CN111233777A - 一种n-环己基-5-(4-氯丁基)-1h-四氮唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑环己基‑5‑(4‑氯丁基)‑1H‑四氮唑的合成方法，其合成步骤如下：用5‑氯戊腈和环己醇为原料，5‑氯戊腈和环己醇的摩尔配比为1∶1‑1∶1.5，反应温度为5‑55℃，经浓硫酸催化反应1‑6小时，得到5‑氯‑N‑环己基戊酰胺；其中5‑氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶3‑1∶10，5‑氯‑N‑环己基戊酰胺经五氯化磷处理，5‑氯‑N‑环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1‑1∶1.5，本发明中，利用三甲基叠氮化硅代替氮酸或者叠氮化钠做为环合试剂，具有较高的稳定性，不会发生爆炸，安全性较高，本发明的合成方法能有效降低成本、具有环保性，并且得到的产物纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法。
背景技术
四氮唑，别名1H-四氮唑，分子式CH2N4，是肽偶合剂；在(二烷氨基)膦偶联反应合成低聚核苷酸的三酯基膦方法中用作催化剂，四氮唑乙酸，又名四唑乙酸、1H-四氮唑-1-乙酸，主要用于合成头孢类抗菌素，其下游产品为头孢唑啉、头孢替唑等，现有的四氮唑合成方法成本较高，获取的纯度较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其合成步骤如下：
(1)用5-氯戊腈和环己醇为原料，5-氯戊腈和环己醇的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，反应温度为5-55℃，经浓硫酸催化反应1-6小时，得到5-氯-N-环己基戊酰胺；其中5-氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶3-1∶10；
(2)5-氯-N-环己基戊酰胺经五氯化磷处理，5-氯-N-环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，再加入叠氮环合试剂，5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮环合试剂的摩尔配比为1∶1-1∶4，在0℃-85℃的温度下反应3-15小时，得到N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。
(3)将步骤(2)得到的混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次600ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体56克。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明中，利用三甲基叠氮化硅代替氮酸或者叠氮化钠做为环合试剂，具有较高的稳定性，不会发生爆炸，安全性较高，本发明的合成方法能有效降低成本、具有环保性，并且得到的产物纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，5-氯-N-环己基戊酰胺的制备：
在1L的试剂瓶中加入浓硫酸500克，用冰盐浴冷却0-5℃，向试剂瓶中滴入5-氯戊腈(60克)、环己醇(70克)的混合液，滴加完毕后保温30分钟后，对混合液进行加热，随后每30分钟升高5度，当反应内温度达到25-30℃时，保温4个小时，气相跟踪直到5-氯戊腈的峰面积小于1％，将上述反应液倒入1500克碎冰中，加入250ml的甲基异丁基酮萃取，水相用甲基异丁基酮萃取(250ml×3)萃取，合并有机相，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，当水相呈中性时，再用饱和食盐水洗涤一次，等混合液干燥后，浓缩得到156克固体。
实施例2
N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的制备：
在氮气的保护下将88克叠氮化钠和500ml甲苯分别投入1L的四口瓶中，在35℃下，快速滴入130克三甲基氯硅烷，混合液会略有浑浊，有微弱的升温现象发生，滴加完毕后，在2-3个小时内升温到70℃，保温反应16个小时后停止加热，混合液自然冷却至室温，并停止搅拌，将上述制备好的混合液倒入滴液漏斗中备用。
将实施例1所制得的5-氯-N-环己基戊酰胺75克，甲苯600ml分别投入2L的四口瓶中，室温搅拌50分钟后，待固体完全溶解，用冰盐浴冷却至0-5℃，分批加入75克五氯化磷，控制温度保持在0-5℃，过30分钟后加料完毕，停止冰盐浴并自然升到室温，在室温下搅拌3个小时进行混合，直到混合液为澄清的溶液，保持温度在25-30℃下，快速滴加制备好的三甲基叠氮化硅甲苯溶液，然后升温至55℃反应，保温7个小时后，HPLC跟踪5-氯-N-环己基戊酰胺至3％以下，将混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次600ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体56克。
实施例3
N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的制备：
在氮气的保护下将68克叠氮化钠和400ml甲苯分别投入1L的四口瓶中，在35℃下，快速滴入120克三甲基氯硅烷，混合液会略有浑浊，有微弱的升温现象发生，滴加完毕后，在2-3个小时内升温到70℃，保温反应16个小时后停止加热，混合液自然冷却至室温，并停止搅拌，将上述制备好的混合液倒入滴液漏斗中备用。
将实施例1所制得的5-氯-N-环己基戊酰胺70克，甲苯500ml分别投入2L的四口瓶中，室温搅拌50分钟后，待固体完全溶解，用冰盐浴冷却至0-5℃，分批加入75克五氯化磷，控制温度保持在0-5℃，过30分钟后加料完毕，停止冰盐浴并自然升到室温，在室温下搅拌3个小时进行混合，直到混合液为澄清的溶液，保持温度在25-30℃下，快速滴加制备好的三甲基叠氮化硅甲苯溶液，然后升温至55℃反应，保温7个小时后，HPLC跟踪5-氯-N-环己基戊酰胺至3％以下，将混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次550ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体48克。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (6)
1.一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其合成步骤如下：
(1)用5-氯戊腈和环己醇为原料，5-氯戊腈和环己醇的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，反应温度为5-55℃，经浓硫酸催化反应1-6小时，得到5-氯-N-环己基戊酰胺；其中5-氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶3-1∶10；
(2)5-氯-N-环己基戊酰胺经五氯化磷处理，5-氯-N-环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，再加入叠氮环合试剂，5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮环合试剂的摩尔配比为1∶1-1∶4，在0-85℃的温度下反应3-15小时，得到N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。
(3)将步骤(2)得到的混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次600ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体56克。
2.根据权利要求1所述的N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的5-氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶1-1∶13。
3.一种如权利要求1所述的N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤1中浓硫酸用冰盐浴冷却至0-5℃。
4.一种如权利要求1所述的N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤1中5-氯戊腈和环己醇滴加完毕后保温30分钟，随后每30分钟升高5℃，当反应内温度达到25-30℃时，保温4个小时。
5.一种如权利要求1所述的N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤2中的5-氯-N-环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1-1∶4。
6.一种如权利要求1所述的N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于，所述步骤2中的五氯化磷处理的温度控制在0-5℃，搅拌30分钟后，自然升到室温，在室温下搅拌3个小时进行混合，保持温度在25-30℃。
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