CN1440408A - 人磷脂酰肌醇3－激酶δ的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了抑制磷脂酰肌醇3－激酶δ同工型(PI3Kδ)活性的方法，和治疗其中PI3Kδ在白细胞功能中起作用的疾病(如免疫和炎症的病症)的方法。这些方法优选使用选择性抑制PI3Kδ，而不明显抑制其它的PI3Kδ同工型活性的活性药物。提供了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括选择性抑制PI3Kδ活性的化合物。还提供了使用PI3Kδ抑制化合物以抑制癌细胞生长或者增殖的方法。因此，本发明提供采用PI3Kδ抑制化合物抑制PI3Kδ介导的体外和体内过程的方法。

Description

人磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂
相关申请的相互参考
本申请要求于2000年4月25日提交的美国临时申请序列号60/199,655和2000年10月25日提交的美国临时申请序列号60/238,057的优先权益。
发明领域
本发明主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)酶，更具体地说，涉及PI3K活性的选择性抑制剂，以及涉及使用这类物质的方法。
发明背景
细胞信号通过3’-磷酸化磷酸肌醇参与多种细胞过程，例如，恶性转化、生长因子信号、炎症和免疫(参见Rameh等，J. Biol Chem，274：8347-8350(1999)的综述)。担负生成这些磷酸化信号产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶；PI3K)最初被确定为与病毒癌基因蛋白质和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，后者使磷酸肌醇(PI)及其肌醇环上的3′-羟基的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2：358-60(1992))。
磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)(PI3-激酶激活的主要产物)的水平随着用各种激动剂对细胞的处理而得到提高。因此，确信PI3-激酶激活参与广泛的细胞响应，包括细胞生长、分化和细胞程序死亡(Parker等，Current Biology，5：577-99(1995)；Yao等，Science，267：2003-05(1995))。尽管PI3-激酶激活后生成的磷酸化类脂的下游靶标尚未很好地鉴定，已呈现的证据表明当与各种磷脂酰肌醇类脂结合时，含有血小板-白细胞C激酶底物-同源性区和FYVE-指纹域的蛋白质被激活(Sternmark等，J.Cell Sci，112：4175-83(1999)；Lemmon等，Trends Cell Biol，7：237-42(1997))。在体外，蛋白激酶C(PKC)的一些同工型被PIP3直接激活，并且显示出与PKC有关的蛋白激酶PKB被PI3-激酶激活(Burgering等，Nature，376：599-602(1995))。
目前，基于底物的特异性将PI3-激酶酶家族分为三类。I型PI3Ks能够使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP2)磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸酯和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯。II型PI3Ks使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯磷酸化，而III型PI3Ks仅使PI磷酸化。
PI3-激酶的首次纯化和分子克隆揭示它是由p85和p110亚单位组成的异源二聚体(Otsu等，Cell，65：91-104(1991)；Hiles等，Cell，70：419-29(1992))。自那时起，已鉴定出四种不同的I型PI3Ks，称为PI3Kα、β、δ和γ，每种由110 kDa催化亚单位和调节亚单位组成。更具体地说，三种催化亚单位即p110α、p110β和p110δ，各与相同的调节亚单位p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚单位p101相互作用。如下所述，人细胞和组织中这些PI3Ks中每一种的表达模式也是不同的。尽管近年来已收集到丰富的PI3-激酶总体的细胞功能的信息，各自同工型所起的作用所知甚少。
牛p110α的克隆已有描述。该蛋白已被鉴定为与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有关，它是一种参与液泡蛋白质加工的蛋白。重组p110α产物也显示出与p85α有关，得到在转染的COS-1细胞中具有活性的PI3K。参见Hiles等，Cell，70：419-29(1992))。
在Hu等，Mol Cell Biol 13：7677-88(1993)中描述了第二种称为p110β的人p110同工型的克隆。该同工型的克隆据称与细胞中的p85有关，并且在许多细胞中表达，如在许多人和小鼠组织中以及在人脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、293人胚胎肾细胞、小鼠3T3成纤维细胞、Hela细胞和NBT2大鼠膀胱癌细胞中发现p110βmRNA。这样广泛的表达表明该同工型在信号途径中一般说来是重要的。
在Chantry等，J.Biol Chem，272：19236-41(1997)中描述了PI3-激酶的p110δ同工型的鉴定。观察到人p110δ同工型以受组织限制的方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中高水平地表达表明该蛋白在免疫系统中的PI3-激酶-介导的信号中起作用。关于p110δ同工型的细节可参见美国专利号5,858,753、5,822,910和5,985,589。还可参见Vanhaesebroeck等，Proc Natl Acad Sci USA，94：4330-5(1997)和国际公开WO97/46688。
在PI3Kα、β和δ亚型的每一种中，p85亚单位通过它的SH2区与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于合适的序列成分中)相互作用来起作用，以使PI3-激酶定位于质膜(Rameh等，Cell 83：821-30(1995))。已鉴定出p85的两种同工型：p85α(在多种细胞中表达)和p85β(主要在脑和淋巴组织中发现)(Volinia等，Oncogene，7：789-93(1992))。p85亚单位对PI3-激酶p110α、β和δ催化亚单位的关联似乎对于这些酶的催化活性和稳定性是需要的。另外，Ras蛋白的结合还负调节PI3-激酶活性。
p110γ的克隆还进一步揭示了PI3K酶家族的复杂性(Stoyanov等，Science，269：690-93(1995))。p110γ同工型与p110α和p110β(在催化区具有45-48％的相同)密切相关，但如所提及的那样，并不利用p85作为标靶亚单位。相反，p110γ包含另一个邻近其氨基末梢的称作“血小板-白细胞C激酶底物同源区”的区。该区使p110γ与异源三聚体G蛋白的βγ亚单位相互作用，并且这种相互作用似乎调节它的活性。
PI3Kγ的p101调节亚单位先在猪中克隆，随后进行人定向进化同源鉴定(Krugmann等，J.Biol.Chem，274：17152-8(1999))。p101的N-末端区与p101γ的N-末端区之间的相互作用显示出对通过以上提及的Gβγ的PI3Kγ激活是至关重要。
在国际公开WO96/25488中描述了组成型活性PI3K多肽。该专利公开了嵌合融合蛋白的制备，其中称作inter-SH2(iSH2)区的p85的102-残基片段通过连接区与鼠p110的N-末端融合。p85 iSH2区显然能以与完整p85相比的方式激活PI3K活性(Klippel等，Mol Cell Biol，14：2675-85(1994))。
因此，通过PI3-激酶的氨基酸同一性或者通过PI3-激酶的活性可对其作出定义。这个不断增长的基因家族的另外的成员包括更互不相关的类脂和蛋白激酶，包括酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的Vps34 TOR1和TOR2(及它们的哺乳动物同源物如FRAP和mTOR)、共济失调毛细血管扩张基因产物(ATR)和DNA-依赖的蛋白激酶(DNA-PK)的催化亚单位。主要参见Hunter，Cell，83：1-4(1995)。
PI3-激酶也显示出参与白细胞激活的多种方面。与PI3-激酶活性有关的p85已显示与CD28的细胞质粒区生理相关，CD28是一种用于激活T-细胞以对抗原作出响应的重要的共同刺激分子(Pages等，Nature，369：327-29(1994)；Rudd，Immunity，4：527-34(1996))。T细胞通过CD28的激活降低经抗原激活的阈值，并且提高增殖性响应的数值和持续时间。这些作用增加了包括白介素-2(IL-2)(一种T细胞生长因子)在内的多种基因的转录(Fraser等，Science，251：313-16(1991))。CD28的突变(使得它不能再与PI3-激酶相互作用)导致无法启动IL2产生，表明PI3-激酶在T细胞激活中起了至关重要的作用。
对酶家族的各个成员的特异性抑制剂可为每种酶的译码功能提供非常有价值的工具。两种化合物，LY294002和渥曼青霉素已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。然而这些化合物是非特异性的PI3K抑制剂，因此它们无法识别I型PI3-激酶的四个成员。例如，渥曼青霉素对各种I型PI3-激酶中的每一种的IC50值介于1-10nM之间。类似地，LY294002对这些PI3-激酶中的每一种的IC50值为约1μM(Fruman等，Ann Rev Biochem，67：481-507(1998))。因此，这些化合物在研究各种I型PI3-激酶的作用中的用途收到限制。
基于使用渥曼青霉素的研究，有证据表明对于白细胞信号通过G-蛋白偶联受体的一些特性也需要PI3-激酶功能(Thelen等，Proc NatlAcad Sci USA，91：4960-64(1994))。另外，已显示渥曼青霉素和LY294002阻断嗜中性白细胞迁移和超氧化物释放。然而，由于这些化合物不能识别PI3K的各种同工型，特异性PI3K同工型或多种同工型中哪一种参与这些现象也尚不清楚。
鉴于以上考虑可见已有的知识缺少关于PI3-激酶的结构和功能特征，包括亚细胞定位、激活状态、底物亲和性等。另外，这些酶在正常的和疾病化的组织两者中发挥的功能也待推测。特别是白细胞中的PI3Kδ的功能以前未被鉴定，关于它在人生理学中功能的知识是有限的。其它的PI3K同工型在这些组织中的共表达使得分离每种酶的活性的工作迄今仍是令人感到繁琐的事。此外，没有鉴定抑制剂以证实各种选择性抑制特性，各种PI3K同工酶的活性的分离将是不可能的。的确，本申请人至今还没得知PI3K同工酶的这种选择性，或者更确切地说特异性抑制剂已得到证实。
因此，本领域存在存在对PI3Kδ多肽进行进一步结构表征的需要。也存在对PI3Kδ的功能进行表征的需要。此外，我们对PI3Kδ的理解需要对p110δ与其调节亚单位和细胞中其它的蛋白的结构相互作用的进一步的阐释。为了能够更好地表征每种同工酶的功能，也存在对PI3K同工酶的选择性或者特异性抑制剂的需要。具体地讲，为了开发该同工酶的作用，以及为了开发调节所述同工酶活性的药物需要PI3Kδ的选择性或者特异性抑制剂。
本发明一方面提供可抑制人PI3Kδ生物活性的化合物。本发明另一方面提供选择性抑制PI3Kδ，而对其它的PI3K同工型具有相对低的抑制效力的化合物。本发明还一方面提供鉴定人PI3Kδ功能的方法。本发明再一方面提供选择性调节人PI3Kδ活性的方法，由此促进由PI3Kδ机能失调介导的疾病的医学治疗。本发明的其它方面和优点对具有本领域普通技术的技术人员来说将是显而易见的。发明概述
目前已发现本发明能够实现这些和其它方面，其中一方面为干扰白细胞功能的方法，包括使白细胞与选择性抑制白细胞内的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物接触。按照所述方法，白细胞可包括选自嗜中性白细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的细胞。
例如，在其中白细胞包括嗜中性白细胞的情况下，所述方法可包括干扰至少一种选自受激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移的嗜中性白细胞功能。优选所述方法基本上不干扰嗜中性白细胞对细菌的吞噬作用或对细菌的杀伤。在其中白细胞包括B淋巴细胞的情况下，所述方法可包括干扰B淋巴细胞的增殖或者B淋巴细胞的抗体的产生。在其中白细胞包括T淋巴细胞的情况下，所述方法可包括干扰T淋巴细胞的增殖。在其中白细胞包括嗜碱性粒细胞的情况下，所述方法可包括干扰嗜碱性粒细胞释放组胺。
在本发明的采用选择性PI3Kδ抑制剂的方法中，优选在基于细胞的测定中，所述化合物对抑制PI3Kδ的选择性至少相当于其它I型PI3K同工型的约10倍。更优选在基于细胞的测定中，所述化合物对抑制PI3Kδ的选择性至少相当于其它I型PI3K同工型的约20倍。仍更优选在生化试验中，所述化合物抑制PI3Kδ的选择性至少相当于其它I型PI3K同工型的约50倍。
可用于本发明方法的优选的选择性化合物包括具有结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)：
Figure A0181165400391
其中A为任选取代的包含至少两个氮原子的单环或双环系统，并且所述系统中至少一个环为芳环；
X选自CHRb、CH2CHRb和CH＝C(Rb)；
Y不存在或选自S、SO、SO2、NH、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH2S；
R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤基、NHC(＝O)C1-3亚烷基N(Ra)2、NO2、ORa、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(＝O)Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、芳基ORb、Het、NRaC(＝O)C1-3亚烷基C(＝O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)Ra、C1-4亚烷基C(＝O)ORa、OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C(＝O)-NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚链烯基N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(＝O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(＝O)Ra、NRaC(＝O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORb、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(＝O)N(Ra)2、NHC(＝O)C1-C3亚烷基-芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基-OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)ORb、NHC(＝O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(＝O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORb、C(＝O)C1-4亚烷基Het和NHC(＝O)卤代C1-6烷基；
或者R1和R2一起形成5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或者亚链烯基链成分，任选包含至少一个杂原子；
R3选自任选取代的氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6链烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3烷基、C(＝O)Ra、芳基、杂芳基、C(＝O)ORa、C(＝O)N(Ra)2、C(＝S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(＝O)Ra、S(＝O)N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、任选被一个或者多个卤基、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(＝O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(＝O)Ra、ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2和OC1-4亚烷基N(Ra)2取代的C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)ORa和C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa；
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Ra)2、芳基、芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基。
或者两个Ra基团一起形成5-或6-元环，任选包含至少1个杂原子；
Rb选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基；
Het为饱和、部分饱和或完全不饱和的5-或6-元杂环，包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被C1-4烷基或C(＝O)ORa取代；
其中在基于细胞的测定中，所述化合物抑制PI3Kδ的选择性至少相当于其它I型PI3K同工型的约10倍。
在另一个实施方案中，本发明为用于治疗由嗜中性白细胞介导的医学症状的方法，该方法包括给予需要治疗的动物有效量的选择性抑制在嗜中性白细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物。本发明方法能够治疗的示例性医学症状包括那些具有不符合需要的选自受激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移的嗜中性白细胞功能特征的症状。优选本发明方法基本上不抑制嗜中性白细胞吞噬细胞的活性或者对细菌的杀灭。
在另一个实施方案中，本发明为用于干扰破骨细胞功能的方法，该方法包括使破骨细胞与选择性抑制在破骨细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物接触。根据本发明方法，该化合物可包括优先结合于骨的部分。
在另一个实施方案中，本发明为在需要治疗的动物体内缓解骨重吸收疾病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的抑制动物破骨细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物。适合用本发明方法治疗的优选骨重吸收疾病为骨质疏松。
在另一个实施方案中，本发明为用于抑制造血源的癌细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使癌细胞与选择性抑制癌细胞的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物接触。所述方法可有利地抑制选自淋巴癌、多发性骨髓瘤和白血病的癌症的生长或增殖。
在另一个实施方案中，本发明为抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)多肽的激酶活性的方法，该方法包括使PI3Kδ多肽与具有通式结构(I)的化合物接触。
可用于本发明方法的优选的化合物包括选自以下的化合物：
其中Y不存在或选自S和NH；
R4选自H、卤素、NO2、OH、OCH3、CH3和CF3；
R5选自H、OCH3和卤基；
或者R4和R5与喹唑啉环系统的C-6和C-7一起形成任选包含1个或者多个O、N或S原子的5-或6-元芳环。
R6选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)OC2H5和吗啉基；
Rd独立选自NH2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、OH、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3亚烷基苯基)，和
Figure A0181165400422
；和
q为1或2；
前提是当R6为苯基或2-氯代苯基时，R4和R5中至少一个不为H。
更优选所述化合物选自：
其中Y不存在或选自S和NH；
R7选自H、卤基、OH、OCH3、CH3和CF3；
R8选自H、OCH3和卤素；
或者R7和R8与喹唑啉环系统的C-6和C-7一起形成任选包含1个或者多个O、N或S原子的5-或6-元芳环。
R9选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)OC2H5和吗啉基；
Rd独立选自NH2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、OH、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3亚烷基苯基)，和
q为1或2；
前提是R7和R8中至少一个不为6-卤基或6，7-二甲氧基，且R9不为4-氯代苯基。
在另一个实施方案中，本发明为用于干扰白细胞功能的方法，g1该方法包括使白细胞与具有通式结构(I)的化合物接触。
在另一个实施方案中，本发明为一类在生化和基于细胞的测定中观察到可抑制PI3Kδ活性并期望在医学症状中呈现治疗效益的化合物，其中PI3Kδ活性是过度的或者不合乎需要的。因此，本发明提供一类具有结构(II)的化合物。
优选所述化合物具有通式结构(IV)，
其中Y不存在或选自S和NH；
R10选自H、卤基、OH、OCH3、CH3和CF3；
R11选自H、OCH3和卤基；
或者R10和R11与喹唑啉环系统的C-6和C-7一起形成任选包含1个或者多个O、N或S原子的5-或6-元芳环。
R12选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)C2H5和吗啉基；
Rd独立选自NH2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、OH、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3亚烷基苯基)，和
q为1或2；
前提是：
(a)R10和R11中至少一个不为6-卤基或6，7-二甲氧基；
(b)R12不为4-氯代苯基；和
(c)当R12为苯基或2-氯代苯基且X为S时，R10和R11中至少一个不为H。
通过下面详细的描述和实施例，本发明的这些和其它的特征以及优点将变得显而易见。提供详细的描述和实施例以增强对本发明的理解，但无意限制本发明的范围。
附图概述
图1显示本发明的选择性PI3Kδ抑制剂对三种PI3K同工型的活性的影响。
图2显示选择性PI3Kδ抑制剂对在TNF或IgG存在下人嗜中性白细胞的超氧化物产生的影响。
图3显示选择性PI3Kδ抑制剂对在TNF或fMLP存在下人嗜中性白细胞的超氧化物产生的影响。
图4显示选择性PI3Kδ抑制剂对在fMLP存在下人嗜中性白细胞的弹性蛋白酶胞吐作用的影响。
图5显示选择性PI3Kδ抑制剂对人嗜中性白细胞的fMLP诱导的趋化性迁移的影响。
图6显示了选择性PI3Kδ抑制剂不影响人嗜中性白细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬作用和杀伤。
图7显示选择性PI3Kδ抑制剂对人B淋巴细胞的增殖和抗体产生的影响。
图8显示选择性PI3Kδ抑制剂对抗IgM刺激的小鼠脾B淋巴细胞增殖的影响。
图9显示选择性PI3Kδ抑制剂对动物模型体内弹性蛋白酶胞吐作用的影响。
优选实施方案的详细描述
本发明提供选择性抑制PI3Kδ活性的化合物。本发明还提供抑制PI3Kδ活性的方法，包括在细胞，尤其是白细胞、破骨细胞和癌细胞中选择性调节PI3Kδ同工酶活性的方法。该方法包括体外、体内和离体的应用。
特别有利的是为缓解由PI3Kδ活性介导的疾病或症状，在临床中选择性调节PI3Kδ活性的方法。因此，通过使用本发明的PI3Kδ选择性调节剂，可治疗以过度的或不适合的PI3K δ活性为特征的疾病或病症。
本发明的其它方法包括使该同工酶的生理学作用的其它的性质得以实现。此外，本发明提供包含选择性PI3Kδ抑制剂的药用组合物。还提供包含选择性PI3Kδ抑制剂化合物(或包含所述化合物的药用组合物)的制备的说明和使用所述化合物的指导原则。现在详细描述本发明这些和其它的有用的实施方案。
此处描述的方法得益于选择性抑制、且优选特异性抑制细胞(包括体外、体内或者离体的细胞)中的PI3Kδ活性的化合物的使用。本发明方法中有用的细胞包括那些表达内源PI3Kδ的细胞，其中内源表明在没有将一种或者更多种多核苷酸编码的PI3Kδ多肽或其生物活性片段重组引入到细胞中的情况下，细胞表达PI3Kδ。本发明方法还包括表达外源PI3Kδ的细胞的用途，其中采用重组方法，可将一种或者更多种多核苷酸编码的PI3Kδ或其生物活性片段导入到细胞中。
特别有利的是，所述细胞能够在体内，即在生命体例如动物体或人体中，其中PI3Kδ抑制剂可用作抑制患者体内PI3Kδ活性的治疗药物。或者，所述细胞能够以分散的细胞分离或者在组织中分离，用于离体或者体外方法。也包括在本发明中的体外方法可包括使PI3Kδ酶或其生物活性片段与本发明的抑制剂化合物接触的步骤。PI3Kδ酶可包括已纯化的和已分离的酶，其中所述酶分离自天然来源(例如，在没有通过重组技术修饰下正常表达PI3Kδ多肽的细胞或者组织)，或者分离自通过重组技术修饰以表达外源酶的细胞。
此处所用的术语“选择性PI3Kδ抑制剂”指与抑制PI3K家族的其它同工酶比较，能更有效抑制PI3Kδ同工酶的化合物。“选择性PI3Kδ抑制剂”化合物被理解为与常规的和一般称为PI3K抑制剂(如渥曼青霉素或LY294002)的化合物比较，其对PI3Kδ更具选择性。同时将渥曼青霉素和LY294002称为“非选择性PI3K抑制剂”。选择性负调节PI3Kδ的表达或活性的任何类型的化合物可用作本发明方法中的选择性PI3Kδ抑制剂。此外，选择性负调节PI3Kδ的表达或活性并且具有可接受的药理性质的任何类型的化合物可用作本发明治疗方法中的选择性PI3Kδ抑制剂。
通过测定每种化合物抑制所述活性至预定程度时的浓度，并且随后比较结果，能够确定作为酶活性(或者其它的生物活性)抑制剂的化合物的相对效力。通常，优选测定生化试验中抑制50％的活性的浓度，即50％抑制浓度或“IC50”。采用本领域已知的常规技术可完成IC50测定。通常，通过在一定浓度范围的所研究的抑制剂存在下测量所给出的酶的活性可测定IC50。然后将实验所得到的酶活性的值对所采用的抑制剂浓度作图。将显示50％酶活性(与不存在任何抑制剂下的活性比较)的抑制剂的浓度作为IC50值。类似地，通过合适的活性测定可确定其它的抑制浓度。例如在一些情况中，可能要求确定90％的抑制浓度，即IC90等。
因此，“选择性PI3Kδ抑制剂”可被理解为指对PI3Kδ的50％抑制浓度(IC50)与任何或所有其它I型PI3K家族成员的IC50值比较低至少10倍，优选至少20倍，更优选至少30倍的化合物。术语“特异性PI3Kδ抑制剂”可被理解为指对PI3Kδ的50％抑制浓度(IC50)与任何或所有其它I型PI3K家族成员的IC50值比较低至少50倍，优选至少100倍，更优选至少200倍，并仍更优选至少500倍。
出外，本发明提供抑制白细胞功能的方法。更具体地说，本发明提供抑制嗜中性白细胞和T及B淋巴细胞功能的方法。对于嗜中性白细胞，意外地发现PI3Kδ活性的抑制作用可抑制嗜中性白细胞的功能。例如，已观察到本发明化合物引导抑制嗜中性白细胞的典型的功能，例如受刺激的超氧化物释放、受刺激的胞吐作用和趋化性迁移。然而，已进一步观察到本发明的方法使得可以抑制嗜中性白细胞的一些功能，而同时基本上不影响这些细胞的其它功能。例如，已观察到本发明的选择性PI3Kδ抑制剂化合物基本上不抑制嗜中性白细胞对细菌的吞噬作用。
因此，本发明包括用于抑制嗜中性白细胞功能，而同时基本上不抑制对细菌的吞噬作用的方法。适合用本发明方法抑制的嗜中性白细胞功能包括由PI3Kδ活性或者表达介导的任何功能。这些功能包括(但不限于)受刺激的超氧化物释放、受刺激的胞吐作用或者脱粒、趋化性迁移、粘附于血管内皮(例如，嗜中性白细胞的粘连和翻滚、嗜中性白细胞活性的引发、和/或嗜中性白细胞对内皮的封闭)、透壁血细胞渗出或者通过内皮渗出到外周组织中。通常，将这些功能总的称作“炎性功能”，因为它们通常与响应炎症的嗜中性白细胞有关。嗜中性白细胞的炎性功能与这些细胞对细菌的杀伤功能(例如对细菌的吞噬作用和杀伤)不同。因此，本发明还包括治疗其中嗜中性白细胞的一种或者更多种炎性功能异常或不合乎需要的病症的方法。
通过本发明已进一步确定PI3Kδ在淋巴细胞(包括B细胞和T细胞)的受激增殖中起作用。此外，PI3Kδ似乎在经B细胞刺激的抗体分泌中起作用。本发明的选择性PI3Kδ抑制剂化合物已证实通过对PI3Kδ的抑制作用可以消除这些现象。因此，本发明包括抑制淋巴细胞增殖的方法、抑制经B淋巴细胞的抗体产生的方法。通过本发明能够实现的其它方法包括治疗其中这些淋巴细胞的一种或者更多种功能异常或不合乎需要的病症的方法。
目前已确定能够选择性或者特异性地抑制PI3Kδ活性，以利于治疗PI3Kδ-介导的疾病，而减少或者消除通常伴随抑制其它的I型PI3-激酶产生的并发症。为阐述该实施方案，采用所发现的与其它PI3K同工酶比较能够选择性抑制PI3Kδ的一类化合物来实施本发明的方法。
使用具有通式结构(III)的化合物可实施该实施方案的方法。优选的方法使用已经经验测定对PI3Kδ的抑制选择性至少为其它PI3Kδ同工酶的10倍的化合物。例如，使用以下化合物可实施所述方法：
3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-y-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯；
3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-异丙基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮。
还确定通过使用一类具有PI3Kδ抑制活性、由此有利于抑制由PI3Kδ介导的疾病中的PI3Kδ活性的化合物，可有利地实施本发明的方法。例如，在该实施方案中，使用具有通式结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)可实施本发明方法。
其中A为任选取代的包含至少两个氮原子的单环或双环系统，并且所述系统中至少一个环为芳环；
X选自CHRb、CH2CHRb和CH＝C(Rb)；
Y不存在或选自S、SO、SO2、NH、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH2S；
R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤基、NHC(＝O)C1-3亚烷基N(Ra)2、NO2、ORa、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(＝O)Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、芳基ORb、Het、NRaC(＝O)C1-3亚烷基C(＝O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)Ra、C1-4亚烷基C(＝O)ORa、OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C(＝O)-NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚链烯基N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基-NRaC(＝O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(＝O)Ra、NRaC(＝O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORb、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(＝O)N(Ra)2、NHC(＝O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)ORb、NHC(＝O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(＝O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORb、C(＝O)C1-4亚烷基Het和NHC(＝O)卤代C1-6烷基；
或者R1和R2一起形成5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或者亚链烯基链成分，任选包含至少一个杂原子；
R3选自任选取代的氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6链烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3烷基、C(＝O)Ra、芳基、杂芳基、C(＝O)ORa、C(＝O)N(Ra)2、C(＝S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(＝O)Ra、S(＝O)N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、任选被一个或者多个卤基、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(＝O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(＝O)Ra、ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2和OC1-4亚烷基N(Ra)2取代的C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)ORa和C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa；
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Ra)2、芳基、芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基。
或者两个Ra基团一起形成5-或6-元环，任选包含至少1个杂原子；
Rb选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基；
Het为饱和、部分饱和或完全不饱和的5-或6-元杂环，包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被C1-4烷基或C(＝O)ORa取代。
例如，本发明的方法可使用如下具有PI3Kδ抑制活性的化合物；
3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉4-酮；
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯；
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-t-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本发明还提供作为PI3Kδ活性的选择性抑制剂的化合物。所述化合物在生化试验中呈现出对PI3Kδ的抑制作用，并且在基于细胞的测定中选择性干扰PI3Kδ-表达的细胞的功能。如在此其它地方描述的，已证实本发明化合物可抑制嗜中性白细胞和其它白细胞中的某些功能以及破骨细胞的功能。
总的来说，本发明提供的化合物和其药学上可接受的盐和其溶剂合物(如水合物)具有通式结构(I)，其药学上可接受的盐或其药物前体：
Figure A0181165400561
其中A为任选取代的包含至少两个氮原子的单环或双环系统，并且所述系统中至少一个环为芳环；
X选自CHRb、CH2CHRb和CH＝C(Rb)；
Y不存在或选自S、SO、SO2、NH、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH2S；
R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤基、NHC(＝O)C1-3亚烷基N(Ra)2、NO2、ORa、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(＝O)Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、芳基ORb、Het、NRaC(＝O)C1-3亚烷基C(＝O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)Ra、C1-4亚烷基C(＝O)ORa、OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C(＝O)-NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚链烯基N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(＝O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(＝O)Ra、NRaC(＝O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORb、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(＝O)N(Ra)2、NHC(＝O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基-OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)ORb、NHC(＝O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(＝O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORb、C(＝O)C1-4亚烷基Het和NHC(＝O)卤代C1-6烷基；
或者R1和R2一起形成5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或者亚链烯基链成分，任选包含至少一个杂原子；
R3选自任选取代的氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6链烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3烷基、C(＝O)Ra、芳基、杂芳基、C(＝O)ORa、C(＝O)N(Ra)2、C(＝S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(＝O)Ra、S(＝O)N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、任选被一个或者多个卤基、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(＝O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(＝O)Ra、ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2和OC1-4亚烷基N(Ra)2取代的C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基C(＝O)-C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)ORa和C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa；
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Ra)2、芳基、芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基。
或者两个Ra基团一起形成5-或6-元环，任选包含至少1个杂原子；
Rb选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基；
Het为饱和、部分饱和或完全不饱和的5-或6-元杂环，包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被C1-4烷基或C(＝O)ORa取代。
此处所用的术语“烷基”包括含明确碳原子数目的直链和支链的烃基，一般是甲基、乙基和直链和支链的丙基和丁基。烃基可含有最多可达16个碳原子，优选1-8个碳原子。术语“烷基”包括“桥连的烷基”，即C6-C16双环或多环烃基，例如，降冰片基、金刚烷基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或十氢萘基。术语“环烷基”定义为环状C3-C8烃基，例如环丙基、环丁基、环己基和环戊基。
术语“链烯基”的定义除含有碳-碳双键外，其余与“烷基”相同。“环烯基”的定义除了环上具有碳-碳双键外，其余的与“环烷基”相同。
术语“亚烷基”指具有取代基的烷基。例如，术语“C1-3亚烷基芳基”指含有1至3个碳原子且被芳基取代的烷基。
术语“卤基”或者“卤素”在此处的定义包括氟、溴、氯和碘。
术语“卤代烷基”在此处的定义为用一个或者更多个卤基取代基，或者氟基、氯基、溴基、碘基或者它们的组合取代的烷基。类似地，“卤代环烷基”定义为具有一个或者更多个卤基取代基的环烷基。
单独或组合使用的术语“芳基”在此处的定义为单环或多环芳环，优选单环或双环芳基，例如苯基或萘基。除非另外指明，否则“芳基”可为未取代的或者例如被以下一个或者更多个，特别是1-3个取代基取代：卤基、烷基、苯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。示例性的芳基包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、氯代苯基、氟代苯基、氨基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、羧基苯基等。术语“芳基C1-3烷基”和“杂芳基-C1-3烷基”定义为具有C1-3烷基取代基的芳基或杂芳基。
术语“杂芳基”此处定义为含有1或2个芳环，且在芳族环上包含至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环系统，它们可以是未取代的或者被以下一个或者更多个，特别是1-3个取代基取代：如卤基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
术语“Het”定义为包含一个或者更多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环和三环基团。“Het”也可包含连接于环的氧代基团(＝O)。Het基团的非限制性实例包括1，3-二氧戊环、2-吡唑啉、吡唑烷、吡咯烷、哌嗪、吡咯啉、2H-吡喃、4H-吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌啶、1，4-二噻烷和1，4-二噁烷。
术语“羟基”定义为-OH。
术语“烷氧基”定义为-OR，其中R为烷基。
术语“烷氧基烷基”定义为其中氢被烷氧基置换的烷基。术语“(烷硫基)烷基”定义与烷氧基烷基类似，不同之处在于存在的是硫原子而非氧原子。
术语“羟基烷基”定义为连接有羟基的连接于烷基。
术语“氨基”定义为-NH2，术语“烷基氨基”定义为-NR2，其中至少一个R为烷基而第二个R为烷基或氢。
术语“酰氨基”定义为RC(＝O)N，其中R为烷基或芳基。
术语“烷硫基”定义为-SR，其中R为烷基。
术语“烷基亚磺酰基”定义为R-SO2，其中R为烷基。
术语“氨基”定义为-NH2，术语“烷基氨基”定义为-NR2，其中至少一个R为烷基而第二个R为烷基或氢。
术语“酰氨基”定义为RC(＝O)N，其中R为烷基或芳基。
术语“烷硫基”定义为-SR，其中R为烷基。
术语“烷基亚磺酰基”定义为R-SO2，其中R为烷基。
术语“烷基磺酰基”定义为R-SO3，其中R为烷基。
术语“硝基”定义为-NO2。
术语“三氟甲基”定义为-CF3。
术语“三氟甲氧基”定义为-OCF3。
术语“氰基”定义为-CN。
在优选的实施方案中，X选自CH2、CH2CH2、CH＝CH、CH(CH3)、CH2CH(CH3)和C(CH3)2。在另一个优选的实施方案中，Y不存在或选自S和NH。
A环可为单环或者双环。单环的A环系统为芳环。双环的A环系统包含至少一个芳环，但两个环可为芳环。A环系统的实例包括(但不限于)咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、pyridizinyl、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、嘌呤基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、1H-吲唑基和苯并咪唑基。
在一组优选的式(I)化合物中，A由选自以下的任选取代的环系统表示：
Figure A0181165400621
，和
Figure A0181165400622
A环系统可任选被1-3个、优选1-2个选自以下的取代基取代：N(Ra)2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、ORa，和具体的取代基包括(但不限于)NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCH2C6H5、NH(C2H5)、Cl、F、CH3、SCH3、OH和
Figure A0181165400624
在另一组优选的式(I)化合物中，R1和R2独立为：氢、ORa、卤基、C1-6烷基、CF3、NO2、N(Ra)2、NRaC1-3亚烷基N(Ra)2和OC1-3亚烷基ORa。具体的取代基包括(但不限于)H、OCH3、Cl、F、Br、CH3、CF3、NO2、OH、N(CH3)2、和O(CH2)2OCH2C6H5。R1和R2也可一起形成环，例如苯环。
在一个优选的实施方案中，R3选自任选取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C(＝O)ORa、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基环烷基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基N(Ra)2和C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra。具体的R3基团包括(但不限于)：
Figure A0181165400651
R3基团可被1-3个以下的取代基取代：例如卤基、ORa、C1-6烷基、芳基、杂芳基、NO2、N(Ra)2、NRaSO2CF3、NRaC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、N(Ra)C1-4亚烷基(Ra)2、SO2N(Ra)2、CN、C(＝O)Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2和OC1-4亚烷基N(Ra)2。R3基团的具体的取代基包括(但不限于)Cl、F、CH3、CH(CH3)2、OCH3、C6H5、NO2、NH2、NHC(＝O)CH3、CO2H和N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
此处使用的喹唑啉环结构和环结构的编号为：
Figure A0181165400652
嘌呤环结构和环结构的编号为：
本发明提供的化合物如下举例说明：
3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯；
3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本发明提供的优选化合物具有结构(IV)，示例如下；
3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯；
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮。
在此处使用的术语“药物前体”指在体内如经水解而迅速转化为上述具有结构式(I)化合物的化合物。在Hardma等编辑的Goodmanand Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16页(1996)中主要讨论了药物前体的设计。在Higuchi等的Prodrugs as Novel Delivery Systems，14卷，ASCD专题讨论会系列和在Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供了详尽的讨论。简而言之，在给药后，接下来为从身体中排出或者发生一些生物转化，由此降低或消除了所述药物的生物活性。或者，生物转化过程会导致产生代谢副产物，后者与最初给予的药物比较更具有活性或具有等同的活性。对这些生物转化过程不断深入的理解产生了所谓的“药物前体”的设计，这种药物前体在生物转化后，在改变后的状态下变得更具生理学活性。因此，药物前体包括药学上无活性的化合物，可转变为具有生物活性的代谢物。
例如，通过如药物前体的酯或酰胺键的水解，由此在所得的产物上引入或者暴露出其官能团，可将所述药物前体转化为其药学活性形式。可设计药物前体使其与内源化合物反应形成水溶性共轭物，以进一步增强所述化合物的药理性质，例如延长循环半衰期。或者，可设计药物前体，用例如葡糖醛酸、硫酸酯、谷胱甘肽、氨基酸或者乙酸酯共价改性其官能团。得到的共轭物可为无活性的并从尿中排泄出，或者比母体化合物更有效。高分子量共轭物也可分泌到胆汁中，经历酶促裂解，并释放回到循环中，因而有效延长最初所给予的化合物的生物半衰期。鉴定PI3Kδ活性的负调节剂的方法
在各种药物筛选技术的任一种中，可使用具有生物活性的PI3Kδ蛋白及其片段以筛选出假定的负调节剂化合物。PI3Kδ的负调节剂为降低或消除PI3Kδ发挥其生物功能的任一种的能力的化合物。这类化合物的一个实例是降低PI3Kδ多肽磷酸化磷脂酰肌醇或者标靶细胞内合适的结构的能力。通过将负调节PI3Kδ活性的化合物对PI3Kδ的活性与其对其它蛋白的活性比较，可评价该化合物的选择性。选择性负调节剂包括例如抗体和其它蛋白或者特异性结合于PI3Kδ多肽上的肽，特异性结合于PI3Kδ多肽上的寡核苷酸、以及与PI3Kδ多肽特异性相互作用的其它非肽类化合物(例如分离或者合成的有机分子)。负调节剂还包括如上描述的，但与PI3Kδ多肽的特异性结合配偶体相互作用的化合物。
目前开发PI3Kδ的选择性负调节剂的优选靶包括，例如：
(1)接触其它蛋白和/或定位细胞内PI3Kδ的PI3Kδ多肽的胞质区；
(2)结合特异性结合的配偶体的PI3Kδ多肽区；
(3)结合底物的PI3Kδ多肽区；
(4)能够或者不能直接与调节信号的活性部位相互作用的PI3Kδ多肽的别构调节部位；
(5)介导多聚化的PI3Kδ多肽区。例如，开发调节剂的一个靶是已鉴定的p85与p110δ的调节相互作用，其能够参与p110δ部分的激活和/或亚细胞定位。而其它选择性调节剂包括那些识别特异性调节或PI3Kδ编码的核苷序列的物质。PI3Kδ活性调节剂在治疗广泛范围的包含异常PI3Kδ活性的疾病和生理症状中是治疗有效的。
因此，本发明提供鉴定作为PI3Kδ多肽抑制剂的受测化合物的效力的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在受测化合物存在下测量PI3Kδ多肽的活性；(b)将在受测化合物存在下PI3Kδ多肽的活性与在等量的参比化合物(例如此处描述的本发明的PI3Kδ抑制剂化合物)存在下的PI3Kδ多肽的活性做比较，其中如果在受测化合物存在下PI3Kδ多肽的活性低于在参比化合物存在下的活性，则表明受测化合物是一种比参比化合物更有效的抑制剂，而如果在受测化合物存在下PI3Kδ多肽的活性高于在参比化合物存在下的活性，则表明受测化合物是比参比化合物效力更小的抑制剂。
本发明还提供鉴定作为PI3Kδ多肽抑制剂的受测化合物的效力的方法，所述方法包括以下步骤：(a)通过，测定对照化合物(例如此处所描述的本发明的PI3Kδ抑制剂化合物)抑制PI3Kδ多肽活性至某个参比抑制作用百分数时的量，由此确定所述对照化合物的参比抑制量；(b)通过，测定受测化合物抑制PI3Kδ多肽活性至某个参比抑制作用百分数时的量，由此确定所述受测化合物的参比抑制量；(c)将所述受测化合物的参比抑制量与对照化合物的参比抑制量作比较，其中如果所述受测化合物的参比抑制量低于对照化合物的参比抑制量，表明受测化合物是一种比对照化合物更有效的抑制剂，而如果受测化合物的参比抑制量高于对照化合物的参比抑制量，则表明受测化合物是一种比对照化合物效力更小的抑制剂。一方面，所述方法采用抑制PI3Kδ多肽活性达到50％、60％、70％或80％时的化合物的量作为参比抑制量。另一方面，所述方法采用抑制PI3Kδ多肽活性达到90％、95％或99％时的化合物的量作为参比抑制量。这些方法包括测定在体外生化试验、体外基于细胞的试验或者体内试验中所述化合物的参比抑制量。
本发明还提供鉴定PI3Kδ活性的负调节剂的方法，所述方法包括以下步骤：(i)测量在受测化合物存在和不存在下PI3Kδ多肽的活性，和(ii)确定降低PI3Kδ活性并且与结合于PI3Kδ的本发明化合物竞争的受测化合物为负调节剂。此外，本发明提供鉴定抑制PI3Kδ活性的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)在受测化合物存在和不存在下使PI3Kδ多肽与本发明化合物接触，和(ii)确定与结合于PI3Kδ的本发明的化合物竞争的受测化合物为PI3Kδ活性的负调节剂。因此本发明提供了筛选作为候选的PI3Kδ活性的负调节剂和/或确认候选者如负调节剂的作用模式的方法。对其它的PI3K同工酶可以平行采用这样的方法，以确定受测化合物相对于这些同工酶和/或相对于本发明化合物的比较活性。
在这些方法中，PI3Kδ多肽可为呈现激酶活性的p110δ的片段，即包含p110δ的催化部位的片段。或者，PI3Kδ多肽可为得自p85的p110δ-结合域的片段，并且提供鉴定PI3Kδ变构调节剂的方法。这些方法可用于内源或外源表达PI3Kδ或其亚单位的细胞。因此，在这类方法中所采用的多肽可为在溶液中的游离形式，固定于固体支撑物的形式，经过修饰而存在于细胞表面的形式或者定位于细胞内的形式。然后可测量PI3Kδ多肽和受测药物之间的结合复合物的活性或者形成的调节作用。
按照本领域已知和常用的方法，人PI3K多肽可适合于生化或基于细胞的高流通量筛选试验(HTS)，包括研究受体-配体相互作用的黑色素细胞试验系统、基于酵母的试验系统和哺乳动物细胞表达系统。这方面的综述可参见Jayawickreme和Kost的Curr Opin Biotechnol,8：629-34(1997)。例如在Houston和Banks的Curr Opin Biotechnol，8：734-40(1997)中的描述，也可包括自动化和小型化的HTS试验。
这样的HTS试验用于筛选化合物库以鉴定具有所需性质的具体化合物。可使用任何化合物库，包括化学品库、天然产物库和包含随机或设计的寡肽、寡核苷酸或其它的有机化合物的组合库。
化学品库可包含已知的化合物、已知的化合物的专利结构类似物或者自天然产物筛选鉴定的化合物。
天然产物库为分离自天然来源、一般为微生物、动物、植物或海洋生物的物质的集合。通过微生物发酵，接着通过发酵培养液的分离和萃取，或者直接通过对微生物或组织(植物或动物)的萃取可将天然产物从它们的来源中分离出来。天然产物库包括聚酮化合物、非核糖体肽和它们的变体(包括非天然来源的变体)。综述可参见Cane等的Science，282：63-68(1998)。
组合库由大量的相关化合物组成，例如肽、寡核苷酸或其它有机化合物的混合物。这类化合物可用相对流水的作业来设计，且可通过传统的自动合成方法、PCR、克隆或专利合成方法制备。其中特别有用的是肽和寡核苷酸组合库。
而其它有用的库包括肽库、蛋白库、肽模拟库(peptidomimetic)、多平行合成集合库、重组库和多肽库。此处所引用的组合化学和库的综述可参见Myers的Curr Opin Biotechnol，8：701-07(1997)。
一旦确定化合物具有作为PI3Kδ功能的负调节剂的活性，可进行优化程序以改进效力和/或活性的选择性。结构-活性关系(SAR)的分析一般包括化合物结构的选择性修饰和它们与生化或生物活性的关系的迭代系列。可设计出相关化合物的家族，家族的所有成员，即那些具有适宜的药理学分布、被定性为潜在的治疗候选者均具有要求的活性。PI3Kδ活性抑制剂的治疗用途
本发明提供用于选择性或特异性抑制PI3Kδ活性的治疗或预防方法。所述方法包括给予有效量的PI3Kδ活性的选择性或特异性抑制剂。该方法可用于治疗患有或可能会患有任何其症状或者病理由PI3Kδ表达或活性介导的的疾病的人或动物。
在此处所用的“治疗”指预防可能会患上某种疾病，但尚未诊断出患有该种疾病的动物体患该种疾病；抑制病症，即阻止疾病的发展；缓解病症，即消退疾病；或改善病症，即减少伴随病症产生的症状的严重性。“疾病”的意思包括医学病症、疾病、症状、综合征等，未加以限制。
本发明方法包括各种治疗动物体(优选为哺乳动物，更优选为灵长类，仍更优选为人)的方式。可被治疗的哺乳动物有例如宠物，包括狗和猫；耕作动物，包括牛、马、羊、猪和绵羊；实验动物，包括大鼠、小鼠、兔、豚鼠和非人灵长类以及动物园种类。非哺乳动物包括例如鸟、鱼、爬虫类和两栖动物。
在一方面，本发明的方法可用于治疗性或者预防性地治疗患者，所述患者患有或者可能会患上炎性疾病。本发明一方面涉及PI3Kδ参与介导的炎症过程的方面。不想受任何理论的束缚，推理是因为炎症涉及一般由白细胞(例如嗜中性白细胞、淋巴细胞等)激活和趋化性迁移介导的过程，并且是由于PI3Kδ能够介导这样的现象，因此PI3Kδ的拮抗剂可用于减少与炎症有关的损伤。
本文所用的术语“炎性疾病”是指任何其中过度或不受调节的炎症反应导致过度炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的疾病、病症或综合征。“炎性疾病”还指由白细胞和/或嗜中性白细胞趋化性的流入介导的病理状态。
此处所用的“炎症”是一种局限化保护性反应，它是由组织损伤或破坏引起的，它可以破坏、稀释或隔绝(即隔离)损伤因子和受损的组织。炎症显然与白细胞和/或嗜中性白细胞趋化性的流入相关。炎症可起因于受致病微生物和病毒的感染，并且可起因于非感染性方式如创伤或者心肌梗塞或中风后的再灌注、对外部抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，适合于本发明的炎性疾病包括与特异性防御系统反应以及与非特异性防御系统反应有关的疾病。
此处所用的术语“特异性防御系统”指与存在的特异性抗原反应的免疫系统的成分。导致特异性防御系统应答的炎症的实例包括外部抗原、自身免疫疾病和T-细胞介导的迟发型过敏反应的一般性应答。慢性炎性疾病、实体组织和器官移植排斥、例如肾和骨髓移植、和移植物抗宿主反应疾病(GVHD)是特异性防御系统的炎性反应的其它实例。
此处所用的术语“非特异性防御系统”指由不能免疫记忆的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性疾病。导致(至少部分导致)非特异性防御系统反应的炎症的实例包括伴随以下症状的炎症：例如成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或多发性器官损伤综合征、再灌注损伤、急性肾小球性肾炎、反应性关节炎、含有急性炎性成分的皮肤病、急性化脓性脑膜炎或其它的中枢神经系统炎性疾病如中风、热损伤、炎性肠道疾病、粒细胞输血有关的综合征、及细胞因子诱导的毒性。
本文所用的术语“自身免疫疾病”是指任何种类的其中组织损伤与对于身体自身成分的体液或细胞介导应答有关的疾病。本文所用的术语“变应性疾病”是指由变态反应引起的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。本文所用的术语“关节疾病”是指特征在于各种病因引起的关节炎性损伤的一大类任何疾病。本文所用的术语“皮炎”是指特征在于各种病因引起的皮肤炎症的一大类任何皮肤疾病。本文所用的术语“移植排斥”是指特征在于移植组织和周围组织功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少的直接针对移植组织(包括器官和细胞(例如骨髓))的任何免疫反应。
本发明的治疗方法包括治疗与炎性细胞激活有关的疾病的方法。“炎性细胞激活”指经刺激物(包括(但不限于)细胞因子、抗原或自动-抗体)诱导的增殖性细胞应答、可溶解介质(包括(但不限于)细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)的产生、或者在炎性细胞(包括(但不限于)单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞如嗜中性白细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、胰岛细胞和内皮细胞)中新的或增加的各种介质(包括(但不限于)大部分组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达。本领域技术人员应该意识到在这些细胞中这些表现型中的一种或者组合的激活能够有助于炎性疾病的引发、延续或加剧。
已发现本发明化合物可抑制嗜中性白细胞的超氧化物释放。嗜中性白细胞释放超氧化物以对各种刺激(包括感染信号)中的任一种作出反应，作为细胞杀伤的机制。例如，已知超氧化物释放由肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导，当与细菌细胞壁成分如脂多糖(LPS)接触时，由巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞释放TNFα。TNFα为炎性过程中一种常见的有效和混栖激活剂，参与嗜中性白细胞及各种其它的细胞类型的激活，诱导白细胞/内皮细胞粘附，发热，增强MHCI型的产生，以及刺激血管生成。或者，通过甲酰-Met-Leu-Phe(fMLP)或者其它由甲酰蛋氨酸在N-末端封端的肽类可刺激超氧化物的释放。通常在真核生物中没有发现这样的多肽，而基本上是细菌所特有的，因此作为细菌存在于免疫系统中的信号。表达fMLP受体的白细胞(例如嗜中性白细胞和巨噬细胞)受到刺激将这些多肽向上朝着感染区呈梯度迁移(即趋化性)。如此处所描述，本发明化合物抑制由于嗜中性白细胞响应TNFα或fMLP而发生的受激超氧化物释放。还显示出本发明的PI3Kδ抑制剂可抑制嗜中性白细胞的其它功能，包括受激胞吐作用和所涉及的趋化性迁移。因此，可预期本发明的化合物可用于治疗各种由这些嗜中性白细胞功能的任一种或者全部介导的疾病(例如炎性疾病)。
本发明使治疗以下疾病的方法成为可能，这些疾病包括：例如关节炎疾病，如类风湿性关节炎、单关节的关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；贝切特氏病；脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症和毒性休克综合征；多发性器官损伤综合征、继发性败血病、创伤或出血；眼科疾病如过敏性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和与甲状腺有关的眼病；细胞内芽肿病；肺或呼吸疾病如哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、ARDS、慢性肺炎疾病(如慢性阻塞性肺病)、矽肺、肺肉样瘤病、胸膜炎、牙槽炎、脉管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺氧毒性；心肌、脑或肢的再灌注损伤；纤维变性如胆囊纤维变性；瘢痕瘤形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫疾病如系统红斑狼疮(SLE)、自身免疫甲状腺炎、多发性硬化症、某些形式的糖尿病和Reynaud’s综合征；及移植排斥疾病如GVHD和同种异体移植物排斥；慢性肾小球性肾炎；炎性肠疾病如慢性炎性肠疾病(CIBD)、Crohn病、溃疡性结肠炎和坏死的小肠结肠炎；炎性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或寻麻疹；起因于感染的发热和肌痛；中枢或外周神经系统炎性疾病如脑膜炎、脑炎、起因于较小创伤的脑或脊髓损伤、斯耶格伦氏综合征、涉及白细胞血细胞渗出的疾病、酒精性肝炎、细菌性肺炎、抗原-抗体复合物介导的疾病、低血容量休克、I型糖尿病、急性和迟发型过敏反应、起因于白细胞体液不调和转移的疾病状态、热损伤、与粒细胞输血有关的综合征及细胞因子诱导的毒性。
所述方法可用于患有再灌注损伤(即再灌注前组织或器官经历的局部缺血阶段而引起的损伤)的受治疗患者再灌注再灌注。术语“局部缺血”指由于动脉血液内流的阻塞而造成的局部组织贫血。再灌注前的短暂性缺血的特征在于导致嗜中性白细胞激活和透过受影响区域的血管内皮的迁移。经激活的嗜中性白细胞的集聚依次导致活性氧代谢物的生成，这将损伤所涉及的组织或器官的成分。“再灌注损伤”现象通常伴随有如脉管中风(包括全身或局部缺血)、出血休克、心肌缺血或心肌梗塞、器官移植和脑血管痉挛的症状。例如，当心脏一旦无法接受到血而开始再灌注时，再灌注在心脏分流过程的结束或者心绞痛期间发生再灌注损伤。可预期抑制PI3Kδ的活性将导致在这样的情况下减少再灌注损伤的次数。
就神经系统而言，当血液停止流向整个脑部分一段时间，将发生全身缺血。全身缺血会导致心动停止。当脑的一部分缺乏正常的血液供给时，发生局部缺血。局部缺血会导致形成脑脉管血栓、头部外损伤、水肿或脑瘤。即使是短暂的，全身或局部缺血都会导致广泛神经元损伤。尽管在缺血开始后数小时或甚至数天后才发生神经组织损伤，但是在血液开始停止流向大脑的数分钟内可能造成一些永久性的神经组织损伤。
在心脏中也会因冠心病和其它的心血管疾病(其中因动脉粥样硬化、血栓或者痉挛而发生冠状动脉堵塞)而发生局部缺血。因此，确信本发明可用于治疗心脏组织损坏，尤其是因心脏局部缺血造成的损坏或者由哺乳动物体内再灌注损伤引起的损坏。
另一方面，PI3Kδ活性的选择性抑制剂(例如本发明化合物)可用于治疗骨疾病的方法，尤其是其中破骨细胞功能异常或者不合乎需要的疾病。如在实施例6中所示，本发明化合物在体外抑制破骨细胞的功能。因此，这类化合物和其它的PI3Kδ选择性抑制剂可用于治疗骨质疏松症、培吉特氏病和相关的骨再吸收疾病。
另一方面，本发明包括采用PI3Kδ抑制剂化合物抑制血源的癌细胞，优选为淋巴源的癌细胞，更优选为与B淋巴细胞或者B淋巴细胞祖代相关或衍生自B淋巴细胞或者B淋巴细胞祖代的癌细胞的生长或增殖的方法。适合于采用本发明方法治疗的癌症包括(但不限于)淋巴瘤，例如淋巴样和网状内皮组织的恶性肿瘤，如Burkitt淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤等；多发性骨髓瘤；以及白血病如淋巴细胞白血病、慢性骨髓(骨髓内产生的)白血病等。在一个优选的实施方案中，PI3Kδ抑制剂化合物可用于抑制或者控制慢性骨髓(骨髓内产生的)白血病细胞的生长或增殖。
另一方面，本发明包括抑制嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞的功能的方法，因此使得可以治疗以过度或者不合乎需要的嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞活性为特征的疾病或病症。按照本发明方法，可采用本发明的化合物选择性抑制在嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的表达或活性。优选所述方法采用足以抑制嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞的受激组胺释放的量的PI3Kδ抑制剂。因此，这类化合物和其它的PI3Kδ选择性抑制剂可用于治疗以组胺释放为特征的疾病，即包括如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、ARDS、肺气肿和相关疾病在内的变应性疾病中。PI3Kδ活性抑制剂的药用组合物
本发明化合物能够以纯净的化学品给服，但一般优选以药用组合物或者制剂的形式给服所述化合物。因此，本发明也提供包含作为PI3Kδ活性调节剂的化学或生物化合物(“药物”)以及生物配伍的药用载体、辅剂或媒介物的药用组合物。所述组合物可包含作为仅有的活性部分或者与赋形剂或其它的药学上可接受的载体混合的其它的药物(如寡-或聚核苷酸、寡-或多肽、药物或者激素)组合的药物。只要载体和其它的成分与制剂的其它成分配伍且对它们的接受者不造成损害，这可认为是药学上可接受的。
药用组合物的配制和给药技术可参见Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co，Easton，PA，1990。本发明的药用组合物可采用以下任何常规方法制造，这些方法包括：例如混合、溶解、造粒、糖锭剂-制备、研碎、乳化、包囊、包载、熔纺、喷雾干燥或者冷冻干燥方法。然而，依给药途径和要求的剂量而定，本领域技术人员可确定最佳的药物剂型。这类制剂可以影响所给予的药物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。这些药用组合物可依受治疗的症状进行配制，并采用全身或局部给药。
配制所述药用组合物，使得包含合适的药学上可接受的载体，并且可任选包含有利于将所述活性化合物加工成药学上可用的制剂的赋形剂和添加剂。给药形式主要决定载体的性质。例如，非肠道给药的制剂可以包含水溶性活性化合物的水溶液。适于非肠道给药的载体可选自盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水和其它的生理学上相配伍的溶液。用于非肠道给药的优选载体为生理学上相配伍的缓冲液，例如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理学缓冲盐水。对于组织或细胞给药，在所述制剂中可使用适于待穿透的具体屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。对包含蛋白的制剂，可包含稳定材料，例如多元醇(例如蔗糖)和/或表面活性剂(例如非离子表面活性剂)等。
或者用于非肠道给药的制剂可包含制成合适的油状注射悬浮液的活性化合物的分散剂或者混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油和合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。含水注射混悬剂可包含提高所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖。混悬剂也任选包含合适的稳定剂或者可增加所述化合物的溶解度的试剂，使得可制备高浓度的溶液。还可使用提供具有对pH-敏感的增溶作用和/或持续释放活性药物的水性聚合物作为包衣或基质物质，这类聚合物如甲基丙烯酸酯聚合物，如得自Rhm America Inc.(Piscataway，NJ)的EUDRAGJT系列。还可使用任选用乳化剂或者分散剂(表面活性物质；表面活性剂)稳定化的乳剂，如水包油和油包水分散液。混悬剂可包含如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酯和缩水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶和它们的混合物。
非肠道给药还可使用包含活性成分的脂质体。脂质体通常衍生自磷脂或其它的类脂物质。脂质体形式的组合物还可包含其它的成分，例如稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的类脂包括天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑的Methods in Cell Biology，第XIV卷，33页，Academic Press，New York(1976)。
采用本领域熟知的药学上可接受的载体可配制包含适合于口服给药的剂量的药物的药用组合物。配制用于口服给药的制剂能够以片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、糖锭剂、锭剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、酏剂、混悬剂或粉末剂的形式存在。例如，通过将活性化合物与固体赋形剂结合，任选将得到的混合物研磨，在加入合适的添加剂(如果需要)后，加工所得的颗粒混合物，得到片剂或者糖锭剂的芯部分，这样可以得到用于口服的药用制剂。口服制剂可使用类似于非肠道用途所描述的类型的液体载体，例如缓冲水溶液、悬浮液等。
优选口服制剂包括片剂、糖锭剂和明胶胶囊剂。这些制剂可包含一种或更多种赋形剂，这些赋形剂包括(但不限于)：
a)稀释剂，如糖、包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；
b)粘合剂，如硅酸铝镁、得自玉米、小麦、大米、马铃薯等的淀粉；
c)纤维素物质，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶(如阿拉伯胶和西黄蓍胶)、蛋白(如明胶和胶原)；
d)崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠或泡腾组合物；
e)润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其镁或钙盐及聚乙二醇；
f)矫味剂和甜味剂；
g)着色剂或颜料，例如用来鉴定产物或表征活性化合物的量(剂量)；和
h)其它成分，如防腐剂、稳定剂、膨胀剂、乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和缓冲剂。
明胶胶囊包括由明胶组成的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和包衣剂(如甘油或山梨糖醇)组成的软的、密封胶囊。推入配合胶囊可包含与填充剂、粘合剂、润滑剂和/或稳定剂等混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的流体，例如脂肪油、液体石蜡、或者含有或不含有稳定剂的液体聚乙二醇中。
可为糖锭剂的芯部分配备合适的包衣，如浓缩的糖溶液，所述包衣也可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波泊尔胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、天然漆溶液及合适的有机溶剂或者溶剂混合物。
药用组合物可以活性药物的盐形式提供。盐比相应的游离酸或碱形式更易于溶于水或者其它质子溶剂中。药学上可接受的盐是本领域熟知的。包含酸性部分的化合物与合适的阳离子可形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的阳离子包括例如碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。
包含碱性部分的结构式(I)的化合物与合适的酸可形成药学上可接受的酸加成盐。例如，Berge等在J Pharm Sci，66：1(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在本发明化合物的最终分离和纯化期间可原位制备这些盐，或者在独立的步骤中通过使游离碱官能团与合适的酸反应制备这些盐。
代表性的酸加成盐包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、或氢磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括(但不限于)例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，例如有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
如前所述，本文出现的任何指本发明化合物均包括结构式(I)-(V)的化合物，它们的药学上可接受的盐、溶剂合物以及药物前体。
在本发明化合物的最终分离和纯化期间可原位制备碱性加成盐，或者在独立的步骤中通过使含有羧酸的部分与合适的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应可制备碱性加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括(但不限于)基于碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子，和以下的非毒性季铵和胺阳离子：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、二乙基铵、三乙基铵等。用于形成碱加成盐的其它的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
用如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链烷基卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基-烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等的试剂可将碱性含氮基团季铵化。由此得到具有改善的溶解性或分散性的产物。
可制得包含本发明化合物的组合物(在药学上可接受的载体中配制)，将其置于容器中，并且贴上治疗所指定症状的标签。因此，本发明也涉及产品，例如包含本发明化合物的剂型和包含化合物用途的说明的标签的容器。本发明也包括试剂盒。例如，试剂盒可包含药用组合的剂型，以及包括所述组合物在治疗医学症状中的用途的说明的包装说明。在任一种情况下，在标签上所指明的症状可包括治疗炎性疾病、癌症等。PI3Kδ活性抑制剂的给药方法
通过包括非肠道和肠道技术在内的任何常规方法，可将包含PI3Kδ活性抑制剂的药用组合物给予患者。非肠道给药方式包括那些通过除胃肠道以外的途径给予组合物的方式，包括：例如静脉内、动脉内、腹膜内、髓内、肌内、关节腔内、鞘内和脑室内注射。肠道给药方式包括，例如口服(包括口腔和舌下)和直肠给药。经上皮给药方式包括例如经粘膜给药和经皮给药。经粘膜给药包括例如肠道给药以及鼻、吸入和肺深部给药；阴道给药和直肠给药。经皮给药包括或被动或主动经皮或者经皮肤方式，包括例如贴剂和离子透入装置以及糊剂、油膏剂或软膏剂的局部应用。采用高压技术，例如POWDERJECT，也可完成非肠道给药。
外科手术技术包括储存(贮库)组合物、渗透泵等的植入。用于治疗炎症的优选给药途径可对如关节炎这样的局部疾病定位或者局部给药，或者对扩散性疾病全身给药，例如静脉内给药用于再灌注损伤或用于全身疾病如败血症。对于其它的疾病，包括那些涉及呼吸道的疾病，例如慢性阻塞性肺病、哮喘和肺气肿等疾病，通过喷雾剂、气溶胶、粉末等吸入或肺深部给药可完成给药。
对于治疗肿瘤疾病，尤其是白血病和其它扩散性癌症，通常优选非肠道给药。使所述化合物在非肠道给药后能够最好地进行生物分布的化合物制剂是合乎需要的。化学疗法、放射疗法和/或手术之前、期间或者之后，可以给予PI3Kδ抑制剂化合物。
另外，通过对所述化合物进行修饰或者衍生物化以靶向传递至表达鉴定这样细胞的标记物的癌细胞，可增加PI3Kδ抑制剂化合物的治疗指数。例如，可将所述化合物连接于可识别对癌细胞具有选择性或特异性的标记物的抗体上，这样如先前的描述(参见例如Pietersz等，Immunol Rev，129：57(1992)；Trail等，Science，261：212(1993)；和Rowlinson-Busza等，Curr Opin Oncol，4：1142(1992))，化合物通过连接在细胞的周围来局部发挥它们的作用。特别是通过使可由放疗或化疗引起的潜在的非特异性毒性最小化，使得这些化合物瞄准肿瘤传递的治疗效益得到增强。在另一方面，PI3Kδ抑制剂化合物和放射性同位素或化学治疗药物可结合于相同的抗肿瘤抗体上。
为治疗骨再吸收疾病或破骨蛋白介导的疾病，可通过任何合适的方法传递PI3Kδ抑制剂。局灶给药，例如通过关节腔内注射将是合乎要求的。在一些情况下，可按要求使化合物与能使化合物靶向骨的部分偶合。例如，PI3Kδ抑制剂可与对羟基磷灰石(骨的主要成分)具有高亲合性的化合物偶合。通过采用用来将雌激素靶向传递至骨所开发的四环素-偶合方法(Orme等，Bioorg Med Chem Lett，4(11)：1375-80(1994))可以完成这种偶合。
当在外围(peripherally)给药时，为有效地治疗调节中枢神经系统的靶标，本发明方法所用的药物应易于透过血脑屏障。然而，未能透过血脑屏障的化合物仍然能够通过静脉途径有效给药。
如以所述，药物本身的特性和药物的剂型会影响所给予药物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。通过临床前体外和体内研究(后者通过临床试验，在人体中的情况也得到证实)可收集到这样的药物动力学和药效信息。因此，对于在本发明方法中所用的任何化合物，可自生化和/或基于细胞的测定初步评价治疗有效量。然后，可在动物模型上计算剂量，以获得所需的调节PI3Kδ表达或活性的循环浓度范围。在进行人体研究时，将得到进一步的关于用于治疗多种疾病和症状的合适的剂量水平和持续时间的信息。
这类化合物的毒性和治疗效果可以通过细胞培养或者实验动物标准药学方法测定，例如测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体有效治疗的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率为“治疗指数”，该指数一般表示为LD50和ED50的比值。优选高治疗指数，即毒性剂量明显高于治疗剂量的化合物。由这类细胞培养实验和其它动物研究得到的数据可用于计算用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括几乎没有或者没有毒性的ED50的循环浓度范围内。
对于本发明的方法，可采用任何有效的规定给药时间和顺序的给药方案。药物的剂量优选包括含有有效量药物的药用剂型。此处所用的“有效量”指通过给予一个或者多个药物单元剂量而足以调节PI3Kδ的表达或活性，和/或使得患者的生理参数发生可测量的变化的量。
对人类患者的示例性剂量水平为每公斤体重约0.001毫克(mg/kg)-约100mg/kg活性药物的级别。通常，依说明和给药途径等而定，活性药物的单元剂量为约0.01mg-约10,000mg，优选约0.1mg-约1,000mg。根据给药途径，可按照体重、身体表面积或器官体积计算出合适的剂量。考虑改善药物作用的多种因素，例如药物的具体活性、疾病状态的特性和严重性、患者的反应、患者的年龄、症状、体重、性别和饮食，任何感染的严重性等，主治医师根据良好的医学实践应能确定最终的剂量方案。可考虑到的其它因素包括给药的时间和次数、药物的联用、反应敏感性以及疗法的耐受性/应答。尤其是按照所公开的剂量信息和试验、以及在人临床试验中所观察到的药物动力学数据，熟练的专业人员可按常规确定适于治疗的剂量(包括此处提及的任何一种制剂)的进一步的改进，而不须进行过多的实验。通过采用已建立的用于测定体内流体中的药物或其它样品的浓度的试验以及剂量响应的数据一起，可以确定合适的剂量。
给药次数将依药物的药物动力学参数和给药途径而定。调整剂量和给药以提供足够水平的活性部分或者维持要求的作用。因此，按照维持所需的最低水平的药物的要求，药用组合物可以以单一剂量、多个分开的剂量、持续输注、持续释放滴剂或者它们的组合给药，短效(即短的半衰期)药用组合物可每天给药一次或者每天给药一次以上(例如每天两、三或四次)。长效药用组合物可每3-4天、每周或者每两周给药一次。对持续输注来说，优选注入，例如皮下、腹膜内或者硬膜下注入。
提供以下实施例以进一步帮助理解本发明，预先假定在实施例中所带的本领域普通技术人员所熟知的常规方法是能被理解的，这些方法如载体和质粒的构建、将基因编码的多肽插入到载体和质粒中，或者将载体和质粒引入到宿主细胞中。在以下多种出版物中详细描述了这些方法：例如Sambrook等，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)，Ausubel等(编辑)，Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley &Sons，Inc.(1994)，以及Ausubel等(编辑)，Current Protocols in MolecularBiology，第4版，John Wiley & Sons，Inc.(1999)。以下所描述的具体物质和条件是用于举例说明本发明的具体方面，而非构成对它们合理范围的限制。实施例1重组PI3Kα、β和δ的制备与纯化
采用BAC-TO-BACHT杆状病毒表达系统(GIBCO/BRL)，过量表达由p110催化亚单位和p85调节亚单位组成的重组PI3K异源二聚体复合物，然后经纯化用于生化试验。如下将四种I型PI3-激酶克隆到杆状病毒载体中：
p110δ：采用标准重组DNA技术，将FLAG-标记形式的人p110δ(SEQ  ID号1)(参见Chantry等，J Biol Chem，272：19236-41(1997))亚克隆到昆虫细胞表达载体pFastbac HTb(Life Technologies，Gaithersburg，MD)的BamH1-Xba1部位上，使得克隆与载体的His尾端适配。FLAG系统在美国专利4703004、4782137、4851341和5001912中描述，并且可自Eastman Kodak Co.得到试剂。
p110α：与以上描述的用于p110δ的方法类似，FLAG-标记形式的p110α(参见Volinia等，Genomics，24(3)：427-477(1994))被亚克隆到pFastbac HTb(Life Technologies)的BamH1-HindIII部位上，使得克隆与载体的His尾端适配。
p110β：按照制造商的方案，采用以下引物，自人MARATHONReady脾cDNA库(Clontech，Palo Alto CA)扩增p110β(参见Hu等，MolCell Biol，13：7677-88(1993))克隆：5’-引物5′-GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGCTTCAGTTTCATAATGCCTCC-3′(SEQ ID NO：3)3’引物5′-GATCGCGGCCGCTTAAGATCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG-3′(SEQ ID NO：4)构建包含与p110β序列适配的FLAG标记物的5’引物。扩增后，采用标准重组技术将FLAG-p110β序列亚克隆到pFastbac Hta(LifeTechnologies)的EcoR1-Not1部位上，使得克隆与载体的His尾端适配。
p110γ：按照制造商的方法，采用以下引物，自人Marathon Ready脾cDNA库(Clotech)扩增p110γ cDNA(参见Stoyanov等，Science，269：690-93(1995))：5’-引物5 ′-AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC-3′(SEQID NO：5)3’-引物5′-CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG-3′(SEQ IDNO：6)随后将FLAG标记物连接于p110γ序列的5’尾端，并且采用标准重组DNA技术使之克隆到pFastbac HTb(Life Technologies)的BamH1-Spe1部位上，FLAG-p110γ序列与载体的His尾端适配。
P85α：将FLAG-标记的p85 cDNA(参见Skolnik等，Cell，65：83-89(1991))的BamH1-EcoR1片段亚克隆到载体pFastbac dual(LifeTechnologies)的BamH1-EcoR1部位上。
采用制造商(Life Technologies)推荐的方案生成包含以上克隆的重组杆状病毒。将表达的His标记的p110α、p110β或p110δ催化亚单位和p85亚单位的杆状病毒共感染到Sf21昆虫细胞中。为使富含异源二聚体酶复合物，感染过量的表达p85亚单位的杆状病毒，在镍亲和柱上纯化与p85复合的His标记的p110催化亚单位。因为p110γ与p85无关，仅用表达His标记的p110γ的重组杆状病毒感染Sf21细胞。在另一个方法中，可将p101克隆到杆状病毒中，使之与其优选的结合配偶体p110γ共表达。
收获72小时转染后的Sf21细胞(3升)，并采用Dounce匀浆器在低渗缓冲液(20mM HEPES-KOH，pH 7.8，5.0mM KCl，完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche Biochemicals，Indianapolis，IN)中匀浆化。在1,000xg下将匀浆离心15分钟。在10,000xg下将上清液进一步离心20分钟，随后在100,000xg下进行超速离心60分钟。将可溶性部分迅速装入10mL 的HITRAP镍亲和柱(Pharmacia，Piscataway，NJ)上，用50mL的缓冲液A(50mM HEPES-KOH，pH 7.8，0.5M NaCl，10mM咪唑)平衡。用缓冲液A彻底冲洗柱，并用线性梯度的10-500mM咪唑洗脱。冲洗步骤期间，自柱中排出游离的p85亚单位，而在250mM咪唑下仅洗脱出异源二聚体酶复合物。经10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析镍部分的等分试样，用SYPRORed(MolecularProbes，Inc.，Eugene，OR)染色，用STORMPhosphoImager(MolecularDynamics，Sunnyvale，CA)定量。将活性部分沉淀并直接装入用包含50mM HEPES-KOH，pH7.5，50mM NaCl，2mM二硫苏糖醇(DTT)的缓冲液B预先平衡的5mL高浓度(Hi-trap)肝素柱上。用50mM的缓冲液B冲洗柱，并用线性梯度的0.05-2M NaCl洗脱。在0.8M NaCl洗脱下，出现含有PI3K酶复合物的单峰。SDS-聚丙烯酰胺凝胶分析显示纯化后的PI3K酶部分包含1∶1化学计量的p110和p85亚单位的复合物。肝素层析法中酶复合物的蛋白质分布与脂激酶活性的蛋白质分布相对应。将活性部分沉淀并在液氮下冷冻。实施例2PI3Kδ高流通量筛选(HTS)和选择性试验
进行专利化合品库的高流通量筛选以确定PI3Kδ活性的候选抑制剂。PI3Kδ在PIP2脂肌醇环的D3’位催化将γ-[32P]ATP磷酸转化为PIP2/PS脂质体。该反应依赖MgCl2，且在包含30mM EDTA的高体积摩尔浓度的磷酸钾缓冲液(pH8.0)中猝灭。在筛选中，在库化合物的存在或者不存在下进行该反应。将反应产物(和所有未标记的产物)转移至96孔的预先润湿的PVDF滤板中，过滤，并以高体积摩尔浓度的磷酸钾冲洗。将闪烁液加入到干燥的孔中，并且将掺合后的放射性定量。
采用BIOMEK1000机器人工作站(Beckman)进行大部分试验操作，并且采用Wallac液体闪烁板计数方法对所有的板读数。
制备底物和酶的3X试验储备液，并在储液槽(trough)(用于机器人测定)或96孔的、V形底的聚丙烯板(用于人工测定)中储存。在室温下将试剂稳定至少3小时。
HTS的3X底物包含0.6mM Na2ATP、0.10mCi/mL γ-[32P]ATP(NEN，Pittsburgh，PA)、6μM PIP2/PS脂质体(Avanti Polar Lipids，Inc.，Atlanta，GA)在20mM HEPES中的溶液(pH7.4)。
HTS的3X酶储备液包含1.8nM PI3Kδ、150μg/mL马IgG(仅用作稳定剂)、15mM MgCl2、3mM DTT在20mM HEPES中的溶液(pH7.4)。
将在二甲亚砜(DMSO)中的化学高流通量筛选(HTS)库样品(每个含有22个化合物的集合体)用二次蒸馏水稀释至18.75μM或者37.8μM，将20μL的稀释液放入到测定用的96孔聚丙烯板的孔中。阴性抑制剂对照组(或者阳性酶对照组)为用水稀释的DMSO，阳性抑制剂对照组使用的LY294002的浓度足以提供50％和100％抑制作用。
向20μL沉淀的化合品库稀释液中加入20μL的3X底物。用20μL的3X酶启动反应，于室温中温育10分钟。该稀释液在反应体积中得到的最终浓度为200μM ATP。用150μL猝灭缓冲液(1.0M磷酸钾(pH8.0)，30mM EDTA)终止反应。然后将所猝灭的溶液(180μL)的一部分转移至PVDF滤板(Millipore#MAIP NOB，连续用200μL 100％甲醇洗液、水，最后用1.0M磷酸钾(pH8.0)洗涤缓冲液预先润湿)。
在中等真空(2-5mmHg)下，将PVDF滤板吸出，用5×200μL的洗涤缓冲液冲洗，然后通过吸出干燥。随后将滤膜印迹，使之完全空气干燥，并插入Wallac计数盒，向每孔加入50μL的Ecoscint闪烁混合物。将掺入的放射性定量，分析数据，使酶阳性对照组归一化后(在100％下设置)，确定在50％抑制率值下的曲线交叉点，以评价抑制剂的IC50值。
基于在测试浓度下的＜42％残余活性，并且总的接受命中率不超过0.2％的联合标准，选择总共57个沉淀的主孔用于去卷积法(deconvolution)。在每孔22个化合物下，总共1254个化合物通过该去卷积法鉴定，并且各自在27.7μM的1X浓度下试验以鉴定哪一个化合物呈现要求的活性。从这些试验，选择73个化合物并进一步测定以建立IC50曲线。从IC50曲线结果可知，选择34个化合物用于对PI3Kα和PI3Kβ(参见实施例11的试验方案)的选择性试验。
从选择性试验中，选取化合物3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(化合物D-000)作为相对有效和选择性化合物。对具有有效和/或选择性的许多类似的化合物的目录搜寻和选择性试验仅得到一个化合物，其为D-000的同时具有活性和选择性的类似物。这个化合物购自Contract Services Corporation(目录号7232154)，与D-000的不同之处在于用苯基代替D-000的2-氯苯基。
Figure A0181165400941
如上所述，PI3-激酶抑制剂LY294002(Calbiochem，La Jolla，CA)在不同的受试PI3-激酶同工型中不具有明显的选择性。在我们的试验条件下，LY294002抑制PI3-激酶所有的三种同工型，具有0.3-1μM的IC50。然而，当化合物D-000对相同的PI3-激酶同工型试验时，观察到截然不同的选择性。具体地说，如在图1中显示的那样，D-000抑制PI3K的δ同工型的活性，具有约0.3μM的IC50，而在类似的条件下，于100μM化合物的限值下它也不抑制α和β同工型的活性。这些结果表明D-000选择性抑制PI3Kδ活性。实施例3-7
由于PI3Kδ仅在白细胞中才有明显的表达，因此研究PI3Kδ-选择性抑制剂对白细胞功能的作用是重要的。为此，检测在几种类型的白细胞中对PI3Kδ抑制作用的效果。检测嗜中性白细胞以测定对PI3Kδ选择性抑制作用所得的效果(实施例3，如下)。意外地发现选择性抑制PI3Kδ活性似乎与抑制激活的嗜中性白细胞的一些但非全部的功能特征有明显的关系。另外，还测试了PI3Kδ抑制对B细胞和T细胞功能的作用(实施例4-5，如下)。此外，由于PI3Kδ也在破骨细胞中表达，因此还研究了PI3Kδ抑制对这些具体的细胞的功能的影响(实施例6，如下)。实施例3PI3Kδ在嗜中性白细胞功能中的作用的鉴定
测试本发明PI3Kδ抑制剂即D-000对嗜中性白细胞功能，例如超氧化物生成、弹性蛋白酶胞吐作用、趋化性和细菌杀伤的作用。A.自人血制备嗜中性白细胞
将得自健康志愿者的肝素化血液的等分试样(8mL)铺展在7.3％FICOLL(Sigma，St.Louis，MO)和15.4％HYPAQUE(Sigma)的3mL垫上，在室温下，在台式顶离心器(Beckman)中，于900rpm下离心30分钟。收集刚好位于FICOLL-HYPAQUE垫上的嗜中性白细胞富集的带，并用含有0.1％明胶的Hank平衡盐溶液(HBSS)冲洗。用0.2％NaCl低渗性溶胞作用除去残余的红细胞。用含有0.1％明胶的HBSS洗涤所述嗜中性白细胞制剂两次并立即使用。B.嗜中性白细胞的超氧化物产生的测量
超氧化物生成是嗜中性白细胞激活的一个证明。各种激活剂加强经嗜中性白细胞的超氧化物生成。通过三种不同的激动剂：TNF1α、IgG和fMLP，每种代表各自类型的激活剂，可测量PI3Kδ抑制剂D-000对超氧化物生成的作用。通过下面的修改的Green等(在增刊第12期中14.5.1-14.5.11，Curr Protocols Immunol(Colligan等编辑)(1994))描述的方法，通过监测细胞色素C减少的情况下吸收的变化，可测量由嗜中性白细胞的超氧化物生成。在4℃下，用50μL的2m/mL人纤维蛋白原或IgG的溶液将96孔板的各个孔覆盖过夜。用PBS洗涤这些孔，随后向每孔加入以下试剂：50μL的HBSS或超氧化物歧化酶(1mg.mL)、50μL的HBSS或TNF1α(50ng/mL)、50μL细胞色素C(2.7mg/mL)及100μL的经纯化的人嗜中性白细胞悬浮液(2×106细胞/mL)。在200rpm下将板离心2分钟，且于550nm监测吸收2小时。为测量所生成的超氧化物的相对量，将得自全部孔的值减去含超氧化物歧化酶的孔得到的值，并与不含有任何抑制剂的孔得到的值进行归一化。
如图2所示，PI3Kδ抑制剂D-000对由TNF诱导的嗜中性白细胞的超氧化物生成的抑制作用按浓度依赖的方式进行。在约3μMD-000下，经TNF诱导的超氧化物生成减少至其最大值的一半。图2也揭示D-000并不明显抑制经IgG诱导的超氧化物生成。事实上，即使在10μM下，这种PI3Kδ抑制剂对IgG诱导的超氧化物生成也不具有任何作用。
其次，研究了D-000对经另一种有效的诱导剂，细菌肽(即甲酰化的Met-Leu-Phe(fMLP))诱导的超氧化物生成的作用。与TNF诱导的超氧化物生成一样，D-000也抑制fMLP诱导的超氧化物生成(图3)。这些结果显示PI3Kδ抑制剂D-000能够阻止刺激物特异性诱导的嗜中性白细胞的超氧化物生成，表明PI3Kδ参与了这个过程。C.嗜中性白细胞的弹性蛋白酶胞吐作用的测量
除超氧化物生成以外，激活的嗜中性白细胞也通过在炎症期间担负破坏组织和软骨的几种蛋白酶的释放来作出响应。可测量D-000对弹性蛋白酶胞吐作用的作用来作为蛋白酶释放的证明。通过下面由Ossanna等(J Clin Invest,77：1939-1951(1986))描述的方法的改进，可定量测定弹性蛋白酶胞吐作用。在96孔板中，于37℃下用在含0.01mg/mL细胞分裂抑素B、1.0μM叠氮化钠(NaN3)、5μg/mL L-甲硫氨酸和1μM fMLP的PBS中的fMLP刺激经纯化的人嗜中性白细胞(0.2×106)(用DMSO或者D-000在DMSO中系列稀释液处理)90分钟。在温育阶段结束时，于1000rpm下将板离心5分钟，并将90μL的上清液转移至10μL的10mM弹性蛋白酶底物肽，MeO-suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA的溶液中，其中MeO-suc＝甲氧基-琥珀酰基；pNA＝对硝基N-酰苯胺(Calbiochem，San Diego，CA)。在96孔板读数器中监测410nm下的吸收2小时。为测量弹性蛋白酶胞吐作用的相对量，将所有吸收值对不含任何抑制剂的值进行归一化。如在图4中显示的，PI3Kδ抑制剂D-000明显抑制fMLP诱导的弹性蛋白酶胞吐作用，并且以剂量依赖方式进行。抑制作用为在约2-3μMD-000的浓度下的最大值的一半。D.fMLP诱导的人嗜中性白细胞迁移的测量
嗜中性白细胞具有通过组织迁移的特性，并且是首先到达炎症或组织损伤部位的细胞类型之一。测量D-000对嗜中性白细胞向MLP的浓度梯度迁移的作用。迁移试验进行的前一天，用重组的ICAM-1/Fc融合蛋白(Vander Vieren等，Immunity，3：683-690(1995))(25μg/mL碳酸氢盐缓冲液，pH9.3)将6孔板覆盖，并且于4℃下放置过夜。冲洗后，将1％琼脂糖在含有0.5％牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640的溶液中加入到含有或不含有抑制剂的孔中，将这些板放入到冰箱中，接着在凝胶化的琼脂糖上冲压孔以得到斑板(plaque)(每孔含有1个被6个外周孔围绕的中心孔)。
如以上描述的那样得到人嗜中性白细胞，并再悬浮于RPMI培养基中，用0.5％的BSA补充，浓度为5×106细胞/mL。在将等体积的嗜中性白细胞悬浮液和培养基(用DMSO或者用受测化合物在DMSO中的一系列稀释液)合并后，取嗜中性白细胞等分试样到外周的孔中，而中心孔则加入fMLP(5μM)。在5％CO2存在下，将板于37℃下温育4小时，随后通过加入1％戊二醛在D-PBS中的溶液终止迁移。除去琼脂糖层以后，用蒸馏水冲洗这些孔并干燥。
在Nikon DIAPHOT反相显微镜(1x物镜)视频工作站上采用NIH1.61程序进行嗜中性白细胞迁移的分析。采用Microsoft Excel和TableCurve4(SSPS，Chicago IL)程序，可得到每一种研究条件下的迁移指数。迁移指数被定义为表示迁移的嗜中性白细胞的数目对每个细胞迁移的净距离所作的曲线下方的面积。
如在图5中显示的，PI3Kδ抑制剂D-000对嗜中性白细胞迁移具有极大的作用，对这一活性的抑制是以剂量依赖的形式进行的。在该试验中这种化合物抑制嗜中性白细胞迁移的EC50为约1μM。基于在这个试验中细胞的可记录途径的目视检验，似乎所述受测化合物并不明显影响嗜中性白细胞的总途径长度。相对而言，所述化合物影响嗜中性白细胞取向或者方向感觉，这样不是沿着化学引诱物梯度的轴向迁移，而是细胞以不定向的或者难以定向的方式迁移。E.嗜中性白细胞的杀菌能力的测量
已知PI3Kδ抑制剂D-000影响以上详细描述的某些嗜中性白细胞功能，观察化合物是否影响嗜中性白细胞介导的细菌杀伤也是重要的。按照Clark和Nauseef(第7.23.4-7.23.6页，第2卷，增刊6，CurrProtocol Immunol(Colligan等编辑)(1994))描述的方法，研究D-000对嗜中性白细胞介导的金黄色葡萄球菌(Staphylocouus aureus)杀伤的作用。将经纯化的人嗜中性白细胞(5x106细胞/mL)(用DMSO或者D-000在DMSO中的一系列稀释液处理)与自体的血清混合。洗涤过夜生长的金黄色葡萄球菌细胞，重新悬浮于HBSS中，并加入到10:1比例的血清-经调理的嗜中性白细胞中。通过于37℃下温育20分钟，使嗜中性白细胞经吞噬作用将细菌内在化。在37℃下，由10单位/mL的溶葡萄球菌素把非内在化的细菌杀伤5分钟，并于37℃下旋转全部混合物。在最长可达90分钟的各个时间点下，取出样品并通过用水稀释将嗜中性白细胞溶胞。通过在类胰蛋白酶-大豆-琼脂板上铺制合适的稀释液并对过夜生长后把金黄色葡萄球菌克隆计数，可计数出活细胞菌。
如在图6中显示的那样，嗜中性白细胞介导的金黄色葡萄球菌杀伤在用DMSO(对照组)和用D-000处理的样品中相类似。这些结果表明PI3Kδ抑制剂并不显著影响嗜中性白细胞杀伤金黄色葡萄球菌的能力，可见PI3Kδ没有参与嗜中性白细胞的这一项功能。实施例4PI3Kδ在B淋巴细胞功能中的作用的鉴定
还研究了PI3-激酶抑制剂对B细胞功能包括经典诱导(例如抗体产生)和特异性刺激物-诱导增殖的作用。A.得自外周人血的B细胞的制备和刺激
将得自健康志愿者的肝素化血(200mL)与等体积的D-PBS混合，铺展在10×10mL FICOLL-PAQUE(Pharmacia)上，在室温下，在1600rpm下离心30分钟。自FICOLL/血清界面收集外周血单核细胞(PBMC)，铺展在10mL胎牛血清(FBS)上，在800rpm下离心10分钟以除去血小板。冲洗后，于4-8℃使细胞与DYNAL抗体Mix(B细胞盒)(Dynal Corp.，Lake Success，NY)一起温育20分钟。除去未结合的抗体后，于4-8℃使PBL与抗-小鼠IgG包衣的磁珠(Dynal)在温和的振摇下混合20分钟，随后消除在磁珠分离器上已标记的非-B细胞。再重复该方法一次。将B细胞重悬浮于含有10％FBS的RPMI-1640中，保存在冰上直到下一次使用。B.经人B细胞的抗体产生的测量
为研究抗体产生，将B细胞以50-75×103细胞/孔的量分配到96孔板的各含有或不含有抑制剂的孔中，向其中加入IL-2(100U/mL)和PANSORBIN(Calbiochem)金黄色葡萄球菌细胞(1∶90,000)。24-36小时后，撤除部分培养基，加入新鲜的培养基(含有或不含有抑制剂)和IL-2。在CO2温育器中于37℃将培养基再温育7天。在每种条件下取样品(重复三次)，按ELISA的测量分析IgG和IgM。简言之，用150ng/mL驴抗人IgG(H+L)(Jackson Immuno Research，West Grove PA)或者在碳酸氢盐缓冲液中的2μg/mL驴抗人IgG+IgM(H+L)(JacksonImmuno Research)将IMMULON496孔板(50μL/孔)覆盖，于4℃放置过夜。在用含有0.1％TWEEN-80(PBST)磷酸缓冲液盐水冲洗(350μL/孔)3次后，在室温下用在PBST(100μL/孔)中的3％羊血清阻断1小时，加入在PBST中稀释的B细胞的废弃培养液的样品(100μL/孔)。对IgG板的稀释范围是1∶500-1∶10000，对IgM板的稀释范围是1∶50-1∶1000。1小时后，将板暴露于生物素结合的抗人IgG(100ng/mL)或者抗人IgM(200ng/mL)(Jackson Immuno Research)30分钟。随后暴露于链霉抗生物素-HRP(1∶20000)中30分钟，最后，于含有H2O2(1∶10000)的TMB溶液(1∶100)中暴露5分钟，各步骤之间用PBST冲洗3次。通过H2SO4溶液终止显色，在ELISA板读数器上读取板。
如在图7中显示的那样，D-000明显抑制抗体的产生。对IgM产生的影响多于对IgG产生的影响：在约1μM下观察到获得对IgM产生的最大抑制作用的一半，而获得对IgG产生的相同程度的抑制作用需约7μM。C.对细胞表面IgM刺激响应的B细胞增殖的测量
在以上实验中，采用PANSORBIN刺激B细胞。还测量了当采用抗-IgM抗体通过B细胞的表面IgM刺激这些细胞时，D-000对B细胞增殖响应的影响。将鼠脾细胞(Balb/c)以每孔2×105的量放入到在含有10％FBS/RPMI的96孔微量滴定板的每个孔中。将在完全培养基中适当稀释的受试抑制剂加入到细胞中，并在加入刺激物前把板预温育30-60分钟。用受试抑制剂预温育后，将对小鼠IgM的μ-链具有特异性的羊抗体的F(ab’)2制备液加入到这些孔中，使得最终浓度为25μg/mL。将板于37℃下温育3天，并于最后4小时培养期内将1μCi的[3H]-胸苷加入到每孔中。将板收获到经冲洗的纤维滤膜上，采用β计数器(Matrix96，Packard Instrument Co.，DownersGrove，IL)测定放射标记物的掺入，并以每分钟的读数(CPM)表达。
图8显示D-000对抗-IgM刺激的B细胞增殖的作用。该化合物以剂量-依赖形式抑制抗-IgM刺激的B细胞增殖。在约1μM下，增殖减至其最大值的一半。
因为化合物D-000抑制B细胞增殖，预测这个化合物和其它的PI3Kδ抑制剂能够抑制临床环境中不合乎需要的B细胞增殖。例如，在B细胞恶性肿瘤中，分化的各种阶段的B细胞显示出不受调节的增殖。基于以上显示的结果，可推断PI3Kδ选择性抑制剂能够用来控制、限制或者抑制这类细胞的生长。实施例5PI3Kδ在T淋巴细胞功能中的作用的鉴定
可测量对CD3+CD28共同刺激产生响应的T细胞增殖。按照制造商的方案(Dynal)，采用抗体包衣的磁珠，通过负选择作用将来自健康人血的T细胞纯化，并再悬浮于RPMI中。用DMSO或者D-000在DMSO中的一系列稀释液处理细胞，并以1×105细胞/孔的量铺展在预先用羊抗小鼠IgG覆盖的96孔板上。然后分别以0.2ng/mL和0.2μg/mL的量将小鼠单克隆抗-CD3和抗-CD28抗体加入到每孔中。将板于37℃下温育24小时，并加入[3H]-胸苷(1μCi/孔)。再温育18小时后，用自动化细胞收集器收获细胞，冲洗并定量测定掺入的放射活性。
尽管PI3Kδ抑制剂D-000抑制抗-CD3-和抗-CD28诱导的T细胞增殖，其作用并不像其对B细胞或者对嗜中性白细胞的一些作用那样强。在最高受试浓度即10μM的D-000下，未得到胸苷掺入的最大抑制作用的一半。实施例6PI3Kδ在破骨细胞功能中的作用的鉴定
为分析PI3Kδ抑制剂D-000对破骨细胞的作用，分离小鼠骨髓细胞，并在含有血清的培养基(含有10％热灭活的FBS的αMEM；Sigma)中，通过用巨噬细胞集落刺激因子-1(mCSF-1)和破骨细胞配体(OPGL)处理细胞3天，将它们分化为破骨细胞。在第4天，当破骨细胞发育时，撤除培养基并收获细胞。将破骨细胞以105细胞/孔铺于生长培养基(即包含1％血清和含有55μg/mLOPGL和10ng/mLmCSF-1的2％BSA的αMEM)中的牙质条上。3小时后，将培养基更换为1％血清和含有或不含有骨桥蛋白(25μg/mL)及PI3K抑制剂(100nM)的1％BSA。每24小时用新鲜的骨桥蛋白和抑制剂把培养基更换一次。在72小时，撤除培养基，用水冲洗牙质表面以除去细胞碎片并用酸性苏木精染色。冲洗过量的染色并且采用聚焦显微镜定量测定纹孔深度。
如在表1中显示的那样，在两个实验中，PI3-激酶抑制剂对破骨细胞功能具有抑制作用。非特异性抑制剂LY294002和渥曼青霉素两者均抑制破骨细胞活性。然而，PI3Kδ抑制剂D-000具有最大的作用，因为在100nM下这种化合物几乎完全抑制破骨细胞活性。
    表1
    破骨蛋白(OPN) D-000+OPN     LY294002+OPN     渥曼青霉素+OPN
    10±0.5   1     4.6±0.22     5.7±0.6
    9±0.4   1     5.8±0.5     5±0.5
实施例7PI3Kδ在嗜碱性粒细胞功能中的作用的鉴定
采用常规组胺释放试验(主要按照Miura等在J Immunol，62：4198-206(1999)中描述的方法)可对本发明化合物对嗜碱性粒细胞功能的作用进行测试评价。简言之，37℃下，用0.1nM-1,000nM范围内几种浓度的受测化合物预温育富集的嗜碱性粒细胞10分钟。然后，加入多克隆羊抗人IgE(0.1μg/mL)或fMLP，再温育30分钟。采用自动化荧光技术测量释放到上清液中的组胺。测定如下显示的两个化合物：当用抗-IgE刺激嗜碱性粒细胞时，观察到3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(化合物D-026)以剂量-依赖的形式减少组胺的释放。在1,000nM下组胺释放的减少基本上为100％，具有约25nM的EC50。另一种化合物3-(2-氯苯基)-2-(1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(化合物D-999，其中嘌呤环重排)在抑制组胺释放中较为无效。当用fMLP刺激嗜碱性粒细胞时，两种化合物均不产生任何作用。为了比较，在0.1nM和10,000nM下试验非选择性PI3K抑制剂LY294002，在最高浓度下显示几乎达到100％的抑制组胺释放。
这些数据表明PI3-激酶δ活性抑制剂能够用于抑制组胺释放，组胺为过敏反应的诱导介质之一。因为在许多细胞类型中需要各种PI3-激酶的活性以用于蛋白质运输、分泌和胞吐作用，以上数据表明也可通过PI3-激酶δ选择性抑制剂干扰经其它细胞如肥大细胞的组胺释放。化学合成实施例
以下提供本发明化合物的具体非限定性实施例。本领域技术人员应理解的是必要时可按照合成化学的一般原理采用保护基团。在合成的最后步骤，在对本领域技术人员熟知的碱性、酸性或氢解条件下，可除去这些保护基团。通过适宜的操作和使用任何化学官能团保护，结构式(I)的化合物(在此没具体阐述)的合成可通过与以下阐述的方案类似的方法来实现。
除非另外指明，否则所有的原料得自商品供应商且无须进一步纯化即可使用。所有的反应和层析法流分经250mm硅胶板上的薄层层析法(TLC)分析，用紫外(UV)光显色或碘(I2)染色。通过快速层析法或反相高效液相色谱法纯化产物和中间体。
以下缩写用于合成实施例中：aq(水溶液)、H2O(水)、CHCl3(氯仿)、HCl(盐酸)、MeOH(甲醇)、NaOH(氢氧化钠)、NaOMe(甲醇钠)、TFA(三氟乙酸)、K2CO3(碳酸钾)、SOCl2(亚硫酰氯)、CH2Cl2(二氯甲烷)、EtOAc(乙酸乙酯)、DMF(二甲基甲酰胺)、EtOH(乙醇)、DMSO(二甲亚砜)、NaHCO3(碳酸氢钠)、TLC(薄层层析法)、HPLC(高效液相色谱法)、HOBT(羟基苯并三唑)、EDC(乙基二乙氨基丙基碳二亚胺)、DIEA(二异丙基乙胺)和HOAc(乙酸)。I.通用方法方法A
将亚硫酰氯加入到快速搅拌着的邻氨基苯甲酸或苯甲酸的苯溶液中，并在回流下把混合物搅拌5-18小时。真空浓缩反应物，并用苯汽提两次。把生成的油溶于CHCl3中并向该溶液中加入合适的苯胺。将反应混合物加热至回流并搅拌直到反应完成(由TLC监测)，此时，把反应混合物冷却至环境温度。经过滤除去沉淀，真空浓缩滤液。经层析法和/或从MeOH中重结晶纯化粗品产物，得到酰胺1a-1r。方法B
向快速搅拌着的酰胺的冰乙酸悬浮液中加入氯代乙酰氯。将反应混合物加热至120℃，并使之在该温度下搅拌直到反应完成(由TLC监测)。短暂冷却后，真空浓缩反应混合物。经提取、层析和/或重结晶纯化粗品残余物，得到氯化物2a-2r。方法C
在室温下，将氯化物、氮或硫亲核体(例如巯基嘌呤单水合物或腺嘌呤)和K2CO3在DMF中的混合物搅拌15-72小时。把生成的悬浮液倾入到水中，并在4℃下保持几小时。过滤粗品固体，用水洗涤，经层析法或重结晶纯化，得到最终产物。实施例8中间体化合物的制备：酰胺2-氨基-N-(2-氯代苯基)-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(1a)
按照方法A，使用在苯(100mL)中的4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(5.0g，25.4mmol)和SOCl2(5.5mL，76.1mmol)，随后使用2-氯代苯胺(6.7mL，63.5mmol)和CHCl3(75mL)制备。将产物用NaHCO3水溶液(2×25mL)和HCl(0.5M，75mL)洗涤并在CH2Cl2中层析纯化，得到4.3g的棕色泡沫(55％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.42(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)；8.32(br s，1H)；7.40(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.31(dt，J＝1.4，7.9Hz，1H)；7.05(dt，J＝1.5，7.7Hz，H)；7.03(s，1H)；6.24(s，1H)；3.88(s，3H)；3.87(s，3H).MS(ES)：m/z307.0(M+).2-氨基-5-溴-N-(2-氯代苯基)苯甲酰胺(1b)
按照方法A，使用在苯(50mL)中的2-氨基-5-溴代苯甲酸(5.0g，23.1mmol)和SOCl2(7.0mL，95.9mmol)，随后使用2-氯代苯胺(7.3mL，69.3mmol)和CHCl3(50mL)制备。将产物经在CH2Cl2中两次层析纯化，得到1.48g的橙黄色固体(20％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.36(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)；8.20(brs，1H)；7.62(d，J＝2.1Hz，1H)； 7.42(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)；7.28-7.33(m，1H)；7.09(dt，J＝1.4，7.7Hz，1H)；6.62(d，J＝8.7Hz，1H)；5.57(brs，2H).2-氨基-N-(2-氯代苯基)-4-氟苯甲酰胺(1c)
按照方法A，使用在苯(25mL)中的2-氨基-4-氟代苯甲酸(1.15g，7.41mmol)和SOCl2(1.4mL，18.5mmol)，随后使用2-氯代苯胺(1.6mL，14.8mmol)和CHCl3(25mL)制备。将产物在CH2Cl2中层析，然后与己烷一起研磨，得到1.02g的灰白色固体(52％)。1H NMR(CDCl3)δ：12.91(brs，1H)；8.72(dd，J＝2.7，12Hz，1H)；8.34(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)；8.29(dd，J＝5.9，8.8Hz，1H)；7.81(dd，J＝6.2，8.8Hz，1H)；7.28(dt，J＝2.4，8.4Hz，1H)；7.21(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)；6.92(ddd，J＝2.4，7.3，9.1Hz，1H)；6.54(ddd，J＝2.4，7.8，8.8Hz，1H)；6.45(dd，J＝2.4，11Hz，1H)；5.93(brs，2H). MS(ES)：m/z 265.0(M+)2-氨基-5-氯-N-(2-氯代苯基)苯甲酰胺(1d)
按照方法A，使用在苯(50mL)中的2-氨基-5-氯代苯甲酸(2.0g，11.7mmol)和SOCl2(2.2mL，29.2mmol)，随后使用2-氯代苯胺(2.5mL，23.3mmol)和CHCl3(50mL)制备。经从Me0H中重结晶纯化产物，得到1.72g的深黄色固体(52％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.37(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)；8.22(brs，1H)；7.48(d，J＝2.3Hz，1H)；7.42(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)；7.31(dt，J＝1.4，7.8Hz，1H)；7.22(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)；7.09(dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)；6.67 (d，J＝8.8Hz，1H)；5.56(brs，2H)2-氨基-N-(2-氯代苯基)-6-氟苯甲酰胺(1e)
按照方法A，使用在苯(50mL)中的2-氨基-6-氟代苯甲酸(2.0g，12.9mmol)和SOCl2(2.3mL，32.2mmol)，随后使用2-氯代苯胺(2.7mL，25.8mmol)和CHCl3(50mL)制备。将产物在EtOAc/己烷中层析纯化，得到2.06g的浅橙色固体(60％)。1H NMR(CDCl3)δ：9.00(d，J＝17Hz，1H)；8.47(d，J＝8.3Hz，1H)；7.41(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(t，J＝7.9Hz，1H)；7.10-7.20(m，1H)；7.07(t，J＝7.7Hz，1H)；6.49(d，J＝8.3Hz，1H)；6.03(brs，2H).MS(ES)：m/z265.0(m+).2-氨基-6-氯-N-(2-氯代苯基)苯甲酰胺(1f)
按照方法A，使用在苯(75mL)中的2-氨基-6-氯代苯甲酸(2.5g，14.6mmol)和SOCl2(2.7mL，36.4mmol)，随后使用2-氯代苯胺(3.1mL，29.1mmol)和CHCl3(75mL)制备。将产物在CH2Cl2中层析，得到1.05g的橙黄色固体(26％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.54.(d，J＝8.1Hz，1H)；8.30(brs，1H)；7.41(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)；7.33 (t，J＝7.8Hz，1H)；7.10(t，J＝8.1Hz，1H)；7.09(dt，J＝1.6，7.8Hz，1H)；6.78(dd，J＝0.4，7.9Hz，1H)；6.63 (dd，J＝0.9，8.2Hz，1H)；4.69(brs，2H).MS(ES)：m/z303.0(M+22)，281.0(M+).2-氨基-N-(2-氯代苯基)-6-甲基苯甲酰胺(1g)
按照方法A，使用在苯(75mL)中的2-氨基-6-甲基苯甲酸(2.5g，16.5mmol)和SOCl2(3.0mL，41.3mmol)，随后使用2-氯代苯胺(3.5mL，33.0mmol)和CHCl3(75mL)制备。将产物在CH2Cl2中层析，得到2.19g的棕色油(51％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.58(d，J＝8.1Hz，1H)；7.99(brs，1H)；7.40(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.34(t，J＝7.7Hz，1H)；7.11(t，J＝7.8Hz，1H)；7.09(dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)；6.64(d，J＝7.5Hz，1H)；6.59(d，J＝8.1Hz，1H)；4.29(brs，2H)；2.45(s，3H).MS(ES)：m/z 283.0(M+22).2-氨基-3-氯-N-(2-氯代苯基)苯甲酰胺(1h)
按照方法A，使用在苯(25mL)中的2-氨基-3-氯代苯甲酸(1.0g，5.82mmol)和SOCl2(1.1mL，14.6mmol)，随后使用2-氯代苯胺(1.2mL，11.7mmol)和CHCl3(25mL)制备。将产物从MeOH中重结晶，得到1.29g的黄色固体(78％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)；8.30(brs，1H)；7.47(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)；7.42(d，J＝8.0Hz，2H)；7.33(dt，J=1.4，7.9Hz，1H)；7.09(dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)；6.68(t，J＝7.9Hz，1H)；6.13(brs，2H).MS(ES)：m/z281.0 (M+).2-氨基-N-联苯-2-基-6-氯代苯甲酰胺(1i)
按照方法A，使用在苯(60mL)中的2-氨基-6-氯代苯甲酸(2.0g，11.7mmol)和SOCl2(2.1mL，29.3mmol)，随后使用2-氨基联苯胺(4.15g，24.5mmol)和CHCl3(60mL)制备。将产物在CH2Cl2中层析，得到2.16g的泡沫状深琥珀色残余物(57％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.48(d，J＝8.2Hz，1H)；7.79(brs，1H)；7.34-7.46(m，6H)；7.20-7.30(m，2H)；7.00(t，J＝8.1Hz，1H)；6.63(dd，J＝0.6，7.9Hz，1H)；6.54(d，J＝8.3Hz，1H)；4.58(brs，2H).MS(ES)：m/z 323.1(M+).2-氨基-6-氯-N-邻-甲苯基苯甲酰胺(1j)
按照方法A，使用在苯(30mL)中的2-氨基-6-氯代苯甲酸(1.0g，5.83mmol)和SOCl2(1.1mL，14.6mmol)，随后使用邻-甲苯胺(14mL，12.8mmol)和CHCl3(30mL)制备。将产物在CH2Cl2中层析，得到840mg的油状黄色固体(55％)。1HNMR(CDCl3)δ：7.96(d，J＝7.9Hz，1H)；7.60(brs，1H)；7.23-7.30(m，2H)；7.14(t，J＝7.5Hz，1H)；7.11(t，J＝8.3Hz，1H)；6.78(d，J＝7.9Hz，1H)；6.64(d，J＝8.2Hz，1H)；4.73(brs，2H)；2.35(s，3H).MS(ES)：m/z 261.0(M+).2-氨基-6-氯-N-(2-氟代苯基)苯甲酰胺(1k)
按照方法A，使用在苯(60mL)中的2-氨基-6-氯代苯甲酸(2.0g，11.7mmol)和SOCl2(2.1mL，29.1mmol)，随后使用2-氟代苯胺(2.3mL，23.4mmol)和CHCl3(60mL)制备。将产物在CH2Cl2中层析，得到1.05g的黄色固体(34％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.45(t，J＝8.0Hz，1H)；8.01(brs，1H)；7.02-7.22(m，4H)；6.78(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)；6.64(dd，J＝0.8，8.2Hz，1H)；4.73(brs，2H).MS(ES)：m/z 265.0(M+).2-氨基-6-氯-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1l)
按照方法A，使用在苯(60mL)中的2-氨基-6-氯代苯甲酸(2.0g，11.7mmol)和SOCl2(2.1mL，29.1mmol)，随后使用邻-甲氧基苯胺(2.6mL，23.4mmol)和CHCl3(60mL)制备。将产物在CH2Cl2中层析，得到2.61g的深黄色油(81％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)；8.39(brs，1H)；7.11(dt，J＝1.6，7.8Hz，1H)；7.09(t，J＝8.1Hz，1H)；7.02(dt，J＝1.4，7.8Hz，1H)；6.92(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；6.62(dd，J＝0.9，8.2Hz，1H)；4.66(brs，2H)；3.87(s，3H).MS(ES)：m/z 277.0(M+).2-氨基-N-(2-氯代苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(1m)
按照方法A，使用在苯(50mL)中的3-三氟甲基邻氨基苯甲酸(2.0g，9.75mmol)和SOCl2(1.8mL，24.4mmol)，随后使用2-氯代苯胺(2.1mL，19.5mmol)和CHCl3(50mL)制备。将产物从MeOH中重结晶纯化，得到2.38g的黄色结晶(78％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.40(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)；8.25(brs，1H)；7.71(d，J＝7.8H2，1H)；7.60(d，J＝7.8Hz，1H)；7.43(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.34(dt，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.11 dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)；6.77(t，J＝7.8Hz，1H)；6.24(brs，2H).MS(ES)：m/z315.0(M+).3-氨基萘-2-甲酸(2-氯代苯基)甲酰胺(1n)
按照方法A，使用在苯(50mL)中的3-氨基-2-萘甲酸(2.0g，10.7mmol)和SOCl2(1.9mL，26.7mmol)，随后使用2-氯代苯胺(2.3mL，21.4mmol)和CHCl3(50mL)制备。将产物从MeOH中重结晶，得到1.71g棕色固体(54％)。1H NMR(CDCl3)δ：10.88(brs，1H)；9.21.(s，1H)；8.91(s，1H)；8.70(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)；7.95-8.01(m，1H)；7.87-7.94(m，1H)；7.60-7.68(m，2H)；7.41(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)；7.34(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)；7.07(dt，J＝1.4，7.7Hz，1H).MS(ES)：m/z297.1(M+).2-氨基-N-(2-氯代苯基)-4-硝基苯甲酰胺(1o)
按照方法A，使用在苯(150mL)中的4-硝基邻氨基苯甲酸(5.0g，27.5mmol)和SOCl2(5.0mL，68.6mmol)，随后使用2-氯代苯胺(5.8mL，55.0mmol)和CHCl3(150mL)制备。将产物经在CH2Cl2中层析，随后从MeOH中重结晶纯化，得到2.20g的棕橙色固体(31％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.41(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)；8.31(brs，1H)；7.67(d，J＝8.6Hz，1H)；7.57(d，J＝2.1Hz，1H)；7.52(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；7.44(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)；7.35(dt，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.13(dt，J＝1.4，7.8Hz，1H)；5.88(brs，2H).MS(ES)：m/z292.0(M+).2-氨基-N-(2-氯代苯基)-5-羟基苯甲酰胺(1p)
按照方法A，使用在苯(150mL)中的2-氨基-5-羟基苯甲酸(5.0g，32.7mmol)和SOCl2(6.0mL，81.6mmol)，随后使用2-氯代苯胺(6.9mL，65.4mmol)和CHCl3(150mL)制备。将产物经在MeOH/CH2Cl2中两次层析纯化，得到990mg的棕色固体(12％)。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.92(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)；7.48(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)；7.34(dt，J＝1.5，7.7Hz，1H)；7.20(dt，J＝1.7，7.7Hz，1H)；7.16(d，J＝2.7Hz，1H)；6.83(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)；6.76(d，J＝8.7Hz，1H)；[6.24(brs，2H)).MS(ES)：m/z263.0(M+).2-氨基-N-(2-氯代苯基)-4，5-二氟苯甲酰胺(1q)
按照方法A，使用在苯(60mL)中的4，5-二氟邻氨基苯甲酸(2.0g，11.6mmol)和SOCl2(2.1mL，28.9mmol)，随后使用2-氯代苯胺(2.4mL，23.2mmol)和CHCl3(60mL)制备。将产物经在CH2Cl2和EtOAc/己烷中两次层析纯化，得到769mg黄色固体(23％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.69-8.82(m，1H)；8.00(dd，J＝8.4，9.0Hz，1H)；7.90(dd，J＝8.9，12Hz，1H)；7.39(dd，J＝6.8，10Hz，1H)；6.53(dd，J＝6.6，12Hz，1H)；6.41(brs，2H)；5.79(brs，1H).MS(ES)：m/z283.1(M+).2-氨基-N-(2-氯代苯基)-5-氟代苯甲酰胺(1r)
按照方法A，使用在苯(30mL)中的2-氨基-5-氟代苯甲酸(1.0g，6.45mmol)和SOCl2(1.2mL，16.1mmol)，随后使用2-氯代苯胺(1.4mL，12.9mmol)和CHCl3(30mL)制备。将产物在CH2Cl2中研磨，得到985mg的芥末黄色固体(58％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.66(dd，J＝2.9，8.7Hz，1H)；7.52-7.55(m，1H)；7.32-7.37(m，3H)；7.09(dt，J＝3.0，8.5Hz，1H)；6.71(dd，J＝4.3，8.7Hz，1H).MS(ES)：m/z305.0(M+40).实施例9中间体化合物的制备：氯化物2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(2a)
按照方法B，用在乙酸(30mL)中的1a(2.95g，9.63mmol)和氯代乙酰氯(2.3mL，28.9mmol)制备。通过从K2CO3水溶液提取并从异丙醇中重结晶纯化，得到1.61g的棕色晶体(46％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.59-7.66(m，2H)；7.45-7.56(m，3H)；7.20(s，1H)；4.37(d，J＝12Hz，1H)，4.08(d，J＝12Hz，1H)；4.04(s，3H)；4.00(s，3H).MS(ES)：m/z365.0(M+).6-溴-2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(2b)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1b(500mg，1.54mmol)和氯代乙酰氯(0.37mL，4.61mmol)制备。通过从异丙醇中重结晶纯化，得到490mg的灰白色固体(83％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.43(d，J＝2.3Hz，1H)；7.91(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)；7.67(d，J＝8.7Hz，1H)；7.60-7.65(m，1H)；7.47-7.56(m，2H)；7.52(t，J＝5.3Hz，1H)；7.47-7.56(m，1H)；4.37(d，J＝12Hz，1H)，4.06(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z385.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮(2c)
按照方法B，用在乙酸(10mL )中的1c(500mg，1.89mmol)和氯代乙酰氯(0.45mL，5.67mmol)制备。通过从K2CO3水溶液提取，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到501mg的黄色晶体(82％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.32(dd，J＝6.0，8.9Hz，1H)；7.59-7.66(m，1H)；7.50-7.55(m，3H)；7.44(dd，J＝2.4，9.4Hz，1H)；7.27(dt，J＝2.5，8.5Hz，1H)；4.37(d，J＝12Hz，1H)，4.07(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z323.0(M+).6-氯-2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(2d)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1d(500mg，1.78mmol)和氯代乙酰氯(0.42mL，5.33mmol)制备。通过从异丙醇中重结晶纯化，得到555mg的黄色固体(92％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.27(d，J＝1.9Hz，1H)；7.74-7.78(m，2H)；7.60-7.66(m，1H)；7.48-7.57(m，3H)；4.37(d，J＝12Hz，1H)，4.07(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z339.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(2e)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1e(500mg，1.89mmol)和氯代乙酰氯(0.45mL，5.67mmol)制备。通过从K2CO3水溶液提取并从异丙醇中重结晶纯化，得到430mg的灰白色晶体(70％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.76(dt，J＝5.3，8.2Hz，1H)；7.56-7.65(m，2H)；7.47-7.56(m，3H)；7.16-7.25(m，1H)；4.35(d，J＝12Hz，1H)，4.07(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z323.0(M+).5-氯-2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(2f)
按照方法B，用在乙酸(15mL)中的1f(1.00g，3.56mmol)和氯代乙酰氯(0.85mL，10.7mmol)制备。通过从异丙醇中重结晶纯化，得到791mg的灰白色晶体(65％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.70(s，1H)；7.68(d，J＝3.8Hz，1H)；7.61-7.65(m，1H)；7.55(dd，J＝2.7，6.4Hz，1H)；7.51(d，J＝3.1Hz，1H)；7.50(s，2H)；4.35(d，J＝12Hz，1H)，4.05(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z339.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(2g)
按照方法B，用在乙酸(40mL)中的1g(2.18g，8.36mmol)和氯代乙酰氯(2.0mL，25.1mmol)制备。通过在CH2Cl2和EtOAc/己烷中两次层析，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到638mg的灰白色结晶固体(24％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.73-7.80(m，3H)；7.58-7.64(m，3H)；7.41(d，J＝7.4Hz，1H)；4.40(d，J＝12Hz，1H)，4.26(d，J＝12Hz，1H)；2.74(s，3H).MS(ES)：m/z319.0(M+).8-氯-2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(2h)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1h(500mg，1.78mmol)和氯代乙酰氯(0.49mL，6.13mmol)制备。通过从K2CO3水溶液中提取，随后从异丙醇中重结晶纯化，得到448mg的黄色固体(74％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.23(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)；7.90(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)；7.61-7.66(m，1H)；7.51-7.55(m，3H)；7.47(t，J＝8.0Hz，1H)；4.48(d，J＝12Hz，1H)，4.12(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z339.0(M+).3-联苯-2-基-5-氯-2-氯代甲基-3H-喹唑啉-4-酮(2i)
按照方法B，用在乙酸(30mL)中的1i(2.0g，6.20mmol)和氯代乙酰氯(1.5mL，18.6mmol)制备。通过在CH2Cl2中层析，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到1.44g的灰白色固体(61％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.61-7.64(m，1H)；7.58-7.59(m，1H)；7.54-7.57(m，2H)；7.52-7.53(m，1H)；7.45-7.52(m；2H)；7.24(s，5H)；3.92-4.03(m，2H).MS(ES)：m/z381.0(M+).5-氯-2-氯代甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(2j)
按照方法B，用在乙酸(15mL)中的1j(750mg，2.88mmol)和氯代乙酰氯(0.69mL，8.63mmol)制备。通过在CH2Cl2中层析，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到340mg的白色固体(37％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.69(d，J＝2.1Hz，1H)；7.68(q，J＝7.4Hz，1H)；7.54(dd，J＝2.2，7.0Hz，1H)；7.35-7.47(m，3H)；7.21-7.25(m，1H)；4.27(d，J＝12Hz，1H)；4.11(d，J＝12Hz，1H)；2.18(s，3H).MS(ES)：m/z319.0(M+).5-氯-2-氯代甲基-3-(2-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(2k)
按照方法B，用在乙酸(20mL)中的1k(1.0g，3.78mmol)和氯代乙酰氯(0.90mL，11.3mmol)制备。通过在CH2Cl2中层析纯化，得到484mg的浅桃红色固体(40％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.69(s，1H)；7.68(d，J＝3.2Hz，1H)；7.56(d，J＝3.0Hz，1H)；7.54(d，J＝3.0Hz，1H)；7.40-7.47(m，1H)；7.35-7.38(m，1H)；7.27-7.32(m，1H)；4.35(d，J＝12Hz，1H)；4.18(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z323.0(M+).5-氯-2-氯代甲基-3-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(2l)
按照方法B，用在乙酸(40mL)中的1l(2.6g，9.41mmol)和氯代乙酰氯(2.2mL，28.2mmol)制备。通过在CH2Cl2中层析，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到874mg的浅黄色固体(28％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.55-7.74(m，2H)；7.47-7.54(m，2H)；7.34 (dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)；7.13(dt，J＝1.2，7.7Hz，1H)；7.08(dd，J＝1.0，8.4Hz，1H)；4.29(d，J＝12Hz，1H)；4.11(d，J＝12Hz，1H)；3.80(s，3H).MS(ES)：m/z 335.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-8-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮(2m)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1m(500mg，1.59mmol)和氯代乙酰氯(0.38mL，4.77mmol)制备。通过从异丙醇中重结晶纯化，得到359mg的白色结晶固体(61％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)；8.14(d，J＝7.3Hz，1H)；7.65(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)；7.62(d，J＝3.9Hz，1H)；7.48-7.60(m，3H)；4.44(d，J＝12Hz，1H)，4.12(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z 373.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮(2n)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1n(500mg，1.68mmol)和氯代乙酰氯(0.40mL，5.05mmol)制备。通过在CH2Cl2中层析，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到232mg的淡棕色固体(39％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.92(s，1H)；8.29(s，1H)；8.81(d，J＝8.3，1H)；8.32(d，J＝8.3Hz，1H)；7.51-7.69(m，4H)；7.55(d，J＝5.2Hz，1H)；7.53(d，J＝3.8Hz，1H)；4.43(d，J＝12Hz，1H)，4.12(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z 355.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-7-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(2o)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1o(500mg，1.71mmol)和氯代乙酰氯(0.41mL，5.14mmol)制备。通过从K2CO3水溶液中提取，随后通过在CH2Cl2中两次层析纯化，得到338mg的黄色油(56％)。1H NMR(CDCL3)δ：8.64(d，J＝2.2Hz，1H)；8.48(d，J＝8.8Hz，1H)；8.32(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)；7.66(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)；7.52-7.59(m，3H)；4.41(d，J＝12Hz，1H)，4.10(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z 350.o(M+).乙酸2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基酯(2p)
按照方法B，用在乙酸(10mL)中的1p(670mg，2.55mmol)和氯代乙酰氯(0.61mL，7.65mmol)制备。通过在0-3％MeOH/CH2Cl2中层析，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到523mg乙酸酯的浅桃红色晶体(57％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.00(d，J＝2.7Hz，1H)；7.82(d，J＝8.8Hz，1H)；7.60-7.66(m，1H)；7.56(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)；7.51(t，J＝4.7Hz，2H)；7.50 (s，1H)；4.38(d，J＝12Hz，1H)，4.08(d，J＝12Hz，1H)；2.36(s，3H).MS(ES)：m/z 363.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-6，7-二氟-3H-喹唑啉-4-酮(2q)
按照方法B，用在乙酸(12mL)中的1q(700mg，2.48mmol)和氯代乙酰氯(0.60mL，7.43mmol)制备。通过在CH2Cl2中层析，随后通过从异丙醇中重结晶纯化，得到219mg的黄色晶体(26％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.07(dd，J＝8.5，9.7Hz，1H)；7.64(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)；7.60(dd，J＝3.5，11Hz，1H)；7.55(q，J＝2.9Hz，3H)；7.52(d，J＝1.9Hz，1H)；7.49-7.51(m，1H)；4.36(d，J＝12Hz，1H)，4.06(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z 341.0(M+).2-氯代甲基-3-(2-氯代苯基)-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮(2r)
按照方法B，用在乙酸(15mL)中的1r(850mg，3.21mmol)和氯代乙酰氯(0.77mL，9.63mmol)制备。通过从K2CO3水溶液中提取，随后通过在EtOAc/己烷中层析纯化。在丙酮/己烷中第二次层析得到125mg的白色固体(12％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.95(dd，J＝2.9，8.2Hz，1H)；7.81(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H)；7.61-7.66(m，1H)；7.57(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)；7.57(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)；7.52(dd，J＝3.2，6.9Hz，1H)；7.52(brs，2H)；4.38(d，J＝12Hz，1H)，4.08(d，J＝12Hz，1H).MS(ES)：m/z 323.0(M+).实施例10PI3Kδ抑制剂化合物的制备化合物D-0012-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯代苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2a(200mg，0.546mmol)、腺嘌呤(81mg，0.601mmol)、K2CO3(83mg，0.601mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从乙醇(EtOH)中重结晶，得到164mg的驼色固体(65％)，mp281.5-282.7℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.06(s，1H)；8.04(s，1H)；7.76-7.81(m，1H)；7.70-7.76(m，1H)；7.60-7.67(m，2H)；7.45(s，1H)；7.22(s，2H)；6.90(s，1H)；5.08(d，J＝17Hz，1H)；4.91(d，J＝17Hz，1H)；3.87(s，3H)；3.87(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：159.9，156.2，155.4，152.9，150.0，14 9.7，149.4，143.0，141.9，133.7，132.1，131.9，131.2，13 0.8，129.3，118.4，113.6，108.4，105.8，56.5，56.1，44.7.MS(ES)：m/z 464.1(M+)。对C22H18ClN7O3·0.1C2H6O·0.05KCl的分析理论值：C，56.47；H，3.97；Cl，7.88；N，20.76。实测值：C，56.54；H，4.05；Cl，7.77；N，20.55。化合物D-0022-(6-氨基嘌呤-邻-基甲基)-6-溴-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2b(100mg，0.260mmol)、腺嘌呤(39mg，0.286mmol)、K2CO3(40mg，0.286mmol)和DMF(2mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到52mg的灰白色固体(41％)，mp284.2-284.7℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.24(d，J＝2.0Hz，1H)；8.05 (s，1H)；8.03(s，1H)；7.98(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)；7.74-7.83(m，2H)；7.59-7.68(m，2H)；7.46(d，J＝8.7Hz，1H)；7.22(s，2H)；5.12(d，J＝17Hz，1H)；4.94(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：159.5，156.2，152.9，152.0，150.1，145.8，141.8，138.4，133.1，132.2，131.9，131.1，130.9，130.1，129.4，128.9，122.4，120.4，118.4，45.0。MS(ES)：m/z 482.0(M+)。对C20H13ClBrN7O·0.1KCl的分析理论值：C，49.01；H，2.67；Cl，7.96；N，20.00。实测值：C，48.82；H，2.82；Cl，8.00；N，19.79。化合物D-0032-(6-氨基嘌呤-邻-基甲基)-3-(2-氯代苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2c(100mg，0.310mmol)、腺嘌呤(46mg，0.340mmol)、K2CO3(47mg，0.340mmol)和DMF(1mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到57mg的驼色固体(44％)，mp 216.8-217.2℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.22(dd，J＝6.3，8.7Hz，1H)；8.05(s，1H)；8.03(s，1H)；7.78-7.80(m，2H)；7.61-7.64(m，2H)；7.46(dt，J＝2.1，8.6Hz，1H)；7.32(d，J＝9.8Hz，1H)；7.22.(s，2H)；5.13(d，J＝17Hz，1H)；4.95(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：166.1(d，J＝253Hz)，159.6，155.8，152.5，149.7，148.6(d，J＝14Hz)，141.4，132.8，131.8，131.6，130.8，130.5，129.8(d，J＝11Hz)，129.0，118.1，117.4，116.2(d，J＝24Hz)，112.7(d，J＝22Hz)，44.6。MS(ES)：m/z 422.0(M+)。对C20H13ClFN7O·0.1H2O(0.15KCl的分析理论值:C，55.25；H，3.06；Cl，9.38；N，22.55。实测值：C，55.13；H，2.92；Cl，9.12；N，22.30。化合物D-0042-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2d(100mg，0.294mmol)、腺嘌呤(44mg，0.323mmol)、K2CO3(45mg，0.323mmol)和DMF(1mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到50mg的黄色固体(39％)，mp 294.5-294.8℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.10(d，J＝2.2Hz，1H)；8.05(s，1H)；8.03(s，1H)；7.86(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)；7.75-7.82(m，2H)；7.59-7.67(m，2H)；7.53(d，J＝8.7Hz，1H)；7.22 (brs，2H)；5.13(d，J＝17Hz，1H)；4.95(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：159.7，156.2，152.9，151.9，150.1，145.5，141.8，135.7，133.1，132.3，132.2，131.9，131.1，130.9，130.0，129.4，125.9，122.0，118.4，44.9.MS(ES)：m/z 438.0(M+).对C20H13Cl2N7O的分析理论值：C，54.81；H，2.99；N，22.37。实测值：C，54.72；H，2.87；N，22.18。化合物D-0052-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯代苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2e(200mg，0.619mmol)、腺嘌呤(92mg，0.681mmol)、K2CO3(94mg，0.680mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物在MeOH/CH2Cl2中层析，得到168mg的灰白色固体(64％)，mp 159-172℃(逐渐分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.10(s，1H)；8.08(s，1H)；7.73-7.89(m，3H)；7.57-7.71(m，2H)；7.37-7.48(m，2H)；7.34(d，J＝11Hz，1H)；7.30(d，J＝8.3Hz，1H)；5.14(d，J＝17Hz，1H)；4.94(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：160.8(d，J＝264Hz)，157.5(d，J＝4.2Hz)，155.8，152.4，152.4，150.0，148.7，142.1，136.4(d，J＝11Hz)，133.0，132.2，132.1，131.2，130.9，129.4，123.8(d，J＝3.6Hz)，118.4，114.5(d，J＝20Hz)，110.2(d，J＝6.0Hz)，44.9.MS(ES)：m/z 422.0(M+).对C20H13ClFN7O的分析理论值：C，56.95；H，3.11；Cl，8.40；N，23.24。实测值：C，54.62；H，3.32；Cl，9.40；N，21.29。化合物D-0062-(6-氨基嘌呤-邻-基甲基)-5-氯-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2f(300mg，0.883mol)、腺嘌呤(131mg，0.972mmol)、K2CO3(134mg，0.972mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物在MeOH/CH2Cl2中层析并从EtOH中重结晶，得到188mg的浅橙色晶体(49％)，mp 245.7-246.0℃(在220℃开始熔化)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.06(s，1H)；8.04(s，1H)；7.76-7.81(m，2H)；7.72(d，J＝8.0Hz，1H)；7.59-7.66(m，3H)；7.41(d，J＝8.1Hz，1H)；7.26(brs，2H)；5.11(d，J＝17Hz，1H)；4.93(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：158.5，156.2，152.9，152.2，150.1，149.2，141.8，135.4，133.3，133.2，132.1，132.0，131.2，130.9，130.4，129.4，127.3，118.4，117.7，44.9. MS(ES)：m/z 438.0(M+)。对C20H13Cl2N7O·0.1C2H6O·0.05H2O的分析理论值：C，54.67；H，3.11；Cl，15.98；N，22.09。实测值：C，54.35；H，3.00；Cl，15.82；N，22.31。化合物D-0072-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯代苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2g(250mg，0.783mmol)、腺嘌呤(116mg，0.862mmol)、K2CO3(119mg，0.862mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到93mg的浅黄色固体(28％)，mp190.7-190.9℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.05(s，1H)；8.03(s，1H)；7.76-7.79(m，1H)；7.71-7.74(m，1H)；7.59-7.67(m，1H)；7.34(d，J＝7.4Hz，1H)；7.28(d，J＝8.2Hz，1H)；7.24(brs，2H)；5.07(d，J＝17Hz，1H)；4.92(d，J＝17Hz，1H)；2.73(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：161.1，156.2，152.8，150.9，150.1，148.3，141.9，141.0，134.6，133.6，132.2，131.9，131.3，130.8，130.3，129.3，125.9，119.1，118.4，44.8，22.8。MS(ES)：m/z 418.1(M+)。对C21H16ClN7O·H2O的分析理论值：C，57.87；H，4.16；Cl，8.13；N，22.49。实测值：C，57.78；H，3.99；Cl，8.38；N，22.32。化合物D-0082-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2h(100mg，0.294mmol)、腺嘌呤(44mg，0.324mmol)、K2CO3(45mg，0.324mmol)和DMF(1mL)制备。将粗品产物在MeOH/CH2Cl2中层析，得到50mg的浅黄色固体(39％)，mp273.3-273.5℃(褪色)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.11(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)；8.08(s，1H)；8.05(s，1H)；8.00(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)；7.79-7.83(m，2H)；7.63-7.66(m，2H)；7.56(t，J＝7.9Hz，1H)；7.21(brs，2H)；5.17(d，J＝17Hz，1H)；4.97(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6) ppm：160.2，156.1，152.8，152.2，150.2，143.3，142.0，135.6，133.1，132.3，131.9，131.1，131.0，130.9，129.4，128.4，126.0，122.5，118.4，45.0. MS(ES)：m/z438.0(M+)。对C20H13Cl2N7O·0.1CH4O·0.6H2O·0.15KCl的分析理论值：C，52.09；H，3.18；N，21.15。实测值：C，51.85；H，2.93；N，21.01。化合物D-0092-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2i(400mg，1.05mmol)、腺嘌呤(155mg，1.15mmol)、K2CO3(159mg，1.15mmol)和DMF(5mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到344mg的白色固体(68％)，mp 299.9-300.1℃(褪色)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.08(s，1H)；7.89(s，1H)；7.58-7.73(m，5H)；7.51(d，J＝7.9Hz，1H)；7.46(d，J＝7.5Hz，2H)；7.27-7.41(m，3H)；7.14-7.27(m，3H)；5.14(d，J＝17Hz，1H)；4.82(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：159.6，156.2，152.8，152.5，150.0，149.0，141.7，140.2，137.7，135.0，133.3，133.2，131.8，130.7，130.1，129.8，129.5，128.8，128.6，128.4，127.1，118.4，117.6，45.3。MS(ES)：m/z 480.1(M+)。对C26H18ClN7O的分析理论值：C，65.07；H，3.78；Cl，7.39；N，20.43。实测值：C，64.77；H，3.75；Cl，7.43；N，20.35。化合物D-0105-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2j(200mg，0.626mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(93mg，0.546mmol)、K2CO3(95mg，0.689mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到125mg的灰白色固体(46％)，mp 213.9℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.53(brs，1H)；8.49(s，1H)；8.44(s，1H)；7.78(t，J＝7.9Hz，1H)；7.63(d，J＝8.2Hz，1H)；7.59(d，J＝7.7Hz，1H)；7.49(d，J＝6.9Hz，1H)；7.24-7.41(m，3H)；4.32-4.45(m，2H)；2.14(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：158.9，157.2，154.2，151.5，149.7，149.6，143.5，136.1，135.9，135.1，133.2，131.3，130.3，130.0，129.9，129.1，127.6，127.1，117.8，32.4，17.5。MS(ES)：m/z 438.0(M+)。对C21H15ClN6OS的分析理论值：C，58.00；H，3.48；Cl，8.15；N，19.32；S，7.37。实测值：C，58.05；H，3.38；Cl，8.89；N，18.38；S，7.00。化合物D-0115-氯-3-(2-氟代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉4-酮
按照方法C，使用中间体2k(210mg，0.650mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(122mg，0.715mmol)、K2CO3(99mg，0.715mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到240mg的灰白色固体(84％)，mp 244.0℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.56(brs，1H)；8.50(s，1H)；8.45(s，1H)；7.81(t，J＝8.0Hz，1H)；7.74(t，J＝7.7Hz，1H)；7.67(d，J＝8.1Hz，1H)；7.62(d，J＝7.7Hz，1H)；7.46-7.55(m，1H)；7.29-7.42(m，2H)；4.47-4.59(m，2H).13CNMR(DMSO-d6)ppm：158.4，157.3(d，J＝249Hz)，156.4，153.8，151.0，149.1，143.2，135.0，132.9，131.8(d，J＝8.0Hz)，130.8，129.9，126.7，125.3(d，J＝3.5Hz)，123.6(d，J＝13Hz)，117.0，116.2(d，J＝19Hz)，31.7。MS(ES)：m/z 439.0(M+)。对C20H12ClFN6OS的分析理论值：C，54.74；H，2.76；Cl，8.08；N，19.15；S，7.31。实测值：C，54.42；H，2.88；Cl，8.08；N，18.87；S，7.08。化合物D-0122-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2k(210mg，0.650mmol)、腺嘌呤(97mg，0.715mmol)、K2CO3(99mg，0.715mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到137mg的黄褐色固体(50％)，mp295.6-295.8℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.05(s，1H)；8.04(s，1H)；7.75(t，J＝7.6Hz，1H)；7.74(t，J＝7.9Hz，1H)；7.62-7.69(m，1H)；7.61(d，J＝7.6Hz，1H)；7.47-7.55(m，1H)；7.48(d，J＝7.8Hz，1H)；7.41(d，J＝8.0Hz，1H)；7.24(brs，2H)；5.19(d，J＝17Hz，1H)；5.03(d，J＝17Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：158.7，157.6(d，J＝250Hz)，156.2，152.8，152.4，150.0；149.2，141.8，135.4，133.3，132.5(d，J＝8.0Hz)，131.0；130.4，127.3，126.2(d，J＝3.5Hz)，123.1(d，J＝14Hz)，118.4，117.6，117.2(d，J＝19Hz)，45.1。MS(ES)：m/z 422.0(M+)。对C20H13ClFN7O·0.05C2H6O的分析理论值：C，56.92；H，3.16；Cl，8.36；N，23.12。实测值：C，56.79；H，3.20；Cl，8.46；N，22.79。化合物D-0133-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2i(400mg，1.05mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(196mg，1.15mmol)、K2CO3(159mg，1.15mmol)和DMF(5mL)制备。将粗品产物在MeOH/CH2Cl2中层析，随后从EtOH中重结晶，得到439mg的浅黄色晶体(84％)，mp 222.0-222.5℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.56(brs，1H)；8.55(s，1H)；8.45(s，1H)；7.73(t，J＝8.0Hz，1H)；7.64(d，J＝7.7Hz，1H)；7.50-7.59(m，4H)；7.41-7.48(m，1H)；7.25-7.38(m，5H)；4.41(d，J＝16Hz，1H)；4.16(d，J＝16Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：160.2，157.0，153.7，151.5，149.7，149.3，143.5，139.9，137.8，135.1，134.1，133.3，131.5，130.5，130.3，130.1，129.1，128.9，128.4，128.4，126.9，117.5，32.3。MS(ES)：m/z 497.0(M+)。对C26H17ClN6OS的分析理论值：C，62.84；H，3.45；Cl，7.13；N，16.91；S，6.45。实测值：C，62.60；H，3.47；Cl，7.15；N，16.65；S，6.41。化合物D-0145-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2l(250mg，0.746mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(140mg，0.821mmol)、K2CO3(113mg，0.821mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到254mg的灰白色固体(76％)，mp 237.0℃(分解；在154.6℃褪色)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.53(brs，1H)；8.52(s，1H)；8.45(s，1H)；7.78(t，J＝7.9Hz，1H)；7.64(d，J＝8.0Hz，1H)；7.59(d，J＝7.7Hz，1H)；7.48(d，J＝7.3Hz，1H)；7.42(t，J＝7.7Hz，1H)；7.15(d，J＝8.2Hz，1H)；7.03(t，J＝7.5Hz，1H)；4.45(s，2H)；3.76(s，3H).13C NMR(DMSO-d6) ppm：158.9，157.1，154.8，154.7，151.5，149.6，143.6，135.1，133.2，131.3，130.4，130.0，127.0，124.8，121.2，117.8，112.7，56.1，32.0。MS(ES)：m/z 451.0(M+)。对C21H15ClN6O2S·0.15C2H6O·0.05KCl的分析理论值：C，55.43；H，3.47；Cl，8.07；N，18.21；S，6.95。实测值：C，55.49；H，3.68；Cl，7.95；N，17.82；S，6.82。化合物D-0153-(2-氯代苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2e(200mg，0.619mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(116mg，0.681mmol)、K2CO3(94mg，0.681mmol)和DMF(5mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到152mg的白色固体(56％)，mp 222.7-223.8℃(褪色)。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.56(brs，1H)；8.48(s，1H)；8.44(s，1H)；7.89(dt，J＝5.6，8.1Hz，1H)；7.76(dd，J＝1.6，7.3Hz，1H)；7.67(d，J＝7.4Hz，1H)；7.56(d，J＝8.1Hz，1H)；7.47(t，J＝7.1Hz，1H)，7.41-7.53(m，2H)；7.37(dd，J＝8.7，11Hz，1H)；4.38-4.52(m，2H).13C NMR(DMSO-d6) ppm：160.9(d，J＝264Hz)，157.6，156.8，154.1，151.5，149.6，149.0，143.6，136.4(d，J＝11Hz)，133.9，132.2，131.7，131.6，130.5，130.2，128.8，123.6，114.4(d，J＝20Hz)，110.2，32.0。MS(ES)：m/z 439.0(M+)。对C20H12ClFN6OS·0.5C2H6O的分析理论值：C，54.61；H，3.27；Cl，7.68；N，18.19；S，6.94。实测值：C，54.37；H，3.26；Cl，7.89；N，18.26；S，6.55。化合物D-0163-(2-氯代苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2a(200mg，0.546mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(102mg，0.601mmol)、K2CO3(83mg，0.601mmol)和DMF(5mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到172mg的灰白色固体(65％)，mp 160-180℃(逐渐分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.55(brs，1H)；8.49(s，1H)；8.44(s，1H)；7.72(d，J＝6.9Hz，1H)；7.66(d，J＝6.9Hz，1H)7.38-7.54(m，3H)；7.22(s，1H)；4.36-4.52(m，2H)；3.94(s，3H)；3.89(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：160.1，155.4，151.5，151.1，149.4，143.2，134.6，132.3，131.6，131.5，130.4，128.7，113.6，108.4，105.8，56.5，56.1，32.0.MS(ES)：m/z 481.1(M+)。对C22H17ClN6O3S·0.5C2H6O·0.05KCl的分析理论值：C，54.41；H，3.97；Cl，7.33；N，16.55；S，6.32。实测值：C，54.43；H，3.94；Cl，7.69；N，16.69；S，6.52。化合物D-0176-溴-3-(2-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2b(200mg，0.519mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(97mg，0.570mmol)、K2CO3(79mg，0.572mmol)和DMF(5mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到123mg的灰白色固体(47％)，mp 212-242℃(逐渐分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.07(brs，1H)；8.48(s，1H)；8.44(s，1H)；8.24(d，J＝2.3Hz，1H)；8.06(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)；7.76(dd，J＝1.9，7.4Hz，1H)；7.70(d，J＝8.7Hz，1H)；7.66(d，J＝8.1Hz，1H)；7.51(dd，J＝2.1，7.9Hz，1H)；7.46(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)；4.47(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：159.7，156.8，153.6，151.5，146.1，143.6，138.5，134.0，132.1，131.8，131.5，130.5，130.2，129.9，128.9，128.8，122.2，120.3，32.0. MS(ES)：m/z499.0(M+)。对C20H12ClBrN6OS·0.2C2H6O·0.05KCl的分析理论值：C，47.79；H，2.59；N，16.39；S，6.25。实测值：C，47.56；H，2.54；N，16.25；S，6.58。化合物D-0183-(2-氯代苯基)-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2m(200mg，0.536mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(100mg，0.588mmol)、K2CO3(82mg，0.593mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到148mg的白色固体(56％)，mp 218.5-219.4℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.52(brs，1H)；8.48(s，1H)；8.44(s，1H)；8.43(d，J＝6.0Hz，1H)；8.26(d，J＝7.5Hz，1H)；7.84(dd，J＝2.5，6.7Hz，1H)；7.70-7.75(m，2H)；7.51-7.59(m，2H)；4.40-4.55(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：160.0，157.2，154.2，151.4，149.6，144.4，143.4，133.8，133.0(q，J＝5.1Hz)，132.0，131.9，131.6，131.4，130.6，129.0，127.3，125.2(q，J＝30Hz)，123.6(q，J＝273Hz)，121.8，32.6.MS(ES)：m/z489.0(M+)。对C21H12ClF3N6OS的分析理论值：C，51.59；H，2.47；Cl，7.25；N，17.19；S，6.56。实测值：C，51.51；H，2.55；Cl，7.37；N，17.05；S，6.38。化合物D-0193-(2-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2n(200mg，0.563mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(105mg，0.619mmol)、K2CO3(86mg，0.619mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到128mg深黄色固体(48％)，mp 247.8-254.4℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.56(brs，1H)；8.90(s，1H)；8.50(s，1H)；8.46(s，1H)；8.34(s，1H)；8.27(d，J＝8.2Hz，1H)；8.16(d，J＝8.2Hz，1H)；7.81(dd，J＝1.6，7.3Hz，1H)；7.70(t，J＝7.5Hz，1H)；7.61-7.74(m，2H)；7.49(t，J＝7.5Hz，1H)；7.44-7.53(m，1H)；4.44-4.56(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：161.3，151.6，151.5，143.9，142.2，136.7，134.4，132.5，131.8，131.6，130.5，129.7，129.3，128.8，128.6，128.3，128.3，127.1，125.2，119.5，32.4. MS(ES)：m/z 471.0(M+)。对C24H15ClN6OS·0.2C2H6O·0.05KCl的分析理论值：C，60.57；H，3.37；Cl，7.69；N，17.37；S，6.63。实测值：C，60.24；H，3.46；Cl，7.50；N，17.34；S，6.69。化合物D-0206-氯-3-(2-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2d(200mg，0.587mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(110mg，0.646mmol)、K2CO3(90mg，0.651mmol)和DMF(5mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到113mg的黄色晶体(42％)，mp 237.1-238.2℃(分解)。1H NMR(DMSOd6)δ：13.55(brs，1H)；8.48(s，1H)；8.44(s，1H)；8.11(s，1H)；7.94(d，J＝8.3Hz，1H)；7.78(d，J＝8.1Hz，2H)；7.66(d，J＝6.7Hz，1H)；7.48-7.56(m，2H)；4.48(s，2H).13CNMR(DMSO-d6)ppm：159.8，156.8，153.5，151.5，149.6，145.8，143.6，135.7，134.0，132.2，132.1，131.7，131.5，130.5，130.2，129.8，128.8，125.8，121.9，32.0。MS(ES)：m/z 455.0(M+)。对C20H12Cl2N6OS·0.1C2H6O·0.6H2O·0.15KCl的分析理论值：C，50.34；H，2.89；Cl，15.82；N，17.44；S，6.65。实测值：C，50.02；H，2.63；Cl，15.51；N，17.39；S，6.81。化合物D-0218-氯-3-(2-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2h(200mg，0.589mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(124mg，0.726mmol)、K2CO3(100mg，0.726mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到202mg的白色固体(75％)，mp 211.9-212.7℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.54(brs，1H)；8.47(s，1H)；8.44(s，1H)；8.12(d，J＝7.9Hz，1H)；8.07(d，J＝7.6Hz，1H)；7.78(d，J＝7.5Hz，1H)；7.67(d，J＝7.1Hz，1H)；7.58(t，J＝7.9Hz，1H)；7.42-7.54(m，2H)；4.52(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：160.3，156.9，153.9，151.5，149.7，143.5，135.7，134.0，132.1，131.8，131.4，131.1，130.5，130.3，128.9，128.3，126.1，122.4，32.5。MS(ES)：m/z 455.0(M+)。对C20H12Cl2N6OS的分析理论值：C，52.76；H，2.66；Cl，15.57；N，18.46；S，7.04。实测值：C，52.65；H，2.79；Cl，15.32；N，18.47；S，7.18。化合物D-0223-(2-氯代苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2c(200mg，0.619mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(116mg，0.681mmol)、K2CO3(95mg，0.687mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到143mg的白色晶体(53％)，mp 151.4-154.2℃(褪色)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.55(brs，1H)；8.48(s，1H)；8.44(s，1H)；8.23(dd，J＝6.3，8.7Hz，1H)；7.77(dd，J＝1.7，7.4Hz，1H)；7.64(d，J＝7.4Hz，1H)；7.57(d，J＝9.8Hz，1H)；7.45-7.52(m，3H)；4.48(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：169.0(d，J＝253Hz)，162.6，159.3，157.0，154.0，152.2，151.7(d，J＝13Hz)，146.1，136.5，134.7，134.2，134.0，133.0，132.6(d，J＝11Hz)，131.3，120.2，118.9(d，J＝24Hz)，115.3(d，J＝22Hz)，34.6.MS(ES)：m/z439.0(M+)。对C20H12ClFN6OS·0.4C2H6O·0.4H2O·0.15KCl的分析理论值：C，52.52；H，3.22；Cl，8.57；N，17.67。实测值：C，52.25；H，3.11；Cl，8.20；N，17.69。化合物D-0233-(2-氯代苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2o(216mg，0.617mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(116mg，0.681mmol)、K2CO3(94mg，0.680mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到212mg的黄色晶体(74％)，mp 218.0-218.3℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.56(brs，1H)；8.49(s，1H)；8.42(s，1H)； 8.38-8.45(m，2H)；8.31(d，J＝8.4Hz，1H)；7.81(d，J＝6.5Hz，1H)；7.68(d，J＝6.7Hz，1H)；7.43-7.58(m，2H)；4.53.(s，2H).13CNMR(DMSO-d6)ppm：157.7，154.4，153.3，149.8，149.3，147.6，145.2，141.4，131.5，129.8，129.7，129.2，128.4，127.1，126.7，122.7，120.3，119.4，29.9。MS(ES)：m/z 466.0(M+)。对C20H12ClN7O3S·0.4C2H6O·0.05KCl的分析理论值：C，51.19；H，2.97；Cl，7.63；N，20.09；S，6.57。实测值：C，51.27；H，2.88；Cl，7.40；N，20.04；S，6.52。化合物D-0243-(2-氯代苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2p(200mg，0.552mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(117mg，0.685mmol)、K2CO3(95mg，0.687mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到182mg所需产物和乙酰基衍生物的混合物的白色固体。将一份该物料(120mg)悬浮于MeOH(2mL)和NaHCO3水溶液(饱和的，1mL)的混合物中并快速搅拌4小时。真空浓缩混合物，悬浮于H2O(10mL)中，并在4℃下贮存过夜。收集白色固体并干燥，103mg(66％)，mp 186-214℃(逐渐分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.48(s，1H)；8.45(s，1H)；7.71(d，J＝6.8Hz，1H)；7.62-7.64(m，2H)；7.43-7.51(m，2H)；7.40-7.43(m，1H)；7.35(d，J＝8.8H2，1H)；4.39-4.52(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：160.6，157.1，156.2，151.4，150.8，149.3，144.1，140.2，134.5，132.2，131.6，131.4，130.4，129.3，128.7，124.8，121.7，109.8，32.0.MS(ES)：m/z 437.0(M+).对(2C20H13ClN6O2S·0.1C2H6O·6H2O的分析理论值：C，49.68；H，3.88；Cl，7.26；N，17.21；S，6.57。实测值：C，49.43；H，3.62；Cl，7.32；N，17.07；S，6.58。化合物D-0255-氯-3-(2-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2f(300mg，0.883mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(165mg，0.972mmol)、K2CO3(134mg，0.972mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到341mg浅橙色晶体(85％)，mp 233.7-234.4℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.58(brs，1H)；8.50(s，1H；8.47(s，1H)；7.77-7.85(m，2H)；7.68(d，J＝8.1Hz，2H)；7.65(d，J＝7.7Hz，1H)；7.41-7.56(m，2H)；4.45(d，J＝1.2Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：158.7，156.8，153.8，151.5，149.6，149.5，143.5，135.4，134.1，133.3，132.2，131.6，131.6，130.5，130.2，128.8，127.1，117.6，32.0.MS(ES)：m/z 455.0(M+)。对C20H12Cl2N6OS·C2H6O·0.3 H2的分析理论值：C，52.14；H，3.70；Cl，13.99；N，16.58；S，6.33。实测值：C，52.07；H，3.37；Cl，13.40；N，16.65；S，6.42。化合物D-0263-(2-氯代苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2g(300mg，0.940mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(176mg，1.03mmol)、K2CO3(142mg，1.03mmol)和DMF(5mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到324mg的白色晶体(79％)，mp 227.8-230.1℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.57(brs，1H)；8.49(s，1H)；8.47(s，1H)；7.69-7.78(m，2H)；7.66(d，J＝7.3Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.39-7.52(m，2H)；7.36(d，J＝6.9Hz，1H)；4.38-4.50(m，2H)；2.74(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：161.2，156.3，152.4，151.5，148.6，1143.9，141.0，134.6，134.5，132.3，131.7，131.4，130.4，130.2，128.7，125.7，119.0，32.0，22.8。MS(ES)：m/z 435.0(M+)。对C21H15ClN6OS·0.65C2H6O·0.1H2O的分析理论值：C，57.40；H，4.13；Cl，7.60；N，18.01；S，6.87。实测值：C，57.11；H，3.96；Cl，7.45；N，17.79；S，6.90。化合物D-0273-(2-氯代苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2q(200mg，0.586mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(110mg，0.645mmol)、K2CO3(89mg，0.645mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到143mg的浅黄色晶体(53％)，mp 207.8℃(褪色；在136℃熔化)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.57(brs，1H)；8.49(s，1H)；8.46(s，1H)；8.11(t，J＝9.4Hz，1H)；7.88(dd，J＝7.3，11Hz，1H)；7.77(dd，J＝1.7，7.3Hz，1H)；7.67 (d，J＝7.4Hz，1H)；7.42-7.55 (m，2H)；4.48 (s，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：159.5 (d，J＝2.5Hz)，154.6 (dd，J＝14，255Hz)，154.0(d，J＝1.5Hz)，151.5，149.3(dd，J＝114，250Hz)，145.1(d，J＝12Hz)，143.9，133.9，132.1，131.8，131.4，130.5，128.9，118.0(d，J＝4.9Hz)，115.8(d，J＝18Hz)，114.6(d，J＝20Hz)，32.0.MS(ES)：m/z457.0(M+)。对C20H11ClF2N6OS的分析理论值：C，52.58；H，2.43；Cl，7.76；N，18.40；S，7.02。实测值：C，51.81；H，2.37；Cl，7.49；N，18.04；S，7.55。化合物D-0283-(2-氯代苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用中间体2r(118mg，0.365mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(68mg，0.402mmol)、K2CO3(56mg，0.402mmol)和DMF(2mL)制备。将粗品产物从EtOH中重结晶，得到103mg的灰白色晶体(64％)，mp 232.8-233.0℃(褪色)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.56(brs，1H)；8.48(s，1H)；8.44(s，1H)；7.81-7.86(m，3H)；7.76(d，J＝7.5Hz，1H)；7.67(d，J＝7.5Hz，1H)；7.40-7.54(m，2H)；4.48(brs，2H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：160.8(d，J＝247Hz)，160.2(d，J＝3.3Hz)，156.9，152.3(d，J＝1.9Hz)，151.5，149.7，144.0，143.6，134.1，132.1，131.7，131.5，130.5，130.4，130.2，128.8，124.0(d，J＝24Hz)，122.0(d，J＝8.7Hz)，111.7(d，J＝24Hz)，32.0. MS(ES)：m/z 439.0(M+).对C20H12ClFN6OS·0.2C2H6O·0.1H2O的分析理论值：C，54.46；H，3.00；Cl，7.88；N，18.68。实测值：C，54.09；H，2.73；Cl，7.80；N，18.77。化合物D-0292-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
将亚硫酰氯(2.2mL，30mmol)加入到搅拌着的2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)的苯(50mL)溶液中，将混合物加热回流18小时。冷却后，真空除去溶剂并用苯(25mL)汽提两次。把残余物溶于CHCl3(50mL)中，用2-异丙基苯胺(2.83mL，20mmol)处理。然后在回流下将浆状物加热3小时。此时，TLC(50％EtOAc/己烷)表明反应完成。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至4cm硅胶柱上并用20％EtOAc/己烷冲洗。合并含有产物的流分并真空浓缩。把残余物溶于HOAc(50mL)中，用氯代乙酰氯(1.6mL，20mmol)处理，将混合物加热回流18小时。冷却反应物并真空浓缩。通过与甲苯(25mL)共沸三次除去剩余的HOAc。将残余物溶于甲苯(10mL)中并倒入4cm硅胶柱中，用20％EtOAc/己烷冲洗。经LCMS(MS(ES)：m/z 327(M+))鉴定含有产物的流分并真空浓缩，得到为白色泡沫的975mg(30％)。将该白色泡沫氯化物(450mg，1.36mmol)溶于DMF(10mL)中，用腺嘌呤(275mg，2.04mmol)和K2CO3(281mg，2.04mmol)处理，在室温下把混合物搅拌过夜。然后将悬浮液倾入到200mL水中，在室温下搅拌30分钟，然后在冰箱中冷却30分钟。经真空过滤收集生成的固体并从EtOH中重结晶，得到285mg(49％)的灰白色固体，mp 258.0-258.2℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.60(m，3H)，7.45(m，2H)，7.23(m，3H)，5.11(d，J＝17.5Hz，1H)，4.71(d，J＝17.5Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.73(q，J＝6.9Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：161.9，156.2，152.8，151.6，150.1，148.4，146.1，142.2，140.8，134.3，133.7，130.6，130.0，129.0，127.7，127.6，125.8，119.2，118.4，44.8，28.3，24.4，23.3，22.9.MS(ES)：m/z426.4(M+)。对C24H23N7O的分析理论值：C，67.75；H，5.45；N，23.04。实测值：C，67.60；H，5.45；N，22.82。化合物D-0302-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
将亚硫酰氯(2.2mL，30mmol)加入到搅拌着的2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)在苯(50mL)中的溶液中，将混合物加热回流18小时。冷却后，真空除去溶剂并用苯(25mL)汽提两次。把残余物溶于CHCl3(50mL)中，用邻-甲苯胺(2.13mL，20mmol)处理。然后将浆状物加热回流3小时。此时，TLC(50％EtOAc/己烷)表明反应完成。冷却至室温后，将反应混合物倒入4cm硅胶柱中并用20％EtOAc/己烷冲洗。合并含有产物的流分并真空浓缩。把残余物溶于HOAc(50mL)中，用氯代乙酰氯(1.6mL，20mmol)处理且在回流下将混合物加热18小时。冷却反应物并真空浓缩。通过与甲苯(25mL)共沸三次除去剩余的HOAc。将残余物溶于甲苯(10mL)中并倒入4cm硅胶柱中，用20％EtOAc/己烷冲洗。经LCMS[MS(ES)：m/z 299(M+))鉴定含有产物的流分，真空浓缩得到476mg的白色泡沫(16％)。将该白色泡沫状氯化物(470mg，1.57mmol)溶于DMF(10mL)中并用腺嘌呤(423mg，3.14mmol)和K2CO3(433mg，3.14mmol)处理，在室温下搅拌混合物过夜。然后将悬浮液倾入到200mL H2O中，在室温下搅拌30分钟，然后在冰箱中冷却30分钟。经真空过滤收集生成的固体并从EtOH中重结晶，得到123mg(20％)的灰白色固体，mp 281.5-282.7℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.07(s，1H)；8.05(s，1H)；7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，4H)，7.25(m，3H)，5.09 (d，J＝17.4Hz，1H)，4.76(d，J＝17.4Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.18(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：161.3，156.2，152.8，151.4，150.0，148.5，142.2，140.9，136.1，135.4，134.3，131.7，130.1，130.0，129.0，128.0，125.8，119.2，118.5，44.8， 22.9，17.4.MS(ES)：m/z 398.2(M+)。对C22H19N7O的分析理论值：C，66.49；H，4.82；N，24.67。实测值：C，66.29；H，4.78；N，24.72。化合物D-0313-(2-氟代苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
将亚硫酰氯(2.2mL，30mmol)加入到搅拌着的2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)的苯(50mL)溶液中，将混合物加热回流18小时。冷却后，真空除去溶剂并用苯(25mL)汽提两次。把残余物溶于CHCl3(50mL)中并用2-氟苯胺(1.93mL，20mmol)处理。然后将浆状物加热回流3小时。此时，TLC(50％EtOAc/己烷)表明反应完成。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至4cm硅胶柱中并用20％EtOAc/己烷冲洗。合并含有产物的流分并真空浓缩。把残余物溶于HOAc(50mL)中，用氯代乙酰氯(1.6mL，20mmol)处理，将混合物加热回流18小时。冷却反应物并真空浓缩。通过与甲苯(25mL)共沸三次除去剩余的HOAc。将残余物溶于甲苯(10mL)中并倒入4cm硅胶柱中，用20％EtOAc/己烷冲洗。经LCMS[MS(ES)：m/z 303(M+))鉴定含有产物的流分并真空浓缩，得到1.12g(37％)的白色泡沫。将该白色泡沫状氯化物(455mg，1.50mmol)溶于DMF(10mL)中，用6-巯基嘌呤一水合物(510mg，3.0mmol)和K2CO3(414mg，3.0mmol)处理，在室温下搅拌混合物过夜。然后将悬浮液倾入到200mL水中，在室温下搅拌30分钟，然后在冰箱中冷却30分钟。经真空过滤收集生成的固体并从EtOH中重结晶，得到487mg(77％)的灰白色固体，mp 151.9-152.2℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.48(s，1H0，8.44(s，1H)，7.70(m，2H)，7.48(m，2H)，7.33(m，3H)，4.55(d，J＝15.1Hz，1H)，4.48(d，J＝15.1Hz，1H)，2.73(s，3H).13CNMR(DMSO-d6)ppm：161.3，157.8(d，J＝249.1Hz)，156.9，152.8，151.5，149.6，148.6，1436，140.9，134.7，131.9(d，J＝8.0Hz)，131.4，130.2，，125.6(d，J＝3.6Hz)，125.5，124.4(d，J＝13.5Hz)，118.8，116.6(d，J＝19.6Hz)，56.4，22.9.MS(ES)：m/z419.5(M+)。对C21H15FN6OS·0.15C2H6O的分析理论值：C，60.14；H，3.77；F，4.47；N，19.76；S，7.54。实测值：C，59.89；H，3.88；F，4.42；N，19.42；S，7.23。化合物D-0322-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用2j(200mg，0.626mmol)、腺嘌呤(93mg，0.689mmol)、K2CO3(95mg，0.689mmol)和DMF(3mL)制备。将粗品产物在MeOH/CH2Cl2中层析，得到101mg的灰白色固体(39％)，mp262.0-266.5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.08(s，1H)；8.07(s，1H)；7.70(t，J＝8.0Hz，1H)；7.58(dd，J＝0.6，7.9Hz，1H)；7.43-7.57(m，4H)；7.36(dd，J＝0.7，8.0Hz，1H)；7.26(brs，2H)；5.12(d，J＝18Hz，1H)；4.78(d，J＝18Hz，1H)；2.20(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)ppm：158.7，156.2，152.9，152.7，150.0，149.4，142.1，136.1，135.1，135.0，133.2，131.8，130.3，130.1，128.9，128.1，127.2，118.5，117.9，44.9，17.4。MS(ES)：m/z 418.1(M+)。对C21H16ClN7O·0.1H2O·0.05KCl的分析理论值：C，59.57；H，3.86；Cl，8.79；N，23.16。实测值：C，59.65；H，3.80；Cl，8.70；N，22.80。化合物D-0332-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
按照方法C，使用2l(250mg，0.746mmol)、腺嘌呤(111mg，0.821mmol)、K2CO3(113mg，0.821mmol)和DMF(4mL)制备。将粗品产物在MeOH/CH2Cl2中层析并从EtOH中重结晶，得到124mg的棕色固体(38％)，mp 257.0-257.1℃。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.06(s，1H)；8.01(s，1H)；7.71(t，J＝8.0Hz，1H)；7.57(dd，J＝0.9，7.9Hz，1H)；7.52-7.59(m，1H)；7.50(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)；7.38.(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)；7.27(dd，J＝0.6，8.3Hz，1H)；7.24(brs，2H)；7.17(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)；5.07 (d，J＝17Hz，1H)；4.97(d，J=17Hz，1H)；3.79(s，3H).13CNMR(DMSO-d6)ppm：158.8，156.2，1.54.7，153.2，152.8，150.1，149.3，142.0，135.1，133.2，131.8，130.1，130.1，127.2，123.8，121.6，118.4，117.9，113.1，56.2，44.8。MS(ES)：m/z 434.0(M+)。对C21H16ClN7O2·0.5H2O·0.04 KCl的分析理论值：C，56.57；H，3.84；Cl，8.27；N，21.99。实测值：C，56.29；H，3.75；Cl，8.21；N，21.61。
主要按照以上描述的方法制备以下化合物，用于进一步阐明本发明化合物的具体实施方案：3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-034)3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-035)3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-036)3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-037)3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-038)3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐(D-039)3-(3-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-040)3-(3-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-041)2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮(D-042)3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-043)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐(D-044)[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯(D-045)3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-046)3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-047)2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-048)2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(D-049)2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮(D-050)2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐(D-051)3-(4-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-052)通过以下合成方法制备本发明的其它化合物。通过以上描述的方法A制备以下中间体。
3aR＝环丙基
3bR＝环丙基甲基
3cR＝苯乙基
3dR＝环戊基
3eR＝3-(2-氯)吡啶基
3fR＝4-(2-甲基)苯甲酸
3gR＝4-硝基苄基
3hR＝环己基
3iR＝E-(2-苯基)环丙基
在以下实验部分中讨论具有以下核心结构的本发明的其它化合物(D-053至D-070)。所有按照方法C制备。
核心结构：
Figure A0181165401432
    化合物号      R     R’
    D-053     环丙基     C
    D-054     环丙基甲基     B
    D-055     环丙基甲基     A
    D-056     环丙基甲基     C
    D-057     苯乙基     B
    D-058     苯乙基     C
    D-059     环戊基     B
    D-060     环戊基     A
    D-061     3-(2-氯)吡啶基     B
    D-062     3-(2-氯)吡啶基     A
    D-063     4-(2-甲基)苯甲酸     B
    D-064     环丙基     B
    D-065     环丙基     A
    D-066     4-硝基苄基     B
    D-067     环己基     B
    D-068     环己基     A
    D-069     环己基     C
    D-070     E-(2-苯基)环丙基     B
Figure A0181165401451
2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-053)
按照方法C，使用3a(100mg，0.4mmol)、2-氨基-6-巯基嘌呤(80mg，0.48mmol)和K2CO3(77mg，0.56mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.89(d，J＝0.9Hz，1H)；7.54(t，J＝7.4Hz，1H)；7.34(d，J＝8.1Hz，1H)；7.19(d，J＝7.2Hz，1H)；6.28(s，2H)；4.94(s，2H)；2.70(s，3H)；1.24(d，J＝6.5Hz，2H)；0.91(s，2H).MS(ES)：m/z 380(M+H)，190.3-环丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-054)
按照方法C，使用3b(300mg，1.14mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(214mg，1.26mmol)和K2CO3(189mg，1.37mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨，随后从MeOH中重结晶纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.60(brs，1H)；8.72(s，1H)；8.48(s，1H)；7.63(t，J＝7.8Hz，1H)；7.42(d，J＝8.0Hz，1H)；7.28(d，J＝7.3Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.11(d，J＝6.8Hz，2H）；2.78(s，3H)；1.35(五重峰，J＝6.2Hz，1H）；0.44-0.59(m，4H)。MS(ES)：m/z 379(M+H)，325。2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-055)
按照方法C，使用3b(300mg，1.14mmol)、腺嘌呤(170mg，1.26mmol)和K2CO3(189mg，1.37mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨，随后从MeOH中重结晶纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(s，1H)；8.10(s，1H)；7.52(t，J＝7.7Hz，1H)；7.18-7.31(m，3H)；7.06(d，J＝8.1Hz，1H)；5.68(s，2H)；4.14(d，J＝6.8Hz，2H)；2.77(s，3H)；1.34(五重峰，J＝6.4Hz，1H)；0.45-0.60(m，4H)。MS(ES)：m/z 362(M+H)，308。2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-056)
按照方法C，使用3b(280mg，1.1mmol)、2-氨基-6-巯基嘌呤(200mg，1.2mmol)和K2CO3(180mg，1.3mmol)制备。将产物通过从MeOH中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(brs，1H)；7.95(s，1H)；7.64(t，J＝7.8Hz，1H)；7.44(d，J＝7.9Hz，1H)；7.28(d，J＝7.4Hz，1H)；6.41(s，2H)；4.91(s，2H)；4.05(d，J＝6.8Hz，2H)；2.78(s，3H)；1.26-1.43(m，1H)；0.36-0.56(m，4H).MS(ES)：m/z 394(M+H)，340.5-甲基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-057)
按照方法C，使用3c(750mg，2.4mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(442mg，2.6mmol)和K2CO3(398mg，2.9mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.61(s，1H)；8.71(s，1H)；8.48(s，1H)；7.65(t，J＝7.7Hz，1H)；7.44(d，J＝7.9Hz，1H)；7.16-7.35(m，6H)；4.89(s，2H)；4.29(br t，J＝7.9Hz，2H)；3.08(br t，J＝7.8Hz，2H)；2.81(s，3H).MS(ES)：m/z 429(M+H)，105.2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(D-058)
按照方法C，使用3c(750mg，2.4mmol)、2-氨基-6-巯基嘌呤(435mg，2.6mmol)和K2CO3(398mg，2.9mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.61(s，1H)；7.95(s，1H)；7.65(t，J＝7.7Hz，1H)；7.45(d，J＝7.9Hz，1H)；7.14-7.32(m，6H)；6.44(s，2H)；4.81(s，2H)；4.24(brt，J＝7.9Hz，2H)；3.04(brt，J＝7.8Hz，2H)；2.81(s，3H).MS(ES)：m/z 444(M+H)，340.3-环戊基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-059)
按照方法C，使用3d(100mg，0.36mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(73mg，0.43mmol)和K2CO3(100mg，0.72mmol)制备。将产物通过从MeOH中重结晶纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.62(brs，1H)；8.77(s，1H)；8.48(s，1H)；7.62(t，J＝7.7Hz，1H)；7.42(d，J＝7.8Hz，2H)；7.26(d，J＝7.4Hz，1H)；5.03(s，2H)；4.80(五重峰，J＝8.0Hz，1H)；2.76(s，3H)；2.12-2.31(m，2H)；1.79-2.04(m，4H)；1.44-1.58(m，2H)。MS(ES)：m/z 393(M+H)，325。2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环戊基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-060)
按照方法C，使用3d(100mg，0.36mmol)、腺嘌呤(58mg，0.43mmol)和K2CO3(100mg，0.72mmol)制备。将产物通过从MeOH中重结晶纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.15(s，1H)； 8.11(s，1H)；7.52(t，J＝7.7Hz，1H)；7.16-7.31(m，3H)；7.10(d，J＝8.0Hz，2H)；5.68(s，2H)；4.78(五重峰，J＝8.3Hz，1H)；2.74(s，3H)；2.09-2.32(m，2H)；1.86-2.04(m，2H)；1.68-1.86(m，2H)；1.43-1.67(m，2H)。MS(ES)：m/z376(M+H)，308，154。3-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-061)
按照方法C，使用3e(500mg，1.6mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(289mg，1.7mmol)和K2CO3(262mg，1.9mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨纯化。MS(ES)：m/z 436(M+H)，200。2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-062)
按照方法C，使用3e(500mg，1.6mmol)、腺嘌呤(230mg，1.7mmol)和K2CO3(262mg，1.9mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.59(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)；8.22(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)：8.025(s，1H)；8.017(s，1H)；7.60-7.72(m，2H)；7.35(t，J＝8.2Hz，2H)；7.22(s，2H)；5.12(d，J＝17.0Hz，1H)；5.02(d，J＝17.0Hz，1H)；2.72(s，3H)。MS(ES)：m/z 419(M+H)。3-甲基-4-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸(D-063)
按照方法C，使用3f(400mg，1.17mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(219mg，1.29mmol)和K2CO3(226mg，1.64mmol)制备。将产物通过从MeOH中重结晶纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.54(brs，1H)；8.44(s，1H)；8.42(s，1H)；7.80(s，2H)；7.71(t，J＝7.7Hz，1H)；7.59(d，J＝8.6Hz，1H)；7.52(d，J＝7.9Hz，1H)；7.34(d，J＝7.4Hz，1H)；4.46(d，J＝15.4Hz，1H)；4.34(d，J＝15.7Hz，1H)；3.17(d，J＝4.4Hz，1H)；2.73(s，3H)；2.17(s，3H).MS(ES)：m/z 459(M+H).3-环丙基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-064)
按照方法C，使用3a(100mg，0.40mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(90mg，0.53mmol)和K2CO3(97mg，0.7mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.69(d，J＝0.8Hz，1H)；8.47(s，1H)；7.57(d，J＝7.9Hz，1H)；7.37(d，J＝8.1Hz，1H)；7.23(d，J＝7.3Hz，1H)；5.08(s，2H)；3.06-3.18(m，1H)；2.74(s，3H)；1.14-1.36(m，2H)；0.92-1.06(m，2H).2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-065)
按照方法C，使用3a(100mg，0.40mmol)、嘌呤腺(94mg，0.7mmol)和k2CO3(121mg，0.88mmol)制备。将产物通过从H2O中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.19(d，J＝0.9Hz，1H)；8.09(d，J＝1.0Hz，1H)；7.48(t，J＝7.8Hz，1H)；7.13-7.29(m，3H)；7.04.(d，J＝8.1Hz，1H)；5.74(s，2H)；3.00-3.13(m，1H)；2.73(s，3H)；1.18-1.38(m，2H)；0.94-1.09(m，2H).5-甲基-3-(4-硝基-苄基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-066)
按照方法C，使用3g(200mg，0.58mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(148mg，0.87mmol)和K2CO3(160mg，1.16mmol)制备。将产物通过从MeOH中研磨纯化。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.44(brs，1H)；8.50(s，1H)；8.31(s，1H)；8.03(d，J＝8.6Hz，2H)；7.58(t，J＝7.9Hz，1H)；7.37(d，J＝8.3Hz，3H)；7.22(d，J＝7.5Hz，1H)；5.44(s，2H)；4.70(s，2H)；2.66(s，3H).MS(ES)：m/z 460(M+H).3-环己基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-067)
按照方法C，使用3h(150mg，0.52mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(97mg，0.57mmol)和K2CO3(86mg，0.62mmol)制备。将产物通过从MeOH中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.66(br s，1H)；8.82(s，1H)；8.50(s，1H)；7.62(t，J＝7.7Hz，1H)；7.42(d，J＝8.0Hz，1H)；7.26(d，J＝7.3Hz，1H)；5.01(s，2H)；4.11(br s，1H)；2.75(s，3H)；2.38-2.65(m，2H)；1.58-1.90(m，4H)；1.37-1.57(m，1H)；0.71-1.26(m，3H)。MS(ES)：m/z 407(M+H)，325。2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-068)
按照方法C，使用3h(150mg，0.52mmol)、嘌呤腺(77mg，0.57mmol)和K2CO3(86mg，0.62mmol)制备。将产物通过从MeOH中研磨纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.15(s，2H)；7.54(t，J＝7.9Hz，1H)；7.06-7.35(m，4H)；5.65(s，2H)；4.09(br s，1H)；2.73(s，3H)；1.41-1.90(m，6H)；0.99-1.34(m，4H).MS(ES)：m/z 390(M+H)，308.2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(D-069)
按照方法C，使用3h(150mg，0.52mmol)、2-氨基-6-巯基嘌呤(95mg，0.57mmol)和K2CO3(86mg，0.62mmol)制备。将产物通过反相HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220)纯化。MS(ES)：m/z422(M+H)，340，170。5-甲基-3-(E-2-苯基-环丙基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-070)
按照方法C，使用3i和6-巯基嘌呤一水合物制备。将产物通过反相HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220)纯化。MS(ES)：m/z 441。
以下为本发明另外的化合物以及化合物D-071至D-118的合成途径。
Figure A0181165401521
方法D：将酰胺4a或4b、FMOC-甘氨酰氯和冰乙酸的混合物加热至120℃下1-4小时。把生成的混合物真空浓缩并经快速层析法纯化，得到保护的环胺。将该物料与在THF中的10当量的辛硫醇和催化量的DBU合并，在环境温度下搅拌，直到经LCMS表明原料完全消耗。将反应物直接倾入到快速层析柱(用CH2Cl2平衡)，并用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到游离胺，5a或5b。以类似方法，采用(±)FMOC-丙氨酰氯替代FMOC-甘氨酰氯可制备化合物5c。
方法E：将等摩尔量的5a或5b、适当的6-氯代嘌呤和DIEA与EtOH在小管形瓶中合并且加热至80℃。经LCMS定期监测反应并如所述纯化。
方法F：将酰胺4b、乙酰氧基乙酰氯和冰乙酸的混合物加热至120℃并搅拌2小时。过滤经冷却的反应物并用CH2Cl2洗涤固体，得到为白色固体的环合的乙酸酯。将该物料与K2CO3的甲醇水溶液合并且搅拌1小时，然后真空浓缩。将生成的固体从H2O中研磨，得到6a的白色固体。
Figure A0181165401531
3-(2-氯代苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(D-072)
按照方法E，使用在1mL EtOH中的5b(50mg，0.165mmol)和6-氯代嘌呤(26mg，0.165mmol)制备。5天后，经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化反应物。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.99(brs，1H)；8.14(brs，1H)；8.12(s，1H)；7.85(dt，J＝5.7，8.1Hz.，1H)；7.68-7.79(m，3H)；7.57(t，J＝6.2Hz.，1H)；7.57(d，J＝7.7Hz.，1H)；7.50(d，J＝8.1Hz.，1H)；7.35(dd，J＝8.4，10.7Hz.，1H)；4.15-4.55(m，2H).MS(ES)：m/z 422(M+H)，211.
Figure A0181165401541
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-(2-氯代苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮(D-074)
按照方法E，使用在1mL EtOH中的5b(50mg，0.165mmol)和2-氨基-6-氯代嘌呤(28mg，0.165mmol)制备。5天后，经HPLC(C18Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化反应物。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.13(brs，1H)；7.86(dt，J＝5.6，8.2Hz.，1H)；7.76-7.83(m，2H)；7.68(brs，1H)；7.61(t，J＝5.7Hz.，1H)；7.61(d，J＝7.2Hz.，1H)；7.53(d，J＝8.2Hz.，1H)；7.35(dd，J＝8.2，10.9Hz.，1H)；5.66(brs，2H)；4.16-4.50(m，1H)；4.09(q，J＝5.3Hz.，2H).MS(ES)：m/z 437(M+H)，219.
Figure A0181165401542
5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-071)
按照方法E，使用6-氯代嘌呤(11mg，0.072mmol)和5a(20mg，0.072mmol)制备。5天后，将反应物用水猝灭并过滤生成的悬浮液。经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化该固体。1H NMR (DMSO-d6)δ：12.98(br s，1H)；8.14(br s，1H)；8.10(s，1H)；7.58-7.79(m，2H)；7.37-7.48(m，4H)；7.26-7.36(m，2H)；3.93-4.39(m，2H)；2.75(s，3H)；2.18(s，3H).MS(ES)：m/z 398(M+H)，199.
Figure A0181165401551
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-073)
按照方法E，使用在3mL EtOH中的5a(189mg，0.677mmol)和2-氨基-6-氯代嘌呤(115mg，0.677mmol)制备。3天后，过滤反应物以除去过量的嘌呤并经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化滤液，得到7mg产物的TFA盐。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.88(brs，1H)；8.21(s，1H)；7.71(t，J＝7.7Hz.，1H)；7.45-7.56(m，2H)；7.38-7.44(m，3H)；7.35(d，J＝7.5Hz.，1H)；7.30(brs，1H)；4.40(dd，J＝4.5，17.5Hz.，1H)；4.27(dd，J＝5.3，17.4Hz.，1H)；2.75(s，3H)；2.09(s，3H).MS(ES)：m/z 413(M+H)，207，163.
Figure A0181165401561
2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-076)
按照方法E，使用在1mL EtOH中的5a(20mg，0.072mmol)和2-氟-6-氯代嘌呤(16mg，0.094mmol)制备。18小时后，经HPLC(C18Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)并随后从EtOH中重结晶纯化反应物，得到14mg产物的黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.12(brs，1H)；8.40(brs，1H)；8.15(s，1H)；7.66(t，J＝7.7Hz，1H)；7.35-7.49(m，4H)；7.31(d，J＝7.2Hz.，1H)；4.00-4.22(m，2H)；3.17(s，1H)；2.74(s，3H)；2.18(s，3H).MS(ES)：m/z 416(M+H)，208.
Figure A0181165401562
(2-氯代苯基)-二甲氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-075)
将D-015(100mg，0.228mmol)与在DMF(2mL)中的氢氧化铝(28-30％，1mL)合并并加热至80℃。2天后，经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化反应物，得到产物的黄色固体，～2mg。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.52(brs，1H)；8.46(s，1H)；8.42(s，1H)；7.69(dd，J＝2.1，7.3Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.6，7.6Hz.，1H)；7.61(t，J＝8.0Hz.，1H)；7.37-7.48(m，2H)；7.05(d，J＝7.9Hz.，1H)；6.96(d，J＝7.8Hz.，1H)；4.32-4.45(m，2H)；2.80(s，6H).MS(ES)：m/z464 (M+H)，232.
Figure A0181165401571
5-(2-苄氧基乙氧基)-3-(2-氯代苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-078)
向2-苄氧基乙醇(0.3mL)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入NaH(50mg，2.08mmol)。搅拌5分钟后，取出0.5mL加入到IC-87185(50mg，0.114mmol)的无水DMF(0.75mL)溶液中。把反应物加热至50℃并搅拌3天。经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化，得到产物的不均匀固体，150μg。MS(ES)：m/z 571(M+H)，481。
Figure A0181165401581
6-氨基嘌呤-9-甲酸3-(2-氯代苯基)-5-氟-4-氧代-3，4二氢-喹唑啉-2-基甲酯(D-079)
在0℃下，向3b(20mg，0.066mmol)的CH2Cl2(500μL)溶液中先后加入光气(2M/甲苯，36μL，0.072mmol)、腺嘌呤(10mg，0.072mmol)和DIEA(25μL，0.145mmol)。使反应物达到环境温度并搅拌8天。经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化，得到为产物的混合物。1H NMR (DMSO-d6)δ：11.04(brs，1H)；8.61(s，1H)；8.40(s，1H)；7.85-7.95(m，1H)；7.76(dd，J＝5.4，9.6Hz，1H)；7.70-7.78(m，1H)；7.52-7.63(m，3H)；7.38(dt，J＝8.3，10.6Hz，1H)；4.76-4.89(m，2H)。MS(ES)：m/z466(M+H)，331，305。
Figure A0181165401582
N-[3-(2-氯代苯基)-5-氟-4-氧代-3，4二氢-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙酰胺(D-077)
将(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙酸(63mg，0.296mmol)、5b(108mg，0.355mmol)、EDC(68mg，0.355mmol)、HOBT(48mg，0.355mmol)、DIEA(62μL，0.355mmol)和DMF(1mL)在烧瓶中合并并在环境温度下搅拌1小时。用EtOAc(20mL)稀释反应物并用稀盐水(2x13mL)洗涤。真空浓缩有机相并在5％MeOH/CH2Cl2中层析，得到91mg产物的粘稠桃红色泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.88(br s，1H)；8.72(s，1H)；8.62(t，J＝5.0Hz，1H)；8.49(s，1H)；7.88(dt，J＝5.6，8.2Hz，1H)；7.73-7.78(m，1H)；7.67-7.72(m，1H)；7.57-7.65(m，2H)；7.38(d，J＝8.1Hz.，1H)；7.36(dd，J＝8，3，11.1Hz.，1H)；4.11-4.24(m，2H)；3.96(dd，J＝5.0，17.4Hz，1H)；3.78(dd，J＝5.2，17.4Hz，1H)。MS(ES)：m/z 496(M+H)，248。
Figure A0181165401591
2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-080)
按照方法E，使用在1.2mL EtOH中的5c(50mg，0.17mmol)和2-氟-6-氯代嘌呤(35mg，0.204mmol)制备。经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化，得到两种阻转异构体的白色固体。其中一种的数据为：1H NMR(DMSO-d6)δ：8.48(br d，J＝6.4Hz，1H)；8.17(s，1H)；7.69(t，J＝7.8Hz，1H)；7.53(d，J＝7.8Hz，1H)；7.44(d，J＝7.8Hz，2H)；7.33(d，J＝7.2Hz，2H)；7.07(br t，J＝7.2Hz，1H)；4.80(brt，J＝6.8Hz，1H)；2.74(s，3H)；2.09(s，3H)；1.38(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ES)：m/z 430 (M+H)，215.
Figure A0181165401601
5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-081)
按照方法E，使用在1.2mL EtOH中的5c(50mg，0.17mmol)和6-氯代嘌呤(32mg，0.204mmol)制备。经HPLC(C18 Luna柱，4.6x250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化，得到为黄色固体的两种阻转异构体。其中一种的数据为：1HNMR(DMSO-d6)δ：8.39(brs，1H)；8.34(s，1H)；8.18(s，1H)；7.71(t，J＝7.7Hz，1H)；7.56(d，J＝7.9Hz，1H)；7.49(d，J＝6.9Hz，1H)；7.28-7.43(m，3H)；7.20(br s，1H)；5.06(br s，1H)；2.73(s，3H)；2.04(s，3H)；1.51(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ES)：m/z 412(M+H)，206.
如在方法C中概述的那样，使用在DMF(0.25mL)中的2-氯代甲基-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H喹唑啉-4-酮(10mg)、适宜的亲核体XH(20mg，过量)和碳酸钾(10mg)，制备以下本发明化合物(D-082至D-109)。在室温下，将反应混合物搅拌16小时，用水猝灭，经过滤收集粗品固体产物并空气干燥。把粗品物料溶于0.5mL的DMSO中并经反相HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适宜的流分，得到最终产物。2-(6-二甲氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-082)
Figure A0181165401611
产量：8.1mg。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.38(m，4H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11(d，J＝17.4Hz，1H)，4.76(d，J＝17.4Hz，1H)，3.33(s，6H)，2.73(s，3H)，2.20(s，3H).LRMS(ES pos.) m/z＝426 (M+1).5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-083)产量：3.3mg。1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ：12.06(s，1H)，8.12(s，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.38(m，4H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，5.26(d，J＝17.4Hz，1H)，4.94(d，J＝17.4Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H).根据由于羰基的作用而使亚甲基质子位移出现在低场，可推定是在嘌呤N7位上烷基化。LRMS(ES pos.)m/z＝413(M+1)。5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-084)
从相同的反应混合物中纯化出D-083。产量：3.6mg。1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)12.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.39(m，4H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，5.08(d，J＝17.2Hz，1H)，4.70(d，J＝17.2Hz，1H)，2.73(5，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝413(M+1).2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-085)
Figure A0181165401622
产量：6.7mg。1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ：7.66(s，1H0，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.40(m，4H)，7.32-7.26(m，2H)，6.74(s，2H)，4.94(d，J＝17.2Hz，1H)，4.63(d，J＝17.2Hz，1H)，4.63(d，J＝17.2Hz，1H)，2.97(s，6H)，2.73(s，3H)，2.17(s，3H)，2.08(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝441(M+1).2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-086)
Figure A0181165401631
产量：9.5mg。1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ：12.54(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝3.9Hz，1H)，7.34＝7.26(m，4H)，6.16(s，2H)，4.32(AB四重峰，JAB＝14.8Hz，Δn＝23.7)，2.74(s，3H)，2.09(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝430(M+1)。2-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-087)产量：5.8mg。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.10(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.26(m，6H)，4.08(s，2H)，2.73(s，3H)，2.09(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝391(M+1).5-甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-088)产量：3.1mg。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.52(s，1H)，8.49(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.1Hz，1H)，7.35-7.20(m，4H)，4.41(AB四重峰，JAB＝15.3Hz，Δν＝19.2Hz)；4.08(s，3H)；2.73(s，3H)；2.12(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝406(M+1)。5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-089)
Figure A0181165401642
产量：2.4mg。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：11.49(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(brt，J＝6.0Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.46-7.28(m，4H)，6.31(d，J＝6.7Hz，1H)，4.05(s，2H)，2.73(s，3H)，2.12(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝391(M+1).5-甲基-2-嘌呤-7-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-090) 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：9.04(s，1H)，8.97(s，1H)，8.48(s，1H)，7.65-7.54(m，2H)，7.53-7.39(m，3H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，5.31(d，J＝17.6Hz，1H)，5.16(d，J＝17.6Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.09(s，3H).
通过嘌呤6-位质子与嘌呤和喹唑啉基团之间的连接基团的亚甲基质子之间的NOE增强(核极化效应增强)确定在嘌呤的N7位上烷基化。LRMS(ES pos.)m/z＝383(M+1)。5-甲基-2-嘌呤-9-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-091)来自产生D-090的相同的反应。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：9.17(s，1H)，8.86(s，1H)，8.55(s，1H)，7.59(t，J-7.8Hz，1H)，7.55-7.42(m，4H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(d，J＝17.5Hz，1H)，4.92(d，J＝17.5Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.19(s，3H).
由于不存在嘌呤6-位质子与连接基团的亚甲基质子之间的NOE增强，表明在N9位上烷基化。LRMS(ES pos.)m/z＝383(M+1)。5-甲基-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-092) 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.52(s，1H)，8.42(s，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.27(m，4H)，4.38(AB四重峰，JAB＝15.5Hz，Δν＝21.0Hz)；3.80(s，3H)；2.73(s，3H)；2.12(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝429(M+1)。2-(2，6-二氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-093) 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.27(m，5H)，6.22(brs，1H)，5.80(brs，1H)，3.99(AB四重峰，JAB＝14.6Hz，Δν＝26.9Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.08(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝405(M+1)。5-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-094) 1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ：8.57(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.18(s，1H)，4.27(s，2H)，2.74(s，3H0，2.55(s，3H)，2.08(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝429(M+1).5-甲基-2-(2-甲基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-095) 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.30(s，1H)，8.29(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47 9d，J＝6.3Hz，1H)，7.38-7.26(m，4H)，4.34(AB四重峰，JAB＝16.1Hz，Δν＝23.6Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.32(s，3H)，2.10(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝461(M+1)。2-(2-羟基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-096)
Figure A0181165401681
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.08(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(brd，J＝t.8Hz，2H)，7.33-7.50(m，4H)，4.28(AB四重峰，JAB＝15.5Hz，Δν＝21.3Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.12(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝431(M+1)。5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-097)
Figure A0181165401682
1H NMR(300MHz d6-DMSO)δ：7.69 t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.37(m，5H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(d，J＝1.0Hz，1H)，6.48(d，J＝1.0Hz)，3.83(AB四重峰，JAB＝15.0Hz，Δν＝18.8Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.73(s，3H)，2.09(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝364(M+1)。5-甲基-3-邻-甲苯基-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-098) 1H NMR (300MHz，d6-DMSO)δ：13.98(s，1H)，8.47(s，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.31(m，5H)，4.04(AB四重峰，JAB＝15.5Hz，Δν＝19.1Hz，1H)，2.74(s，3H，2.10(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝364(M+1)。2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-099)
Figure A0181165401692
LRMS(ES pos.)432(M+1)。2-(6-氨基嘌呤-7-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-100)
Figure A0181165401693
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.19(s，3H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.43(m，5H)，7.34 9d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，2H)，5.21(AB四重峰，JAB＝17.4Hz，Δν＝22.1Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.93(s，3H)。通过以下质子之间的NOE增强证实在嘌呤N7位上烷基化：1)环外的胺和亚甲基质子；2)环外的胺和甲苯甲酰甲基质子。LRMS(ES pos.)m/z＝398(M+1)。2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-101) 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.43(brs，1H)，8.19(s，1H)，8.10(brs，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.28(m，5H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，5.49(d，J＝17.0Hz，1H)，5.19(d，J＝17.0Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.11(s，3H).与D-030的nmr光谱类似确定在嘌呤N7位上烷基化。LRMS(ES pos.)m/z＝399(M+1)。2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-102)
Figure A0181165401702
来自与D-101相同的反应混合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.27(s，1H)，8.20(brs，1H)，8.05(brs.1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.26(m，6H)，5.61(AB四重峰，JAB＝16.0Hz，Δν＝20.7Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.98(s，3H)。与D-100的nmr光谱类似确定在嘌呤N7位上烷基化。LRMS(ES pos.)m/z＝399(M+1)。2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-103) 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：12.62(s，1H)，7.93(s，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.35-7.15(m，6H)，4.12(AB四重峰，JAB＝14.5Hz，Δν＝18.2Hz，2H)，2.73(s，3H，2.10(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝430(M+1)。2-(2-氨基-6-乙基氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-104) 1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ：7.70(T，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.31(m，5H)，6.69(brs，1H)，5.83，(brs，2H)，5.61(s，1H)，4.03(d，J＝14.6Hz，1H)，3.95(d，J＝14.6Hz，1H)，3.22-3.11(m，2H)，2.73(s，3H)，2.08(s，3H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝433(M+1).2-(3-氨基-5-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-105)
Figure A0181165401721
产量：5.0mg。1H NMR(300 MHz，d6-MeOH)δ：7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.37(m，4H)，7.35-7.27(m，2H)，4.77(d，J＝17.1Hz，1H)，4.60(d，J＝17.1Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.43(s，3H)，2.14(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z ＝393(M+1).2-(5-氨基-3-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-106)
Figure A0181165401722
产量：0.6mg。从与D-105相同的反应混合物中纯化得到。1H NMR(300 MHz，d4-MeOH)δ：7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.24(m，6H)，4.83(d，J＝16.5Hz，1H)，4.70(d，J＝16.5Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.47(s，3H)，2.14(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝393(M+1).5-甲基-2-(6-甲基氨基嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-107)产量：5.0mg。1H NMR(300 MHz，d4-MeOH)δ：8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.54-7.43(m 4H)，7.31-7.23(m，2H)，5.14(d，J＝17.5Hz，1H)，4.90(d，J＝17.5Hz，1H)，3.14(brs，3H)，2.79(s，3H)，2.22(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝412(M+1).2-(6-苄基氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-108)
Figure A0181165401732
产量：6.7mg。1H NMR (300MHz，d4-MeOH)δ：8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.21(m，11H)，5.15(d，J＝17.5Hz，1H)，4.91(d，J＝17.5Hz，1H)，4.83(s，2H，在H2O峰下)，2.79(s，3H)，2.22(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝488(M+1)。2-(2，6-二氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-109)将所有反应物的量增加至两倍。产量：14mg。1H NMR (300MHz，d6-DMSO)δ：8.53(brs，2H)，8.01(s，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.40(m，4H)，7.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.27 9d，J＝7.9Hz，1H)，4.96(d，J＝17.5Hz，1H)，4.64(d，J＝17.5Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.17(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝413(M+1).
从以下中间体E-1至E-3制备以下通式结构的化合物D-110至D-115。中间体E-15-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫烷基甲基)-3，1-苯并噁嗪-4-酮
Figure A0181165401751
步骤1.在115℃下，于密闭的管形瓶中，将6-甲基邻氨基苯甲酸(2g，13.2mmol)在氯代乙酰氯(12mL，大量过量)中的悬浮液搅拌30分钟。把生成的溶液冷却至室温并用乙醚(～5mL)处理。在4℃下冷却过夜后，经过滤收集生成的黄褐色沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到氯代中间体(1.39g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.81(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝210，(M+1).
步骤2.在室温下，将氯代中间体(50mg，0.25mmol)、6-巯基嘌呤一水合物(43mg，0.25mmol)和碳酸钾(25mg，0.25mmol)在干燥DMF(0.5mL)中的混合物搅拌30分钟。把混合物倾入到乙酸乙酯(20mL)中，把所有的不溶性物料滤除并弃去。真空浓缩滤液以除去所有的乙酸乙酯，用乙醚处理残余物，得到淡橙色沉淀。经过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到中间体E-1(41mg，51％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.64(s，1H)，8.39(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，4.69(s，2H)，2.69(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝326(M+1).中间体E-2
Figure A0181165401761
用氮气吹扫2-硝基-N-乙酰苯胺(1.0g，5.6mmol)的EtOH溶液，用Pd(OH)2(20％重量装载在C上，200mg，催化剂)处理，在H2(20磅/平方英寸)下振摇2小时。通过0.22um纤维素乙酸酯膜(Coming)过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到白色晶体产物(800mg，96％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：9.12(s，1H)，7.14(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.88(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，6.52(dt，J＝7.5 ；1.4Hz，1H)，4.85(br s，2H)，2.03(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝151(M+1).
Figure A0181165401762
将2-氟-硝基苯(1.41g，10mmol)和NaHCO3在EtOH(20mL)中的混合物用(N，N，N’-三甲基)-1，2-二氨基乙烷(1.1g，11mmol)处理并在80℃下搅拌16小时。真空除去溶剂，用0.1MNaOH(120mL)处理残余物，用乙酸乙酯(2x50mL)提取混合物。合并有机层，用20mL的水(1x)和盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到橙色液体(2.2g，100％；ESMS：m/z＝224，M+1)。
将该中间体溶于EtOH中，用氮气吹扫溶液，用Pd(OH)2(20％重量装载在C上，180mg，催化剂)处理，在H2(50磅/平方英寸)下振摇2小时。通过0.22um纤维素乙酸酯膜(Corning)过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到红色液体产物E-3(1.8g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.64(s，1H)，7.03(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，6.91(ddd，J＝7.6，7.2，1.4Hz，1H)，6.73-6.67(m，2H)，4.20(brs，2H)，2.95(t，J＝6.7Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.41(t，J＝6.7Hz，1H)，2.26(s，6H).LRMS(ES pos.)m/z＝194(M+1).
如下制备化合物D-110至D-115：5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(D-110)
在100℃下，于密闭的管形瓶中，将中间体E-1(40mg)和邻-甲苯胺(0.3mL，大量过量)的混合物温热16小时。冷却反应混合物，用1NHCl(2mL)和乙醚(2mL)处理，经过滤收集生成的灰色沉淀，用乙醚洗涤，空气干燥(19mg粗品)。把粗品固体溶于0.5mL DMSO中并经HPLC(C18 Luna柱，4.6x250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的流分，得到最终产物的白色固体(4mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.52(s，1H)，8.47(s，1H)，8.43(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7/43(m，1H)，7.37-7.25(m，4H)，4.37(AB四重峰，JAB＝15.4Hz，Δν＝22.4Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.12(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝415(M+1)。3-异丁基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-111)
Figure A0181165401781
在120℃下，于密闭的管形瓶中，将中间体E-1(40mg)和异丁基胺(0.4mL，大量过量)的混合物温热16小时。使过量的异丁基胺蒸发，将残余物溶于1mL DMSO中并分两次经HPLC(C18 Luna柱，4.6x250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的流分，得到最终产物的白色固体(4mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.75(brs，1H)，8.73(s，1H)，8.50(s，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.00(d，J＝7.5Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.30-2.15(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，1H).LRMS(ES pos.)m/z＝381(M+1).N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基}-乙酰胺(D-112)
Figure A0181165401782
在使用空气加热枪的密闭的管形瓶中，将中间体E-1(80mg，0.25mmol)和中间体E-2(75mg，0.5mmol，2当量)的混合物温热直到熔融。将反应混合物与乙醚一起研磨并经过滤收集固体。把粗品物料溶于1mL DMSO中并分两次经HPLC(C18 Luna柱，4.6x250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的部分，得到最终产物的白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.52(s，1H)，9.52(s，1H)，8.48(s，3H)，8.42(s，3H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，2.74(s，3H)，1.93(s，3H).LRMS (ES pos.) m/z＝458(M+1).5-甲基-3-(E-2-甲基-环己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-113)
Figure A0181165401791
在100℃下，在密闭的环境中，将中间体E-1(80mg，0.25mmol)和反式-2-甲基-1-氨基环己烷(0.25mL，大量过量)的混合物温热16小时。将反应混合物与乙醚一起研磨并经过滤收集固体。把粗品物料溶于0.5mL DMSO中并经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的流分，得到最终产物的白色固体(1.5mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.5(brs，1H)，8.82(s，1H)，8.51(s，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，5.11(d，J＝14.5Hz，1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.73(s，3H)，2.55-2.40(m，3H)，1.88-1.46(m，4H)，1.31-1.11(m，1H)，0.90-0.65(m，1H)，0.74(d，J＝6.7Hz，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝421(M+1).2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸(D-114)
Figure A0181165401801
在100℃下，于密闭的管形瓶中，将中间体E-1(80mg，0.25mmol)和邻氨基苯甲酸甲酯(0.25mL，大量过量)的混合物温热16小时。将反应混合物与乙醚一起研磨并经过滤收集固体。把粗品物料溶于0.5mL DMSO中并经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的部分，得到最终产物的白色固体(8mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.51(s，1H)，8.51(s，1H)，8.42(s，1H)，8.11(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.88(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.35(m，3H)，4.58(d，J＝15.5Hz，1H)，4.35(d，J＝15.5Hz，1H)，2.44(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝445(M+1).3-{2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫烷基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-115)
Figure A0181165401811
在100℃下，于密闭的管形瓶中，将中间体E-1(40mg，0.25mmol)、中间体E-3(0.2mL，大量过量)的混合物温热16小时。将反应混合物与乙醚研磨一起并经过滤收集固体。把粗品物料溶于1mLDMSO中并分两次经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的部分，得到最终产物的TFA盐(11mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.4(brs，1H)，9.27(s，1H)，8.52(s，1H)，8.44(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.33(m，4H)，7.10-7.04(m，1H)，4.42(s，3H)，3.5(m，2H)，3.23-3.03(m，3H)，2.75(s，3H)，2.68-2.56(m，8H).LRMS(ES pos.)m/z＝501(M+1).
如下制备化合物D-116至D-118：3-(2-氯代苯基)-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-116)(R＝Me，X＝O)
在50℃下，于密闭的管形瓶中，将D-015(25mg)在0.5MNaOMe(2mL的MeOH溶液；大量过量)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)处理，并经过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，空气干燥。把粗品物料溶于0.5mL DMSO中并经HPLC(C18Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的流分，得到最终产物的白色固体(5.3mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.52(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(brs，1H)，7.77(t，J＝8.2Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.51-7.34(m，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(AB四重峰，JAB＝5.2Hz，Δν＝23.2Hz，2H)，3.85(s，3H)。LRMS(ES pos.)m/z＝451(M+1)。3-(2-氯代苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-117)
Figure A0181165401821
在50℃下，将D-015(25mg)和4-(氨基乙-2-基)-吗啉(650mg，大量过量)的混合物搅拌16小时。经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化粗品反应混合物。真空浓缩适当的流分，得到最终产物。1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ：8.57(brs，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.72(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(dt，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.40(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.86(d，J＝7.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(d，J＝15.0Hz，1H)，4.42(d，J＝15.1Hz，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.90(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75-3.4(m，4H)，3.54(t，J＝6.9Hz，2H).LRMS(ES pos.)m/z＝549(M+1)。3-苄基-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(D-118)
Figure A0181165401831
在50℃下，于密闭的管形瓶中，将D-043(25mg)在0.5MNaOMe(2mL的MeOH溶液；大量过量)中的混合物搅拌16小时。用1NHCl(1mL)处理反应混合物并将该溶液的等分式样(0.5mL每份)经HPLC(C18 Luna柱，4.6×250mm，4.7mL/分钟，15分钟内为10-75％乙腈/水，在18分钟时为100％乙腈，检测器设置在220λ)纯化。真空浓缩适当的流分，得到最终产物的白色固体(6.6mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：13.57(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.30(m，2H)，7.30-7.19(m，3H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)，3.87(s，3H).LRMS(ES pos.)m/z＝431(M+1)。化合物D-999(对比物)3-(2-氯代苯基)-2-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
除了在最后步骤中采用4-巯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶替代巯基嘌呤，其余基本按照所述方法合成类似的化合物3-(2-氯代苯基)-2-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮。实施例11PI3K效力和选择性的生化试验A.采用20μM ATP的生化试验
采用以上实施例2中描述的方法，测试本发明的化合物对PI3Kδ的抑制活性和效力，和对PI3Kδ和其它I型PI3K同工酶的相对选择性。在表2中，给出PI3Kα(“Alpha”)、PI3Kβ(“Beta”)、PI3Kγ(“Gamma”)和PI3Kδ(“Delta”)的IC50值(μM)。为阐明所述化合物的选择性，分别给出化合物对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ相对于PI3Kδ的IC50值的比率，以“Alpha/Delta比率”、“Beta/Delta比率”和“Gamma/Delta”比率表示。
除采用100μL Ecoscint进行放射标记检测外，按照与实施例2相同的选择性试验方案进行初步选择性试验。随后采用除包含0.05mCi/mLγ[32P]ATP和3mM PIP2外，其余相同的3X底物储备液进行下面的选择性试验。随后的选择性试验也采用除包含3nM的任何给定的PI3K同工酶外，其余相同的3X酶储备液。
对于所有的选择性试验，将受测化合物称重并溶于在100％DMSO(依它们各自的溶解度而定)中的10-50mM储备液中，于-20℃下贮存。将化合物解冻(至室温或者37℃)，在水中稀释至300μM，由此制备3-倍稀释液的系列水溶液。从这些稀释液中提取20μL加入到试验孔中，在其旁侧为水空白样，这些作为酶(阳性)对照组和无酶(背景)对照组。试验的其余部分基本按照在实施例2中的选择性试验方案进行。
对于在试验中采用最大浓度(即100μM)的那些情况，并不抑制至少50％的酶活性，该表列举了在该浓度下(即在100μM下)保留的活性百分数。在这些情况下，不能计算化合物的真实的活性比率，这是因为缺少所需要的一个IC50值。然而，为深入了解这些化合物的特征，采用100μM替代缺失的值来计算假设的活性比率。在这样的情况下，选择性比率必须事实上大于假设值，采用大于(＞)符号来标明。
                                                              表2
化合物 Alpha IC50 Beta IC50 Delta IC50 Gamma IC50     Alpha/Delta比率    Beta/Delta比率    Gamma/Delt比率
    D-00 0     86％        74％        0.33       7.7       ＞302      ＞302       23
    D-001     83％        45        68       ＞1.5      0.66
    D-00 2     88％        78％        44       ＞2.3      ＞2.3
    D-003     92        53％        4        22      ＞24
    D-004     93％        89％        64        ＞2      ＞1.6
    D-005     89％        46        0.8       ＞121      56
    D-006     78％        6        0.15       ＞652      38
    D-007     82％        30        0.16       ＞619      188
    D-008     82％        68        1.2       ＞85      57
D-009 82 6 0.12 683 50
    D-010     48        11        0.06       0.70       800      183       12
    D-011     72％        55        0.10       1.0       ＞1,000      550       10
D-012 69％ 11 0.17 ＞588 65
    D-013     71％        13        0.05       2.1       ＞2,000      260       42
    D-014     63％        3.6        0.06       0.56       ＞1,667      60       9.3
    D-015     65％        69％        0.21       3.6       ＞480      ＞480       17
    D-016     91％        81％        40       ＞2.5      ＞3
                                                                             表2
化合物 Alpha IC50 Beta IC50 Delta IC50 Gamma IC50    Alpha/Delta比率   Beta/Delta比率  Gamma/Delta比率
     D-017         89％        108％         12        ＞8       ＞8
     D-018         88％        93％         4.2        ＞24       ＞24
D-019 67 105 7 10 15
     D-020         69％        69％         1.9        ＞53       ＞53
     D-021         100        110         1.6        62       68
     D-022         81％        110         0.8        40        ＞125       137.50       50
     D-023         83％        91％         26        ＞4       ＞3.9
     D-024         100        76％         2.6        38       ＞38
     D-025         73％        61％         0.11        1.5        ＞909       ＞909       14
     D-026         68％        54％         0.08        1.7        ＞1,250       ＞1,250       -21
     D-027         59％        58         0.6        ＞169       97
     D-028         67％        13         0.18        ＞556       69
D-029 49 3.0 0.06 882 54
D-030 50 5 0.07 758 70
     D-031         74        10         0.12        ＞833       83
     D-034         19        11         0.15        l31       74
     D-035         9        3         0.05        199       65
                                                                            表2
化合物 Alpha IC50 Beta IC50 Delta IC50 Gamma IC50    Alpha/Delta比率   Beta/Delta比率 Gamma/Delta比率
D-036 63％ 31 0.4 ＞226 69
    D-037        64％           80          0.8       ＞125       100
    D-039        77％           66％          0.9       38       ＞111       ＞111     42
    D-038        77％           63％          0.6       60       ＞167       ＞170     100
    D-040        77％           64％          1.7       ＞61       ＞61
    D-041        67％           65％          4       ＞25       ＞25
    D-042        70％           25          3       ＞32        8
    D-043        83％           77％          2.1       ＞47        ＞47
    D-044        105           61          4.2       25        15
    D-045        98％           74％          7.6      ＞13        ＞13
    D-046        64％           95          9      ＞11        11
    D-047        30           9          0.09       0.5      333        100     5.6
D-048 70 14 0.16 449 90
    D-049        110％           30          1.0      ＞100        30
    D-050        99％           41          1.6      ＞63        26
    D-051        89％           57％          3.3      ＞31        ＞31
    D-052        0.7           69％          8      0.09        ＞13
                                                                 表2
化合物 Alpha IC50 Beta IC50 Delta IC50 Gamma IC50   Alpha/Delta比率    Beta/Delta比率    Gamma/Delta比率
    D-121        69％       70％       0.48     ＞211       ＞211
    D-999        105       71％       47        60      2.2       2.1        1.3
LY294002 1.2 0.4 0.23 5.3 1.7
1)化合物D-121为3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A0181165401891
B.采用200μM ATP的生化试验
在以上部分A中，采用20μM ATP测定本发明的化合物以建立它们对PI3K的α、β、γ和δ同工型的抑制作用的IC50。实施进一步的筛选以确定这四种PI3K同工型在最终浓度为200μM ATP、比细胞中正常的ATP生理浓度高10-倍以上以及基本上接近该浓度时的抑制作用的IC50。这个选择性方案除3X储备液ATP浓度为600μM外，其余与以上描述的一致。得自该试验的数据总结于以下表3中。所观察到的对ATP浓度的敏感性表明这些PI3Kδ抑制剂化合物作为ATP的竞争剂。
表3
化合物 Alpha IC50 Beta IC50 Delta IC50 Gamma IC50   Alpha/Delta比率     Beta/Delta比率  Gamma/Delta比率
    D-000     91±1％     84±2％        2±1      35±35       91         84       18
    D-005     104％     82％        11      91％       20         16       17
    D-006     104±1％     44±5        0.92±0.1      87±33       226         48       95
    D-007     92±11％     72±12        0.73±0.2      88±4       252         99       121
    D-009     70％     18        0.7      53       200         26       76
    D-010     74±18％     33±4        0.23±0.2      6±3       658         144       27
    D-011     88±4％     105±35        0.25±0.2      61±70       700         420       244
D-012 70±4％ 108±4 1.3±0.4 50±0 107 83 38
    D-013     117±8％     73±24％        0.51±0.6      12±1       461         289       24
    D-014     100±6％     13±0        0.5±0.4      5±3       398         26       10
    D-015     95±22％     81±3％        1.1±0.5      83±37％       180         154       160
    D-019     100％     100        30      33       7         3       1
D-022 88％ 101％ 4.2 60％ 42 48 29
    D-025     89±11％     77±6％        0.32±0.3      7.8±3       556         478       24
    D-026     83±1％     77±8％        0.38±0.2      13±10       443         411       34
D-027 74％ 110 4 60 37 28 15
    D-028     100％     81％        1.6      29       125         101       18
    D-029     110±12％     34±4        0.34±0.08      13±0.7       653         101       37
                                                                             表3
化合物 Alpha IC50 Beta IC50 Delta IC50 Gamma IC50   Alpha/Delta比率    Beta/Delta比率    Gamma/Delta比率
    D-030     95±11％        80±14     0.53±0.05       31±10       362       152         59
    D-031     87±10％        137±23     0.2±0.01       155±60       903       707         802
D-034 92±11％ 103±4 1.2±0.3 34±1 153 85 28
    D-035     95±6        34±6     0.49±0.1       6.8±1       193       69         14
    D-036     99％        73％     4.1       72       48       36         18
D-037 112％ 58％ 3.5 45 64 33 13
    D-038     69％        74％      1.8       55       77       82         31
D-039 85％ 65％ 2.6 57％ 65 50 44
    D-047     81％        30     0.2       4.5       810       150         23
    D-048     90±57        95±7     1.4±0.9       123±40       67       70         91
    D-121     71％        62％     0.9       61％       158       138         136
    D-999     62％        71％     75       90       2       2         1
LY294002 23±5 3.7±2 2.1±1.5 29±13 11 2 13
实施例12PI3Kδ活性抑制剂的基于细胞的试验数据
采用以上实施例3-5中描述的方法，测定本发明的化合物在受激的B和T细胞增殖、嗜中性白细胞(PMN)的迁移和嗜中性白细胞(PMN)的弹性蛋白酶释放的试验中的抑制活性和效力。得自这些试验的数据总结在以下表4中。在表4中，所显示的值为化合物的有效浓度(EC50；μM)。当没有值被给出时，表明没有实施试验。
                                         表4
化合物     小鼠BCR刺激剂(EC50)     小鼠TCE刺激剂(EC50)     人PMN弹性蛋白酶(EC50)     人PMN迁移(EC50)
  D-000     0.9±0.4     5.5±4      2.2±2       1-5
  D-003     3.9     5.7
  D-005     0.7±0.1     3.9      4.3±1
  D-006     0.2±0.1     5.3      0.3±0.1
  D-007     0.3±0.1     4.2      0.4
  D-008     1.0
  D-009     0.3±0.2      10.5
  D-010     0.2±0.1      0.3±0.3
  D-011     0.3±0.1      0.9±0.7
  D-012     0.3±0.2      0.3
  D-013     1.4
  D-014     0.2±0.1     4.3
  D-015     1.2±0.2     1.8      1.3±0.4       2.0
  D-019     0.9±0.01     0.9
  D-021     1.8     3.5
  D-022     1.8     2.3
  D-024      2.9
  D-025     0.3±0.1     4.4±0.6      0.3±0.2       0.3±0.3
  D-026     0.3±0.1     3.5      0.2±0.2       0.3±0.3
  D-027     ＞2      2
  D-028     0.4±0.2      1
  D-029     0.1±0.03     3.4±2      0.5±0.6       0.3
  D-030     0.1±0.1     6      0.4±0.5       0.2
  D-031     0.2±0.1      0.7±0.1
  D-034     0.6±0.4
  D-035     0.2±0.1     2.9±0.7      0.3±0.1
D-036 0.9±0.04 4.1 5.5±5 0.2
  D-037     1.2±0.4      1.3±0.4       2.0
  D-038     1.4±0.1     2.9      5
                                       表4
化合物     小鼠BCR刺激剂(EC50)     小鼠TCE刺激剂(EC50)     人PMN弹性蛋白酶(EC50)    人PMN迁移(EC50)
D-039 0.9±0.1 5
    D-043     1.4     2.6
    D-045         9.0
    D-047     0.3±01         0.5±0.2
    D-048     0.4±0.2      5         0.9±0.2
    D-049     2.0      6.3         5.0
    D-121     1.4
    D-999     3.1±0.7      5.9         ＞20       1
    LY29400     0.9±0.5
实施例13PI3Kδ抑制剂在癌细胞中的活性的试验
通过对所述化合物中的一种对包括KU812、RWLeu4、K562和MEG-01在内的一组Chronic Myeloid Leukemia(CML)细胞系进行测定，评价本发明化合物在癌细胞增殖中的作用。
如下测定化合物(D-000，溶于DMSO)的抑制活性。将受测化合物以一系列浓度(0.001μM-20μM)加入到含有细胞(1000-5000细胞/孔)的96孔微量滴定板中。于37℃下将所述板温育5天，在此期间，不含有受测化合物的对照组培养基能够经历至少两个细胞分化周期。在第3、4和5天加入[3H]-胸苷，分别混合18小时可测量细胞生长。将细胞转移至滤膜，冲洗并采用Matrix96β读数器(Packard)进行放射性计数。如下计算细胞生长的百分比：由导致放射性值比不含有抑制剂的对照组观察到放射性值低50％的受测化合物的浓度确定在这些实验中的EC50值。D-000化合物呈现抑制活性，对KU812和RWLeu4系具有约2μM的EC50。在K562和MEG-01细胞系中未发现所述化合物呈现作用。
本发明的PI3Kδ抑制剂显示出能抑制CML细胞的生长，因此能够用于治疗良性或恶性肿瘤。迄今已证实PI3Kδ表达大多在血源细胞中进行。然而，其能够存在于更广泛的增殖细胞中。因此，在白血病和实体肿瘤两者中或在非肿瘤源的增殖中，可使用本发明的化合物诱导肿瘤退化和预防肿瘤转移的形成。另外，可单独和与其它的药学活性化合物组合或者与作为敏感剂的放射作用联合使用所述化合物。实施例14在小鼠气囊灌洗法中弹性蛋白酶胞吐作用的测量
测定D-030对动物模型内白细胞内流和嗜中性白细胞弹性蛋白酶胞吐作用的作用。6天气囊模型为体内炎症模型，在组织上类似于关节滑膜。由单核细胞和成纤维细胞有机组合形成的内膜与滑膜腔极其类似。所述模型代表慢性疾病(例如类风湿性关节炎)的“急性”模型。这个模型用于在炎性刺激物的影响下药物阻断细胞内流进入气囊的体内评价。
Figure A0181165401961
如下进行该试验：实验当天，将各组的大鼠剃去毛发，并在每只鼠的背部皮下注射10ml的空气，形成气囊。第3天，再次注射10ml的空气。第6天，在TNF活化前6小时，给一组大鼠(n＝6)口服D-030(在PEG 400媒介物中，100mg/kg)，而给另一组(n=12)只是口服媒介物。给药后6小时后，两组动物的气囊均接受了2.5ng的TNF。给药后12小时后，用盐水洗涤气囊，分析得到的灌洗流体中白细胞数量和嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性。另外，将血抽出以测定血液循环中D-030的水平。结果如下：接受D-030 12小时后的大鼠在血液循环中含有平均8.7μM的化合物，并且与媒介物对照组相比在灌洗流体总白细胞减少了82％。具体白细胞数目的减少如下：嗜中性白细胞(90％)、嗜酸性粒细胞(66％)和淋巴细胞(70％)。嗜中性白细胞弹性蛋白酶的量显示经过D-030处理的大鼠与媒介物对照组的比较具有稍微降低(15％)的弹性蛋白酶水平。
在另一个试验中，采用剪刀将小鼠背部的区域减去毛发，通过皮下注射3ml空气产生气囊。第3天，重复空气注射。第6天，在TNF-α(0.5ng，在1ml PBS中)，或仅用PBS活化前1小时和活化后2小时，向所述动物给服D-030(32mg/kg，在LABRAFIL中)或仅是LABRAFIL。PBS为磷酸盐缓冲的盐水。TNF活化后4小时，将动物麻醉，用2mL含有2mM EDTA的0.9％盐水灌洗气囊。在微型离心器中于14,000rpm下将灌洗液离心。按照以上描述的方法，将50微升的上清液用于测量弹性蛋白酶胞吐作用。
如图9所示，与PBS活化的动物比较，TNF活化诱导高水平的弹性蛋白酶胞吐作用。然而，当用D-030处理TNF活化的动物时，在气囊灌洗液中观察到弹性蛋白酶活性显著减少。
在本说明书中引用的全部出版物和专利文件均通过引用它们公开的全部内容而结合到本文中来。
虽然为了清楚说明和易于理解的目的，已具体参考某些优选的实施方案对本发明作出描述，但是本领域技术人员显然会意识到在如下的权利要求书定义的本发明范围内可作出进一步的变化和修改。因此，除了那些在权利要求书中特别指出的外，本发明不受任何的限定。

Claims (43)

1.一种干扰白细胞功能的方法，所述方法包括使白细胞与在基于细胞的测定中相对于所述白细胞内的其它的I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)同工型来说选择性抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物接触。
2.权利要求1的方法，其中所述白细胞包括选自嗜中性白细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的细胞。
3.权利要求1的方法，其中所述白细胞包括嗜中性白细胞，并且其中所述方法包括干扰至少一种选自受激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移的嗜中性白细胞功能。
4.权利要求3的方法，其中所述嗜中性白细胞对细菌的吞噬作用或者对细菌的杀伤基本上不受干扰。
5.权利要求1的方法，其中所述白细胞包括B淋巴细胞，并且所述方法包括干扰所述B淋巴细胞的增殖或者所述B淋巴细胞的抗体的产生。
6.权利要求6的方法，其中所述方法包括干扰所述T淋巴细胞的增殖。
7.权利要求1的方法，其中所述白细胞包括嗜碱性粒细胞，并且其中所述方法包括干扰嗜碱性粒细胞释放组胺。
8.权利要求1的方法，其中在基于细胞的测定中，所述化合物对抑制PI3Kδ的选择性至少相当于对其它I型PI3K同工型的选择性的约10倍。
9.权利要求8的方法，其中在基于细胞的测定中，所述化合物对抑制PI3Kδ的选择性至少相当于对其它I型PI3K同工型的选择性的约20倍。
10.权利要求9的方法，其中在生化试验中，所述化合物对抑制PI3Kδ的选择性至少相当于对其它I型PI3K同工型的选择性的约50倍。
11.权利要求1的方法，其中所述化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物具有以下结构：
其中Y不存在或选自S和NH；
R7选自H、卤基、OH、OCH3、CH3和CF3；
R8选自H、OCH3和卤素；
或者R7和R8与喹唑啉环系统的C-6和C-7一起形成任选包含1个或者多个O、N或S原子的5-或6-元芳环；
R9选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)OC2H5和吗啉基；
Rd独立选自NH2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、OH、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3亚烷基苯基)，和
q为1或2；
前提是R7和R8中至少一个不为6-卤基或6，7-二甲氧基，且R9不为4-氯代苯基。
12.权利要求11的方法，其中所述化合物选自：
3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-y-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯；
3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苯基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-异丙基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮。
13.一种干扰白细胞功能的方法，所述方法包括使白细胞与以足以抑制在所述白细胞内的磷脂酰肌醇3-激酶δ活性的量的具有以下结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物接触：
Figure A0181165400061
其中A为任选取代的包含至少两个氮原子的单环或双环系统，并且所述系统中至少一个环为芳环；
X选自CHRb、CH2CHRb和CH＝C(Rb)；
Y不存在或选自S、SO、SO2、NH、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH2S；
R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤基、NHC(＝O)C1-3亚烷基N(Ra)2、NO2、ORa、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(＝O)Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、芳基ORb、Het、NRaC(＝O)C1-3亚烷基C(＝O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)Ra、C1-4亚烷基C(＝O)ORa、OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C(=O)-NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚链烯基N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基-NRaC(＝O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(＝O)Ra、NRaC(＝O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORb、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(＝O)N(Ra)2、NHC(＝O)C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)ORb、NHC(＝O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(＝O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORb、C(＝O)C1-4亚烷基Het和NHC(＝O)卤代C1-6烷基；
或者R1和R2一起形成5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或者亚链烯基链成分，任选包含至少一个杂原子；
R3选自任选取代的氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6链烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3烷基、C(＝O)Ra、芳基、杂芳基、C(＝O)ORa、C(＝O)N(Ra)2、C(＝S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(＝O)Ra、S(＝O)N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、任选被一个或者多个SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(＝O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(＝O)Ra、ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2和OC1-4亚烷基N(Ra)2取代的C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)ORa和C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa；
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Ra)2、芳基、芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基；
或者两个Ra基团一起形成5-或6-元环，任选包含至少1个杂原子；
Rb选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基；
Het为饱和、部分饱和或完全不饱和的5-或6-元杂环，包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被C1-4烷基或C(＝O)ORa取代。
14.权利要求13的方法，其中所述化合物选自：
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-氯-3-(2-氟苯基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
3-环丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮
3-环戊基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环戊基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
3-甲基-4-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸
3-环丙基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-3-(4-硝基苄基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-环己基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-3-(E-2-苯基环丙基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基-3H-喹唑啉-4-酮
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
(2-氯苯基)-二甲氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
5-(2-苄氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
6-氨基嘌呤-9-甲酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲酯
N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙酰胺
2-[1-(2-氟-9H--嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-二甲氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-嘌呤-7-基甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-嘌呤-9-基甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2，6-二氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(2-甲基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-羟基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-3-邻甲苯基-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基嘌呤-7-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-1-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2-氨基-6-乙基氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(3-氨基-5-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(5-氨基-3-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(6-甲基氨基嘌呤-9-基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(6-苄基氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
2-(2，6-二氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮
3-异丁基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基}-乙酰胺
5-甲基-3-(E-2-甲基-环己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸
3-{2-[(2-二甲氨基乙基)甲基氨基]苯基}-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-(2-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
3-苄基-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮。
15.一种缓解由白细胞中PI3Kδ活性介导的医学症状的方法，所述方法包括给予需要治疗的动物治疗有效量的、在基于细胞的测定中相对于所述白细胞内的其它的I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)同工型来说选择性抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述医学症状具有不符合需要的选自受激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移的嗜中性白细胞功能的特征。
17.权利要求16的方法，其中所述嗜中性白细胞对细菌的吞噬作用或者对细菌的杀伤基本上不受干扰。
18.一种干扰破骨细胞功能的方法，所述方法包括使破骨细胞与在基于细胞的测定中相对于所述破骨细胞内的其它的I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)同工型来说选择性抑制PI3Kδ活性的化合物接触。
19.权利要求18的方法，其中所述化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物具有以下结构：
Figure A0181165400141
其中Y不存在或选自S和NH；
R7选自H、卤基、OH、OCH3、CH3和CF3；
R8选自H、OCH3和卤素；
或者R7和R8与喹唑啉环系统的C-6和C-7一起形成任选包含1个或者多个O、N或S原子的5-或6-元芳环；
R9选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)OC2H5和吗啉基；
Rd独立选自NH2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、OH、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3亚烷基苯基)；
q为1或2；
前提是R7和R8中至少一个不为6-卤基或6，7-甲氧基，且进一步的前提是R9不为4-氯代苯基。
20.权利要求18的方法，其中所述化合物包含结合于骨的部分。
21.一种在需要治疗的动物体内缓解骨重吸收疾病的方法，所述所述方法包括给予所述动物治疗有效量的、在基于细胞的测定中相对于所述动物的破骨细胞内的其它的I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)同工型来说选择性抑制PI3Kδ活性的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述骨重吸收疾病为骨质疏松症。
23.一种抑制慢性髓细胞性白血病细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与在基于细胞的测定中相对于所述癌细胞内的其它的I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)同工型来说选择性抑制PI3Kδ活性的化合物接触。
24.权利要求23的方法，其中所述化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物具有以下结构：
Figure A0181165400151
其中R7选自H、卤素、OH、OCH3、CH3和CF3；
R8选自H、OCH3和卤素；
或者R7和R8与喹唑啉环系统的C-6和C-7一起形成任选包含1个或者多个O、N或S原子的5-或6-元芳环；
R9选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、乙酸乙酯和吗啉基；
X为NH或S；和
前提是R7和R8中至少一个不为6-卤基或6，7-二甲氧基，且进一步的前提是R9不为4-氯代苯基。
25.一种抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，所述方法包括使多肽与具有以下结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物接触：
Figure A0181165400161
其中A为任选取代的包含至少两个氮原子的单环或双环系统，并且所述系统中至少一个环为芳环；
X选自CHRb、CH2CHRb和CH＝C(Rb)；
Y不存在或选自S、SO、SO2、NH、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH2S；
R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤基、NHC(＝O)C1-3亚烷基N(Ra)2、NO2、ORa、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(＝O)Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、芳基ORb、Het、NRaC(＝O)C1-3亚烷基C(＝O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)Ra、C1-4亚烷基C(＝O)ORa、OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C(＝O)-NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚链烯基N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(＝O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(＝O)Ra、NRaC(＝O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORb、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(＝O)N(Ra)2、NHC(＝O)C1-C3亚烷基-芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基-OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)ORb、NHC(＝O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(＝O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORb、C(＝O)C1-4亚烷基Het和NHC(＝O)卤代C1-6烷基；
或者R1和R2一起形成5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或者亚链烯基链成分，任选包含至少一个杂原子；
R3选自任选取代的氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6链烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3烷基、C(＝O)Ra、芳基、杂芳基、C(＝O)ORa、C(＝O)N(Ra)2、C(＝S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(＝O)Ra、S(＝O)N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、任选被一个或者多个卤基、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(＝O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(＝O)Ra、ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2和OC1-4亚烷基N(Ra)2取代的C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)ORa和C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa；
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Ra)2、芳基、芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基；
或者两个Ra基团一起形成5-或6-元环，任选包含至少1个杂原子；
Rb选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基；
Het为饱和、部分饱和或完全不饱和的5-或6-元杂环，包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被C1-4烷基或C(＝O)ORa取代。
26.权利要求25的方法，其中R1选自H、卤基、OH、OCH3、CH3和CF3；和
R3选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)C2H5和吗啉基；
其中R1和R2中至少一个不为6-卤基或6，7-二甲氧基，且R3不为4-氯代苯基。
27.一种化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，所述化合物具有以下结构：
Figure A0181165400181
其中Y不存在或选自S和NH；
R4选自H、卤素、NO2、OH、OCH3、CH3和CF3；
R5选自H、OCH3和卤基；
或者R4和R5与喹唑啉环系统的C-6和C-7一起形成任选包含1个或者多个O、N或S原子的5-或6-元芳环；
R6选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)OC2H5和吗啉基；
Rd独立选自NH2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、OH、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3亚烷基苯基)，和
q为1或2；
前提是当R6为苯基或2-氯代苯基时，R4和R5中至少一个不为H。
28.权利要求27的化合物，所述化合物选自；
3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯；
3-(2-二甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
29.权利要求27的化合物，其中R4选自H、卤基、OH、OCH3、CH3和CF3；
R6选自C1-C6烷基、苯基、卤代苯基、烷基苯基、联苯基、苄基、吡啶基、4-甲基哌嗪基、C(＝O)OC2H5和吗啉基；其中(a)R4和R5独立不为6-卤基或6，7-二甲氧基；
(b)R6不为4-氯代苯基；和
(c)当R6为苯基或2-氯代苯基且X为S时，R4和R5中至少一个不为H。
30.权利要求28的化合物，所述化合物选自：
3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-丁基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-吗啉-4-基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-苄基-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，乙酸盐；
3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
[5-氟-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酸乙酯；
3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-苄基-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-丁基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-吗啉-4-基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-邻甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮。
31.一种化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，所述化合物具有以下结构通式：
其中A为任选取代的包含至少两个氮原子的单环或双环系统，并且所述系统中至少一个环为芳环；
X选自CHRb、CH2CHRb和CH＝C(Rb)；
Y不存在或选自S、SO、SO2、NH、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O和NHC(＝O)CH2S；
R1和R2独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤基、NHC(＝O)C1-3亚烷基N(Ra)2、NO2、ORa、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(＝O)Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、芳基ORb、Het、NRaC(＝O)C1-3亚烷基C(＝O)ORa、芳基OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)Ra、C1-4亚烷基C(＝O)ORa、OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa、C(＝O)-NRaSO2Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、C2-6亚链烯基N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基CH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1-4亚烷基Het、OC2-4亚烷基ORa、OC2-4亚烷基NRaC(＝O)ORa、NRaC1-4亚烷基N(Ra)2、NRaC(＝O)Ra、NRaC(＝O)N(Ra)2、N(SO2C1-4烷基)2、NRa(SO2C1-4烷基)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1-3亚烷基芳基、C1-4亚烷基Het、C1-6亚烷基ORb、C1-3亚烷基N(Ra)2、C(＝O)N(Ra)2、NHC(＝O)C1-C3亚烷基-芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基-OC1-3亚烷基N(Ra)2、芳基OC(＝O)ORb、NHC(＝O)C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、NHC(＝O)C1-3亚烷基Het、OC1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORb、C(＝O)C1-4亚烷基Het和NHC(＝O)卤代C1-6烷基；
或者R1和R2一起形成5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或者亚链烯基链成分，任选包含至少一个杂原子；
R3选自任选取代的氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-4亚烷基环烷基、C2-6链烯基、C1-3亚烷基芳基、芳基C1-3烷基、C(＝O)Ra、芳基、杂芳基、C(＝O)ORa、C(＝O)N(Ra)2、C(＝S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(＝O)Ra、S(＝O)N(Ra)2、C(＝O)NRaC1-4亚烷基ORa、C(＝O)NRaC1-4亚烷基Het、C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、任选被一个或者多个卤基、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(＝O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(＝O)Ra、ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2和OC1-4亚烷基N(Ra)2取代的C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基杂芳基、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra、C1-4亚烷基OC1-4亚烷基ORa、C1-4亚烷基N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)ORa和C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(＝O)ORa；
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基N(Ra)2、芳基、芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、杂芳基C1-3烷基和C1-3亚烷基杂芳基；
或者两个Ra基团一起形成5-或6-元环，任选包含至少1个杂原子；
Rb选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-3烷基、杂芳基C1-3烷基、C1-3亚烷基芳基和C1-3亚烷基杂芳基；
Het为饱和、部分饱和或完全不饱和的5-或6-元杂环，包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子，且任选被C1-4烷基或C(＝O)ORa取代；
前提是如果X-Y为CH2S，则R3不为：
Figure A0181165400251
并且如果X-Y为CH2S，则R3不为-CH2CH(OH)CH2OH取代的苯基。
32.权利要求31的化合物，其中X选自CH2、CH2CH2、CH＝CH、CH(CH3)、CH2CH(CH3)和C(CH3)2。
33.权利要求31的化合物，其中Y不存在或选自S和NH。
34.权利要求31的化合物，其中所述A环系统选自咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、pyridizinyl、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、嘌呤基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、1H-吲唑基和苯并咪唑基。
35.权利要求31的化合物，其中所述A环系统选自：
Figure A0181165400281
36.权利要求31的化合物，其中所述A环系统被1-3个选自以下的取代基取代：N(Ra)2、卤基、C1-3烷基、S(C1-3烷基)、ORa，卤基和
37.权利要求31的化合物，其中所述A环系统被1-3个选自以下的取代基取代：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCH2C6H5、NH(C2H5)、Cl、F、CH3、SCH3、OH和
38.权利要求31的化合物，其中所述R1和R2独立选自氢、ORa、卤基、C1-6烷基、CF3、NO2、N(Ra)2、NRaC1-3亚烷基N(Ra)2和OC1-3亚烷基ORa，具体的取代基包括但不限于H、OCH3、Cl、Br、F、CH3、CF3、NO2、OH、N(CH3)2，和O(CH2)2OCH2C6H5。
39.权利要求31的化合物，其中R1和R2一起形成5-或6-元环。
40.权利要求31的化合物，其中R3选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C(＝O)ORa、C1-4亚烷基Het、C1-4亚烷基环烷基、C1-4亚烷基芳基、C1-4亚烷基C(＝O)C1-4亚烷基芳基、C1- 4亚烷基C(＝O)ORa、C1-4亚烷基C(＝O)N(Ra)2、C1-4亚烷基C(＝O)Het、C1-4亚烷基N(Ra)2和C1-4亚烷基NRaC(＝O)Ra。
41.权利要求31的化合物，其中R3选自ORa、C1-6烷基、芳基、杂芳基、NO2、N(Ra)2、NRaC(＝O)Ra、C(＝O)OC2H5、CH2CH(CH3)2，
Figure A0181165400311
42.权利要求31的化合物，其中R3被选自以下的取代基取代：卤基、ORa、C1-6烷基、芳基、杂芳基、NO2、N(Ra)2、NRaSO2CF3、NRaC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、SO2N(Ra)2、CN、C(＝O)Ra、C1-4亚烷基N(Ra)2、OC1-4亚烷基N(Ra)2和N(Ra)C1-4亚烷基N(Ra)2。
43.权利要求31的化合物，其中R3被选自以下的取代基取代：Cl、F、CH3、CH(CH3)2、OCH3、C6H5、NO2、NH2、NHC(＝O)CH3、CO2H和N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
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