KR20090003353A - 벤조피란-２-올 유도체의 생성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 2급 아민 화합물의 존재하에 트랜스-신남알데히드 (III)와 반응시키는 단계
<화학식 II>
Figure 112008080453147-PCT00041
(식 중, OX는 히드록시 또는 O-M+이고, 여기서 M+은 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 양이온이고, Y는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112008080453147-PCT00042
, 이어서
(ii) 상기 단계의 생성물을 산으로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 수 득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 생성 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008080453147-PCT00043
상기 식에서, Y는 CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택된다. 상기 방법은 과민성 방광의 치료에 유용한 톨테로딘 및 페소테로딘의 생성에 사용될 수 있다.
벤조피란-2-올 유도체, 톨테로딘, 페소테로딘, 과민성 방광

Description

벤조피란-２-올 유도체의 생성 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BENZOPYRAN-2-OL DERIVATIVES}
본 발명은 톨테로딘, 페소테로딘 및 다른 제약상 유용한 화합물의 제조에 유용한 중간체의 개선된 생성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 중간체를 사용한 상기 제약상 유용한 화합물의 개선된 생성 방법을 제공한다.
톨테로딘 {2-[(1R)-3-[비스(1-메틸에틸)아미노]-1-페닐프로필]-4-메틸페놀, 다르게는 (+)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로필아민}은 요실금을 비롯한 과민성 방광의 치료를 위한 무스카린성 수용체 길항제이다.
Figure 112008080453147-PCT00001
이는 1997년에 처음으로 제품 승인을 받았으며 (타르트레이트 염으로서), 그 후로 데트롤(DETROL) 및 데트루시톨(DETRUSITOL)이라는 상표명으로 수많은 시장에서 판매 개시되었다. 톨테로딘 타르트레이트는 국제 특허 출원 WO 89/06644에 개시되어 있다 (특히, 실시예 22 및 특허청구범위 제7항 참조).
WO 98/29402는 p-크레졸 (a)를 신남산 (b)와 축합시키고, 이어서 생성된 락톤 (c)를 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 또는 리튬 트리-tert-부톡시알루미노히드라이드로 환원시켜 상응하는 벤조피란-2-올 화합물 (d)를 수득하는 것을 포함하는, 톨테로딘의 생성 방법을 개시하고 있다. 이어서, 벤조피란-2-올 화합물 (d)를 디이소프로필아민으로 환원성 아미노화시킨 후에 수성 염산을 첨가하여 라세미 톨테로딘 히드로클로라이드 (e)로 전환시킬 수 있다. 마지막으로, 히드로클로라이드 염 (e)를 NaOH/NaHCO3으로 중화시킨 후에 L-타르타르산을 사용하여 분할하면 톨테로딘 L-타르트레이트가 형성된다. 이 방법을 아래 반응식 1에 도시하였다.
Figure 112008080453147-PCT00002
WO 98/29402에 개시된 방법에서, 벤조피란-2-올 화합물 (d)가 2 단계로 제조되며, 비교적 고가의 환원제 (DIBAL)가 사용됨을 알 수 있다.
WO 01/49649는 화합물 (d)의 거울상이성질체의 환원성 아미노화를 통해 톨테로딘 및 그의 거울상이성질체를 생성하는 방법을 기재하고 있다. 화합물 (d)의 거울상이성질체는 광학선택적(enantioselective) 반응에 의해 생성된다. 이는 또한 유사한 화합물, 특히 페놀 고리의 메틸기가 5-히드록시메틸기로 대체된 톨테로딘의 유사체에 적용되는 동일한 방법을 언급하고 있다.
미국 특허 출원 제2003/0236438호 (맥밀란(MacMillan) 등)는 아닐린 친핵체와 α,β-불포화 알데히드 사이의 광학선택적 1,4-첨가 반응을 수행하기 위한 비교적 복잡한 키랄 이미다졸리디논 촉매 [예를 들면, (2S,5S)-5-벤질-2-tert-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온]의 용도를 개시하고 있다 (이러한 작업은 또한 문헌 [MacMillan et al, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7894-7895]에 기재되어 있다). 미국 특허 출원 제2003/0236438호의 실시예 2는 통상적인 반응을 개시하고 있다:
Figure 112008080453147-PCT00003
아민기에 대해 파라 위치에 있는 방향족 고리의 탄소 원자가 α,β 불포화 알데히드에 결합함을 알 수 있다.
주드(Jurd) (문헌 [Journal of Heterocylic Chemistry, vol 28 (4), 1991, pp 983-986])는 메탄올 중 3,4-메틸렌디옥시페놀, 모르폴린 및 신남알데히드의 반응을 통해 2-모르폴리닐-4-페닐벤조피란을 생성하는 방법을 기재하고 있다.
놀랍게도, 반응식 1의 벤조피란-2-올 화합물 (d)가 p-크레졸 (a)로부터 출발하는 단일-용기내(one-pot) 반응으로 생성될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 유사한 화합물이 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제1 측면에 따라,
(i) 화학식 II의 화합물을 2급 아민 화합물의 존재하에 트랜스-신남알데히드 (III)와 반응시키는 단계
Figure 112008080453147-PCT00004
(식 중, OX는 히드록시 또는 O-M+이고, 여기서 M+은 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 양이온이고, Y는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112008080453147-PCT00005
, 이어서
(ii) 상기 단계의 생성물을 산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 생성 방법이 제공된다.
Figure 112008080453147-PCT00006
상기 식에서, Y는 CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택된다.
"2급 아민 화합물"은 하나 이상의 2급 아민기를 함유하는 유기 화합물, 즉 화학식
Figure 112008080453147-PCT00007
(식 중, Ra 및 Rb는 수소가 아님)의 화합물을 의미한다. 바람직하게는, Ra 및 Rb는 각각 CH2 기에 의해 질소 원자에 연결되고, 예를 들면 이들은 독립적으로 C1 -6 알킬이거나 또는 함께 하나의 탄소 원자가 O 또는 N에 의해 임의로 치환된 4-원 또는 5-원 알킬쇄를 형성한다.
본 발명의 제1 측면의 바람직한 실시양태에서,
(a) OX는 히드록시이고;
(b) Y는 CH3 또는 CH2OH이고;
(c) 2급 아민 화합물은 아키랄(achiral)이고;
(d) 2급 아민 화합물은 2개의 2급 아민기, 예를 들면 피페라진 (이 촉매는 특히 높은 수율을 나타냄)을 함유하고;
(e) 2급 아민 화합물이 2개의 2급 아민기를 함유하는 경우, 0.5 내지 1.25 몰 당량의 2급 아민 화합물이 단계 (i)에 사용되고;
(f) 다르게는, 2급 아민 화합물은 하나의 2급 아민기를 함유하며, 보다 바람직하게는 2급 아민 화합물은 모르폴린, 디부틸아민, 디벤질아민, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘 또는 N-(C1 -6 알킬)피페라진이고 (N-메틸피페라진은 양호한 수율을 나타내고, 초기 생성물 [하기 화학식 VI 참조]이 화학식 I의 상응하는 락톨 화합물로 쉽게 가수분해되고, 화학식 I의 조 화합물이 결정화를 용이하게 하는 개선된 순도를 가지므로 특히 바람직함);
(g) 2급 아민 화합물이 하나의 2급 아민기를 함유하는 경우, 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 2.5 몰 당량의 2급 아민 화합물이 단계 (i)에 사용되고;
(h) 단계 (ii)에 사용되는 산은 수성 염산 (바람직하게는, 2M 이하의 농도)이고 (다음과 같은 수성 산도 유사한 농도에서 양호한 결과를 나타낸다: 시트르산, 아세트산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 푸마르산, 살리실산, 트랜스-신남산, 벤조산, 캄포르 술폰산 및 토식산);
(i) 단계 (i)의 반응이 톨루엔, 크실렌, N-부틸 아세테이트, t-아밀 알콜, 디옥산 및 디부틸 에테르로부터 선택된 유기 용매, 가장 바람직하게는 톨루엔 (특히 높은 수율을 나타냄) 중에서 수행되고;
(j) 단계 (i)의 반응이 80 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되고;
(k) 단계 (i)의 반응이 반응계로부터 물을 제거하는 조건하에 수행되고 (예를 들면 딘-스탁(Dean-Stark) 조건, 여기서 반응에 의해 생성된 물은 반응 혼합 물로 되돌아가지 못하도록 측면 응축기에서 응축되며, 경우에 따라 배수시킬 수 있음);
(l) 단계 (i)의 반응이 주변 압력 또는 주변 압력 주위에서 수행된다 (예를 들면, 약간 상승된 압력의 질소 분위기가 특히 산업적 규모에서 사용될 수 있음).
Y가 CH2OH인 경우에 2급 아민 화합물은 N-메틸피페라진인 것이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 2급 아민 화합물은 2개의 염기성 질소 원자를 함유한다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물로 쉽게 가수분해되는 초기 생성물 [하기 화학식 VI 참조]을 생성한다.
본 발명의 제2 측면에 있어서,
(a) 본 발명의 제1 측면에 따른 방법을 이용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 이어서
(b) 화학식 I의 화합물을 디이소프로필아민으로 환원성 아미노화시키는 단계; 및
(c) 경우에 따라 생성된 화합물을 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 생성 방법이 제공된다.
Figure 112008080453147-PCT00008
상기 식에서, Y는 CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 제2 측면에서, Y는 CH3 또는 CH2OH이다. Y가 CH3인 경우, 화학식 IV의 화합물은 단계 (c)에서 L-타르타르산으로 처리하여 톨테로딘 L-타르트레이트 [즉, R-(+)-톨테로딘 L-타르트레이트]를 생성할 수 있다. 화학식 IV의 화합물이 약제로 사용되는 경우, 상기 본 발명의 제2 측면에서 생성된 염 형태는 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 화합물이 추가로 가공되는 경우에는 반드시 그럴 필요가 없다.
화학식 I의 화합물의 환원성 아미노화는 적합한 용매, 예컨대 메탄올 (바람직함) 또는 tert-아밀 알콜, 또는 이들의 혼합물 중에서 디이소프로필아민으로 처리한 후에 촉매, 예컨대 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C의 존재하에 수소화시키는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 수성 산, 예컨대 염산으로 처리하여 상응하는 히드로클로라이드 염을 수득할 수 있다. 라세미 화합물은 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 탄산나트륨의 혼합물의 존재하에 히드로클로라이드 염을 중화시킨 후에 L-타르타르산으로 분할하여 상응하는 (R)-거울상이성질체 L-타르트레이트 염으로 전환시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 톨테로딘 L-타르트레이트 [즉, R-(+)-톨테로딘 L-타르트레이트]가 제조된다.
다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 (R)-거울상이성질체 L-타르트레이트 염은 화학식 I의 화합물의 환원성 아미노화에 따라 히드로클로라이드 염을 형성하지 않고 직접 제조될 수 있다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 환원성 아미노화 단계의 생성물을 용매, 예컨대 아세톤 및 L-타르타르산으로 처리하여 L-타르트레이트 염을 수득할 수 있다. Y가 CH3인 경우, 이는 톨테로딘 L-타르트레이트 [즉, R-(+)-톨테로딘 L-타르트레이트]를 생성한다.
제3 측면에 있어서, 본 발명은
(a) 상기 기재된 방법을 이용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 (식 중, Y는 CH2OH임)을 생성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 생성물을 분할하여 (R)-거울상이성질체를 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)의 생성물의 페놀성 히드록시기를 아실화시켜 상응하는 이소부티르산 에스테르를 생성하는 단계; 및
(d) 경우 또는 필요에 따라, 생성된 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 페소테로딘 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생성 방법을 제공한다.
Figure 112008080453147-PCT00009
페소테로딘 (화학명 2-[(1R)-3-[비스(1-메틸에틸)아미노]-1-페닐프로필]-4-히드록시메틸페닐 이소부티레이트, 다르게는 R-(+)-이소부티르산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르)은 유럽 특허 1077912에 개시되어 있다 (제32면 제5행 및 특허청구범위 제4항의 3번째 화합물 참조). 이는 과민성 방광의 치료에 처방된다.
상기 제3 측면에서, 분할은 바람직하게는 키랄산, 바람직하게는 (R)-(-)-아세톡시(페닐)아세트산으로의 분별 결정화에 의해 수행된다.
아실화제는 바람직하게는 이소부티릴 클로라이드이다.
화학식 I의 화합물은 폐쇄-고리 (락톨) 형태로 우세하게 존재할 것으로 여겨지나 개방-고리 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 제1 측면에 따른 방법은 락톨의 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 것으로 여겨진다:
Figure 112008080453147-PCT00010
상기 별 모양 기호로 표시된 키랄 중심의 R- 및 S-거울상이성질체는 동등한 양으로 존재할 것으로 여겨진다. 이들 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태의 생성이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제1 측면의 단계 (i)에 피페라진이 사용되는 경우, 반응은 화학식 V의 단리가능한 중간체 화합물을 통해 진행된다.
Figure 112008080453147-PCT00011
상기 식에서, Y는 CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택된다. 이들 화합물은 본 발명의 제4 측면에 따라 제공된다. 바람직하게는, Y는 CH3이다.
본 발명의 제1 측면의 단계 (i)에 N-메틸피페라진이 사용되는 경우, 반응은 화학식 VI의 중간체 화합물을 통해 진행된다.
Figure 112008080453147-PCT00012
상기 식에서, Y는 CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택된다. 이들 화합물은 본 발명의 제5 측면에 따라 제공된다. 바람직하게는, Y는 CH2OH이다.
본 발명은 또한 Y가 CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008080453147-PCT00013
본 발명에 따른 방법은 반응물질 중에 아닐린 화합물이 없으며, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물에 추가의 강력한 활성화 기 또는 강력한 전자-공여기 (예컨대, 미국 특허 출원 제2003/0236438호의 실시예 2의 메톡시)가 존재하지 않는다는 점에서 미국 특허 출원 제2003/0236438호 (상기 참조)의 방법과 상이하다. 또한, 본 발명에 사용되는 아민 촉매는 훨씬 단순하여 (예를 들면, 키랄일 필요가 없음) 보다 저렴하다.
본 발명에 따른 방법은 반응물질 중에 아닐린 화합물이 없으며, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물에 알콕시 또는 히드록시와 같은 추가의 강력한 활성화 기 또는 강력한 전자-공여기가 존재하지 않는다는 점에서 상기 언급된 주드 문헌 [Journal of Heterocylic Chemistry, vol 28 (4), 1991, pp 983-986]의 방법과 상이하다.
본 발명은 톨테로딘의 생성 방법의 일부로서 WO 98/29402에 개시되어 있는 방법에 비해 다수의 반응 및 처리 단계를 생략하여 비용을 감소시키는 추가의 이점 을 갖는다. 또한, 본 발명의 방법은 고가이면서 처치하기도 어려운 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 또는 리튬 트리-tert-부톡시알루미노히드라이드를 사용하지 않는다.
본 발명은 페소테로딘의 생성 방법의 일부로서 선행 기술에 개시되어 있는 방법에 비해 다수의 반응 및 처리 단계를 생략하여 비용을 감소시키는 추가의 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 방법은 처치하기 어려운 유해하고 환경적으로 바람직하지 않은 시약을 사용하지 않는다.
본 발명을 하기 실시예를 들어 설명하며, 이 때 하기 약어가 사용될 수 있다:
BuOH = 부탄올
DEA = 디에틸아민
DMA = 디메틸아세트아미드
DMF = 디메틸포름아미드
DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈
DMSO = 디메틸술폭시드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
ee = 거울상이성질체성 과량
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간
IPA = 이소프로필 알콜
LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광법
LOD = 건조시 손실
MeOH = 메탄올
min = 분
n-BuOH = n-부탄올
p.s.i. = 평방 인치 당 파운드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박층 크로마토그래피
실시예 1
3,4- 디히드로 -6- 메틸 -4- 페닐 -2H- 벤조피란 -2-올의 합성
Figure 112008080453147-PCT00014
p-크레졸 (150 g, 1.387 mol)을 톨루엔 (1.5 L, 10 ml/g) 중 피페라진 (72 g, 0.832 mol, 0.6 당량)과 교반한 후에, 딘 앤드 스탁 조건하의 환류 온도에서 적어도 30 분 동안 가열하여 물을 제거하여 맑은 연황색 용액을 수득하였다. 이어 서, 트랜스-신남알데히드 (262 ml, 275 g, 2.081 mol, 1.5 당량)를 2 시간 동안 첨가하고, 그 동안 반응 혼합물은 딘 앤드 스탁 조건하의 환류 온도에서 유지시켰다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 딘 앤드 스탁 조건하의 환류 온도에서 4 시간 더 계속 가열하였다. 흑색 용액을 80 ℃로 냉각시킨 후에 0.67M HCl( aq )의 용액 (750 ml, 0.601 mol, 1.3 당량)으로 45 분 동안 서서히 켄칭하였다. 이어서, 2-상 용액을 75 내지 80 ℃의 온도에서 적어도 12 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 교반을 중단하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 1M HCl( aq ) (750 ml, 5 ml/g)로 세척한 후에 물 (3×750 ml, 5 ml/g)로 세척하였다. 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올을 단리하지 않고 대신 톨루엔 용액을 환원성 아미노화 단계 (실시예 2)에 직접 사용하였다.
실시예 2
톨테로딘 L- 타르트레이트의 합성
Figure 112008080453147-PCT00015
조질의 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (실시예 1)을 포함하는 톨루엔 용액 (이론상 = 톨루엔 1.5 L 중 333.3 g)을 메탄올 (750 ml, 5 ml/g)로 희석한 후에 디이소프로필아민 (583 ml, 421 g, 4.161 mol, 3 당량)을 첨가하였다. 이어서, 흑색 용액을 20 중량％ 습윤 Pd(OH)2/C (10 중량％, 33 g) 상에서 48 시간 동안 621×103 Nm-2 (90 psi) 및 110 ℃에서 수소화시켰다. 분석용 샘플을 분리하였다.
반응 혼합물을 아르보셀(Arbocel; 상표명) (여과 보조)을 통해 여과하여 촉매 잔류물을 제거한 후에 환류 온도로 가열하고, 증류에 의해 모든 디이소프로필아민 및 메탄올을 제거하고, 최종 부피가 10 ml/g이 되도록 톨루엔으로 교체하였다. 이어서, 흑색 용액을 25 ℃로 냉각시키고, 아세톤 (750 L, 5 ml/g)을 첨가한 후에, 용액을 55 내지 60 ℃로 가열하였다. 메탄올 (1.05 L, 7 ml/g) 중 L-타르타르산 (312 g, 2.081 mol, 1.5 당량)의 용액을 30 분 동안 55 내지 60 ℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 아세톤 (2×600 ml, 4 ml/g)으로 세척한 후에, 진공 오븐에서 12 시간 동안 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 [159.2 g, 48％ (p-크레졸로부터 24％)]로 수득하였다. 아키랄 순도는 100％ (불순물이 검출되지 않음)이고, 키랄 순도는 91.4％ e.e였다.
실시예 3
라세미 톨테로딘 히드로클로라이드의 합성
Figure 112008080453147-PCT00016
단계 A. 3,4- 디히드로 -6- 메틸 -4- 페닐 -2H- 벤조피란 -2-올의 제조
p-크레졸 (25 g, 0.231 mol, 1 당량), 피페라진 (11.94 g, 0.139 mol, 0.6 당량) 및 톨루엔 (250 ml, 10 ml/g)의 용액에 딘 앤드 스탁 조건하의 환류 온도에서 신남알데히드 (45.83 g, 44 ml, 0.347 mol, 1.5 당량)를 2 시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 p-크레졸의 존재에 대해 HPLC로 모니터링하였다. 완료시 (2 내지 3 시간), 혼합물을 80 ℃로 냉각시키고, 물 (100 ml, 5 ml/g) 중 진한 HCl (25 ml, 0.301 mol, 1.3 당량)의 용액을 서서히 첨가하고, 적어도 5 시간 동안 80 내지 90 ℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 톨루엔 용액을 1M HCl (125 ml, 5 ml/g)에 이어 물 (3×125 ml)로 세척하였다. 생성된 유기층을 조질의 혼합물로서 환원성 아미노화 단계 (단계 B)에 사용하였다.
단계 B. 라세미 톨테로딘 히드로클로라이드의 제조
단계 A로부터의 조 용액에 메탄올 (125 ml, 5 ml/g 크레졸) 및 디이소프로필아민 (92 ml, 0.693 mol, 3 당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20 중량％ Pd(OH)2/C 습윤 (5.6 g, 벤조피란-2-올의 이론상 10 중량％) 상에서 586×103 Nm-2 (85 psi) 수소 압력하에 110 ℃에서 수소화시켰다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다 (보통 16 내지 24 시간 사이에 완료됨). 완료시, 혼합물을 냉각시키고, 질소로 퍼징하고, 여과하고, 톨루엔 (2×25 ml)으로 세척하였다. 이어서, 여액을 톨루엔과 공비시켜 모든 메탄올 및 디이소프로필아민을 제거하고 10 ml/g 크레졸에 상응하는 최종 부피에서 종결하였다. 이어서, 용액을 50 내지 60 ℃에서 교반하고, 37％ HCl (19.3 ml, 0.231 mol, 1.0 당량 c.f 크레졸)을 첨가하여 라세미 톨테로딘 히드로클로라이드를 침전시켰다. 현탁액을 25 ℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반한 후에, 여과하고, 톨루엔 (2×50 ml)으로 세척하였다. 이어서, 라세미 톨테로딘 히드로클로라이드를 진공하에 50 ℃에서 건조시켰다. 수율은 아키랄 순도 97％의 p-크레졸로부터 52.7 g, 63％였다.
실시예 1 내지 3의 방법에 따른 톨테로딘 L-타르트레이트의 합성을 아래 반응식 2에 도시하였다.
Figure 112008080453147-PCT00017
실시예 4
3,4- 디히드로 -6- 메틸 -4- 페닐 -2H- 벤조피란 -2-올의 수율에 대한 아민 촉매 및 용매의 영향
아민 촉매 및 용매를 다르게 하면서 실시예 1의 반응을 반복하였다. 사용되는 온도는 대략 100 ℃이거나 보다 낮은 경우 (달리 지시되지 않는 한) 임의의 용매의 환류 온도이다. 딘-스탁 조건은 (*에 의해) 지시되지 않는 한 사용하지 않았다. 수율을 아래 표에 기재하였다.
아민 촉매 용매 수율 (지정되지 않은 경우 HPLC 계내 수율)
R-(+)-α-메틸벤질아민 없음 (순rxn) 13％ (9％ 단리됨)
암모니아 없음 (순rxn) 0％
(S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 없음 (순rxn) 0％
피페리딘† 없음 (순rxn) 24％
디이소프로필아민† 없음 (순rxn) 32％
피롤리딘† DMF 0％
모르폴린† 없음 (순rxn) 54％ (48％ 단리됨)
프롤린† 없음 (순rxn) 0％
'맥밀리언스 염기'† (2S,5S)-5-벤질-2-tert-부틸-3-메틸이미다졸리딘-4-온 [0℃ 내지 주변 온도] DCM 0％
피페라진*† 톨루엔 68％
피페라진*† n-부틸 아세테이트 65％
피페라진*† t-아밀 알콜 62％
피페라진† 디부틸에테르 61％
피페라진† 디옥산 74％
피페라진† THF 0％
트리-n-부틸아민 톨루엔 8％
N-메틸모르폴린 및 cat 피페라진 톨루엔 12％
N-메틸디시클로헥실아민 및 cat 피페라진 톨루엔 6％
N-에틸디이소프로필아민 및 cat 피페라진 톨루엔 5％
피리딘 및 cat 피페라진 톨루엔 8％
트리에탄올아민 및 cat 피페라진 톨루엔 4％
t-부틸(1S,4S)-(-)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-디카르복실레이트† 톨루엔 3％
(R)-1-벤조일-3-메틸피페라진† 톨루엔 8％ (5％ 단리됨)
디에틸아민† 톨루엔 45％
아닐린 디-부틸아민 4％
시클로헥실아민 DMAc 2％
†는 2급 아민 화합물을 나타낸다.
실시예 5
1,4- 비스 -(6- 메틸 -4- 페닐 - 크로만 -2-일)-피페라진
Figure 112008080453147-PCT00018
수성산으로 켄칭하는 것을 생략한 것을 제외하고는 실시예 1의 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 대신, 반응이 완료되면 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜 갈색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 여과하여 갈색 고체를 수득하였으며, 구조를 1H 및 13C NMR로 확인하였다. 융점: 241 ℃.
실시예 6
6-(2-히드록시-에틸)-4- 페닐 - 크로만 -2-올의 제조
Figure 112008080453147-PCT00019
4-히드록시페네틸 알콜 (티로졸; Tyrosol) (5.0 g, 36 mmol, 1 당량), 피페라진 (1.87 g, 22 mmol, 0.6 당량) 및 톨루엔 (50 ml)의 용액에 N2 및 딘 앤드 스탁 조건하의 환류 온도에서 신남알데히드 (6.4 ml, 51 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하면서 17 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 80 ℃로 냉각시키고, 수성 HCl (0.7 molar, 1.3 당량)로 켄칭한 후에 가열하면서 18 시간 동안 교반 하였다. 2-상 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 분리하고, 유기상을 수성 HCl 및 물로 세척하고, 유기상을 감압하에 흑색 잔류물로 농축시켰다. 20％ EtOAc/헵탄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 대략 80％ 순수한 황색 오일의 주성분으로 수득하였으며 (Rf = 0.37 (50％ EtOAc/헵탄)), 구조를 1H NMR 및 LC-MS (M+1 = 271)로 확인하였다.
실시예 7
N- 메틸피페라진을 사용하는 6-(2-히드록시-에틸)-4- 페닐 - 크로만 -2-올의 다른 제법
Figure 112008080453147-PCT00020
4-히드록시페네틸 알콜 (티로졸) (25.0 g, 181 mmol, 1 당량), N-메틸피페라진 (54.4 g, 543 mmol, 3 당량) 및 톨루엔 (200 ml)의 용액에 N2 및 딘 앤드 스탁 조건하의 환류 온도에서 신남알데히드 (35.9 g ml, 272 mmol, 1.5 당량)를 2 시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 17 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 50 ℃로 냉각시키고, 수성 HCl (2M, 375 mL, 약 4 당량)로 켄칭하였다. 2-상 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 수성 HCl (250 mL), 중탄산칼륨 (1M, 250 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 흑색 오일 (50.0 g, 정량적인 것으로 나타남)을 수득하였다.
실시예 8
2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-(2- 히드록시에틸 )페놀 히드로클로라이드의 제조
Figure 112008080453147-PCT00021
톨루엔 (120 mL) 중 6-(2-히드록시-에틸)-4-페닐-크로만-2-올 (실시예 7, 30 g, 111 mmol, 1 당량), 디이소프로필아민 (33.7 g, 333 mmol, 3 당량) 및 탄소상 수산화팔라듐 [50％ 습윤 촉매 (50 중량％가 물임), 6 g, 0.2 당량]의 혼합물을 621×103 Nm-2 (90 psi) 수소 압력 및 110 ℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아르보셀을 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 아세토니트릴 (200 mL)에 용해시키고, 진한 염산 (11.6 mL, 1.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 압력에서 증류하여 대략 100 mL의 아세토니트릴을 제거하고, 증류된 용매를 신선한 아세토니트릴로 교체하였다. 혼합물을 냉각시키고, 밤새 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, 작은 분량의 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (26.7 g, 68.1 mmol, 61％)로 수득하였다.
실시예 9
2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-(2- 히드록시에틸 )페놀의 제조
Figure 112008080453147-PCT00022
수성 중탄산나트륨 (165 mL)을 에틸 아세테이트 (165 mL) 중 HCl 염 (실시예 8, 16.5 g, 42.1 mmol, 1 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (195 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 약 25 중량/중량％의 에틸 아세테이트 (총 14.6 g, 표제 화합물의 11.03 g, 31 mmol, 74％)를 함유하는 오일로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
(R)-2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-(2- 히드록시에틸 )페놀 (S)- 2-페 녹시프로피온 산 염의 제조
Figure 112008080453147-PCT00023
(S)-2-페녹시프로피온산 (3.40 g, 20.5 mmol, 1 당량)을 에틸 아세테이트 중 2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(2-히드록시에틸)페놀 (실시예 9, 7.28 g, 20.5 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 일 동안 가열하고, 혼합물이 실온으로 냉각되면, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (3.9 g, 7.48 mmol, 37％ 수율, 94％ ee)로 수득하였다.
거울상이성질체성 과량은 수산화나트륨을 사용하여 염을 유리 염기로 전환시키고, 정상 키랄 HPLC 크로마토그래피 (키랄 팩(Chiral Pak) AS-H 컬럼, 용출: 헥산 (89.8％), IPA (10％), DEA (0.1％), TFA (0.1％), 1 mL/분)를 수행하여 결정하였다.
표제 화합물은 본 출원의 동시 계류 중인 국제 특허 출원 PCT/IB07/000619의 실시예 5의 생성에서 출발 물질로 유용할 수 있다. 표제 화합물에 상응하는 히드 로클로라이드 염은 WO 98/43942의 실시예 12에 개시되어 있다.
실시예 11
3,4- 디히드로 -6- 브로모 -4- 페닐 -2H- 벤조피란 -2-올의 합성
Figure 112008080453147-PCT00024
4-브로모페놀 (2.0 g, 11.6 mmol)을 톨루엔 (30 ml, 15 ml/g) 중 N-메틸피페라진 (3.48 g, 34.8 mmol, 3 당량)과 교반하고, 딘 앤드 스탁 조건하에 환류 온도에서 가열하였다. 환류가 달성되면, 트랜스-신남알데히드 (2.2 g, 17.4 mmol, 1.5 당량)를 2 시간 동안 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 딘 앤드 스탁 조건하에 환류 온도에서 3 시간 동안 계속 가열하였다. 어두운색 용액을 25 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 ml, 10 ml/g)로 희석하고, 2M HCl (30 ml, 15 ml/g)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 상위 유기층을 추가의 2M HCl (20 ml, 10 ml/g) 및 1M 탄산수소나트륨 용액 (20 ml, 10 ml/g)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 어두운색 오일 (4.2 g, 11.6 mmol, 정량적인 것으로 나타남)을 수득하였다.
실시예 12
2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4- 브로모페놀 히드로클로라이드 염의 합성
Figure 112008080453147-PCT00025
조질의 3,4-디히드로-6-브로모-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (실시예 11, 2.0 g, 6.55 mmol)을 톨루엔 (20 ml, 10 ml/g)에 용해시키고, 이 용액에 티타늄 테트라이소프로폭시드 (5.84 ml, 3 당량) 및 디이소프로필아민 (1.0 ml, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.75 g, 3 당량)를 15 분 동안 나누어 첨가하였다. 에탄올을 15 분 동안 적가하고, 0 내지 5 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 반응물을 물 (20 ml), 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 진한 암모니아 용액 (20 ml)으로 켄칭하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상을 분리하였다. 유기층을 물 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 유리 염기를 갈색 오일로 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 5M HCl (2 ml)을 첨가하였다. 과량의 산 및 물을 신선한 에틸 아세테이트 (2×50 ml)와 공비시키고, 생성된 고체를 신선한 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에서 48 시간 동안 과립화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공하에 4 시간 동안 50 ℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.12 g, 4-브로모페놀로부터 40％)로 수득하였 다.
표제 화합물의 벤질옥시 유사체는 WO 94/11337의 실시예 1(e)에 개시되어 있다. 표제 화합물은 분할되면 본 발명의 동시-계류 중인 국제 특허 출원 PCT/IB07/000619의 실시예 3의 생성에서 출발 물질로 유용할 수도 있다.
실시예 13
(2-히드록시-4- 페닐 -3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -6-일)메탄올의 합성
Figure 112008080453147-PCT00026
4-(히드록시메틸)페놀 (2.515 kg, 20.26 mol, 1 당량)을 톨루엔 (17.74 kg, 20.5 L, 8.15 mL/g) 중 N-메틸피페라진 (5.06 kg, 50.52 mol, 2.5 당량)과 교반한 후에 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 트랜스-신남알데히드 (3.35 kg, 25.35 mol, 1.25 당량)를 반응 혼합물을 환류 온도에서 유지하면서 2 시간 동안 첨가하였다. 이동선을 톨루엔 (0.9 Kg, 0.35 ml/g)으로 세척하였다. 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 환류 온도에서 19 시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 톨루엔 일부를 증류하여 부피를 대략 18.5 L로 감소시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (13.5 Kg, 15 L, 6 mL/g)를 첨가하였다. 유기상을 2M HCl (46.4 kg, 46.4 L, 18.5 mL/g)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (27.1 kg, 30 L, 12 ml/g)를 첨가하여 유기층을 희석하였다. 유기상을 1M HCl (17.75 kg, 17.75 L, 7.1 mL/g), 5 중량/중량％ NaHCO3 (17.5 L, 7 mL/g) 및 물 (25 L, 10 mL/g)로 세척하였다. 상을 분리하고, 톨루엔 (6.5 Kg, 7.5 L, 3 ml/g)을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 대략 8 L로 증류하였다. 추가의 톨루엔 (7 kg)을 첨가한 후에 에틸 아세테이트 (3.9 L)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열한 후에 22℃로 냉각 (1 ℃/분)시키고, 이어서 20 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 2 ℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 과립화시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 차가운 톨루엔 (2×4.3 Kg, 5L)으로 세척하였다. 생성된 연황갈색 고체를 40 ℃에서 68 시간 동안 진공하에 건조시켜 2.76 Kg의 생성물 (2-히드록시-4-페닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)메탄올 (53.4％ 수율)을 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 아래 실시예에 사용하였다:
1H NMR 300MHz d6 DMSO δ (이성질체 혼합물, 10:1): 1.95-2.10 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 소수 이성질체), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.15-4.35 (m, 3H), 4.80-4.95 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 소수 이성질체), 5.46-5.55 (m, 1H), 6.51-6.54 (m, 소수 이성질체), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.75 (d J=8.2Hz, 1H), 6.98-7.40 (m, 6H).
실시예 14
2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-( 히드록시메틸 )페놀의 합성
Figure 112008080453147-PCT00027
(2-히드록시-4-페닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)메탄올 (실시예 13, 830 g, 3.24 mol, 1.0 당량)을 메탄올 (4150 mL, 5.0 mL/g) 중에서 교반하였다. 이어서, 디이소프로필아민 (1362 mL, 9.72 mol, 3.0 당량)을 점적 깔때기를 통해 15 분 동안 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 질소하에 1 시간 동안 교반하였다.
촉매 Pd-ESCAT 142 [(5％ Pd/C 페이스트, 약 50％ 수분) 83 g, 10 중량/중량％]를 메탄올 중 슬러리 (2075 mL, 2.5 mL/g)로 첨가하였다. 계를 수소로 퍼징한 후에 혼합물을 40 ℃에서 20 시간 동안 115 psi (793×103 Nm-2, 7.92 bar)에서 수소화시켰다.
혼합물을 질소로 퍼징하고, 아르보셀(상표명) (여과 보조) 상에서 여과하였다. 잔류 패드를 메탄올 (2×1660 mL, 2×2.0 mL/g)로 세척하였다.
장치 한계 때문에, 상기 절차를 830 및 840 g 규모에서 2회 더 수행하였다.
이어서, 3개의 여과물 및 이들 각각의 패드-세척물을 합하여 단일 2.50 Kg 규모 반응에 상응하는 단일 용액을 생성하였다. 총 부피는 하기 증류 절차에서 처음 목적하는 부피로 작용함에 유의한다:
ㆍ?디이소프로필아민 (2500 mL, 1.0 mL/g) 및 t-아밀 알콜 (10000 mL, 4.0 mL/g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 진공 증류 (100 mbar 진공 세트)를 수행하여 상기 언급된 목적하는 부피로 증류하였다.
ㆍ?디이소프로필아민 (2500 mL, 1.0 mL/g) 및 t-아밀 알콜 (10000 mL, 4.0 mL/g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 진공 증류 (100 mbar 진공 세트)를 수행하여 상기 언급된 목적하는 부피로 증류하였다.
ㆍ?디이소프로필아민 (2500 mL, 1.0 mL/g) 및 t-아밀 알콜 (10000 mL, 4.0　mL/g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 진공 증류 (100 mbar 진공 세트)를 수행하여 상기 언급된 목적하는 부피로 증류하였다.
ㆍ?t-아밀 알콜 (12500 mL, 5.0 mL/g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 진공 증류 (100 mbar 진공 세트)를 수행하여 12500 mL의 부피로 증류하였다.
ㆍ?t-아밀 알콜 (12500 mL, 5.0 mL/g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 진공 증류 (100 mbar 진공 세트)를 수행하여 12500 mL의 부피로 증류하였다. t-아밀 알콜 (12500 mL, 5.0 mL/g)을 최종 부피가 25 L이 되도록 반응 혼합물에 첨가하였다.
조질의 생성물 2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀의 t-아밀 알콜 용액을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. HPLC 분석 (영역/영역)에서 생성물 93.3％, 및 출발 물질 4.2％ 및 기타 불순물 1.4％ 및 0.4％인 것으로 나타났다. 정량적 HPLC 분석에서 조 용액이 2950 g의 생성물 (89％ 수율)을 함유하고 있는 것으로 나타났다.
실시예 15
(R)-2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-( 히드록시메틸 )페놀 (R)-아세톡시( 페닐)아세테이트의 합성
Figure 112008080453147-PCT00028
t-아밀 알콜 (19.2 L)을 상기 t-아밀 알콜 중 2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀 (실시예 14)의 용액 (25 L, 2.95 kg 함유, 8.64 mol, 1 당량)에 총 부피가 44.2 L가 되도록 첨가하였다. 이 용액을 70 ℃로 가열하였다. 별도의 포트에서, t-아밀 알콜 (14.8 L) 중 (R)-(-)-아세톡시(페닐)아세트산 (0.839 kg, 4.32 mol, 0.5 당량)의 용액을 50 ℃에서 제조한 후에, 산이 모두 용매되면 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 용액을 t-아밀 알콜 중 2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀의 용액에 1 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 생성물 (0.03 kg, 1 중량％, 보다 작은 규모로 유사한 방법에 의해 사전 제조함)과 시딩하였다. 슬러리를 2 시간 동안 60 ℃로 냉각시킨 후에 3 시간 더 25 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 12 시간 더 25 ℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 t-아밀 알콜 (2×29.5 L, 2×10 mL/g)로 다시 2회 슬러리화시키고, 탈-액화시켰다. 백색 고체를 40 ℃에서 12 시간 동안 감압하에 건조시켜 (R)-2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀 (R)-아세톡시(페닐)아세테이트 (37.8％ 수율, 14.3 중량/부피％ t-아밀 알콜에 대해 보정됨 (LOD 분석으로 측정함)) 2.04 kg (99％ ee, 키랄 HPLC)을 수득하였다.
ee 모니터링을 위한 HPLC 방법:
컬럼: 키랄팩 AS-H
유속: 1 ml/분
이동상: 헵탄 92.5/에탄올 7.5/디에틸아민 0.12/트리플루오로아세트산 0.18
온도: 35 ℃
검출: 220 nm
체류 시간:
(R)-2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀:15분
(S)-2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀:18.4분
실시예 16
(R)-2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-( 히드록시메틸 )페놀의 합성
Figure 112008080453147-PCT00029
(R)-2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀 (R)-아 세톡시(페닐)아세테이트 (실시예 15, 1.75 kg, 3.27 mol, 1 당량)를 톨루엔 (15.2 kg, 10 mL/g)에서 슬러리화시키고, 50 ℃로 가온하였다. K2CO3의 10％ 수용액 (정제수 17.5 L에 용해시킨 K2CO3 1.75 kg, 10 mL/g)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 2 가지 용액 상을 50 ℃에서 분리하였다. 유기상을 50 ℃에서 정제수 (1.75 kg, 1 mL/g)로 세척하였다. 상을 50 ℃에서 분리하고, 증류에 의해 톨루엔 부피를 3 mL/g (5.5 L)로 감소시켰다. 40 분 동안 온도를 62 ℃로 감소시킨 후에 40 ℃로 감소시켜 결정화를 수행하였다. 배치를 40 ℃에서 30 분 동안 유지시킨 후에 (R)-2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀 (0.01 kg, 보다 작은 규모로 유사한 방법을 이용하여 사전 제조함)을 사용하여 시딩하였다. 배치를 40 ℃에서 1 시간 더 교반한 후에 3.5 시간 동안 20 ℃로 냉각시켰다. 배치를 20 ℃에서 10 시간 동안 과립화시켰다. 이어서, 슬러리를 1 시간 동안 2 ℃로 냉각시키고, 2 ℃에서 1 시간 동안 과립화시켰다 (아래 온도 프로파일 참조). 현탁액을 여과하고, 케이크를 차가운 톨루엔 (1.5 kg, 1　mL/g)으로 세척하였다. 습윤 생성물 (0.933 kg, ％LOD 분석에 의한 건조 추정치)은 백색 결정질 고체였다.
이어서, 다시 톨루엔으로 슬러리화시켰다. 톨루엔 (2.42 kg, 2.6 mL/g (건조 추정치에 기초함))을 3 ℃로 냉각시키고, 습윤 생성물을 첨가하고, 3 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 차가운 톨루엔 (1.6　kg,　1.5　mL/g (건조 추정치에 기초함))으로 세척하였다. 습윤 생성물을 45 ℃에서 진공하에 건조시켜 (R)-2-[3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀 (0.74　kg, 2.17 mol) (66.7％ 수율)을 백색 결정질 고체로 수득하였다. HPLC는 >99.6％ 순도를 나타내고, 키랄 HPLC는 >99％ ee를 나타내었다.
실시예 17
(R)-(+)- 이소부티르산 2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-( 히드록시메틸 ) 페닐 에스테르의 제조
Figure 112008080453147-PCT00030
표제 화합물을 미국 특허 제6,858,650호의 방법 (섹션 5, 컬럼 16 참조)을 이용하여 실시예 16의 화합물로부터 제조하였다. 다르게는, 이 반응을 외부 산-개재 염기를 첨가하지 않고 수행할 수 있다 (미국 특허 제6,858,650호, 컬럼 10, 제32행 내지 제40행 참조).
실시예 18
(R)-(+)- 이소부티르산 2-[3-( 디이소프로필아미노 )-1- 페닐프로필 ]-4-( 히드록 시메틸 ) 페닐 에스테르 수소 푸마레이트의 제조
Figure 112008080453147-PCT00031
표제 화합물을 미국 특허 제6,858,650호 (섹션 6, 컬럼 16 참조)의 방법을 이용하여 실시예 17의 화합물로부터 제조하였다.
실시예 19
[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4- 페닐 -2H- 크로만 -6-일]-메탄올의 합성
Figure 112008080453147-PCT00032
트랜스-신남알데히드 (66.5 g, 0.66 mol, 1.25 당량)를 4-(히드록시메틸)페놀) 기재의 톨루엔 (100 mL, 2 mL/g)으로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액 (2×100 mL)으로 2회 세척하고 물 (100 mL)로 1회 세척하였다. 이어서, 상기 신남알데히드의 톨루엔 용액을 2 시간 동안 딘-스탁 조건하에 환류 온도로 가열한 톨루엔 (350 mL, 7 mL/g) 중 4-(히드록시메틸)페놀 (50 g, 0.40 mol, 1 당량) 및 N-메틸피페라진 (113 mL, 1.0 mol, 2.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 10 시간 동안 딘-스탁 조건하에 환류 온도에서 계속 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 샘플을 분석 목적을 위해 감압하에 증발 건조시켰다. 어두운색 오일이 조질의 [2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐-2H-크로만-6-일]메탄올 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 불순물을 함유하였다.
EI-GC-MS (아질런트; Agilent), 컬럼: ZB-5HT, 온도 프로그램: 50 ℃ (0.5 분), 20 ℃/분 내지 320 ℃ (2 분) 수득치: RT = 24.4 분, MW: 338.
1H NMR (DMSO) (조 혼합물) 300 mHz δ (ppm): 7.40-7.00 (28H, m); 6.89 (1H, d, J=2.0 Hz); 6.81 (1H, d, J=8.3 Hz); 6.75 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.54 (1H, d, J=1.0 Hz); 4.87 (1H, d, J=10.2 Hz); 4.45 (1H, d, J=10.0 Hz); 4.40-4.20 (3H, m); 4.36 (2H, s); 4.23 (1.8H, s); 2.86 (4H, m); 2.80-2.50 (14H, m); 2.50-2.00 (50H, m) 및 2.31 (s); 2.17 (s); 2.14 (s); 2.11 (s).
실시예 13 내지 18의 방법에 따른 페소테로딘 수소 푸마레이트의 합성을 아 래 도 3에 도시하였다.
Figure 112008080453147-PCT00033

Claims (25)

  1. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 2급 아민 화합물의 존재하에 트랜스-신남알데히드 (III)와 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    Figure 112008080453147-PCT00034
    (식 중, OX는 히드록시 또는 O-M+이고, 여기서 M+은 Li+, Na+ 및 K+로부터 선택된 양이온이고, Y는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112008080453147-PCT00035
    , 이어서
    (ii) 상기 단계의 생성물을 산으로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 수 득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 생성 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008080453147-PCT00036
    상기 식에서, Y는 CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, OX가 히드록시인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 CH3 또는 CH2OH인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2급 아민 화합물이 아키랄(achiral)인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2급 아민 화합물이 2개의 2급 아민기를 함유하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2급 아민 화합물이 피페라진인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 0.5 내지 1.25 몰 당량의 2급 아민 화합물을 단계 (i)에 사용하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2급 아민 화합물이 하나의 2급 아민기를 함유하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2급 아민 화합물이 모르폴린, 디부틸아민, 디벤질아민, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘 또는 N-(C1 -6 알킬)피페라진인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 2급 아민 화합물이 N-메틸피페라진인 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 5 몰 당량의 2급 아민 화합물을 단계 (i)에 사용하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에 사용되는 산이 수 성 염산인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)의 반응을 톨루엔, 크실렌, N-부틸 아세테이트, t-아밀 알콜, 디옥산 및 디부틸 에테르로부터 선택된 유기 용매에서 수행하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)의 반응을 80 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)의 반응을 반응계로부터 물을 제거하는 조건하에 수행하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)의 반응을 주변 압력 또는 주변 압력 주위에서 수행하는 방법.
  18. (a) 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법을 이용하여 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 이어서
    (b) 화학식 I의 화합물을 디이소프로필아민으로 환원성 아미노화시키는 단 계 및;
    (c) 경우에 따라 생성된 화합물을 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 생성 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008080453147-PCT00037
    상기 식에서, Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  19. 제18항에 있어서, Y가 CH3 또는 CH2OH인 방법.
  20. 제19항에 있어서, Y가 CH3이고, 화학식 IV의 화합물을 단계 (c)에서 L-타르타르산으로 처리하여 톨테로딘 L-타르트레이트를 생성하는 방법.
  21. (a) 제18항의 방법을 이용하여 제18항에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 (식 중, Y는 CH2OH임)을 생성하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 생성물을 분할하여 (R)-거울상이성질체를 수득하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 생성물의 페놀성 히드록시기를 아실화시켜 상응하는 이소 부티르산 에스테르를 생성하는 단계; 및
    (d) 경우 또는 필요에 따라, 생성된 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 페소테로딘 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생성 방법.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 생성에 사용되는 2급 아민 화합물이 N-메틸피페라진인 방법.
  23. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    Figure 112008080453147-PCT00038
    상기 식에서, Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  24. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure 112008080453147-PCT00039
    상기 식에서, Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  25. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112008080453147-PCT00040
    상기 식에서, Y는 CH2CH2OH, CH2Br 및 Br로부터 선택된다.
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