CN110229173A - 一种5-6-5氮杂三环化合物及其制备方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明实施例公开了一种5‑6‑5氮杂三环化合物的制备方法，其以3‑氟苯酚为原料，通过酯化、重排、肟化、分子内环化、硝化、芳胺化、还原、缩合、取代等多步串联反应制备一类新型的5‑6‑5氮杂三环化合物，本发明实施例采用了全新的反应机制，其制备方法具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率较高等优势。

Description

一种5-6-5氮杂三环化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物的合成技术领域，具体涉及一种5-6-5氮杂三环化合物及其制备方法。
背景技术
杂环结构因其独特的物理化学和生物学性质，在各个领域都有着成功的应用。在自然界中，杂环化合物是构成生物体的重要有机组分，如核酸、某些氨基酸和维生素、色素、生物碱等，它们在生物体的生命活动中发挥着重要作用。杂环结构也普遍存在于药物分子结构之中。据美国食品和药物监督管理局(FDA)批准的药物数据显示，59％的独特小分子药物都含有氮杂环化合物。在2015-2019年专利过期农药中，有20个含杂环结构的农药，含杂环农药比例高达74％，不少新农药分子中含有两个杂环。其中，含氮杂环的比例高达63％。含硫、含氧杂环的农药品种明显增多。
因此，如何开发高效的含氮杂环的构建方法是亟待解决的技术问题。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种5-6-5氮杂三环化合物及其制备方法，以解决现有技术中的的含氮杂环化合物制备效率低问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种5-6-5氮杂三环化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：以3-氟苯酚为原料，在硫酸的催化下，以醋酐为酰化试剂对酚羟基进行酰化，得到化合物2；
步骤2：将化合物2通过无水三氯化铝介导的Frise重排反应得到化合物3；
步骤3：将化合物3与盐酸羟胺通过亲核加成反应，得到化合物4；
步骤4：化合物4在醋酐、醋酸钠及高温作用下发生分子内环合反应，得到化合物5；
步骤5：以硫酸、硝酸混酸对化合物5进行硝化反应，得到化合物6；
步骤6：化合物6与多种有机胺类化合物在碱的作用下发生芳环上的亲核取代反应，得到化合物7；
步骤7：化合物7被氯化亚锡还原得到化合物8；
步骤8：化合物8与N,N′-羰基二咪唑缩合，得到式I所示化合物。
优选的，所述步骤1所述3-氟苯酚、醋酐、浓硫酸的摩尔比为1:(1-2):(0.03-0.05)，优选1:(1.1-1.5):(0.03-0.05)；反应温度为25-100℃，优选50-80℃；反应时间为0.2-12h，优选0.5-1h。
优选的，所述步骤2中，所述化合物2与三氯化铝的摩尔比为1:(1-5)，优选1:(1.5-3)；反应过程可以不加溶剂、加硝基苯或氯苯；反应温度为150-200℃，优选170-190℃；反应时间为0.5-5h，优选1-2h。
优选的，所述步骤3中，所述反应化合物3、盐酸羟胺与醋酸钠或水合醋酸钠的摩尔比为1:(1-3):(1-3)，优选1:(1.3-1.8):(1.3-1.8)；反应溶剂为乙醇、水混合溶剂，比例为1:(1-4)；反应温度为60-90℃，优选78-80℃；反应时间为0.5-5h，优选1-1.5h。
优选的，所述步骤4中，所述化合物4、醋酐、醋酸钠或水合醋酸钠的摩尔比为1:(1-4):(1-4)，优选1:(1.8-2.8):(1.8-2.8)；反应温度为80-120℃，优选90-100℃；反应时间为2-7h，优选3.5-4.5h。
优选的，所述步骤5中，所述化合物5、浓硝酸或发烟硝酸、硫酸的摩尔比为1:(1.5-3):(15-30)，优选1:(1.8-2.4):20；反应温度为0-40℃；反应时间为2-7h，优选3-5h。
优选的，所述步骤6中，所述化合物6与有机胺类化合物的摩尔比为1:(1-3)；所述反应过程中，可以加碱，也可以不加碱，使用的碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、三乙胺。
优选的，所述步骤7中，所述化合物7与还原剂氯化亚锡的摩尔比为1:(2.5-4.5)，优选1:(3.5-4)；所述反应温度为35-45℃；反应溶剂为浓盐酸和醋酸的混酸，比例为醋酸：浓盐酸＝4:1～1:1，优选2:1；反应时间为0.15-1h，优选0.15-0.5h。
所述步骤8中，所述反应化合物8与N，N′-羰基二咪唑(CDI)及吡啶的摩尔比为1:(1.5-4.5):(1.5-3.5)，优选1:(2.8-3.2):(1.8-2.3)；反应温度为55-70℃，优选60-65℃；反应溶剂为四氢呋喃或DMF；反应时间为3-12h，优选4-5h。
本发明实施例还提供一种上述方法制备的式I所示的5-6-5氮杂三环化合物：
式中，R1选自C1-6烷基、-(CH2)n-R2、-(CH2)n-Y1-R3；n为1～2；R2选自卤素、C1-6杂环烷基，Y1选自O、S、-NHCO-、-COO-，R3选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
优选的，所述式I所示的5-6-5氮杂三环化合物为：
或者
本发明实施例具有如下优点：
本发明实施例通过多步串联反应制备5-6-5氮杂三环化合物的制备方法，本发明实施例采用了全新的反应机制，其制备方法具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率较高等优势。此外，通过本合成工艺可以快速、高效地制备多取代5,7-二氢-6H-咪唑并[4′,5′:4，5]苯并[1,2-d]异噁唑的三环化合物及其新型的衍生物，具有广泛的底物适应性，且兼备环境友好，高原子经济性，在药物合成上具有重要的意义和实用价值。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1、3,7-二甲基-5,7-二氢-6H-咪唑并[4′,5′:4,5]苯并[1，2-d]异噁唑-6-酮的制备
步骤1：3-氟苯乙酸酯的合成
将3-氟苯酚(11g，98.12mmol)溶于乙酸酐(12.0g，117.8mmol)，加入3～5滴浓硫酸，加热至80℃反应0.5小时。冷却后，将混合物倾入100mL含1g的NaHCO3的水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤至水溶液为中性，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到目标产物为无色油状液体(12.35g，产率：82％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.33(td，J＝8.2，6.6 Hz，1H)，6.95(td，J＝8.4，2.4 Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.86(dt，J＝9.6，2.4 Hz，1H)，2.30(s，3H)。
步骤2：4-氟-2-羟基苯乙酮的合成
取3-氟苯基乙酸酯(11g，71.4mmol)加入双颈烧瓶中，在冰浴下分批加入无水三氯化铝(19g，142.8mmol)，然后加热至190℃搅拌一小时。完成后，冷却至室温。将冰水、盐酸和二氯甲烷的混合溶剂加入到固体中，所得混合物搅拌15分钟，分离各相。有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到目标产物为黄色油状液体(9.46g，产率：86％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ12.57(d,J＝1.4 Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,6.4 Hz,1H),6.65(dd,J＝10.3,2.3 Hz,1H),6.61(td,J＝8.4,2.4 Hz,1H),2.60(s,3H)。
步骤3：1-(4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮肟的合成
将4-氟-2-羟基苯乙酮(7g，45.4mmol)，盐酸羟胺(5.05g，72.7mmol)和三水合乙酸钠(10g，72.7mmol)的混合物加入到60mL EtOH-H2O(3:1)混合溶剂中，将混合物于78℃加热回流90分钟。将反应体系冷却，并将溶液减压浓缩至固体析出。再加入水，将析出的固体抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到目标化合物为白色固体(6.79g，产率：88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,6.4 Hz,1H),7.21(s,1H),6.67(dd,J＝10.4,2.6 Hz,1H),6.62(td,J＝8.4,2.4 Hz,1H),2.34(s,3H)。
步骤4：6-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑的合成
将1-(4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮肟(6g，35.5mmol)溶于DMF(30mL)，后加入三水合乙酸钠(10.92g，80.2mmol)，乙酸酐(8.43g，82.7mmol)。混合物加热至100℃反应4小时，冷却，倾入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到目标化合物为白色固体(4.83g，产率：90％)。HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝8.6，5.1 Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H)，7.07(td，J＝8.9，2.1 Hz，1H)，2.56(s，3H)。
步骤5：6-氟-3-甲基-5-硝基苯并[d]异噁唑的合成
在冰浴条件下，将6-氟-3-甲基苯并[d]异噁唑(3.0g，19.8mmol)加入到浓H2SO4(21mL)中，后滴加浓硝酸(4.2mL)，同时保持反应体系温度低于15℃。继续在冰浴下搅拌一小时，后室温搅拌5小时。将反应混合物倒入冰中，并将固体抽滤和干燥，得到目标化合物为白色固体(3.5g，产率：91％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝6.9 Hz，1H)，7.45(d，J＝10.0Hz，1H)，2.65(s，3H)。
步骤6：N，3-二甲基-5-硝基苯并[d]异噁唑-6-胺的合成
6-氟-3-甲基-5-硝基苯并[d]异噁唑(1g，5.1mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入甲胺盐酸盐(0.86g，12.8mmol)和碳酸钾(2.47g，17.8mmol)，并将混合物在一个密闭的反应容器中于45℃搅拌3～4小时。反应结束后加水，将析出的产物抽滤，将滤饼干燥，得到目标产物为亮橙色固体(1.01g，产率：95％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.19(d,J＝4.2Hz,1H),6.94(s,1H),2.97(d,J＝4.9 Hz,3H),2.50(s,3H)。
步骤7：N6,3-二甲基苯并[d]异噁唑-5,6-二胺的合成
N,3-二甲基-5-硝基苯并[d]异噁唑-6-胺(250mg，1.2,mmol)溶于乙酸(7mL)并加热至40℃。将氯化亚锡二水合物(812.3mg，3.6mmol)加入到3.5mL浓盐酸中，并加入上述反应体系。混合物在40℃下搅拌15～30分钟，至溶液黄色褪去。反应结束后使体系冷却，并用NaOH水溶液调节pH至5～6。加入乙酸乙酯萃取，弃除水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物为白色固体(150mg，产率：70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.71(s,1H),6.46(s,1H),5.45(d,J＝4.4 Hz,1H),4.54(s,2H),2.78(d,J＝4.8 Hz，3H),2.33(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+calcd178.09；found 178.1。
步骤8：3,7-二甲基-5,7-二氢-6H-咪唑并[4′,5′:4,5]苯并[1,2-d]异噁唑-6-酮的合成
N6,3-二甲基苯并[d]异噁唑-5,6-二胺(820mg，4.6mmol)，N,N′-羰基二咪唑(2.25g，13.9mmol)和吡啶(735.6mg，9.3mmol)的溶于20mL的DMF助溶，反应混合物在65℃下搅拌5h。结束后加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用稀盐酸和水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物为白色固体(616mg，产率：66％)。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 204.07；found 204.1。
实施例2、7-乙基-3-甲基-5，7-二氢-6H-咪唑并[4′，5′:4，5]苯并[1，2-d]异噁唑-6-酮的制备
步骤1：N-乙基-6-硝基苯并[d]异噁唑-5-胺的合成
6-氟-3-甲基-5-硝基苯并[d]异噁唑(600mg，3.06mmol，合成见实施例1)溶于乙醇(25mL)中，加入乙胺盐酸盐(499.0mg，6.12mmol)和碳酸钾(1.06g，7.65mmol)，并将混合物于45℃搅拌4小时。反应结束后加水，将析出的产物抽滤，将滤饼干燥，得到目标产物为亮橙色固体(600mg，产率：89％)。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 222.08；found 222.1。
步骤2：N6-乙基-3-甲基苯并[d]异噁唑-5,6-二胺的合成
N-乙基-6-硝基苯并[d]异噁唑-5-胺(250mg，1.13mmol)溶于乙酸(7mL)并加热至40℃。将氯化亚锡二水合物(893.57mg，3.96mmol)加入到3.5mL浓盐酸中，并加入上述反应体系。混合物在40℃下搅拌15～30分钟，至溶液黄色褪去。反应结束后使体系冷却，并用NaOH水溶液调节pH至5～6。加入乙酸乙酯萃取，弃除水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，重结晶得到目标产物为白色固体(141mg，产率：65％)。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 192.11；found 192.1。
步骤3：7-乙基-3-甲基-5，7-二氢-6H-咪唑并[4′，5′:4，5]苯并[1，2-d]异噁唑-6-酮
将N6-乙基-3-甲基苯并[d]异噁唑-5，6-二胺(100mg，0.52mmol)，N,N′-羰基二咪唑(254.4mg，1.57mmol)和吡啶(82.7mg，1.05mmol)溶于DMF(6ml)，反应混合物在65℃下回流搅拌5h。结束后加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用稀盐酸和水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物为白色固体(90mg，产率：79％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，7.49(s,1H),7.23(s,1H),3.89(q,J＝7.1 Hz,2H),2.51(s,3H),1.22(t,J＝7.1 Hz,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ158.76,154.79,154.67,133.73，126.29，115.12，98.97，88.60，35.06，13.11，9.63.MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 218.09；found 218.1。
实施例3、3-甲基-7-丙基-5，7-二氢-6H-咪唑并[4′,5′:4,5]苯并[1,2-d]异噁唑-6-酮
合成方法参照实施例2的步骤1-3，其中步骤1中将乙胺盐酸盐替换为丙胺，其余步骤不变。产物为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 232.10；found 232.1。
实施例4、7-丁基-3-甲基-5,7-二氢-6H-咪唑并[4′,5′:4,5]苯并[1,2-d]异噁唑-6-酮
合成方法参照实施例2的步骤1-3，其中步骤1中将乙胺盐酸盐替换为丁胺，其余步骤不变。产物为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 246.12；found 246.1。
实施例5、7-异丁基-3-甲基-5,7-二氢-6H-咪唑并[4′，5′:4，5]苯并[1，2-d]异噁唑-6-酮
合成方法参照实施例2的步骤1-3，其中步骤1中将乙胺盐酸盐替换为异丁胺，其余步骤不变。产物为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 246.12；found 246.1。
实施例6、7-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5，7-二氢-6H-咪唑并[4′，5′:4,5]苯并[1,2-d]异噁唑-6-酮
合成方法参照实施例2的步骤1-3，其中步骤1中将乙胺盐酸盐替换为2-甲氧基乙胺，其余步骤不变。产物为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd248.10；found 248.1。
实施例7、3-甲基-7-(2-吗啉代乙基)-5,7-二氢化-6H-咪唑并[4′,5′:4,5]苯并[1,2-d]异噁唑-6-酮
合成方法参照实施例2的步骤1-3，其中步骤1中将乙胺盐酸盐替换为2-吗啉乙胺，其余步骤不变。产物为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd303.14；found 303.1。
实施例8、N-(2-(3-甲基-6-氧代-5,6-二氢-7H-咪唑并[4′,5′:4,5]苯并[1，2-d]异噁唑-7-基)乙基)乙酰胺
合成方法参照实施例2的步骤1-3，其中步骤1中将乙胺盐酸盐替换为N-乙酰基乙二胺，其余步骤不变。产物为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd 275.11；found 275.1。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种5-6-5氮杂三环化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：以3-氟苯酚为原料，在硫酸的催化下，以醋酐为酰化试剂对酚羟基进行酰化，得到化合物2；
步骤2：将化合物2通过无水三氯化铝介导的Frise重排反应得到化合物3；
步骤3：将化合物3与盐酸羟胺通过亲核加成反应，得到化合物4；
步骤4：化合物4在醋酐、醋酸钠及高温作用下发生分子内环合反应，得到化合物5；
步骤5：以硫酸、硝酸混酸对化合物5进行硝化反应，得到化合物6；
步骤6：化合物6与多种有机胺类化合物在碱的作用下发生芳环上的亲核取代反应，得到化合物7；
步骤7：化合物7被氯化亚锡还原得到化合物8；
步骤8：化合物8与N,N'-羰基二咪唑缩合，得到式I所述化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤1中，所述3-氟苯酚、醋酐、浓硫酸的摩尔比为1:(1-2):(0.03-0.05)，反应温度为25-100℃，反应时间为0.2-12h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤2中，所述化合物2与无水三氯化铝的摩尔比为1:(1-5)，反应温度为150-200℃，反应时间为0.5-5h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤3中，所述化合物3、盐酸羟胺与醋酸钠或水合醋酸钠的摩尔比为1:(1-3):(1-3)，反应溶剂为乙醇和水混合溶剂，反应温度为60-90℃，反应时间为0.5-5h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤4中，所述化合物4、醋酐、醋酸钠或水合醋酸钠的摩尔比为1:(1-4):(1-4)，反应温度为80-120℃，反应时间为2-7h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤5中，所述化合物5、浓硝酸或发烟硝酸、硫酸的摩尔比为1:(1.5-3):(15-30)，反应温度为0-40℃；反应时间为2-7h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤7中，所述化合物7与还原剂氯化亚锡的摩尔比为1:(2.5-4.5)，反应温度为35-45℃，反应溶剂为醋酸和浓盐酸的混合酸，比例为醋酸：浓盐酸＝4:1～1:1，反应时间为0.15-1h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤8中，所述化合物8与N,N'-羰基二咪唑及吡啶的摩尔比为1:(1.5-4.5):(1.5-3.5)，反应温度为55-70℃，反应溶剂为四氢呋喃或DMF，反应时间为3-12h。
9.一种权利要求1制备的式I所示的5-6-5氮杂三环化合物：
式中，R1选自C1-6烷基、-(CH2)n-R2、-(CH2)n-Y1-R3；n为1～2；R2选自卤素、C1-6杂环烷基，Y1选自O、S、-NHCO-、-COO-，R3选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基。
10.如权利要求9所述的式I所示的5-6-5氮杂三环化合物，其特征在于，
所述式I所示的5-6-5氮杂三环化合物为：
或者
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101663279A (zh) * 2007-01-19 2010-03-03 阿迪生物科学公司 Mek抑制剂
WO2014099694A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR IXa INHIBITORS
WO2015102929A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Novartis Ag Tricyclic sulfonamide derivatives

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