CN112830927A - 一种嘌呤喹唑啉酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
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Abstract

本发明涉及一种嘌呤喹唑啉酮衍生物及其制备方法，具体涉及一种PI3K靶向小分子类药物，具体包括以下两种

Description

一种嘌呤喹唑啉酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种嘌呤喹唑啉酮衍生物及其制备方法，具体涉及一种PI3K靶 向小分子类药物。
背景技术
PI3K(The phosphatidylinositol3-kinase)是PI3K-Akt-mTOR信号通路的 重要组成部分，在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用。 PI3K-Akt-mTOR信号通路的很多成员分子，都是癌症、免疫等过程中的关键性药 物靶点。
2017年9月14日，美国FDA加速批准Bayer Healthcare Pharmaceuticals 的Aliqopa(Copanlisib)上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤。Copanlisib 是PI3K抑制剂，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ两种激酶亚型，其疗效也在临床 试验中得到了验证。在临床试验中，接受Copanlisib治疗的患者，缓解率达到 了59％，基于临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。
2018年8月，诺华制药宣布其关于BYL719的全球临床3期试验获得了积极 的结果，该项研究中YL719是一种有效的选择性的PI3K-α抑制剂，用于治疗乳 腺癌。
目前GSK2126458(Omipalisib)作为一种高选择性，有效的PI3K抑制剂， 可以抑制p110α/β/δ/γ，mTORC1/2的活性。处在临床一期研究阶段，用于 治疗特发性肺纤维化、实体瘤和淋巴瘤。PQR309是PI3K抑制剂，抑制PKB和 S6磷酸化，处于临床二期，用于治疗淋巴瘤。GSK-2636771由葛兰素史克研发 现，是一种有效的、选择性的、可口服的PI3K-β抑制剂，处于临床二期，用于 治疗晚期实体瘤。
综上所述，关于靶向PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂，目前 正处于各自不同的临床研究阶段。
发明内容
为解决现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种嘌呤喹唑啉酮衍生物 的合成方法。其是一种PI3K小分子抑制剂，其对PI3K有更高效的抑制作用。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为一种嘌呤喹唑啉酮衍生物的 合成方法，该衍生物包括
Figure BDA0002960878460000021
一种嘌呤喹唑啉酮衍生物的合成方法，按照以下步骤进行操作，
a、取原料2-氨基-6-甲基苯甲酸，加入到甲苯中，加入氯化亚砜，升温回 流1h；旋干溶剂；加入四氢呋喃中，冰浴降温到0度，取4-氟-2-甲基-苯胺缓 慢滴加到反应液中，滴加完后，升温至80度，反应2h，旋干溶剂，加入碳酸 氢钠水溶液和乙酸乙酯并萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA＝5:1 硅胶柱纯化，正己烷洗涤后，得到白色固体；
b、取步骤a得到的固体加入到乙酸中，再加入氯乙酰氯，搅拌升温到到120 度，反应1h，加入水和乙酸乙酯萃取2次，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗一次， 无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶拌样，过硅胶柱子(PE:EA＝10:1),得白色固体；
c、取步骤b得到的白色固体、腺嘌呤，加入乙腈，四氢呋喃10滴，加入 碳酸钾，升温到65度，反应6h，TLC监测反应完全，处理，旋干乙腈，加入 水，搅拌过滤，固体液相制备纯化，得到式Ⅰ所示的衍生化合物。
一种嘌呤喹唑啉酮衍生物的合成方法，按照以下步骤进行操作，
a、取原料2-氨基-6-甲基苯甲酸，加入到甲苯中，加入氯化亚砜，升温回 流1h；旋干溶剂；加入四氢呋喃中，冰浴降温到0度，取5-氟-2-甲基-苯胺分 批加到反应液中，加完后，升温至80度，反应2h，旋干溶剂，加入碳酸氢钠 水溶液和乙酸乙酯萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，正己烷洗涤后， 得到白色固体；
b、取步骤a得到的固体加入到乙酸中，再加入氯乙酰氯，搅拌升温到到120 度，反应1h，加入水和乙酸乙酯萃取2次，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗一次， 无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(PE:EA＝10:1),得到白色固体；
c、取步骤b得到的白色固体、腺嘌呤，加入乙腈，乙酸乙酯10滴，加入 碳酸钾，升温到65度，反应6h，TLC监测反应完全，处理，旋干乙腈，加入 水，搅拌过滤，固体液相制备纯化，得到式Ⅱ所示的衍生化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：本发明采用全新的方法来合 成嘌呤喹唑啉酮衍生物，合成的方法简单，通过合成以下两种
Figure BDA0002960878460000031
Figure BDA0002960878460000041
化合物，其主要用于细胞和动物活性的实验，其对PI3K有更高效 的抑制作用，作为癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点，用以 治疗人体恶性肿瘤。
附图说明
图1为本发明中化合物Ⅰ的核磁共振碳谱图。
图2为本发明中化合物Ⅱ的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白， 以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描 述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
一种嘌呤喹唑啉酮衍生物，其化学式为：
Figure BDA0002960878460000042
上述衍生物的合成路线为：
Figure BDA0002960878460000043
Figure BDA0002960878460000051
具体按照以下步骤进行操作，
a、取原料2-氨基-6-甲基苯甲酸5g(33.1mmol)，加入到50ml甲苯中， 加入氯化亚砜10ml(137mmol)，升温回流1h；旋干溶剂；加入50ml THF， 冰浴降温到0度，取4-氟-2-甲基-苯胺4.4g(33.1mmol)缓慢滴加到反应液 中，滴加完后，升温至80度，反应2h，旋干溶剂，加入碳酸氢钠水溶液和EA 萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA＝5:1柱纯化，正己烷洗固体得 白色固体6.5g，收率76.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),7.46 (dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.06–7.00(m, 1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝ 7.4Hz,1H),4.98(s,2H),2.31(s,3H),2.28(s,3H).
b、取上一步产物3.5g(13.6mmol)加入到20ml乙酸中，再加入氯乙酰 氯3.19ml(40.8mmol)，搅拌升温到到120度，反应1h，加入水和乙酸乙 酯萃取2次，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干过硅 胶柱(PE:EA＝10:1),得白色固体1.3g，收率30.2％。1H NMR(600MHz,DMSO) δ7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.49(m, 1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝9.5Hz,1H),7.24(t,J＝ 8.1Hz,1H),4.35(d,J＝12.3Hz,1H),4.27(d,J＝12.3Hz,1H),2.74 (s,3H),2.08(s,3H)。
c、取上一步产物900mg，腺嘌呤577mg(1.5eq)，加入乙腈30ml，DMF 10滴，加入碳酸钾589mg(1.5eq)，升温到65度，反应6h，TLC监测反应 完全，处理，旋干乙腈，加入水，搅拌过滤，得棕色固体，液相制备，得白色 固体850mg，收率72％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝10.9Hz, 2H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H), 7.34–7.27(m,2H),7.24(m,3H),5.10(d,J＝17.3Hz,1H),4.81(d, J＝17.3Hz,1H),2.73(s,3H),2.16(s,3H)。其核磁共振氢谱图如图2 所示。
实施例二
一种嘌呤喹唑啉酮衍生物，其化学式为：
Figure BDA0002960878460000061
上述衍生物的合成路线为：
Figure BDA0002960878460000062
Figure BDA0002960878460000071
具体按照以下步骤进行操作，
a、取原料2-氨基-6-甲基苯甲酸5g(33.1mmol)，加入到50ml甲苯中， 加入氯化亚砜10ml(137mmol)，升温回流1h；旋干溶剂；加入50ml THF 中，冰浴降温到0度，取5-氟-2-甲基-苯胺4.4g(33.1mmol)分批加到反应 液中，加完后，升温至80度，反应2h，旋干溶剂，加入碳酸氢钠水溶液和EA 萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，正己烷洗固体得6.1g，收率71.4％。 1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),7.48(d,J＝10.5Hz,1H),7.25 (t,J＝7.4Hz,1H),7.04–6.92(m,2H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.46 (d,J＝7.3Hz,1H),5.03(s,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)。
b、取上一步产物3.0g(11.6mmol)加入到18ml乙酸中，再加入氯乙酰 氯2.73ml(34.8mmol)，搅拌升温到到120度，反应1h，加入水和乙酸乙 酯萃取2次，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干过硅 胶柱(PE:EA＝10:1),得白色固体970mg，收率26.4％。1H NMR(600MHz,DMSO) δ7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.8 Hz,2H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.41(d, J＝12.4Hz,1H),4.31(d,J＝12.4Hz,1H),2.77(s,3H),2.07(s,3H)。
c、取上一步产物900mg，腺嘌呤577mg(1.5eq)，加入乙腈30ml，DMF 10滴，加入碳酸钾589mg(1.5eq)，升温到65度，反应6h，TLC监测反应 完全，处理，旋干乙腈，加入水，搅拌过滤，得棕色固体，液相制备，得白色 固体710mg，收率60.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝9.9Hz, 2H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.38–7.30(m, 2H),7.24(d,J＝7.4Hz,3H),5.17(d,J＝17.3Hz,1H),4.81(d,J＝ 17.3Hz,1H),2.73(s,3H),2.13(s,3H)。其核磁共振氢谱图如图2所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发 明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包在本发明范 围内。

Claims (3)

1.一种嘌呤喹唑啉酮衍生物，其特征在于：该衍生物包括
Figure FDA0002960878450000011
2.一种如权利要求1所述的嘌呤喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：按照以下步骤进行操作，
a、取原料2-氨基-6-甲基苯甲酸，加入到甲苯中，加入氯化亚砜，升温回流1h；旋干溶剂；加入四氢呋喃中，冰浴降温到0度，取4-氟-2-甲基-苯胺缓慢滴加到反应液中，滴加完后，升温至80度，反应2h，旋干溶剂，加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA＝5:1色谱柱纯化，正己烷洗涤后，得到白色固体；
b、取步骤a得到的固体加入到乙酸中，再加入氯乙酰氯，搅拌升温到到120度，反应1h，加入水和乙酸乙酯萃取2次，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干过色谱柱(PE:EA＝10:1),得白色固体；
c、取步骤b得到的白色固体、腺嘌呤，加入乙腈，四氢呋喃10滴，加入碳酸钾，升温到65度，反应6h，TLC监测反应完全，处理，旋干乙腈，加入水，搅拌过滤，固体拌样过色谱柱，得到式Ⅰ所示的衍生化合物。
3.一种如权利要求1所述的嘌呤喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：按照以下步骤进行操作，
a、取原料2-氨基-6-甲基苯甲酸，加入到甲苯中，加入氯化亚砜，升温回流1h；旋干溶剂；加入四氢呋喃中，冰浴降温到0度，取5-氟-2-甲基-苯胺分批加到反应液中，加完后，升温至80度，反应2h，旋干溶剂，加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取2次，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，正己烷洗涤后，得到白色固体；
b、取步骤a得到的固体加入到乙酸中，再加入氯乙酰氯，搅拌升温到到120度，反应1h，加入水和乙酸乙酯萃取2次，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干过色谱柱(PE:EA＝10:1),得到白色固体；
c、取步骤b得到的白色固体、腺嘌呤，加入乙腈，乙酸乙酯10滴，加入碳酸钾，升温到65度，反应6h，TLC监测反应完全，处理，旋干乙腈，加入水，搅拌过滤，固体拌样过色谱柱，得到式Ⅱ所示的衍生化合物。
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