JP4945060B2 - 人間のホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタの阻害 - Google Patents
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Aは、少なくとも2つの窒素原子を含む、任意に置換された単環式又は二環式であり、また、少なくとも1つの環は芳香環であり;
Xは、C(Rb)2、CH2CHRb及びCH=C(Rb)からなる群から選択され;
Yは、非存在、S、SO、SO2、NH、O、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O及びNHC(=O)CH2Sからなる群から選択され;
R1及びR2は、独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ハロ、NHC(=O)C1〜3アルキレンN(Ra)2、NO2、ORa、CF3、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(=O)Ra、C(=O)Ra、C(=O)ORa、アリールORb、Het、NRaC(=O)C1〜3アルキレンC(=O)ORa、アリールC1〜3アルキレンN(Ra)2、アリールOC(=O)Ra、C1〜4アルキレンC(=O)ORa、OC1〜4アルキレンC(=O)ORa、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORa、C(=O)NRaSO2Ra、C1〜4アルキレンN(Ra)2、C2〜6アルケニレンN(Ra)2、C(=O)NRaC1〜4アルキレンORa、C(=O)NRaC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンN(Ra)2、OC1〜4アルキレンCH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンORa、OC2〜4アルキレンNRaC(=O)ORa、NRaC1〜4アルキレンN(Ra)2、NRaC(=O)Ra、NRaC(=O)N(Ra)2、N(SO2C1〜4アルキル)2、NRa(SO2C1〜4アルキル)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1〜3アルキレンアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜6アルキレンORb、C1〜3アルキレンN(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、NHC(=O)C1〜3アルキレンアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、アリールOC1〜3アルキレンN(Ra)2、アリールOC(=O)Rb、NHC(=O)C1〜3アルキレンC3〜8ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)C1〜3アルキレンHet、OC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORb、C(=O)C1〜4アルキレンHet及びNHC(=O)ハロC1〜6アルキルからなる群から選択され;
又は、R1及びR2は、ともに5又は6員環を有する3又は4からなるアルキレン又はアルケニレン鎖成分を表わし、任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレンシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3アルキレンアリール、アリールC1〜3アルキル、C(=O)Ra、アリール、ヘテロアリール、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)2、C(=S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(=O)Ra、S(=O)N(Ra)2、C(=O)NRaC1〜4アルキレンORa、C(=O)NRaC1〜4アルキレンHet、C(=O)C1〜4アルキレンアリール、C(=O)C1〜4アルキレンヘテロアリール、1つ以上のハロ、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(=O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(=O)Ra、ORa、C1〜4アルキレンN(Ra)2で任意に置換されたC1〜4アルキレンアリール、OC1〜4アルキレンN(Ra)2、C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンC(=O)C1〜4アルキレンアリール、C1〜4アルキレンC(=O)C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンC(=O)Het、C1〜4アルキレンC(=O)N(Ra)2、C1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンNRaC(=O)Ra、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンN(Ra)2、C1〜4アルキレンC(=O)ORa及びC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORaからなる群から選択され;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜3アルキレンN(Rc)2、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
又は、2つのRaは、ともに5又は6員環を形成し、任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
Rbは、水素、C1〜6アルキル、ヘテロC1〜6アルキル、C1〜3アルキレンヘテロC1〜3アルキル、アリールヘテロC1〜3アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Hetは、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1〜4アルキル又はC(=O)ORaで任意に置換された、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である5員複素環基又は6員複素環基である。
Yは、非存在、S及びNHからなる群から選択され;
R4は、H、ハロ、NO2、ORa、OH、OCH3、CH3及びCF3からなる群から選択され;
R5は、H、OCH3及びハロからなる群から選択され;
又は、R4及びR5は、ともに5又は6員芳香環を有するC−6及びC−7のキナゾリン環系を有し、任意に1つ以上のO、N又はS原子を含み;
R6は、C1〜6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、4−メチルピペラジニル、C(=O)OC2H5及びモルフォリニルらなる群から選択され;
Rdは、独立して、NH2、ハロ、C1〜3アルキル、S(C1〜3アルキル)、OH、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、NH(C1〜3アルキレンフェニル)、及び、
また、qは、1又は2であり、
ただし、R6は、フェニル又は2−クロロフェニルであるとき、R4及びR5の少なくとも1つは、Hと異なる。
Yは、非存在、S及びNHからなる群から選択され;
R7は、H、ハロ、OH、OCH3、CH3及びCF3からなる群から選択され;
R8は、H、OCH3及びハロからなる群から選択され;
又は、R7及びR8は、ともに5又は6員芳香環を有するC−6又はC−7のキナゾリン環系を有し、任意に1つ以上のO、N又はS原子を含み;
R9は、C1〜6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、4−メチルピペラジニル、C(=O)OC2H5及びモルフォリニルらなる群から選択され;
Rdは、独立して、NH2、ハロ、C1〜3アルキル、S(C1〜3アルキル)、OH、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、NH(C1〜3アルキレンフェニル)からなる群から選択され;
また、qは、1又は2であり、
ただし、R7及びR8の少なくとも1つは、6−ハロ又は6,7−ジメトキシ基と異なり、また、R9は、4−クロロフェニルである。
Yは、非存在、S及びNHからなる群から選択され;
R10は、H、ハロ、OH、OCH3、CH3及びCF3からなる群から選択され;
R11は、H、OCH3及びハロからなる群から選択され;
又は、R10及びR11は、ともに5又は6員芳香環を有するC−6又はC−7のキナゾリン環系を有し、任意に1つ以上のO、N又はS原子を含み;
R12は、C1〜6アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジニル、4−メチルピペラジニル、C(=O)C2H5及びモルフォリニルらなる群から選択され;
Rdは、独立して、NH2、ハロ、C1〜3アルキル、S(C1〜3アルキル)、OH、NH(C1〜3アルキル)、N(C1〜3アルキル)2、NH(C1〜3アルキレンフェニル)からなる群から選択され;
また、qは、1又は2であり、
ただし、(a)R10及びR11の少なくとも1つは、6−ハロ又は6,7−ジメトキシ基と異なり、
(b)R12は、4−クロロフェニルと異なり、
(c)R12は、フェニル又は2−クロロフェニルであり、Xは、Sであるとき、R10及びR11の少なくとも1つは、Hと異なる。
3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−y−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−メトキシフェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ブチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−モルフォリン−4−イル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジフルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−メトキシフェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−ピリジン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−トリフルオロメチル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
3−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
[5−フルオロ−4−オキソ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸エチルエステル、
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−メチル−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ベンジル−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ブチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−モルフォリン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−フェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−イソプロピルフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン。
Aは、少なくとも2つの窒素原子を含む、任意に置換された単環式又は二環式であり、また、少なくとも1つの環は芳香環であり;
Xは、C(Rb)2、CH2CHRb及びCH=C(Rb)からなる群から選択され;
Yは、非存在、S、SO、SO2、NH、O、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O及びNHC(=O)CH2Sからなる群から選択され;
R1及びR2は、独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ハロ、NHC(=O)C1〜3アルキレンN(Ra)2、NO2、ORa、CF3、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(=O)Ra、C(=O)Ra、C(=O)ORa、アリールORb、Het、NRaC(=O)C1〜3アルキレンC(=O)ORa、アリールC1〜3アルキレンN(Ra)2、アリールOC(=O)Ra、C1〜4アルキレンC(=O)ORa、OC1〜4アルキレンC(=O)ORa、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORa、C(=O)NRaSO2Ra、C1〜4アルキレンN(Ra)2、C2〜6アルケニレンN(Ra)2、C(=O)NRaC1〜4アルキレンORa、C(=O)NRaC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンN(Ra)2、OC1〜4アルキレンCH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンORa、OC2〜4アルキレンNRaC(=O)ORa、NRaC1〜4アルキレンN(Ra)2、NRaC(=O)Ra、NRaC(=O)N(Ra)2、N(SO2C1〜4アルキル)2、NRa(SO2C1〜4アルキル)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1〜3アルキレンアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜6アルキレンORb、C1〜3アルキレンN(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、NHC(=O)C1〜3アルキレンアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、アリールOC1〜3アルキレンN(Ra)2、アリールOC(=O)Rb、NHC(=O)C1〜3アルキレンC3〜8ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)C1〜3アルキレンHet、OC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORb、C(=O)C1〜4アルキレンHet及びNHC(=O)ハロC1〜6アルキルからなる群から選択され;
又は、R1及びR2は、ともに5又は6員環を有する3又は4からなるアルキレン又はアルケニレン鎖成分を表わし、任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレンシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3アルキレンアリール、アリールC1〜3アルキル、C(=O)Ra、アリール、ヘテロアリール、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)2、C(=S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(=O)Ra、S(=O)N(Ra)2、C(=O)NRaC1〜4アルキレンORa、C(=O)NRaC1〜4アルキレンHet、C(=O)C1〜4アルキレンアリール、C(=O)C1〜4アルキレンヘテロアリール、1つ以上のハロ、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(=O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(=O)Ra、ORa、C1〜4アルキレンN(Ra)2で任意に置換されたC1〜4アルキレンアリール、OC1〜4アルキレンN(Ra)2、C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンC(=O)C1〜4アルキレンアリール、C1〜4アルキレンC(=O)C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンC(=O)Het、C1〜4アルキレンC(=O)N(Ra)2、C1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンNRaC(=O)Ra、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンN(Ra)2、C1〜4アルキレンC(=O)ORa及びC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORaからなる群から選択され;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜3アルキレンN(Rc)2、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
又は、2つのRaは、ともに5又は6員環を形成し、任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
Rbは、水素、C1〜6アルキル、ヘテロC1〜6アルキル、C1〜3アルキレンヘテロC1〜3アルキル、アリールヘテロC1〜3アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Hetは、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1〜4アルキル又はC(=O)ORaで任意に置換された、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である5員複素環基又は6員複素環基である。
3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−メトキシフェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ブチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−モルフォリン−4−イル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジフルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−メトキシフェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−ピリジン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−トリフルオロメチル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
3−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
[5−フルオロ−4−オキソ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸エチルエステル、
3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−メチル−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ビフェニル−2−イル−t−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ベンジル−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ブチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−モルフォリン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−フェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−イソプロピルフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(4−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−3H−キナゾリン−4−オン、
6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−ベンゾ[g]キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン。
Aは、少なくとも2つの窒素原子を含む、任意に置換された単環式又は二環式であり、また、少なくとも1つの環は芳香環であり;
Xは、C(Rb)2、CH2CHRb及びCH=C(Rb)からなる群から選択され;
Yは、非存在、S、SO、SO2、NH、O、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O及びNHC(=O)CH2Sからなる群から選択され;
R1及びR2は、独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ハロ、NHC(=O)C1〜3アルキレンN(Ra)2、NO2、ORa、CF3、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(=O)Ra、C(=O)Ra、C(=O)ORa、アリールORb、Het、NRaC(=O)C1〜3アルキレンC(=O)ORa、アリールC1〜3アルキレンN(Ra)2、アリールOC(=O)Ra、C1〜4アルキレンC(=O)ORa、OC1〜4アルキレンC(=O)ORa、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORa、C(=O)NRaSO2Ra、C1〜4アルキレンN(Ra)2、C2〜6アルケニレンN(Ra)2、C(=O)NRaC1〜4アルキレンORa、C(=O)NRaC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンN(Ra)2、OC1〜4アルキレンCH(ORb)CH2N(Ra)2、OC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンORa、OC2〜4アルキレンNRaC(=O)ORa、NRaC1〜4アルキレンN(Ra)2、NRaC(=O)Ra、NRaC(=O)N(Ra)2、N(SO2C1〜4アルキル)2、NRa(SO2C1〜4アルキル)、SO2N(Ra)2、OSO2CF3、C1〜3アルキレンアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜6アルキレンORb、C1〜3アルキレンN(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、NHC(=O)C1〜3アルキレンアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、アリールOC1〜3アルキレンN(Ra)2、アリールOC(=O)Rb、NHC(=O)C1〜3アルキレンC3〜8ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)C1〜3アルキレンHet、OC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORb、C(=O)C1〜4アルキレンHet及びNHC(=O)ハロC1〜6アルキルからなる群から選択され;
又は、R1及びR2は、ともに5又は6員環を有する3又は4からなるアルキレン又はアルケニレン鎖成分を表わし、任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜4アルキレンシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3アルキレンアリール、アリールC1〜3アルキル、C(=O)Ra、アリール、ヘテロアリール、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)2、C(=S)N(Ra)2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、S(=O)Ra、S(=O)N(Ra)2、C(=O)NRaC1〜4アルキレンORa、C(=O)NRaC1〜4アルキレンHet、C(=O)C1〜4アルキレンアリール、C(=O)C1〜4アルキレンヘテロアリール、1つ以上のハロ、SO2N(Ra)2、N(Ra)2、C(=O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(=O)Ra、ORa、C1〜4アルキレンN(Ra)2で任意に置換されたC1〜4アルキレンアリール、OC1〜4アルキレンN(Ra)2、C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンC(=O)C1〜4アルキレンアリール、C1〜4アルキレンC(=O)C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンC(=O)Het、C1〜4アルキレンC(=O)N(Ra)2、C1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンNRaC(=O)Ra、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンN(Ra)2、C1〜4アルキレンC(=O)ORa及びC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC(=O)ORaからなる群から選択され;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜3アルキレンN(Rc)2、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
又は、2つのRaは、ともに5又は6員環を形成し、任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
Rbは、水素、C1〜6アルキル、ヘテロC1〜6アルキル、C1〜3アルキレンヘテロC1〜3アルキル、アリールヘテロC1〜3アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Hetは、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1〜4アルキル又はC(=O)ORaで任意に置換された、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である5員複素環基又は6員複素環基である。
特別なR3基は、特に限定されず、
3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−メトキシフェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ブチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−モルフォリン−4−イル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジフルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−メトキシフェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−ピリジン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−8−トリフルオロメチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
3−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
[5−フルオロ−4−オキソ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸エチルエステル、
3−(2−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−メチル−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ベンジル−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ブチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−モルフォリン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(4−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−3H−キナゾリン−4−オン、
6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−ベンゾ[g]キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン。
3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ブチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−モルフォリン−4−イル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジフルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(3−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−ピリジン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−トリフルオロメチル−3H−キナゾリン−4−オン、
3−ベンジル−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩、
3−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
[5−フルオロ−4−オキソ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸エチルエステル、
3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−メチル−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ベンジル−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ブチル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−モルフォリン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン、
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−O−トリル−3H−キナゾリン−4−オン。
生物学の活性を有する断片と同様にPI3Kσ蛋白質は、様々な薬のスクリーニング技術のいずれかで、推定上の否定規定化合物をスクリーニングするために使用される。PI3Kσの否定規定は、PI3Kσの機能が生物学の機能のいずれかを実行することを減少又は除去する化合物である。そのような化合物の例は、PI3Kσポリペプチドの特性がホスファチジルイノシトールをリン酸化する、又は、細胞内の適切な構造を標的とすることを減少させる薬剤である。否定的にPI3Kσ活性を規制する化合物の選択性は、他の蛋白質に対する活性とPI3Kσに対する活性を比較することにより評価することができる。選択的な否定規制は、例えば、抗体、他のPI3Kσポリペプチドに特別に結合する蛋白質又はペプチド、PI3Kσポリペプチドに特別に結合するオリゴヌクレオチド、並びに、PI3Kσポリペプチドと特別に相互作用する他の非ペプチド化合物(例えば、単離された又は合成有機分子)を含む。否定規制は、さらに上述されたような化合物を含み、しかし、PI3Kσポリペプチドの特異性結合するパートナーと相互作用する。
(2)特異性結合するパートナーを結合するPI3Kσポリペプチド部分、
(3)基質と結合するPI3Kσポリペプチド部分、
(4)規定するシグナル上の活性部位と直接相互作用する、又は、相互作用することができないPI3Kσポリペプチドの分子変容な規定する部位、
(5)多量体化するPI3Kσポリペプチド部分。
(a)テスト化合物の存在下でPI3Kσポリペプチド活性を測定する、
(b)等量のリファレンス化合物(例えば、ここに記載されるような発明のPI3Kσ阻害剤化合物)の存在下でのPI3Kσポリペプチド活性とテスト化合物の存在下でのPI3Kσポリペプチド活性を比較する、
ここで、リファレンスの存在下より、テスト化合物の存在下でPI3Kσポリペプチドのより低い活性はテスト化合物がリファレンス化合物より有力な阻害剤であることを示し、また、リファレンスの存在下より、テスト化合物の存在下でPI3Kσポリペプチドのより高い活性は、テスト化合物がリファレンス化合物より有力でない阻害剤であることを示す。
(a)阻害のリファレンス割合によってPI3Kσポリペプチド活性を阻害するコントロール化合物(例えば、ここに記載されるような発明のPI3Kσ阻害剤化合物)の量を決定し、そのために、コントロール化合物のためのリファレンス阻害量を定義する、
(b)阻害のリファレンス割合によってPI3Kσポリペプチド活性を阻害するテスト化合物の量を決定し、そのために、テスト化合物のためのリファレンス阻害量を定義する、
(c)コントロール化合物のためのリファレンス阻害量と、テスト化合物のためのリファレンス阻害量を比較する、
ここで、コントロール化合物のためよりテスト化合物のためのより低いリファレンス阻害量は、テスト化合物がコントロール化合物より有力な阻害剤であることを示し、また、コントロール化合物のためよりテスト化合物のためのより高いリファレンス阻害量は、テスト化合物がコントロール化合物より有力でない阻害剤であることを示す。1つの形態で、方法は、リファレンス阻害量(50%、60%、70%又は80%によってPI3Kσポリペプチドの活性を阻害する化合物の量である)を使用する。別の形態で、方法は、リファレンス阻害量(90%、95%又は99%によってPI3Kσポリペプチドの活性を阻害する化合物の量である)を使用する。これらの方法は、インビトロの生化学の分析で、インビトロの細胞に基づいた分析で、又は、インビボの分析で、化合物のリファレンス阻害量を決定する。
(i)テスト化合物の存在下及び非存在下でPI3Kσポリペプチド活性を測定する、
(ii)PI3Kσ活性を減少させ、また、PI3Kσに結合する発明の化合物と競争するテスト化合物を否定規定として確認する。さらに、発明は、PI3Kσ活性を阻害する化合物を識別する方法を提供し、以下のステップを含む。
(i)テスト化合物の存在下及び非存在下で、発明の化合物とPI3Kσポリペプチドと接触する、
(ii)PIK3σ活性の否定規制としてテスト化合物を識別する、
ここで、化合物がPI3Kσと結合するために発明の化合物と競争する。したがって、発明は、PI3Kσ活性の否定規制を志願するためにスクリーニングする、及び/又は、そのような否定規制を志願する行動のモードを承認する方法を提供する。そのような方法は、イソ体を横切って、及び/又は、発明の化合物に比べてテスト化合物の相対的な活性を確立するために、平行して他のPI3Kイソ体に対して使用することができる。
発明は、選択的に又は特異性に治療で又は予防的にPI3Kσ活性を阻害する方法を提供する。方法は、それらの有効な量でP13Kσ活性の選択的に又は特異性に阻害剤を処理することを含む。方法は、徴候又は病理学がPI3Kσ発現又は活性によって治癒するいくつかの条件に従う又は従うことができる人又は動物を治療することに、使用することができる。
本発明の化合物は、化学物質そのものとして投与してよいが、一般的には、この化合物を医薬組成物または医薬製剤の形態で投与することが好ましい。したがって、本発明はまた、PI3Kδ活性のモジュレーター、および生体適合性を有する医薬担体、アジュバント、または賦形剤として機能する化学的または生物学的化合物(「薬剤」)を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、薬剤を唯一の活性部分として含んでよいし、あるいはその他の薬剤、例えば、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド、オリゴペプチドまたはポリペプチド、薬物、または賦形剤またはその他の製薬上許容される担体と混合したホルモンなど、と組み合わせて含んでよい。担体およびその他の成分は、製剤中のその他の成分と適合し、かつ、その受容者に有害でない限りにおいて、製薬上許容されると考えられる。
b)結合剤、例えば、珪酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンなど、
c)セルロース物質、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴム、例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム、ならびにタンパク質、例えば、ゼラチンおよびコラーゲン、
d)崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩、または発泡組成物、
e)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩またはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール、
f)矯味剤および甘味剤、
g)着色料または色素、例えば、製品を識別し、または活性化合物の量(投与量)を特徴付けるためのもの、および
h)その他の成分、例えば、防腐剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤。
PI3Kδ活性阻害剤を含む医薬組成物は、非経口および経腸技術をはじめとする任意の従来の方法によって被験体に投与することができる。非経口投与様式としては、組成物を、胃腸管を介さない経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、脊髄内、筋肉内、関節内、くも膜下、脳室内注射、で投与する様式が挙げられる。経腸投与様式としては、例えば、経口(頬側および舌下を含む)、および直腸投与が挙げられる。経上皮投与様式としては、例えば、経粘膜投与および経皮投与が挙げられる。経粘膜投与としては、例えば、経腸投与、ならびに、経鼻、吸入、および深肺投与;膣投与;ならびに直腸投与が挙げられる。経皮投与としては、例えば、パッチ剤およびイオン導入装置といった受動的または能動的経皮様式、ならびに、ペースト剤、または軟膏剤の局所適用が挙げられる。非経口投与はまた、POWDERJECT(登録商標)のような高圧技術を用いて実施してもよい。
p110触媒サブユニットおよびp85調節サブユニットからなる組換えPI3Kへテロダイマー複合体を、BAC−TO−BAC(登録商標)HTバキュロウイルス発現系(GIBCO/BRL)を用いて過剰発現させた後、生化学的アッセイで使用するために精製した。4種のクラスI PI 3−キナーゼを、以下のように、バキュロウイルスベクターにクローニングした。
5’−
GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTGCTTCAGTTTCATAATGCCTCC−3’(配列番号3)
3’ プライマー
5’−GATCGCGGCCGCTTAAGATCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG−3’(配列番号4)
5’プライマーは、p110β配列とインフレームで、FLAG(登録商標)タグを含むように構築した。増幅後、FLAG(登録商標)−p110β配列を、クローンがベクターのHisタグとインフレームになるように、標準組換え技術を用いて、pFastbac HTa(Life Technologies)のEcoRI−NotI部位にサブクローニングした。
5’−AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC−3’(配列番号5)
3’ プライマー
5’−CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG−3’(配列番号6)
続いて、p110γ配列の5’末端にFLAG(登録商標)タグを付け、FLAG(登録商標)−110γ配列が、ベクターのHisタグとインフレームになるように、標準組換え技術を用いて、pFastbac HTb(Life Technologies)のBamH1−Spe1部位にクローニングした。
PI3Kδ活性の候補阻害剤を同定するために、専売の化学ライブラリーのハイスループットスクリーニングを実施した。PI3Kδは、PIP2脂質イノシトール環のD3’位にて、γ−[32P]ATPからPIP2/PSリポソームへのリン酸転移を触媒する。この反応は、MgCl2依存的であり、30mM EDTAを含む高モル濃度のリン酸カリウム緩衝液pH 8.0でクエンチされる。スクリーニングでは、この反応を、ライブラリー化合物の存在下、または不在下で実施する。反応生成物(およびすべての非標識生成物)を予め湿らせた96ウェルPVDFフィルタープレートに移し、濾過し、高モル濃度のリン酸カリウムで洗浄する。乾燥させたウェルにシンチラントを加え、取り込まれた放射活性を定量する。
PI3Kδは白血球においてのみ有意なレベルで発現されるため、白血球機能に対するPI3Kδ選択的阻害剤の作用を研究することが重要である。したがって、数種類の型の白血球におけるPI3Kδ阻害の影響を試験した。好中球を、PI3Kδの選択的阻害によって誘導され得る作用を調べるために試験した(実施例3、以下)。驚くべきことに、PI3Kδ活性の選択的阻害が、活性化された好中球特有の機能のすべてではないが、そのいくつかの阻害に大きく関連していると思われた。加えて、B細胞およびT細胞機能に対するPI3Kδ阻害の作用もまた試験した(実施例4〜5、以下)。さらに、PI3Kδはまた、破骨細胞においても発現されるため、これらの特殊化した細胞の機能に対するPI3Kδ阻害の影響を試験した(実施例6、以下)。
超酸化物産生、エラスターゼエキソサイトーシス、化学走化、および微生物殺傷などの好中球機能に対する、本発明のPI3Kδ阻害剤、すなわち、D−000の作用を試験した。
健常者から得たヘパリン処理した血液のアリコート(8mL)を、7.3%FICOLL(登録商標)(Sigma, St. Louis, MO)、および15.4%HYPAQUE(登録商標)(Sigma)の3mLクッション上に載せ、卓上遠心機(Beckman)で、室温にて30分間、900rpmにて遠心分離した。FICOLL(登録商標)−HYPAQUE(登録商標)クッションの直上の好中球の豊富なバンドを回収し、0.1%ゼラチンを含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS)で洗浄した。残存する赤血球を0.2%NaClを用いる低張溶解によって除去した。好中球調製物は0.1%ゼラチンを含有するHBSSで2回洗浄し、直ちに使用した。
超酸化物産生は、好中球活性化の顕著な特徴の1つである。種々のアクチベーターが、好中球による超酸化物産生を可能にする。3つの異なる作用薬、それぞれ異なるクラスのアクチベーターに相当する、TNF1α、IgG、およびfMLPによる超酸化物産生に対する、PI3Kδ阻害剤D−000の作用を測定した。好中球によって産生された超酸化物は、Green 他,(Curr Protocols Immunol(Colligan 他編)(1994)Supp. 12の14.5.1−14.5.11頁)によって記述された方法を改変して、以下のように、シトクロムCの減少における吸光度の変化をモニターすることで測定した。96ウェルプレートの各ウェルを、ヒトフィブリノーゲンまたはIgGの2mg/mL溶液50μLを用いて、4℃で一晩コーティングした。ウェルをPBSで洗浄し、以下の試薬を各ウェルに加えた。50μLのHBSSまたは超酸化物ジスムターゼ(1mg/mL)、50μLのHBSSまたはTNF1α(50ng/mL)、50μLのシトクロムC(2.7mg/mL)、および100μLの精製ヒト好中球懸濁液(2×106細胞/mL)。プレートを2分間200rpmで遠心分離し、550nmでの吸光度を2時間モニターした。生じた超酸化物の相対量を測定するために、超酸化物ジスムターゼ含有ウェルから得た値を全体から差し引き、阻害剤を全く含まないウェルから得た値に対して標準化した。
活性化好中球はまた、超酸化物産生に加え、炎症の際、組織および軟骨の破壊に預かる数種類のプロテアーゼを放出することによっても応答する。プロテアーゼ放出の指標として、エラスターゼエキソサイトーシスに対するD−000の作用を測定した。エラスターゼエキソサイトーシスは、Ossanna 他.(J Clin Invest, 77:1939−1951頁(1986))によって記述された手順を改変して、以下のように定量した。精製したヒト好中球(DMSOまたはDMSOでのD−000の段階希釈物によって処理した)(0.2×106)を、0.01mg/mLのサイトカラシンB、1.0μMアジ化ナトリウム(NaN3)、5μg/mL L−メチオニンおよび1μM fMLPを含有するPBS中のfMLPを用いて、96ウェルプレートにおいて、37℃にて90分間刺激した。インキュベーション終了時に、プレートを1000rpmにて5分間遠心分離し、90μLの上清を、エラスターゼ基質ペプチド、Meo−suc−Ala−Ala−Pro−Val−pNAの10mM溶液、10μL中に移した(ここで、Meo−suc=メトキシ−スクシニル、pNA=p−ニトロアニリド(Calbiochem, San Diego, CA))。410nmでの吸光度を96ウェルプレートリーダーで2時間モニターした。エキソサイトーシスされたエラスターゼの相対量を測定するために、すべての吸光度値を、阻害剤を含まない値に対して標準化した。図4で示すように、PI3Kδ阻害剤D−000は、fMLP誘導エラスターゼエキソサイトーシスを大きく阻害し、用量依存的に阻害する。阻害は、約2〜3μM D−000の濃度において最大値の半分であった。
好中球は、組織を通じて遊走する固有の能力を有し、炎症または組織損傷部位に到着する第1の細胞型の1つである。fMLP濃度勾配に対する好中球遊走へのD−000の作用を測定した。遊走アッセイを実施する前日に、6ウェルプレートを組換えICAM−1/Fc融合タンパク質(Van der Vieren 他, Immunity, 3:683−690頁(1995))(重炭酸緩衝液、pH 9.3中、25μg/mL)でコーティングし、4℃にて一晩放置した。洗浄後、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するRPMI−1640中、1%アガロース溶液を、阻害剤とともにまたは無しでウェルに加え、このプレートを冷蔵庫に入れ、その後、ゲル化したアガロースに穴を開けてプラークを作製した(ウェルあたり1つの中心穴を6つの周囲穴が取り囲む)。
PI3Kδ阻害剤D−000が、上文にて詳述した特定の好中球機能に作用することを考えると、この化合物が好中球媒介微生物殺傷に作用するか否かの確認は興味深いものであった。好中球媒介黄色ブドウ球菌殺傷に対するD−000の作用を、Clark and Nauseef(Curr Protocols Immunol(編集, Colligan 他.)(1994)Vol. 2, Supp. 6, 7.23.4−7.23.6頁)に記載の方法に従って研究した。精製したヒト好中球(5×106細胞/mL)(DMSOまたはDMSOでのD−000段階希釈物のいずれかで処理した)を自己血清と混合した。一晩増殖させた黄色ブドウ球菌細胞を洗浄し、HBSSに再懸濁し、10:1比で血清オプソニン化好中球に加えた。好中球は、37℃での20分間のインキュベーションによる貪食作用によって微生物を内部に取り込むことができた。内部に取り込まれなかった微生物を、37℃にて5分間、10単位/mLのリソスタフィンによって殺傷し、全混合物を37℃で回転させた。最大90分間での種々の時点でサンプルを回収し、好中球を水で希釈することによって溶解させた。トリプチケースソイ寒天プレート上に適当な希釈物をプレーティングすることによって、生菌を計数し、一晩増殖後に黄色ブドウ球菌のコロニーを計数した。
PI 3−キナーゼ阻害剤の、抗体産生および特異的刺激誘導増殖のような古典的な指標をはじめとするB細胞機能に対する作用も研究した。
A.末梢ヒト血液からのB細胞の調製および刺激
健常者のヘパリン処理した血液(200mL)を、等量のD−PBSと混合し、10×10mLのFICOLL−PAQUE(登録商標)(ファルマシア)上に載せ、室温にて30分間、1600rpmで遠心分離した。末梢血液単核細胞(PBMC)をFICOLL(登録商標)/血清界面から回収し、10mLのウシ胎児血清(FBS)上にオーバーレイし、10分間、800rpmで遠心分離して、血小板を除去した。洗浄後、細胞をDYNAL(登録商標)Antibody Mix(B細胞キット)(Dynal Corp., Lake Success, NY)とともに、4〜8℃にて20分間インキュベートした。結合しなかった抗体を除去した後、PBLを抗マウスIgGコーティングした磁気ビーズ(Dynal)と、穏やかに攪拌しながら、4〜8℃にて20分間混合し、続いて、磁気ビーズ分離装置で標識化された非B細胞を排除した。この手順をもう一度繰り返した。B細胞を10%FBSを含むRPMI−1640に再懸濁し、さらなる使用まで氷上に維持した。
抗体産生を研究するために、B細胞を、阻害剤を加えた、または加えない96ウェルプレート中に、50〜75×103細胞/ウェルに等分し、そこにIL−2(100U/mL)およびPANSORBIN(登録商標)(Calbiochem)黄色ブドウ球菌細胞(1:90,000)を加えた。24〜36時間後に培地の一部を取り除き、新鮮な培地(阻害剤を含む、または含まない)およびIL−2を加えた。培養物を、CO2インキュベーターの存在下、さらに7日間、37℃にてインキュベートした。それぞれの条件のサンプル(同試験を3回実施)を取り出し、ELISAによって測定して、IgGおよびIgMについて解析した。手短に言えば、IMMULON(登録商標)4 96ウェルプレートを、重炭酸緩衝液中の、150ng/mLのロバ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch, West Grove PA)、または2μg/mLロバ抗ヒトIgG+IgM(H+L)(Jackson ImmunoResearch)のいずれかでコーティングし(50μL/ウェル)、4℃にて、一晩放置した。0.1%TWEEN(登録商標)−80(PBST)(350μL/ウェル)を含有するリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、PBST中の3%ヤギ血清(100μL/ウェル)で室温にて1時間ブロッキングした後、PBSTで希釈したB細胞使用済み培地のサンプル(100μL/ウェル)を加えた。IgGプレートの希釈範囲は1:500〜1:10000であり、IgMに関しては1:50〜1:1000であった。1時間後、プレートをビオチン結合抗ヒトIgG(100ng/mL)または抗ヒトIgM(200ng/mL)(Jackson ImmunoResearch)に30分間、次ぎに、ストレプトアビジン−HRP(1:20000)に30分間、最後にH2O2(1:10000)含有TMB溶液(1:100)に5分間曝露し、工程の間に3×PBSTで洗浄した。着色をH2SO4溶液で停止させ、プレートをELISAプレートリーダーで読み取った。
上記の実験では、B細胞をPANSORBIN(登録商標)を用いて刺激した。抗IgM抗体を用いてその細胞表面IgMを介して刺激された時のB細胞増殖応答に対するD−000の作用も測定した。ネズミ脾臓細胞(Balb/c)を、96ウェルマイクロタイタープレートに、10% PBS/RPMI中、ウェルあたり2×105細胞で播種した。試験阻害剤の完全培地での適当な希釈物を細胞に加え、プレートを30〜60分間インキュベートし、その後、刺激を与えた。試験阻害剤とのプレインキュベーションに続き、マウスIgMのμ鎖に特異的なヤギ抗体のF(ab’)2調製物を、最終濃度25μg/mlでウェルに加えた。プレートを37℃で3日間インキュベートし、1μCiの[3H]−チミジンを、培養の最後の4時間、各ウェルに加えた。プレートを洗浄したファイバーフィルターで回収し、放射標識の取り込みを、ベータカウンター(Matrix 96, Packard Instrument Co., Downers Grove, IL)を用いて測定し、分あたりのカウント(CPM)として表した。
CD3+CD28の共刺激に応じたT細胞増殖を測定した。T細胞を、製造業者のプロトコール(Dynal)に従い、抗体コーティングした磁気ビーズを用いてネガティブ選別することによって、健康なヒト血液から精製し、RPMIに再懸濁した。細胞をDMSOまたはDMSOでのD−000の段階希釈物のいずれかで処理し、ヤギ抗マウスIgGで予めコーティングした96ウェルプレートに1×105細胞/ウェルにて播種した。次いで、マウスモノクローナル抗CD3および抗CD28抗体をそれぞれ0.2ng/mLおよび0.2μg/mLで各ウェルに加えた。プレートを37℃にて24時間インキュベートし、[3H]−チミジン(1μCi/ウェル)を加えた。さらに18時間インキュベートした後、細胞を自動細胞回収装置で回収し、洗浄し、取り込まれた放射活性を定量した。
破骨細胞に対するPI3Kδ阻害剤D−000の作用を解析するために、マウス骨髄細胞を単離し、これらの細胞を、血清含有培地(10%熱失活FBSを含有するαMEM;Sigma)中のマクロファージコロニー刺激因子−1(mCSF−1)およびオステオプロテゲリンリガンド(OPGL)で3日間処理することによって破骨細胞に分化させた。4日目、破骨細胞に分化した時点で、培地を取り除き、細胞を回収した。増殖培地、すなわち55μg/mL OPGLおよび10ng/mL mCSF−1を含む1%血清および2% BSA含有αMEM中、105細胞/ウェルにて、破骨細胞を象牙質切片上に播種した。3時間後、培地をオステオポンチン(25μg/mL)およびPI3K阻害剤(100nM)含む、または含まない、1%血清および1% BSAに換えた。培地は24時間おきに新鮮なオステオポンチンおよび阻害剤と取り換えた。72時間の時点で、培地を取り除き、象牙質表面を水で洗浄して、細胞屑を除去し、酸ヘマトキシリンで染色した。過剰な染色液を洗浄し、くぼみの深さを共焦点顕微鏡検査により定量した。
好塩基球機能に対する本発明の化合物の作用を、Miura 他, J Immunol, 162:4198−206頁(1999)に記載の方法に概ね従って、従来のヒスタミン放出アッセイを用いて試験した。手短に言えば、濃縮した好塩基球を0.1nM〜1,000nMの数種の濃度の試験化合物とともに、37℃にて10分間、プレインキュベートした。次いで、ポリクローナルヤギ抗ヒトIgE(0.1μg/mL)またはfMLPを加え、さらに30分間インキュベートした。上清中に放出されたヒスタミンを自動化蛍光分析技術を用いて測定した。以下に示す2つの化合物を試験した。
本発明の化合物の、限定されない特定の実施例を以下に示す。合成化学の一般的原理に従って、必要に応じて、保護基を使用できると当技術分野では理解されている。これらの保護基が、塩基性、酸性または水素添加条件下、合成の最終工程で除去されることは、当業者ならば容易に理解される。化学官能基の適当な操作および保護を利用することで、本明細書で明記されていない構造式(I)の化合物の合成が、以下に示したスキームと同様の方法によって実施することができる。
手順A
塩化チオニルを、ベンゼン中のアントラニル酸または安息香酸の急速攪拌溶液に加え、この混合液を5〜18時間、還流で攪拌した。反応液を真空濃縮し、ベンゼンで2回洗浄した。得られた油状物質をCHCl3に溶解し、この溶液に適切なアニリンを加えた。反応混合液を還流まで加熱し、TLCで確認をして、完了するまで攪拌し、その時点で反応混合液を周囲温度まで冷却した。沈殿物を濾過によって取り除き、濾液を真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーおよび/またはMeOHからの再結晶によって精製すると、アミド1a〜1rが得られた。
手順B
氷酢酸中のアミドの急速攪拌懸濁液に、塩化クロロアセチルを加えた。反応混合液を120℃まで加熱し、TLCで確認をして、完了するまでその温度で攪拌させた。短時間冷却した後、反応混合液を真空濃縮した。粗残渣を、抽出、クロマトグラフィーおよび/または再結晶によって精製すると、クロリド2a〜2rが得られた。
手順C
DMFに溶かした、クロリド、および窒素または硫黄求核試薬のいずれか、例えば、メルカプトプリン一水和物またはアデニン、およびK2CO3の混合液を室温で15〜72時間攪拌した。得られた懸濁液を水中に注ぎ、数時間、4℃に維持した。粗固体を濾過し、水で洗浄し、クロマトグラフィーまたは再結晶によって精製すると、最終産物が得られた。
2−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−4,5−ジメトキシベンズアミド(1a)
ベンゼン(100ml)中、4,5−ジメトキシアントラニル酸(5.0g、25.4mmol)およびSOCl2(5.5ml、76.1mmol)、次いで2−クロロアニリン(6.7ml、63.5mmol)およびCHCl3(75ml)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をNaHCO3水溶液(2×25ml)およびHCl(0.5M、75ml)で洗浄し、CH2Cl2でのクロマトグラフィーによって精製すると、4.3gの褐色泡末(55%)が得られた。1H NMR(CDCL3)δ:8.42(dd,J=1.5,8.3Hz,1H)、8.32(br s,1H)、7.40(dd,J=1.4,8.0Hz,1H)、7.31(dt,J=1.4,7.9Hz,1H)、7.05(dt,J=1.5,7.7Hz,1H)、7.03(s,1H)、6.24(s,1H)、3.88(s,3H)、3.87(s,3H)。MS(ES):m/z 307.0(M+)。
ベンゼン(50mL)中、2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(5.0g、23.1mmol)およびSOCl2(7.0mL、95.9mmol)、次いで2−クロロアニリン(7.3mL、69.3mmol)およびCHCl3(50mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、CH2Cl2での2回のクロマトグラフィーによって精製すると、1.48gの黄橙色固体が得られた(20%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.36(dd,J=1.2,8.2Hz,1H)、8.20(br s,1H)、7.62(d,J=2.1Hz,1H)、7.42(dd,J=1.3,8.0Hz,1H)、7.34(dd,J=2.2,8.8Hz,1H)、7.28−7.33(m,1H)、7.09(dt,J=1.4,7.7Hz,1H)、6.62(d,J=8.7Hz,1H)、5.57(br s,2H)。
ベンゼン(25mL)中、2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(1.15g、7.41mmol)およびSOCl2(1.4mL、18.5mmol)、次いで2−クロロアニリン(1.6mL、14.8mmol)およびCHCl3(25mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をCH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけ、次いでヘキサンからトリチュレートすると、1.02gの灰白色固体が得られた(52%)。1H NMR(CDCl3)δ:12.91(br s,1H)、8.72(dd,J=2.7,12Hz,1H)、8.34(dd,J=6.4,9.2Hz,1H)、8.29(dd,J=5.9,8.8Hz,1H)、7.81(dd,J=6.2,8.8Hz,1H)、7.28(dt,J=2.4,8.4 Hz,1H)、7.21(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)、6.92(ddd,J=2.4,7.3,9.1Hz,1H)、6.54(ddd,J=2.4,7.8,8.8Hz,1H)、6.45(dd,J=2.4,11Hz,1H)、5.93(br s,2H)。MS(ES):m/z 265.0(M+)。
ベンゼン(50ml)中、2−アミノ−5−クロロ安息香酸(2.0g、11.7mmol)およびSOCl2(2.2mL、29.2mmol)、次いで2−クロロアニリン(2.5mL、23.3mmol)およびCHCl3(50mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、MeOHからの再結晶によって精製すると、1.72gの暗黄色固体が得られた(52%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.37(dd,J=1.5,8.3Hz,1H)、8.22(br s,1H)、7.48(d,J=2.3 Hz,1H)、7.42(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)、7.31(dt,J=1.4,7.8Hz,1H)、7.22(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、7.09(dt,J=1.5,7.7Hz,1H)、6.67(d,J=8.8Hz,1H)、5.56(br s,2H)。
ベンゼン(50mL)中、2−アミノ−6−フルオロ安息香酸(2.0g、12.9mmol)およびSOCl2(2.3mL、32.2mmol)、次いで2−クロロアニリン(2.7mL、25.8mmol)およびCHCl3(50mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、EtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーによって精製すると、2.06gの淡橙色固体が得られた(60%)。1H NMR(CDCl3)δ:9.00(d,J=17Hz,1H)、8.47(d,J=8.3Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.30(t,J=7.9Hz,1H)、7.10−7.20(m,1H)、7.07(t,J=7.7Hz,1H)、6.49(d,J=8.3Hz,1H)、6.03(br s,2H)。MS(ES):m/z 265.0(M+)。
ベンゼン(75mL)中、2−アミノ−6−クロロ安息香酸(2.5g、14.6mmol)およびSOCl3(2.7mL、36.4mmol)、次いで2−クロロアニリン(3.1mL、29.1mmol)およびCHCl3(75mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、1.05gの黄橙色固体が得られた(26%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.54(d,J=8.1Hz,1H)、8.30(br s,1H)、7.41(dd,J=1.5,8.0Hz,1H)、7.33(t,J=7.8Hz,1H)、7.10(t,J=8.1Hz,1H)、7.09(dt,J=1.6,7.8Hz,1H)、6.78(dd,J=0.4,7.9Hz,1H)、6.63(dd,J=0.9,8.2Hz,1H)、4.69(br s,2H)。MS(ES):m/z 303.0(M+22)、281.0(M+)。
ベンゼン(75mL)中、2−アミノ−6−メチル安息香酸(2.5g、16.5mmol)およびSOCl2(3.0mL、41.3mmol)、次いで2−クロロアニリン(3.5mL、33.0mmol)およびCHCl3(75mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をCH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、2.19gの褐色油状物質が得られた(51%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.58(d,J=8.1Hz,1H)、7.99(br s,1H)、7.40(dd,J=1.4,8.0Hz,1H)、7.34(t,J=7.7Hz,1H)、7.11(t,J=7.8Hz,1H)、7.09(dt,J=1.5,7.7Hz,1H)、6.64(d,J=7.5Hz,1H)、6.59(d,J=8.1Hz,1H)、4.29(br s,2H)、2.45(s,3H)。MS(ES):m/z 283.0(M+22)。
ベンゼン(25mL)中、2−アミノ−3−クロロ安息香酸(1.0g、5.82mmol)およびSOCl2(1.1mL、14.6mmol)、次いで2−クロロアニリン(1.2mL、11.7mmol)およびCHCl3(25mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、MeOHから再結晶させると、1.29gの黄色固体が得られた(78%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.43(dd,J=1.4,8.3Hz,1H)、8.30(br s,1H)、7.47(dd,J=1.1,8.0Hz,1H)、7.42(d,J=8.0Hz,2H)、7.33(dt,J=1.4,7.9Hz,1H)、7.09(dt,J=1.5,7.7Hz,1H)、6.68(t,J=7.9Hz,1H)、6.13(br s,2H)。MS(ES):m/z 281.0(M+)。
ベンゼン(60mL)中、2−アミノ−6−クロロ安息香酸(2.0g、11.7mmol)およびSOCl2(2.1mL、29.3mmol)、次いで2−アミノビフェニルアミン(4.15g、24.5mmol)およびCHCl3(60mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をCH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、2.16gの泡状の暗琥珀色残渣が得られた(57%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.48(d,J=8.2Hz,1H)、7.79(br s,1H)、7.34−7.46(m,6H)、7.20−7.30(m,2H)、7.00(t,J=8.1Hz,1H)、6.63(dd,J=0.6,7.9Hz,1H)、6.54(d,J=8.3Hz,1H)、4.58(br s,2H)。MS(ES):m/z 323.1(M+)。
ベンゼン(30mL)中、2−アミノ−6−クロロ安息香酸(1.0g、5.83mmol)およびSOCl2(1.1mL、14.6mmol)、さらにo−トルイジン(1.4mL、12.8mmol)およびCHCl3(30mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、840mgの黄色油状固体が得られた(55%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.96(d,J=7.9Hz,1H)、7.60(br s,1H)、7.23−7.30(m,2H)、7.14(t,J=7.5Hz,1H)、7.11(t,J=8.3Hz,1H)、6.78(d,J=7.9Hz,1H)、6.64(d,J=8.2Hz,1H)、4.73(br s,2H)、2.35(s,3H)。MS(ES):m/z 261.0(M+)。
ベンゼン(60mL)中、2−アミノ−6−クロロ安息香酸(2.0g、11.7mmol)およびSOCl2(2.1mL、29.1mmol)、次いで2−フルオロアニリン(2.3mL、23.4mmol)およびCHCl3(60mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、1.05gの黄色固体が得られた(34%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.45(t,J=8.0Hz,1H),8.01(br s,1H)、7.02−7.22(m,4H)、6.78(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)、6.64(dd,J=0.8,8.2Hz,1H)、4.73(br s,2H)。MS(ES):m/z 265.0(M+)。
ベンゼン(60mL)中、2−アミノ−6−クロロ安息香酸(2.0g、11.7mmol)およびSOCl2(2.1mL、29.1mmol)、次いでo−アニシジン(2.6mL、23.4mmol)およびCHCl3(60mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、2.61gの暗黄色油状物質が得られた(81%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.53(dd,J=1.7,7.9Hz,1H)、8.39(br s,1H)、7.11(dt,J=1.6,7.8Hz,1H)、7.09(t,J=8.1Hz,1H)、7.02(dt,J=1.4,7.8Hz,1H)、6.92(dd,J=1.4,8.0Hz,1H)、6.62(dd,J=0.9,8.2Hz,1H)、4.66(br s,2H)、3.87(s,3H)。MS(ES):m/z 277.0(M+)。
ベンゼン(50mL)中、3−トリフルオロメチルアントラニル酸(2.0g、9.75mmol)およびSOCl2(1.8mL、24.4mmol)、次いで2−クロロアニリン(2.1mL、19.5mmol)およびCHCl3(50mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物を、MeOHより再結晶させることによって精製すると、2.38gの黄色結晶が得られた(78%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.40(dd,J=1.4,8.3Hz,1H)、8.25(br s,1H)、7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.60(d,J=7.8Hz,1H)、7.43(dd,J=1.4,8.0Hz,1H)、7.34(dt,J=1.3,7.9Hz,1H)、7.11(dt,J=1.5,7.7Hz,1H)、6.77(t,J=7.8Hz,1H)、6.24(br s,2H)。MS(ES):m/z 315.0(M+)。
ベンゼン(50mL)中の、3−アミノ−2−ナフトエ酸(2.0g、10.7mmol)およびSOCl2(1.9mL、26.7mmol)、次いで2−クロロアニリン(2.3mL、21.4mmol)およびCHCl3(50mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をMeOHから再結晶すると、1.71gの褐色固体が得られた(54%)。1H NMR(CDCl3)δ:10.88(br s,1H)、9.21(s,1H)、8.91(s,1H)、8.70(dd,J=1.0,8.3Hz,1H)、7.95−8.01(m,1H)、7.87−7.94(m,1H)、7.60−7.68(m,2H)、7.41(dd,J=1.3,8.0Hz,1H)、7.34(dt,J=1.2,7.8Hz,1H)、7.07(dt,J=1.4,7.7Hz,1H)。MS(ES):m/z 297.1(M+)。
ベンゼン(150mL)中、4−ニトロアントラニル酸(5.0g、27.5mmol)およびSOCl2(5.0mL、68.6mmol)、次いで2−クロロアニリン(5.8mL、55.0mmol)およびCHCl3(150mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をCH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけ、次いでMeOHから再結晶させることによって精製すると、2.20gの橙〜褐色固体が得られた(31%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.41(dd,J=1.3,8.3Hz,1H)、8.31(br s,1H)、7.67(d,J=8.6Hz,1H)、7.57(d,J=2.1Hz,1H)、7.52(dd,J=2.2,8.5Hz,1H)、7.44(dd,J=1.3,8.1Hz,1H)、7.35(dt,J=1.3,7.9Hz,1H)、7.13(dt,J=1.4,7.8Hz,1H)、5.88(br s,2H)。MS(ES):m/z 292.0(M+)。
ベンゼン(150mL)中、2−アミノ−5−ヒドロキシ安息香酸(5.0g、32.7mmol)およびSOCl2(6.0mL、81.6mmol)、次いで2−クロロアニリン(6.9mL、65.4mmol)およびCHCl3(150mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をMeOH/CH2Cl2での2回のクロマトグラフィーにかけることによって精製すると、990mgの褐色固体が得られた(12%)。1H NMR(MeOH−d4)δ:7.92(dd,J=1.6,8.1Hz,1H)、7.48(dd,J=1.5,7.7Hz,1H)、7.34(dt,J=1.5,7.7Hz,1H)、7.20(dt,J=1.7,7.7Hz,1H)、7.16(d,J=2.7Hz,1H)、6.83(dd,=2.7,8.7Hz,1H)、6.76(d,J=8.7Hz,1H)、6.24(br s,2H)。MS(ES):m/z 263.0(M+)。
ベンゼン(60mL)中、4,5−ジフルオロアントラニル酸(2.0g、11.6mmol)およびSOCl2(2.1ml、28.9mmol)、次いで2−クロロアニリン(2.4mL、23.2mmol)およびCHCl3(60mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をCH2Cl2およびEtOAc/ヘキサンでの2回のクロマトグラフィーにかけることによって精製すると、769mgの黄色固体が得られた(23%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.69−8.82(m,1H)、8.00(dd,J=8.4,9.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.9,12Hz,1H)、7.39(dd,J=6.8,10Hz,1H)、6.53(dd,J=6.6,12Hz,1H)、6.41(br s,2H)、5.79(br s,1H)。MS(ES):m/z 283.1(M+)。
ベンゼン(30mL)中、2−アミノ−5−フルオロ安息香酸(1.0g、6.45mmol)およびSOCl2(1.2mL、16.1mmol)、次いで2−クロロアニリン(1.4mL、12.9mmol)およびCHCl3(30mL)を用いて、手順Aにしたがって調製した。生成物をCH2Cl2中でトリチュレートすると、985mgのマスタード黄色固体が得られた(58%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.66(dd,J=2.9,8.7Hz,1H)、7.52−7.55(m,1H)、7.32−7.37(m,3H)、7.09(dt,J=3.0,8.5Hz,1H)、6.71(dd,J=4.3,8.7Hz,1H)。MS(ES):m/z 305.0(M+40)。
2−クロロメチル−3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(2a)
酢酸(30mL)中、1a(2.95g、9.63mmol)およびクロロアセチルクロリド(2.3mL、28.9mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。K2CO3水溶液からの抽出、およびイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、1.61gの褐色結晶性固体が得られた(46%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.59−7.66(m,2H)、7.45−7.56(m,3H)、7.20(s,1H)、4.37(d,J=12Hz,1H)、4.08(d,J=12Hz,1H)、4.04(s,3H)、4.00(s,3H)。MS(ES):m/z 365.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1b(500mg、1.54mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.37mL、4.61mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。イソプロパノールから再結晶させることによって精製すると、490mgの灰白色固体が得られた(83%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.43(d,J=2.3Hz,1H)、7.91(dd,J=2.3,8.7Hz,1H)、7.67(d,J=8.7Hz,1H)、7.60−7.65(m,1H)、7.47−7.56(m,2H)、7.52(t,J=5.3Hz,1H)、7.47−7.56(m,1H)、4.37(d,J=12Hz,1H)、4.06(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 385.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1c(500mg、1.89mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.45mL、5.67mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。K2CO3水溶液からの抽出、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、501mgの黄色結晶性固体が得られた(82%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.32(dd,J=6.0,8.9Hz,1H)、7.59−7.66(m,1H)、7.50−7.55(m,3H)、7.44(dd,J=2.4,9.4Hz,1H)、7.27(dt,J=2.5,8.5Hz,1H)、4.37(d,J=12Hz,1H)、4.07(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 323.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1d(500mg、1.78mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.42mL、5.33mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。イソプロパノールからの再結晶によって精製すると、555mgの黄色固体が得られた(92%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.27(d,J=1.9Hz,1H)、7.74−7.78(m,2H)、7.60−7.66(m,1H)、7.48−7.57(m,3H)、4.37(d,J=12Hz,1H)、4.07(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 339.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1e(500mg、1.89mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.45mL、5.67mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。K2CO3水溶液からの抽出、およびイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、430mgの灰白色結晶性固体が得られた(70%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.76(dt,J=5.3,8.2Hz,1H)、7.56−7.65(m,2H)、7.47−7.56(m,3H)、7.16−7.25(m,1H)、4.35(d,J=12Hz,1H)、4.07(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 323.0(M+)。
酢酸(15mL)中、1f(1.00g、3.56mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.85mL、10.7mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。イソプロパノールから再結晶させることによって精製すると、791mgの灰白色結晶性固体が得られた(65%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.70(s,1H)、7.68(d,J=3.8Hz,1H)、7.61−7.65(m,1H)、7.55(dd,J=2.7,6.4Hz,1H)、7.51(d,J=3.1Hz,1H)、7.50(s,2H)、4.35(d,J=12Hz,1H)、4.05(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 339.0(M+)。
酢酸(40mL)中、1g(2.18g、8.36mmol)およびクロロアセチルクロリド(2.0mL、25.1mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。CH2Cl2およびEtOAc/ヘキサンでの2回のクロマトグラフィーにかけ、次いで、イソプロパノールから再結晶させることによって精製すると、638mgの灰白色結晶性固体が得られた(24%)。1H NMR(DMSO−d6)δ:7.73−7.80(m,3H)、7.58−7.64(m,3H)、7.41(d,J=7.4Hz,1H)、4.40(d,J=12Hz,1H)、4.26(d,J=12Hz,1H)、2.74(s,3H)。MS(ES):m/z 319.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1h(500mg、1.78mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.49ml、6.13mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。K2CO3水溶液からの抽出、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、448mgの黄色固体が得られた(74%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.23(dd,J=1.4,8.0Hz,1H)、7.90(dd,J=1.4,7.8Hz,1H)、7.61−7.66(m,1H)、7.51−7.55(m,3H)、7.47(t,J=8.0Hz,1H)、4.48(d,J=12Hz,1H)、4.12(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 339.0(M+)。
酢酸(30mL)中、1i(2.0g、6.20mmol)およびクロロアセチルクロリド(1.5mL、18.6mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。CH2Cl2でのクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、1.44gの灰白色固体が得られた(61%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.61−7.64(m,1H)、7.58−7.59(m,1H)、7.54−7.57(m,2H)、7.52−7.53(m,1H)、7.45−7.52(m,2H)、7.24(s,5H)、3.92−4.03(m,2H)。MS(ES):m/z 381.0(M+)。
酢酸(15mL)中、1j(750mg、2.88mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.69mL、8.63mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。CH2Cl2でのクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、340mgの白色固体が得られた(37%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.69(d,J=2.1Hz,1H)、7.68(q,J=7.4Hz,1H)、7.54(dd,J=2.2,7.0Hz,1H)、7.35−7.47(m,3H)、7.21−7.25(m,1H)、4.27(d,J=12Hz,1H)、4.11(d,J=12Hz,1H)、2.18(s,3H)。MS(ES):m/z 319.0(M+)。
酢酸(20mL)中、1k(1.0g、3.78mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.90mL、11.3mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。CH2Cl2でのクロマトグラフィーによって精製すると、484mgの淡桃色固体が得られた(40%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.69(s,1H)、7.68(d,J=3.2Hz,1H)、7.56(d,J=3.0Hz,1H)、7.54(d,J=3.0Hz,1H)、7.40−7.47(m,1H)、7.35−7.38(m,1H)、7.27−7.32(m,1H)、4.35(d,J=12Hz,1H)、4.18(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 323.0(M+)。
酢酸(40mL)中、1l(2.6g、9.41mmol)およびクロロアセチルクロリド(2.2mL、28.2mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。CH2Cl2でのクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、874mgの淡黄色固体が得られた(28%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.55−7.74(m,2H)、7.47−7.54(m,2H)、7.34(dd,J=1.7,7.8Hz,1H)、7.13(dt,J=1.2,7.7Hz,1H)、7.08(dd,J=1.0,8.4Hz,1H)、4.29(d,J=12Hz,1H)、4.11(d,J=12Hz,1H)、3.80(s,3H)。MS(ES):m/z 335.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1m(500mg、1.59mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.38mL、4.77mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。イソプロパノールから再結晶させることによって精製すると、359mgの白色結晶性固体が得られた(61%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.51(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、8.14(d,J=7.3Hz,1H)、7.65(dd,J=2.5,5.6Hz,1H)、7.62(d,J=3.9Hz,1H)、7.48−7.60(m,3H)、4.44(d,J=12Hz,1H)、4.12(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 373.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1n(500mg、1.68mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.40mL、5.05mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。CH2Cl2でのクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、232mgの明褐色固体が得られた(39%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.92(s,1H)、8.29(s,1H)、8.81(d,J=8.3,1H)、8.32(d,J=8.3Hz,1H)、7.51−7.69(m,4H)、7.55(d,J=5.2Hz,1H)、7.53(d,J=3.8Hz,1H)、4.43(d,J=12Hz,1H)、4.12(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 355.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1o(500mg、1.71mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.41mL、5.14mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。K2CO3水溶液からの抽出、次いでCH2Cl2での2回のクロマトグラフィーによって精製すると、338mgの黄色油状物質が得られた(56%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.64(d,J=2.2Hz,1H)、8.48(d,J=8.8Hz,1H)、8.32(dd,J=2.2,8.7Hz,1H)、7.66(dd,J=2.5,6.0Hz,1H)、7.52−7.59(m,3H)、4.41(d,J=12Hz,1H)、4.10(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 350.0(M+)。
酢酸(10mL)中、1p(670mg、2.55mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.61mL、7.65mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。0〜3% MeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、523mgの酢酸塩が淡桃色結晶として得られた(57%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.00(d,J=2.7Hz,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,1H)、7.60−7.66(m,1H)、7.56(dd,J=2.7,8.8Hz,1H)、7.51(t,J=4.7Hz,2H)、7.50(s,1H)、4.38(d,J=12Hz,1H)、4.08(d,J=12Hz,1H)、2.36(s,3H)。MS(ES):m/z 363.0(M+)。
酢酸(12ml)中、1q(700mg、2.48mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.60mL、7.43mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。CH2Cl2でのクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールからの再結晶によって精製すると、219mgの黄色結晶性固体が得られた(26%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.07(dd,J=8.5,9.7Hz,1H)、7.64(dd,J=2.5,5.6Hz,1H)、7.60(dd,J=3.5,11Hz,1H)、7.55(q,J=2.9Hz,3H)、7.52(d,J=1.9Hz,1H)、7.49−7.51(m,1H)、4.36(d,J=12Hz,1H)、4.06(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 341.0(M+)。
酢酸(15mL)中、1r(850mg、3.21mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.77mL、9.63mmol)を用いて、手順Bにしたがって調製した。K2CO3水溶液からの抽出、次いでEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーによって精製した。アセトン/ヘキサンでの第2のクロマトグラフィーによって、125mgの白色固体が得られた(12%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.95(dd,J=2.9,8.2Hz,1H)、7.81(dd,J=4.8,9.0Hz,1H)、7.61−7.66(m,1H)、7.57(dd,J=2.7,8.6Hz,1H)、7.57(dd,J=2.7,8.6Hz,1H)、7.52(dd,J=3.2,6.9Hz,1H)、7.52(br s,2H)、4.38(d,J=12Hz,1H)、4.08(d,J=12Hz,1H)。MS(ES):m/z 323.0(M+)。
化合物D−001
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2a(200mg、0.546mmol)、アデニン(81mg、0.601mmol)、K2CO3(83mg、0.601mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をエタノール(EtOH)から再結晶させることによって、164mgのベージュ色固体が得られた(65%)。融点281.5〜282.7℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.06(s,1H)、8.04(s,1H)、7.76−7.81(m,1H)、7.70−7.76(m,1H)、7.60−7.67(m,2H)、7.45(s,1H)、7.22(s,2H)、6.90(s,1H)、5.08(d,J=17Hz,1H)、4.91(d,J=17Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.87(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:159.9、156.2、155.4、152.9、150.0、149.7、149.4、143.0、141.9、133.7、132.1、131.9、131.2、130.8、129.3、118.4、113.6、108.4、105.8、56.5、56.1、44.7。MS(ES):m/z 464.1(M+)。C22H18ClN7O3・0.1C2H6O・0.05KClの分析計算値:C、56.47、H、3.97、Cl、7.88、N、20.76。実測値:C、56.54、H、4.05、Cl、7.77、N、20.55。
2−(6−アミノプリン−o−イルメチル)−6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2b(100mg、0.260mmol)、アデニン(39mg、0.286mmol)、K2CO3(40mg、0.286mmol)、およびDMF(2mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させることによって、52mgの灰白色固体が得られた(41%)。融点284.2〜284.7℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.24(d,J=2.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.03(s,1H)、7.98(dd,J=1.9,8.6Hz,1H)、7.74−7.83(m,2H)、7.59−7.68(m,2H)、7.46(d,J=8.7Hz,1H)、7.22(s,2H)、5.12(d,J=17Hz,1H)、4.94(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:159.5、156.2、152.9、152.0、150.1、145.8、141.8、138.4、133.1、132.2、131.9、131.1、130.9、130.1、129.4、128.9、122.4、120.4、118.4、45.0。MS(ES):m/z 482.0(M+)。C20H13ClBrN7O・0.1KClの分析計算値:C、49.01、H、2.67、Cl、7.96、N、20.00。実測値:C、48.82、H、2.82、Cl、8.00、N、19.79。
2−(6−アミノプリン−o−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2c(100mg、0.310mmol)、アデニン(46mg、0.340mmol)、K2CO3(47mg、0.340mmol)、およびDMF(1mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させることによって、57mgのベージュ色固体が得られた(44%)。融点216.8〜217.2℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.22(dd,J=6.3,8.7Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.03(s,1H)、7.78−7.80(m,2H)、7.61−7.64(m,2H)、7.46(dt,J=2.1,8.6Hz,1H)、7.32(d,J=9.8Hz,1H)、7.22(s,2H)、5.13(d,J=17Hz,1H)、4.95(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:166.1(d,J=253Hz)、159.6、155.8、152.5、149.7、148.6(d、J=14Hz)、141.4、132.8、131.8、131.6、130.8、130.5、129.8(d,J=11Hz)、129.0、118.1、117.4、116.2(d,J=24Hz)、112.7(d,J=22Hz)、44.6。MS(ES):m/z 422.0(M+)。C20H13ClFN7O・0.1H2O(0.15KClの分析計算値:C、55.25、H、3.06、Cl、9.38、N、22.55。実測値:C、55.13、H、2.92、Cl、9.12、N、22.30。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2d(100mg、0.294mmol)、アデニン(44mg、0.323mmol)、K2CO3(45mg、0.323mmol)、およびDMF(1mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させることによって、50mgの黄色固体が得られた(39%)。融点294.5〜294.8℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.10(d,、J=2.2Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.03(s,1H)、7.86(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、7.75−7.82(m,2H)、7.59−7.67(m,2H)、7.53(d,J=8.7Hz,1H)、7.22(br s,2H)、5.13(d,J=17Hz,1H)、4.95(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:159.7、156.2、152.9、151.9、150.1、145.5、141.8、135.7、133.1、132.3、132.2、131.9、131.1、130.9、130.0、129.4、125.9、122.0、118.4、44.9。MS(ES):m/z 438.0(M+)。C20H13Cl2N7Oの分析計算値:C、54.81、H、2.99、N、22.37。実測値:C、54.72、H、2.87、N、22.18。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2e(200mg、0.619mmol)、アデニン(92mg、0.681mmol)、K2CO3(94mg、0.680mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をMeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、168mgの灰白色固体が得られた(64%)。融点159〜172℃(徐々に分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.10(s,1H)、8.08(s,1H)、7.73−7.89(m,3H)、7.57−7.71(m,2H)、7.37−7.48(m,2H)、7.34(d,J=11Hz,1H)、7.30(d,J=8.3Hz,1H)、5.14(d,J=17Hz,1H)、4.94(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.8(d,J=264Hz)、157.5(d,J=4.2Hz)、155.8、152.4、152.4、150.0、148.7、142.1、136.4(d,J=11Hz)、133.0、132.2、132.1、131.2、130.9、129.4、123.8(d,J=3.6Hz)、118.4、114.5(d,J=20Hz)、110.2(d,J=6.0Hz)、44.9。MS(ES):m/z 422.0(M+)。C20H13ClFN7Oの分析計算値:C、56.95、H、3.11、Cl、8.40、N、23.24。実測値:C、54.62、H、3.32、Cl、9.40、N、21.29。
2−(6−アミノプリン−o−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2f(300mg、0.883mmol)、アデニン(131mg、0.972mmol)、K2CO3(134mg、0.972mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をMeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけ、EtOHから再結晶させると、188mgの淡橙色結晶性固体が得られた(49%)。融点245.7〜246.0℃(220℃より結露開始)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.06(s,1H)、8.04(s,1H)、7.76−7.81(m,2H)、7.72(d、J=8.0Hz,1H)、7.59−7.66(m,3H)、7.41(d,J=8.1Hz,1H)、7.26(br s,2H)、5.11(d,J=17Hz,1H)、4.93(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.5、156.2、152.9、152.2、150.1、149.2、141.8、135.4、133.3、133.2、132.1、132.0、131.2,130.9、130.4、129.4、127.3、118.4、117.7、44.9。MS(ES):m/z 438.0(M+)。C20H13Cl2N7O・0.1C2H6O・0.05H2Oの分析計算値:C、54.67、H、3.11、Cl、15.98、N、22.09。実測値:C、54.35、H、3.00、Cl、15.82、N、22.31。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2g(250mg、0.783mmol)、アデニン(116mg、0.862mmol)、K2CO3(119mg、0.862mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、93mgの淡黄色固体が得られた(28%)。融点190.7〜190.9℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.05(s,1H)、8.03(s,1H)、7.76−7.79(m,1H)、7.71−7.74(m,1H)、7.59−7.67(m,1H)、7.34(d,J=7.4Hz,1H)、7.28(d,J=8.2Hz,1H)、7.24(br s,2H)、5.07(d,J=17Hz,1H)、4.92(d,J=17Hz,1H)、2.73(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:161.1、156.2、152.8、150.9、150.1、148.3、141.9、141.0、134.6、133.6、132.2、131.9、131.3、130.8、130.3、129.3、125.9、119.1、118.4、44.8、22.8。MS(ES):m/z 418.1(M+)。C21H16ClN7O・H2Oの分析計算値:C、57.87、H、4.16、Cl、8.13、N、22.49。実測値:C、57.78、H、3.99、Cl、8.38、N、22.32。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2h(100mg、0.294mmol)、アデニン(44mg、0.324mmol)、K2CO3(45mg、0.324mmol)、およびDMF(1mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をMeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、50mgの淡黄色固体が得られた(39%)。融点273.3〜273.5℃(変色)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.11(dd,J=1.3、8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.05(s,1H)、8.00(dd,J=1.3,7.8Hz,1H)、7.79−7.83(m,2H)、7.63−7.66(m,2H)、7.56(t,J=7.9Hz,1H)、7.21(br s,2H)、5.17(d,J=17Hz,1H)、4.97(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.2、156.1、152.8、152.2、150.2、143.3、142.0、135.6、133.1、132.3、131.9、131.1、131.0、130.9、129.4、128.4、126.0、122.5、118.4、45.0。MS(ES):m/z 438.0(M+)。C20H13Cl2N7O・0.1CH4O・0.6H2O(0.15KClの分析計算値:C、52.09、H、3.18、N、21.15。実測値:C、51.85、H、2.93、N、21.01。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2i(400mg、1.05mmol)、アデニン(155mg、1.15mmol)、K2CO3(159mg、1.15mmol)、およびDMF(5mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、344mgの白色固体が得られた(68%)。融点299.9〜300.1℃(変色)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.08(s,1H)、7.89(s,1H)、7.58−7.73(m,5H)、7.51(d,J=7.9Hz,1H)、7.46(d,J=7.5Hz,2H)、7.27−7.41(m,3H)、7.14−7.27(m,3H)、5.14(d,J=17Hz,1H)、4.82(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:159.6、156.2、152.8、152.5、150.0、149.0、141.7、140.2、137.7、135.0、133.3、133.2、131.8、130.7、130.1、129.8、129.5、128.8、128.6、128.4、127.1、118.4、117.6、45.3。MS(ES):m/z 480.1(M+)。C26H18ClN7Oの分析計算値:C、65.07、H、3.78、Cl、7.39、N、20.43。実測値:C、64.77、H、3.75、Cl、7.43、N、20.35。
5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2j(200mg、0.626mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(93mg、0.546mmol)、K2CO3(95mg、0.689mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、125mgの灰白色固体が得られた(46%)。融点213.9℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.53(br s,1H)、8.49(s,1H)、8.44(s,1H)、7.78(t,J=7.9Hz,1H)、7.63(d,J=8.2Hz,1H)、7.59(d,J=7.7Hz,1H)、7.49(d,J=6.9Hz,1H)、7.24−7.41(m,3H)、4.32−4.45(m,2H)、2.14(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.9、157.2、154.2、151.5、149.7、149.6、143.5、136.1、135.9、135.1、133.2、131.3、130.3、130.0、129.9、129.1、127.6、127.1、117.8、32.4、17.5。MS(ES):m/z 438.0(M+)。C21H15ClN6OSの分析計算値:C、58.00、H、3.48、Cl、8.15、N、19.32、S、7.37。実測値:C、58.05、H、3.38、Cl、8.89、N、18.38、S、7.00。
5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イル−スルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2k(210mg、0.650mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(122mg、0.715mmol)、K2CO3(99mg、0.715mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、240mgの灰白色固体が得られた(84%)。融点244.0℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.56(br s,1H)、8.50(s,1H)、8.45(s,1H)、7.81(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=7.7Hz,1H)、7.67(d,J=8.1Hz,1H)、7.62(d,J=7.7Hz,1H)、7.46−7.55(m,1H)、7.29−7.42(m,2H)、4.47−4.59(m,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.4、157.3(d,J=249Hz)、156.4、153.8、151.0、149.1、143.2、135.0、132.9、131.8(d,J=8.0Hz)、130.8、129.9、126.7、125.3(d,J=3.5Hz)、123.6(d,J=13Hz)、117.0、116.2(d,J=19Hz)、31.7。MS(ES):m/z 439.0(M+)。C20H12ClFN6OSの分析計算値 :C、54.74、H、2.76、Cl、8.08、N、19.15、S、7.31。実測値:C、54.42、H、2.88、Cl、8.08、N、18.87、S、7.08。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2k(210mg、0.650mmol)、アデニン(97mg、0.715mmol)、K2CO3(99mg、0.715mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、137mgの黄褐色固体が得られた(50%)。融点295.6〜295.8℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.05(s,1H)、8.04(s,1H)、7.75(t,J=7.6Hz,1H)、7.74(t,J=7.9Hz,1H)、7.62−7.69(m,1H)、7.61(d,J=7.6Hz,1H)、7.47−7.55(m,1H)、7.48(d,J=7.8Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.24(br s,2H)、5.19(d,J=17Hz,1H)、5.03(d,J=17Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.7、157.6(d,J=250Hz)、156.2、152.8、152.4、150.0、149.2、141.8、135.4、133.3、132.5(d,J=8.0Hz)、131.0、130.4、127.3、126.2(d,J=3.5Hz)、123.1(d,J=14Hz)、118.4、117.6、117.2(d,J=19Hz)、45.1。MS(ES):m/z 422.0(M+)。C20H13ClFN7O・0.05C2H6Oの分析計算値:C、56.92、H、3.16、Cl、8.36、N、23.12。実測値:C、56.79、H、3.20、Cl、8.46、N、22.79。
3−ビフェニル−2−イル−5−クロロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2i(400mg、1.05mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(196mg、1.15mmol)、K2CO3(159mg、1.15mmol)、およびDMF(5mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をMeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけ、次いでEtOHから再結晶させると、439mgの淡黄色結晶性固体が得られた(84%)。融点222.0〜222.5℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.56(br s,1H)、8.55(s,1H)、8.45(s,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.64(d,J=7.7Hz,1H)、7.50−7.59(m,4H)、7.41−7.48(m,1H)、7.25−7.38(m,5H)、4.41(d,J=16Hz,1H)、4.16(d,J=16Hz,1H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.2、157.0、153.7、151.5、149.7、149.3、143.5、139.9、137.8、135.1、134.1、133.3、131.5、130.5、130.3、130.1、129.1、128.9、128.4、128.4、126.9、117.5、32.3。MS(ES):m/z 497.0(M+)。C26H17ClN6OSの分析計算値:C、62.84、H、3.45、Cl、7.13、N、16.91、S、6.45。実測値:C、62.60、H、3.47、Cl、7.15、N、16.65、S、6.41。
5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イル−スルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体21(250mg、0.746mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(140mg、0.821mmol)、K2CO3(113mg、0.821mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、254mgの灰白色固体が得られた(76%)。融点237.0℃(分解、154.6℃で変色)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.53(br s,1H)、8.52(s,1H)、8.45(s,1H)、7.78(t,J=7.9Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、7.59(d,J=7.7Hz,1H)、7.48(d,J=7.3Hz,1H)、7.42(t,J=7.7Hz,1H)、7.15(d,J=8.2Hz,1H)、7.03(t,J=7.5Hz,1H)、4.45(s,2H)、3.76(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.9、157.1、154.8、154.7、151.5、149.6、143.6、135.1、133.2、131.3、130.4、130.0、127.0、124.8、121.2、117.8、112.7、56.1、32.0。MS(ES):m/z 451.0(M+)。C21H15ClN6O2S・0.15C2H6O・0.05KClの分析計算値:C、55.43、H、3.47、Cl、8.07、N、18.21、S、6.95。実測値:C、55.49、H、3.68、Cl、7.95、N、17.82、S、6.82。
3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イル−スルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2e(200mg、0.619mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(116mg、0.681mmol)、K2CO3(94mg、0.681mmol)、およびDMF(5mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、152mgの白色固体が得られた(56%)。融点222.7〜223.8℃(変色)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.56(br s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(s,1H)、7.89(dt,J=5.6,8.1Hz,1H)、7.76(dd,、J=1.6,7.3Hz,1H)、7.67(d,J=7.4Hz,1H)、7.56(d,J=8.1Hz,1H)、7.47(t,J=7.1Hz,1H)、7.41−7.53(m,2H)、7.37(dd,J=8.7,11Hz,1H)、4.38−4.52(m,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.9(d,J=264Hz)、157.6、156.8、154.1、151.5、149.6、149.0、143.6、136.4(d,J=11Hz)、133.9、132.2、131.7、131.6、130.5、130.2、128.8、123.6、114.4(d,J=20Hz)、110.2、32.0。MS(ES):m/z 439.0(M+)。C20H12ClFN6OS・0.5C2H6Oの分析計算値:C、54.61、H、3.27、Cl、7.68、N、18.19、S、6.94。実測値:C、54.37、H、3.26、Cl、7.89、N、18.26、S、6.55。
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2a(200mg、0.546mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(102mg、0.601mmol)、K2CO3(83mg、0.601mmol)、およびDMF(5mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、172mgの灰白色固体が得られた(65%)。融点160〜180℃(徐々に分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.55(br s,1H)、8.49(s,1H)、8.44(s,1H)、7.72(d,J=6.9Hz,1H)、7.66(d,J=6.9Hz,1H)、7.38−7.54(m,3H)、7.22(s,1H)、4.36−4.52(m,2H)、3.94(s,3H)、3.89(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.1、155.4、151.5、151.1、149.4、143.2、134.6、132.3、131.6、131.5、130.4、128.7、113.6、108.4、105.8、56.5、56.1、32.0。MS(ES):m/z 481.1(M+)。C22H17ClN6O3S・0.5C2H6O・0.05KClの分析計算値:C、54.41、H、3.97、Cl、7.33、N、16.55、S、6.32。実測値:C、54.43、H、3.94、Cl、7.69、N、16.69、S、6.52。
6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イル−スルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2b(200mg、0.519mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(97mg、0.570mmol)、K2CO3(79mg、0.572mmol)、およびDMF(5mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、123mgの灰白色固体が得られた(47%)。融点212〜242℃(徐々に分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.07(br s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(s,1H)、8.24(d,J=2.3Hz,1H)、8.06(dd,J=2.3,8.7Hz,1H)、7.76(dd,J=1.9,7.4Hz,1H)、7.70(d,J=8.7Hz,1H)、7.66(d,J=8.1Hz,1H)、7.51(dd,J=2.1,7.9Hz,1H)、7.46(dd,J=1.9,7.9Hz,1H)、4.47(s,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:159.7、156.8、153.6、151.5、146.1、143.6、138.5、134.0、132.1、131.8、131.5、130.5、130.2、129.9、128.9、128.8、122.2、120.3、32.0。MS(ES):m/z 499.0(M+)。C20H12ClBrN6OS・0.2C2H6O・0.05KClの分析計算値:C、47.79、H、2.59、N、16.39、S、6.25。実測値:C、47.56、H、2.54、N、16.25、S、6.58。
3−(2−クロロフェニル)−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−トリフルオロメチル−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2m(200mg、0.536mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(100mg、0.588mmol)、K2CO3(82mg、0.593mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、148mgの白色固体が得られた(56%)。融点218.5〜219.4℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.52(br s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(s,1H)、8.43(d,J=6.0Hz,1H)、8.26(d,J=7.5Hz,1H)、7.84(dd,J=2.5,6.7Hz,1H)、7.70−7.75(m,2H)、7.51−7.59(m,2H)、4.40−4.55(m,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.0、157.2、154.2、151.4、149.6、144.4、143.4、133.8、133.0(q,J=5.1Hz)、132.0、131.9、131.6、131.4、130.6、129.0、127.3、125.2(q,J=30Hz)、123.6(q,J=273Hz)、121.8、32.6。MS(ES):m/z 489.0(M+)。C21H12ClF3N6OSの分析計算値:C、51.59、H、2.47、Cl、7.25、N、17.19、S、6.56。実測値:C、51.51、H、2.55、Cl、7.37、N、17.05、S、6.38。
3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−ベンゾ[g]キナゾリン−4−オン
中間体2n(200mg、0.563mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(105mg、0.619mmol)、K2CO3(86mg、0.619mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、128mgの暗黄色固体が得られた(48%)。融点247.8〜254.4℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.56(br s,1H)、8.90(s,1H)、8.50(s,1H)、8.46(s,1H)、8.34(s,1H)、8.27(d,J=8.2Hz,1H)、8.16(d,J=8.2Hz,1H)、7.81(dd,J=1.6,7.3Hz,1H)、7.70(t,J=7.5Hz,1H)、7.61−7.74(m,2H)、7.49(t,J=7.5Hz,1H)、7.44−7.53(m,1H)、4.44−4.56(m,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:161.3、151.6,151.5、143.9、142.2、136.7、134.4、132.5、131.8、131.6、130.5、129.7、129.3、128.8、128.6、128.3、128.3、127.1、125.2、119.5、32.4。MS(ES):m/z 471.0(M+)。C24H15ClN6OS・0.2C2H6O・0.05KClの分析計算値:C、60.57、H、3.37、Cl、7.69、N、17.37、S、6.63。実測値:C、60.24、H、3.46、Cl、7.50、N、17.34、S、6.69。
6−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2d(200mg、0.587mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(110mg、0.646mmol)、K2CO3(90mg、0.651mmol)、およびDMF(5mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、113mgの黄色結晶性固体が得られた(42%)。融点237.1〜238.2℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.55(br s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(s,1H)、8.11(s,1H)、7.94(d,J=8.3Hz,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,2H)、7.66(d,J=6.7Hz,1H)、7.48−7.56(m,2H)、4.48(s,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:159.8、156.8、153.5、151.5、149.6、145.8、143.6、135.7、134.0、132.2、132.1、131.7、131.5、130.5、130.2、129.8、128.8、125.8、121.9、32.0。MS(ES):m/z 455.0(M+)。C20H12Cl2N6OS・0.1C2H6O・0.6H2O・0.15KClの分析計算値:C、50.34、H、2.89、Cl、15.82、N、17.44、S、6.65。実測値C、50.02、H、2.63、Cl、15.51、N、17.39、S、6.81。
8−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2h(200mg、0.589mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(124mg、0.726mmol)、K2CO3(100mg、0.726mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、202mgの白色固体が得られた(75%)。融点211.9〜212.7℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.54(br s,1H)、8.47(s,1H)、8.44(s,1H)、8.12(d,J=7.9Hz,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、7.78(d, J=7.5Hz,1H)、7.67(d,J=7.1Hz,1H)、7.58(t,J=7.9Hz,1H)、7.42−7.54(m,2H)、4.52(s,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.3、156.9、153.9、151.5、149.7、143.5、135.7、134.0、132.1、131.8、131.4、131.1、130.5、130.3、128.9、128.3、126.1、122.4、32.5。MS(ES):m/z 455.0(M+)。C20H12Cl2N6OSの分析計算値:C、52.76、H、2.66、Cl、15.57、N、18.46、S、7.04。実測値:C、52.65、H、2.79、Cl、15.32、N、18.47、S、7.18。
3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2c(200mg、0.619mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(116mg、0.681mmol)、K2CO3(95mg、0.687mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、143mgの白色結晶性固体が得られた(53%)。融点151.4〜154.2℃(変色)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.55(br s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(s,1H)、8.23(dd,J=6.3,8.7Hz,1H)、7.77(dd,J=1.7,7.4Hz,1H)、7.64(d,J=7.4Hz,1H)、7.57(d,J=9.8Hz,1H)、7.45−7.52(m,3H)、4.48(s,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:169.0(d,J=253Hz)、162.6、159.3,157.0、154.0、152.2、151.7(d,J=13Hz)、146.1、136.5、134.7、134.2、134.0、133.0、132.6(d,J=11Hz)、131.3、120.2、118.9(d,J=24Hz)、115.3(d,J=22Hz)、34.6。MS(ES):m/z 439.0(M+)。C20H12ClFN6OS・0.4C2H6O・0.4H2O・0.15KClの分析計算値:C、52.52、H、3.22、Cl、8.57、N、17.67。実測値:C、52.25、H、3.11、Cl、8.20、N、17.69。
3−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2o(216mg、0.617mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(116mg、0.681mmol)、K2CO3(94mg、0.680mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、212mgの黄色結晶性固体が得られた(74%)。融点218.0〜218.3℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.56(br s,1H)、8.49(s,1H)、8.42(s,1H)、8.38−8.45(m,2H)、8.31(d,J=8.4Hz,1H)、7.81(d,J=6.5Hz,1H)、7.68(d,J=6.7Hz,1H)、7.43−7.58(m,2H)、4.53(s,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:157.7、154.4、153.3、149.8、149.3、147.6、145.2、141.4、131.5、129.8、129.7、129.2、128.4、127.1、126.7、122.7、120.3、119.4、29.9。MS(ES):m/z 466.0(M+)。C20H12ClN7O3S・0.4C2H6O・0.05KClの分析計算値:C、51.19、H、2.97、Cl、7.63、N、20.09、S、6.57。実測値:C、51.27、H、2.88、Cl、7.40、N、20.04、S、6.52。
3−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2p(200mg、0.552mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(117mg、0.685mmol)、K2CO3(95mg、0.687mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、182mgの白色固体の、所望の生成物とアセチル誘導体の混合物が得られた。この物質の一部(120mg)を、MeOH(2ml)およびNaHCO3水溶液(飽和、1mL)の混合液に懸濁し、4時間激しく攪拌した。この混合液を真空濃縮し、H2O(10ml)に懸濁し、4℃で一晩保存した。白色固体を回収し、乾燥させると、103mgが得られた(66%)。融点186〜214℃(徐々に分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.48(s,1H)、8.45(s,1H)、7.71(d,J=6.8Hz,1H)、7.62−7.64(m,2H)、7.43−7.51(m,2H)、7.40−7.43(m,1H)、7.35(d,J=8.8Hz,1H)、4.39−4.52(m,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.6、157.1、156.2、151.4、150.8、149.3、144.1、140.2、134.5、132.2、131.6、131.4、130.4、129.3、128.7、124.8、121.7、109.8、32.0。MS(ES):m/z 437.0(M+)。2C20H13ClN6O2S・0.1C2H6O・0.6H2Oの分析計算値:C、49.68、H、3.88、Cl、7.26、N、17.21、S、6.57。実測値:C、49.43、H、3.62、Cl、7.32、N、17.07、S、6.58。
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2f(300mg、0.883mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(165mg、0.972mmol)、K2CO3(134mg、0.972mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、341mgの淡橙色の結晶性固体が得られた(85%)。融点233.7〜234.4℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.58(br s,1H)、8.50(s,1H)、8.47(s,1H)、7.77−7.85(m,、2H)、7.68(d、J=8.1Hz,2H)、7.65(d,J=7.7Hz,1H)、7.41−7.56(m,2H)、4.45(d,J=12Hz,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.7、156.8、153.8、151.5、149.6、149.5、143.5、135.4、134.1、133.3、132.2、131.6、131.6、130.5、130.2、128.8、127.1、117.6、32.0。MS(ES):m/z 455.0(M+)。C20H12Cl2N6OS・C2H6O・0.3H2の分析計算値:C、52.14、H、3.70、Cl、13.99、N、16.58、S、6.33。実測値:C、52.07、H、3.37、Cl、13.40、N、16.65、S、6.42。
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2g(300mg、0.940mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(176mg、1.03mmol)、K2CO3(142mg、1.03mmol)、およびDMF(5mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、324mgの白色結晶性固体が得られた(79%)。融点227.8〜230.1℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.57(br s,1H)、8.49(s,1H)、8.47(s,1H)、7.69−7.78(m,2H)、7.66(d,J=7.3Hz,1H)、7.55(d,J=7.9Hz,1H)、7.39−7.52(m,2H)、7.36(d,J=6.9Hz,1H)、4.38−4.50(m,2H)、2.74(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:161.2、156.3、152.4、151.5、148.6、143.9、141.0、134.6、134.5、132.3、131.7、131.4、130.4、130.2、128.7、125.7、119.0、32.0、22.8。MS(ES):m/z 435.0(M+)。C21H15ClN6OS・0.65C2H6O・0.1H2Oの分析計算値:C、57.40、H、4.13、Cl、7.60、N、18.01、S、6.87。実測値:C、57.11、H、3.96、Cl、7.45、N、17.79、S、6.90。
3−(2−クロロフェニル)−6,7−ジフルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2q(200mg、0.586mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(110mg、0.645mmol)、K2CO3(89mg、0.645mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、143mgの淡黄色結晶性固体が得られた(53%)。融点207.8℃(変色、136℃で結露)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.57(br s,1H)、8.49(s,1H)、8.46(s,1H)、8.11(t,J=9.4Hz,1H)、7.88(dd,J=7.3,11Hz,1H)、7.77(dd,J=1.7,7.3Hz,1H)、7.67(d,J=7.4Hz,1H)、7.42−7.55(m,2H)、4.48(s,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:159.5(d,J=2.5Hz)、154.6(dd,J=14,255Hz)、154.0(d,J=1.5Hz)、151.5、149.3(dd,J=14,250Hz)、145.1(d,J=12Hz)、143.9、133.9、132.1、131.8、131.4、130.5、128.9、118.0(d,J=4.9Hz)、115.8(d,J=18Hz)、114.6(d,J=20Hz)、32.0。MS(ES):m/z 457.0(M+)。C20H11ClF2N6OSの分析計算値:C、52.58、H、2.43、Cl、7.76、N、18.40、S、7.02。実測値:C、51.81、H、2.37、Cl、7.49、N、18.04、S、7.55。
3−(2−クロロフェニル)−6−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
中間体2r(118mg、0.365mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(68mg、0.402mmol)、K2CO3(56mg、0.402mmol)、およびDMF(2mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をEtOHから再結晶させると、103mgの灰白色結晶性固体が得られた(64%)。融点232.8〜233.0℃(変色)。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.56(br s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(s,1H)、7.81−7.86(m,3H)、7.76(d,J=7.5Hz,1H)、7.67(d,J=7.5Hz,1H)、7.40−7.54(m,2H)、4.48(br s,2H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:160.8(d,J=247Hz)、160.2(d,J=3.3Hz)、156.9、152.3(d,J=1.9Hz)、151.5、149.7、144.0、143.6、134.1、132.1、131.7、131.5、130.5、130.4、130.2、128.8、124.0(d,J=24Hz)、122.0(d,J=8.7Hz)、111.7(d,J=24Hz)、32.0。MS(ES):m/z 439.0(M+)。C20H12ClFN6OS・0.2C2H6O・0.1H2Oの分析計算値:C、54.46、H、3.00、Cl、7.88、N、18.68。実測値:C、54.09、H、2.73、Cl、7.80、N、18.77。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン
ベンゼン(50mL)中、2−アミノ−6−メチル安息香酸(1.51g、10mmol)の攪拌溶液に、チオニルクロリド(2.2mL、30mmol)を加え、この混合液を還流で18時間加熱した。一度冷却し、溶媒を真空除去し、ベンゼン(25mL)で2回洗浄した。残渣をCHCl3(50mL)に溶解し、2−イソプロピルアニリン(2.83mL、20mmol)で処理した。次いで、スラリーを3時間、還流で加熱した。その時点で、TLC(50% EtOAc/ヘキサン)により、反応が完了したことが示された。室温まで冷却した後、この反応混合液を、4cmのシリカゲルのプラグの頂部に注ぎ、20% EtOAc/ヘキサンでフラッシュした。生成物含有画分をあわせ、真空濃縮した。残渣をHOAc(50mL)に溶解し、クロロアセチルクロリド(1.6mL、20mmol)で処理し、混合物を18時間、還流で加熱した。反応液を冷却し、真空濃縮した。残存しているHOAcをトルエン(25mL)とともに3回共沸することで除去した。残渣をトルエン(10ml)に溶解し、4cmのシリカゲルプラグに注ぎ、20% EtOAc/ヘキサンでフラッシュした。生成物含有画分をLCMS(MS(ES):m/z 327(M+))によって同定し、真空濃縮すると、975mg(30%)が白色泡沫として得られた。この白色泡沫クロリド(450mg、1.36mmol)をDMF(10mL)に溶解し、アデニン(275mg、2.04mmol)およびK2CO3(281mg、2.04mmol)で処理し、この混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、懸濁液を200mlの水に注ぎ入れ、室温で30分間攪拌し、次いで、冷蔵庫で30分間冷却した。得られた固体を、吸引濾過、およびEtOHからの再結晶によって回収すると、285mg(49%)の灰白色固体が得られた。融点258.0〜258.2℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.19(s,1H)、8.09(s,1H)、7.60(m,3H)、7.45(m,2H)、7.23(m,3H)、5.11(d,J=17.5Hz,1H)、4.71(d,J=17.5Hz,1H)、2.68(s,3H)、2.73(q,J=6.9Hz,1H)、1.34(d,J=6.8Hz,3H)、1.13(d,J=6.8Hz,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:161.9、156.2、152.8、151.6、150.1、148.4、146.1、142.2、140.8、134.3、133.7、130.6、130.0、129.0、127.7、127.6、125.8、119.2、118.4、44.8、28.3、24.4、23.3、22.9。MS(ES):m/z 426.4(M+)。C24H23N7Oの分析計算値:C、67.75、H、5.45、N、23.04。実測値:C、67.60、H、5.45、N、22.82。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−メチル−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン
ベンゼン(50mL)中、2−アミノ−6−メチル安息香酸(1.51g、10mmol)の攪拌溶液に、チオニルクロリド(2.2ml、30mmol)を加え、この混合液を18時間、還流で加熱した。一度冷却し、溶媒を真空除去し、ベンゼン(25mL)で2回洗浄した。残渣をCHCl3(50mL)に溶解し、o−トルイジン(2.13mL、20mmol)で処理した。次いで、スラリーを3時間、還流で加熱した。その時点で、TLC(50% EtOAc/ヘキサン)により、反応が完了したことが示された。室温まで冷却した後、反応混合液を、4cmのシリカゲルのプラグの頂部に注ぎ、20% EtOAc/ヘキサンでフラッシュした。生成物含有画分をあわせ、真空濃縮した。残渣をHOAc(50mL)に溶解し、クロロアセチルクロリド(1.6mL、20mmol)で処理し、混合物を18時間、還流で加熱した。反応液を冷却し、真空濃縮した。残存しているHOAcをトルエン(25mL)とともに3回共沸することで除去した。残渣をトルエン(10mL)に溶解し、4cmのシリカゲルプラグに注ぎ、20% EtOAc/ヘキサンでフラッシュした。生成物含有画分をLCMSにて同定し(MS(ES):m/z 299(M+))、真空濃縮すると、476mg(16%)が白色泡沫として得られた。この白色泡沫クロリド(470mg、1.57mmol)をDMF(10mL)に溶解し、アデニン(423mg、3.14mmol)およびK2CO3(433mg、3.14mmol)で処理し、混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、懸濁液を200mlのH2Oに注ぎ入れ、室温で30分間攪拌し、次いで、冷蔵庫で30分間冷却した。得られた固体を、吸引濾過およびEtOHからの再結晶によって回収すると、123mg(20%)の灰白色固体が得られた。融点281.5〜282.7℃(分解)。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.07(s,1H)、8.05(s,1H)、7.61(t,J=7.8Hz,1H)、7.48(m,4H)、7.25(m,3H)、5.09(d,J=17.4Hz,1H)、4.76(d,J=17.4Hz,1H)、2.73(s,3H)、2.18(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:161.3、156.2、152.8、151.4、150.0、148.5、142.2、140.9、136.1、135.4、134.3、131.7、130.1、130.0、129.0、128.0、125.8、119.2、118.5、44.8、22.9、17.4。MS(ES):m/z 398.2(M+)。C22H19N7Oの分析計算値:C、66.49、H、4.82、N、24.67。実測値:C、66.29、H、4.78、N、24.72。
3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
ベンゼン(50mL)中、2−アミノ−6−メチル安息香酸(1.51g、10mmol)の攪拌溶液に、チオニルクロリド(2.2ml、30mmol)を加え、この混合液を18時間、還流で加熱した。一度冷却し、溶媒を真空除去し、ベンゼン(25mL)で2回洗浄した。残渣をCHCl3(50mL)に溶解し、2−フルオロアニリン(1.93ml、20mmol)で処理した。次いで、スラリーを3時間、還流で加熱した。その時点で、TLC(50% EtOAc/ヘキサン)により、反応が完了したことが示された。室温まで冷却した後、反応混合液を、4cmのシリカゲルのプラグの頂部に注ぎ、20% EtOAc/ヘキサンでフラッシュした。生成物含有画分をあわせ、真空濃縮した。残渣をHOAc(50mL)に溶解し、クロロアセチルクロリド(1.6mL、20mmol)で処理し、混合物を18時間、還流で加熱した。反応液を冷却し、真空濃縮した。残存しているHOAcをトルエン(25mL)とともに3回共沸することで除去した。残渣をトルエン(10mL)に溶解し、4cmのシリカゲルプラグに注ぎ、20% EtOAc/ヘキサンでフラッシュした。生成物含有画分をLCMSによって同定し(MS(ES):m/z 303(M+))、真空濃縮すると、1.12g(37%)が白色泡沫として得られた。この白色泡沫クロリド(455mg、1.50mmol)をDMF(10ml)に溶解し、6−メルカプトプリン一水和物(510mg、3.0mmol)およびK2CO3(414mg、3.0mmol)で処理し、混合液を室温にて一晩攪拌した。次いで、懸濁液を200mlの水に注ぎ入れ、室温で30分間攪拌し、次いで、冷蔵庫で30分間冷却した。得られた固体を、吸引濾過およびEtOHからの再結晶によって回収すると、487mg(77%)の灰白色固体が得られた。融点151.9〜152.2℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.48(s、1H0、8.44(s,1H)、7.70(m,2H)、7.48(m,2H)、7.33(m,3H)、4.55(d,J=15.1Hz、1H)、4.48(d,J=15.1Hz,1H)、2.73(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:161.3、157.8(d,J=249.1Hz)、156.9、152.8、151.5、149.6、148.6、143.6、140.9、134.7、131.9(d,J=8.0Hz)、131.4、130.2、125.6(d,J=3.6Hz)、125.5、124.4(d,J=13.5Hz)、118.8、116.6(d,J=19.6Hz)、56.4、22.9。MS(ES):m/z 419.5(M+)。C21H15FN6OS・0.15C2H6Oの分析計算値:C、60.14、H、3.77、F、4.47、N、19.76、S、7.54。実測値:C、59.89、H、3.88、F、4.42、N、19.42、S、7.23。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−o−トリル−3H−キナゾリン−4−オン
2j(200mg、0.626mmol)、アデニン(93mg、0.689mmol)、K2CO3(95mg、0.689mmol)、およびDMF(3mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をMeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、101mgの灰白色固体が得られた(39%)。融点262.0〜266.5℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.08(s,1H)、8.07(s,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、7.58(dd,J=0.6,7.9Hz,1H)、7.43−7.57(m,4H)、7.36(dd,J=0.7,8.0Hz,1H)、7.26(br s,2H)、5.12(d,J=18Hz,1H)、4.78(d,J=18Hz,1H)、2.20(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.7、156.2、152.9、152.7、150.0、149.4、142.1、136.1、135.1、135.0、133.2、131.8、130.3、130.1、128.9、128.1、127.2、118.5、117.9、44.9、17.4。MS(ES):m/z 418.1(M+)。C21H16ClN7O・0.1H2O・0.05KClの分析計算値:C、59.57、H、3.86、Cl、8.79、N、23.16。実測値:C、56.65、H、3.80、Cl、8.70、N、22.80。
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−3H−キナゾリン−4−オン
2l(250mg、0.746mmol)、アデニン(111mg、0.821mmol)、K2CO3(113mg、0.821mmol)、およびDMF(4mL)を用いて、手順Cにしたがって調製した。粗生成物をMeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけ、EtOHから再結晶させると、124mgの褐色固体が得られた(38%)。融点257.0〜257.1℃。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.06(s,1H)、8.01(s,1H)、7.71(t、J=8.0Hz,1H)、7.57(dd,J=0.9,7.9Hz,1H)、7.52−7.59(m,1H)、7.50(dd,J=1.6,7.8Hz,1H)、7.38(dd,J=1.1,8.2Hz,1H)、7.27(dd,J=0.6,8.3Hz,1H)、7.24(br s,2H)、7.17(dt,J=0.9,7.6Hz,1H)、5.07(d,J=17Hz,1H)、4.97(d,J=17Hz,1H)、3.79(s,3H)。13C NMR(DMSO−d6)ppm:158.8、156.2、154.7、153.2、152.8、150.1、149.3、142.0、135.1、133.2、131.8、130.1、130.1、127.2、123.8、121.6、118.4、117.9、113.1、56.2、44.8。MS(ES):m/z 434.0(M+)。C21H16ClN7O2・0.5H2O・0.04KClの分析計算値:C、56.57、H、3.84、Cl、8.27、N、21.99。実測値:C、56.29、H、3.75、Cl、8.21、N、21.61。
3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−034)
3−(2−イソプロピルフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−035)
3−(2−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−036)
3−ベンジル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−037)
3−ブチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−038)
3−モルホリン−4−イル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩(D−039)
3−(3−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−040)
3−(3−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−041)
2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3−ピリジン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン(D−042)
3−ベンジル−5−フルオロ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−043)
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩(D−044)
[5−フルオロ−4−オキソ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸エチルエステル(D−045)
3−(2−メトキシフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−046)
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−047)
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−3H−キナゾリン−4−オン(D−048)
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ベンジル−5−フルオロ−3H−キナゾリン−4−オン(D−049)
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−ブチル−3H−キナゾリン−4−オン(D−050)
2−(6−アミノプリン−9−イルメチル)−3−モルホリン−4−イル−3H−キナゾリン−4−オン、酢酸塩(D−051)
3−(4−クロロフェニル)−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−052)。
3b R=シクロプロピルメチル
3c R=フェネチル
3d R=シクロペンチル
3e R=3−(2−クロロ)ピリジル
3f R=4−(2−メチル)安息香酸
3g R=4−ニトロベンジル
3h R=シクロへキシル
3i R=E−(2−フェニル)シクロプロピル
以下の骨格構造を有する本発明の他の化合物(D−053〜D−070)を、以下の実験部分で論じる。すべては、手順Cにしたがって調製した。
骨格構造:
3a(100mg、0.4mmol)、2−アミノ−6−メルカプトプリン(80mg、0.48mmol)、およびK2CO3(77mg、0.56mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:7.89(d,J=0.9Hz,1H)、7.54(t,J=7.4Hz,1H)、7.34(d,J=8.1Hz,1H)、7.19(d,J=7.2Hz,1H)、6.28(s,2H)、4.94(s,2H)、2.70(s,3H)、1.24(d,J=6.5Hz,2H)、0.91(s,2H)。MS(ES):m/z 380.0(M+H)、190。
3b(300mg、1.14mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(214mg、1.26mmol)、およびK2CO3(189mg、1.37mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートし、次いで、MeOHから再結晶させることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.60(br s,1H)、8.72(s,1H)、8.48(s,1H)、7.63(t,J=7.8Hz,1H)、7.42(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(d,J=7.3Hz,1H)、5.01(s,2H)、4.11(d,J=6.8Hz,2H)、2.78(s,3H)、1.35(quint、J=6.2Hz,1H)、0.44−0.59(m,4H)。MS(ES):m/z 379(M+H)、325。
3b(300mg、1.14mmol)、アデニン(170mg、1.26mmol)、およびK2CO3(189mg、1.37mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートし、次いで、MeOHから再結晶させることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.21(s,1H)、8.10(s,1H)、7.52(t,J=7.7Hz,1H)、7.18−7.31(m,3H)、7.06(d,J=8.1Hz,1H)、5.68(s,2H)、4.14(d,J=6.8Hz,2H)、2.77(s,3H)、1.34(quint,J=6.4Hz,1H)、0.45−0.60(m,4H)。MS(ES):m/z 362(M+H)、308。
3b(280mg、1.1mmol)、2−アミノ−6−メルカプトプリン(200mg、1.2mmol)、およびK2CO3(180mg、1.3mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をMeOHからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:12.70(br s,1H)、7.95(s,1H)、7.64(t,J=7.8Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.28(d,J=7.4Hz,1H)、6.41(s,2H)、4.91(s,2H)、4.05(d,J=6.8Hz,2H)、2.78(s,3H)、1.26−1.43(m,1H)0.36−0.56(m,4H)。MS(ES):m/z 394(M+H)、340。
3c(750mg、2.4mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(442mg、2.6mmol)、およびK2CO3(398mg、2.9mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.61(s,1H)、8.71(s,1H)、8.48(s,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.44(d,J=7.9Hz,1H)、7.16−7.35(m,6H)、4.89(s,2H)、4.29(br t,J=7.9Hz、2H)、3.08(br t,J=7.8Hz,2H)、2.81(s,3H)。MS(ES):m/z 429(M+H)、105。
3c(750mg、2.4mmol)、2−アミノ−6−メルカプトプリン(435mg、2.6mmol)、およびK2CO3(398mg、2.9mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:12.61(s,1H)、7.95(s,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.14−7.32(m,6H)、6.44(s,2H)、4.81(s,2H)、4.24(br t,J=7.9Hz、2H)、3.04(br t,J=7.8Hz,2H)、2.81(s,3H)。MS(ES):m/z 444(M+H)、340。
3d(100mg、0.36mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(73mg、0.43mmol)、およびK2CO3(100mg、0.72mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をMeOHから再結晶させることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.62(br s,1H)、8.77(s,1H)、8.48(s,1H)、7.62(t,J=7.7Hz、1H)、7.42(d,J=7.8Hz,2H)、7.26(d,J=7.4Hz,1H)、5.03(s,2H)、4.80(quint,J=8.0Hz,1H)、2.76(s,3H)、2.12−2.31(m,2H)、1.79−2.04(m,4H)、1.44−1.58(m,2H)。MS(ES):m/z 393(M+H)、325。
3d(100mg、0.36mmol)、アデニン(58mg、0.43mmol)、およびK2CO3(100mg、0.72mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をMeOHから再結晶させることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.15(s,1H)、8.11(s,1H)、7.52(t,J=7.7Hz,1H)、7.16−7.31(m,3H)、7.10(d,J=8.0Hz,2H)、5.68(s,2H)、4.78(quint,J=8.3Hz,1H)、2.74(s,3H)、2.09−2.32(m,2H)、1.86−2.04(m,2H)、1.68−1.86(m,2H)、1.43−1.67(m,2H)。MS(ES):m/z 376(M+H)、308、154。
3e(500mg、1.6mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(289mg、1.7mmol)、およびK2CO3(262mg、1.9mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートすることによって精製した。MS(ES):m/z 436(M+H)、200。
3e(500mg、1.6mmol)、アデニン(230mg、1.7mmol)、およびK2CO3(262mg、1.9mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.59(dd,J=1.7,4.8Hz,1H)、8.22(dd,J=1.7,7.8Hz,1H)、8.025(s,1H)、8.017(s,1H)、7.60−7.22(m,2H)、7.35(t,J=8.2Hz,2H)、7.22(s,2H)、5.12(d,J=17.0Hz,1H)、5.02(d,J=17.0Hz,1H)、2.72(s,3H)。MS(ES):m/z 419(M+H)。
3f(400mg、1.17mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(219mg、1.29mmol)、およびK2CO3(226mg、1.64mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をMeOHから再結晶させることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.54(br s,1H)、8.44(s,1H)、8.42(s,1H)、7.80(s,2H)、7.71(t,J=7.7Hz,1H)、7.59(d,J=8.6Hz,1H)、7.52(d,J=7.9Hz,1H)、7.34(d,J=7.4Hz、1H)、4.46(d,J=15.4Hz,1H)、4.34(d,J=15.7Hz,1H)、3.17(d,J=4.4Hz,1H)、2.73(s,3H)、2.17(s,3H)。MS(ES):m/z 459(M+H)。
3a(100mg、0.40mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(90mg、0.53mmol)、およびK2CO3(97mg、0.7mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.69(d,J=0.8Hz,1H)、8.47(s,1H)、7.57(d,J=7.9Hz,1H)、7.37(d,J=8.1Hz,1H)、7.23(d,J=7.3Hz,1H)、5.08(s,2H)、3.06−3.18(m,1H)、2.74(s,3H)、1.14−1.36(m,2H)、0.92−1.06(m,2H)。
3a(100mg、0.40mmol)、アデニン(94mg、0.7mmol)、およびK2CO3(121mg、0.88mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をH2Oからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.19(d,J=0.9Hz,1H)、8.09(d,J=1.0Hz,1H)、7.48(t,J=7.8Hz,1H)、7.13−7.29(m,3H)、7.04(d,J=8.1Hz,1H)、5.74(s,2H)、3.00−3.13(m,1H)、2.73(s,3H)、1.18−1.38(m,2H)、0.94−1.09(m,2H)。
3g(200mg、0.58mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(148mg、0.87mmol)、およびK2CO3(160mg、1.16mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をMeOHからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.44(br s,1H)、8.50(s,1H)、8.31(s,1H)、8.03(d,J=8.6Hz,2H)、7.58(t,J=7.9Hz,1H)、7.37(d,J=8.3Hz,3H)、7.22(d,J=7.5Hz,1H)、5.44(s,2H)、4.70(s,2H)、2.66(s,3H)。MS(ES):m/z 460(M+H)。
3h(150mg、0.52mmol)、6−メルカプトプリン一水和物(97mg、0.57mmol)、およびK2CO3(86mg、0.62mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をMeOHからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.66(br s,1H)、8.82(s,1H)、8.50(s,1H)、7.62(t,J=7.7Hz,1H)、7.42(d,J=8.0Hz,1H)、7.26(d,J=7.3Hz,1H)、5.01(s,2H)、4.11(br s,1H)、2.75(s,3H)、2.38−2.65(m,2H)、1.58−1.90(m,4H)、1.37−1.57(m,1H)、0.71−1.26(m,3H)。MS(ES):m/z 407(M+H)、325。
3h(150mg、0.52mmol)、アデニン(77mg、0.57mmol)、およびK2CO3(86mg、0.62mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物をMeOHからトリチュレートすることによって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.15(s,2H)、7.54(t,J=7.9Hz,1H)、7.06−7.35(m,4H)、5.65(s,2H)、4.09(br s,1H)、2.73(s,3H)、1.41−1.90(m,6H)、0.99−1.34(m,4H)。MS(ES):m/z 390(M+H)、308。
3h(150mg、0.52mmol)、2−アミノ−6−メルカプトプリン(95mg、0.57mmol)、およびK2CO3(86mg、0.62mmol)を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物を、逆相HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220にて検出)によって精製した。MS(ES):m/z 422(M+H)、340、170。
3iおよび6−メルカプトプリン一水和物を用いて、手順Cにしたがって調製した。生成物を、逆相HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220にて検出)によって精製した。MS(ES):m/z 441。
手順Aを用いて、6−メチルアントラニル酸および2−ベンジルオキシアニリンを、中間体(1s)に変換した。手順Bを用いて、中間体(1s)を中間体(2s)に変換した。手順Cを用いて、中間体(2s)をD−070Aに変換した。HPLC法2を用いた保持時間:4.7分。LRMS(ES ポジティブ)m/z = 490(M+1)。
エタノール(5mL)中、D−070A(35mg、0.07mmol)およびPd(OH)2(Cに関して20重量%、50mg)の混合物を、40psiの水素ガス下で24時間振盪した。0.22umのセルロースアセテートメンブラン(Corning)を通して濾過することによって触媒を除去し、濾液を真空濃縮すると、固体生成物(10mg)が得られた。HPLC法2を用いた保持時間:3.6分。LRMS(ES ポジティブ)m/z=400(M+1)。
本発明のさらなる化合物を、化合物D−071〜D−118の合成経路とともに以下に記載する。
手順D
1mlのEtOH中、5b(50mg、0.165mmol)および6−クロロプリン(26mg、0.165mmol)を用いて、手順Eにしたがって調製した。5日後、反応物を、HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λにて検出)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:12.99(br s,1H)、8.14(br s,1H)、8.12(s,1H)、7.85(dt,J=5.7,8.1Hz,1H)、7.68−7.79(m,3H)、7.57(t,J=6.2Hz,1H)、7.57(d,J=7.7Hz,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.35(dd,J=8.4,10.7Hz,1H)、4.15−4.55(m,2H)。MS(ES):m/z 422(M+H)、211。
1ml EtOH中、5b(50mg、0.165mmol)および2−アミノ−6−クロロプリン(28mg、0.165mmol)を用いて、手順Eにしたがって調製した。5日後、反応物をHPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λにて検出)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:12.13(br s,1H)、7.86(dt,J=5.6,8.2Hz,1H)、7.76−7.83(m,2H)、7.68(br s,1H)、7.61(t,J=5.7Hz,1H)、7.61(d,J=7.2Hz,1H)、7.53(d,J=8.2Hz,1H)、7.35(dd,J=8.2,10.9Hz,1H)、5.66(br s,2H)、4.16−4.50(m,1H)、4.09(q,J=5.3Hz,2H)。MS(ES):m/z 437(M+H)、219。
6−クロロプリン(11mg、0.072mmol)および5a(20mg、0.072mmol)を用いて、手順Eにしたがって調製した。5日後、反応物を水でクエンチし、得られた懸濁液を濾過した。固体を、HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λにて検出)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ:12.98(br s,1H)、8.14(br s,1H)、8.10(s,1H)、7.58−7.79(m,2H)、7.37−7.48(m,4H)、7.26−7.36(m,2H)、3.93−4.39(m,2H)、2.75(s,3H)、2.18(s,3H)。MS(ES):m/z 398(M+H)、199。
3ml EtOH中、5a(189mg、0.677mmol)および2−アミノ−6−クロロプリン(115mg、0.677mmol)を用いて、手順Eにしたがって調製した。3日後、反応物を濾過して過剰なプリンを除去し、濾液をHPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λにて検出)によって精製すると、7mgの生成物がTFA塩として得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.88(br s,1H)、8.21(s,1H)、7.71(t,J=7.7Hz,1H)、7.45−7.56(m,2H)、7.38−7.44(m,3H)、7.35(d,J=7.5Hz,1H)、7.30(br s,1H)、4.40(dd,J=4.5,17.5Hz,1H)、4.27(dd,J=5.3,17.4Hz,1H)、2.75(s,3H)、2.09(s,3H)。MS(ES):m/z 413(M+H)、207、163。
1ml EtOH中、5a(20mg、0.072mmol)および2−フルオロ−6−クロロプリン(16mg、0.094mmol)を用いて、手順Eにしたがって調製した。18時間後、反応物をHPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λで検出)によって精製し、次いでEtOHから再結晶させると、14mgの生成物が黄色固体として得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.12(br s,1H)、8.40(br s,1H)、8.15(s,1H)、7.66(t,J=7.7Hz,1H)、7.35−7.49(m,4H)、7.31(d,J=7.2Hz,1H)、4.00−4.22(m,2H)、3.17(s,1H)、2.74(s,3H)、2.18(s,3H)。MS(ES):m/z 416(M+H)、208。
D−015(100mg、0.228mmol)を、DMF(2ml)中の水酸化アンモニウム(28〜30%、1ml)とあわせ、80℃に加熱した。2日後、反応物をHPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λで検出)によって精製すると、生成物が黄色固体、〜2mgとして得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:13.52(br s,1H)、8.46(s,1H)、8.42(s,1H)、7.69(dd,J=2.1,7.3Hz,1H)、7.62(dd,J=1.6,7.6Hz,1H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.37−7.48(m,2H)、7.05(d,J=7.9Hz,1H)、6.96(d,J=7.8Hz,1H)、4.32−4.45(m,2H)、2.80(s,6H)。MS(ES):m/z 464(M+H)、232。
DMF(1.0ml)中、2−ベンジルオキシエタノール(0.3ml)の溶液に、NaH(50mg、2.08mmol)を加えた。5分間攪拌した後、0.5mlを、無水DMF(0.75ml)中、D−015(50mg、0.114mmol)の溶液に加えた。反応物を50℃に加熱し、3日間攪拌した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λにて検出)によって精製すると、生成物が不均一な固体、150μgとして得られた。MS(ES)m/z 571(M+H)、481。
0℃で、CH2Cl2(500μl)中、3b(20mg、0.066mmol)の溶液に、ホスゲン(2M/トルエン、36μl、0.072mmol)、続いてアニリン(10mg、0.072mmol)、およびDIEA(25μl、0.145mmol)を加えた。反応物を周囲温度に維持し、8日間攪拌した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λにて検出)によって精製すると、生成物が混合物として得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:11.04(br s,1H)、8.61(s,1H)、8.40(s,1H)、7.85−7.95(m,1H)、7.76(dd,J=5.4,9.6Hz,1H)、7.70−7.78(m,1H)、7.52−7.63(m,3H)、7.38(dt,J=8.3,10.6Hz,1H)、4.76−4.89(m,2H)。MS(ES):m/z 466(M+H)、331、305。
(9H−プリン−6−イルスルファニル)−酢酸(63mg、0.296mmol)、5b(108mg、0.355mmol)、EDC(68mg、0.355mmol)、HOBT(48mg、0.355mmol)、DIEA(62μl、0.355mmol)、およびDMF(1ml)をフラスコ内で混合し、周囲温度で1時間攪拌した。反応物をEtOAc(20ml)で希釈し、希釈かん水(2×13mL)で洗浄した。有機相を真空濃縮し、5% MeOH/CH2Cl2でのクロマトグラフィーにかけると、91mgの生成物が、粘性の桃色泡沫として得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:12.88(br s,1H)、8.72(s,1H)、8.62(t,J=5.0Hz,1H)、8.49(s,1H)、7.88(dt,J=5.6,8.2Hz,1H)、7.73−7.78(m,1H)、7.67−7.72(m,1H)、7.57−7.65(m,2H)、7.38(d,J=8.1Hz,1H)、7.36(dd,J=8.3,11.1Hz,1H)、4.11−4.24(m,2H)、3.96(dd,J=5.0,17.4Hz,1H)、3.78(dd,J=5.2,17.4Hz,1H)。MS(ES):m/z 496(M+H)、248。
1.2mL EtOH中、5c(50mg、0.17mmol)および2−フルオロ−6−クロロプリン(35mg、0.204mmol)を用いて、手順Eにしたがって調製した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λで検出)によって精製すると、2種のアトロプ異性体が白色固体として得られた。これらのうち一方のデータを以下に示す。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.48(br d,J=6.4Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.69(t,J=7.8Hz,1H)、7.53(d,J=7.8Hz,1H)、7.44(d,J=7.8Hz,2H)、7.33(d,J=7.2Hz,2H)、7.07(br t,J=7.2Hz,1H)、4.80(br t,J=6.8Hz,1H)、2.74(s,3H)、2.09(s,3H)、1.38(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ES):m/z 430(M+H)、215。
1.2ml EtOH中、5c(50mg、0.17mmol)および6−クロロプリン(32mg、0.204mmol)を用いて、手順Eにしたがって調製した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λで検出)によって精製すると、2種のアトロプ異性体が黄色固体として得られた。これらのうち一方のデータを以下に示す。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.39(br s,1H)、8.34(s,1H)、8.18(s,1H)、7.71(t,J=7.7Hz,1H)、7.56(d,J=7.9Hz,1H)、7.49(d,J=6.9Hz,1H)、7.28−7.43(m,3H)、7.20(br s,1H)、5.06(br s,1H)、2.73(s,3H)、2.04(s,3H)、1.51(d,J=6.6Hz,3H)。MS(ES):m/z 412(M+H)、206。
1mL EtOH中、化合物5c(61mg、0.209mmol)および2−アミノ−6−クロロプリン(43mg、0.251mmol)を用いて、手順Eにしたがって合成した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7mL/分、15分かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220lで検出)によって精製すると、2種のアトロプ異性体(nmrにおけるブラケット中)の混合物からなる白色固体が得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.93−9.02(m,1H)、[8.19(s),8.15(s),1H]、[7.76(t,J=8.1Hz)、7.73(t,J=7.8Hz),1H]、[7.64(d,J=7.9Hz)、7.57(d,J=8.0Hz),1H]、[7.50(d,J=7.7Hz),7.45(d,J=7.8Hz),1H]、7.29−7.40(m,3H)、[7.23(t,J=7.5Hz),7.15−7.22(m),1H]、[7.09(t,J=7.5Hz),6.98(d,J=7.3Hz),1H]、[5.28(dd,J=7.2,8.0Hz),4.96(pent,J=7.0Hz),1H]、2.75(s,3H)、[2.10(s),1.84(s),3H]、[1.51(d,J=6.6Hz),1.39(d,J=6.7Hz),3H]。MS(ES):m/z 427(M+H)、214。
2mL EtOH中、化合物5d(100mg、0.325mmol)および6−ブロモプリン(78mg、0.390mmol)を用いて、手順Eにしたがって合成した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7mL/分、15分かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220lで検出)によって精製すると、2種のアトロプ異性体が黄色固体として得られた。一方の異性体のデータを以下に示す:1H NMR(DMSO−d6)δ:8.64(br s,1H)、8.44(s,1H)、8.27(s,1H)、7.72(t,J=7.7Hz,1H)、7.56(d,J=8.0Hz,1H)、7.50(d,J=6.6Hz,1H)、7.34−7.44(m,2H)、7.35(d,J=7.4Hz,1H)、7.18−7.27(m,1H)、4.85−5.01(m,1H)、2.73(s,3H)、2.04−2.19(m,1H)、1.99(s,3H)、1.78−1.91(m,1H)、0.79(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ES):m/z 426(M+H)、213。
2mL EtOH中、化合物5d(100mg、0.325mmol)および2−フルオロ−6−クロロプリン(78mg、0.455mmol)を用いて、手順Eにしたがって合成した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7mL/分、15分かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220lで検出)によって精製すると、2種のアトロプ異性体が灰白色固体として得られた。一方の異性体のデータ:'H NMR(DMSO−d6)δ:8.46(br d,J=7.1Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.71(t,J=7.7Hz,1H)、7.55(d,J=7.9Hz,1H)、7.45(d,J=7.3Hz,1H)、7.28−7.37(m,3H)、7.00(t,J=7.3Hz,1H)、4.66(q,J=6.7Hz,1H)、2.74(s,3H)、2.10(s,3H)、1.65−1.95(m,2H)、0.80(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ES):m/z 444(M+H)、222。
2mL EtOH中、化合物5d(100mg、0.325mmol)および2−アミノ−6−ブロモプリン(104mg、0.488mmol)を用いて、手順Eにしたがって合成した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7mL/分、15分かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220lで検出)によって精製すると、2種のアトロプ異性体(nmrにおけるブラケット中)の混合物からなる灰白色固体が得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ:8.89(br d,J=7.8Hz,1H)、[8.20(s),8.17(s),1H]、7.75(q,J=7.6Hz,1H)、[7.62(d,J=7.9Hz)、7.57(d,J=7.8Hz),1H]、7.48(t,J=7.3Hz,1H)、7.25−7.43(m,4H)、7.15(br s,1H)、7.02−7.12(m,1H)、[5.03−5.15(m),4.77−4.87(m),1H]、2.74(s,3H)、[2.11(s),1.83(s),3H]、1.65−2.19(m,2H)、[0.83(t,J=7.3Hz,),0.80(t,J=7.5Hz),3H]。MS(ES):m/z 441(M+H)、221。
2mL EtOH中、化合物5e(212mg、0.413mmol)および6−ブロモプリン(107mg、0.537mmol)を用いて、手順Eにしたがって合成した。HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7mL/分、15分かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220lで検出)によって精製すると、2種のアトロプ異性体が褐色固体として得られた。一方の異性体のデータ:'H NMR(DMSO−d6)δ:8.45−8.63(m,1H)、8.35−8.44(m,1H)、8.27(s,1H)、7.75(t,J=7.7Hz,1H)、7.59(d,J=7.8Hz,1H)、7.30−7.44(m,3H)、7.21−7.30(m,4H)、7.13−7.19(m,2H)、6.95−7.07(m 1H)、5.35−5.45(m,1H)、5.14−5.26(m,1H)、4.43(s,2H)、3.94−4.04(m,1H)、3.67(dd,J=6.0,9.4Hz,1H)、2.74(s,3H)、2.01(s,3H)。MS(ES)m/z 518(M+H)、410。
5−メチル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3,1−ベンゾキサジン−4−オン
(R=Me、X=O)
0.5M NaOMe(MeOH中2mL、大過剰)中、D−015(25mg)の混合物を、密閉バイアル中で50℃で16時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で処理し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾した。この粗物質を0.5mLのDMSOに溶解し、HPLC(C18 Lunaカラム、4.6×250mm、4.7ml/分、15分間かけて10〜75%アセトニトリル/水、18分で100%アセトニトリル、220λで検出)によって精製した。適当な画分を真空濃縮すると、最終生成物が白色固体(5.3mg)として得られた。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ:13.52(s,1H)、8.48(s,1H)、8.44(br s,1H)、7.77(t,J=8.2Hz、1H)、7.71−7.60(m,2H)、7.51−7.34(m,2H)、7.23(d,J=8.2Hz,1H)、7.10(d,J=8.4Hz,1H)、4.39(AB quartet,JAB=5.2Hz,Δν=23.2Hz,2H)、3.85(s,3H)。LRMS(ESポジティブ)m/z=451(M+1)。
3−ベンジル−5−メトキシ−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン(D−118)
3−(2−クロロフェニル)−2−(1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−4−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オン
類似化合物である、3−(2−クロロフェニル)−2−(1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−4−イルスルファニルメチル)−3H−キナゾリン−4−オンもまた、最終ステップにおいて4−メルカプト−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジンをメルカプトプリンと置き換えた以外は、概ね記載した方法にしたがって合成した。
A.20μM ATPを用いた生化学的アッセイ
実施例2に記載の方法を用いて、本発明の化合物を、PI3Kδに対する阻害活性および効力、ならびにPI3Kδ対その他のクラスI PI3Kイソ酵素に対する選択性について試験した。表2に、PI3Kα(「アルファ」)、PI3Kβ(「ベータ」)、PI3γ(「ガンマ」)、およびPI3Kδ(「デルタ」)のIC50値(μM)を示す。本化合物の選択性を示すために、PI3Kδと比較した、PI3Kα、PI3Kβ、およびPI3KγのIC50値の比を、それぞれ、「アルファ/デルタ比」、「ベータ/デルタ比」、「ガンマ/デルタ比」として示す。
上記A部分では、20μM ATPを用いてPI3Kのアルファ、ベータ、デルタ、およびガンマイソ酵素の阻害についてのIC50値を求めるために、本発明の化合物を試験した。10倍高い、細胞内のATPの正常な生理的濃度に実質的に近い、200μM ATPの最終濃度での、4種のPI3Kイソ体の阻害についてのIC50値を求めるために、さらなるスクリーニングを行なった。この選択性プロトコールは、3×ストックのATP濃度を600μmとした以外は上記のものと同様である。このアッセイから得られたデータを以下の表3に要約する。ATP濃度に対する感受性の観察結果から、これらのPI3Kδ阻害剤化合物がATP競合者として働くことが示唆される。
上記の実施例3〜5に記載した方法を用いて、刺激されたBおよびT細胞増殖、好中球(PMN)遊走、および好中球(PMN)のエラスターゼリリースのアッセイにおいて、本発明の化合物を阻害活性および抗力について試験した。これらのアッセイから得られたデータを、以下の表4に示す。表4では、示された値は、化合物の有効濃度(EC50;μm)である。値が示されていないものは、アッセイを行なわなかった。
癌細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を、KU812、RWLeu4、K562およびMEG−01を含めた、慢性骨髄性白血病(CML)細胞株のパネルに対して、化合物の一つを試験することにより評価した。
動物モデルにおいて、白血球流入および好中球エラスターゼエキソサイトーシスに対するD−030の効果を試験した。6日の空気嚢モデルは、関節滑膜と組織学的に似ているインビボ炎症モデルである。滑液腔と酷似した、組織化された単核細胞および線維芽細胞の裏層が生じる。このモデルは、慢性疾患(例えば、関節リウマチ)の「急性」モデルに相当する。このモデルによって、炎症性刺激の影響下にある空気嚢内への細胞性流入を阻止する薬剤のインビボ評価が可能となる。
Claims (16)
- PI3Kδの発現またはPI3Kδの活性によって媒介される症状または病状を呈する病態の治療剤を製造するための以下の化学式、すなわち、
式中、
Aは、以下の化学式、すなわち、
A環式は、N(Ra)2、ハロ、C1〜3アルキル、S(C1〜3アルキル)、ORa、および、
Xは、C(Rb)2であり;
Yは、非存在、S、及び、NHからなる群から選択され;
R1及びR2は、独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、ハロ、NO2、ORa、CF3、OCF3、N(Ra)2からなる群から選択され;
R3は、OC1〜4アルキレンC≡CRa、OC1〜4アルキレンC(=O)N(Ra)2、および、OC1〜4アルキレンHetからなる群から選択された置換基で置換され、そして、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、アリール、NO2、N(Ra)2、および、OC1〜4アルキレンN(Ra)2からなる群から独立して選択される1以上2以下の置換基で任意にさらに置換されたアリールであり;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C1〜3アルキレンアリールからなる群から選択され;
Rbは、水素、C1〜6アルキルからなる群から選択され;
Hetは、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1〜4アルキルで任意に置換された、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である5員複素環基又は6員複素環基である、ことを特徴とする使用。 - 以下の化学式、すなわち、
式中、
Aは、以下の化学式、すなわち、
A環式は、N(Ra)2、ハロ、C1〜3アルキル、S(C1〜3アルキル)、ORa、および、
Xは、C(Rb)2であり;
Yは、非存在、及び、NHからなる群から選択され;
R1及びR2は、独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NHC(=O)C1〜3アルキレンN(Ra)2、NO2、ORa、CF3、OCF3、N(Ra)2、CN、OC(=O)Ra、C(=O)Ra、C(=O)ORa、アリールORb、Het、及び、C(=O)N(Ra)2からなる群から選択され;
R3は、OC1〜4アルキレンC≡CRa、OC1〜4アルキレンC(=O)N(Ra)2、および、OC1〜4アルキレンHetからなる群から選択された置換基で置換され、そして、ハロ、ORa、C1〜6アルキル、アリール、NO2、N(Ra)2、および、OC1〜4アルキレンN(Ra)2からなる群から独立して選択される1以上2以下の置換基で任意にさらに置換されたアリールであり;
Raは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜3アルキレンN(Rc)2、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
Rbは、水素、C1〜6アルキル、ヘテロC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンヘテロC1〜3アルキル、アリールヘテロC1〜3アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール及びC1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され;
Rcは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Hetは、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1〜4アルキル又はC(=O)ORaで任意に置換された、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である5員複素環基又は6員複素環基である、ことを特徴とする化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物。 - 前記R1及びR2が、独立して、水素、ORa、ハロ、C1〜6アルキル、CF3、NO2、および、N(Ra)2からなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
- 前記R1及びR2が、独立して、H、OCH3、Cl、Br、F、CH3、CF3、NO2、OH、及び、N(CH3)2からなる群から選択される請求項5に記載の化合物。
- 前記病態が、Burkittリンパ腫、Hodgkinリンパ腫、非Hodgkinリンパ腫、リンパ球リンパ腫、多発性骨髄腫、リンパ系リンパ腫、および、慢性骨髄性白血病からなる群から選択される請求項1に記載の使用。
- 前記病態が、炎症性疾患、再灌流傷害、乏血、骨吸収性障害、リンパ腫、および、白血病からなる群から選択される請求項1に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、炎症、アレルギー性疾患、関節炎、Behcet病、敗血症又は敗血症ショック、多臓器傷害症候群、眼科系障害、好酸球性肉芽腫、肺疾患および呼吸器系障害、嚢胞性線維症、瘢痕組織構成、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、移植拒絶障害、慢性の糸球体腎炎、炎症性皮膚疾患、感染に起因する発熱および筋肉痛、中枢又は末梢神経系炎症性障害、Sjogren症候群、白血球血管外遊出を含む疾病、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、抗原抗体複雑媒介疾病、乏血性ショック、I型糖尿病、急性及び遅延性過敏症、白血球疾患及び転移による疾病状態、熱傷、顆粒細胞輸液関連症候群、及び、サイトカイン誘導毒性からなる群から選択される請求項8に記載の使用。
- PI3Kδ活性によって媒介された病態の治療剤を製造するための化合物の使用であって、当該化合物が、以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
- 前記病態が、Burkittリンパ腫、Hodgkinリンパ腫、非Hodgkinリンパ腫、リンパ球リンパ腫、多発性骨髄腫、リンパ系リンパ腫、および、慢性骨髄性白血病からなる群から選択される請求項12に記載の使用。
- 前記病態が、炎症性疾患、再灌流傷害、乏血、骨吸収性障害、リンパ腫、および、白血病からなる群から選択される請求項12に記載の使用。
- 前記炎症性疾患が、炎症、アレルギー性疾患、関節炎、Behcet病、敗血症又は敗血症ショック、多臓器傷害症候群、眼科系障害、好酸球性肉芽腫、肺疾患および呼吸器系障害、嚢胞性線維症、瘢痕組織構成、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、移植拒絶障害、慢性の糸球体腎炎、炎症性皮膚疾患、感染に起因する発熱および筋肉痛、中枢又は末梢神経系炎症性障害、Sjogren症候群、白血球血管外遊出を含む疾病、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、抗原抗体複雑媒介疾病、乏血性ショック、I型糖尿病、急性及び遅延性過敏症、白血球疾患及び転移による疾病状態、熱傷、顆粒細胞輸液関連症候群、及び、サイトカイン誘導毒性からなる群から選択される請求項14に記載の使用。
- 以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
以下の化学式、すなわち、
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