CN111454227A - 一种西洛他唑中间体的制备方法 - Google Patents

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鲁光英
毕波
周跃辉
罗盼
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Hunan Furui Biomedical Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Abstract

本发明提供了一种西洛他唑中间体的制备方法，以环己胺与5‑氯戊醛为起始原料，合成西洛他唑中间体，经过三步反应得到高纯度的西洛他唑中间体，具有反应条件温和，操作方便，得到的西洛他唑中间体纯度高的优点，原料便宜易得，成本低，整个反应路线步骤较短，产品收率高，工业化生产效益高，从而为制备西洛他唑提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。

Description

一种西洛他唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及制作西洛他唑药物使用的一种西洛他唑中间体的制备方法。
背景技术
西洛他唑是喹啉酮衍生物，是一种临床上常用的抗血小板及抗凝血药物，属于磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，可以抑制血小板及平滑肌细胞磷酸二酯酶的活性。西洛他唑可以使血小板及血管平滑肌内cAMP浓度上升，一般用于慢性动脉闭塞性溃疡、疼痛及冷感等局部缺血性疾病。西洛他唑一般有以下几种用途：1.改善因慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状；2.辅助治疗动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病导致的肢体缺血症、大动脉炎；3.用作外科治疗后的补充治疗，协助缓解症状、改善循环及抑制移植血管内血栓形成。
西洛他唑的全称是6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，其结构式如下：
Figure BDA0002502964350000011
对于合成西洛他唑的一个重要中间体1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑，目前鲜有相关文献资料公开其制备的方法。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种西洛他唑中间体的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种合成路线更好的，生产效率高的，适用于大规模工业化的西洛他唑中间体的制备方法，为更好地制备西洛他唑提供条件。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种西洛他唑中间体的制备方法，以环己胺与5-氯戊醛为起始原料，合成西洛他唑中间体；
合成路径为：
Figure BDA0002502964350000021
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、合成化合物1：环己胺与5-氯戊醛在醇溶剂中反应得到化合物1，反应温度90～120℃，反应时间8～10小时；
Q2、合成化合物2：化合物1与氯代试剂在溶剂中反应得到化合物2，反应温度40～70℃，反应时间6～8小时；
Q3、合成西洛他唑中间体：化合物2与叠氮化试剂反应得到最终产物1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑，即得到最终产物西洛他唑中间体。
上述技术方案中，所述Q1中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇中的一种或二者混合物，优选为甲醇。
上述技术方案中，所述Q1中，环己胺与5-氯戊醛的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2。
上述技术方案中，所述Q1中，所述氯代试剂择一选择N-氯代丁二酰亚胺或N-氯代酞酰亚胺，优选为N-氯代丁二酰亚胺。
上述技术方案中，所述Q2中，所述反应溶剂择一选择DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或四氯化碳，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
上述技术方案中，所述Q2中，所述化合物1与氯代试剂的摩尔比为1:1～2。
上述技术方案中，所述Q3中，叠氮化试剂择一选择氮化钠或叠氮基三甲基硅烷，优选为叠氮化钠。
上述技术方案中，所述Q3中，反应溶剂可选择乙腈、丙酮、甲苯中的任意一种，优选为甲苯。
上述技术方案中，所述Q3中，所述化合物2与叠氮化试剂的摩尔比为1:1～2。
本发明以环己胺与5-氯戊醛为起始原料，经过三步反应得到高收率的西洛他唑中间体，具有反应条件较为温和，操作方便，得到的西洛他唑中间体纯度高的优点，原料便宜易得，成本低，整个反应路线步骤较短，产品收率高，工业化生产效益高，从而为制备西洛他唑提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种西洛他唑中间体的制备方法，以环己胺与5-氯戊醛为起始原料，合成西洛他唑中间体；
合成路径为：
Figure BDA0002502964350000041
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、合成化合物1：环己胺与5-氯戊醛在醇溶剂中反应得到化合物1，反应温度90～120℃，反应时间8～10小时；
Q2、合成化合物2：化合物1与氯代试剂在溶剂中反应得到化合物2，反应温度40～70℃，反应时间6～8小时；
Q3、合成西洛他唑中间体：化合物2与叠氮化试剂反应得到最终产物1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑，即得到最终产物西洛他唑中间体。
具体的实施例为：
步骤一、化合物1的合成：
向1L的反应瓶中先加入600ml的甲醇作溶剂，缓慢滴加99g环己胺进入反应体系，搅拌，再加入114.6g 5-氯戊醛，升温至100℃，保温反应9小时；反应结束后，静置分层，水层用石油醚萃取两次，合并有机相，降温至0℃，有晶体析出，离心分离，干燥，得到170.6g化合物1，收率84.7％。
步骤二、化合物2的合成：
将201.5g化合物1加入到2L的反应瓶中，再加入1000ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，缓慢向反应体系中加入113.5g N-氯代丁二酰亚胺，升温至60℃，回流反应8小时，HPLC监测反应进程，反应完成后，过滤，减压干燥除去残留溶剂，得到193.8g化合物2，收率82.1％。
步骤三、1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑的合成：
向2L的反应瓶中加入236g化合物2，加入1000ml甲苯作为溶剂，降温至0℃,再投入91g叠氮化钠,投料过程中保持温度为0℃，投完后缓慢升温至90℃,反应7小时，反应结束后，降至室温,用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤反应物，调节PH值为7。静置分层，除去水相，减压除去有机相中残留的甲苯，干燥，得到最终产物1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑224.7g，收率87.6％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：以环己胺与5-氯戊醛为起始原料，合成西洛他唑中间体；
合成路径为：
Figure FDA0002502964340000011
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、合成化合物1：环己胺与5-氯戊醛在醇溶剂中反应得到化合物1，反应温度90～120℃，反应时间8～10小时；
Q2、合成化合物2：化合物1与氯代试剂在溶剂中反应得到化合物2，反应温度40～70℃，反应时间6～8小时；
Q3、合成西洛他唑中间体：化合物2与叠氮化试剂反应得到最终产物1-(5-氯戊基)-5-环己基-1H-四唑，即得到最终产物西洛他唑中间体。
2.根据权利要求1所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q1中，环己胺与5-氯戊醛的摩尔比为1:1～2。
3.根据权利要求2所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q1中，所述氯代试剂择一选择N-氯代丁二酰亚胺或N-氯代酞酰亚胺。
4.根据权利要求3所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q1中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇中的一种或二者混合物。
5.根据权利要求4所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述化合物1与氯代试剂的摩尔比为1:1～2。
6.根据权利要求5所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述反应溶剂择一选择DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或四氯化碳。
7.根据权利要求6所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q3中，所述化合物2与叠氮化试剂的摩尔比为1:1～2。
8.根据权利要求7所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q3中，叠氮化试剂择一选择氮化钠或叠氮基三甲基硅烷。
9.根据权利要求8所述一种西洛他唑中间体的制备方法，其特征在于：所述Q3中，反应溶剂选择乙腈、丙酮、甲苯中的任意一种。
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