JP2003531209A - ヒトホスファチジル−イノシトール３−キナーゼデルタの阻害剤 - Google Patents

ヒトホスファチジル−イノシトール３−キナーゼデルタの阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 ホスファチジルイノシトール3-キナーゼデルタアイソフォーム（PI3Kδ）活性を阻害する方法、および白血球機能に関してPI3Kδが役割を果たす免疫および炎症の障害のような疾患を処置するための方法が開示されている。 好ましくは、本発明の方法は、他のPI3Kアイソフォームの活性を顕著には阻害しないが、PI3Kδを選択的に阻害する活性薬剤を使用する。 PI3Kδ活性を選択的に阻害する化合物を含む、PI3Kδ活性を阻害するための化合物が提供される。 癌細胞の成長または増殖を阻害するためのPI3Kδ阻害化合物を使用する方法も提供される。 従って、本発明の方法は、in vitroおよびin vivoで、PI3Kδ媒介工程を阻害するためのPI3Kδ阻害化合物の使用方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願は、2000年４月25日に出願された米国仮特許出願第60/199,655号ならびに
2000年10月25日に出願された米国仮特許出願第60/238,057号の優先権を主張する
ものである。
【０００２】 本発明は、一般に、ホスファチジルイノシトール ３-キナーゼ（PI3K）酵素に
関し、特に、PI3K活性の選択的阻害剤、それに、かような物質を使用する方法に
関する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
3'-リン酸化ホスフォイノシチドを介した細胞情報伝達は、例えば、悪性形質
転換、成長因子情報伝達、炎症および免疫などの種々の細胞内工程で明らかにな
ってきた（概説として、Rameh et al., J. Biol. Chem, 274：8347-8350 (1999)
を参照のこと）。 これらリン酸化情報伝達産物である、ホスファチジルイノシ
トール ３-キナーゼ（PI ３-キナーゼ；PI3K）の産生に関与する酵素は、ホスフ
ァチジルイノシトール（PI）をリン酸化するウイルス腫瘍タンパク質および成長
因子レセプターチロシンキナーゼ、それに、イノシトール環の3'-ヒドロキシル
におけるそのリン酸化誘導体に関連した活性として最初に同定された（Panayout
ou et al., Trends Cell Biol ２：358-60 (1992))。
【０００４】 PI 3-キナーゼ活性化による第一の産物である、ホスファチジルイノシトール-
3,4,5-三リン酸（PIP3）の濃度は、種々のアゴニストによる細胞の処理で増加す
る。 したがって、PI 3-キナーゼ活性化は、細胞増殖、分化およびアポトーシ
スを含む幅広い細胞応答に関与していると考えられている（Parker et al., Cur
rent Biology, ５：577-99 (1995)、Yao et al., Science, 267：2003−05（199
5))。 PI 3-キナーゼ活性化に続いて産生されるリン酸化脂質の下流標的は十分
特性化されていないが、新たな証拠によって、プレクストリン相同ドメイン、お
よびFYVEフィンガードメインを含むタンパク質が、種々のホスファチジルイノシ
トール脂質に結合した時に活性化されることが提案されている（Sternmark et a
l., J Cell Sci., 112：4175−83（1999）、Lemmon et al., Trends Cell Biol,
７：237−42（1997))。 in vitroにおいて、タンパク質キナーゼＣ（PKC）のい
くつかのアイソフォームは、PIP3によって直接活性化され、PKC関連タンパク質
キナーゼ、PKBは、PI 3-キナーゼによって活性化されると示されてきた（Burger
ing et al., Nature, 376：599−602（1995)）。
【０００５】 最近、PI 3-キナーゼ酵素ファミリーは、その基質特異性に基づいて３つのク
ラスに分類された。 クラスＩ PI3K類は、ホスファチジルイノシトール（PI）
、ホスファチジルイノシトール-4-リン酸、およびホスファチジルイノシトール-
4,5-二リン酸（PIP2）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール
-3-リン酸（PIP）、ホスファチジルイノシトール-3,4-二リン酸、およびホスフ
ァチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸を産生することが可能である。 II型PI3
K類は、PIおよびホスファチジルイノシトール-4-リン酸をリン酸化し、一方、II
I型PI3K類はPIのみをリン酸化可能である。
【０００６】 PI 3-キナーゼの初期精製および分子クローニングにより、このキナーゼがｐ8
5およびｐ110サブユニットからなるヘテロダイマーであることが明らかになった
（Otsu et al., Cell, 65：91−104（1991）、Hiles et al., Cell, 70：419-29
（1992))。 それ以来、それぞれ異なる110kDa触媒サブユニットと調節サブユニ
ットをからなる、４つの異なるＩ型PI3K類が同定されてきており、PI3Kα、β、
δおよびγと命名され、それぞれが識別可能な110kDa触媒サブユニットおよび調
製サブユニットからなる。 特に、この触媒サブユニットのうちの３つ、すなわ
ちｐ110α、ｐ110βおよびｐ110δは、それぞれの同一の調節サブユニット、ｐ8
5と結合し、一方、ｐ110γは、異なる調節サブユニットｐ101に結合する。 以
下で記述するように、ヒト細胞および組織における、これらのPI3K類の発現パタ
ーンもまた異なる。 一般的に、最近PI 3-キナーゼの細胞性機能において、情
報の蓄積がされてきたが、個々のアイソフォームによってなされる役割は、大部
分は未知である。
【０００７】 ウシｐ110αのクローニングは記述された。 本タンパク質は、液胞タンパク
質処理に関与するタンパク質である、サッカロミセス セルビシエ（Saccharomy
ces cerevisiae）タンパク質、つまり空胞変性タンパク質プロセスに関与するタ
ンパク質であるVps34pmと関連あるものと同定された。 組換え体ｐ110α産物も
また、ｐ85αと関連することが示されており、トランスフェクタント細胞COS-1
細胞でPI3K活性を産生することが示された。 Hiles et al., Cell, 70, 419-29
（1992）を参照のこと。
【０００８】 ｐ110βと命名された、第二のヒトｐ110アイソフォームのクローニングが、Hu
et al., Mol Cell Biol, 13：7677-88（1993）に記載されている。 このアイ
ソフォームは、細胞内でｐ85と関連するといわれており、ｐ110β mRNAがさま
ざまなヒトおよびマウス組織、ならびにヒト臍帯血管内皮細胞、ジャーカットヒ
ト白血球Ｔ細胞、293ヒト胎児腎臓細胞、マウス3T3繊維芽細胞、HeLa細胞、およ
びNBT2ラット前立腺癌細胞で発見されていることから、いたるところに発現して
いるといわれている。 このような広い発現は、このアイソフォームが、シグナ
ル伝達経路において、広く重要であることを示している。
【０００９】 PI 3-キナーゼのｐ110δアイソフォームの同定は、Chantry et al., J Biol C
hem, 272：19236−41（1997）に記述されている。 ヒトｐ110δアイソフォーム
は、組織限定的様式で発現していることが発見された。 このアイソフォームは
、リンパ球、およびリンパ組織に高レベルで発現しており、このことは、免疫系
におけるPI 3-キナーゼ仲介シグナル伝達において役割を果たしている可能を示
している。 ｐ110δアイソフォームに関する詳細はまた、米国特許第5,858,753
号、第5,822,910号、および第5,985,589号にて得ることができる。 またVanhae
sebroeck et al., Proc Natl Acad Sci USA, 94：4330−５（1997）ならびに国
際公開公報第WO97／46688号を参照のこと。
【００１０】 PI3Kα、βおよびδサブタイプそれぞれにおいて、ｐ85サブユニットは、標的
タンパク質における、そのSH２ドメインの、（好ましい配列で存在する）リン酸
化チロシン残基との相互作用によって、PI 3-キナーゼを細胞質膜に局在させる
ように機能する（Rameh et al., Cell，83：821−30（1995))。 いたるところ
に発現しているｐ85α、および脳ならびにリンパ組織に主としてみられるｐ85β
の、ｐ85の２つのアイソフォームが単離されている（Volinia et al., Oncogene
,７：789−93（1992))。 ｐ85サブユニットのPI 3-キナーゼｐ110α、β、また
はδ触媒サブユニットへの結合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要
であることが明らかである。 さらに、Rasタンパク質の結合もまた、PI 3-キナ
ーゼ活性を高める。
【００１１】 ｐ110γのクローニングは、PI3K酵素ファミリーがまたさらに複雑であること
をまた明らかにした（Stoyanocv et al., Science, 269：690−93（1995))。
ｐ110γアイソフォームは、ｐ110αおよびｐ110βと非常に近いが（触媒ドメイ
ンにおいて、45〜48％の同一性）、記したように、ｐ85を標的サブユニットとし
ては使用しない。 代わりに、ｐ110γはそのアミノ末端近くに、「プレクスト
リン相同ドメイン」と呼ばれるドメインをさらに含む。 このドメインは、ｐ11
0γの、ヘテロトリマーＧタンパク質βγサブユニットへの相互作用を可能にし
、この相互作用はその活性を調節していることが明らかである。
【００１２】 PI3Kガンマに関するｐ101調節サブユニットは、最初は、イノシシでクローン
化され、ヒト垂直類似物がその後に同定された（Krugmann et al., J Biol Chem
,274：17152−８（1999))。 ｐ101のＮ−末端領域と、ｐ110γのＮ−末端領域
間の相互作用は、先に述べたＧβγを介したPI3K活性化において重要であること
は明らかである。
【００１３】 本質的に活性なPI3Kポリペプチドが、国際公開公報第WO96／25488号に記載さ
れている。 この明細書は、内部SH２（iSH２）領域として公知のｐ85の102残基
断片が、リンカー領域を介して、齧歯類ｐ110のＮ−末端に融合している、キメ
ラ融合タンパク質の分離を開示している。 ｐ85 iSH２ドメインは明らかに、無
修飾のｐ85と同等の様式で、PI3K活性を活性化できる（Klippel et al., Mol Ce
ll Biol, 14：2675−85（1994))。
【００１４】 したがって、PI 3-キナーゼは、そのアミノ酸同一性、またはその活性によっ
て同定可能である。 この遺伝子ファミリーのメンバーには、サッカロミセス・
セルビシエのVps34 TOR１およびTOR２（およびFRAPおよびmTORのような哺乳動物
相同物）、失調毛細血管拡張症遺伝子産物（ATR）およびDNA依存タンパク質キナ
ーゼ（DNA-PK）の触媒サブユニットを含む、より関連の薄い脂質およびタンパク
質キナーゼが含まれる。 一般的には、Hunter, Cell, 83：１−４（1995）を参
照のこと。
【００１５】 PI 3-キナーゼはまた、白血球活性化の多くの局面に関与することが明らかで
ある。 ｐ85関連PI 3-キナーゼ活性が、抗原に応答したＴ細胞の活性化に対し
て重要な共刺激分子である、CD28の細胞質ドメインと物理的に関連することが示
されてきた（Pages et al., Nature, 369：327−29（1994）、Rudd, Immunity,
４：527−34（1996))。 CD28を介したＴ細胞の活性化は、抗原による活性化に
対する閾値を低下させ、増殖応答の程度および期間を増加させる。 これらの効
果は、インターロイキン−２（IL２）、主要Ｔ細胞増殖因子を含む多くの遺伝子
の転写における増加に関連している（Fraser et al., Science, 251：313−16（
1991))。 もはやPI 3-キナーゼに相互作用しないようなCD28の変異導入により
、IL２産生の誘導の欠如が導かれ、このことは、Ｔ細胞活性化におけるPI 3-キ
ナーゼに対する重大な役割を示している。
【００１６】 酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を
解析するための非常に貴重なツールを提供する。 ２つの化合物、LY294002およ
びウォルトマニンが、PI 3-キナーゼ阻害剤として広く使われてきた。 しかし
ながら、これらの化合物は、Ｉ型PI 3-キナーゼの４つのメンバーを区別しない
ので、非特異的PI3K阻害剤である。 たとえば、Ｉ型PI 3-キナーゼそれぞれに
対するウォルトマニンの種々のIC50値は、１〜10ｎＭの範囲である。 同様に、
LY294002のこれらのPI 3-キナーゼそれぞれに対するIC50値は、約１μＭである
（Fruman et al., Ann Rev Biochem, 67：481−507（1998))。 したがって、個
々のＩ型PI 3-キナーゼの役割を研究におけるこれらの化合物の使用は、限定さ
れる。
【００１７】 ウォルトマニンを用いた研究によれば、PI 3-キナーゼ機能が、Ｇタンパク質
共役レセプターを介した白血球シグナル伝達のいくつかの局面でも必要であると
の証拠が認められる（Thelen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 91：4960−64
（1994))。 さらに、ウォルトマニンおよびLY294002が、好中球遊走およびスー
パーオキシド放出を阻害することが示されてきた。 しかしながら、これらの化
合物はPI3Kの種々のアイソフォーム相互を区別しないので、どの特定のPI3Kアイ
ソフォームまたはアイソフォーム類がこれらの減少に関わっているのかは明らか
でないままである。
【００１８】
【化３４】
【００１９】
【化３５】
【００２０】 ウォルトマニン 以上の考察から、現在の知識が、細胞レベルの局在、活性化状態、基質親和性
などを含むPI 3-キナーゼ酵素の構造的および機能的特徴に関しては欠失してい
ることが明らかである。 さらに、正常および疾病組織両方でこれらの酵素が果
たす機能は、依然として不明である。 とりわけ、白血球におけるPI3Kδの機能
は未だに特性化されておらず、ヒト病理学におけるその機能に関する知識は限ら
れたままである。 他のPI3Kアイソフォームのこれらの組織における共発現が、
現在まで、それぞれの酵素の活性を分離するのを難しくしている。 さらに、種
々のPI3Kアイソザイムの活性の分離は、選択的阻害特性を明らかにする阻害剤の
同定なしには不可能であろう。 実際に、本申請者らは、そのような選択的、ま
たはよりよくは特異的な、PI3Kアイソザイムの阻害剤が明らかになったとは、現
在のところ承知してはいない。
【００２１】 したがって、PI3Kδポリペプチドのさらなる構造的特性化に関する必要性が、
本技術分野で存在している。 PI3Kδの機能的特性化も必要となってきている。
さらに、PI3Kδの本発明者らの理解には、その調節サブユニット、および細胞内
での他のタンパク質両方との、ｐ110δの構造的相互作用のさらなる詳細が必要
である。 各アイソザイムをよりよく特性化可能にするために、PI3Kアイソザイ
ムの選択的または特異的阻害剤も必要となってくる。 とりわけ、PI3Kδの選択
的または特異的阻害剤が、このアイソザイムの役割を明らかにするために、およ
びアイソザイムの活性を調節するための薬剤の開発を行う上で望ましい。
【００２２】 本発明の１つの態様によれば、ヒトPI3Kδの生物学的活性を阻害可能である化
合物が提供される。 本発明の他の態様によれば、他のPI3Kアイソフォームに対
しては比較的低い阻害強度を持ちつつ、PI3Kδを選択的に阻害する化合物が提供
される。 本発明の他の態様によれば、ヒトPI3Kδの機能を特性化する方法が提
供される。 本発明の他の態様によれば、ヒトPI3Kδ活性を選択的に調節する方
法、そして、それにより、PI3Kδ不全によって仲介される疾病の医学的処置を促
進する方法が提供される。 本発明の他の態様および利点は、当業者によって容
易に理解されるであろう。
【００２３】
【課題を解決するための手段】
本発明の一態様によれば、白血球内のホスファチジルイノシトール 3-キナー
ゼデルタ（PI3Kδ）活性を選択的に阻害する化合物を、白血球と接触させること
を含む、白血球機能を攪乱する方法が、本発明の他の態様において実現できるこ
とが明らかとなった。 本発明の方法によれば、白血球は、好中球、Ｂリンパ球
、Ｔリンパ球および好塩基球からなるグループから選択される細胞が含まれる。
【００２４】 たとえば、白血球が好中球を含む場合、本発明の方法は、スーパーオキシド放
出刺激、エキソサイトーシス刺激、および化学走化遊走からなるグループから選
択された、少なくとも１つの好中球機能を攪乱することを含む。 好ましくは、
本発明の方法は、本質的に、好中球による細菌の食作用または細菌の殺傷作用を
攪乱しない。 白血球がＢリンパ球を含む場合、本発明の方法は、Ｂリンパ球の
増殖、またはＢリンパ球による抗体産生を攪乱することを含む。 白血球がＴリ
ンパ球を含む場合、本発明の方法は、Ｔリンパ球の増殖を攪乱することを含む。
白血球が好塩基球を含む場合、本発明の方法は、好塩基球によるヒスタミン放出
を攪乱する方法を含む。
【００２５】 選択的PI3Kδ阻害剤が使用される本発明の方法において、化合物が、細胞に基
づくアッセイにおいて、他のＩ型PI3Kアイソフォームと比べて、PI3Kδの阻害に
対して、少なくとも約10倍の選択性を持つことが好ましい。 さらに好ましくは
、本発明の化合物は、細胞に基づくアッセイにおいて、他のＩ型PI3Kアイソフォ
ームと比べて、PI3Kδの阻害に対して、少なくとも約20倍の選択性を持つ。 ま
た、さらに好ましくは、本発明の化合物は、生化学的なアッセイにおいて、他の
Ｉ型PI3Kアイソフォームと比べて、PI3Kδの阻害に対して、少なくとも約50倍の
選択性を持つ。
【００２６】 本発明の方法において有用な、好ましい選択的化合物は、構造式（Ｉ）
【００２７】
【化３６】
【００２８】 式中、Ａは、少なくとも２つの窒素原子を含む、任意に置換された単環式また
は二環式系であり、かつ本系の少なくとも１つが芳香環であり、 Ｘは、ＣＨＲb、ＣＨ2ＣＨＲb、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒb）からなるグループより
選択され、 Ｙは、無し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｓからなるグループより選択され、 Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール
、ハロ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＯ2、ＯＲa、ＯＣＦ3、
Ｎ（Ｒa）2、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、アリ
ールＯＲb、Ｈｅｔ、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｃ1−2アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、アリ
ールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレ
ンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4 アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＳＯ2Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＮ
（Ｒa）2、Ｃ2-6アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2-4アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｏ
Ｃ1-4アルキレンＣＨ（ＯＲb）ＣＨ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＣ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｏ
Ｃ2-4アルキレンＯＲa、ＯＣ2-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＣ1-4
アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｎ
（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）2、ＮＲa（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、
ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-6アル
キレンＯＲb、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロ
アルキル、アリールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3 アルキレンＨｅｔ、ＯＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲb、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ1-6アルキルか
らなるグループより選択され、 またはＲ1およびＲ2は共に、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３−
または４−員アルキレン、または５−または６−員環のアルキレン鎖構成物を形
成し、 Ｒ3は、任意に置換された、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3 -8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ2-6アルキニル、
Ｃ1-3アルキレンアリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、アリール
、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（
Ｒa）2、ＳＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅ
ｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロア
リール、任意に１つまたはそれ以上のハロ、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｒa）2、Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＳＯ2ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＲa、Ｃ1-4 アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＯＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2で置換されたＣ1-4 アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ
、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（
＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ1-4 アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレン
ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレ
ンＮ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、およびＣ1-4アルキレンＯＣ1 -4 アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲaからなるグループより選択され、 Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
ルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、およびＣ1 -3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 または２つのＲa基が共に、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−
または６−員環を形成し、 Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-3ア
ルキル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＣ1- 3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 Hetは、酸素、窒素および硫黄からなるグループより選択される、少なくとも
１つのヘテロ原子を含む、飽和した、または部分的または全体が不飽和である、
そして任意にＣ1-4アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲaによって置換された、５−
または６−員ヘテロ環状環である、 ところの化合物、およびその薬理学的に許容可能な塩または溶媒化合物（たと
えば、水和物）が含まれ、これら化合物は、細胞に基づくアッセイにおいて、他
のＩ型PI3Kδアイソフォームと比べて、PI3Kδに対して、少なくとも約10倍の選
択的阻害性を有する。
【００２９】 他の実施様態において、本発明は、好中球中のホスファチジルイノシトール
3-キナーゼデルタ（PI3Kδ）活性を選択的に阻害する有効用量の化合物を、それ
が必要である動物に投与することを含む、好中球によって媒介された臨床状態を
処置するための方法を提供する。 本方法に従って処置可能な臨床状態の例とし
て、スーパーオキシド放出刺激、エキソサイトーシス刺激、および化学走化遊走
からなるグループより選択される、好中球機能によって特徴づけられる望ましく
ない臨床状態が含まれる。 好ましくは、本方法に従って、好中球による貪食活
性または細菌殺傷機能は、本質的に阻害されない。
【００３０】 他の実施様態において、本発明は、破骨細胞中のホスファチジルイノシトール
3-キナーゼデルタ（PI3Kδ）活性を選択的に阻害する化合物と、破骨細胞を接触
させることを含む、破骨細胞の機能を攪乱するための方法を提供する。 本発明
の方法に従って、本発明の化合物は、骨に選択的に結合する部位を含む。
【００３１】 他の実施様態において、本発明は、動物の破骨細胞内でのホスファチジルイノ
シトール3-キナーゼデルタ（PI3Kδ）活性を阻害する化合物の有効用量を、前記
動物に投与することを含む、処置が必要な動物での骨再吸収疾患を改善する方法
である。 本方法に従って処置されて改善可能な好ましい骨再吸収疾病は、骨粗
鬆症である。
【００３２】 他の実施様態において、本発明は、癌細胞内のホスファチジルイノシトール3-
キナーゼデルタ（PI3Kδ）活性を選択的に阻害する化合物と、癌細胞を接触させ
ることを含む、造血由来癌細胞の成長または増殖を阻害するための方法を提供す
る。 本発明の方法は、リンパ腫、多重骨髄腫および白血病からなるグループか
ら選択される癌の成長または増殖を阻害する点で有用である。
【００３３】 他の実施様態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物と、PI3Kδ
ポリペプチドとを接触させることを含む、ホスファチジルイノシトール3-キナー
ゼデルタ（PI3Kδ）ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００３４】 本発明の方法に従って有用な好ましい化合物として、Ｒ6がフェニルまたは２
−クロロフェニルである場合に、Ｒ4およびＲ5の内の少なくとも１つが、水素以
外であるという条件で、
【００３５】
【化３７】
【００３６】 式中 Ｙは、無し、ＳおよびＮＨからなるグループより選択され、 Ｒ4は、水素、ハロ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、およびＣＦ3からなるグ
ループより選択され、 Ｒ5は、水素、ＯＣＨ3、およびハロからなるグループより選択され、 または、Ｒ4およびＲ5は、キナゾリン環系Ｃ−６およびＣ−７とともに、１つ
またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を任意に含む５−または６−員芳香環を構
成し、 Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、
アルキルフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニ
ル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、およびモルフォニルからなるグループより選択され、 Ｒdは独立して、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3アルキル）、Ｏ
Ｈ、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキルフェ
ニル）、および
【００３７】
【化３８】
【００３８】 からなるグループより選択され、 ｑは１または２である、構造を有する化合物からなるグループより選択される
化合物が含まれる。
【００３９】 さらに好ましくは、本発明の化合物は、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つが６−
ハロまたは６，７−ジメトキシ基とは異なり、さらにＲ9が４−クロロフェニル
とは異なるという条件で、
【００４０】
【化３９】
【００４１】 式中 Ｙは、無し、ＳおよびＮＨからなるグループより選択され、 Ｒ7は、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、およびＣＦ3からなるグループよ
り選択され、 Ｒ8は、水素、ＯＣＨ3、およびハロゲンからなるグループより選択され、 または、Ｒ7およびＲ8は、キナゾリン環系Ｃ−６およびＣ−７とともに、１つ
またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を任意に含む５−または６−員芳香環を構
成し、 Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ビ
フェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ2 Ｈ5、およびモルフォニルからなるグループより選択され、 Ｒdは独立して、ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3アルキル）、Ｏ
Ｈ、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキルフェ
ニル）からなるグループより選択され、 ｑは１または２である、構造を有する化合物からなるグループより選択される
。
【００４２】 他の実施様態において、本発明は、一般構造式（Ｉ）で表される化合物と、白
血球を接触させることを含む、白血球機能を攪乱するための方法である。
【００４３】 他の実施様態において、本発明は、生化学的および細胞に基づくアッセイにお
いて、PI3Kδ活性を阻害することが観察されており、PI3Kδ活性が過剰であるか
、または望ましくない臨床状態において、治療効果を示すことが期待される種類
の化合物を提供する。 したがって、本発明は、構造式（II）で表される化合物
を提供する。
【００４４】 好ましくは、本発明の化合物は、 （ａ）Ｒ10およびＲ11の内の少なくとも１つは、６−ハロまたは６，７−ジメト
キシ基とは異なり、 （ｂ）Ｒ12は、４−クロロフェニルとは異なり、 （ｃ）Ｒ12が、フェニルまたは２−クロロフェニルで、ＸがＳである場合に、Ｒ10 およびＲ11の少なくとも１つが水素とは異なるという条件で、 一般構造式（IV）
【００４５】
【化４０】
【００４６】 式中、 Ｙは、無し、ＳおよびＮＨからなるより選択され、 Ｒ10は、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、およびＣＦ3からなるグループ
より選択され、 Ｒ11は、水素、ＯＣＨ3、およびハロからなるグループより選択され、 またはＲ10およびＲ11は、キナゾリン環系Ｃ−６およびＣ−７とともに、１つ
またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を任意に含む５−または６−員芳香環を構
成し、 Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ビ
フェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2Ｈ5 、およびモルフォニルからなるグループより選択され、 Ｒdは独立して、ＮＨ2、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3アルキル）、ＯＨ、
ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキルフェニル
）からなるグループより選択され、ｑは１または２である構造を有する。
【００４７】 本発明のこれら、および他の特徴および利点は、本明細書での詳細な説明およ
び実施例によって明らかになるであろうが、これら詳細な説明および実施例は、
本発明の理解を促進するものでしかなく、本発明の範囲を限定する意図に基づく
ものではない。
【００４８】
【発明の実施の形態】 本発明は、PI3Kδの活性を選択的に阻害する化合物を提供する。 本発明はさ
らに、細胞、特に、白血球、破骨細胞および癌細胞中のPI3Kδアイソザイムの活
性を選択的に調節する方法を含む、PI3Kδ活性を阻害する方法を提供する。 本
発明の方法は、in vitro、in vivoおよびex vivoでの適用も含む。
【００４９】 本発明による利点は、PI3Kδ活性によって媒介される疾病または疾患を改善す
るために、臨床状態でのPI3Kδ活性を選択的に調節する方法である。 したがっ
て、過剰または望ましくないPI3Kδ活性によって特徴づけられる疾患または疾病
の処置は、本発明に従ったPI3Kδの選択的モジュレーターの使用を通して処置す
ることが可能である。
【００５０】 本発明の他の方法には、アイソザイムの生理学的役割のさらなる特性化を可能
にすることが含まれる。 さらに、本発明は、選択的PI3Kδ阻害剤を含む薬理学
的組成物を提供する。 また、選択的PI3Kδ阻害剤化合物（または前記化合物を
含む薬理学的組成物）、および前記化合物を使用するための説明書を含む製品が
提供される。 本発明のこれらの、および他の有用な実施様態の詳細を以下に記
述する。
【００５１】 本明細書で記述される方法は、in vitro、in vivoおよびex vivoでの細胞を含
む、細胞内でのPI3Kδの活性を選択的に阻害する、好ましくは特異的に阻害する
化合物の使用によって利益を享受する。 本発明の方法で有用な細胞には、内因
性PI3Kδを発現しているものが含まれ、ここで、内因性とは、PI3Kδポリペプチ
ドまたはその生物学的に活性な断片をコードしている、１つまたはそれ以上のポ
リヌクレオチドの細胞内への組換え体導入がなくともPI3Kδを発現している細胞
を示す。 この方法にはまた、外因性PI3Kδを発現している細胞の使用が含まれ
、そこでは、１つまたはそれ以上の、PI3Kδまたはその生物学的に活性な断片を
コードしているポリヌクレオチドが、組換技術を用いて細胞内に導入されている
。
【００５２】 特定の利点は、細胞が、in vivo、すなわち生きている対象、たとえば動物ま
たはヒトであり得ることであり、そこで、PI3Kδ阻害剤は、対象内のPI3Kδ活性
を阻害するために、治療的に使用することができる。 あるいは、細胞は、分離
した細胞として、または組織内で、ex vivoまたはin vitroでの適用のために、
単離することが可能である。 本発明によって含まれるin vitro方法はまた、PI
3K酵素またはその生化学的活性断片を、本発明の阻害剤化合物と接触させる工程
を含むことが可能である。 PI3Kδ酵素は、精製し、単離した酵素を含むことが
可能であり、そこで、酵素は、天然源（たとえば、組換技術による改変なしに、
通常PI3Kδポリペプチドを発現している細胞または組織）から単離されるか、ま
たは外因性酵素を発現させるために、組換技術によって改変した細胞より単離す
る。
【００５３】 本明細書で使用する「選択的PI3Kδ阻害剤」は、PI3Kファミリーの他のアイソ
ザイムよりもより効果的にPI3Kδアイソザイムを阻害する化合物を意味する。
「選択的PI3Kδ阻害剤」化合物は、たとえばウォルトマニンおよびLY294002のよ
うな、従来の、そして一般的に示されているPI3K阻害剤よりも、PI3Kδに対して
より選択的であると理解される。 同時に、ウォルトマニンおよびLY294002は、
「非選択的PI3K阻害剤」とも呼ばれている。 PI3Kδ発現または活性を選択的に
、負の方向に調節する任意の型の化合物が、本発明の方法で選択的PI3Kδ阻害剤
として使用することができる。 さらに、PI3Kδ発現および活性を選択的に、負
の方向に調節し、許容可能な薬理学的特性を有する任意の型の化合物が、本発明
の治療方法において、選択的PI3Kδ阻害剤として使用することができる。 さら
に、PI3Kδ発現または活性を選択的に負の方向に調節し、そして許容可能な薬理
学的特性を持つ、任意の型の化合物を、本発明の治療方法において、選択的PI3K
δ阻害剤として使用することができる。
【００５４】 酵素活性（または他の生物学的活性）の阻害剤としての化合物の相対的効果は
、各化合物が、所定量まで活性を阻害する濃度を測定し、結果を比較することで
確定することができる。 典型的には、好ましい測定は、生化学的アッセイにお
ける活性の50％を阻害する濃度、すなわち、50％阻害濃度または「IC50」である
。
【００５５】 IC50測定は、本技術分野で公知の従来の技術を用いて実施することができる。
【００５６】 一般的には、IC50は、研究中の阻害剤の存在下で、当該酵素の活性を所定濃度
範囲内で測定することによって決定できる。 実験的に得た、酵素活性の値を、
次に用いた阻害剤濃度に対してプロットする。 （任意の阻害剤が存在しない場
合の活性と比較して）50％酵素活性を示している阻害剤の濃度をIC50値とする。
【００５７】 解析的に、他の阻害濃度を、適切な活性の測定を介して定義することができる
。
【００５８】 たとえば、いくつかの条件下での90％阻害濃度、すなわち、IC90などを確定す
ることが望ましい可能性がある。
【００５９】 したがって、「選択的PI3Kδ阻害剤」はまた、少なくとも10倍、好ましくは少
なくとも20倍、より好ましくは少なくとも30倍、任意の、またはすべての他のＩ
型PI3Kファミリーメンバーに関するIC50よりも低い、PI3Kδに対する50％阻害濃
度（IC50）を示している化合物を表すものと理解できる。 「特異的PI3Kδ阻害
剤」の用語は、少なくとも50倍、好ましくは少なくとも100倍、より好ましくは
少なくとも200倍、そしてまたより好ましくは少なくとも約500倍、任意の、また
はすべての他のＩ型PI3Kファミリーメンバーに関するIC50よりも低い、PI3Kδに
対する50％阻害濃度（IC50）を示している、選択的PI3Kδ阻害剤化合物を表すも
のと理解することができる。
【００６０】 他の発明として、本発明は、白血球機能を阻害する方法を提供する。 特に、
本発明は、好中球、ＴおよびＢリンパ球の機能を阻害または抑制する方法を提供
する。 好中球に関して、PI3Kδ活性が、好中球の機能を阻害することが意外に
も明らかになった。 たとえば、本発明の化合物が、スーパーオキシド放出刺激
、エキソサイトーシス刺激および化学走化遊走のような古典的な好中球機能の阻
害を誘導することが観察されてきた。 しかしながら、本発明の方法が、これら
の好中球細胞の他の機能に影響を与えずに、好中球の特定の機能の抑制を許容す
ることがさらに観察された。 たとえば、好中球による細菌の貪食行動は、本発
明の選択的PI3Kδ阻害剤化合物によっては、本質的には阻害されないことが観察
されている。
【００６１】 したがって、本発明は、本質的に細菌の貪食行動を阻害しないで、好中球の機
能を阻害するための方法を含む。 本発明の方法による阻害に好適な好中球の機
能には、PI3Kδ活性または発現によって媒介される任意の機能が含まれる。 そ
のような機能として、スーパーオキシド放出刺激、エキソサイトーシスまたは脱
顆粒刺激、化学走化遊走、血管内皮への接着（たとえば、好中球の係留／動揺、
好中球活性の励起、および／または好中球の内皮への係止）、貫壁性漏出または
抹消組織の内皮を介した遊走が含まれるが、これらに限定されない。 一般的に
、これらの機能は、炎症に対する好中球応答に典型的に関連しているので、総合
して「炎症機能」と言われる。 好中球の炎症機能は、これらの細胞が示してい
る微生物殺傷機能、たとえば細菌の貪食および殺傷から区別することが可能であ
る。
【００６２】 したがって、本発明はさらに、１つまたはそれ以上の好中球の炎症機能が、異
常であるかまたは望まれない場合の疾病状態を処置する方法を含む。
【００６３】 PI3Kδが、Ｂ細胞およびＴ細胞を含むリンパ球の刺激増殖において役割を果た
すことが、本発明を介してさらに明らかになった。 さらに、PI3Kδは、Ｂ細胞
による抗体の刺激分泌において役割を果たしていることが明らかである。 本発
明の選択的PI3Kδ阻害剤物質は、これらの現象が、PI3Kδの阻害によって排除さ
れうることを明らかにするために使用された。 したがって、本発明は、リンパ
球増殖を阻害する方法、およびＢリンパ球による抗体産生を阻害する方法を含む
。
【００６４】 本発明によって可能な他の方法には、１つまたはそれ以上のこれらリンパ球機
能が異常である状態、または望まれない疾病状態を処置する方法が含まれる。
【００６５】 PI3Kδ活性を、典型的に他のＩ型PI 3-キナーゼの活性に付随する阻害に関連
している合併症を減少または削減する一方で、PI3Kδ媒介疾病の処置を促進する
ために、選択的に、または特異的に阻害しうることがここで明らかになった。
この実施様態を例示するために、本発明の方法は、他のPI3Kアイソフォームと比
較して、PI3Kδの選択的阻害を示していることが明らかである種類の化合物を使
用して実施できる。
【００６６】 本実施様態の方法は、一般構造式(III)で表される化合物を用いて実施するこ
とができる。 好ましい方法は、他のPI3Kアイソフォームと比較して、PI3Kδの
少なくとも10倍の選択阻害を示していることが実験的に明らかである化合物を使
用する。 たとえば、本発明の方法は、以下の化合物、 ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イル−スルファニルメチル）３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−メトキシフェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン、 ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−モルホリン−４−イル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチ
ル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イ
ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ［５−フルオロ−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸エチルエステル、 ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
ァニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ビフェニルー２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−フェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−イソプ
ロピルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、および ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、を用いて実施することができる。
【００６７】 本発明の方法は、PI3Kδ阻害活性を示している化合物の種類のメンバーを用い
、それによって、その活性によって媒介された疾病におけるPI3Kδ活性の阻害を
促進することで、効率よく実施することができることが、さらに明らかになった
。 たとえば、本発明の方法は、一般構造式（Ｉ）、
【００６８】
【化４１】
【００６９】 式中、 Ａは、任意に置換された、少なくとも２つの窒素原子を含む単環式または二環
式環で、本系の少なくとも１つの環が芳香環であり、 Ｘは、ＣＨＲb、ＣＨ2ＣＨＲb、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒb）からなるグループより
選択され、 Ｙは、無し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（
＝Ｏ）ＯおよびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｓからなるグループより選択され、 Ｒ1およびＲ2は独立して、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール
、ハロゲン、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＯ2、ＯＲa、ＯＣ
Ｆ3、Ｎ（Ｒa）2、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、
アリールＯＲb、Ｈｅｔ、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ア
リールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキ
レンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＯ
Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＳＯ2Ｒa、Ｃ1-4アルキレン
Ｎ（Ｒa）2、Ｃ2-6アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯ
Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2-4アルキレンＮ（Ｒa）2、
ＯＣ1-4アルキレンＣＨ（ＯＲb）ＣＨ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ2-4アルキレンＯＲa、ＯＣ2-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＣ1- 4 アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｎ
（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）2、ＮＲa（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、
ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-6アル
キレンＯＲb、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｃ1−Ｃ3アルキレンアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロア
ルキル、アリールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝）Ｃ1-3
アルキレンＨｅｔ、ＯＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ
（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ1-6アルキルから
なるグループより選択されるか、 またはＲ1およびＲ2は一緒に結合し、少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含
む、３−または４−員アルキレン、５−または６−員環のアルキレン鎖構成物を
形成し、 Ｒ3は、任意に置換された水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-3 アルキンアリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、アリール、ヘ
テロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）2 、ＳＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロアリー
ル、１つまたはそれ以上のＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｒa）2、（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲa ＳＯ2ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa
）2、およびＯＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2にて置換されたＣ1-4アルキレンアリ
ール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-4アルキ
レンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4ア
ルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ1-4アルキレン
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ
）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2
、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、およびＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレン
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaからなるグループより選択され、 Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
ルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、およびＣ1 -3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 または２つのＲa基が、ともに結合し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を
含む、５−または６−員環を形成し、 Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-3アル
キル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＣ1-3
アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 Ｈｅｔは、少なくとも１つの、酸素、窒素および硫黄からなるグループより選
択されるヘテロ原子を含む、飽和、または部分的または完全に不飽和の、そして
任意にＣ1-4アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲaにて置換された、５−または６−員
環へテロ環状環である、構造を有する化合物、およびその薬理学的に許容可能な
塩および溶媒化合物（たとえば水和物）を用いて実施することができる。
【００７０】 たとえば、本発明の方法は、以下の化合物、 ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イル−スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン、 ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−モルホリン−４−イル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチ
ル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−メトキシフェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イ
ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ［５−フルオロ−４−オキソ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチ
ル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸エチルエステル、 ３−ビフェニルー２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ―キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−ｔ
−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−フェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−イソプ
ロピルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−６−ブロモ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−メトキ
シフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、のような、PI3Kδ阻害活性を有し
ている化合物を使用可能である。
【００７１】 本発明はさらに、PI3Kδ活性の選択的阻害剤である化合物を提供する。 本発
明の化合物は、生物学的アッセイにおいてPI3Kδの阻害を示し、細胞に基づくア
ッセイにおいて、PI3Kδ発現細胞の機能を選択的に攪乱する。 本明細書にて言
及したように、本発明の化合物は、好中球および他の白血球における特定の機能
、ならびに破骨細胞の機能を阻害することが示されている。
【００７２】 一般的に、本発明によって提供される化合物は、一般構造式（Ｉ）、その薬理
学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグであり、
【００７３】
【化４２】
【００７４】 式中、 Ａは、任意に置換された、少なくとも２つの窒素原子を含む単環式または二環
式系で、本系の少なくとも１つの環が芳香環であり、 Ｘは、ＣＨＲb、ＣＨ2ＣＨＲb、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒb）からなるグループより
選択され、 Ｙは、無し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（
＝Ｏ）ＯおよびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｓからなるグループより選択され、 Ｒ1およびＲ2は独立して、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール
、ハロゲン、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＯ2、ＯＲa、ＯＣ
Ｆ3、Ｎ（Ｒa）2、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、
アリールＯＲb、Ｈｅｔ、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa
、アリールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4ア
ルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレ
ンＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＳＯ2Ｒa、Ｃ1-4アルキ
レンＮ（Ｒa）2、Ｃ2-6アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレ
ンＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2-4アルキレンＮ（Ｒa
）2、ＯＣ1-4アルキレンＣＨ（ＯＲb）ＣＨ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＣ1-4アルキレンＨ
ｅｔ、ＯＣ2-4アルキレンＯＲa、ＯＣ2-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｎ
ＲaＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa ）2、Ｎ（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）2、ＮＲa（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｒa ）2、ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1- 6 アルキレンＯＲb、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロ
シクロアルキル、アリールＯＣ１−３アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝
Ｏ）Ｒb、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＨｅｔ、ＯＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＣ（＝
Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ1- 6 アルキルからなるグループより選択されるか、 またはＲ1およびＲ2は一緒に結合し、少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含
む、３−または４−員アルキレン、５−または６−員環のアルキレン鎖構成物を
形成し、 Ｒ3は、任意に置換された水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-3 アルキンアリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、アリール、ヘ
テロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）2 、ＳＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロアリー
ル、１つまたはそれ以上のＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｒa）2、（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲa ＳＯ2ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa
）2、およびＯＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2にて置換されたＣ1-4アルキレンアリ
ール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-4アルキ
レンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4ア
ルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ1-4アルキレン
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ
）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2
、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、およびＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレン
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaからなるグループより選択され、 Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
ルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、およびＣ1 -3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 または２つのＲa基が、ともに結合し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含
む、５−または６−員環を形成し、、 Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-3アル
キル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＣ1-3
アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 Ｈｅｔは、少なくとも１つの、酸素、窒素および硫黄からなるグループより選
択されるヘテロ原子を含む、飽和、または部分的または完全に不飽和の、そして
任意にＣ1-4アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲaにて置換された、５−または６−員
環へテロ環状環である化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩および溶媒化
合物（たとえば水和物）である。
【００７５】 本明細書で使用する「アルキル」の用語には、指し示した数の炭素原子を含む
直鎖および分岐鎖炭化水素基、典型的にはメチル、エチル、および直鎖ならびに
分岐鎖プロピルおよびブチル基を含む。 炭化水素基は、16個の炭素原子まで、
好ましくは１から８個の炭素原子を含みうる。 「アルキル」の用語には、「架
橋アルキル」、すなわちＣ5−Ｃ16二環式、または多環式炭化水素基、たとえば
、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［
２．２．１］へプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、またはデカヒドロナ
フチルが含まれる。 「シクロアルキル」の用語は、環状Ｃ3−Ｃ8炭化水素基、
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチ
ルと定義される。
【００７６】 「アルケニル」の用語は、炭素−炭素二重結合を含むこと以外、「アルキル」
と同様に定義される。 「シクロアルケニル」の用語は、炭素−炭素二重結合が
環内に存在することを除いて、シクロアルキルと同一に定義される。
【００７７】 「アルキレン」の用語は、置換基を持つアルキル基を意味する。 たとえば、
「Ｃ1-3アルキレンアリール」の用語は、１〜３つの炭素原子を含み、アリール
基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７８】 「ハロ」または「ハロゲン」の用語は、本明細書では、フッ素、臭素、塩素お
よびヨウ素を含むと定義される。
【００７９】 「ハロアルキル」の用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のい
ずれか、またはその組み合わせの、１つまたはそれ以上のハロ置換基で置換され
たアルキル基として定義される。 同様に、「ハロシクロアルキル」の用語は、
１つまたはそれ以上のハロ置換基を持つシクロアルキル基として定義される。
【００８０】 「アリール」の用語は、それのみまたは組み合わせで、本明細書では、単環式
または多環状芳香族、好ましくは単環式または二環式芳香族、たとえばフェニル
またはナフチルとして定義される。 他に明示しない限り、「アリール」基は、
置換されていないか、たとえば、１つまたはそれ以上の、特に１つまたは３つの
、ハロゲン、アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキ
シアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルで置換されう
る。
【００８１】 アリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフ
チル、シクロフェニル、フルオロフェニル、アミノフェニル、メチルフェニル、
メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、カルボキシ
フェニルなどが含まれる。 「アリールＣ1-3アルキル」および「ヘテロアリー
ルＣ1-3アルキル」の用語は、Ｃ1-3アルキル置換基を持つアリール、またはヘテ
ロアリール基として定義される。
【００８２】 「ヘテロアリール」の用語は、本明細書にあっては、１つまたは２つの芳香環
を含み、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を芳香環内に含む単環式ま
たは二環式系として定義され、置換されていないか、たとえば、ハロゲン、アル
キル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハ
ロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような、１つまたはそれ以上
の、特に、１〜３個の置換基で置換されうる。 ヘテロアリール基の例として、
チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インド
リル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが
ある。
【００８３】 「Ｈｅｔ」の用語は、１つまたはそれ以上の、酸素、窒素および硫黄からなる
グループより選択される、ヘテロ原子を含む、一環、二環および三環基として定
義される。 「Ｈｅｔ」基はまた、環に結合した酸素基（＝Ｏ）を含みうる。
Ｈｅｔ基の例として、１，３−ジオキソラン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、
ピロリジン、ピペラジン、ａ ピロリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、モルホ
リン、チオフォリン、ピペリジン、１，４−ジチアン、および１，４−ジオキサ
ンなどがあるが、これらに限定されない。
【００８４】 「ヒドロキシ」の用語は、−ＯＨと定義される。
【００８５】 「アルコキシ」の用語は、−ＯＲとして定義され、ここでＲはアルキルである
。
【００８６】 「アルコキシアルキル」の用語は、アルキル基として定義される水素が、アル
コキシ基で置き換えられているものを指す。 「（アルキルチオ）アルキル」の
用語は、酸素原子ではなく、硫黄原子が存在することを除いて、アルコキシアル
キルと同様に定義される。
【００８７】 「ヒドロキシアルキル」の用語は、アルキル基に付加したヒドロキシ基として
定義される。
【００８８】 「アミノ」の用語は、−ＮＨ2として定義され、「アルキルアミノ」の用語は
、−ＮＲ2として定義され、ここで少なくとも１つのＲはアルキルであり、第二
のＲはアルキルまたは水素である。
【００８９】 「アクリルアミノ」の用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎとして定義され、式中Ｒはアル
キルまたはアリールである。
【００９０】 「アルキルチオ」の用語は、−ＳＲとして定義され、式中Ｒはアルキルである
。
【００９１】 「アルキルスルフィニル」の用語は、Ｒ−ＳＯ2として定義され、式中Ｒはア
ルキルである。
【００９２】 「アミノ」の用語は、−ＮＨ2として定義され、「アルキルアミノ」の用語は
−ＮＲ2として定義され、式中少なくとも１つのＲはアルキルであり、第二のＲ
はアルキルまたは水素である。
【００９３】 「アシルアミノ」の用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎとして定義され、式中Ｒはアルキ
ルまたはアリールである。
【００９４】 「アルキルチオ」の用語は、−ＳＲとして定義され、式中Ｒｈはアルキルであ
る。
【００９５】 「アルキルスルフィニル」の用語、Ｒ−ＳＯ2として定義され、式中Ｒはアル
キルである。
【００９６】 「アルキルスルフォニル」の用語は、Ｒ−ＳＯ3として定義され、式中Ｒはア
ルキルである。
【００９７】 「ニトロ」の用語は、−ＮＯ2として定義される。
【００９８】 「トリフルオロメチル」の用語は、−ＣＦ3として定義される。
【００９９】 「トリフルオロメトキシ」の用語は、−ＯＣＦ3として定義される。
【０１００】 「シアノ」の用語は、−ＣＮとして定義される。
【０１０１】 好ましい実施様態において、Ｘは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（
ＣＨ3）、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、およびＣ（ＣＨ3）2からなるグループより選択
される。 さらに好ましい実施様態において、Ｙは、無し、ＳおよびＮＨからな
るグループより選択される。
【０１０２】 Ａ環は、単一の環または二つの環でありうる。 単環式Ａ環系は芳香環である
。 二環式Ａ環系は、少なくとも１つの芳香環を含むが、両方の環が芳香環であ
りうる。 Ａ環系の例として、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリア
ゾリル、ピリジジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル
、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１
，８−ナフチリジニル、プテリジニル、１Ｈ−インダゾリル、およびベンジミダ
ゾリルがあるが、これらに限定されない。
【０１０３】 式（Ｉ）の化合物の好ましいグループにおいて、Ａは、
【０１０４】
【化４３】
【０１０５】
【化４４】
【０１０６】
【化４５】
【０１０７】
【化４６】
【０１０８】
【化４７】
【０１０９】 および
【０１１０】
【化４８】
【０１１１】 からなるグループより選択される、任意に置換された環系によって表される。
【０１１２】 Ａ環系は任意に、Ｎ（Ｒａ）2、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3アルキル）
、ＯＲａ、ハロゲン、および
【０１１３】
【化４９】
【０１１４】 からなるグループより選択される、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基で
置換されうる。
【０１１５】 特定の置換基として、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5 、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、および
【０１１６】
【化５０】
【０１１７】 があるが、これらに限定されない。
【０１１８】 式（Ｉ）の化合物の他の好ましいグループにおいて、Ｒ1およびＲ2は独立して
、水素、ＯＲa、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒa）2、ＮＲaＣ1-3 アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＯＣ1-3アルキレンＯＲaによって表される。 特
定の置換基として、水素、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ
Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2、
【０１１９】
【化５１】
【０１２０】 および、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5があるが、これらに限定されない。 Ｒ1 およびＲ2はまた、ともに結合し、環、たとえばフェニル環を形成する。
【０１２１】 好ましい実施様態において、Ｒ3は、任意に置換された、Ｃ1-6アルキル、アリ
−ル、ヘテロアリ−ル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ1 -4 アルキレンアリ−ル、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリ−ル、
Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1 -4 アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＣ1-4アル
キレンＣ（＝Ｏ）Ｒaからなるグループより選択される。 特定のＲ3基として、
【０１２２】
【化５２】
【０１２３】
【化５３】
【０１２４】
【化５４】
【０１２５】
【化５５】
【０１２６】
【化５６】
【０１２７】
【化５７】
【０１２８】
【化５８】
【０１２９】
【化５９】
【０１３０】
【化６０】
【０１３１】 および
【０１３２】
【化６１】
【０１３３】 があるが、これらに限定されない。
【０１３４】 Ｒ3は、１〜３個の置換基、たとえば、ハロ、ＯＲa、Ｃ1-6アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ＮＯ2、Ｎ（Ｒa）2、ＮＲaＳＯ2ＣＦ3、ＮＲａＣ（＝Ｏ）
Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｎ（Ｒa）Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2 、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＯＣ1-4アルキレ
ンＮ（Ｒa）2からなるグループより選択される置換基で置換される。 Ｒ3基に
対する特定の置換基として、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、Ｃ6
Ｈ5、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、およびＮ（ＣＨ3）ＣＨ2
ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2があるが、これらに限定されない。
【０１３５】 本明細書において使用するキナゾリン環の構造および環構造の番号は、
【０１３６】
【化６２】
【０１３７】 である。 プリン環の構造および環構造の番号は、
【０１３８】
【化６３】
【０１３９】 である。
【０１４０】 本発明で提供される化合物の例を、以下に示す。
【０１４１】 ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イ
ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン、 ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−モルフォリン−４−イル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−８−トリフルオロメチル−２−（９Ｈ−プリン
−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イ
ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ［５−フルオロ−４−オキソ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチ
ル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸塩エチルエステル、 ３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ビフェニル−２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−６−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−６−ブロモ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、および ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−メトキ
シフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【０１４２】 本発明によって提供される好適な化合物は、構造式（IV）で表され、以下のよ
うに例示される。
【０１４３】 ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン、 ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−モルフォリン−４−イル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イ
ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ［５−フルオロ−４−オキソ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチ
ル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸塩エチルエステル、 ３−ビフェニル−２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−ククロ
ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、および ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【０１４４】 本明細書で使用する「プロドラッグ」の用語は、たとえば加水分解によって、
本明細書以上の構造式（Ｉ）を持つ化合物に、in vivoにて簡便に変換される化
合物を意味する。 プロドラッグデザインは、一般的には、Hardma et al., (Ed
s.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th
ed., pp．11−16（1996）で議論されている。 詳細な議論は、Higuchi et al.,
Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ASCD Symposium Series、およ
び、Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceuticals Asso
ciation and Pergamon Press (1987)でなされている。 簡単に記すと、薬物の
投与に続き、体内から除去されるか、または生物変換されて、薬物の生物学的活
性が減少または除去される。 あるいは、生物変換工程が、代謝副産物を導き、
これ自身が、最初に投与した薬物よりもより活性であるか、または同等の活性を
持つ。 これらの生物変換工程の理解が進むにつれ、生物変換に続いて、その変
換された状態でより生物学的に活性になる「プロドラッグ」と呼ばれるデザイン
が可能になる。 したがって、プロドラッグには、生物学的に活性な代謝物に変
換される、薬理学的に不活性な化合物が含まれる。
【０１４５】 プロドラッグは、例えば、エステルまたはアミド結合の加水分解を通して、そ
れによって得られた産物上に官能基が導入されるかまたは曝露され、薬理学的に
活性な形態に変換されうる。 プロドラッグは、例えば、循環半減期の増加のよ
うに、化合物の薬理学的特性をさらに増幅する水溶性共役物を形成するように、
内因性化合物と反応するようにデザインしうる。 あるいは、プロドラッグは、
例えば、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アミノ酸または酢酸のような官能
基上での共有改変を受けるようにデザイン可能である。 得られた包合体は、尿
中で不活性化され、排出されたり、あるいは親化合物と比較してより強力になり
うる。 高分子量共役物もまた、胆汁内に排出され、酵素開裂を受け、循環血に
再び放出され、これによって、本来投与した化合物の生物学的半減期が増大する
。
【０１４６】 PI3Kδ活性の負の調節物を同定するための方法 PI3Kδタンパク質、ならびに生物学的活性を有するその断片は、様々な薬物ス
クリーニング技術のいずれにおいても、予想される負の調節化合物をスクリーニ
ングするために使用することができる。 PI3Kδの負の調節物とは、PI3Kδの生
物学的機能の実施能力を減少または解消する化合物である。 そのような化合物
の例として、PI3Kδポリペプチドによるホスファチジルイノシトールをリン酸化
する性能や、細胞内で所望の構造を標的化する能力を減少させる薬剤がある。
PI3Kδ活性を負の方向に調節する化合物の選択性は、PI3Kδにおけるその活性を
、他のタンパク質におけるその活性と比較することで評価できる。 選択的な負
の調節物として、例えば、PI3Kδポリペプチドに特異的に結合する抗体および他
のタンパク質またはペプチド、PI3Kδポリペプチドに選択的に結合するオリゴヌ
クレオチド、およびPI3Kδポリペプチドに特異的に相互作用する他の非ペプチド
化合物（たとえば、単離または合成した有機分子）がある。 負の調節物にはま
た、先に記したような化合物が含まれるが、PI3Kδポリペプチドの特異的結合相
手と相互作用する。
【０１４７】 PI3Kδの選択的な負の調節物の開発において、目下のところ好ましい標的とし
て、例えば、 （１）他のタンパク質に結合し、および／または細胞内でPI3Kδを局在化させる
PI3Kδポリペプチドの細胞質領域、 （２）特異的結合相手に結合するPI3Kδポリペプチドの領域、 （３）基質に結合するPI3Kδポリペプチドの領域、 （４）調節シグナル上の、活性部位に直接的に相互作用可能か、または不可能な
PI3Kδポリペプチドのアロステリック調節部位、 （５）多重化を媒介するPI3Kδポリペプチドの領域、がある。
【０１４８】 たとえば、調節物の発展の１つの標的を、ｐ110δ部位の活性化および／また
は細胞内局在化に関与するｐ85のｐ110δとの同定された調節相互作用とするこ
とができる。 また他の選択的調節物として、特異的調節、またはPI3Kδコード
ヌクレオチド配列を認識するものがある。 PI3Kδ活性の調節物は、異常PI3Kδ
活性が関与している広範囲の疾病および生理学的状態の処置において、治療的に
有用である。
【０１４９】 したがって、本発明は、PI3Kδポリペプチドの阻害剤として、試験化合物の効
力を特性化する方法を提供し、この方法には、(ａ)試験化合物の存在下で、PI3K
δポリペプチドの活性を測定すること、(ｂ)試験化合物の存在下でのPI3Kδポリ
ペプチドの活性を、当量の参照化合物（たとえば、本明細書で記述したような、
本発明のPI3Kδ阻害剤化合物）の存在下でのPI3Kδポリペプチドの活性と比較す
ることを含み、この場合において、試験化合物の存在下でのPI3Kδポリペプチド
の活性が、参照の存在下でのものよりも低いということは、試験化合物が、参照
化合物よりもより強力な阻害剤であることを示唆し、逆に、試験化合物の存在下
でのPI3Kδポリペプチドの活性が、参照の存在下でのPI3Kδポリペプチドの活性
よりも高いことは、試験化合物が参照化合物よりも強度が低いことを示唆してい
る。
【０１５０】 本発明はさらに、(ａ)阻害の参照パーセンテージによって、PI3Kδポリペプチ
ドの活性を阻害する対照化合物（例えば、本明細書で記述したような、本発明の
PI3Kδ阻害剤化合物）の量を決定し、それによって、対照化合物に対する参照阻
害量を決定すること、(ｂ)阻害の参照パーセンテージによってPI3Kδポリペプチ
ドの活性を阻害する試験化合物の量を決定し、それによって、試験化合物に対す
る参照阻害量を決定すること、(ｃ)試験化合物に対する参照阻害量を、対照化合
物の参照阻害量と比較することを含む、PI3Kδポリペプチドの阻害剤として試験
化合物の強度を特性化する方法を提供し、この場合において、試験化合物の存在
下でのPI3Kδポリペプチドの活性が参照の存在下でのものよりも低いということ
は、試験化合物が、参照化合物よりもより強力な阻害剤であることを示唆し、逆
に、試験化合物の存在下でのPI3Kδポリペプチドの活性が、参照の存在下でのPI
3Kδポリペプチドの活性よりも高いことは、試験化合物が参照化合物よりも強度
が低いことを示唆している。 １つの態様において、本発明の方法は、50％、60
％、70％または80％まで、PI3Kδポリペプチドの活性を阻害する化合物の量であ
る参照阻害量を使用する。 他の局面においては、本発明の方法は、90％、95％
または99％までPI3Kδポリペプチドの活性を阻害する化合物の量である参照阻害
量を使用する。 これらの方法には、in vitro生化学アッセイ、in vitro細胞に
基づくアッセイ、またはin vivoアッセイにおいて、化合物の参照阻害量を決定
することが含まれる。
【０１５１】 本発明はさらに、(ｉ)試験化合物の存在下、または不在下で、PI3Kδポリペプ
チドの活性を測定すること、および(ii)PI3Kδ活性を減少させる、およびPI3Kδ
に結合することに関して本発明の化合物と競合する試験化合物を、負の調節物と
して同定する工程を含む、PI3Kδの負の調節物を同定する方法を提供する。 さ
らに、本発明の方法は、(ｉ)試験化合物の存在下、または不在下で、PI3Kδポリ
ペプチドを、本発明の化合物と接触させること、および(ii)PI3Kδに対する結合
に関して本発明の化合物と競合する、PI3Kδ活性の負の調節物として、試験化合
物を同定する工程を含む、PI3Kδ活性を阻害する化合物を同定するための方法を
提供する。 したがって、本発明は、PI3Kδ活性の負の調節物の候補物質に対し
てスクリーニングする方法、および／またはそのような負の調節物の候補物質の
活性の様式を確かめるための方法を提供する。 そのような方法は、アイソフォ
ームの試験化合物の比較活性、および／また、本発明の化合物との関連性の確立
と平行して、他のPI3Kδアイソフォームに対して利用できる。
【０１５２】 これらの方法において、PI3Kδポリペプチドを、キナーゼ活性を示すｐ110δ
の断片、すなわちｐ110δの触媒部位を含む断片とすることができる。 あるい
は、PI3Kδポリペプチドは、ｐ85のｐ110δ結合ドメインからの断片とすること
ができ、PI3Kδのアロステリック調節物を同定する方法が提供される。 本発明
の方法は、内因的または外因的のいずれかで、PI3Kδまたはそのサブユニットを
発現している細胞を発現している細胞内で利用できる。 したがって、そのよう
な方法で使用するポリペプチドは、溶液内で遊離可能であり、固相支持体に固定
可能であり、細胞表面上に提示するように改変可能であり、または細胞内に局在
化可能である。 次いで、活性の調節または、PI3Kδポリペプチドと試験してい
る薬剤間の結合複合体の活性の形成を測定することができる。
【０１５３】 ヒトPI3Kポリペプチドは、レセプタ−−リガンド相互作用を検定するためのメ
ラニン保有細胞アッセイ系、酵母に基づくアッセイ系、および哺乳動物細胞発現
系を含む、本技術分野で公知で、実施されている方法に従って、生化学的、また
は細胞に基づくハイスル−プットスクリ−ニング（ＨＴＳ）アッセイに使用でき
る。 概説として、Jayawickreme and Kost, Curr Opin Biotechnol, ８：629−
34（1997）を参照のこと。 自動化および最小化ＨＴＳアッセイもまた、例えば
、Houston and Banks, Curr Opin Biotechnol, ８：734−40（1997）に記述され
ている。
【０１５４】 このようなＨＴＳアッセイは、所望の特性を表す特定の化合物を同定するため
に、化合物のライブラリ−を選別するために使用される。 化学ライブラリー、
天然物ライブラリー、およびランダムまたは設計されたオリゴペプチド、オリゴ
ヌクレオチド、または他の有機化合物を含む組み合わせライブラリ−を含む、任
意の化合物のライブラリーが使用可能である。
【０１５５】 化学ライブラリーには、公知の化合物、公知化合物の独特の構造類似体、また
は天然産物スクリーニングから同定された化合物が含まる。
【０１５６】 天然産物ライブラリーは、天然供給源、典型的には微生物、動物、植物または
海洋有機物から単離された物質の集合体である。 天然産物は、微生物の発酵と
、それに続く発酵液の単離および抽出、または微生物または組織（植物または動
物）それ自身からの直接の抽出によって、その供給源より単離される。 天然産
物ライブラリーには、ポリケチド類、非リボソ−ムペプチド、および（天然には
存在しない変異体を含む）その変異体が含まれる。 概説として、Cane et al.,
Science, 282：63−68（1998）を参照のこと。
【０１５７】 組み合わせライブラリーは、ペプチド類、オリゴヌクレオチド類または他の有
機化合物のような多数の関連化合物が、混合物として含まれる。 そのような化
合物は、従来の自動化合成プロトコール、ＰＣＲ、クローニング、または独自の
合成方法によって、比較的簡単に設計および調製される。 とりわけ興味深いの
は、ペプチドおよびオリゴヌクレオチド組み合わせライブラリーである。
【０１５８】 また他の対象ライブラリーには、ペプチド、タンパク質、ペプチドミミック、
多重並行合成集合体、組換え体、およびポリペプチドライブラリ−が含まれる。
【０１５９】 このように作製された組換化学およびライブラリーの概説として、Myers, Cur
r Opin Biotechnol, ８：701−07（1997）を参照のこと。
【０１６０】 化合物が、一旦、PI3Kδ機能の負の調節物としての活性を示すことが同定され
たならば、活性の強度および／または選択性を改善するために、最適化のプログ
ラムが実施される。 構造−活性関係（ＳＡＲ）のこの解析は、典型的には、化
合物構造の反復連続する選択的な改変とその生化学的または生物学的活性との関
連に関する。 関連化合物のファミリーは、すべてが所望の活性を発現するよう
に設計してよく、本ファミリーの特定のメンバーはすなわち、好適な薬理学的特
性を有し、潜在的に治療候補として定性化される。
【０１６１】 PI3Kδ活性阻害剤の治療上の利用 本発明は、PI3Kδ活性を選択的または特異的に阻害するための、治療的または
予防的な方法を提供する。 この方法は、PI3Kδ活性の選択的または特異的阻害
剤を効果的な量で投与することも含む。 この方法は、その症状または病状がPI
3Kδの発現または活性によって惹起されそうな状態であるヒトまたは動物を治療
するために利用できる。
【０１６２】 本明細書に記載の「治療すること」とは、疾患にかかりやすくなっているが、
未だ診断されていないような動物において、疾患を予防すること、疾患を阻害す
る、すなわち、その進行を抑止すること、疾患を軽減する、すなわち、その減退
を引き起こすこと、または疾患を改善する、すなわち、その疾患による症状を軽
減すること、を意味する。 「疾患」とは、医学的な疾患、疾病、病気、症候グ
ループなどを意図するが、これらに限定はされない。
【０１６３】 本発明の方法は、動物患者、好ましくは、哺乳類、さらに好ましくは、霊長類
、そしてさらにより好ましくは、ヒトに対する様々な治療法を包含している。
治療可能な哺乳動物として、例えば、イヌおよびネコなどのコンパニオン動物（
ペット）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、およびヤギなどの家畜、ラット、マウス
、ウサギ、ギニアブタ、ヒト以外の霊長類、および動物標本などの実験動物があ
る。 非哺乳動物としては、例えば、鳥類、魚類、爬虫類、両生類がある。
【０１６４】 ある態様においては、本発明の方法は、炎症性疾患にかかっている、またはか
かりそうな状態にある患者を治療的または予防的に治療するために利用すること
ができる。 本発明のある態様は、炎症性の処置を媒介する際のPI3Kδの関与に
由来している。 処置を必要とする炎症は、一般に、白血球（例えば、好中球、
リンパ球など）の活性化および走化性移動に媒介されることから、また、PI3Kδ
がそのような現象を媒介し得ることから、どのような理論にも縛られず、炎症に
伴う痛みを抑制するためにPI3Kδのアンタゴニストを用いてよいという仮説が立
てられている。
【０１６５】 本明細書に記載の「炎症性疾患」の用語は、過度の炎症性の症状、宿主組織の
損傷、または組織機能の損失を導く過度、または無秩序の炎症性応答を招くよう
な任意の疾病、疾患または症候グループを意味する。 「炎症性疾患」の用語は
また、白血球および／または好中球の走化性流入に媒介される生理学的状態も意
味する。
【０１６６】 本明細書に記載の「炎症」の用語は、有害な薬品と損傷を受けた組織の双方の
破壊、減局または締め出し（隔離）に関与する組織の損傷または破壊の誘発によ
って引き起こされる局所的、保護的な応答を意味する。 炎症は、白血球および
／または好中球の走化性流入に顕著に関連している。 炎症は、病原性微生物お
よびウイルスの感染、および心筋梗塞または発作、外来抗原に対する免役応答、
および自己免疫応答を引き起こす外傷または再灌流などの非感染性手段に起因し
得る。 したがって、本発明で議論できる炎症性疾患には、非特異的防御系の応
答と同様に、特異的な防御系の応答に関連した疾患が含まれる。
【０１６７】 本明細書に記載の「特異的防御系」の用語は、特異的な抗原の存在に応答する
免疫系の構成要素を意味する。 特異的防御系の応答に起因する炎症の例として
は、外来抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、およびＴ細胞に媒介される遅
延型過敏症などがあげられる。 慢性の炎症性疾患、固体の移植組織および器官
、例えば、腎臓および骨髄移植片の拒絶、対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）もまた
、特異的防御系の炎症性応答の例である。
【０１６８】 本明細書に記載の「非特異的防御系」の用語は、免疫学的な記憶能力を持たな
い白血球（例えば、顆粒白血球やマクロファージ）に媒介される炎症性疾患を意
味する。 少なくても部分的には、非特異的防御系の応答の結果生じる炎症の例
としては、成人（急性）呼吸窮迫症候グループ（ＡＲＤＳ）または多発性器官損
傷症候グループ、再灌流損傷、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、急性炎症性成分
による皮膚病、急性化膿性髄膜炎または発作、熱性損傷、炎症性腸疾病、顆粒白
血球輸血症候グループ、およびサイトカイン誘導毒性などのその他の中枢神経系
の炎症性疾患などがあげられる。
【０１６９】 本明細書に記載の「自己免疫疾患」の用語は、組織損傷が自己の体内構成物に
対する体液性または細胞性応答に関連しているような任意の疾患を意味する。
【０１７０】 本明細書に記載の「アレルギー性疾患」の用語は、アレルギーが原因となる任
意の症状、組織損傷、または組織機能の損失を意味する。 本明細書に記載の「
関節炎疾患」は、様々な原因による関節部の炎症性障害に特徴付けられるような
任意の疾患を意味する。 本明細書に記載の「皮膚炎」の用語は、様々な原因に
よる皮膚の炎症に特徴付けられるような任意の皮膚疾患の大ファミリーを意味す
る。 本明細書に記載の「移植片拒絶反応」の用語は、移植された組織および周
囲の組織の機能損失、痛み、腫れ、白血球増加、血小板減少に特徴付けられるよ
うな、器官または細胞（例えば、骨髄）などの移植組織に対して起こる任意の免
疫応答を意味する。
【０１７１】 本発明の治療的方法には、炎症性細胞活性化に関連した疾患の治療法が含まれ
る。 「炎症性細胞活性化」の用語は、刺激物質（例えば、サイトカイン、抗原
または自己抗体などがあるが、これらに限定されない）による増殖性細胞性応答
、可溶性媒体（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血
管作用性アミンなどがあるが、これらに限定されない）の産生、または炎症性細
胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒白血球（すなわち、
好中球、好塩基球、好酸球などの多形核白血球）、マスト細胞、樹状突起細胞、
ランゲルハンス細胞、および内皮細胞などがあるが、これらに限定されない）に
おける媒体（主要組織適合抗原または細胞接着分子などがあるが、これらに限定
されない）の新規のまたは増加した細胞表面での発現の誘導を意味する。 この
ような細胞における、それらの表現型の一つまたはそれらの組み合わせの活性化
が炎症性疾患の開始、持続または悪化の一因となり得ることは、当業者に正しく
認識されるだろう。
【０１７２】 本発明の化合物は、好中球によるスーパーオキシドの放出を阻害することが分
かっている。 スーパーオキシドは、細胞死の機構として、感染信号を含む様々
な刺激への応答の中で、好中球から放出される。 例えば、スーパーオキシド放
出は、リポポリサッカライド（LPS）などの細菌細胞壁の成分と接触した際に、
マクロファージ、マスト細胞、およびリンパ球により放出される腫瘍懐死因子ア
ルファ（TNFα）によって誘導されることが知られている。 TNFαは、好中球お
よびその他の様々な細胞種の活性化、白血球／内皮細胞接着の誘導、発熱、MHC
クラスＩ産生の増大、および血管新生刺激に関連した炎症作用が非常に強力な無
差別活性化因子である。 あるいは、スーパーオキシド放出は、ホルミル-Met-L
eu-Phe（fMLP）またはその他の、ホルミル化されたメチオニンによりＮ−末端で
ブロックされたペプチドにより刺激され得る。 そのようなペプチドは通常真核
生物ではみられないが、細菌の基本的な特徴であり、また免疫系への、細菌の存
在の信号でもある。 fMLPを発現している白血球、例えば、好中球およびマクロ
ファージは、感染部位に向かってそれらのペプチドの勾配を上へ移動するように
刺激を受ける（すなわち、走化性）。 本明細書で説明したように、本発明の化
合物は、TNFαまたはfMLPのいずれかへの応答において、好中球から放出される
刺激されたスーパーオキシドを阻害する。 エキソサイトーシス刺激および誘導
走化性移動などの好中球のその他の機能もまた、本発明のPI3Kδ阻害剤により阻
害されることが示されている。 したがって、本発明の化合物が、これらの好中
球機能のうちのいずれか、または全てに媒介されるような炎症性疾患などの治療
において有用であることが期待される。
【０１７３】 本発明は、リウマチ様動脈炎、単関節性関節炎、変形性関節症、通風性関節炎
、脊椎炎などの関節炎疾患、ベーチェット病、敗血症、敗血症性ショック、内毒
素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒性ショック症候
グループ、敗血症に従属的な多発性器官損症候グループ、外傷、または出血、ア
レルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、および甲状腺付随眼障害などの眼
の疾患、好酸性肉芽腫、喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢
性肺炎症疾患（例えば、慢性閉塞肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜
炎、肺胞炎、脈管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症および肺酸素毒性などの肺、ま
たは呼吸疾患、心筋、脳、または手足の再灌流障害、嚢胞性繊維症などの繊維症
、ケロイド形成または瘢痕組織形成、アテローム硬化症、全身性エリテマトーデ
ス（SLE）、自己免疫性甲状腺炎、いくつかの形態の糖尿病、およびレノー症候
グループなどの自己免疫性疾患、およびGVHDおよび同種移植拒絶などの移植拒絶
疾患、慢性糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患（CIBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎
、および懐死性腸炎などの炎症性腸疾患、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬
、またはじんま疹などの炎症性の皮膚病、感染による発熱および筋肉痛、髄膜炎
、脳炎、および小外傷による脳または脊髄損傷などの中枢または末梢神経系の炎
症性疾患、シェーグレン症候グループ、白血球血管外遊出を伴う疾病、アルコー
ル性肝炎、細菌性肺炎、抗原抗体複合体媒介の疾病、循環血液量減少性ショック
、Ｉ型真性糖尿病、急性または遅延型過敏症、白血球異混和症および転移による
疾病、熱性損傷、顆粒白血球輸血付随症候グループ、およびサイトカイン誘導性
毒性などの疾病の治療法を可能にする。
【０１７４】 本発明の方法は、再灌流障害、すなわち組織または器官が、再灌流の結果とし
て起こる虚血段階にあるような状況から起こる障害に冒されている、または冒さ
れそうな状態にある患者の治療に有用であり得る。 「虚血」の用語は、動脈血
流入の閉塞による局部組織の貧血を指す。 再灌流の結果起こる一過性の虚血に
より、特徴的に好中球が活性化し、作用部位の血管の内皮細胞を貫通して転移す
る。 活性化好中球の蓄積により、今度は、関係組織または器官の構成物に損傷
を与える活性酸素代謝産物の発生が起こる。 このような「再灌流障害」現象は
、通常、血管発作（全虚血および局所性虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚
血または心筋梗塞、器官移植、および大脳血管痙攣のような状態に関連している
。
【０１７５】 例えば、再灌流障害は、心臓バイパス手順の終点、または心臓へ血液が行かず
、再灌流が起こりそうな際の心臓停止期に起こる。 PI3Kδ活性が阻害されるこ
とで、そのような状況での再灌流障害の量を減少させることが期待できる。
【０１７６】 神経系に関しては、脳全体に流れている血液が一時期止まると、全虚血が起こ
る。 全虚血は、心停止に起因する。 局所性虚血は、脳の一部への血液供給が
正常に行なわれない場合に起こる。 局所性虚血は、大脳血管の血栓塞栓、外傷
性頭部障害、水腫または脳腫瘍に起因する。 たとえ一過性であっても、全虚血
および局所性虚血により、広範囲のニューロン障害が起こり得る。 神経組織障
害は虚血の開始から１時間または数日以上後に起こるが、いくつかの持続的な神
経組織障害は脳への血液流入の停止が起こった最初の数分で起こる。
【０１７７】 アテローム性動脈硬化、血栓または痙攣の結果、冠動脈が閉塞された状態にあ
るような、心筋梗塞およびその他の心血管疾患に冒されている心臓でもまた、虚
血が起こる。 したがって、本発明は心臓組織障害、特に心臓虚血に起因する、
または哺乳類の再灌流障害によって引き起こされる障害の治療に有用であると思
われる。
【０１７８】 他の態様によれば、本発明の化合物のようなPI3Kδ活性の選択的阻害剤は、骨
疾患、特に破骨細胞の機能が異常であるか、または望ましくない状態にあるよう
な疾患の治療法に利用できる。 以下の実施例６で示したように、本発明の化合
物はin vitroで破骨細胞の機能を阻害する。 よって、それらの化合物およびそ
の他のPI3Kδ選択的阻害剤の利用は、骨粗鬆症、パジェット病、および関連する
骨吸収疾患の治療にとって有用である。
【０１７９】 また他の態様によれば、本発明には、造血由来の癌細胞、好ましくはリンパ系
由来の癌細胞、さらに好ましくはＢリンパ球またはＢリンパ球の先祖に関連する
、または由来する癌細胞の成長または増殖を阻害するために、PI3Kδ阻害化合物
を用いる方法も含まれる。 本発明の方法を用いた治療に適用可能な癌腫として
は、リンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリ
ンパ腫、リンパ球性リンパ腫などのリンパ系および細網内皮組織の悪性新生物、
多発性骨髄腫、ならびにリンパ性白血病、慢性骨髄性白血病などの白血病があげ
られるが、これらに限定されない。 好ましい実施様態において、慢性骨髄性白
血病細胞の成長または増殖を阻害または制御するために、PI3Kδ阻害化合物を用
いる。
【０１８０】 また他の態様によれば、本発明は、好塩基球および／またはマスト細胞の機能
を抑制し、それにより好塩基球および／またはマスト細胞の、過度のまたは望ま
しくない活性に特徴付けられるような疾患の治療を可能にする方法を含んでいる
。
【０１８１】 本発明の方法によると、本発明の化合物は、好塩基球および／またはマスト細
胞中のホスファチジルイノシトール３キナーゼデルタ（PI3Kδ）の発現または活
性を選択的に阻害するために用いられる。 好ましくは、本発明の方法では、好
塩基球および／またはマスト細胞による刺激性ヒスタミン放出を阻害するのに十
分な量のPI3Kδを用いる。 従って、そのような化合物およびその他のPI3Kδ選
択的阻害剤の利用は、ヒスタミン放出に特徴付けられる疾患、すなわち、慢性閉
塞性肺疾患（COPD）、喘息、ARDS、気腫および関連疾患のような疾患を含む、ア
レルギー性疾患の治療において有効である。
【０１８２】 PI3Kδ活性の阻害剤の薬学的組成物 本発明の化合物は、化学物質そのものだけで投与してよいが、一般的には薬学
的組成物または薬学的処方として投与するのが好ましい。 従って、本発明はま
た、PI3Kδ活性の調節剤、および生体適合性を持つ薬学的担体、アジュバント、
または賦形剤として機能する化学的または生物学的化合物（薬剤）を含む薬学的
組成物をも提供する。 本発明の組成物は、薬剤に活性部位だけを含ませてもよ
いし、あるいは、他の薬剤、例えば、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチ
ド、オリゴペプチドまたはポリペプチド、薬物、または賦形剤またはその他の薬
学的に許容可能な担体と混合したホルモンなど、との組み合わせで含有せしめて
もよい。 担体およびその他の成分は、処方中の他の成分と互いに作用に影響を
及ぼさない範囲では薬学的に許容可能であり、投与を受ける者に有害でないと考
えてよい。
【０１８３】 薬学的組成物の処方および投与技術は、Remington's Pharmaceotical Science
s, 18th Ed., Mack publishing Co, Easton, PA, 1990が参照できる。 本発明
の薬学的組成物は、任意の従来の手法、例えば、混合、溶解、顆粒化、ドラジェ
生成、擦潰、乳剤化、カプセル封入、エントラッピング、溶解スピニング、噴霧
乾燥または凍結乾燥工程などを用いて調製することができる。 しかしながら、
最適な薬学的処方は当業者により、投与方法および望ましい投与量に基づいて決
定される。 そのような処方は、投与薬剤の物理状態、安定性、in vivo放出の
速度、およびin vivoクリアランスの割合に影響を与える。 治療する状況によ
り、これらの薬学的組成物は全身または局所的に処方、投与することができる。
【０１８４】 本発明の薬学的組成物は、好適な薬学的に許容可能な担体を含むように処方さ
れ、活性化合物の、薬学的に利用する調製物内での作用を助長する賦形剤および
補助剤を随意に含んでよい。 担体の性質は通常、投与様式により限定される。
【０１８５】 例えば、非経口投与用の処方は活性化合物の水性溶液を含む。 非経口投与に
好適な担体は、生理食塩水、緩衝塩水、デキストロース、水、およびその他の生
理的に適合性のある溶液の中から選択してよい。 非経口投与において好ましい
担体は、Hank溶液、Ringer溶液、または生理緩衝塩水などの生理的に適合性のあ
る緩衝液である。 組織または細胞投与においては、特異的な浸透バリアーに適
した浸透剤が処方に用いられる。 そのような浸透剤は当業者に公知である。
タンパク質を含む調製物に関しては、処方にポリオール類（例えば、スクロース
）、および／または界面活性剤（例えば、非イオン界面活性剤）などの安定剤が
含まれる。
【０１８６】 あるいは、非経口投与用の処方は、適切な油性注入懸濁液として調製した活性
化合物の分散液または懸濁液を含んでよい。 好適な脂肪親和性溶媒または賦形
剤としては、胡麻油などの脂肪油、およびオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エ
ステル、またはトリグリセリドまたはリポソームなどがある。 水性注入懸濁液
は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン
などの、懸濁液の粘度を上昇させるような物質を含んでいてもよい。 任意に、
懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするための化合物の溶解性を増すよう
な好適な安定剤または薬品も任意に含んでよい。 pH感受性可溶化および／また
は活性薬剤の徐放を可能にする水性ポリマー、例えば、ローム アメリカ社（Pis
cataway, NJ）から入手可能なEUDRAGIT（登録商標）シリーズなどのメタクリリ
ックポリマーもまた、コーティングまたはマトリックス構成物として用いてよい
。 例えば、水中油型および油中水型分散液のようなエマルジョンもまた用いて
よく、任意に、乳化剤または分散剤（界面活性化物質、界面活性剤）により安定
化してよい。 懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキ
シエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微晶性セルロース、メタ
水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムおよびそれらの混
合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【０１８７】 活性剤を含有するリポソームもまた、非経口投与に利用できる。 リポソーム
は、一般的には、リン脂質またはその他の脂質物質から誘導する。 リポソーム
形態の組成物はまた、安定剤、防腐剤、賦形剤などの、その他の成分を含有して
よい。 好ましい脂質としては、天然および合成双方のリン脂質およびホスファ
チジルコリン（レクチン）がある。 リポソームの形成方法は、当業者に公知で
ある。 例えば、Prescot (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol.XIV, p.33, A
cademic Press, New York (1976) を参照のこと。
【０１８８】 経口投与に好適な投与量の薬剤を含む薬学的組成物は、当業者に公知である、
薬学的に許容可能な担体を用いて処方してよい。 経口投与するために処方され
た調製物は、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、ドラジェ、トローチ、液体、ジェ
ル、シロップ、スラリー、エリキシル、懸濁液、または粉末の形状であってよい
。
【０１８９】 例示するように、経口投与用の薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と化
合させ、任意に得られた混合物をすりつぶし、必要であれば適切な補助剤を添加
した後、錠剤またはドラジェコアを得るために顆粒混合物を加工することにより
得られる。 経口処方では、例えば、緩衝水性溶液、懸濁液など非経口的利用に
関して記載したものと同種の水性担体を利用してよい。
【０１９０】 好ましい経口処方としては、錠剤、ドラジェおよびゼラチンカプセルがある。
【０１９１】 これらの調製物は、以下の物質を用いた賦形剤を含むが、これらに限定されな
い。
【０１９２】 ａ）ラクトース、デキストロース、スクロース、マニトールまたはソルビトー
ルを含む糖類のような希釈剤、 ｂ）珪酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシデンプン、小麦、米、ジャ
ガイモなどのような結合剤、 ｃ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロ
ース物質、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジ
ン、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのようなゴム、およびゼラチンおよび
コラーゲンのようなセルロース物質、 ｄ）架橋ポリビニルピロリドン、澱粉、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナ
トリウムのようなその塩、または沸騰性組成物などの分解剤または溶解剤、 ｅ）シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩またはカルシウ
ム塩、およびポリエチレングリコールなどの潤滑剤、 ｆ）香料および甘味料、 ｇ）例えば産生物を検出するための、または活性化合物の量（投与量）を特徴
付けるための着色料または色素、および ｈ）防腐剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶液助触媒、浸透圧を調節するための
塩、および緩衝剤などのその他の成分。
【０１９３】 ゼラチンカプセルとしては、ゼラチンからなる押し込み型カプセル、ならびに
ゼラチンからなる柔軟な内封型カプセル、およびグリセロールまたはソルビトー
ルのようなコーティングがある。 押し込み型カプセルは、活性成分を充填剤、
結合剤、潤滑剤および／または安定剤などと混合した状態で含有してよい。 柔
軟なカプセルにあっては、活性化合物を、好適な流体、例えば、脂肪油、液体パ
ラフィン、または液体ポリエチレン中に安定剤とともに、または安定剤なしで分
散または懸濁してよい。
【０１９４】 ドラジェコアは、濃縮糖溶液のような好適なコーティングによって提供された
、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリジン、カルボポールゲル、ポリエチ
レングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有
機溶媒または溶媒混合物も含む。
【０１９５】 薬学的組成物は、活性薬剤の塩として供給することができる。 塩は、水性ま
たはその他のプロトン性溶媒に、相当する遊離酸、または塩基型物質よりもよく
溶解する。 薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野にて公知である。 酸性部
位を持つ化合物は好適なカチオンと、薬学的に許容可能な塩を形成できる。 好
適な薬学的に許容可能なカチオンとしては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナ
トリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類（例えば、カルシウムまたはマグ
ネシウム）カチオンがある。
【０１９６】 塩基性部位を持つ構造式（Ｉ）の化合物は、好適な酸との薬学的に許容可能な
酸付加塩を形成しうる。 例えば、Berge et al., J Pharm Sci, 66：１（1977
）にて、薬学的に許容可能な塩を詳しく記載している。 塩は、本発明の化合物
の最終的な単離および精製の間にin situで、または単独に遊離塩基官能基を、
適切な酸と反応させることにより調製することができる。
【０１９７】 典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩
、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸、ブチル酸塩
、樟脳酸塩、樟脳スルホン塩、ジグルクロネート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水
素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソシアネート）、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩または硫酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、蓚酸塩、バモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、３−フェニルプロピン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアネート、リン酸塩またはリン酸水素、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、およびアンデカノエートがあるが、これらに限定されない。
【０１９８】 薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに用いてよい酸の例として、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機塩、および蓚酸、マレイン酸、コハ
ク酸、およびクエン酸などの有機酸があるが、これらに限定されない。
【０１９９】 上記の記載において、本明細書に示した本発明の化合物はいずれも、構造式(
Ｉ)〜(Ｖ)、ならびに薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物、ならびにそのプ
ロドラッグを含むように企図されている。
【０２００】 塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にin situで、
または単独にカルボン酸を含む部位を、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸
化物、炭酸塩、または重炭酸塩と、またはアンモニアまたは有機第一級アミン、
第二級アミン、第三級アミンなどの適切な塩基と反応させることにより、調製し
てもよい。 薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、リチウム、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムの塩などのアルカリ
金属またはアルカリ土類金属由来のカチオン、およびアンモニウム、テトラメチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニ
ウム、トリエチルアンモニウムなどを含む非毒性の第四アンモニウムおよびアミ
ンカチオンがある。 塩基付加塩を形成するために有用なその他の典型的な有機
アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
ピペリジン、ピペラジンなどがある。
【０２０１】 塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、
臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、ジメチル
硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩のようなジア
ルキル硫酸塩、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、
および臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、およびヨ
ウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、ヨウ化ステアリルのようなハ
ロゲン化長鎖アルキル、臭化ベンジル、臭化フェネチルのようなハロゲン化アリ
ルアルキルなどの薬剤でその他の薬品で４等分化してよい。 それによって、溶
解性または分散性が改変された産物が得られる。
【０２０２】 薬学的に許容可能な担体により処方される本発明の化合物の組成物を調製し、
適切な容器に保管し、対処する症状の治療のための文書を添付してもよい。 従
って、本発明の化合物の一種の投与形態を含む容器、およびその化合物の使用法
を記載したラベルなどの用具も企図している。 本発明ではまた、キットについ
ても企図している。 例えば、キットは、薬学的組成物の一種の投与形態、およ
び臨床状態の処置での組成物の使用のための取扱説明書を含む製品添付物を含む
。 どちらの場合でも、ラベル上に示される条件は、炎症性疾患や癌などの治療
のためのものも含む。
【０２０３】 PI3Kδ活性阻害剤の投与方法 PI3Kδ活性阻害剤を含む薬学的組成物は、非経口および経腸技術を含む任意の
従来の方法によって対象に投与できる。 非経口投与は、組成物を、例えば、静
脈内、動脈内、腹腔内、脊髄内、筋肉内、関節内、くも膜下、脳室内注射のよう
な、胃腸管を介さない経路で投与することを含む。 経腸投与には、例えば、（
口内および舌下を含む）経口、および直腸投与が含まれる。 経上皮投与には、
たとえば経粘膜投与および経皮投与が含まれる。 経粘膜投与には、例えば、経
腸投与、ならびに、経鼻、吸入、および深肺投与、膣内投与および直腸投与が含
まれる。 経皮投与には、例えば、パッチおよびイオン導入器具のようなものを
含む受動または能動経皮投与、ならびに、ペ−スト、軟膏の局所適用が含まれる
。
【０２０４】 非経口投与はまた、POWDERJECT（登録商標）のような高圧技術を用いて実施し
てよい。
【０２０５】 外科技術には、デポット（貯蔵）組成物、浸透圧ポンプなどの組み込みが含ま
れる。 炎症の処置のための好ましい投与経路は、関節炎のような局在化した疾
病に対する部分的または局所伝送、または再潅流傷害または敗血症のような全身
性状態に対する静脈内伝送のような、分散疾病に対する全身伝送がある。 呼吸
器官に関する疾患、例えば、慢性閉塞性気管支疾患、喘息および気腫などに対し
ては、投与は、スプレー、エアゾル、粉末などの吸入または深肺投与によって実
施することができる。
【０２０６】 新生物疾患、特に、白血病および他の転移癌の処置に対しては、非経口投与が
基本的に好ましい。 非経口投与の後の転移に関して適するために、化合物の処
方が望まれる可能性がある。 PI3Kδ阻害剤化合物は、化学療法の投与、放射療
法および／または手術の前、間、または後に投与することができる。
【０２０７】 さらに、PI3Kδ阻害剤化合物の治療指標は、細胞を癌であると同定するマーカ
ーを発現している癌細胞への標的化伝達のために、化合物を改変、または誘導体
化することによって促進しうる。 例えば、、化合物は、すでに記述されている
ように（例えば、、Pietersz et al., Immunol Rev, 129：57 (1992)、Trail et
al., Science, 261：212 (1993)、およびRowlinson-Busza et al., Curr Opin
Oncol, ４：1142（1992）を参照のこと）、局所でその効果を発揮するために、
細胞の近傍に化合物を運ぶように、癌細胞に選択的または特異的なマーカーを認
識する抗体に連結することが可能である。 これらの化合物の腫瘍標的伝送は、
とりわけ、放射治療または化学療法によってもたらされる潜在的非特異的毒性を
最小化することで、治療的な利点を促進する。 他の態様において、PI3Kδ阻害
剤化合物および放射性同位体または化学療法薬剤が、同一の抗腫瘍抗体に共役可
能である。
【０２０８】 骨再吸収疾患または破骨細胞媒介疾患の処置のために、PI3Kδ阻害剤を、任意
の好適な方法によって送達することができる。 関節内注射などの、焦点投与が
望ましい。 いくつかの事例において、本発明の化合物を、骨に標的化可能であ
る部分に共役することが望ましい。 例えば、PI3Kδ阻害剤を、骨の主要な成分
である、ハイドロキシアパタイトに対して高い親和性を持つ化合物と共役させる
ことができる。 このことは、例えば、骨へのエストロゲンの標的伝達に関して
開発したテトラサイクリン共役方法を適合することによって実施できる（Orme e
t al., Bioorg Med Chem Lett, ４（11）：1375−80（1994))。
【０２０９】 中枢神経系標的の調節において、治療を効果的にするために、本発明の方法に
おいて使用される薬剤は、末梢投与した場合に、血液脳関門を容易に浸透すべき
である。 しかしながら、血液脳関門を浸透し得ない化合物でも、静脈内経路に
よって効果的に投与することができる。
【０２１０】 以上に記したように、本薬剤それ自身および薬剤の処方の特性が、投与した薬
剤の物理的状態、安定性、in vivo放出率、およびin vivo排泄率に影響を与える
。 そのような薬物動態学的および薬力学的情報は、in vitroおよびin vivo研
究での前臨床を通して回収することが可能であり、後に、臨床試験の工程中にヒ
トで確認できる。 したがって、本発明の方法で使用される任意の化合物に関し
て、治療的に効果的な用量は、生化学的および／または細胞に基づくアッセイよ
って、まず見積もることができる。 従って、投与量は、PI3Kδ発現または活性
を調節する所望の循環濃度範囲を達成するように、動物モデルにて構築されうる
。 ヒト研究を実施する時に、さらなる情報が、種々の疾患および状態に対する
所望の投与レベル、および治療の間隔と関連して明らかになってくるであろう。
【０２１１】 このような化合物の毒性および治療的効果は、例えば、LD50（50％集団の致死
用量）、およびED50（50％集団での用量治療的効果）の決定など、細胞培養また
は実験動物における標準薬学的手順によって決定することができる。 毒性と治
療的効果の間の用量比は、典型的には比LD50／ED50の「治療指数」で表される。
【０２１２】 大きな治療的指数を表している化合物、すなわち、毒性用量が本質的に効果用
量よりも高いものが好まれる。 そのような細胞培養アッセイおよびさらなる動
物研究より得たデータは、ヒトでの使用のための用量範囲を定式化するために使
用することができる。 そのような化合物の用量は、好ましくは、ほとんど毒性
がないか、または全く毒性の無いED50を含む循環濃度範囲内である。
【０２１３】 本発明の方法に関して、投与のタイミングおよび順序を調節する任意の効果的
な投与計画を使用することができる。 薬剤の投与は、好ましくは、本薬剤の効
果量からなる薬学的投与ユニットを含む。 本明細書で使用するところの、「効
果量」は、PI3Kδ発現または活性を調節するのに、および／または１つまたはそ
れ以上の薬学的投与ユニットの投与を介して対照の生理学的パラメ−タの測定可
能変化を導き出すために効果的な量を意味する。
【０２１４】 ヒトへの投与量レベルは、例えば、約0.001ミリグラム活性薬剤／キログラム
体重（mg/kg）から約100mg/kgの次元である。 典型的には、活性薬剤の投与量
ユニットには、適応症、投与経路などに応じて、約0.01mg〜約10,000mg、好まし
くは約0.1mg〜約1,000mgが含まれる。 投与経路に応じて、好適な投与量を、体
重、体表面積、または器官の大きさに従って計算することができる。 最終投与
計画は、薬物の活性を調節する種々の因子、例えば、薬剤の特定の活性、疾患状
態の同定ならびに重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別および
食事、および任意の感染の重度を考慮して、良好な医療的実施の観点で、担当す
る医師によって決定される。 考慮されうるさらなる因子には、投与の時間およ
び頻度、薬物の組み合わせ、応答感受性、および治療への耐性／応答が含まれる
。 本明細書で言及した任意の処方を含む処置に関して好ましいさらなる投与の
改良が、とりわけ、開示した投与量情報およびアッセイ、ならびに、ヒト臨床試
験で観察された薬物動態学的デ−タを考慮して、過度の実験を行うことなしに当
業者によって日常的に行われている。 好ましい投与量は、用量依存データと共
に、体液または他の試料中の薬剤の濃度を決定するための確立されたアッセイの
使用によって、確かめることができる。
【０２１５】 投与の頻度は、年齢および投与経路の薬物動態学的パラメーターに依存する可
能性がある。 投与量および投与を、活性部分の十分なレベルを提供するために
、または所望の効果を維持するために調節する。 したがって、薬学的組成物は
、薬剤の所望の最小レベルを維持するために、単一投与、多重分割投与、連続注
入、保持放出貯蔵、またはこれらの組み合わせで投与できる。 短期活性薬学的
組成物（すなわち、短期半減期）は、１日１回、または１日それ以上、（例えば
、１日に２、３または４回）投与することができる。 長期活性薬学的組成物は
、３〜４週間に１回、毎週、または２週間に１回投与しうる。 皮下埋め込みの
ようなポンプまたは硬膜下ポンプが、連続注入に関して好ましい。
【０２１６】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるものであり、例えば、ベクターおよび
プラスミドの構築、ポリペプチドをコードしている遺伝子、ベクターおよびプラ
スミドへのそれら遺伝子の挿入、ベクターおよびプラスミドの宿主細胞への導入
などに関する実施例は、当業者に周知の従来の方法に基づく。 このような方法
として、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning：A Laboratory Manual,
Cold Spring Harbour Laboratory Press (1989), Ausubel et al., (Eds.), Cur
rent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994)およ
び Ausubel et al., (Eds.), Short Protocols in Molecular Biology, John Wi
ley & Sons, Inc. (1999) などの数多くの発行物において詳細に記述されている
。
【０２１７】 以下の記載の特定の物質および条件は、本発明の特定の実施態様を例示する目
的のものでしかなく、本願発明の範囲を限定的に解釈すべきではない。
【０２１８】 実施例１：組換えPI3Kα、βおよびδの調製および精製 ｐ110触媒サブユニットおよびｐ85調節サブユニットからなる組換えPI3Kへテ
ロダイマー複合体を、BACTO-BAC（登録商標）HTバキュロウイルス発現系（GIBCO
/BRL）を用いて過剰発現させ、ついで生化学的アッセイの使用のために精製した
。 ４つのＩ型PI 3-キナーゼを、以下のようにして、バキュロウイルスベクタ
ー内にクローン化した。
【０２１９】 ｐ110δ： クローンがベクターのHisタグにインフレームになるように、ヒト
ｐ110δ（配列番号１）のFLAG（登録商標）標識化型（Chantry et al., J Biol
Chem, 272：19236−41（1997）を参照のこと）を、標準の組換えＤＮＡ技術を用
いて、昆虫細胞発現ベクターｐFastbac HTb（ライフ テクノロジーズ、Gaithers
burg、MD）のBamHI−XbaＩサイトにサブクローン化した。 FLAG（登録商標）系
は、米国特許第4,703,004号、第4,782,137号、第4,851,341号および第5,011,912
号に記載されており、試薬はイーストマン コダック社より入手可能である。
【０２２０】 ｐ110α：以上で記述したｐ110δに関して使用した方法と同様に、ｐ110αのF
LAG（登録商標）タグ化型（Volinia et al., Genomics, 24(3): 427-477 (1994)
を参照のこと）を、クローンがベクターのHisタグとインフレームになるように
、ｐFastbac HTb（ライフ テクノロジーズ、Gaithersburg、MD）のBamHI−HindI
IIサイト内にサブクローン化した。
【０２２１】 ｐ110β：以下のプライマーを用い、取扱説明書にしたがって、ヒトMARATHON
（登録商標）Ready脾臓ｃＤＮＡライブラリー（Clontech、Palo Alto CA）より
、ｐ110β（Hu et al., Mol Cell Biol, 13：7677−88（1993）を参照のこと）
クローンを増幅した。
【０２２２】 ５’プライマー ５’−GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGCTTCAGTTTCATAATG
CCTCC−３’（配列番号：３） ３’プライマー ５’−GATCGCGGCCGCTTAAGATCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG−３’（配列番号：４） ５’プライマーは、ｐ110β配列とインフレームで、FLAG（登録商標）タグを
含むように構築した。 増幅の後、FLAG（登録商標）−ｐ110β配列を、クロー
ンがベクターのHisタグとインフレームになるように、ｐFastbac HTb（ライフ
テクノロジーズ）のEcoRI−NotIサイト内に、標準の組換え技術を用いてサブク
ローン化した。
【０２２３】 ｐ110γ：ｐ110γｃＤＮＡ（Stoyanov et al., Science, 269：690−93（1995
）を参照のこと）を、以下のプライマーを用いて、取扱説明書にしたがって、ヒ
トMarathon（登録商標）Ready脾臓ｃＤＮＡライブラリー（クローンテック）よ
り、増幅した。
【０２２４】 ５’プライマー ５’−AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC−３’（配列番号：５） ３’プライマー ５’−CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG−３’（配列番号：６） FLAG（登録商標）タグを、ｐ110γ配列の５’末端に連続的に接続し、FLAG（
登録商標）−ｐ110γ配列が、ベクターのHisタグとインフレームになるように、
ｐFastbac HTb（ライフ テクノロジーズ）のBamHI−SpeＩサイト内に、標準の組
換え技術を用いてクローン化した。
【０２２５】 ｐ85α：FLAG（登録商標）−タグ化ｐ85ｃＤＮＡ（Skolnik et al., Cell, 65
：83−89（1991）を参照のこと）を、ベクターｐFastbacデュアル（ライフ テク
ノロジーズ）のBamHI−EcoRIサイト内にサブクローン化した。
【０２２６】 上記クローンを含んでいる組換えバキュロウイルスを、製造業者推奨のプロト
コール（ライフ テクノロジーズ）を用いて産生した。 His−タグ化ｐ110α、
ｐ110β、またはｐ110δ触媒サブユニットおよびｐ85サブユニットを発現してい
るバキュロウイルスを、Sf21昆虫細胞内に共感染させた。 ヘテロダイマー酵素
複合体を濃縮するために、ｐ85サブユニットを発現しているバキュロウイルスを
過剰量感染させ、ｐ85と複合体化したHis−タグ化ｐ110触媒サブユニットを、ニ
ッケルアフィニティーカラム上で精製した。 ｐ110γはｐ85と結合しないので
、Sf21細胞に、His−タグ化ｐ110γのみ発現しているバキュロウイルスを感染さ
せた。 他の方法では、ｐ101を、その好ましい結合相手であるｐ110γと共発現
可能にさせるために、バキュロウイルス内でクローン化可能である。
【０２２７】 感染72時間後、Sf21細胞（３リットル）を、Dounceホモジナイザーを用いて、
低張緩衝液（20mM HEPES-KOH、pH 7.8、５mM KCl、完全プロテアーゼ阻害剤液（
ロッシュ バイオケミカルズ、Indianapolis、IN）内で回収し、均質化した。
均質化物を、1,000×ｇにて15分間遠心した。 上清をさらに10,000×ｇにて20
分間遠心し、続いて、100,000×ｇにて60分間、超遠心した。 可溶性画分を直
ちに、50mlの緩衝液Ａ（50mM HEPES-KOH、pH7.8、0.5M NaCl、10mM イミダゾー
ル）にて平衡化した10mlのHITRAP（登録商標）ニッケルアフィニティーカラム（
ファルマシア、Piscataway, NJ）にのせた。 カラムを、緩衝液Ａにて大量に洗
浄し、10〜500mMイミダゾールの直線勾配によって溶出した。 遊離ｐ85サブユ
ニットを、洗浄工程の間にカラムから除去し、ヘテロダイマー酵素複合体のみが
、250mMイミダゾールにて溶出された。 ニッケル画分の一部を、10％ SDS−ポ
リアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）にて解析し、SYPRO（登録商標）Red
（モレキュラー プローブス社、Eugene, OR）にて染色し、STORM（登録商標）P
hosphoImager（モレキュラー ダイナミクス、Sunnyvale、CA）にて定量した。
【０２２８】 活性画分をため、直接、50mM HEPES-KOH、pH 7.5、50mM NaCl、２mM ジチオ
スレイトール（DTT）を含む緩衝液Ｂにて平衡化した、５ml Hi−トラップ ヘパ
リンカラム上に載せた。 カラムを50mlの緩衝液Ｂにて洗浄し、0.05〜２M NaCl
の直線勾配で溶出した。 PI3K酵素複合体を含む単一ピークが、0.8M NaClにて
溶出された。 SDS-ポリアクリルアミドゲル解析により、精製されたPI3K酵素画
分には、ｐ110とｐ85サブユニットの１：１化学量論的複合体が含まれることが
示された。 ヘパリンクロマトグラフィーの間の酵素複合体のタンパク質プロフ
ァイルは、脂質キナーゼ活性に比例していた。 活性画分をため、液体窒素下で
冷凍した。
【０２２９】 実施例２：PI3Kδハイスループットスクリーン（HTS）と選択性アッセイ PI3Kδ活性の候補阻害剤を同定するために、専売の化学ライブラリーのハイス
ループットスクリーンを実施した。 PI3Kδは、PIP2脂質イノシトール環のD3'
位にて、γ−［32Ｐ］ATPからPIP2／PSリポソームへのリン酸転換を触媒する。
【０２３０】 この反応は、MgCl2依存性であり、30mM EDTAを含む高モル濃度のリン酸カリウ
ム緩衝液pH 8.0中で急冷する。 スクリーンにおいて、本反応は、ライブラリー
化合物が存在する場合、または存在しない場合で実施する。 反応産物（および
すべての非標識産物）を96ウェルの、先に湿らせたPVDFフィルタープレートに移
し、ろ過し、高モル濃度リン酸カリウム中で洗浄した。 シンチラントを乾燥し
たウェルに加え、取り込まれた放射活性を定量した。
【０２３１】 アッセイ操作の大部分は、BIOMEK（登録商標）1000ロボットワークステーショ
ン（ベックマン）を用いて実施し、すべてのプレートは、Wallac液体シンチレー
ションプレートカウンター手順を用いて解読した。
【０２３２】 基質および酵素の３×アッセイストックを作製し、トラフ（ロボットアッセイ
のため）、または96ウェルのＶ底ポリプロピレンプレート（マニュアルアッセイ
のため）中に保存した。 薬剤は、室温にて少なくとも３時間安定であった。
【０２３３】 HTSのために３×基質は、20mM HEPES、pH 7.4中に、0.6mM Na2ATP 0.10mCi/
ml γ−［32Ｐ］ATP（NEN、Pittsburgh，PA）、６μＭ PIP2／PSリポソーム（
アバンティ ポーラー リピッズ社，Atlanta, GA）を含む。
【０２３４】 HTSのために３×酵素ストックは、20mM HEPES、pH 7.4中に、1.8nM PI3Kδ、1
50μｇ／mlウマIgG（安定剤としてのみ使用）、15mM MgCl2、３mM DTTを含む。
【０２３５】 ジメチルスルホキシド（DMSO）中の（各々22化合物のプールを含む）化学ハイ
スループットスクリーン（HTS）ライブラリー試料を、二回蒸留した水中で、18.
75μＭまたは37.8μＭまで希釈し、20μlの希釈液をアッセイのために96ウェル
ポリプロピレンプレートのウェル中に入れた。 ネガティブ阻害剤対照（または
ポジティブ酵素対照）は水で希釈したDMSOであり、ポジティブ阻害剤対照は、50
％および100％阻害を提供するのに十分な濃度のLY294002を使用した。
【０２３６】 20μlのプールした化学ライブラリー希釈液に、20μlの３×基質を加えた。
反応を、20μlの３×酵素にて開始し、室温で10分間インキュベートした。 こ
の希釈により、反応用量中、200μm ATPの最終濃度となった。 反応を150μlの
急冷緩衝液（1.0Ｍリン酸緩衝液pH 8.0、30mM EDTA）にて終了させた。 次いで
急冷した溶液の一部（180μl）をPVDFフィルタープレート（連続的に100％メタ
ノール、水、最終的には1.0Mリン酸カリウムpH 8.0洗浄緩衝液、200μl洗浄にて
先に湿らせたミリポア＃MAIP NOB）に移した。
【０２３７】 PVDFフィルタープレートを、穏やかな減圧下（２〜５mmHg）で吸引し、５×20
0μlの洗浄緩衝液で洗浄し、ついで吸引して乾燥させた。 フィルターをついで
ブロットし、完全に風乾させ、各ウェルに50μlのEcoscintシンチレーション液
を加えて、Wallac計数カセット内に挿入した。 取り込まれた放射活性を定量し
、酵素ポジティブ対照（100％と設定）に対して標準化した後に、データを解析
し、阻害剤に対するIC50値を推定するために、50％阻害値での曲線交差点を同定
した。
【０２３８】 試験した濃度での＜42％の残余活性の結合基準、および0.2％だけの総許容ヒ
ット率に基づいて、計57のプールしたマスターウェルをデコンヴォリューション
のために選択した。 ウェルあたり22化合物で、合計1254化合物を、このデコン
ヴォリューションを介して同定し、１×濃度の27.7μmにて個々にアッセイをし
、化合物が、望んだ活性を示したかどうかを同定した。 これらのアッセイより
、73の化合物を選択し、さらにIC50曲線を得るためにアッセイした。 IC50曲線
結果より、34の化合物を、PI3KαおよびPI3Kβに対する選択性活性に関して選別
した（実施例11のアッセイ手順を参照のこと）。
【０２３９】 選択性アッセイより、１つの化合物、３−（２−クロロフェニル）−２−（９
Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（化
合物D-000）を、比較的強力で、選択的な化合物であるとして選択した。
【０２４０】 強力な、および／または選択的なヒットの、多くの類似化合物のカタログ検索
および選択性アッセイにより、D-000の活性があり、選択的両方である類似体で
あったただ１つの化合物が得られた。 この化合物は、コントラクト サービス
コーポレーション（カタログ番号7232154）より購入し、D-000の２−クロロフ
ェニル基に対してフェニル基で置換されていることがD-000と異なる。
【０２４１】
【化６４】
【０２４２】 上記したように、PI 3-キナーゼ阻害剤LY294002（カルビオケム、La Jolla、C
A）は、試験した異なるPI 3-キナーゼアイソフォーム類を選択的に分けない。
本発明者らのアッセイ条件において、LY294002は、0.3〜１μmのIC50にて、PI 3
-キナーゼのすべての３つのアイソフォームを阻害した。 しかしながら、化合
物D-000は、同一のPI 3-キナーゼアイソフォームに対して試験したところ、異な
る選択性が観察された。 とりわけ、図１で示したように、D-000は、およそ0.3
μmのIC50で、PI3Kのδアイソフォームの活性を阻害し、一方で、100μm化合物
の制限で、同一の濃度ではαおよびβアイソフォームの活性を阻害しなかった。
【０２４３】 これらの結果は、D-000がPI3Kδ活性を選択的に阻害することを示している。
【０２４４】 実施例３〜７ PI3Kδは白血球のみで有意なレベルで発現しているので、白血球機能における
PI3Kδ選択的阻害剤の効果を研究することが重要である。 従って、多くの型の
白血球におけるPI3K阻害の影響を試験した。 好中球を、PI3Kδの選択的阻害を
誘導する効果を測定するために試験した（以下の実施例３）。 PI3Kδ活性の選
択的阻害が、活性化された好中球のすべての機能ではなく、そのいくつかの阻害
に明らかに関連していることが明らかであることが驚くべきことにわかった。
加えて、Ｂ細胞およびＴ細胞機能におけるPI3Kδ阻害の効果もまた試験した（以
下の実施例４〜５）。 さらに、PI3Kδはまた、破骨細胞に発現しているので、
これらの特定の細胞の機能におけるPI3Kδ阻害の効果を試験した（以下の実施例
６）。
【０２４５】 実施例３：好中球機能におけるPI3Kδの役割の特性化 スーパーオキシド産生、エラスターゼ エキソサイトーシス、化学走化、およ
び微生物殺傷のような好中球機能における、本発明のPI3Kδ阻害剤、すなわち、
D-000の効果を試験した。
【０２４６】 Ａ．ヒト血液からの好中球の調製 健常者から得たヘパリン処理した血液の分液（８ml）を、7.3％ FICOLL（登録
商標)(シグマ、St. Louis, MO）、および15.4％ HYPAQUE（登録商標)(シグマ）
の３mlクッション上に載せ、卓上遠心機（ベックマン）中で、室温にて30分間、
900rpmにて遠心した。 FICOLL（登録商標）−HYPAQUE（登録商標）クッション
の直上の好中球の豊富なバンドを回収し、0.1％ゼラチンを含むハンクスバラン
ス塩溶液（HBSS）にて洗浄した。 残った赤血球を0.2％ NaClでの低調溶解によ
って除去した。 好中球分離物を、0.1％ゼラチンを含むHBSSで２回洗浄し、す
ぐに使用した。
【０２４７】 Ｂ．好中球からのスーパーオキシド産生の測定 スーパーオキシド産生は、好中球活性化の１つの顕著な特徴である。 種々の
アクティベーターが、好中球によるスーパーオキシド産生を可能にする。 ３つ
の異なるアゴニスト、それぞれ異なるクラスの活性物として示されている、TNF
１α、IgG、およびfMLPによるスーパーオキシド産生における、PI3Kδ阻害剤D-0
00の効果を測定した。 好中球によって産生されたスーパーオキシドを、Green
et al., （Supp. 12中のページ14.5.1−14.5.11、Curr Protocols Immunol (Eds
., Colligan et al.)(1994))に記述された方法を改変して、以下のように、シト
クロームＣの減少における吸光の変化をモニタすることで測定した。 96ウェル
プレートの個々のウェルを、ヒトフィブリノーゲンまたはIgGの２mg/ml溶液50μ
lで、４℃にて一晩コートした。 ウェルをPBSで洗浄し、以下の薬剤をそれぞれ
のウェルに加えた。 ウェルをPBSで洗浄し、以下の薬剤を各ウェルに加えた。
【０２４８】 50μl HBSSまたはスーパーオキシドジムスターゼ（１mg/ml）、50μl HBSSま
たはTNF１α（50ng/ml）、50μl シトクロームＣ（2.7mg/ml）、および100μlの
精製ヒト好中球懸濁液（２×106細胞／ml）。 プレートを２分間200rpmにて遠
心し、550nmでの吸収を２時間モニターした。 産生されたスーパーオキシドの
相対量を測定するために、スーパーオキシドジムスターゼ含有ウェルから得た値
を、すべてより差し引き、任意の阻害剤を含まないウェルから得た値で標準化し
た。
【０２４９】 図２で示したように、PI3Kδ阻害剤、D-000は、濃度依存的様式で、好中球に
よるTNF誘導スーパーオキシド産生を阻害する。 TNFによって誘導されたスーパ
ーオキシド産生は、約３μmのD-000にて、その半最大値まで減少した。 図２は
また、IgGによって誘導されたスーパーオキシド産生がD-000によって有意に阻害
されなかったことも明らかにしている。 事実、10μmにおいてでさえ、本発明
のPI3Kδ阻害剤は、IgGによって誘導されたスーパーオキシド産生においては、
何の効果も持たなかった。
【０２５０】 次に、D-000の、他の強力な誘導体、微生物ペプチド、ホルミル化-Met-Leu-Ph
e（fMLP）によって誘導されたスーパーオキシド産生における効果を研究した。
【０２５１】 TNF−誘導スーパーオキシド産生と同様に、fMLP−誘導スーパーオキシド産生
もまたD-000によって阻害された（図３）。 これらの結果は、PI3Kδ阻害剤D-0
00が、好中球によるスーパーオキシド産生の刺激特異的誘導を抑制することを示
しており、このことはPI3Kδがこの工程に関わっていることを示唆している。
【０２５２】 Ｃ．好中球からのエラスターゼ エキソサイトーシスの測定 スーパーオキシド産生に加えて、活性化好中球はまた、炎症の間の組織および
カートリッジの破壊に関わる種々のプロテアーゼを放出することによって応答す
る。 プロテアーゼ放出の指標として、D-000のエラスターゼ エキソサイトーシ
スにおける効果を測定した。 エラスターゼ エキソサイトーシスは、以下のよ
うに、Ossanna et al. （J Clin Invest, 77：1939−1951（1986))によって記述
された手順を改変して、定量した。（DMSOまたはDMSO中でのD-000の連続希釈に
よって処理した）精製したヒト好中球（0.2×106）を、0.01mg/mlのサイトハラ
シンＢ、1.0μm アジ化ナトリウム（NaN3）、５μg/ml Ｌ−メチオニンおよび
１μm fMLPを含むPBS中で、96ウェルプレートにて、37℃で、90分間、fMLPを含
むPBS中のfMLPにて、96ウェルプレートにて、37℃にて、90分間刺激した。 イ
ンキュベーション期間の最後に、プレートを1000rpmにて５分間遠心し、90μlの
上清を、エラスターゼ基質ペプチド、Meo-suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNAの10mM溶液
、10μl中に移した（ここで、Meo-suc＝メトキシ−サクシニル、pNA＝p-ニトロ
アニリド（カルバイオケム、San Diego、CA))。 410nmでの吸収を２時間、96ウ
ェルプレートリーダー内でモニターした。 エキソサイトーシスしたエラスター
ゼの相対量を測定するために、すべての吸収値を、任意の阻害剤なしの値に対し
て標準化した。 図４で示したように、PI3Kδ阻害剤D-000は、fMLP−誘導エラ
スターゼエキソサイトーシスを有意に阻害し、用量依存的に阻害する。 阻害は
、約２〜３μm D-000の濃度にて最大の半分であった。
【０２５３】 Ｄ．fMLP誘導ヒト好中球遊走の測定 好中球は、組織を通して遊走する本質的な能力を持ち、炎症または組織損傷の
部位に到着する第一の細胞型の一つである。 D-000のfMLPの濃度勾配に対する
好中球遊走における効果を測定した。 遊走アッセイを実施する前日に、６ウェ
ルプレートを組換え体ICAM−１／Fc融合タンパク質（Van der Vieren et al., I
mmunity, ３：683-690（1995))(重炭酸緩衝液、pH 9.3内で25μg/ml）にてコー
トし、４℃にて一晩放置した。 洗浄の後、0.5％ウシ血清アルブミン（BSA）を
含むRPMI-1640中、１％アガロース溶液を、阻害剤とともに、または無しでウェ
ルに加え、プラークを作製するためにゲル化したアガロース中に穴を開ける（ウ
ェルあたり６つの周辺穴を１つの中心の穴が取り囲む）前に、冷蔵庫に置いた。
【０２５４】 ヒト好中球を、上記したように入手し、0.5％ BSAを含むRPMI溶媒中で、５×1
06細胞／mlにて再懸濁させた。 等用量の好中球懸濁液および溶媒（DMSOまたは
DMSO中の試験化合物の連続希釈のいずれか）を混合した後、好中球を末端穴にア
リコートし、一方で、真ん中の穴にfMLP（５μm）を入れた。 プレートを、５
％CO2の存在下、37℃にて４時間インキュベートし、その後、D-PBS中の１％グル
タルアルデヒド溶液を加えることで遊走を終了させた。 アガロース層を除去し
た後に、ウェルを蒸留水で洗浄し、乾燥させた。
【０２５５】 好中球遊走の解析は、NIH 1.61プログラムを用い、ニコンDIAPHOT（登録商標
）倒立顕微鏡（１×対物）ビデオワークステーションで実施した。 マイクロソ
フト エクセルおよびテーブル カーブ４（SSPS社、Chicago, IL）プログラム
を用い、遊走指数をそれぞれの試験条件に関して得た。 遊走指数は、遊走した
好中球数対細胞あたりの遊走の正味の距離を表す、曲線下面積として定義した。
【０２５６】 図５で示したように、PI3Kδ阻害剤D-000は、好中球遊走に意味深い効果を持
ち、用量依存的に本活性を阻害する。 本アッセイにおける、本発明の化合物の
好中球遊走の阻害に対するEC50は、約１μmであった。 本アッセイでの細胞の
記録通過の視覚的検査に基づくと、好中球に対する総通過長は試験化合物によっ
ては、有意には影響を受けなかった。 むしろ、化合物は、化学走化勾配軸に沿
った遊走のかわりに、細胞が、方向付けのない、またはあまり方向付けられてい
ない様式で遊走するように、好中球の方位または方向感覚に影響を与えた。
【０２５７】 Ｅ．好中球の殺菌能力の測定 PI3Kδ阻害剤D-000が、以上で詳述した特定の好中球機能に影響を与えること
を考えると、本発明の化合物が、好中球媒介微生物殺傷に与える影響の有無の確
認は興味深かった。 D-000の好中球媒介黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aure us ）殺傷を、Clark and Nauseef (Curr Protocols Immunol (Ed., Colligan et
al.)(1994) Vol.２、Supp.６、pp.7.23.4−7.23.6）に記載の方法にしたがって
研究した。 （DMSOまたはDMSO中のD-000連続希釈いずれかで処理した）精製し
たヒト好中球（５×106細胞/ml）を自系血清と混合した。 一晩増殖した黄色ブ
ドウ球菌細胞を洗浄し、HBSS中に再懸濁し、10：１の比で、血清オプソニン化好
中球に加えた。 好中球は、37℃での20分間のインキュベーションによる貪食作
用によって微生物を内在化させることができる。 内在化されなかった微生物を
、37℃にて５分間、10ユニット／mlのリソスタフィンによって殺し、総混合液を
37℃にて回転させた。 試料を90分までの種々の時間時点で引き抜き、好中球を
水中での希釈により溶解させた。 トリプチケース−大豆ａがープレート上に好
ましい希釈液をプレーティングすることによって、目視できる微生物を計数し、
一晩増殖後の黄色ブドウ球菌のコロニーを計数した。
【０２５８】 図６で示したように、黄色ブドウ球菌の好中球媒介殺傷は、DMSO（対照）、ま
たはD-000とともに試験した試料中で同様であった。 これらの結果は、PI3Kδ
阻害剤が、黄色ブドウ球菌を殺す好中球の能力に有意な影響を与えなかったこと
を示しており、好中球の機能の本経路に、PI3Kδが関わっていないことを示唆し
ている。
【０２５９】 実施例４：Ｂリンパ球機能におけるPI3Kδの役割の決定 抗体産生および特異的刺激誘導増殖のような古典的指標を含むＢ細胞機能にお
けるPI 3-キナーゼ阻害剤の効果も研究した。
【０２６０】 Ａ．末梢ヒト血液からのＢ細胞の調製および刺激 健常者のヘパリン処理血液（200ml）を、等量のD-PBSと混合し、10×10mlのFI
COLL−PAQUE（登録商標)(ファルマシア）上にのせ、室温にて30分間、1600rpmに
て遠心した。 末梢血液単核細胞（PBMC）をPICOLL（登録商標）／血清境界面よ
り回収し、10mlのウシ胎児血清（FBS）上に重ねてのせ、10分間、800rpmにて遠
心して、血小板を除去した。 洗浄の後、細胞を、４〜８℃にて20分間DYNAL（
登録商標）Antibody Mix（Ｂ細胞キット)(ダイナル コーポ、Lake Success, NY
）とともにインキュベートした。 結合しなかった抗体を除去したのち、PBLを
抗マウスIgGコート磁気ビーズ（ダイナル）と、穏やかに攪拌しながら、４〜８
℃にて20分間混合し、続いて磁気ビーズ分離機上で標識化された非Ｂ細胞を排除
した。 この手順をもう一度繰り返した。 Ｂ細胞を10％FBSを含むRPMI−1640
中で再懸濁し、続く使用まで氷上に維持した。
【０２６１】 Ｂ．ヒトＢ細胞による抗体産生の測定 抗体産生を研究するために、Ｂ細胞を、阻害剤あり、または無しで、96ウェル
プレート中に、50〜75×103細胞／ウェルにて分け、そこにIL-2（100U/ml）およ
びPANSORBIN（登録商標)(カルビオケム）黄色ブドウ球菌細胞（１：90,000）を
加えた。 培地の一部を24〜36時間後に取り除き、新鮮な培地（阻害剤あり、ま
たは無し）およびIL-2を加えた。 培養液を、CO2インキュベータ内でさらに７
日間、37℃にてインキュベートした。 それぞれの条件からの試料（３重）を取
り出し、ELISAによって測定して、IgGおよびIgMに関して解析した。 簡単に記
すと、IMMULON（登録商標）４ 96ウェルプレートを、重炭酸緩衝液中の、150ng
/mlのドンキー抗ヒトIgG（H+L)(ジャクソン イムノリサーチ、West Grove, PA
）と、または２μg/mlドンキー抗ヒトIgG＋IgM（H+L)(ジャクソン イムノリサ
ーチ）とのいずれかでコートし（50μl／ウェル）、４℃にて、一晩放置した。
【０２６２】 0.1％ TWEEN（登録商標）-80（PBST)(350μl／ウェル）を含むリン酸緩衝食塩
水での３回の洗浄、および室温で１時間の、PBST中の３％ヤギ血清（100μl／ウ
ェル）でのブロッキングの後、PBST中に希釈したＢ細胞使用培地の試料（100μl
／ウェル）を加えた。 IgGプレートに関しては、希釈範囲は１：500〜１：1000
0であり、IgMに関しては１：50〜１：1000であった。 １時間後、プレートをビ
オチン共役抗ヒトIgG（100ng/ml）または抗ヒトIgM（200ng/ml)(ジャクソン イ
ムノリサーチ）に30分間、その後ストレプトアビジン-HRP（１：20000）に30分
間、最後にH2O2（１：10000）含有TMB溶液（１：100）に５分間、工程中３×PBS
Tで洗浄しながら曝露した。 発色発展をH2SO4溶液で止め、プレートをELISAプ
レートリーダー上で解読した。
【０２６３】 図７で示したように、D-000は、有意に抗体産生を阻害した。 IgM産生が、Ig
G産生よりも影響を受けた。 IgM産生の最大阻害の半数値は約１μmにて観察さ
れたのに対して、IgG産生の比較可能阻害は、約７μmであった。
【０２６４】 Ｃ．細胞表面IgM刺激に対する応答におけるＢ細胞増殖の測定 以上の実験において、Ｂ細胞をPANSORBIN（登録商標）を用いて刺激した。
抗IgM抗体を用いてその細胞表面IgMを介して刺激された時の、Ｂ細胞増殖応答に
おけるD-000の効果も測定した。 げっ歯類脾臓細胞（Balb/c）を、96ウェルマ
イクロタイタープレートに、10％ PBS/RPMI中、ウェルあたり２×105細胞でまい
た。 完全倍地中の、試験阻害剤の好ましい希釈液を細胞に加え、プレートを、
刺激物の添加の前、30〜60分間インキュベートした。 試験阻害剤でのプレイン
キュベーションに続いて、マウスIgMのμ鎖に特異的なヤギ抗体のF(ab')2調製品
を、最終濃度25μg/mlでウェルに加えた。 プレートを37℃にて３日間インキュ
ベートし、１μCiの［3Ｈ］−チミジンを、培養の最後の４時間、各ウェルに加
えた。 プレートを、ファイバーフィルター上で回収し、洗浄し、放射標識の取
り込みを、ベータ計数機（Matrix 96、パッカード インストゥルメント社、Dow
ners Grove, IL）を用いて測定し、分あたりのカウント（CPM）として表した。
【０２６５】 図８は、Ｂ細胞の抗IgM刺激増殖におけるD-000の効果を示している。 本発明
の化合物は、用量依存的様式で、抗IgM刺激Ｂ細胞増殖を阻害した。 約１μmで
、増殖はその最大値の半数値にまで減少した。
【０２６６】 化合物D-000がＢ細胞増殖を阻害するので、本発明の化合物および他のPI3Kδ
阻害剤が、臨床の場で、Ｂ細胞の望ましくない増殖を抑制するのに使用できるこ
とが想定される。 例えば、Ｂ細胞悪性化において、種々の分化段階のＢ細胞が
、調節されていない増殖を示している。 以上に示した結果に基づくと、PI3Kδ
選択的阻害剤を、そのような細胞の増殖を制御、制限または阻害するのに使用で
きることが推察可能である。
【０２６７】 実施例５：Ｔリンパ球機能におけるPI3Kδの役割の決定 CD3+CD28の共刺激に対する応答でのＴ細胞増殖を測定した。 Ｔ細胞を、取扱
説明書（ダイナル）に従った抗体コート磁気ビーズを用いたネガティブ選別によ
って、健康なヒト血液より精製し、RPMI中に再懸濁させた。 細胞をDMSOまたは
DMSO中のD-000の連続希釈のいずれかで処理し、ヤギ抗マウスIgGで先にコートし
た96ウェルプレート上に１×105細胞／ウェルでまいた。 ついでマウスモノク
ローナル抗CD3および抗CD28抗体をそれぞれ0.2ng/lおよび0.2μg/mlで、それぞ
れのウェルに加えた。 プレートを37℃にて24時間インキュベートし、［3Ｈ］
−チミジン（１μCi/ウェル）を加えた。 さらに18時間インキュベートした後
、細胞を自動細胞回収機にて回収し、洗浄し、取り込まれた放射活性を定量した
。
【０２６８】 PI3Kδ阻害剤D-000は、Ｔ細胞の抗CD3および抗CD28誘導増殖を阻害するけれど
も、その効果は、Ｂ細胞における、または好中球のいくつかの機能におけるその
効果ほど強くはない。 チミジン取り込みの最大阻害の半数値には、最高試験濃
度、すなわち、10μm D-000では到達しなかった。
【０２６９】 実施例６：破骨細胞機能におけるPI3Kδの役割の決定 PI3Kδ阻害剤D-000の、破骨細胞における効果を解析するために、マウス骨髄
細胞を単離し、この細胞を、３日間、血清含有培地（10％熱不活性化FBSを含む
αＭＥＭ、シグマ）中のマクロファージコロニー刺激因子-1（mCSF-1）およびオ
ステオプロテゲリンリガンド（OPGL）で処理することによって破骨細胞に分化さ
せた。 ４日目、破骨細胞に分化した時点で、培地を取り除き、細胞を回収した
。 破骨細胞を、増殖培地、すなわち１％血清および２％ BSA、さらに55μg/ml
OPGL、および10μg/ml mCSF-1を含むαMEM中、105細胞／ウェルで、象牙質切片
上にプレートした。 ３時間後、培地を、オステオポンチン（25μg/ml）および
PI3K阻害剤（100nM）有り、または無しでの、１％血清および１％ BSAに換えた
。 培地を24時間ごとに、新鮮なオステオポンチンおよび阻害剤で取り替えた。
【０２７０】 72時間の時点で、培地を除去し、象牙質表面を水で洗浄して、細胞残骸を除去
し、酸ヘマトキシリンで染色した。 過剰な染色を洗浄し、くぼみの深さを共焦
点顕微鏡を用いて定量した。
【０２７１】 表１で示したように、２つの実験において、PI 3-キナーゼ阻害剤は、破骨細
胞機能に対して阻害効果を持った。 非特異的阻害剤LY294002およびウォルトマ
ニン両方が、破骨細胞活性を阻害した。 しかしながら、PI3Kδ阻害剤D-000は
、もっとも大きな効果を持ち、100nMの本発明の化合物が、破骨細胞の活性をほ
とんど完全に阻害した。
【０２７２】
【表１Ａ】
【０２７３】 実施例７：好塩基球機能でのPI3Kδの役割の決定 本発明の化合物の、好塩基球機能における効果を、一般に、Miura et al., J
Immunol, 162：4198−206（1999）に記載の方法に従って、従来のヒスタミン放
出アッセイを用いて試験した。 簡単に記すと、濃縮した好塩基球を、37℃にて
10分間、0.1nM〜1,000nMのいくつかの濃度での試験化合物とともにプレインキュ
ベートした。 ついでポリクローナルヤギ抗ヒトIgE（0.1μg/ml）またはfMLPを
加え、さらに30分間インキュベートした。 上清へ放出されたヒスタミンを自動
化蛍光分析技術を用いて測定した。 以下に示す２つの化合物を試験した。
【０２７４】
【化６５】
【０２７５】
【化６６】
【０２７６】 好塩基球を抗IgEで刺激した時に、ヒスタミン放出の用量依存減少が、３−（
２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
ルメチル）―３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-026）に対して観察された。 ヒ
スタミン放出のこの抑制は、1,000nMにて本質的に100％であり、約25nMのEC50で
あった。 プリン環構造が再編成されている、他の化合物である、３−（２―ク
ロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-999）は、ヒスタミン放
出の阻害においては、その効果は少なかった。 好塩基球をfMLPで刺激した時に
、どちらの化合物も任意の効果を誘導はしなかった。 比較のために、非特異的
PI3K阻害剤LY294002を、0.1nMおよび10,000nMにて試験し、これにより、最大濃
度でヒスタミン放出の100％に近い阻害が見られることが示された。
【０２７７】 これらのデータは、PI 3-キナーゼデルタ活性の阻害剤が、アレルギーの調節
物の１つである、ヒスタミンの放出を抑制するのに使用することができるを示唆
している。 種々のPI 3-キナーゼの活性が、多くの細胞型でのタンパク質トラ
フィッキング、分泌およびエキソサイトーシスに対して必要であるので、上記デ
ータは、マスト細胞などのような他の細胞によるヒスタミン放出がまた、PI 3-
キナーゼデルタ選択的阻害剤によって攪乱されることを示している。
【０２７８】 化学合成例 限定を意図しない、本発明の化合物の実施例を以下に示す。 合成化学の一般
的原理に従って、必要に応じて、保護基を使用できることが当該技術分野で理解
されている。 これらの保護基は、塩基性、酸性または加水分解条件下で合成の
最終工程で除去されることが、当業者によって容易に理解される。 任意の化学
官能基の好ましい操作および保護を利用することで、本明細書で特に言及されて
いない構造式（Ｉ）の化合物の合成は、以下に示した手順と類似した手法によっ
て実施することができる。
【０２７９】 特に断りのない限り、すべての開始物質は、市販業者より入手し、精製をせず
に使用した。 すべての反応物およびクロマトグラフィー画分を、250mmシリカ
ゲルプレート上の薄層クロマトグラフィー（TLC）にて解析し、紫外線（UV）光
またはヨウ素（I2）染色によって視覚化した。 産物および中間体を、フラッシ
ュクロマトグラフィーまたは逆相高性能液体クロマトグラフィーにて精製した。
【０２８０】 合成実施例においては、以下の略語を使用する。 aq（水性）、H2O（水）、C
HCl3（クロロホルム）、HCl（塩酸）、MeOH（メタノール）、NaOH（水酸化ナト
リウム）、NaOMe（ナトリウムメトキシド）、TFA（トリフルオロ酢酸）、K2CO3
（炭酸カリウム）、SOCl2（塩化チオニル）、CH2Cl2（塩化メチレン）、EtOAc（
酢酸エチル）、DMF（ジメチルホルムアミド）、EtOH（エタノール）、DMSO（ジ
メチルスルホキシド）、NaHCO3（重炭酸ナトリウム）、TLC（薄層クロマトグラ
フィー）、HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）、HOBT（ハイドロキシベンゾ
トリアゾール）、EDC（エチレンジエチルアミノプロピルカルボジイミド）、DIE
A（ジイソプロピルエチルアミン）およびHOAc（酢酸）。
【０２８１】 Ｉ．一般手順 手順Ａ 塩化チオニルを、ベンゼン中のアントラニル酸または安息香酸の急速攪拌溶液
に加え、この混合液を５〜18時間、還流にて攪拌した。 反応液をin vivoにて
濃縮し、ベンゼンにて２回揮散した。 得られた油をCHCl3内で溶解し、この溶
液に適切なアニリンを加えた。 反応混合液を還流するまで熱し、TLCにて確認
をして、完了するまで攪拌し、その時点で反応混合液を室温まで冷却した。 沈
殿物を濾過によって取り除き、濾液をin vacuoにて濃縮した。 未精製産物をク
ロマトグラフィーおよび／またはMeOHからの再結晶によって精製し、アミド1ａ
〜1ｒを得た。
【０２８２】 手順Ｂ 氷酢酸中のアミドの急速核酸懸濁液に、塩化クロロアセチルを加えた。 反応
混合液を120℃まで熱し、TLCで確認をして、完了するまで室温にて攪拌した。
簡単に冷却した後、反応混合液をin vacuoにて濃縮した。 未精製残余物を、抽
出、クロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製し、クロリド2ａ〜2
ｒを得た。
【０２８３】 手順Ｃ DMF中のクロリド、および窒素または硫黄求核試薬のいずれか、例えば、メル
カプトプリン一水和物またはアデニン、およびK2CO3の混合液を室温にて15〜72
時間攪拌した。 得られた懸濁液を水中に注ぎ、数時間、４℃に維持した。 未
精製固体を濾過し、水で洗浄し、クロマトグラフィーまたは再結晶によって精製
し、最終産物を得た。
【０２８４】 実施例８：中間体化合物の調製：アミド ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジメトキシベンズアミド
（1a） ベンゼン（100ml）中の４，５−ジメトキシアントラニル酸（5.0ｇ、25.4mmol
）およびSOCl2（5.5ml、76.1mmol）、さらに２−クロロアニリン（6.7ml、63.5m
mol）およびCHCl3（75ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物を水
性NaHCO3（２×25ml）およびHCl（0.5Ｍ、75ml）で洗浄し、CH2Cl2中のクロマト
グラフィーによって精製し、4.3ｇの褐色泡（55％）を得た。
【０２８５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3） δ：８．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ、
１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ
ｔ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、
１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／
ｚ ３０７．０（Ｍ＋）。
【０２８６】 ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド（1b） ベンゼン（50ml）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（5.0ｇ、23.1mmol）
およびSOCl2（7.0ml、95.9mmol）、さらに２−クロロアニリン（7.3ml、69.3mmo
l）およびCHCl3（50ml）を用いて手順Ａにしたがって調製した。 産物を、CH2C
l2中の２回のクロマトグラフィーにて精製し、1.48ｇの黄オレンジ色の固体を得
た（20％）。
【０２８７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：８．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．２Ｈｚ、
１Ｈ）、８．20（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．
４２（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、
８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝
１．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５
７（ｂｒ Ｓ、２Ｈ）。
【０２８８】 ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズアミド（1c） ベンゼン（25ml）中、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（1.15ｇ、7.41mmol
）およびSOCl2（1.4ml、18.5mmol）、さらに２−クロロアニリン（1.6ml、14.8m
mol）およびCHCl3（25ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物をCH2 Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、ついでヘキサンから倍散し、1.02ｇのオフ
ホワイト色個体を得た（52％）。
【０２８９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１２．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７２（
ｄｄ、Ｊ＝２．７、１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ
ｄ、Ｊ＝６．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｔ、Ｊ＝２．４、８．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（
ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、７．３、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝２
．４、７．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１１Ｈｚ、
１Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６５．０（
Ｍ＋）。
【０２９０】 ２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド（1d） ベンゼン（50ml）中、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（2.0ｇ、11.7mmol）
およびSOCl2（2.2ml、29.2mmol）、さらに２−クロロアニリン（2.5ml、23.3mmo
l）およびCHCl3（50ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物を、Me
OHからの再結晶で精製し、1.72ｇの暗黄色固体を得た（52％）。
【０２９１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：８．37（ｄｄ、Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、８．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．３ Ｈｚ、１Ｈ）
、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｔ、Ｊ＝１
．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
【０２９２】 ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−フルオロベンズアミド（1e） ベンゼン（50ml）中、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（2.0ｇ、12.9mmol
）およびSOCl2（2.3ml、32.2mmol）、さらに２−クロロアニリン（2.7ml、25.8m
mol）およびCHCl3（50ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物を、
EtOAc／ヘキサン中のクロマトグラフィーにて精製し、2.06ｇの淡オレンジ色固
体を得た（60％）。
【０２９３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：９．００（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．
４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．10−７．20（ｍ、１Ｈ）、７．０
７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６
．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６５．０（Ｍ＋）。
【０２９４】 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド（1f） ベンゼン（75ml）中、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（2.5ｇ、14.6mmol）
およびSOCl3（2.7ml、36.4mmol）、さらに２−クロロアニリン（3.1ml、29.1mmo
l）およびCHCl3（75ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物を、CH2 Cl2中のクロマトグラフィーにかけ、1.05ｇの黄オレンジ色固体を得た（26％）
。
【０２９５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８
．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．10（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ
）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝
０．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝０．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ
）、４．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０３．０（Ｍ＋
２２）、２８１．０（Ｍ＋）。
【０２９６】 ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−６−メチルベンズアミド（1g） ベンゼン（75ml）中、２−アミノ−６−メチル安息香酸（2.5ｇ、16.5mmol）
およびSOCl2（3.0ml、41.3mmol）、さらに２−クロロアニリン（3.5ml、33.0mmo
l）およびCHCl3（75ml）を用いて、手順Ａにしたがって作製した。 産物をCH2C
l2中でクロマトグラフィーにかけ、2.19ｇの褐色油を得た（51％）。
【０２９７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７
．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．０（
Ｍ＋２２）。
【０２９８】 ２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド（1h） ベンゼン（25ml）中の２−アミノ−３−カルボ安息香酸）（1.0ｇ、5.82mmol
）およびSOCl2（1.1ml、14.6mmol）、さらに２−クロロアニリン（1.2ml、11.7m
mol）およびCHCl3（25ml）を使用して手順Ａにしたがって調製した。 産物をMe
OHから再結晶し、1.29ｇの黄色固体を得た（78％）。
【０２９９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：８．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３Ｈｚ、
１Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄｔ、Ｊ＝１
．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）
、６．６８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 Ｍ
Ｓ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８１．０（Ｍ＋）。
【０３００】 ２−アミノ−Ｎ−ビフェニル−２−イル−６−クロロベンズアミド（1i） ベンゼン（60ml）中の、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（2.0ｇ、11.7mmol
）およびSOCl2（2.1ml、29.3mmol）、さらに２−アミノビフェニルアミン（4.15
ｇ、24.5mmol）およびCHCl3（60ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。
【０３０１】 産物をCH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、2.16ｇの泡状の暗アンバー色残
余物を得た（57％）。
【０３０２】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：８．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．20−７．３
０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ
＝０．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．
５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋）。
【０３０３】 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（1j） ベンゼン（30ml）中の、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（1.0ｇ、5.83mmol
）およびSOCl2（1.1ml、14.6mmol）、さらにｏ−トルイジン（1.4ml、12.8mmol
）およびCHCl3（30ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物をCH2Cl2 中でクロマトグラフィーにかけ、840mgの油性黄色固体を得た（55％）。
【０３０４】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：７．96（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．
６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ
、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３
（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６１
．０（Ｍ＋）。
【０３０５】 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド（1k） ベンゼン（60ml）中の、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（2.0ｇ、11.7mmol
）およびSOCl2（2.1ml、29.1mmol）、さらに２−フルオロアニリン（2.3ml、23.
4mmol）およびCHCl3（60ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物を
CH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、1.05ｇの黄色固体を得た（34％）。
【０３０６】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．
０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄｄ、
Ｊ＝０．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．２Ｈｚ、
１Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６５．０（
Ｍ＋）。
【０３０７】 ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド（1l） ベンゼン（60ml）中の、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（2.0ｇ、11.7mmol
）およびSOCl2（2.1ml、29.1mmol）、さらにｏ−アニシジン（2.6ml、23.4mmol
）およびCHCl3（60ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物をCH2Cl2 中でクロマトグラフィーにかけ、2.61ｇの暗黄色油を得た（81％）。
【０３０８】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．５３（ｄ、Ｊ＝１．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ
）、８．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄｔ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、
１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｔ、Ｊ＝１．４
、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６
．６２（ｄｄ、Ｊ＝０．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）
、３．８７（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７７．０（Ｍ＋）。
【０３０９】 ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズア
ミド（1m） ベンゼン（50ml）中の、３−トリフルオロメチルアントラニル酸（2.0ｇ、9.7
5mmol）およびSOCl2（1.8ml、24.4mmol）、さらに２−クロロアニリン（2.1ml、
19.5mmol）およびCHCl3（50ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産
物をMeOHより再結晶して精製し、2.38ｇの黄色結晶を得た（78％）。
【０３１０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、８．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝１．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（
ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ
）、６．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５．０（Ｍ＋
）。
【０３１１】 ３−アミノナフタレン−２−カルボン酸（２−クロロフェニル）アミド（1n） ベンゼン（50ml）中の、２−アミノ−２−ナフチル酸（2.0ｇ、10.7mmol）お
よびSOCl2（1.9ml、26.7mmol）、さらに２−クロロアニリン（2.3ml、21.4mmol
）およびCHCl3（50ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物をMeOH
より再結晶し、1.71ｇの褐色固体を得た（54％）。
【０３１２】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：10．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、
１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７
．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ
＝１．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９７．１（Ｍ＋）
。 ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−ニトロベンズアミド（1o） ベンゼン（150ml）中の、４−ニトロアントラニル酸（5.0ｇ、27.5mmol）およ
びSOCl2（5.0ml、68.6mmol）、さらに２−クロロアニリン（5.8ml、55.0mmol）
およびCHCl3（150ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物をCH2Cl2 中でクロマトグラフィーにかけ、続いてMeOHより再結晶して精製し、2.20ｇのオ
レンジ−褐色固体を得た（31％）。
【０３１３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、８．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、
７．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．５
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（
ｄｔ、Ｊ＝１．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．８
Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９2.
0（Ｍ＋）。
【０３１４】 ２−アミノ−Ｎ−(２−クロロフェニル)−５−ヒドロキシベンズアミド（1p） ベンゼン（150ml）中の、２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（5.0ｇ、32.7
mmol）およびSOCl2（6.0ml、81.6mmol）、さらに２−クロロアニリン（6.9ml、6
5.4mmol）およびCHCl3（150ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産
物をMeOH／CH2Cl2中で２回クロマトグラフィーにかけて精製し、990mgの褐色固
体を得た（12％）。
【０３１５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１
Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ
＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．20（ｄｔ、Ｊ＝１．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、＝２．７、８．
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｂｒ ｓ
、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６３．０（Ｍ＋）。
【０３１６】 ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４，５−ジフルオロベンズアミド
（1q） ベンゼン（60ml）中の、４，５−ジフルオロアントラニル酸（2.0ｇ、11.6mmo
l）およびSOCl2（2.1ml、28.9mmol）、さらに２−クロロアニリン（2.4ml、23.2
mmol）およびCHCl3（60ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物をC
H2Cl2およびEtOAc／ヘキサン中で２回クロマトグラフィーにかけて精製し、769m
gの黄色固体を得た（23％）。
【０３１７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．６９−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．００（
ｄｄ、Ｊ＝８．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、10Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、
Ｊ＝６．６、１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８３．１（Ｍ＋）。
【０３１８】 ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−フルオロベンズアミド（1r） ベンゼン（30ml）中の、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（1.0ｇ、6.45mmo
l）およびSOCl2（1.2ml、16.1mmol）、さらに２−クロロアニリン（1.4ml、12.9
mmol）およびCHCl3（30ml）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。 産物をC
H2Cl2中で倍散し、985mgのマスタード黄色固体を得た（58％）。
【０３１９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７Ｈｚ、１
Ｈ）７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．37（ｍ、３Ｈ）、７．０
９（ｄｔ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８
．７Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０５．０（Ｍ＋４０）。
【０３２０】 実施例９：中間体化合物の調製：クロリド ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン（2a） 酢酸（30ml）中の、１ａ（2.95ｇ、9.63mmol）およびクロロアセチルクロリド
（2.3ml、28.9mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 水性K2CO3からの抽出
、およびイソプロパノールからの再結晶によって精製し、1.61ｇの褐色結晶性固
体を得た（46％）。
【０３２１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−
７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．20（ｓ、１Ｈ）、４．37（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ
）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．００（
ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６５．０（Ｍ＋）。
【０３２２】 ６−ブロモ−２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（2b） 酢酸（10ml）中の、１ｂ（500mg、1.54mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.37ml、4.61mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 イソプロパノールか
らの再結晶によって精製し、490mgのオフホワイト色固体を得た（83％）。
【０３２３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．４３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、２Ｈ）
、７．５２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、
４．37（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８５．０（Ｍ＋）。
【０３２４】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン（2c） 酢酸（10ml）中の、１ｃ（500mg、1.89mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.45ml、5.67mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 水性K2CO3からの抽
出、続いてイソプロパノールからの再結晶によって精製し、501mgの黄色結晶性
固体を得た（82％）。
【０３２５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．９Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．50−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．
４４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｔ、Ｊ＝２．５、
８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．37（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．０（Ｍ＋）。
【０３２６】 ６−クロロ−２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（2d） 酢酸（10ml）中の、１ｄ（500mg、1.78mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.42ml、5.33mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 イソプロパノールか
らの再結晶によって精製し、555mgの黄色固体を得た（92％）。
【０３２７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７
．５７（ｍ、３Ｈ）、４．37（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３９．０（Ｍ＋）。
【０３２８】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン（2e） 酢酸（10ml）中の、１ｅ（500mg、1.89mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.45ml、5.67mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 水性K2CO3からの抽
出、およびイソプロパノールからの再結晶によって精製し、430mgのオフホワイ
ト色結晶性固体を得た（70％）。
【０３２９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．７６（ｄｔ、Ｊ＝５．３、８．２Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７
．１６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０
７（ｄ、Ｊ＝１２ Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３．０（Ｍ＋
）。
【０３３０】 ５−クロロ−２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（2f） 酢酸（15ml）中の、１ｆ（1.00ｇ、3.56mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.85ml、10.7mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 イソプロパノールか
らの再結晶によって精製し、791mgのオフホワイト色結晶性固体を得た（65％）
。
【０３３１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３
．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２
．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．50（
ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３９．０（Ｍ＋）。
【０３３２】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（2g） 酢酸（40ml）中の、１ｇ（2.18ｇ、8.36mmol）およびクロロアセチルクロリド
（2.0ml、25.1mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 CH2Cl3およびEtOAc／
ヘキサン中で２回クロマトグラフィーにかけ、続いて、イソプロパノールから再
結晶をして精製し、638mgのオフホワイト色結晶性固体を得た（24％）。
【０３３３】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：７．７３−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５８
−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（
ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（
ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ＋）。
【０３３４】 ８−クロロ−２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（2h） 酢酸（10ml）中の、１ｈ（500mg、1.78mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.49ml、6.13mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 水性K2CO3からの抽
出、続いておよびイソプロパノールからの再結晶によって精製し、448mgの黄色
固体を得た（74％）。
【０３３５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６６
（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３９．０（Ｍ＋）。
【０３３６】 ３−ビフェニル−２−イル−５−クロロ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン（2i） 酢酸（30ml）中の、１ｉ（2.0ｇ、6.20mmol）およびクロロアセチルクロリド
（1.5ml、18.6mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 CH2Cl2中でのクロマ
トグラフィー、続くイソプロパノールからの再結晶によって精製し、1.44ｇのオ
フホワイト色固体を得た（61％）。
【０３３７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．６１−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−
７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５３
（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、５Ｈ）、３．
９２−４．０３（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８１．０（Ｍ＋）。
【０３３８】 ５−クロロ−２−クロロメチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン（2j） 酢酸（15ml）中の、１ｊ（750mg、2.88mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.69ml、8.63mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 CH2Cl2中でのクロマ
トグラフィー、続くイソプロパノールからの再結晶によって精製し、340mgの白
色固体を得た（37％）。
【０３３９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
６８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、７．０Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）
、４．２７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）
、２．１８（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ＋）。
【０３４０】 ５−クロロ−２−クロロメチル−３−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン（2k） 酢酸（20ml）中の、１ｋ（1.0ｇ、3.78mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.90ml、11.3mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 CH2Cl2中でのクロマ
トグラフィーによって精製し、484mgの淡桃色固体を得た（40％）。
【０３４１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３
．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ
＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３８
（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ
、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３
２３．０（Ｍ＋）。
【０３４２】 ５−クロロ−２−クロロメチル−３−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン（2l） 酢酸（40ml）中の、１ｌ（2.6ｇ、9.41mmol）およびクロロアセチルクロリド
（2.2ml、28.2mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 CH2Cl2中でのクロマ
トグラフィー、続くイソプロパノールからの再結晶によって精製し、874mgの淡
黄色固体を得た（28％）。
【０３４３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．５５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４７−
７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ、７．
１３（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３５
．０（Ｍ＋）。
【０３４４】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−８−トリフルオロメチル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン（2m） 酢酸（10ml）中の、１ｍ（500mg、1.59mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.38ml、4.77mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 イソプロパノールか
らの再結晶によって精製し、359mgの白色結晶性固体を得た（61％）。
【０３４５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、
５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．
６０（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ 37３．０（Ｍ＋）。
【０３４６】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾ
リン−４−オン（2n） 酢酸（10ml）中の、１ｎ（500mg、1.68mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.40ml、5.05mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 CH2Cl2中でのクロマ
トグラフィー、続くイソプロパノールからの再結晶によって精製し、232mgの明
褐色固体を得た（39％）。
【０３４７】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）
、８．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５１−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）
、４．１２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５５．０
（Ｍ＋）。
【０３４８】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（2o） 酢酸（10ml）中の、１ｏ（500mg、1.71mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.41ml、5.14mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 水性K2CO3からの抽
出、続くCH2Cl2中での２回のクロマトグラフィーによって精製し、338mgの黄色
油を得た（56％）。
【０３４９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．
４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．
５９（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．10（ｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３50．０（Ｍ＋）。
【０３５０】 酢酸２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−４−オキシ−３，４−
ジヒドロ−キナゾリン−６−イルエステル（2p） 酢酸（10ml）中の、１ｐ（670mg、2.55mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.61ml、7.65mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 ０〜３％ MeOH／CH2 Cl2中でのクロマトグラフィー、続くイソプロパノールからの再結晶によって精
製し、淡桃色結晶として523mgの酢酸塩を得た（57％）。
【０３５１】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．００（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５
６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、
２Ｈ）、７．50（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８
（Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３
６３．０（Ｍ＋）。
【０３５２】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン（2q） 酢酸（12ml）中の、１ｑ（700mg、2.48mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.60ml、7.43mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 CH2Cl2中でのクロマ
トグラフィー、続くイソプロパノールからの再結晶によって精製し、219mgの黄
色結晶性固体を得た（26％）。
【０３５３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、９．７Ｈｚ、１
Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ
＝３．５、１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｑ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．５
２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３６
（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（
ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ＋）。
【０３５４】 ２−クロロメチル−３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン（2r） 酢酸（15ml）中の、１ｒ（850mg、3.21mmol）およびクロロアセチルクロリド
（0.77ml、9.63mmol）で、手順Ｂにしたがって調製した。 水性K2CO2からの抽
出、続くEtOAc／ヘキサン中でのクロマトグラフィーによって精製した。 アセ
トン／ヘキサン中での第二のクロマトグラフィーによって、125mgの白色固体を
得た（12％）。
【０３５５】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤCl3） δ：７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．２Ｈｚ、１
Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６６
（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（
ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、６．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２３
．０（Ｍ＋）。
【０３５６】 実施例10：PI3Kδ阻害化合物の調製 化合物D-001 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ａ（200mg、0.546mmol）、アデニン（81mg、0.601mmol）、K2CO3（83
mg、0.601mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をエタノール（EtOH）より再結晶し、164mgのベージュ色固体（65％
）を得た。 mp 281.5−282.7℃（分解）。
【０３５７】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ
）、７．７６−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．
６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、
６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、
Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０３５８】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５９．９、１５６．２、１５５．４
、１５２．９、１50．０、１４９．７、１４９．４、１４３．０、１４１．９、
１３３．７、１３２．１、１３１．９、１３１．２、１３０．８、１２９．３、
１１８．４、１１３．６、10８．４、10５．８、５６．５、５６．１、４４．７
。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６４．１（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ22Ｈ18ClＮ7 Ｏ3・０．１Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．０５ＫCl。 Ｃ、５６．４７、Ｈ、３．９７、Cl、
７．８８、Ｎ、20．７６。 実験値、Ｃ、５６．５４、Ｈ、４．０５、Cl、７．
７７、Ｎ、20．５５。
【０３５９】 化合物D-002 ２−（６−アミノプリン−ｏ−イルメチル）−６−ブロモ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｂ（100mg、0.260mmol）、アデニン（39mg、0.286mmol）、K2CO3（40
mg、0.286mmol）、およびDMF（２ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をEtOHより再結晶し、52mgのオフホワイト色固体（41％）を得た。
mp 284.2−284.7℃（分解）。
【０３６０】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝2.0Ｈｚ、１Ｈ）、８．
０５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、
２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、５．
１２（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６１】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５９．５、１５６．２、１５２．９
、１５2.0、１50．１、１４５．８、１４１．８、１３８．４、１３３．１、１
３２．２、１３１．９、１３１．１、１３０．９、１３０．１、１２９．４、１
２８．９、１２２．４、１20．４、１１８．４、４５．０。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ
／ｚ ４８2.0（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ13ClＢｒＮ7Ｏ・０．１ＫCl。
Ｃ、４９．０１、Ｈ、２．６７、Cl、７．96、Ｎ、20．００。 実験値、Ｃ、４
８．８２、Ｈ、２．８２、Cl、８．００、Ｎ、１９．７９。
【０３６２】 化合物D-003 ２−（６−アミノプリン−ｏ−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｃ（100mg、0.310mmol）、アデニン（46mg、0.340mmol）、K2CO3（47
mg、0.340mmol）、およびDMF（１ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をEtOHより再結晶し、57mgのベージュ色固体（44％）を得た。 mp 2
16.8−217.2℃（分解）。
【０３６３】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．７Ｈｚ、
１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８０（
ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｔ、Ｊ＝２．１、
８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、
２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、
１Ｈ）。
【０３６４】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６６．１（ｄ、Ｊ＝２５３Ｈｚ）、
１５９．６、１５５．８、１５２．５、１４９．７、１４８．６（ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）、１４１．４、１３２．８、１３１．８、１３１．６、１３０．８、１３
０．５、１２９．８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１２９．０、１１８．１、１１７．
４、１１６．２（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、１１２．７（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ）、４４
．６。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２2.0（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ13Cl
ＦＮ7Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ・０．１５ＫCl。 Ｃ、５５．２５、Ｈ、３．０６、Cl、
９．３８、Ｎ、２２．５５。 実験値、Ｃ、５５．１３、Ｈ、２．９２、Cl、９
．１２、Ｎ、２２．３０。
【０３６５】 化合物D-004 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−６−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｄ（100mg、0.294mmol）、アデニン（44mg、0.323mmol）、K2CO3（45
mg、0.323mmol）、およびDMF（１ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をEtOHより再結晶し、50mgの黄色固体（39％）を得た。 mp 294.5−
294.8℃（分解）。
【０３６６】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．10（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．
０５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．
８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、
２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）
、５．１３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）
。
【０３６７】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５９．７、１５６．２、１５２．９
、１５１．９、１50．１、１４５．５、１４１．８、１３５．７、１３３．１、
１３２．３、１３２．２、１３１．９、１３１．１、１３０．９、１３０．０、
１２９．４、１２５．９、１２2.0、１１８．４、４４．９。 ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ13Cl2Ｎ7Ｏ。 Ｃ、５４．
８１、Ｈ、２．９９、Ｎ、２２．37。 実験値、Ｃ、５４．７２、Ｈ、２．８７
、Ｎ、２２．１８。
【０３６８】 化合物D-005 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｅ（200mg、0.619mmol）、アデニン（92mg、0.681mmol）、K2CO3（94
mg、0.680mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をMeOH／CH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、168mgのオフホワイ
ト色固体（64％）を得た。 mp 159−172℃（徐々に分解）。
【０３６９】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．10（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）
、７．７３−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．37
−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ
、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（
ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７０】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．８（ｄ、Ｊ＝２６４Ｈｚ）、
１５７．５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１５５．８、１５２．４、１５２．４、１
50．０、１４８．７、１４２．１、１３６．４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、１
３３．０、１３２．２、１３２．１、１３１．２、１３０．９、１２９．４、１
２３．８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１１８．４、１１４．５（ｄ、Ｊ＝20Ｈｚ）
、１10．２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４４．９。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２
2.0（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ13ClＦＮ7Ｏ。 Ｃ、５６．９５、Ｈ、３．
１１、Cl、８．４０、Ｎ、２３．２４。 実験値、Ｃ、５４．６２、Ｈ、３．３
２、Cl、９．４０、Ｎ、２１．２９。
【０３７１】 化合物D-006 ２−（６−アミノプリン−ｏ−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｆ（300mg、0.883mmol）、アデニン（131mg、0.972mmol）、K2CO3（1
34mg、0.972mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
【０３７２】 未精製産物をMeOH／CH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、EtOHより再結晶し
て、188mgの淡オレンジ色結晶性固体（49％）を得た。 mp 245.7−246.0℃（22
0℃より結露開始）。
【０３７３】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ
）、７．７６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．５９−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、
７．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３
（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７４】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．５、１５６．２、１５２．９
、１５２．２、１50．１、１４９．２、１４１．８、１３５．４、１３３．３、
１３３．２、１３２．１、１３2.0、１３１．２，１３０．９、１３０．４、１
２９．４、１２７．３、１１８．４、１１７．７、４４．９。 ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20H13Cl2Ｎ7Ｏ・０．１Ｃ2Ｈ6
Ｏ・０．０５Ｈ2Ｏ。 Ｃ、５４．６７、Ｈ、３．１１、Cl、１５．９８、Ｎ、
２2.0９。 実験値、Ｃ、５４．３５、Ｈ、３．００、Cl、１５．８２、Ｎ、２
２．３１。
【０３７５】 化合物D-007 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｇ（250mg、0.783mmol）、アデニン（116mg、0.862mmol）、K2CO3（1
19mg、0.862mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
【０３７６】 未精製産物をEtOHより再結晶し、93mgの淡黄色固体（28％）を得た。 mp 190
.7−190.9℃。
【０３７７】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ
）、７．７６−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．
５９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２
８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ
、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ
、３Ｈ）。
【０３７８】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６１．１、１５６．２、１５２．８
、１50．９、１50．１、１４８．３、１４１．９、１４１．０、１３４．６、１
３３．６、１３２．２、１３１．９、１３１．３、１３０．８、１３０．３、１
２９．３、１２５．９、１１９．１、１１８．４、４４．８、２２．８。 ＭＳ
（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ16ClＮ7Ｏ・Ｈ2 Ｏ。 Ｃ、５７．８７、Ｈ、４．１６、Cl、８．１３、Ｎ、２２．４９。 実験
値、Ｃ、５７．７８、Ｈ、３．９９、Cl、８．３８、Ｎ、２２．３２。
【０３７９】 化合物D-008 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｈ（100mg、0.294mmol）、アデニン（44mg、0.324mmol）、K2CO3（45
mg、0.324mmol）、およびDMF（１ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をMeOH／CH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、50mgの淡黄色固体（
39％）を得た。 mp 273.3−273.5℃（脱色）。
【０３８０】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝
１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７
．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１７
Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８１】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．２、１５６．１、１５２．８
、１５２．２、１50．２、１４３．３、１４2.0、１３５．６、１３３．１、１
３２．３、１３１．９、１３１．１、１３１．０、１３０．９、１２９．４、１
２８．４、１２６．０、１２２．５、１１８．４、４５．０。 ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ13Cl2Ｎ7Ｏ・０．１CH4Ｏ
・０．６Ｈ2Ｏ・０．１５ＫCl。 Ｃ、５2.0９、Ｈ、３．１８、Ｎ、２１．１５
。 実験値、Ｃ、５１．８５、Ｈ、２．９３、Ｎ、２１．０１。
【０３８２】 化合物D-009 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｉ（400mg、1.05mmol）、アデニン（155mg、1.15mmol）、K2CO3（159
mg、1.15mmol）、およびDMF（５ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をEtOHより再結晶し、344mgの白色固体（68％）を得た。 mp 299.9
−300.1℃（分解）。
【０３８３】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ
）、７．５８−７．７３（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．４１（ｍ、３Ｈ）、
７．１４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．
８２（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８４】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５９．６、１５６．２、１５２．８
、１５２．５、１50．０、１４９．０、１４１．７、１４０．２、１37．７、１
３５．０、１３３．３、１３３．２、１３１．８、１３０．７、１３０．１、１
２９．８、１２９．５、１２８．８、１２８．６、１２８．４、１２７．１、１
１８．４、１１７．６、４５．３。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０．１（Ｍ＋
）。 解析計算値 Ｃ26Ｈ18ClＮ7Ｏ。 Ｃ、６５．０７、Ｈ、３．７８、Cl、
７．３９、Ｎ、20．４３。 実験値、Ｃ、６４．７７、Ｈ、３．７５、Cl、７．
４３、Ｎ、20．３５。
【０３８５】 化合物D-010 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｊ（200mg、0.626mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（93mg、0.
546mmol）、K2CO3（95mg、0.689mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、125mgのオフホワイト色
固体（46％）を得た。 mp 213.9℃。
【０３８６】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４９（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．４１（ｍ、３Ｈ）
、４．３２−４．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０３８７】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．９、１５７．２、１５４．２
、１５１．５、１４９．７、１４９．６、１４３．５、１３６．１、１３５．９
、１３５．１、１３３．２、１３１．３、１３０．３、１３０．０、１２９．９
、１２９．１、１２７．６、１２７．１、１１７．８、３２．４、１７．５。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ15ClＮ6Ｏ
Ｓ。 Ｃ、５８．００、Ｈ、３．４８、Cl、８．１５、Ｎ、１９．３２、Ｓ、７
．37。 実験値、Ｃ、５８．０５、Ｈ、３．３８、Cl、８．８９、Ｎ、１８．３
８、Ｓ、７．００。
【０３８８】 化合物D-011 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
−スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｋ（210mg、0.650mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（122mg、0
.715mmol）、K2CO3（99mg、0.715mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃに
したがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、240mgのオフホワイト
色固体（84％）を得た。 mp 244.0℃。
【０３８９】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．50（ｓ
、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、
７．２９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０３９０】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．４、１５７．３（ｄ、Ｊ＝２
４９Ｈｚ）、１５６．４、１５３．８、１５１．０、１４９．１、１４３．２、
１３５．０、１３２．９、１３１．８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３０．８、１
２９．９、１２６．７、１２５．３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２３．６（ｄ、
Ｊ＝１３Ｈｚ）、１１７．０、１１６．２（ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）、３１．７。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12ClＦＮ6
ＯＳ。 Ｃ、５４．７４、Ｈ、２．７６、Cl、８．０８、Ｎ、１９．１５、Ｓ、
７．３１。 実験値、Ｃ、５４．４２、Ｈ、２．８８、Cl、８．０８、Ｎ、１８
．８７、Ｓ、７．０８。
【０３９１】 化合物D-012 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｋ（210mg、0.650mmol）、アデニン（97mg、0.715mmol）、K2CO3（99
mg、0.715mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をEtOHより再結晶し、１37mgの黄褐色固体（50％）を得た。 mp 295
.6−295.8℃（分解）。
【０３９２】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ
）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、
１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５
．１９（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９３】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．７、１５７．６（ｄ、Ｊ＝２5
0Ｈｚ）、１５６．２、１５２．８、１５２．４、１50．０、１４９．２、１４
１．８、１３５．４、１３３．３、１３２．５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１３１
．０、１３０．４、１２７．３、１２６．２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２３．
１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、１１８．４、１１７．６、１１７．２（ｄ、Ｊ＝１９
Ｈｚ）、４５．１。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２2.0（Ｍ＋）。 解析計算値
Ｃ20Ｈ13ClＦＮ7Ｏ・０．０５Ｃ2Ｈ6Ｏ。 Ｃ、５６．９２、Ｈ、３．１６、C
l、８．３６、Ｎ、２３．１２。 実験値、Ｃ、５６．７９、Ｈ、３．20、Cl、
８．４６、Ｎ、２２．７９。
【０３９４】 化合物D-013 ３−ビフェニル−２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体２ｉ（400mg、1.05mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（196mg、1.
15mmol）、K2CO3（159mg、1.15mmol）、およびDMF（５ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をMeOH／CH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ
、続いてEtOHより再結晶して、439mgの淡黄色結晶性固体（84％）を得た。 mp
222.0−222.5℃（分解）。
【０３９５】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（
ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．50−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．
４１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．４１（ｄ
、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９６】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．２、１５７．０、１５３．７
、１５１．５、１４９．７、１４９．３、１４３．５、１３９．９、１37．８、
１３５．１、１３４．１、１３３．３、１３１．５、１３０．５、１３０．３、
１３０．１、１２９．１、１２８．９、１２８．４、１２８．４、１２６．９、
１１７．５、３２．３。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９７．０（Ｍ＋）。 解析
計算値 Ｃ26Ｈ17ClＮ6ＯＳ。 Ｃ、６２．８４、Ｈ、３．４５、Cl、７．１３
、Ｎ、１６．９１、Ｓ、６．４５。 実験値、Ｃ、６２．６０、Ｈ、３．４７、
Cl、７．１５、Ｎ、１６．６５、Ｓ、６．４１。
【０３９７】 化合物D-014 ５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
−スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体21（250mg、0.746mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（140mg、0.8
21mmol）、K2CO3（113mg、0.821mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、254mgのオフホワイト色
固体（76％）を得た。 mp 237.0℃（分解、154.6℃で脱色）。
【０３９８】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５２（
ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０３９９】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．９、１５７．１、１５４．８
、１５４．７、１５１．５、１４９．６、１４３．６、１３５．１、１３３．２
、１３１．３、１３０．４、１３０．０、１２７．０、１２４．８、１２１．２
、１１７．８、１１２．７、５６．１、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５
１．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ15ClＮ6Ｏ2Ｓ・０．１５Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．
０５ＫCl。 Ｃ、５５．４３、Ｈ、３．４７、Cl、８．０７、Ｎ、１８．２１、
Ｓ、６．９５。 実験値、Ｃ、５５．４９、Ｈ、３．６８、Cl、７．９５、Ｎ、
１７．８２、Ｓ、６．８２。
【０４００】 化合物D-015 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
−スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2e（200mg、0.619mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（116mg、0.6
81mmol）、K2CO3（94mg、0.681mmol）、およびDMF（５ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、152mgの白色固体（56％
）を得た。 mp 222.7−223.8℃（脱色）。
【０４０１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｔ、Ｊ＝５．６、８．１Ｈｚ
、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、
Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（
ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．37（ｄｄ
、Ｊ＝８．７、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０４０２】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．９（ｄ、Ｊ＝２６４Ｈｚ）、
１５７．６、１５６．８、１５４．１、１５１．５、１４９．６、１４９．０、
１４３．６、１３６．４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３３．９、１３２．２、１３
１．７、１３１．６、１３０．５、１３０．２、１２８．８、１２３．６、１１
４．４（ｄ、Ｊ＝20Ｈｚ）、１10．２、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３
９．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12ClＦＮ6ＯＳ・０．５Ｃ2Ｈ6Ｏ。 Ｃ
、５４．６１、Ｈ、３．２７、Cl、７．６８、Ｎ、１８．１９、Ｓ、６．９４。
【０４０３】 実験値、Ｃ、５４．37、Ｈ、３．２６、Cl、７．８９、Ｎ、１８．２６、Ｓ、
６．５５。
【０４０４】 化合物D-016 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2a（200mg、0.546mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（102mg、0.6
01mmol）、K2CO3（83mg、0.601mmol）、およびDMF（５ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、172mgのオフホワイト色
固体（65％）を得た。 mp 160−180℃（徐々に分解）。
【０４０５】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４９（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７
．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）
、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０４０６】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．１、１５５．４、１５１．５
、１５１．１、１４９．４、１４３．２、１３４．６、１３２．３、１３１．６
、１３１．５、１３０．４、１２８．７、１１３．６、10８．４、10５．８、５
６．５、５６．１、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋）。
解析計算値 Ｃ22Ｈ17ClＮ6Ｏ3Ｓ・０．５Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．０５KCl。 Ｃ、５４
．４１、Ｈ、３．９７、Cl、７．３３、Ｎ、１６．５５、Ｓ、６．３２。 実験
値、Ｃ、５４．４３、Ｈ、３．９４、Cl、７．６９、Ｎ、１６．６９、Ｓ、６．
５２。
【０４０７】 化合物D-017 ６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル−
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2b（200mg、0.519mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（97mg、0.57
0mmol）、K2CO3（79mg、0.572mmol）、およびDMF（５ml）を用いて手順Ｃにした
がって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、123mgのオフホワイト色固
体（47％）を得た。 mp 212−242℃（徐々に分解）。
【０４０８】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．
９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（
ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）
。
【０４０９】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５９．７、１５６．８、１５３．６
、１５１．５、１４６．１、１４３．６、１３８．５、１３４．０、１３２．１
、１３１．８、１３１．５、１３０．５、１３０．２、１２９．９、１２８．９
、１２８．８、１２２．２、１20．３、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９
９．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12ClＢｒＮ6ＯＳ・０．２Ｃ2Ｈ6Ｏ・０
．０５KCl。 Ｃ、４７．７９、Ｈ、２．５９、Ｎ、１６．３９、Ｓ、６．２５
。 実験値、Ｃ、４７．５６、Ｈ、２．５４、Ｎ、１６．２５、Ｓ、６．５８。
【０４１０】 化合物D-018 ３−（２−クロロフェニル）−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル
）−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2m（200mg、0.536mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（100mg、0.5
88mmol）、K2CO3（82mg、0.593mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、148mgの白色固体（56％
）を得た。 mp 218.5−219.4℃。
【０４１１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、
８．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、６．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、２
Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０４１２】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．０、１５７．２、１５４．２
、１５１．４、１４９．６、１４４．４、１４３．４、１３３．８、１３３．０
（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１３2.0、１３１．９、１３１．６、１３１．４、１
３０．６、１２９．０、１２７．３、１２５．２（ｑ、Ｊ＝３０Ｈｚ）、１２３
．６（ｑ、Ｊ＝２７３Ｈｚ）、１２１．８、３２．６。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
４８９．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ12ClＦ3Ｎ6ＯＳ。 Ｃ、５１．５
９、Ｈ、２．４７、Cl、７．２５、Ｎ、１７．１９、Ｓ、６．５６。 実験値、
Ｃ、５１．５１、Ｈ、２．５５、Cl、７．37、Ｎ、１７．０５、Ｓ、６．３８。
【０４１３】 化合物D-019 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−オン 中間体2n（200mg、0.563mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（105mg、0.6
19mmol）、K2CO3（86mg、0.619mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、128mgの暗黄色固体（48
％）を得た。 mp 247.8−254.4℃（分解）。
【０４１４】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９０（
ｓ、１Ｈ）、８．50（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ
）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５６（
ｍ、２Ｈ）。
【０４１５】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６１．３、１５１．６，１５１．５
、１４３．９、１４２．２、１３６．７、１３４．４、１３２．５、１３１．８
、１３１．６、１３０．５、１２９．７、１２９．３、１２８．８、１２８．６
、１２８．３、１２８．３、１２７．１、１２５．２、１１９．５、３２．４。
【０４１６】 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７１．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ24Ｈ15ClＮ6
ＯＳ・０．２Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．０５KCl。 Ｃ、６０．５７、Ｈ、３．37、Cl、７
．６９、Ｎ、１７．37、Ｓ、６．６３。 実験値、Ｃ、６０．２４、Ｈ、３．４
６、Cl、７．50、Ｎ、１７．３４、Ｓ、６．６９。
【０４１７】 化合物D-020 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2d（200mg、0.587mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（110mg、0.6
46mmol）、K2CO3（90mg、0.651mmol）、およびDMF（５ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、113mgの黄色結晶性固体
（42％）を得た。 mp 237.1−238.2℃（分解）。
【０４１８】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ
＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、
２Ｈ）。
【０４１９】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５９．８、１５６．８、１５３．５
、１５１．５、１４９．６、１４５．８、１４３．６、１３５．７、１３４．０
、１３２．２、１３２．１、１３１．７、１３１．５、１３０．５、１３０．２
、１２９．８、１２８．８、１２５．８、１２１．９、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）
：ｍ／ｚ ４５５．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12Cl2Ｎ6ＯＳ・０．１Ｃ2 Ｈ6Ｏ・０．６Ｈ2Ｏ・０．１５KCl。 Ｃ、50．３４、Ｈ、２．８９、Cl、１５
．８２、Ｎ、１７．４４、Ｓ、６．６５。 実験値、Ｃ、50．０２、Ｈ、２．６
３、Cl、１５．５１、Ｎ、１７．３９、Ｓ、６．８１。
【０４２０】 化合物D-021 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2h（200mg、0.589mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（124mg、0.7
26mmol）、K2CO3（100mg、0.726mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、202mgの白色固体（75％
）を得た。 mp 211.9−212.7℃（分解）。
【０４２１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４７（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ
）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）。
【０４２２】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．３、１５６．９、１５３．９
、１５１．５、１４９．７、１４３．５、１３５．７、１３４．０、１３２．１
、１３１．８、１３１．４、１３１．１、１３０．５、１３０．３、１２８．９
、１２８．３、１２６．１、１２２．４、３２．５。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
４５５．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12Cl2Ｎ6ＯＳ。 Ｃ、５２．７６、
Ｈ、２．６６、Cl、１５．５７、Ｎ、１８．４６、Ｓ、７．０４。 実験値、Ｃ
、５２．６５、Ｈ、２．７９、Cl、１５．３２、Ｎ、１８．４７、Ｓ、７．１８
。
【０４２３】 化合物D-022 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2c（200mg、0.619mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（116mg、0.6
81mmol）、K2CO3（95mg、0.687mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、143mgの白色固体（53％
）を得た。 mp 151.4−154.2℃。
【０４２４】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、
Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−
７．５２（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）。
【０４２５】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６９．０（ｄ、Ｊ＝２５３Ｈｚ）、
１６２．６、１５９．３，１５７．０、１５４．０、１５２．２、１５１．７（
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、１４６．１、１３６．５、１３４．７、１３４．２、１３
４．０、１３３．０、１３２．６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１３１．３、１20．２
、１１８．９（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、１１５．３（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ）、３４．
６。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12Cl
ＦＮ6ＯＳ・０．４Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．４Ｈ2Ｏ・０．１５KCl。 Ｃ、５２．５２、
Ｈ、３．２２、Cl、８．５７、Ｎ、１７．６７。 実験値、Ｃ、５２．２５、Ｈ
、３．１１、Cl、８．20、Ｎ、１７．６９。
【０４２６】 化合物D-023 ３−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2o（216mg、0.617mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（116mg、0.6
81mmol）、K2CO3（94mg、0.680mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、212mgの黄色結晶性固体
（74％）を得た。 mp 218.0−218.3℃（分解）。
【０４２７】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４９（
ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．３
１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７
．６８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．
５３（ｓ、２Ｈ）。
【０４２８】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５７．７、１５４．４、１５３．３
、１４９．８、１４９．３、１４７．６、１４５．２、１４１．４、１３１．５
、１２９．８、１２９．７、１２９．２、１２８．４、１２７．１、１２６．７
、１２２．７、１20．３、１１９．４、２９．９。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４
６６．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12ClＮ7Ｏ3Ｓ・０．４Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．
４Ｈ2Ｏ・０．０５KCl。 Ｃ、５１．１９、Ｈ、２．９７、Cl、７．６３、Ｎ、
20．０９、Ｓ、６．５７。 実験値、Ｃ、５１．２７、Ｈ、２．８８、Cl、７．
４０、Ｎ、20．０４、Ｓ、６．５２。
【０４２９】 化合物D-024 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イ
ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2p（200mg、0.552mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（117mg、0.6
85mmol）、K2CO3（95mg、0.687mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、182mgの白色固体の、望
む産物とアセチル誘導体の混合物を得た。 この物質の一部（120mg）を、MeOH
（２ml）および水性NaHCO3（飽和、１ml）の混合液中で懸濁し、４時間激しく攪
拌した。 本混合液をin vacuoにて濃縮し、H2O（10ml）中に懸濁し、４℃にて
一晩保存した。 白色固体を回収し、乾燥させて103mg（66％）を得た。 mp 18
6−214℃（徐々に分解）。
【０４３０】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ
）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）
、７．４３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、１Ｈ、７．３５
（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０４３１】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．６、１５７．１、１５６．２
、１５１．４、１50．８、１４９．３、１４４．１、１４０．２、１３４．５、
１３２．２、１３１．６、１３１．４、１３０．４、１２９．３、１２８．７、
１２４．８、１２１．７、10９．８、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４37．
０（Ｍ＋）。 解析計算値 ２Ｃ20Ｈ13ClＮ6Ｏ2Ｓ・０．１Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．６Ｈ2 Ｏ。 Ｃ、４９．６８、Ｈ、３．８８、Cl、７．２６、Ｎ、１７．２１、Ｓ、
６．５７。 実験値、Ｃ、４９．４３、Ｈ、３．６２、Cl、７．３２、Ｎ、１７
．０７、Ｓ、６．５８。
【０４３２】 化合物D-025 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2f（300mg、0.883mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（165mg、0.9
72mmol）、K2CO3（134mg、0.972mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、341mgの明オレンジ色結
晶性固体（85％）を得た。 mp 233.7−234.4℃（分解）。
【０４３３】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．50（ｓ
、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６８
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４３４】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．７、１５６．８、１５３．８
、１５１．５、１４９．６、１４９．５、１４３．５、１３５．４、１３４．１
、１３３．３、１３２．２、１３１．６、１３１．６、１３０．５、１３０．２
、１２８．８、１２７．１、１１７．６、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４
５５．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12Cl2Ｎ6ＯＳ・Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．３Ｈ2
。 Ｃ、５２．１４、Ｈ、３．７０、Cl、１３．９９、Ｎ、１６．５８、Ｓ、６
．３３。 実験値、Ｃ、５2.0７、Ｈ、３．37、Cl、１３．４０、Ｎ、１６．６
５、Ｓ、６．４２。
【０４３５】 化合物D-026 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2g（300mg、0.940mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（176mg、1.0
3mmol）、K2CO3（142mg、1.03mmol）、およびDMF（５ml）を用いて手順Ｃにした
がって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、324mgの白色結晶性固体（7
9％）を得た。 mp 227.8−230.1℃（分解）。
【０４３６】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４９（
ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６
６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７
．３９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．
３８−４．50（ｍ、２Ｈ）、２．７４（２、３Ｈ）。
【０４３７】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６１．２、１５６．３、１５２．４
、１５１．５、１４８．６、１４３．９、１４１．０、１３４．６、１３４．５
、１３２．３、１３１．７、１３１．４、１３０．４、１３０．２、１２８．７
、１２５．７、１１９．０、３2.0、２２．８。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３
５．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ15ClＮ6ＯＳ・０．６５Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．
１Ｈ2Ｏ。 Ｃ、５７．４０、Ｈ、４．１３、Cl、７．６０、Ｎ、１８．０１、
Ｓ、６．８７。 実験値、Ｃ、５７．１１、Ｈ、３．96、Cl、７．４５、Ｎ、１
７．７９、Ｓ、６．９０。
【０４３８】 化合物D-027 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2q（200mg、0.586mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（110mg、0.6
45mmol）、K2CO3（89mg、0.645mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにし
たがって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、143mgの淡黄色結晶性固
体（53％）を得た。 mp 207.8℃（脱色、136℃にて結露）。
【０４３９】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４９（
ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．７
、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７
．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）。
【０４４０】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５９．５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
１５４．６（ｄｄ、Ｊ＝１４、２５５Ｈｚ）、１５４．０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ
）、１５１．５、１４９．３（ｄｄ、Ｊ＝１４、２５５Ｈｚ）、１５４．０（ｄ
、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１５１．５、１４９．３（ｄｄ、Ｊ＝１４、２50Ｈｚ）、
１４５．１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１４３．９、１３３．９、１３２．１、１３
１．８、１３１．４、１３０．５、１２８．９、１１８．０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ）、１１５．８（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、１１４．６（ｄ、Ｊ＝20Ｈｚ）、３2.
0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ11Cl
Ｆ2Ｎ6ＯＳ。 Ｃ、５２．５８、Ｈ、２．４３、Cl、７．７６、Ｎ、１８．４０
、Ｓ、７．０２。 実験値、Ｃ、５１．８１、Ｈ、２．37、Cl、７．４９、Ｎ、
１８．０４、Ｓ、７．５５。
【０４４１】 化合物D-028 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2r（118mg、0.365mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（68mg、0.40
2mmol）、K2CO3（56mg、0.402mmol）、およびDMF（２ml）を用いて手順Ｃにした
がって調製した。 未精製産物をEtOHより再結晶し、103mgのオフホワイト色結
晶性固体（64％）を得た。 mp 232.8−233.0℃（脱色）。
【０４４２】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８（
ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７
６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
【０４４３】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６０．８（ｄ、Ｊ＝２４７Ｈｚ）、
１６０．２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１５６．９、１５２．３（ｄ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ）、１５１．５、１４９．７、１４４．０、１４３．６、１３４．１、１３
２．１、１３１．７、１３１．５、１３０．５、１３０．４、１３０．２、１２
８．８、１２４．０（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、１２2.0（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、
１１１．７（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、３2.0。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９．
０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ20Ｈ12ClＦＮ6ＯＳ・０．２Ｃ2Ｈ6Ｏ・０．１Ｈ2 Ｏ。 Ｃ、５４．４６、Ｈ、３．００、Cl、７．８８、Ｎ、１８．６８。 実験
値、Ｃ、５４．０９、Ｈ、２．７３、Cl、７．８０、Ｎ、１８．７７。
【０４４４】 化合物D-029 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン チオニルクロリド（2.2ml、30mmol）を、ベンゼン（50ml）中の２−アミノ−
６−メチル安息香酸（1.51ｇ、10mmol）の攪拌溶液に加え、この混合液を18時間
、還流にて熱した。 一旦冷却し、溶媒をin vacuoにて除去し、ベンゼン（25ml
）で２回洗浄した。 残余物をCHCl3（50ml）中に再溶解し、２−イソプロピル
アニリン（2.83ml、20mmol）で処理した。 次いでスラリーを３時間、還流にて
熱した。 TLC（50％ EtOAc／ヘキサン）により、反応の完了点を調べた。 室
温まで冷却した後、この反応混合液を、４cmのシリカゲルのプラグの先に注ぎ、
20％ EtOAc／ヘキサンでフラッシュした。 産物含有画分をあわせ、in vacuoに
て濃縮した。 残余物をHOAc（50ml）中に再溶解し、クロロアセチルクロリド（
1.6ml、20mmol）で処理し、混合物を18時間、還流で熱した。 反応液を冷却し
、in vacuoにて濃縮した。 残ったHOAcをトルエン（25ml）によって３回共沸す
ることで除去した。 残余物をトルエン（10ml）中で再溶解し、４cmのシリカゲ
ルプラグに注ぎ、20％ EtOAc／ヘキサンにてフラッシュした。 産物含有画分
をLCMS（MS（ES）：m/z 327（M+))にて同定し、in vacuoにて濃縮して、975mg（
30％）を白色泡として得た。 この白色泡クロリド（450mg、1.36mmol）をDMF（
10ml）中に再溶解し、アデニン（275mg、2.04mmol）およびK2CO3（281mg、2.04m
mol）にて処理し、この混合液を室温にて一晩、攪拌した。 次いで上清を200ml
の水中に注ぎ、室温にて30分間攪拌し、次いで冷蔵庫にて30分間冷却した。 得
られた固体を、吸引濾過、およびEtOHからの再結晶によって回収し、285mg（49
％）のオフホワイト固体を得た。 mp 258.0−258.2℃。
【０４４５】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ
）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、５
．１１（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１
Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３
４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４６】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６１．９、１５６．２、１５２．８
、１５１．６、１50．１、１４８．４、１４６．１、１４２．２、１４０．８、
１３４．３、１３３．７、１３０．６、１３０．０、１２９．０、１２７．７、
１２７．６、１２５．８、１１９．２、１１８．４、４４．８、２８．３、２４
．４、２３．３、２２．９。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２６．４（Ｍ＋）。
解析計算値 Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ。 Ｃ、６７．７５、Ｈ、５．４５、Ｎ、２３．０
４。 実験値、Ｃ、６７．６０、Ｈ、５．４５、Ｎ、２２．８２。
【０４４７】 化合物D-030 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン チオニルクロリド（2.2ml、30mmol）を、ベンゼン（50ml）中の２−アミノ−
６−メチル安息香酸（1.51ｇ、10mmol）の攪拌溶液に加え、この混合液を18時間
、還流にて熱した。 一旦冷却し、溶媒をin vacuoにて除去し、ベンゼン（25ml
）で２回洗浄した。 残余物をCHCl3（50ml）中に再溶解し、ｏ−トルイジン（2
.13ml、20mmol）で処理した。 次いでスラリーを３時間、還流にて熱した。 T
LC（50％ EtOAc／ヘキサン）により、反応の完了点を調べた。 室温まで冷却し
た後、反応混合液を、４cmのシリカゲルのプラグの先に注ぎ、20％ EtOAc／ヘキ
サンでフラッシュした。 産物含有画分をあわせ、in vacuoにて濃縮した。 残
余物をHOAc（50ml）中に再溶解し、クロロアセチルクロリド（1.6ml、20mmol）
で処理し、混合物を１８時間、還流で熱した。 反応液を冷却し、in vacuoにて
濃縮した。 残ったHOAcをトルエン（25ml）によって３回共沸することで除去し
た。 残余物をトルエン（10ml）中で再溶解し、４cmのシリカゲルプラグに注ぎ
、20％ EtOAc／ヘキサンにてフラッシュした。 産物含有画分をLCMSにて同定
し（MS（ES）：m/z 299（M+))、in vacuoにて濃縮して、476mg（16％）を白色泡
として得た。 この白色泡クロリド（470mg、1.57mmol）をDMF（10ml）中で再溶
解し、アデニン（423mg、3.14mmol）およびK2CO3（433mg、3.14mmol）にて処理
し、混合液を室温にて一晩、攪拌した。 次いで上清を200mlのH2O内に注ぎ、室
温にて30分間攪拌し、次いで冷蔵庫にて30分間冷却した。 得られた固体を、吸
引濾過およびEtOHからの再結晶によって回収し、123mg（20％）のオフホワイト
固体を得た。 mp 281.5−282.7℃。
【０４４８】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ
）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．２５
（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝
１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０４４９】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６１．３、１５６．２、１５２．８
、１５１．４、１50．０、１４８．５、１４２．２、１４０．９、１３６．１、
１３５．４、１３４．３、１３１．７、１３０．１、１３０．０、１２９．０、
１２８．０、１２５．８、１１９．２、１１８．５、４４．８、２２．９、１７
．４。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ22Ｈ19 Ｎ7Ｏ。 Ｃ、６６．４９、Ｈ、４．８２、Ｎ、２４．６７。 実験値、Ｃ、６
６．２９、Ｈ、４．７８、Ｎ、２４．７２。
【０４５０】 化合物D-031 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン チオニルクロリド（2.2ml、30mmol）を、ベンゼン（50ml）中の２−アミノ−
６−メチル安息香酸（1.51ｇ、10mmol）の攪拌溶液に加え、この混合液を18時間
、還流にて熱した。 一旦冷却し、溶媒をin vacuoにて除去し、ベンゼン（25ml
）で２回洗浄した。 残余物をCHCl3（50ml）中に再溶解し、２−フルオロアニ
リン（1.93ml、20mmol）で処理した。 次いでスラリーを３時間、還流にて熱し
た。 TLC（50％ EtOAc／ヘキサン）により、反応の完了点を調べた。 室温ま
で冷却した後、反応混合液を、４cmのシリカゲルのプラグの先に注ぎ、20％ EtO
Ac／ヘキサンでフラッシュした。 産物含有画分をあわせ、in vacuoにて濃縮し
た。 残余物をHOAc（50ml）中に再溶解し、クロロアセチルクロリド（1.6ml、2
0mmol）で処理し、混合物を18時間、還流で熱した。 反応液を冷却し、in vacu
oにて濃縮した。 残ったHOAcをトルエン（25ml）によって３回共沸することで
除去した。 残余物をトルエン（10ml）中で再溶解し、４cmのシリカゲルプラグ
に注ぎ、20％ EtOAc／ヘキサンにてフラッシュした。 産物含有画分をLCMSにて
同定し（MS（ES）：m/z 303（M+))、in vacuoにて濃縮して、1.12ｇ（37％）を
白色泡として得た。 この白色泡クロリド（455mg、1.50mmol）をDMF（10ml）中
に再溶解し、６−メルカプトプリン一水和物（510mg、3.0mmol）およびK2CO3（4
14mg、3.0mmol）にて処理し、混合液を室温にて一晩、攪拌した。 次いで上清
を200mlの水内に注ぎ、室温にて30分間攪拌し、次いで冷蔵庫にて30分間冷却し
た。 得られた固体を、吸引濾過およびEtOHからの再結晶によって回収し、487m
g（77％）のオフホワイト固体を得た。 mp 151.9−152.2℃。
【０４５１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．４８（ｓ、１Ｈ０、８．４４（ｓ、１Ｈ
）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、４
．５５（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１
Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０４５２】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１６１．３、１５７．８（ｄ、Ｊ＝２
４９．１Ｈｚ）、１５６．９、１５２．８、１５１．５、１４９．６、１４８．
６、１４３．６、１４０．９、１３４．７、１３１．９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
、１３１．４、１３０．２、１２５．６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２５．５、
１２４．４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１１８．８、１１６．６（ｄ、Ｊ＝１９
．６Ｈｚ）、５６．４、２２．９。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１９．５（Ｍ＋
）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ15ＦＮ6ＯＳ・０．１５Ｃ2Ｈ6Ｏ。 Ｃ、６０．１４
、Ｈ、３．７７、Ｆ、４．４７、Ｎ、１９．７６、Ｓ、７．５４。 実験値、Ｃ
、５９．８９、Ｈ、３．８８、Ｆ、４．４２、Ｎ、１９．４２、Ｓ、７．２３。
【０４５３】 化合物D-032 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2j（200mg、0.626mmol）、アデニン（93mg、0.689mmol）、K2CO3（95mg
、0.689mmol）、およびDMF（３ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。 未
精製産物をMeOH／CH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、101mgのオフホワイト
色固体（39％）を得た。 mp 262.0−266.5℃。
【０４５４】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ
）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝０．６、７
．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝０
．７、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝
１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、２．20（ｓ、３Ｈ）
。
【０４５５】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．７、１５６．２、１５２．９
、１５２．７、１50．０、１４９．４、１４２．１、１３６．１、１３５．１、
１３５．０、１３３．２、１３１．８、１３０．３、１３０．１、１２８．９、
１２８．１、１２７．２、１１８．５、１１７．９、４４．９、１７．４。 Ｍ
Ｓ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ16ClＮ7Ｏ・
０．１Ｈ2Ｏ・０．０５KCl。 Ｃ、５９．５７、Ｈ、３．８６、Cl、８．７９、
Ｎ、２３．１６。 実験値、Ｃ、５６．６５、Ｈ、３．８０、Cl、８．７０、Ｎ
、２２．８０。
【０４５６】 化合物D-033 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−メトキ
シフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 中間体2l（250mg、0.746mmol）、アデニン（111mg、0.821mmol）、K2CO3（113
mg、0.821mmol）、およびDMF（４ml）を用いて手順Ｃにしたがって調製した。
未精製産物をMeOH／CH2Cl2中でクロマトグラフィーにかけ、EtOHより再結晶して
、124mgの褐色固体（38％）を得た。 mp 257.0−257.1℃。
【０４５７】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ
）、７．７１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７
．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．50（ｄｄ、Ｊ＝１．
６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．２７（ｄｄ、Ｊ＝０．６、８．３Ｈｚｍ１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ
）、７．１７（ｄｔ、Ｊ＝０．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１
７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
。
【０４５８】 13Ｃ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） ｐｐｍ：１５８．８、１５６．２、１５４．７
、１５３．２、１５２．８、１50．１、１４９．３、１４2.0、１３５．１、１
３３．２、１３１．８、１３０．１、１３０．１、１２７．２、１２３．８、１
２１．６、１１８．４、１１７．９、１１３．１、５６．２、４４．８。 ＭＳ
（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３４．０（Ｍ＋）。 解析計算値 Ｃ21Ｈ16ClＮ7Ｏ2・０
．５Ｈ2Ｏ・０．０４KCl。 Ｃ、５６．５７、Ｈ、３．８４、Cl、８．２７、Ｎ
、２１．９９。 実験値、Ｃ、５６．２９、Ｈ、３．７５、Cl、８．２１、Ｎ、
２１．６１。
【０４５９】 以下の化合物は、一般的には、上記した方法にしたがって調製し、本発明の化
合物における特定の実施様態をさらに例示するために用いた。
【０４６０】 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-034） ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-035） ３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-036） ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン（D-037） ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン（D-038） ３−モルフォリン−４−イル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩（D-039） ３−（３−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-040） ３−（３−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-041） ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-042） ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-043） ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩（D-044） ［５−フルオロ−４−オキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸エチルエステル（D-045） ３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-046） ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-047） ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-048） ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-049） ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
−４−オン（D-050） ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩（D-051） ３−（４−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-052）。
【０４６１】 本発明のさらなる化合物を、以下の合成手順によって調製した。
【０４６２】 以下の中間体を、上記した手順Ａによって調製した。
【０４６３】
【化６７】
【０４６４】 ３ａ Ｒ＝シクロプロピル ３ｂ Ｒ＝シクロプロピルメチル ３ｃ Ｒ＝フェネチル ３ｄ Ｒ＝シクロペンチル ３ｅ Ｒ＝３−（２−クロロ）ピリジル ３ｆ Ｒ＝４−（２−メチル）安息香酸 ３ｇ Ｒ＝４−ニトロベンジル ３ｈ Ｒ＝シクロへキシル ３ｉ Ｒ＝Ｅ−（２−フェニル）シクロプロピル 以下の骨格構造を有する本発明の他の化合物（D-053〜D-070）を、以下の実施
例に記載する。 すべては、手順Ｃにしたがって調製した。
【０４６５】 骨格構造：
【０４６６】
【化６８】
【０４６７】
【表１Ｂ】
【０４６８】
【化６９】
【０４６９】
【化７０】
【０４７０】
【化７１】
【０４７１】 ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−シク
ロプロピル−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-053） ３ａ（100mg、0.4mmol）、２−アミノ−６−メルカプトプリン（80mg、0.48mm
ol）、およびK2CO3（77mg、0.56mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した
。 産物に水を加えて摩砕して、精製を行った。
【０４７２】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：７．８９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、４．９４（
ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、
０．９１（ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）、１９
０。
【０４７３】 ３−シクロプロピルメチル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-054） 3b（300mg、1.14mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（214mg、1.26mmol）
、およびK2CO3（189mg、1.37mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
産物に水を加えて摩砕し、次いで、MeOHで再結晶して精製した。
【０４７４】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７２（
ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ
）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８
（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．４４−０
．５９（ｍ、４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ 37９．０（Ｍ＋Ｈ）、３２５。
【０４７５】 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−シクロプロピルメチル−５
−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-055） 3b（300mg、1.14mmol）、アデニン（170mg、1.26mmol）、およびK2CO3（189mg
、1.37mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産物に水を加えて摩砕
し、次いで、MeOHで再結晶して精製した。
【０４７６】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．10（ｓ、１Ｈ）
、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、
７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．４５−０．６０（ｍ、４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ
／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）、３０８。
【０４７７】 ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−シク
ロプロピルメチル−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-056） 3b（280mg、1.1mmol）、２−アミノ−６−メルカプトプリン（200mg、1.2mmol
）、およびK2CO3（180mg、1.3mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
【０４７８】 産物にMeOHを加えて摩砕して、精製した。
【０４７９】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１２．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９５（
ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、２Ｈ
）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８
（ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．４３（ｍ、１Ｈ）０．３６−０．５６（ｍ、４Ｈ
）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）、３４０。
【０４８０】 ５−メチル−３−フェニルエチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
ルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-057） 3c（750mg、2.4mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（442mg、2.6mmol）、
およびK2CO3（398mg、2.9mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産
物に水を加えて摩砕して、精製した。
【０４８１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ６） δ：１３．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、
１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．３５（ｍ、６Ｈ）、４．８
９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂ
ｒ ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ
／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）、10５。
【０４８２】 ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−５−メチ
ル−３−フェネチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-058） 3c（750mg、2.4mmol）、２−アミノ−６−メルカプトプリン（435mg、2.6mmol
）、およびK2CO3（398mg、2.9mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
【０４８３】 産物に水を加えて摩砕して、精製した。
【０４８４】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１２．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１
Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ
、１Ｈ）、７．１４−７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．４４（ｓ、２Ｈ）、４．８１
（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｂｒ
ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ
／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）、３４０。
【０４８５】 ３−シクロペンチル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
ルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-059） 3d（100mg、0.36mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（73mg、0.43mmol）
、およびK2CO3（100mg、0.72mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
産物を、MeOHを用いた再結晶によって精製した。
【０４８６】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７７（
ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ
）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７９−2.0４（
ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５８（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９
３（Ｍ＋Ｈ）、３２５。
【０４８７】 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−シクロペンチル−５−メチ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-060） 3d（100mg、0.36mmol）、アデニン（58mg、0.43mmol）、およびK2CO3（100mg
、0.72mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産物を、MeOHを用いた
再結晶によって精製した。
【０４８８】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ
）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．３１（ｍ、３Ｈ）
、７．10（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｑ
ｕｉｎｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、2.0９−２．３２
（ｍ、２Ｈ）、１．８６−2.0４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８６（ｍ、２Ｈ
）、１．４３−１．６７（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ 37６（Ｍ＋Ｈ
）、３０８、１５４。
【０４８９】 ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）―５−メチル−２−（９Ｈ−プリン
−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-061） 3e（500mg、1.6mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（289mg、1.7mmol）、
およびK2CO3（262mg、1.9mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産
物に水を加えて摩砕して、精製した。 MS（ES）：m/z 436（Ｍ＋Ｈ）、200。
【０４９０】 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロ−ピリジン−
３−イル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-062） 3e（500mg、1.6mmol）、アデニン（230mg、1.7mmol）、およびK2CO3（262mg、
1.9mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産物に水を加えて摩砕し
て、精製した。
【０４９１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．８Ｈｚ、
１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２５（ｓ、
１Ｈ）、８．０１７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３５
（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１
７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ
、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】 ３−メチル−４−［５−メチル−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−安息香酸（D-063） 3f（400mg、1.17mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（219mg、1.29mmol）
、およびK2CO3（226mg、1.64mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
産物を、MeOHを用いた再結晶によって精製した。
【０４９３】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４４（
ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ
＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ
、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６
（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、
３．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ
、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】 ３−シクロプロピル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
ルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-064） 3a（100mg、0.40mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（90mg、0.53mmol）
、およびK2CO3（97mg、0.7mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産
物に水を加えて摩砕して、精製した。
【０４９５】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．６９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８
．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．37（ｄ、Ｊ
＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ
、２Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．１４
−１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９２−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０４９６】 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−シクロプロピル−５−メチ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-065） 3a（100mg、0.40mmol）、アデニン（94mg、0.7mmol）、およびK2CO3（121mg、
0.88mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産物に水を加えて摩砕し
て、精製した。
【０４９７】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．１９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８
．０９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、
５．７４（ｓ、２Ｈ）、３．００−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ
）、１．１８−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４−１．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０４９８】 ５−メチル−３−（４−ニトロ−ベンジル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-066） 3g（200mg、0.58mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（148mg、0.87mmol）
、およびK2CO3（160mg、1.16mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
産物にMeOHを加えて摩砕して、精製した。
【０４９９】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．50（ｓ
、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７
．５８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．37（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、
７．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ
、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）
。
【０５００】 ３−シクロヘキシル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
ルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-067） 3h（150mg、0.52mmol）、６−メルカプトプリン一水和物（97mg、0.57mmol）
、およびK2CO3（86mg、0.62mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
産物にMeOHを加えて摩砕して、精製した。
【０５０１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８２（
ｓ、１Ｈ）、８．50（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）
、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）
、２．３８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．37
−１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．７１−１．２６（ｍ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：
ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）、３２５。
【０５０２】 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−シクロヘキシル−５−メチ
ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-068） 3h（150mg、0.52mmol）、アデニン（77mg、0.57mmol）、およびK2CO3（86mg、
0.62mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。 産物にMeOHを加えて摩砕
して、精製した。
【０５０３】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．３５（ｍ、４Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）
、４．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４１−１．９０（
ｍ、６Ｈ）、０．９９−１．３４（ｍ、４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９
０（Ｍ＋Ｈ）、３０８。
【０５０４】 ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−シク
ロヘキシル−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-069） 3h（150mg、0.52mmol）、２−アミノ−６−メルカプトプリン（95mg、0.57mmo
l）、およびK2CO3（86mg、0.62mmol）を用いて、手順Ｃにしたがって調製した。
【０５０５】 産物を、逆相HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて
10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220にて検出）によ
って精製した。 MS（ES）：m/z 422（M+H）、340、170。
【０５０６】 ５−メチル−３−（Ｅ−２−フェニルーシクロプロピル）−２−９Ｈ−プリン
−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-070） 3iおよび６−メルカプトプリン一水和物を用いて、手順Ｃにしたがって調製し
た。 産物を、逆相HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間か
けて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220にて検出）
によって精製した。 MS（ES）：m/z 441（M+H）。
【０５０７】 本発明のその他の化合物D-071〜D-118は、以下の合成経路に従った。
【０５０８】
【化７２】
【０５０９】 手順Ｄ：アミド4aまたは4b、FMOC−グリシル−クロリド、および氷酢酸の混合
物を１〜４時間、120℃にて熱した。 得られた混合物を、in vacuoにて濃縮し
、フラッシュクロマトグラフィーにて精製して、保護された、環化アミンを得た
。
【０５１０】 この物質を、THF中の10当量のオクタンエチオールおよび触媒量のDBUと合わせ
、LCMSによって開始物質の消費が示されるまで、室温にて攪拌した。 本反応物
を直接（CH2Cl2にて平衡化した）フラッシュカラムにのせ、０〜５％のMeOH／CH2 Cl2にて溶出して、遊離アミン5aまたは5bを得た。 化合物5cは、FMOC−グリシ
ルクロリドの代わりに、（±）FMOC−アラニル−クロリドを用いて、類似の様式
で調製した。
【０５１１】 手順Ｅ：等モル量の5aまたは5b、好ましい６−クロロプリン、およびDIEAを、
小バイアル中で、EtOHとあわせ、80℃まで熱した。 反応を、LCMSにて定期的に
モニタし、記述したように精製した。
【０５１２】 手順Ｆ：アミド4b、アセトキシアセチルクロリド、および氷酢酸の混合物を12
0℃まで熱し、２時間攪拌した。 反応液を冷却し、ろ過し、固体をCH2Cl2にて
洗浄して、白色固体として、環状化酢酸を得た。 本物質を、水性メタノール中
のK2CO3とあわせ、１時間攪拌し、ついでin vacuoにて濃縮した。 得られた固
体に水を加えて摩砕し、白色固体として6aを得た。
【０５１３】
【化７３】
【０５１４】 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−［（９Ｈ−プリン−６−イ
ルアミノ）−メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-072） １mlのEtOH中の5b（50mg、0.165mmol）および６−クロロプリン（26mg、0.165
mmol）を用いて手順Ｅにしたがって調製した。 ５日後、HPLC（Ｃ18 Lunaカラ
ム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分
で100％アセトニトリル、220λにて検出）によって精製した。
【０５１５】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（
ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝５．７、８．
１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝６．２
Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．50（ｄ、Ｊ＝８．
１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、10．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５
−４．５５（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）、２１１
。
【０５１６】
【化７４】
【０５１７】 ２−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−３−（２−
クロロフェニル）−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-074） １ml EtOH中の５ｂ（50mg、0.165mmol）および２−アミノ−６−クロロプリ
ン（28mg、0.165mmol）を用いて手順Ｅにしたがって調製した。 ５日後、反応
液をHPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％ア
セトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検出）にて精製した
。
【０５１８】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１２．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８６（
ｄｔ、Ｊ＝５．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７
．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１
（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、10．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、
４．１６−４．50（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。 Ｍ
Ｓ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４37（Ｍ＋Ｈ）、２１９。
【０５１９】
【化７５】
【０５２０】 ５−メチル−２−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−３−ｏ−ト
リル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-071） ６−クロロプリン（11mg、0.072mmol）および5a（20mg、0.072mmol）を用いて
手順Ｅにしたがって調製した。 ５日後、反応を水で急冷し、得られた懸濁液を
濾過した。 固体を、HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間
かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検
出）にて精製した。
【０５２１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１２．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（
ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．10（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７
．37−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４
．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（
ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）、１９９。
【０５２２】
【化７６】
【０５２３】 ２−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−５−メチル
−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-073） ３ml EtOH中の5a（189mg、0.677mmol）および２−アミノ−６−クロロプリン
（115mg、0.677mmol）を用いて手順Ｅにしたがって調製した。 ３日後、反応液
を濾過して過剰なプリンを取り除き、濾液をHPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250m
m、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセト
ニトリル、220λにて検出）にて精製し、７mgの産物をTFA塩として得た。
【０５２４】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ
、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、
２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１７．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（
ｓ、３Ｈ）、2.0９（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）
、20７、１６３。
【０５２５】
【化７７】
【０５２６】 ２−［（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−５−メチ
ル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-076） １ml EtOH中の5a（20mg、0.072mmol）および２−フルオロ−６−クロロプリ
ン（16mg、0.094mmol）を用いて手順Ｅにしたがって調製した。 18時間後、反
応液をHPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250ｍｍ、4.7ml／分、15分間かけて10〜75
％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検出）にて精製
し、続いてEtOHより再結晶し、黄色固体として14mgの産物を得た。
【０５２７】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４０（
ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３５−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ
）、４．００−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、
３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）、
20８。
【０５２８】
【化７８】
【０５２９】 （２−クロロフェニル）−ジメチルアミノ−（９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
ァニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-075） D-015（100mg、0.228mmol）を、DMF（２ml）中の水酸化アンモニウム（28〜30
％、１ml）とあわせ、80℃まで熱した。 ２日後、反応液をHPLC（Ｃ18 Lunaカ
ラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18
分で100％アセトニトリル、220λにて検出）にて精製し、黄色固体として、〜２
mgの産物を得た。
【０５３０】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１３．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４６（
ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、７．３Ｈｚ
、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．37−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．96（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．４
５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ
＋Ｈ）、２３２。
【０５３１】
【化７９】
【０５３２】 ５−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（
９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（
D-078） DMF（1.0ml）中の２−ベンジルオキシエタノール（0.3ml）の溶液に、NaH（50
mg、2.08mmol）を加えた。 ５分間攪拌した後、0.5mlを、無水DMF（0.75ml）中
のIC−87185（50mg、0.114mmol）の溶液に加えた。 反応液を50℃まで熱し、３
日間攪拌した。 HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけ
て10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検出）
による精製によって、不均一な固体として、150μｇの産物を得た。 MS（ES）
m/z 571（M+H）、481。
【０５３３】
【化８０】
【０５３４】 ６−アミノプリン−９−カルボン酸 ３−（２−クロロフェニル）−５−フル
オロ−４−オキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチルエステル（
D-079） ０℃、CH2Cl2（500μl）中の3b（20mg、0.066mmol）の溶液に、ホスジーン（
２Ｍ／トルエン、36μl、0.072mmol）、続いてアニリン（10mg、0.072mmol）、
およびDIEA（25μl、0.145mmol）を加えた。 反応液を室温に維持し、８日間攪
拌した。 HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜
75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検出）による
精製で、混合物として産物を得た。
【０５３５】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１１．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６１（
ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７
６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、１Ｈ）
、７．５２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．３、10．６Ｈｚ
、１Ｈ）、４．７６−４．８９（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６６
（Ｍ＋Ｈ）、３３１、３０５。
【０５３６】
【化８１】
【０５３７】 Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキシ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−２−イルメチル］−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファ
ニル）アセタミド（D-077） （９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−酢酸（63mg、0.296mmol）、5b（1
08mg、0.355mmol）、EDC（68mg、0.355mmol）、HOBT（48mg、0.355mmol）、DIEA
（62μl、0.355mmol）、およびDMF（１ml）をフラスコ内で混合し、室温で１時
間攪拌した。 反応液をEtOAc（20ml）にて希釈し、希釈食塩水（２×13ml）に
て洗浄した。 有機相をin vacuoにて濃縮し、５％ MeOH／CH2Cl2中でクロマト
グラフィーにかけ、粘性の、桃色泡として91mgの産物を得た。
【０５３８】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：１２．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７２（
ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、
７．８８（ｄｔ、Ｊ＝５．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、
１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、
７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１１．
１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．96（ｄｄ、Ｊ＝５．０
、１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１７．４Ｈｚ、１Ｈ）
。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４96（Ｍ＋Ｈ）、２４８。
【０５３９】
【化８２】
【０５４０】 ２−［１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−５−
メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-080） 1.2ml EtOH中の5c（50mg、0.17mmol）および２−フルオロ−６−クロロプリン
（35mg、0.204mmol）を用いて手順Ｅにしたがって調製した。 HPLC（Ｃ18 Luna
カラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、1
8分で100％アセトニトリル、220λにて検出）による精製によって、白色固体と
して、２つのアトロピソマーを得た。 これらのうちの１つに関するデータを、
以下に示した。
【０５４１】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ
）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３
（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．
３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、
2.0９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）
：ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）、２１５。
【０５４２】
【化８３】
【０５４３】 ５−メチル−２−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−３−ｏ
−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-081） 1.2ml EtOH中の5c（50mg、0.17mmol）および６−クロロプリン（32mg、0.204m
mol）を用いて、手順Ｅにしたがって調製した。 HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6
×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％
アセトニトリル、220λにて検出）による精製によって、黄色固体として、２つ
のアトロピソマーを得た。 これらのうちの１つに関するデータを、以下に示し
た。
【０５４４】 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO−ｄ6） δ：８．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ
、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）
、７．２８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．20（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｂ
ｒ ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、2.0４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、
Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）、20６。
【０５４５】
【化８４】
【０５４６】 本発明の以下の化合物（D-082〜D-109）を、DMF（0.25ml）中の２−クロロメ
チル−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（10mg）、適
切な求核剤XH（20mg、過剰）、および炭酸カリウム（10mg）を用いて、手順Ｃで
概略したように調製した。 反応混合液を16時間室温にて攪拌し、水で急冷し、
未精製固体産物を濾過によって回収し、風乾した。 未精製物質を0.5mlのDMSO
中に溶解し、逆相HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけ
て10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検出）
にて精製した。 適切な画分をin vacuoにて濃縮し、最終産物を得た。
【０５４７】 ２−（６−ジメチルアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-082）
【０５４８】
【化８５】
【０５４９】 収量：8.1mg 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．１３（ｓ、１Ｈｚ）、８
．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．
３８（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．20（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ
、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、
２．20（ｓ、３Ｈ）。
【０５５０】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋１）。
【０５５１】 ５−メチル−２−（２−メチル−６−オキシ−１，６−ジヒドロ−プリン−７
−イルメチル）−３−ｏ−トイル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-083）
【０５５２】
【化８６】
【０５５３】 収量：3.3mg 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１2.0６（ｓ、１Ｈ）、８．
１２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３
８（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ
、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、
２．２４（ｓ、３Ｈ）。 プリンＮ７でのアルキル化が、カルボニル基によるメ
チレンプロトンのダウンフィールドシフトに任意に基づいて割り当てられた。
【０５５４】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０５５５】 ５−メチル−２−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９
−イルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-084）
【０５５６】
【化８７】
【０５５７】 D-083と同一の反応混合物より精製。 収量：3.6mg。
【０５５８】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１２．１７（ｓ、１Ｈ）、７
．96（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．３
９（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ
、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、
２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０５５９】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０５６０】 ２−（アミノ−ジメチルアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−
ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-085）
【０５６１】
【化８８】
【０５６２】 収率：6.7mg 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：７．６６（ｓ、１Ｈ０）、７
．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．
３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１７
．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、
Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２
．１７（ｓ、３Ｈ）、2.0８（ｓ、３Ｈ）。
【０５６３】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋１）。
【０５６４】 ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−５−メチ
ル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-086）
【０５６５】
【化８９】
【０５６６】 収量：9.5mg 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１２．５４（ｓ、１Ｈ）、７
．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１Ｈ）、７．４３
（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、４Ｈ、６．１６（ｓ
、２Ｈ）、４．３２（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１４．８Ｈｚ、△ｎ＝２３
．７）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、2.0９（ｓ、３Ｈ）。
【０５６７】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。
【０５６８】 ２−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イルスルファニルメチル）
−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-087）
【０５６９】
【化９０】
【０５７０】 収量：5.8mg 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．10（ｓ、１Ｈ）、７．７
０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．２６（ｍ、６Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）
、２．７３（ｓ、３Ｈ）、2.0９（ｓ、３Ｈ）。
【０５７１】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）。
【０５７２】 ５−メチル−２−（７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル
）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-088）
【０５７３】
【化９１】
【０５７４】 収量：3.1mg 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．
４９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．50（ｄ、Ｊ＝
７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．
20（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１５．３Ｈｚ、△ν
＝１９．２Ｈｚ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（
ｓ、３Ｈ）。
【０５７５】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
【０５７６】 ５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルス
ルファニルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-089）
【０５７７】
【化９２】
【０５７８】 収量：2.4mg 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１１．４９（ｓ、１Ｈ）、７
．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６
．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、
３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０５７９】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）。
【０５８０】 ５−メチル−２−プリン−７−イルメチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン（D-090）
【０５８１】
【化９３】
【０５８２】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．
９７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、
７．５３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ
）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、2.0９
（ｓ、３Ｈ）。 プリンとキナゾリノン基の間のリンカー上のメチレンプロトン
と、プリン６−位のプロトン間でのNOE増幅によって、プリンＮ７でのアルキル
化が確認された。
【０５８３】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０５８４】 ５−メチル−２−プリン−９−イルメチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン（D-091）
【０５８５】
【化９４】
【０５８６】 D-090を産生したのと同一の反応。
【０５８７】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．
８６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ
、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、
２．１９（ｓ、３Ｈ）。 プリン６−位のプロトンとリンカーメチレンプロトン
間でのＮＯＥ増幅の欠如によって、プリンＮ９でのアルキル化が示唆された。
【０５８８】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０５８９】 ５−メチル−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル
）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-092）
【０５９０】
【化９５】
【０５９１】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．
４２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．50（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．
２７（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１５．５Ｈｚ、△
ν＝２１．０Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１２
（ｓ、３Ｈ）。
【０５９２】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋１）。
【０５９３】 ２−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニルメチル）−５−
メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-093）
【０５９４】
【化９６】
【０５９５】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：７．７０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．２７（ｍ
、５Ｈ）、６．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９
９（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１４．６Ｈｚ、△ν＝２６．９Ｈｚ、２Ｈ）
、２．７３（ｓ、３Ｈ）、2.0８（ｓ、３Ｈ）。
【０５９６】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１）。
【０５９７】 ５−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン
−４−オン（D-094）
【０５９８】
【化９７】
【０５９９】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．
７３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１
８（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ
、３Ｈ）、2.0８（ｓ、３Ｈ）。
【０６００】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋１）。
【０６０１】 ５−メチル−２−（２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
ァニルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-095）
【０６０２】
【化９８】
【０６０３】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１３．３０（ｓ、１Ｈ）、８
．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−
７．２６（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１６．１Ｈｚ
、△ν＝２３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）
、２．10（ｓ、３Ｈ）。
【０６０４】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）。
【０６０５】 ２−（２−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−５−
メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-096）
【０６０６】
【化９９】
【０６０７】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．
６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．50（ｂｒｄ、Ｊ＝ｔ．８Ｈｚ、２Ｈ）
、７．３３−７．50（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１
５．５Ｈｚ、△ν＝２１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（
ｓ、３Ｈ）。
【０６０８】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）。
【０６０９】 ５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル
メチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-097）
【０６１０】
【化１００】
【０６１１】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．４６−７．37（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、
１Ｈ）、７．20（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ
）、３．８３（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１５．０Ｈｚ、△ν＝１８．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、2.0９（ｓ、３Ｈ
）。
【０６１２】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０６１３】 ５−メチル−３−ｏ−トリル−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-098）
【０６１４】
【化１０１】
【０６１５】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１３．９８（ｓ、１Ｈ）、８
．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ＡＢ
ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１５．５Ｈｚ、△ν＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４
（ｓ、３Ｈ）、２．10（ｓ、３Ｈ）。
【０６１６】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０６１７】 ２−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル）−５−メチル−３
−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-099）
【０６１８】
【化１０２】
【０６１９】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）４３２（Ｍ＋１）。
【０６２０】 ２−（６−アミノプリン−７−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-100）
【０６２１】
【化１０３】
【０６２２】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．１９（ｓ、３Ｈ）、７．
６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．３
４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６
．９０（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１７．４Ｈｚ、
△ν＝２２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０６２３】 以下の、１）環外アミンおよびメチレンプロトン、２）環外アミンおよびトル
イルメチルプロトン間のＮＯＥ増幅によって、プリンＮ７でのアルキル化が確認
された。
【０６２４】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋１）。
【０６２５】 ２−（７−アミノ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-
101）
【０６２６】
【化１０４】
【０６２７】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．10（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝
１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。 D-0３０
のｎｍｒスペクトルとの類似性より、プリンＮ７にてアルキル化されていると決
定した。
【０６２８】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）。
【０６２９】 ２−（７−アミノ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−１−
イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-
102）
【０６３０】
【化１０５】
【０６３１】 D-101と同様の反応混合物より。
【０６３２】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．
20（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．２６（ｍ、６Ｈ）、５．６１（ＡＢ ｑｕａｒ
ｔｅｔ、ＪAB＝１６．０Ｈｚ、△ν＝20．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ
）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。 Ｄ−10０のｎｍｒスペクトルとの同一性よりプリ
ンＮ７にてアルキル化されていると決定した。
【０６３３】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）。
【０６３４】 ２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イルスルファニルメチル）−５−メチ
ル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-103）
【０６３５】
【化１０６】
【０６３６】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１２．６２（ｓ、１Ｈ）、７
．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、
Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３５−７．１５（ｍ、６Ｈ）、４．１２（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１
４．５Ｈｚ、△ν＝１８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．10（ｓ
、３Ｈ）。
【０６３７】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。
【０６３８】 ２−（２−アミノ−６−エチルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニルメ
チル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-104）
【０６３９】
【化１０７】
【０６４０】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ
、５Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．６
１（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ
＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３
Ｈ）、2.0８（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６４１】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）。
【０６４２】 ２−（３−アミノ−５−メチルスルファニル−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（
D-105）
【０６４３】
【化１０８】
【０６４４】 収量：5.0mg 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ4−MeOH） δ：７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５５−７．37（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）
、４．７７（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ
、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ
）。
【０６４５】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０６４６】 ２−（５−アミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（
D-106）
【０６４７】
【化１０９】
【０６４８】 収量：0.6mg。
【０６４９】 D-105と同一の反応混合物より精製。
【０６５０】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ4−MeOH） δ：７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．50−７．２４（ｍ、６Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ
、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、
２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０６５１】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０６５２】 ５−メチル−２−（６−メチルアミノプリン−９−イルメチル）−３−ｏ−ト
リル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-107）
【０６５３】
【化１１０】
【０６５４】 収量：5.0mg。
【０６５５】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ4−MeOH） δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．
０３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ
、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１７
．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．
２２（ｓ、３Ｈ）。
【０６５６】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０６５７】 ２−（６−メチルアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−ト
リル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-108）
【０６５８】
【化１１１】
【０６５９】 収量：6.7mg。
【０６６０】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ4−MeOH） δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．
０４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．２
１（ｍ、１１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、
Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ、Ｈ2Ｏピーク下）、２．７９
（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０６６１】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋１）。
【０６６２】 ２−（２，６−ジアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−ト
リル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-109）
【０６６３】
【化１１２】
【０６６４】 すべての反応物量を２倍にした。 収量：14mg。
【０６６５】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ4−MeOH） δ：８．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）
、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−
７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（９
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．96（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６
４（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３
Ｈ）。
【０６６６】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０６６７】 以下の一般式の化合物D-110〜D-115は、以下の中間体E-1〜E-3より調製した。
【０６６８】
【化１１３】
【０６６９】 中間体Ｅ−１ ５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３，１−
ベンゾキサジン−４−オン
【０６７０】
【化１１４】
【０６７１】 工程１：クロロアセチルクロリド（12ml、大過剰）中の６−メチルアントラニ
ル酸（２ｇ、13.2mmol）の懸濁液を、密封バイアル中で30分間、115℃にて攪拌
した。 得られた溶液を室温まで冷却し、エーテル（〜５ml）で処理した。 ４
℃にて一晩冷却した後、得られた黄褐色沈殿物を濾過して回収し、エーテルで洗
浄し、in vacuoにて乾燥させて、クロロ中間体（1.39ｇ、50％）を得た。
【０６７２】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤCl3） δ：７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝２10（Ｍ＋１）。
【０６７３】 工程２：乾燥DMF（0.5ml）中のクロロ中間体（50mg、0.25mmol）、６−メルカ
プトプリン一水和物（43mg、0.25mmol）、および炭酸カリウム（25mg、0.25mmol
）を室温にて30分間攪拌した。 混合液を酢酸エチル（20ml）中に注ぎ、すべて
の不溶物質を濾過し、取り除いた。 濾液をin vacuoにて濃縮し、すべての酢酸
エチルを除去し、残余物をエーテルにて処理し、結果として明オレンジ色沈殿を
得た。 沈殿物を濾過して回収し、エーテルで洗浄し、in vacuoにて乾燥させて
、中間体E-1（41mg、51％）を得た。
【０６７４】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．
３９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．37
（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。
【０６７５】 中間体Ｅ−２
【０６７６】
【化１１５】
【０６７７】 EtOH中の２−ニトロアセトアニリド（1.0ｇ、5.6mmol）の溶液を、窒素で浄化
し、Pd(OH)2（炭素ベースで20重量％、200mg、ｃａｔ．）で処理し、水素下（20
psi）で２時間揺らした。 触媒を0.22μm酢酸セルロース膜（コーニング）を通
して濾過して除去し、濾液をin vacuoにて濃縮して、白色結晶性固体産物（800m
g、96％）を得た。
【０６７８】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．
１４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｔ、Ｊ＝７．６、
１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．
５２（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、
2.0３（ｓ、３Ｈ）。
【０６７９】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ＋１）。
【０６８０】 中間体Ｅ−３
【０６８１】
【化１１６】
【０６８２】 EtOH（20ml）中の２−フルオロ−ニトロベンゼン（1.41ｇ、10mmol）およびNa
HCO3の混合液を、（N,N,N'−トリメチル）-1,2-ジアミノエタン（1.1ｇ、11mmol
）で処理し、80℃にて16時間攪拌した。 溶媒をin vacuoにて除去し、残余物を
0.1M NaOH（120ml）で処理し、この混合液を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した
。 有機層をあわせ、20mlの水（１×）および食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、in vacuoにて濃縮して、オレンジ色液体（2.2ｇ、100、ES
MS：m/z＝224、M+1）を得た。
【０６８３】 この中間体を、EtOH中に溶解し、この溶液を窒素で浄化し、Pd(OH)2（炭素ベ
ースで20重量％、180mg、ｃａｔ．）で処理し、水素下（50psi）で２時間揺らし
た。 触媒を0.22μｍ酢酸セルロース膜（コーニング）を通して濾過して除去し
、濾液をin vacuoにて濃縮して、赤色液体産物E-3（1.8ｇ、95％）を得た。
【０６８４】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤCl3） δ：８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．０
３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、
７．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、４．20（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）
、２．４１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）。
【０６８５】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋１）。
【０６８６】 化合物D-110〜D-115を、以下のように調製した。
【０６８７】 ５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（D-110）
【０６８８】
【化１１７】
【０６８９】 中間体E-1（40mg）およびｏ−トルイジン（0.3ml、大過剰）の混合液を、密封
バイアル中で16時間、100℃にて暖めた。 この反応混合液を冷却し、1N HCl（
２ml）およびエーテル（２ml）で処理し、得られた灰色沈殿物を濾過して回収し
、エーテルで洗浄して、風乾させた（19mg、未精製）。 この未精製固体を、0.
5ml DMSO中に溶解し、HPLC（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間
かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220にて検出
）によって精製した。 好ましい画分をin vacuoにて濃縮し、白色固体（４mg）
として最終産物を得た。
【０６９０】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO） δ：１３．５２（ｓ、１Ｈ）、８
．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、
１Ｈ）、７．50（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ
）、７．37−７．２５（ｍ、４Ｈ）、４．37（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝１
５．４Ｈｚ、△ν＝２２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（
ｓ、３Ｈ）。
【０６９１】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。
【０６９２】 ３−イソブチル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン４−オン（D-111）
【０６９３】
【化１１８】
【０６９４】 中間体E-1（40mg）およびイソブチルアミン（0.4ml、大過剰量）の混合物を、
密閉バイアル中で120℃にて16時間加熱した。 余剰のイソブチルアミンを蒸発
させ、残余物を１mlのDMSOに溶解し、HPLCにより２つの部分に精製した（Ｃ18
Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／
水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検出）。 適切なフラクションをin
vacuoにて濃縮し、最終産物を白色固体として得た（４mg）。
【０６９５】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO）δ：１３．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．50（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．３
Ｈｚ、１Ｈ）、４．96（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、
２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝
６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６９６】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋１）。
【０６９７】 Ｎ−｛２−［５−メチル−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
ァニル−メチル）−４Ｈ−キナゾリン３−イル］−フェニル｝アセトアミド（D-
112）
【０６９８】
【化１１９】
【０６９９】 中間体E-1（80mg、0.25mmol）および中間体E-2（75mg、0.5mmol、２当量）を
、密閉バイアル中で、熱線銃を用いて溶けるまで加熱した。 この反応混合物を
エーテルで粉砕し、固体を濾過により集めた。 この未精製物を１mlのDMSO中に
溶解し、HPLCにより２つの部分に精製した（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7
ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリ
ル、220λにて検出）。 適切なフラクションをin vacuo濃縮し、最終産物を白
色固体として得た。
【０７００】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO）δ：１３．５２（ｓ、１Ｈ）、９．
５２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、３Ｈ）、８．０２（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５
１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．37（ｍ、２Ｈ）、７．３１（
ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３
８（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０７０１】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋１）。
【０７０２】 ５−メチル−３−（Ｅ−２−メチル−シクロヘキシル）−２−（９Ｈ−プリン
−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン４−オン（D-113）
【０７０３】
【化１２０】
【０７０４】 中間体E-1（80mg、0.25mmol）およびトランス−２−メチル−１−アミノシク
ロヘキサン（0.25ml、大過剰量）の混合物を、密閉状態で100℃にて16時間暖め
た。 この反応混合物をエーテルで粉砕し、濾過により固体を集めた。 この未
精製物を0.5mlのDMSO中に溶解し、HPLCにより精製した（Ｃ18 Lunaカラム、4.6
×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％
アセトニトリル、220λにて検出）。 適切なフラクションをin vacuoにて濃縮
し、最終産物を白色固体として得た（1.5mg）。
【０７０５】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO）δ：１３．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、
８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．４
Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６９
（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．
８８−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０
．６５（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７０６】 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋１）。
【０７０７】 ２−［５−メチル−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
メチル）−４Ｈ−キナゾリン３−イル］−安息香酸（D-114）
【０７０８】
【化１２１】
【０７０９】 中間体E-1（80mg、0.25mmol）およびアントラニル酸メチル（0.25ml、大過剰
量）の混合物を、密閉バイアル中で100℃にて16時間加熱した。 この反応混合
物をエーテルで粉砕し、濾過により固体を集めた。 この未精製物を0.5mlのDMS
O中に溶解し、HPLCにより精製した（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分
、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220
λにて検出）。 適切なフラクションをin vacuoにて濃縮し、最終産物を白色固
体として得た（８mg）。
【０７１０】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO）δ：１３．５１（ｓ、１Ｈ）、８．
５１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．
１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４９−７．３５（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．
３５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。
【０７１１】 ３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル
｝−５−メチルー２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
キナゾリン４−オン（D-115）
【０７１２】
【化１２２】
【０７１３】 中間体E-1（40mg、0.25mmol）および中間体E-3（0.2ml、大過剰量）の混合物
を、密閉バイアル中で100℃にて16時間加熱した。 この反応混合物をエーテル
で粉砕し、濾過により固体を集めた。 この未精製物を１mlのDMSO中に溶解し、
HPLCにより２つの部分に精製した（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、
15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λ
にて検出）。 適切なフラクションをin vacuoにて濃縮し、最終産物をTFA塩と
して得た（11mg）。
【０７１４】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−DMSO）δ：１３．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、
９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７
２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４０−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．10−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ
、３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．７５（
ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、８Ｈ）． ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝50１（Ｍ＋１）。
【０７１５】 化合物D-116〜D-118を、以下のように調製した。
【０７１６】
【化１２３】
【０７１７】 ３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン４−オン（D-116） （Ｒ＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｏ） 0.5Ｍ NaOMe（MeOH中２ml、大過剰量）中のD-015（25mg）の混合液を、密閉バ
イアル中で50℃にて16時間攪拌した。 この反応混合液を室温まで冷却し、水（
５ml）で処理し、得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、風乾した。
この未精製物を0.5mlのDMSO中に溶解し、HPLCにより精製した（Ｃ18 Lunaカラム
、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、18分で1
00％アセトニトリル、220λにて検出）。 適切な画分をin vacuoにて濃縮し、
最終産物を白色固体として得た（5.3mg）。
【０７１８】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ｄ6−DMSO）δ：１３．５２（ｓ、１Ｈ）、８
．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ、２
Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．10（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、
１Ｈ）、４．３９（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ、ＪAB＝５．２Ｈｚ、Δν＝２３．２
Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０７１９】 ＬＲＭＳ（ＥＳ陽性）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）。
【０７２０】 ３−（２−クロロフェニル）−５−（２−モルフォリン−４−イル−エチルア
ミノ）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリ
ン４−オン（D-117）
【０７２１】
【化１２４】
【０７２２】 D-015（25mg）および４−（アミノエチ−２−イル）−モルフォリン（650mg、
大過剰量）の混合物を、50℃にて16時間攪拌した。 この未精製反応混合物をHP
LCにより精製した（Ｃ18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10
〜75％アセトニトリル／水、18分で100％アセトニトリル、220λにて検出）。
適切な画分をin vacuoにて濃縮し、最終産物を得た。
【０７２３】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ｄ6−アセトン）δ：８．５７（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．37（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．
７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（
ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５
５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）
、４．０５−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、
３．７５−３．４（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０７２４】 ＬＲＭＳ（ＥＳ陽性）ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋１）。
【０７２５】 ３−ベンジル−５−メトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
チル）−３Ｈ−キナゾリン４−オン（D-118）
【０７２６】
【化１２５】
【０７２７】 0.5ＭのNaOMe（MeOH中２ml、大過剰量）中のD-043（25mg）の混合液を、密閉
バイアル中で50℃にて16時間攪拌した。 この反応混合液を１Ｎ HCl（１ml）で
処理し、この溶液の一部分（それぞれ0.5ml）をHPLCにより精製した（Ｃ18 Luna
カラム、4.6×250mm、4.7ml／分、15分間かけて10〜75％アセトニトリル／水、1
8分で100％アセトニトリル、220λにて検出）。 適切な画分をin vacuoにて濃
縮し、最終産物を白色固体として得た（6.6mg）。
【０７２８】 1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ｄ6−DMSO）δ：１３．５７（ｓ、１Ｈ）、８
．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ、３Ｈ）、
７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ
）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。 ＬＲＭＳ（ＥＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）。
【０７２９】 化合物D-999（比較例） ３−（２−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン４−オン 類似化合物である、３−（２−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３
、４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン４−
オンもまた、通常、最終工程においてメルカプトプリンの代わりに４−メルカプ
ト−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジンを用いた以外は、記載した方法に
したがって合成した。
【０７３０】 実施例11：PI3Kδの効力および選択性の生物化学アッセイ Ａ．20μm ATPを用いた生物化学アッセイ 実施例２に記載の方法を用いて、本発明の化合物のPI3Kδに対する阻害活性お
よび効力、ならびにPI3Kδとその他のＩ型PI3Kアイソザイムに対する選択性を試
験した。 図２において、PI3Kα（「アルファ」）、PI3Kβ（「ベータ」）、PI
3Kγ（「ガンマ」）、およびPI3Kδ（「デルタ」）についてのIC50値（μm）を
示す。 本発明の化合物の選択性を例示するために、PI3Kα、PI3Kβ、およびPI
3KγそれぞれのPI3Kδに対するIC50値の比を求め、「アルファ／デルタ比」、「
ベータ／デルタ比」、「ガンマ／デルタ比」とした。
【０７３１】 最初の選択性アッセイは、放射線標識を検出するために100μlのEcoscintを用
いた以外は、実施例２の選択性アッセイプロトコールと同様に行なった。 次の
選択性アッセイは、0.05mCi／ml γ［32Ｐ］ATP、および３mM PIP2を含む以外
は同一の３×基質ストックを用いて、同様に行なった。 続く選択性アッセイも
また、同じ３×酵素ストックを用いたが、任意の対象PI3Kアイソフォームを３nM
含めた。
【０７３２】 すべての選択性アッセイにおいて、試験化合物を計量し、（それぞれの溶解性
次第で）100％DMSO中の10〜50mM ストックに溶解し、−20℃で保存した。 化合
物を（室温、または37℃まで）暖め、水中で３倍希釈系列を作製し、300μmまで
希釈した。 この希釈液から20μlを、酵素（陽性）対照、および酵素を含まな
い（バックグラウンド）対照として用いる水ブランクとともにアッセイウェル中
に添加した。 アッセイの残りの部分は、本質的に実施例２のアッセイプロトコ
ールにしたがって行なった。
【０７３３】 アッセイに最大濃度、すなわち100μmを用いる場合では、少なくとも50％まで
で酵素活性を阻害はせず、表にその濃度における（すなわち、100μmにおける）
活性維持割合を示す。 これらの場合、必要なIC50値がひとつ得られないので、
化合物の真の活性比は計れない。 しかしながら、これらの化合物の特徴から推
察すると、得られなかった値の変わりに100μmを用いて、仮定的な活性比を計算
できる。 そのような場合においては、事実、選択性比は実際には仮定値よりも
大きく、これをより大きい（＞）記号を用いて示す。
【０７３４】
【表２Ａ】
【０７３５】
【表２Ｂ】
【０７３６】
【表２Ｃ】
【０７３７】
【表２Ｄ】
【０７３８】 1）化合物D-121は、3-フェニル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H
-キナゾリン-4-オンである。
【０７３９】
【化１２６】
【０７４０】 Ｂ．200μm ATPを用いた生物化学アッセイ 上記Ａにおいては、本発明の化合物について、20μm ATPを用いてPI3Kのアル
ファ、ベータ、デルタ、およびガンマアイソフォームの阻害に対するIC50値を求
めるための試験を行なった。 10倍の強度で、細胞内のATPの正常な生理的濃度
にかなり近い最終濃度である200μm ATPにおける、４つのPI3Kアイソフォームの
阻害に対するIC50値を求めるために、さらなるスクリーンを行なった。 この選
択性プロトコールは、３×ストックのATP濃度が600μmであった以外は上記のも
のと同様である。 このアッセイにより得られたデータを下記の表３に示す。
ATP濃度に対する感受性の観察結果から、これらのPI3Kδ阻害剤化合物がATP拮抗
剤として働くことが示唆される。
【０７４１】
【表３Ａ】
【０７４２】
【表３Ｂ】
【０７４３】 実施例12：PI3Kδ活性の阻害剤に関する細胞に基づくアッセイのデータ 実施例３〜５に記載した方法を用いて、刺激ＢおよびＴ細胞増殖、好中球（PM
N）遊走、および好中球（PMN）のエラスターゼ放出のアッセイにて、本発明の化
合物の阻害活性、および抗力を試験した。 これらのアッセイで得られたデータ
を、下記の表４に示す。 表４においては、数値は、化合物の効果濃度である（
EC50；μm）。 数値が示されていない部分は、アッセイを行なっていない。
【０７４４】
【表４Ａ】
【０７４５】
【表４Ｂ】
【０７４６】 実施例13：癌細胞におけるPI3Kδ活性阻害剤アッセイ 本発明の化合物の癌細胞増殖に対する効果を、KU812、RWLeu４、K562およびME
G-01を含む慢性骨髄性白血病（CML）細胞株のパネルに対して、化合物の一つを
試験することにより評価した。
【０７４７】 本発明の化合物（D-000、DMSOに溶解）の阻害活性は、以下のように決定した
。 試験化合物を、一連の濃縮物（0.001μm〜20μm）で、細胞を入れた（1000
〜5000細胞／ウェル）96ウェル マイクロタイタープレートに添加した。 プレ
ートを、試験化合物を添加していない対照培養物が少なくとも２回の細胞分裂周
期を繰り返す間、37℃にて５日間インキュベートした。 ３日目、４日目、５日
目において添加後18時間の［3Ｈ］−チミジンの取り込みから細胞成長を計測し
た。 細胞をフィルターに移し、洗浄し、Matrix 96ベータ計数器（パッカード
）を用いて放射能計測を行なった。 細胞成長の割合を以下のように計算した。
【０７４８】 ％細胞成長＝100×（所定の阻害剤濃度でインキュベートした細胞の平均数） （阻害剤無添加細胞の平均数） これらの実験におけるEC50値を、放射活性が阻害剤無添加である対照で得られ
たものよりも50％低くなった試験化合物濃度によって決定した。 D-000化合物
は、KU812およびRWLeu４株に対しておよそ２μmのEC50で阻害活性を示した。
この化合物によるK562およびMEG-01株への影響はみられなかった。
【０７４９】 本発明のPI3Kδ阻害剤がCML細胞成長を阻害することが明らかであり、したが
って、良性または悪性の腫瘍の治療に有用であり得る。 PI3Kδ発現は、これま
でほとんどが造血細胞で示されている。 しかしながら、より広い種類の増殖細
胞に存在し得る。 従って、本発明の化合物は、白血病と固体腫瘍の両方、また
は非腫瘍性増殖における腫瘍の退縮を誘導し、腫瘍の転移を防ぐのに使用可能で
ある。 さらに、この化合物は単独でも、その他の薬学的活性を持つ化合物との
組み合わせ、または増感剤としての放射能物質との組み合わせでも用いてよい。
【０７５０】 実施例14：マウスのエアポーチ洗浄におけるエラスターセ゛エキソサイトーシスの測定 動物モデルにおいて、白血球流入および好中球エラスターゼエキソサイトーシ
スに対するD-030の影響を試験した。 関節滑膜に、組織学的に厳密に似ている
６日齢のエアポーチモデルをin vivo炎症モデルとした。 組織化した単核細胞
の内層および繊維芽細胞は、骨液腔に厳密に似た発達をする。 このモデルは、
慢性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の「急性」モデルである。 このモデル
により、炎症性刺激の影響を受けているエアポーチ中への細胞性流入を阻止する
ための薬剤をin vivoで評価できる。
【０７５１】
【化１２７】
【０７５２】 試験は以下のように行なった：０日目に、ラットグループの毛を剃り、それぞ
れの背中に10mlの空気を皮下注入し、ポーチを形成させた。 ３日目に、10mlの
空気を再注入した。 ６日目のTNFチャレンジに先立って、ラットの１つのグル
ープ（ｎ＝６）にD-030（賦形剤PEG400中で、100mg/kg）を経口で与え、他のグ
ループ（ｎ＝12）には賦形剤のみを経口で与えた。 投与６時間後に、両方のグ
ループのエアポーチに2.5ngのTNFを投与した。 投与12時間後に、ポーチを塩水
で洗浄し、洗浄流体を白血球計測および好中球エステラーゼ活性の分析に用いた
。 さらに、循環におけるD-030濃度を決定するために血液を採取した。 結果
は以下の通りである：12時間D-030を与えたラットは、循環中に平均8.7μmの化
合物を含み、賦形剤対照グループに比べ洗浄流体中の全白血球が82％減少してい
た。 特定の白血球数減少は以下の通りである。 好中球（90％）、好酸球（66
％）、およびリンパ球（70％）。 好中球エラスターゼの定量により、エラスタ
ーゼ濃度がD-030処理したラットで、賦形剤対照グループに対しいくらか減少し
た（15％）ことが示された。
【０７５３】 別の試験においては、マウスの背中の一部分をバリカンで剃り、３mlの空気を
皮下注入することでエアポーチを形成させた。 ３日目に空気注入を繰り返した
。 ６日目に、D-030（32mg/kg LABRAFIL（登録商標))か、LABRAFIL（登録商標
）のみのどちらかを、TNF−α（１mlのPBS中0.5ng）、またはPBSのみのチャレン
ジの１時間前、および２時間後に投与した。 PBSは、リン酸緩衝食塩水である
。 TNFチャレンジの４時間後、動物に麻酔をかけ、ポーチを２mMのEDTAととも
に0.9％の塩水２mlで洗浄した。 洗浄物を微小遠心分離機で14,000rpmにて遠心
した。 上清50μｌを、上記の手順にしたがったエラスターゼエキソサイトーシ
ス測定に用いた。
【０７５４】 図９に示したように、TNFチャレンジにより、PBSチャレンジした動物に比べ高
濃度のエラスターゼエキソサイトーシスが誘導された。 しかしながら、TNFチ
ャレンジした動物をD-030で処理すると、エアポーチ洗浄物におけるエラスター
ゼ活性の有意な増加が見られた。
【０７５５】 本明細書で引用した全ての刊行物および特許公報は、すべてが開示されている
ものとして、本明細書に参考までに組み入れらている。
【０７５６】 本発明を明確に理解する目的で、特定の好ましい実施様態に関して記載してい
るが、当業者からすれば、ここに添付した特許請求の範囲の欄に記載の発明に、
さらに変化および変更が加えられることは自明のことであろう。 従って、特許
請求の範囲の欄に記載した以外の限定を、本発明に付加すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤の３つのPI3Kアイソフォームによる
活性の効果を示している。
【図２】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤によるTNFまたはIgＧの存在下での
ヒト好中球によるスーパーオキシド産生に対する効果を示している。
【図３】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤によるTNFまたはfMLPの存在下での
ヒト好中球によるスーパーオキシド産生に対する効果を示している。
【図４】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤によるfMLPの存在下でのヒト好中球
によるエラスターゼエキソサイトーシスに対する効果を示している。
【図５】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤によるヒト好中球でのfMLP誘導化学
走化に対する効果を示している。
【図６】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤による好中球による黄色ブドウ球菌
の貪食作用および殺傷作用に対する効果を示している。
【図７】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤によるヒトＢリンパ球の増殖および
ヒトＢリンパ球の抗体産生に対する効果を示している。
【図８】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤による抗IgＧ刺激マウス脾臓Ｂリン
パ球増殖に対する効果を示している。
【図９】 本発明の選択的PI3Kδ阻害剤による動物モデルでのエラスターゼ
エキソサイトーシスに対する効果を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/14 5/14 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/00 25/00 25/02 25/02 27/02 27/02 31/04 31/04 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 473/20 Ｃ０７Ｄ 473/20 473/22 473/22 473/24 473/24 473/30 473/30 473/34 ３２１ 473/34 ３２１ ３６１ ３６１ 473/38 473/38 487/04 １４６ 487/04 １４６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トレイバーグ， ジェニファー アメリカ合衆国 98012 ワシントン ボ ウゼル グラニス ロード 19411 (72)発明者 ソウェル， シイー． グレゴリー アメリカ合衆国 98275 ワシントン マ キルテオ ダブリュ． 61番 アベニュー 9423 (72)発明者 ケシクキ， エドワード エイ． アメリカ合衆国 98021 ワシントン ボ ウゼル エスイー 第208 プレイス 2504 (72)発明者 オリバー， アミー アメリカ合衆国 98021 ワシントン ボ ウゼル エス．イー． 15番 アベニュー 23123 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE05 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 BB08 CC31 CC44 DD26 DD29 DD31 DD41 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 CB07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA33 ZA36 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB15 ZB35 ZC06 ZC35

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 白血球の機能を攪乱する方法であって、前記白血球内で細胞
    に基づくアッセイにおいて、他のＩ型ホスファチジル−イノシトール３−キナー
    ゼ（PI3K）アイソフォームと比較して、ホスファチジル−イノシトール３−キナ
    ーゼデルタ（PI3Kδ）活性を選択的に阻害する化合物と、白血球とを接触させる
    ことを含む、白血球の機能を攪乱する方法。
  2. 【請求項２】 前記白血球が、好中球、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球および好塩
    基球からなるグループより選択される細胞を含む請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記白血球が好中球を含み、前記方法が、スーパーオキシド
    放出刺激、エキソサイトーシス刺激および化学走化遊走からなるグループより選
    択される少なくとも１つの好中球機能を攪乱することを含む請求項１に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 前記好中球による細菌貪食作用または細菌殺傷性が、本質的
    に攪乱されない請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記白血球がＢリンパ球を含み、前記方法が、前記Ｂリンパ
    球の増殖または前記Ｂリンパ球による抗体産生を攪乱することを含む請求項１に
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記方法が、前記Ｔリンパ球の増殖を攪乱することを含む請
    求項６に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記白血球が、好塩基球を含み、前記方法が、好塩基球によ
    るヒスタミン放出を攪乱することを含む請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、細胞に基づくアッセイにおいて、他のＩ型PI
    3Kアイソフォームと比較して、PI3Kδの阻害に対する少なくとも約10倍の選択性
    を示す請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、細胞に基づくアッセイにおいて、他のＩ型PI
    3Kアイソフォームと比較して、PI3Kδの阻害に対する少なくとも約20倍の選択性
    を示す請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が、生化学的なアッセイに基づいて、他のＩ型
    PI3Kアイソフォームと比較して、PI3Kδの阻害に対する少なくとも約50倍の選択
    性を示す請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つが、６−ハ
    ロ、または６，７−ジメトキシ基とは異なり、Ｒ9が４−クロロフェニルとは異
    なるという条件で、構造式、 【化１】 式中、 Ｙは、無し、ＳおよびＮＨからなるグループより選択され、 Ｒ7は、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、およびＣＦ3からなるグループよ
    り選択され、 Ｒ8は、水素、ＯＣＨ3、およびハロゲンからなるグループより選択され、 またはＲ7およびＲ8は、キナゾリン環系Ｃ−６およびＣ−７とともに、１つま
    たはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を任意に含む５−または６−員芳香環を構成
    し、 Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ビ
    フェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ2 Ｈ5、およびモルフォニルからなるグループより選択され、 Ｒdは独立して、ＮＨ2、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3アルキル）、ＯＨ、
    ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキルフェニル
    ）からなるグループより選択され、 ｑは１または２である、 構造を有する化合物、およびその薬理学的に許容可能な塩および溶媒である、
    請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、 ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
    イル−スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
    トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
    イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロー３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−メトキシフェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
    キナゾリン−４−オン、 ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
    ナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−モルホリン−４−イル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチ
    ル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６
    −イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
    メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
    ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イ
    ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ［５−フルオロ−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸エチルエステル、 ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
    ァニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ビフェニルー２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
    ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
    −クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
    −５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
    ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
    −４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−フェニル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
    キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−イソプ
    ロピルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、および ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 からなるグループより選択される請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 白血球機能を攪乱するための方法であって、前記白血球に
    おけるホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタ活性を阻害するのに十分
    な量で、構造式、 【化２】 式中、 Ａは任意に置換された、少なくとも２つの窒素原子を含む単環式または二環式
    系で、本系の少なくとも１つの環が芳香環であり、 Ｘは、ＣＨＲb、ＣＨ2ＣＨＲb、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒb）からなるグループより
    選択され、 Ｙは、無し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（
    ＝Ｏ）ＯおよびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｓからなるグループより選択され、 Ｒ1およびＲ2は独立して、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール
    、ハロゲン、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＯ2、ＯＲa、ＯＣ
    Ｆ3、Ｎ（Ｒa）2、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、
    アリールＯＲb、Ｈｅｔ、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ア
    リールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキ
    レンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＯ
    Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＳＯ2Ｒa、Ｃ1-4アルキレン
    Ｎ（Ｒa）2、Ｃ2-6アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯ
    Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2-4アルキレンＮ（Ｒa）2、
    ＯＣ1-4アルキレンＣＨ（ＯＲb）ＣＨ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
    ＯＣ2-4アルキレンＯＲa、ＯＣ2-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＣ1- 4 アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｎ
    （ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）2、ＮＲa（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、
    ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-6アル
    キレンＯＲb、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、ＮＨＣ（＝
    Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロ
    アルキル、アリールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、
    ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝）Ｃ1- 3 アルキレンＨｅｔ、ＯＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ
    （＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ1-6アルキルから
    なるグループより選択されるか、 またはＲ1およびＲ2は共に結合し、少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含む
    、３−または４−員アルキレン、５−または６−員環のアルキレン鎖構成物を形
    成し、 Ｒ3は、任意に置換された水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-3 アルキンアリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、アリール、ヘ
    テロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）2 、ＳＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（
    ＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
    Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロアリー
    ル、１つまたはそれ以上のＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｎ
    ＲaＳＯ2ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa ）2、およびＯＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2にて置換されたＣ1-4アルキレンアリ
    ール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-4アルキ
    レンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4ア
    ルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ1-4アルキレン
    Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ
    ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2
    、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、およびＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレン
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaからなるグループより選択され、 Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
    ル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
    ルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、およびＣ1 -3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 または２つのＲa基が、ともに結合し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を
    含む、５−または６−員環を形成し、 Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-3アル
    キル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＣ1-3
    アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 Ｈｅｔは、少なくとも１つの、酸素、窒素および硫黄からなるグループより選
    択されるヘテロ原子を含む、飽和、または部分的または完全に不飽和の、そして
    任意にＣ1-4アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲaにて置換された、５−または６−員
    環へテロ環状環である、 構造を有する化合物、およびその薬理学的に許容可能な塩および溶媒と、白血
    球とを接触させることを含む方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−ｏ−イルメチル）−６−ブロモ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−ｏ−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−６−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−ｏ−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
    −クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
    トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
    ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−ビフェニル−２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
    ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６
    −イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−８−トリフルオロメチル−２−（９Ｈ−プリン
    −６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−オン ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イ
    ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６
    −イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−メトキ
    シフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−シク
    ロプロピル−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−シクロプロピルメチル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスル
    ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−シクロプロピルメチル−５
    −メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−シク
    ロプロピルメチル−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−３−フェネチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−５−メチ
    ル−３−フェネチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−シクロペンチル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
    ルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−シクロペンチル−５−メチ
    ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−
    ６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロピリジン−３
    −イル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−メチル−４−［５−メチル−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］安息香酸 ３−シクロプロピル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
    ルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−シクロプロピル−５−メチ
    ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−３−（４−ニトロベンジル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−シクロヘキシル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニ
    ルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−９Ｈ−イルメチル）−３−シクロヘキシル−５−メ
    チル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−シク
    ロヘキシル−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−３−（Ｅ−２−フェニルシクロプロピル）−２−（９Ｈ−プリン
    −６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−［（９Ｈ−プリン−６−イ
    ルアミノ）メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−３−（２−
    クロロフェニル）−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−［（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−３−ｏ−ト
    リル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−５−メチル
    −３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−［（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル］−５−メチ
    ル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン （２−クロロフェニル）−ジメチルアミノ−（９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
    ァニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（
    ９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ６−アミノプリン−９−カルボキシル酸 ３−（２−クロロフェニル）−５−
    フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメチルエステ
    ル Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジ
    ヒドロキナゾリン−２−イルメチル］−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファ
    ニル）−アセタミド ２−［１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−５−
    メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−３−ｏ
    −トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−ジメチルアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−
    トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−７
    −イルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９
    −イルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（アミノ−ジメチルアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−
    ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−５−メチ
    ル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イルスルファニルメチル）
    −５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル
    ）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルス
    ルファニルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−プリン−７−イルメチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリ
    ン−４−オン ５−メチル−２−プリン−９−イルメチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリ
    ン−４−オン ５−メチル−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル
    ）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニルメチル）−５−
    メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−a］ピ
    リミジン−７−イルスルファニルメチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−
    ４−オン ５−メチル−２−（２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
    ァニルメチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−５−
    メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル
    メチル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−３−ｏ−トリル−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
    −イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル）−５−メチル−３
    −ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノプリン−７−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（７−アミノ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
    イル−メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（７−アミノ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−１−
    イル−メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イルスルファニルメチル）−５−メチ
    ル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２−アミノ−６−エチルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニルメ
    チル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（３−アミノ−５−メチルスルファニル−１，２，４−トリアゾール−１
    −イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（５−アミノ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアゾール−１
    −イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（６−メチルアミノプリン−９−イルメチル）−３−ｏ−ト
    リル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（６−ベンジルアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−
    トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−（２，６−ジアミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−ト
    リル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
    トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−イソブチル−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン Ｎ−｛２−［５−メチル−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルフ
    ァニルメチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル｝アセタミド ５−メチル−３−（Ｅ−２−メチル−シクロへキシル）−２−（９Ｈ−プリン
    −６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ２−［５−メチル−４−オキソ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
    メチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−安息香酸 ３−｛２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］フェニル｝−５−
    メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリ
    ン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロフェニル）−５−（２−モルフォリン−４−イル−エチルア
    ミノ）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリ
    ン−４−オン ３−ベンジル−５−メトキシ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン からなるグループより選択される請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 白血球中のPI3Kδ活性によって媒介される臨床状態を改善
    する方法であって、細胞に基づくアッセイにおいて、他のＩ型PI3Kアイソフォー
    ムと比べて、選択的にホスファチジル−イノシトール３−キナーゼデルタを阻害
    する化合物の治療的効果用量を、処置を必要とする動物に投与することを含む方
    法。
  16. 【請求項１６】 前記臨床状態が、スーパーオキシド放出刺激、エキソサイ
    トーシス刺激および化学走化遊走からなるグループより選択される、望ましくな
    い好中球機能によって特徴づけられる請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記好中球による貪食活性または細菌殺傷性が、本質的に
    影響を受けない請求項16に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 破骨細胞の機能を攪乱する方法であって、細胞に基づくア
    ッセイにおいて、他のＩ型PI3Kアイソフォームと比べて、選択的にホスファチジ
    ル−イノシトール３−キナーゼデルタ活性を阻害する化合物と、破骨細胞とを接
    触させることを含む方法。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、少なくともＲ7およびＲ8の１つが６−ハロ
    または６，７−ジメトキシ基とは異なり、さらにＲ9が４−クロロフェニルとは
    異なるという条件で、構造式、 【化３】 式中、 Ｙは、無し、ＳおよびＮＨからなるグループより選択され、 Ｒ7は、水素、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、およびＣＦ3からなるグループよ
    り選択され、 Ｒ8は、Ｈ、ＯＣＨ3、およびハロゲンよりなるグループから選択され、 またはＲ7およびＲ8は、Ｃ−６またはＣ−７のキナゾリン環系と一緒に、１つ
    またはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を任意に含む５−または６−員芳香環を形
    成し、 Ｒ9は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、
    ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2 Ｈ5、およびモルフォルニルからなるグループより選択され、 Ｒdは独立して、ＮＨ2、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3アルキル）、ＯＨ、
    ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキレンフェニ
    ル）からなるグループより選択され、ｑは１または２である構造を有し、および
    その薬理学的に許容可能な塩および溶媒である、請求項18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記化合物が、骨と結合する部分を含む請求項18に記載の
    方法。
  21. 【請求項２１】 動物における骨再吸収疾病を改善する方法であって、細胞
    に基づくアッセイにおいて、他のＩ型PI3Kアイソフォームと比較して、動物の破
    骨細胞におけるホスファチジル−イノシトール３−キナーゼデルタ（PI3Kδ）活
    性を阻害する化合物の治療的効果用量を、処置を必要とする動物に投与すること
    を含む方法。
  22. 【請求項２２】 前記骨再吸収疾病が、骨粗鬆症である請求項21に記載の方
    法。
  23. 【請求項２３】 慢性骨髄性白血病細胞の成長または増殖を阻害する方法で
    あって、細胞に基づくアッセイにおいて、他のＩ型ＰＩ３Ｋアイソフォームと比
    較して、選択的に癌細胞内でのホスファチジル−イノシトール３−キナーゼデル
    タ活性を阻害する化合物と、細胞とを接触させることを含む方法。
  24. 【請求項２４】 前記化合物が、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つが、６−ハ
    ロ、または６，７−ジメトキシ基とは異なり、さらに、Ｒ9は４−クロロフェニ
    ルとは異なるという条件で、構造式、 【化４】 式中 Ｒ7は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、およびＣＦ3からなるグルー
    プより選択され、 Ｒ8は、Ｈ、ＯＣＨ3、およびハロゲンよりなるグループから選択され、 またはＲ7およびＲ8は、Ｃ−６またはＣ−７のキナゾリン環系と共に、１つま
    たはそれ以上のＯ、ＮまたはＳ原子を任意に含む５−または６−員芳香環を形成
    し、 Ｒ9は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、
    ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニル、酢酸エチルエス
    テル、およびモルフォルニルからなるグループより選択され、 Ｘは、ＮＨまたはＳである、構造を有し、および薬理学的に許容可能なその塩
    および溶媒である請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ホスファチジル−イノシトール３−キナーゼデルタポリペ
    プチドのキナーゼ活性を阻害する方法であって、構造式、 【化５】 式中、 Ａは、少なくとも２つの窒素原子を含む、任意に置換された単環式または二環
    式環系であり、かつ本系の少なくとも１つが芳香環であり、 Ｘは、ＣＨＲb、ＣＨ2ＣＨＲb、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒb）からなるグループより
    選択され、 Ｙは、無し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（
    ＝Ｏ）Ｏ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｓからなるグループより選択され、 Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール
    、ハロ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＯ2、ＯＲa、ＯＣＦ3、
    Ｎ（Ｒa）2、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、アリ
    ールＯＲb、Ｈｅｔ、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｃ1-2アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、アリー
    ルＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレン
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1- 4 アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＳＯ2Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＮ（
    Ｒa）2、Ｃ2-6アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2-4アルキレンＮ（Ｒa）2、ＯＣ1 -4 アルキレンＣＨ（ＯＲb）ＣＨ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2 -4 アルキレンＯＲa、ＯＣ2-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＣ1-4アル
    キレンＮ（Ｒa）2、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｓ
    Ｏ2Ｃ1-4アルキル）2、ＮＲa（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＳ
    Ｏ2ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-6アルキレ
    ンＯＲb、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）
    Ｃ1−Ｃ3アルキレンアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
    ル、アリールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＨＣ
    （＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3ア
    ルキレンＨｅｔ、ＯＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（
    ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ1-6アルキルからな
    るグループより選択され、 または、Ｒ1およびＲ2は共に、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３
    −または４−員アルキレン、または５−または６−員環のアルキレン鎖構成物を
    形成し、 Ｒ3は、任意に置換された、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3 -8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｃ1-3アルキレンアリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、アリール
    、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（
    Ｒa）2、ＳＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅ
    ｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロア
    リール、任意に１つまたはそれ以上のハロ、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｒa）2、Ｃ
    （＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＳＯ2ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＲa、Ｃ1-4 アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＯＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2で置換されたＣ1-4 アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ
    、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（
    ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ1-4 アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレン
    ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレ
    ンＮ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、およびＣ1-4アルキレンＯＣ1 -4 アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲaからなるグループより選択され、 Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
    ル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
    ルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、およびＣ1 -3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 または、２つのＲa基がともに、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、
    ５−または６−員環を形成し、 Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-3ア
    ルキル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＣ1- 3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 Ｈｅｔは、酸素、窒素および硫黄からなるグループより選択される、少なくと
    も１つのヘテロ原子を含む、飽和した、または部分的または全体が不飽和である
    、そして任意にＣ1-4アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲaによって置換された、５
    −または６−員ヘテロ環状環である化合物、および その薬理学的に許容可能な塩または溶媒と、前記ペプチドとを接触させること
    を含む方法。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1がＨ、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、およびＣＦ3から
    なるグループより選択され、 Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ビ
    フェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ2Ｈ5 、およびモルフォリニルからなるグループより選択され、 そこで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つは６−ハロまたは６，７−ジメトキシ
    とは異なり、Ｒ3は４−クロロフェニルとは異なる請求項25に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒ6がフェニルまたは２−クロロフェニルである場合に、
    Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つが、水素以外のものであるという条件で、構造式
    、 【化６】 式中、 Ｙは、無し、ＳおよびＮＨからなるグループより選択され、 Ｒ4は、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3およびＣＦ3からなる
    グループより選択され、 Ｒ5は、水素、ＯＣＨ3、およびハロからなるグループより選択され、 またはＲ4およびＲ5は、キナゾリン環系のＣ−６およびＣ−７とともに、１つ
    またはそれ以上のＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含む、５−または６−員芳香環
    を形成し、 Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、
    アルキルフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニ
    ル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、およびモルフォリニルからなるグループより選択され
    、 Ｒdは独立して、ＮＨ2、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3アルキル）、ＯＨ、
    ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルケニルフェニ
    ル）、および 【化７】 からなるグループより選択され、ｑは１または２である構造を有する化合物、
    ならびにその薬理学的に許容可能な塩および溶媒。
  28. 【請求項２８】 前記化合物が、 ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
    イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
    トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
    イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル
    メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
    キナゾリン−４−オン、 ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
    ナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ―プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−モルフォリン−４−イル−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ―プリン−６
    −イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニル
    メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
    ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−８−トリフルオロメチル−２−（９Ｈ―プリン
    −６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ―プリン−６−イ
    ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ［５−フルオロ−４−オキソ−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸塩エチルエステル、 ３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニル
    メチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ビフェニル−２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスル
    ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
    −クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
    −５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
    ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリンー９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
    −４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−６−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−（９Ｈ―プリン−６
    −イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−６−ブロモ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ６，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、および ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−メトキ
    シフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、からなるグループより選択される
    、請求項27の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ4が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3およびＣＦ3から
    なるグループより選択され、 Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、
    アルキルフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、４−メチルピペラジニ
    ル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2Ｈ5、およびモルフォリニルからなるグループより選択され
    、 （ａ）Ｒ4およびＲ5は独立して、６−ハロまたは６，７−ジメトキシ基とは異
    なり、 （ｂ）Ｒ6は、４−クロロフェニルとは異なり、 （ｃ）Ｒ6が、フェニルまたは２−クロロフェニルで、ＸがＳである場合に、
    Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがＨとは異なる、請求項27に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 前記化合物が、 ３−（２−イソプロピルフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
    イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ｏ−
    トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−
    イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−（９Ｈ−プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−
    キナゾリン−４−オン、 ３−ブチル−２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キ
    ナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（９Ｈ―プリン−６−イル
    スルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−モルフォリン−４−イル−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−（９Ｈ―プリン−６
    −イルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（３−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメチル）−３−ピリジン−４−イ
    ル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−ベンジル−５−フルオロ−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（９Ｈ―プリン−６−イルス
    ルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、酢酸塩、 ３−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−（９Ｈ―プリン−６−イ
    ルスルファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ［５−フルオロ−４−オキソ−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスルファニルメ
    チル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸塩エチルエステル、 ３−ビフェニル−２−イル−５−クロロ−２−（９Ｈ―プリン−６−イルスル
    ファニルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−イソプロピルフェニ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ビフェニル−２−イル−５
    −クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−フルオロフェニル）
    −５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−フルオ
    ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−８−クロロ−３−（２−ククロ
    ロフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ
    フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリンー９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ベンジル−５−フルオロ−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−ブチル−３Ｈ−キナゾリン
    −４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−モルフォリン−４−イル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、 ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−３−（２−クロロフェニル）−
    ７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、および ２−（６−アミノプリン−９−イルメチル）−５−クロロ−３−ｏ−トリル−
    ３Ｈ−キナゾリン−４−オン、からなるグループより選択される請求項28に記載
    の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｘ−ＹがＣＨ2Ｓである場合、Ｒ3は 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 とは異なり、Ｘ−ＹがＣＨ2Ｓの場合、Ｒ3がフェニルで置換された−ＣＨ2ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ2ＯＨとは異なるという条件で、構造式、 【化１４】 式中、 Ａは、少なくとも２つの窒素原子を含む、任意に置換された単環式または二環
    式系であり、かつ本系の少なくとも１つが芳香環であり、 Ｘは、ＣＨＲb、ＣＨ2ＣＨＲb、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒb）からなるグループより
    選択され、 Ｙは、無し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（
    ＝Ｏ）Ｏ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｓからなるグループより選択され、 Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール
    、ハロ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、ＮＯ2、ＯＲa、ＯＣＦ3、
    Ｎ（Ｒa）2、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、アリ
    ールＯＲb、Ｈｅｔ、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｃ1-2アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、アリー
    ルＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレン
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1- 4 アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＳＯ2Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＮ（
    Ｒa）2、Ｃ2-6アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2-4アルキレンＮ（Ｒa）2、ＯＣ1 -4 アルキレンＣＨ（ＯＲb）ＣＨ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＣ1-4アルキレンＨｅｔ、ＯＣ2 -4 アルキレンＯＲa、ＯＣ2-4アルキレンＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＣ1-4アル
    キレンＮ（Ｒa）2、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｓ
    Ｏ2Ｃ1-4アルキル）2、ＮＲa（ＳＯ2Ｃ1-4アルキル）、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、ＯＳ
    Ｏ2ＣＦ3、Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-6アルキレ
    ンＯＲb、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）
    Ｃ1−Ｃ3アルキレンアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
    ル、アリールＯＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＨＣ
    （＝Ｏ）Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3ア
    ルキレンＨｅｔ、ＯＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（
    ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ1-6アルキルからな
    るグループより選択され、 またはＲ1およびＲ2は共に、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３−
    または４−員アルキレン、または５−または６−員環のアルキレン鎖構成物を形
    成し、 Ｒ3は、任意に置換された、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3 -8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｃ1-3アルキレンアリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、アリール
    、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（
    Ｒa）2、ＳＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅ
    ｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロア
    リール、任意に１つまたはそれ以上のハロ、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、Ｎ（Ｒa）2、Ｃ
    （＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲaＳＯ2ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＲa、Ｃ1-4 アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＯＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2で置換されたＣ1-4 アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ
    、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（
    ＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ1-4 アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレン
    ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＲa、Ｃ1-4アルキレ
    ンＮ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲa、およびＣ1-4アルキレンＯＣ1 -4 アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲaからなるグループより選択され、 Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキ
    ル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ア
    ルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、およびＣ1 -3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 または２つのＲa基がともに、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５
    −または６−員環を形成し、 Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-3ア
    ルキル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、およびＣ1- 3 アルキレンへテロアリールからなるグループより選択され、 Ｈｅｔは、酸素、窒素および硫黄からなるグループより選択される、少なくと
    も１つのヘテロ原子を含む、飽和した、または部分的または全体が不飽和である
    、そして任意にＣ1-4アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲaによって置換された、５
    −または６−員ヘテロ環状環である化合物、およびその薬理学的に許容可能な塩
    または溶媒。
  32. 【請求項３２】 Ｘが、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＣＨ3）、
    ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、およびＣ（ＣＨ3）2からなるグループより選択される請求
    項31に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｙが、無し、ＳおよびＮＨからなるグループより選択され
    る請求項31に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 環系が、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリア
    ゾリル、ピリジジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル
    、プリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，
    ８−ナフチリジニル、プテリジニル、１Ｈ−インダゾリル、およびベンジミダゾ
    リルからなるグループより選択される請求項31に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ａ環系が、 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 および 【化２０】 からなるグループより選択される請求項31に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ａ環系が、Ｎ（Ｒa）2、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｓ（Ｃ1-3 アルキル）、ＯＲa、ハロ、および 【化２１】 からなるグループより選択される１〜３個の置換基で置換される請求項31に記
    載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ａ環系が、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣ
    Ｈ2Ｃ6Ｈ5、ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、および 【化２２】 からなるグループより選択される１〜３個の置換基で置換される請求項31に記
    載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ1およびＲ2が独立して、水素、ＯＲa、ハロ、Ｃ1-6アル
    キル、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒa）2、ＮＲaＣ1-3アルキレンＮ（Ｒa）2およびＯＣ1-3 アルキレンＯＲaからなるグループより選択され、水素、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、 【化２３】 およびＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5が含まれるが、これらに限定されない、請
    求項31に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ1およびＲ2が共に結合し、５−または６−員環を形成す
    る請求項31に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3- 8 シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-4アルキ
    レンＨｅｔ、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1- 4 アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）
    ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）2、Ｃ1-4アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈ
    ｅｔ、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＣ1-4アルキレンＮＲaＣ（＝ＯＲa）
    からなるグループより選択される請求項31に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｒ3が、ＯＲa、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、ＮＯ2、Ｎ(Ｒa)2、ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ2Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3 )2、 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 および 【化３３】 からなるグループより選択される請求項31に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ3が、ハロ、ＯＲa、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、ＮＯ2、Ｎ（Ｒa）2、ＮＲaＳＯ2ＣＦ3、ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝
    Ｏ）ＯＲa、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa
    ）2、ＯＣ1-4アルキレンＮ（Ｒa）2、およびＮ（Ｒa）Ｃ1-4アルキレンＮ（Ｒa
    ）2からなるグループより選択される置換基で置換される請求項31に記載の化合
    物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ3が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、Ｃ6 Ｈ5、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、およびＮ（ＣＨ3）ＣＨ2
    ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなるグループより選択される置換基で置換される請求項3
    1に記載の化合物。
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