JP4937111B2 - 神経学的に活性な化合物 - Google Patents
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Description
本明細書で引用される、あらゆる特許または特許出願を含め、全ての参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。いずれの参照文献も先行技術を構成するとは認められない。参照文献の考察はそれらの著者らが主張することを記述しており、出願人は引用文書の正確性および妥当性に意義を唱える権利を保有する。いくつかの先行技術の刊行物が本明細書において参照されるが、この参照は、これらの文献のいずれもオーストラリアにおいてまたはその他任意の国において当技術分野における共通の一般知識の一部を形成することを認めるものではないことが明確に理解されると考えられる。
本発明はタンパク質と金属との間の異常な反応によって特徴づけられるものを含め、神経学的状態を治療する手段を提供する。
(a) 金属のキレート化(以下に定義する);
(b) 水溶性;
(c) 細胞毒性の低減;
(d) アミロイド分散特性;
(e) CNS侵入に適した膜透過性;および
(f) 代謝安定性。
式中、
R2はHまたはCH2NR1R4であり、R1およびR4は独立してH、置換されてもよいC1〜6アルキルおよび置換されてもよいC3〜6シクロアルキルから選択され;
R3はH;置換されてもよいC1〜4アルキル;置換されてもよいC 2〜4アルケニル;置換されてもよいC3〜6シクロアルキル;置換されてもよい6員アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい、置換されてもよい6員アリール;置換されてもよい6員アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい、置換されてもよい飽和または不飽和5員または6員N含有ヘテロシクリル;nが1から6の整数であり、かつR6が置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されてもよい飽和もしくは不飽和5員もしくは6員N含有ヘテロシクリルまたは置換されてもよい6員アリールである(CH2)nR6;R8およびR9が独立してH、置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されてもよい飽和または不飽和5員または6員N含有ヘテロシクリルおよび置換されてもよい6員アリールであるNR8R9;R10が置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されてもよい飽和もしくは不飽和5員もしくは6員N含有ヘテロシクリルまたは置換されてもよい6員アリールであるNHCOR10;R11およびR12が独立してH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルキニルおよび置換されてもよい6員アリールと縮合されてもよい、置換されてもよい5員または6員N含有ヘテロシクリルから選択されるCH2CONR11R12;およびR3が置換されてもよいC1〜6アルキル、ならびにR14が置換されてもよいC1〜6アルキルおよび置換されてもよい6員アリールから選択されるSO2R14から選択され、かつmが1から6である(CH2)mNHR13であり;
R5およびR7は独立してHおよびハロから選択され;
および
XはOまたはSであり、
但し
(i) R2およびR3の少なくとも一方がH以外であり;
(ii) R5およびR7の少なくとも一方がハロであり;
(iii) XがOであり、R5およびR7がClであり、かつR2がHである場合に、R3はシクロプロピルまたはパラフルオロフェニルではない;ならびに
(iv)xがOであり、R 5 がHであり、R 7 がIであり、かつR 2 がHである場合に、R 3 がC 2〜4 アルキルではない。
(a) R5およびR7が上で定義した通りである式V
の保護されてもよい化合物をR3が上で定義した通りであるH2NR3と反応させて、式VII
の保護されてもよい化合物を形成させる段階;
式VIIの化合物を還元して、式VIII
の保護されてもよい化合物を形成させる段階;
式VIIIの化合物を環化して、R2がHである式Iの保護されてもよい化合物を形成させる段階;または
RXが置換されてもよいC1〜4アルキルもしくは置換されてもよい6員アリールであり、R 2 が上で定義される通りである、R2CHO、R2CO2HまたはR2C(ORX)の存在下での式VIIIの化合物の環化段階。
(a) R5およびR7が上で定義した通りである式VI
の保護されてもよい化合物
をアミノ化して、式IX
の保護されてもよい化合物を形成させる段階;および
(b) Lが離脱基であり、R 3 が上で定義される通りであり、RXが上で定義した通りであるR3-LまたはR3OSO2RXと式IXの化合物を反応させる段階。
(a) 上で定義した通りの式VIの保護されてもよい化合物を製剤化物質と反応させて、式X
の保護されてもよい化合物または式XI
の保護されてもよい化合物
のいずれかを形成させる段階;
(b) R2を含むアシル化剤と式XまたはXIの化合物を反応させて、R2が上で定義した通りである式VII
の保護されてもよい化合物または式XIII
の化合物を形成させる段階;および
(c) R3が上で定義した通りであるH2NR3と式XIIまたはXIIIの化合物を反応させる段階。
の化合物の調製方法であって、
R 5 およびR 7 が上の式IVで定義される通りである式III
の化合物のジアゾ化の段階を含む方法が提供される。
(a) 上で定義した通りの式IIIの化合物をジアゾ化して、上で定義した通りの式IVの化合物を形成させる段階;および
(b) 式IVの化合物のニトロ化段階。
(a) 上で定義した通りの式IIIの化合物をジアゾ化して、上で定義した通りの式IVの化合物を形成させる段階;
(b) 式IVの化合物をニトロ化して、上で定義した通りの式Vの化合物を形成させる段階;および
(c) 上で定義される式IVの化合物を還元する段階。
本明細書において、言語または必要な含意を表現するため、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という用語または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変化形は、包括的な意味で使われており、すなわち、記述した特徴の存在を明記するために使われるが、本発明の種々の態様におけるさらなる特徴の存在または追加を除外するために使われるのではない。
式中、
R5、R7およびXは上記式IVで定義される通りであり;および
R3Aは置換されてもよいC1〜4アルキル;置換されてもよいC 2〜4アルケニル;置換されてもよい6員アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい、置換されてもよい飽和または不飽和5員または6員N含有ヘテロシクリル;nが1から3であり、R6が置換されてもよいC3〜6シクロアルキルまたは置換されてもよい飽和もしくは不飽和5員もしくは6員N含有ヘテロシクリルである(CH2)nR6;R8がHであり、R9がHまたは置換されてもよいC1〜4アルキルまたは置換されてもよい6員アリールであるNR8R9;R10が置換されてもよいC1〜4アルキルまたは置換されてもよい6員アリールであるNHCOR10である。
式中、
R5、R7およびXは上記式Iで定義される通りであり;および
R1Cは、R1およびR4が独立してHおよび置換されてもよいC1〜6アルキルから選択されるCH2NR1R4であり;および
R3Cは置換されてもよいC1〜4アルキルである。
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノまたはピペラジニルなどの、1から4個の窒素原子を含む5員または6員の飽和ヘテロ単環式基;
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニルなどの、1から5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基;
オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルなどの、1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む5員または6員の不飽和ヘテロ単環式基;
モルホニリルなどの、1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む5員または6員の飽和ヘテロ単環式基;
チアゾリルまたはチアジアゾリルなどの、1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む5員または6員の不飽和ヘテロ単環式基;ならびに
チアゾリジニルなどの、1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む3から6員の飽和ヘテロ単環式基
などのN含有複素環基を含む。
(1) 職業技能に影響を及ぼす記憶喪失
(2) 慣れ親しんでいる仕事を行うのが困難
(3) 言語障害
(4) 時間および場所に関する見当識障害(迷子になる)
(5) 誤った判断または判断力の低下
(6) 抽象的思考の障害
(7) 物の置き忘れ
(8) 気分または挙動の変化
(9) 人格の変化
(10)自発性欠如。
(a) 経口投与、外用、例えば水薬(例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液);錠剤または丸薬;飼料との混合用の粉末、顆粒またはペレット;舌への適用向けのペースト;
(b) 例えば、無菌の溶液もしくは懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による非経口投与;または(適切な場合)懸濁液もしくは溶液が乳頭を介して乳房に導入される乳房内注射による非経口投与;
(c) 例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとしての、局所適用;あるいは
(d) 例えば、腟坐薬、クリームもしくは泡状物質として、経膣的に適合するものが挙げられる。
本発明をここで、以下の非限定的な例を参照する目的でのみ詳細に記述する。
1. Dondoni, A. et al, Synthesis, 1996, 641および1987, 998.
2. Goldstein, H. and Schaaf, E., Helv. Chim. Acta, 1957, 57(23), 132.
3. March, J.「Advanced Organic Chemistry, reactions, mechanisms and structure」中, 第3版, John Wiley & Sons, 1985, pg. 601、およびその中で引用されている参照文献;より具体的な反応条件については、例えば、Giencke, A. and Lackner, H. Liebigs Ann. Chem., 1990, 569;Brown, L. L. et al, J. Med. Chem., 2002, 45, 2841;Koch, V.およびSchnatterer, S. Synthesis, 1990, 499を参照されたい;
4. Linderberg, M. et al, Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 729.
5. T. W. Greene and P. G. M. Wuts (編)「Protective Groups in Organic Synthesis」中, John Wiley & Sons, U. S. A. (1999).
6. Follope, M. P. et al, Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 291;Giencke, A. et al, Liebigs Ann. Chem., 1990, 569.
7. Bavetsias, V. et al, J. Med. Chem., 2002, 45, 3692.
2,4-ジクロロ安息香酸(1-1)および2,4-ジクロロ-6-ニトロフェノール(2-1B)はAldrichから購入した。試薬/反応物質は全て、特に指定のない限り、Aldrichから供給された。4-アミノ-1,3,5-トリメチルピラゾール、2-アミノ-4,6-ジヒドロキシピリミジン、4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソオキサゾールおよび2-クロロメチル-4-メチルチアゾール塩酸塩はLancasterから購入した。(2-アミノメチル)チアゾールは文献1にしたがって調製した。溶媒は分析等級とし、供給された状態のまま使用した。THFはアルゴン下で、ナトリウムとベンゾフェノンから蒸留した。1H NMRスペクトル(δ、対TMS)は、特に指定のない限り、Varian Inova 400分光計で記録した;J値はヘルツで示す。質量スペクトルデータは、Micromass Quattro II質量分析計で記録した。
スキーム1A
市販の2,4-ジクロロ安息香酸(1-1)をニトロ化して、2,4-ジクロロ-5-ニトロ安息香酸(1-2)を得る。化合物1-2はアミン1-3およびアセトアミド1-4を経て、3-アセトアミド-4,6-ジクロロ-2-ニトロ安息香酸(1-5)に変換される。続いて1-5の塩基加水分解によって、酸を用いた後処理の後、2-ニトロ安息香酸1-6が得られる。全ての工程は高収率(約90%)で進行し、スケールアップに対する修正が可能である。化合物1-6は同様に、スキーム1Bに示される経路によって作出することができる。すなわち、標準的なまたは日常的な条件3による1-3のジアゾ化により、アルコール1-7を得る。その後、化合物1-7を文献4に既報の条件によりニトロ化して1-6を得る。1-6の調製のためスキーム1Aおよび1Bの両方に示した合成経路は、文献4の方法に関する改善点を表しており、示されている工程は全て高収率で進行する。鉄粉のHOAc液を用い45〜50分間80℃で1-6を還元することにより、標準的な後処置の後、対応するアミン1-8を収率94%で得る。接触水素化4による1-5の還元では、アミン1-8の収率がわずか14%であったのは注目に値することである。
スキーム1B
スキーム2B
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
塩化スズ(II)水和物 (50 g, 0.29 mol)を2,4-ジクロロ-5-ニトロ安息香酸(1-2)2 (10.0 g, 0.045 mol)のEtOH (200 mL)溶液に添加した。この混合物を70℃で0.5時間攪拌し、冷却し、氷上に注いだ。混合物のpHを8に調整した(飽和NaHCO3)。この懸濁液を室温で5時間攪拌放置し、pH 5にまで再酸性化した(氷HOAc)。得られた白色懸濁液を酢酸エチルで連続的に抽出し、この抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望のアミン(1-3)をオフホワイト色の固形物(8.8g, 96%)として得た。
硫酸ジメチル(40 mL)を1-6 (15.0 g, 0.059 mol)、炭酸カリウム(66 g, 0.5 mol)およびDMF (300 mL)の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を60℃で一晩、その後120℃で2時間攪拌放置した。この反応混合物を真空濃縮した。得られた赤褐色の残留物を水で洗浄し、乾燥した。これにより2-2をオレンジ色の固形物(14.6 g, 88%)として得た。-1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H)。
2-5 (1.5 g, 6.1 mmol)および塩化物(7.3 mmol)の無水DMF (30 mL)の攪拌溶液に、K2CO3 (9.3 mmol)を添加し、得られた混合物を95℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮した。この残留物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し(3×)、抽出物を混合し、水および塩水で連続的に洗浄し、乾燥した。引き続いて適切な溶媒を用いた粉砕、再結晶またはSiO2-ゲルクロマトグラフィーのいずれかによる精製により、対応する3-置換-8-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン(2-6)を得た。
2,3-ルチジン(5.00 g, 46.7 mmol)の0℃のクロロホルム(100 mL)攪拌溶液に、m-クロロ過安息香酸(最大77%の試薬12.0 g)を5分にわたって少しずつ添加した。この反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、その後、室温にまで加温させた。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水(20 mL)を添加し、混合物のpHを8に調整した(飽和NaHCO3)。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノール(4:1)で抽出した。この抽出物を白色の固形物に濃縮した。引き続くカラム精製(SiO2;ジクロロメタン/メタノール, 9:1)により、2,3-ルチジン-N-酸化物を白色の固形物(4.80 g, 83%)として得た。
方法A:
8-メトキシ誘導体2-6 (1.9 g, 5.6 mmol)のジクロロメタン(15 mL)撹拌氷冷溶液に、BBr3 (1 Mジクロロメタン溶液12 mL, 12 mmol)を添加した。次に、この溶液を45℃で18時間撹拌し、冷却し、メタノール(20 mL)を添加した。この混合物を濃縮した。繰り返しメタノールを添加することおよび蒸発により、過剰なホウ酸塩を除去した。未精製の臭化水素塩生成物をエーテルで洗浄した(3×)。一部の化合物を遊離塩基として分離した。すなわち、飽和Na2CO3 (20 mL)を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(5×)。混合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を単純に適切な溶媒で洗浄し、再結晶することによりまたはSiO2-カラムクロマトグラフィーにより精製して、対応する8-ヒドロキシ誘導体2-7を得た。
3-置換-8-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン(2-6) (5.0 mmol)の48%臭化水素酸(25 mL)溶液を16〜18時間アルゴン雰囲気中で加熱還流し、室温にまで冷却放置した。この反応混合物を濃縮乾固するか、または生じたその沈殿物をろ過により分離するかした。その未精製の固形物を次に、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびアセトニトリルで連続的に洗浄し、対応する8-ヒドロキシ化合物(2-7)を臭化水素酸塩として得た。一部の化合物を遊離塩基として分離した(条件については上記方法Aを参照のこと)。
8-メトキシ化合物2-6 (4.46 mmol)および48%臭化水素酸(23 mL)の溶液を120℃で2〜10時間加熱し、室温にまで冷却放置した。水(30 mL)を添加し、pHを5に調整した(NaOHペレット)。生じた沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥した。
4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸(1-6) (700 mg, 2.78 mmol)、鉄粉(400 mg, 7.16 mmol)および氷酢酸(13 mL)の混合物を80℃で50分間加熱し、冷却し、固形物をろ去した。ろ液を褐色の固形物にまで濃縮した。引き続いてSiO2-ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/HOAc, 100:1〜100:3)により、2-アミノ-4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ安息香酸(1-8)を淡褐色の固形物(582 mg, 94%)として得た。-1H NMR (DMSO-d6): δ 6.68 (s);これは文献4と一致している。
ギ酸(90%溶液1.04 mL)および無水酢酸(2 mL)の溶液を50〜60℃で2時間加熱し、冷却した。次に、2-アミノ-4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ安息香酸(1-8) (425 mg, 1.91 mmol)を室温で撹拌されている酢酸ギ酸無水物に少しずつ添加した。2.5時間後、反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、固形物をろ過により分離した。これにより、4,6-ジクロロ-2-ホルミルアミノ-3-ヒドロキシ安息香酸(2-8)をオレンジ色の固形物(320 mg, 67%)として得た。-1H NMR (DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H);質量スペクトル: m/z 248, 250, 252 (M+ - 1, 100%, 66%, 11%)。
4,6-ジクロロ-2-ホルミルアミノ-3-ヒドロキシ安息香酸(2-8) (200 mg, 0.80 mmol)、アミン(0.88 mmol)およびトルエン(5 mL)の撹拌混合液に、PCl3 (0.12 mL, 1.38 mmol)のトルエン(1 mL)溶液を2分にわたって滴下した。生じた懸濁液を4〜16時間加熱還流し、冷却した。飽和NaHCO3を添加して、pH 9にした。次いで、混合物のpHを7に再調整し(5 N HCl)、ジクロロメタンで抽出し(3×)、この抽出物を混合し、乾燥した(Na2SO4)。揮発性物質を除去し、これにより5,7-ジクロロ-8-ヒドロキシ-3-(置換)-3H-キナゾリン-4-オン(2-7)を得た。場合によっては、この粗生成物を適切な溶媒、典型的にはジエチルエーテルもしくはジエチルエーテル中の5%メタノールで洗浄することにより、またはSiO2-ゲルクロマトグラフィーもしくは再結晶により精製した。化合物2-7A2および2-7M2の性質決定データを表3に示す。実施例2により2-8から調製されたその他の化合物2-7を表4に示す。
ステップ1: 酸1-8 (1.00 g, 4.50 mmol)の無水ベンゼン(8.3 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化チオニル(2.09 g, 17.6 mmol)を滴下した。この混合物を5時間加熱還流し、その後、過剰な塩化チオニルおよびベンゼンを蒸発により除去した。残留物を無水ジクロロメタン(8.3 mL)に溶解し、0℃にまで冷却し、n-プロピルアミン(798 mg, 13.5 mmol)で処理した。混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温にまで加温し、さらに16時間撹拌した。蒸発および未精製の残留物のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル, 3:7〜1:1)を通じた精製により、そのベンズアミドである2-アミノ-4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-N-(n-プロピル)ベンズアミド(4-14, R1 = n-プロピル)をオレンジ色の固形物(550 mg, 46%)として得た。
ナトリウムメトキシドのメタノール氷冷溶液(0.32 M溶液2.8 mL, 0.89 mmol)に、アルゴン雰囲気下でクロロアセトニトリル(0.25 mL, 3.90 mmol)を滴下した。7この反応混合物をRTで30分間撹拌させ、その後、2-4 (0.80 g, 3.39 mmol)の無水メタノール(14 mL)溶液の添加前に0℃にまで再冷却した。この溶液をRTで20時間撹拌放置し、さらに20時間加熱還流した。蒸発および得られた残留物のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル, 3:7)を通じた精製により、その塩化物4-3Bを白色の固形物(225 mg, 23%)として得た。
2-アミノ-4,6-ジクロロ-3-メトキシ安息香酸メチルエステル(2-3) (6.35 g, 25.4 mmol)およびオルトギ酸トリエチル(60 mL, 361 mmol)の溶液を5日間加熱還流した。この溶液を室温にまで冷却し、減圧下で蒸発させて、そのイミデートである4,6-ジクロロ-2-エトキシメチレンアミノ-3-メトキシ安息香酸メチルエステル(5-2)、および出発材料(7.80 g)を5-2:2-3が約9:1の褐色の油状物として得た。
置換フェニルヒドラジン塩酸塩(1.61 mmol)のエタノール(4 mL)氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(185 mg, 1.83 mmol)を添加した。この混合物をイミデート5-2 (180 mg, 0.59 mmol)のエタノール(3 mL)溶液の添加前に0℃で15分間撹拌した。得られた混合物を0℃で40分間、その後室温で4日間撹拌した。この懸濁液をろ過し、白色の固形物を冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して、8-メトキシ-3-(置換)アミノ化合物5-6を得た。
3-置換-3H-キナゾリン-4-オン(0.70 mmol)、P4S10 (0.93 mmol)およびピリジン(5 mL)の混合物を加熱還流した。TLC分析によりモニターした、反応の完了した時点で、混合物を濃縮乾固し、得られた残留物により、カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/メタノール, 100:1で溶出)の後に、対応する3H-キナゾリン-4-チオン7-1を得た。
以下のアッセイ法を、本発明の方法で用いる適正があるか式Iの化合物を評価するのに利用した。
蛍光分析アッセイ法を利用して、ジクロロフルオロセインジアセテート(DCF;Molecular Probes, Eugene OR)に基づく銅の存在下でのAβによる過酸化水素生成を試験化合物が阻害する能力について試験した。100%のジメチルスルホキシドのDCF (5 mM)溶液(事前に20℃で1時間アルゴンを用いてパージした)を0.25 M NaOHの存在下で30分間脱アセチル化し、1 mMの最終濃度までpH 7.4で中和した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)原液をpH 7.4で1 μMに調製した。反応は96ウェルプレートに入れたPBS, pH 7.4中で行った(総量 = 250 μl/ウェル)。反応溶液には、50 nMから1 μMの範囲の濃度でAβ1-42、CuCl2をグリシンに1:6の比率で添加することにより調製され、2 Cu-Gly:1 Aβの割合でAβに添加された銅-グリシンキレート(Cu-Gly)、ドーパミン(5 μM)またはアスコルビン酸を含む還元剤、100 μM脱アセチル化DCF、および0.1 μM HRPが含まれた。1〜10 μM EDTAまたは別のキレート剤が遊離銅に対する対照として存在してもよいが、アッセイ法が機能するのには必要とされなかった。この反応混合物を37℃で60分間インキュベートした。PBS pH 7.4中のカタラーゼ(4000単位/ml)およびH2O2 (1〜2.5 μM)標準物質が陽性対照として含まれてもよい。それぞれ485 nMおよび530 nMの励起および発光フィルターを備えたプレートリーダーを用いて、蛍光を記録した。蛍光をH2O2標準物質と比較することにより、H2O2濃度を定めることができる。試験ウェルの中に所与の濃度の試験化合物を含めることにより、Aβ H2O2生成の阻害をアッセイした。
皮質神経細胞の初代培養
皮質培養物を既報(White et al., 1998)のように調製した。胚齢14日のBL6Jx129sv系マウスの皮質を摘出し、髄膜を含まないように切り裂き、0.025% (wt/vol)のトリプシン中で解離させた。解離した細胞を25% (vol/vol) FCSおよび5% (vol/vol) HS入りのMEM中2×106細胞/mLの密度で48ウェル培養プレート中にプレーティングし、37℃で2時間インキュベートした。次いで、培地を神経細胞培養用基礎培地(Invitrogen Life Technologies)およびB27培地添加物(Invitrogen Life Technologies)と交換した。培養物を5% CO2中37?で維持した。実験の前に、培地を抗酸化剤不含の神経細胞培養用基礎培地およびB27 (Invitrogen Life Technologies)と交換した。
出生後5〜6日(P5〜6)のマウスの小脳を摘出し、髄膜を含まないように切り裂き、0.025%のトリプシン中で解離させた。小脳顆粒神経細胞(CGN)を、10%ウシ胎仔血清(FCS)、2 mMグルタミンおよび25 mM KClを添加したBME (Invitrogen Life Technologies)中350000細胞/cm2で24ウェル培養プレート中にプレーティングした。硫酸ゲンタマイシン(100 μg/mL)を全ての培養培地に添加し、培養物を5% CO2中37?で維持した。
(a) 細胞生存性のMTSアッセイ法
MTSアッセイ法を利用して、細胞生存性を判定する。培地を抗酸化剤不含のB27培地添加物入り新鮮神経細胞培養用基礎培地と交換する。1/10容量のMTS溶液(Cell Titre 96 Aqueous One, Promega Corporation)を添加し、37℃で2時間インキュベートする。分光光度計を用い、560 nmで200マイクロリットルの一定分量を測定する。
乳酸脱水素酵素(LDH)細胞傷害性検出キット(Boehringer Ingelheim)を製造元の取扱説明書に従って用い、血清および細胞残屑を含まない培養上清から細胞死を判定する。
皮質神経細胞をアッセイ法2のように5日間培養した。6日目に神経細胞培養用基礎(NB)培地(Invitrogen Life Technologies)およびB27培地添加物(Invitrogen Life Technologies)をNB培地およびB27培地添加物(抗酸化剤なし)と交換した。6日目に、試験化合物を個別に神経細胞培養物に添加した:
Aβを最初に20 mM NaOHに溶解して1 mMの濃度にし、5分間超音波処理した。このペプチドを次にH2Oおよび10×PBSに希釈して、1×PBS中200 μM Aβの最終濃度にした。このペプチドを再び5分間超音波処理し、その後14000 rpmで5分間回転し、新しい試験管に移した。
「薬物プレート」の調製:
48ウェルプレートに以下を添加:
ウェル1: NB+B27 (抗酸化剤なし)* 515 μl + 25 μM試験化合物24 μl + Aβ希釈液** 60 μl
ウェル2: NB+B27 (抗酸化剤なし) 515 μl + 250 μM試験化合物24 μl + Aβ希釈液60 μl
ウェル3: NB+B27 (抗酸化剤なし) 515 μl + 試験化合物希釈液***24 μl + Aβ1-42 60 μl
ウェル4: NB+B27 (抗酸化剤なし) 515 μl + 2.5 μM試験化合物24 μl + Aβ1-42 60 μl
ウェル5: NB+B27 (抗酸化剤なし) 515 μl + 25 μM試験化合物24 μl + Aβ1-42 60 μl
ウェル6: NB+B27 (抗酸化剤なし) 515 μl + 250 μM試験化合物24 μl + Aβ1-42希釈液60 μl
ウェル7: NB+B27 (抗酸化剤なし) 515 μl + 試験化合物希釈液24 μl + Aβ1-42希釈液60 μl
ウェル8: NB+B27 (抗酸化剤なし) 600 μl
Aβ1-42 60 μlと1ウェル当たりAβ1-42 20 μlと20 μM Aβ1-42とは等価であることに注意されたい。
*NB培地 + B27 (抗酸化剤なし)
**Aβ希釈液 2 mM NaOH、 1×PBS
***PBT希釈液 NB+B27 (抗酸化剤なし)中10% DMSO
細胞の処理後4日目に、MTSを細胞に添加することによりアッセイ法が完了する。
皮質神経細胞をNB培地およびB27培地添加物中でアッセイ法2のように5日間培養した。
「薬物プレート」の調製:
48ウェルプレートに以下を添加:
ウェル1: NB+B27 (抗酸化剤なし)* 576 μl + 2.5 μM試験化合物24 μl
ウェル2: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 25 μM試験化合物24 μl
ウェル3: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 250 μM試験化合物24 μl
ウェル4: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 2.5 μM試験化合物24 μl
ウェル5: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 25 μM試験化合物24 μl
ウェル6: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 250 μM試験化合物24 μl
ウェル7: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 試験化合物希釈液**24 μl
ウェル8: NB+B27 (抗酸化剤なし) 600 μl
*NB培地およびB27 (抗酸化剤なし)
**PBT希釈液 NB+B27 (抗酸化剤なし)中10% DMSO
神経細胞培養物のカスパーゼ活性を測定するため、増殖培地を除去し、細胞を対照食塩水(pH 7.4)で2回洗浄し、氷冷した細胞抽出用緩衝液をその培養物に直接的に添加する。この抽出用緩衝液は20 mMトリス(pH 7.4)、1 mMスクロース、0.25 mM EDTA、1 mMジチオスレイトール(DTT)、0.5 mM PMSF、1% Triton X-100 (Tx-100)ならびに1 μg/mLのペプスタチンおよびアプロチニンからなる。氷上で15分間インキュベーション後、抽出用緩衝液を除去し、微量遠心機中4℃で5分間遠心分離し、上清100 μLを96ウェルプレートの各ウェルに添加する。200 μM基質(カスパーゼ3、6および8に対するそれぞれDEVD-pNA、VEID-pNAまたはIETD-pNAのいずれか) 100 μLを各ウェルに添加して、終濃度100 μMの基質を得る。プレートを37℃で2、4、6または24時間インキュベートし、吸光度を415 nmの波長(Abs415)で測定する。吸光度の読み取りをpNA単独の既知の標準物質と比較する。
細胞とのアネキシンV結合のレベルを測定するため、培養物を対照食塩水(pH 7.4)で2回洗浄し、引き続いて対照食塩水(pH 7.4)中およそ0.5 μg/mLの濃度でアネキシンV-FITCの添加を行う。ヨウ化プロピジウム(10 μg/mL)も同時に培養物に添加する。細胞を暗所中30分間周囲温度でインキュベートし、引き続いて新鮮な対照食塩水で3回洗浄する。Leica DMIRB顕微鏡を用いて、FITC蛍光(励起488 nm、発光510 nm)の分析を行う。ASA400カラーフィルムを用いLeica MPS 60カメラ付属品で写真を撮影し、ネガフィルムをAdobe Photoshop v2.0.1に読み込む。
2通りの異なる金属媒介性脂質過酸化アッセイ法を利用することができる。第1のアッセイ法は金属化タンパク質の酸化活性の測定を含む。これは透析された金属化タンパク質または天然タンパク質(指定濃度の)を0.5 mg/mL LDLと24時間(37℃)混合することにより測定される。脂質過酸化(LPO)は、脂質過酸化アッセイキット(LPO 486, Oxis International Inc. Portland, OR)をキット取扱説明書に従って用い測定する。LPOのレベルは、吸光度(486 nm)をLDL単独(100% LPO)と比較することで測定する。第2のアッセイ法は遊離の、タンパク質非結合性のCuの存在下で天然タンパク質のLPO活性を測定するために使われる。これは20 μM Cu-glyと共に非金属化ペプチド(140 μM)の0.5 mg/mL LDLへの添加と金属化タンパク質に関してのLPOのアッセイ法を含む。LPOのレベルは、吸光度(486 nm)をLDL + Cu-gly (100% LPO)と比較することで測定する。陰性対照として、LDLを同様に、タンパク質を銅で金属化するのに使われたものに匹敵する透析済みのCu-gly溶液に曝す。
タンパク質または合成ペプチドを金属-グリシン溶液と、タンパク質濃度に対し金属を等モルでまたは2倍で混合する。金属-タンパク質混合物を37℃で一晩インキュベートし、その後、カットオフ値が3,500キロダルトンの小型透析カップ(Pierce, Rockford, IL)を用いて十分に透析する(室温でdH2O (3 L/交換)を2回交換して24時間)。PBS pH 7.4に対するタンパク質の透析により、dH2O透析と同一の活性を有する金属化タンパク質を得た。
培養したマウス皮質神経細胞をAβ1-42 (20 μM)で16時間処理し、その後、5 mg/mlアクリジンオレンジ(AO)を用いて37℃で5分間、37℃で15分間染色する。AO誘発性の蛍光を蛍光顕微鏡の赤色フィルターで測定する。AOはリソソーム指向性の弱塩基であり、これはインキュベーションの間にエンドソーム/リソソーム画分に蓄積し、オレンジ色の蛍光を示す。AOはリソソーム膜上に実質的なプロトン勾配がある限り、リソソーム内に隔離される。Aβ1-42を用いた細胞の処理は、16〜24時間以内にオレンジ色の蛍光が消失することから示されるように、リソソーム膜のプロトン勾配を崩壊させAOを細胞質ゾルに再局在化させる。
このアッセイ法は、死後のヒトAD脳から得られた組織抽出物のAβを不溶相から可溶相に移動させる試験化合物の能力を評価するために行われた。
試験化合物の存在下における脳組織の抽出後の、亜鉛および銅を含め、様々な金属の分配に対する効果をアッセイするため、アミロイド可溶化アッセイ法の場合のようにヒト脳組織の抽出物由来の可溶性および不溶性の画分を調製する。これら2つの画分中の金属は、誘導結合型プラズマ質量分光測定により、必要に応じ硝酸および/または過酸化水素で適切に前処理した後で分析する。
遺伝子導入マウスモデルはアルツハイマー病(Games et al., 1995;Hsiao et al., 1996)、パーキンソン病(Masliah et al., 2000)、家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS) (Gurney et al., 1994)、ハンチントン病(Reddy et al., 1998)、およびクロイツフェルトヤコブ病(CJD) (Telling et al., 1994)を含め、いくつかの神経疾患に利用可能である。本発明者らは、アルツハイマー病の遺伝子導入モデルの1つAPP2576遺伝子導入マウス(Hsiao et al., 1996)が同様に、高い白内障の発症率を有することを見出した。これらの動物モデルは本発明の方法を試験するのに適している。
極性表面積(PSA)の計算
極性表面積値は、分子特性の計算用のパッケージ「モルインスピレーション(Molinspiration)」を通して利用可能なウェブベースのプログラムを用いて計算した。
溶解性の概算はpH 2.0とpH 6.5の両方で測定した。これはヒトの近位胃腸管に沿って予測できるpH範囲内である。
ACD Log Pソフトウェアを用いて理論的なLog P値を決定した。引用の値は未成熟なデータベースから計算されており、イオン化されていない種を表す。
試験化合物をDMSOに溶解し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を添加して50 μMの濃度で1.25%〜2.5%のDMSOを含むPBS溶液を得た。各潅流中のBBBの完全性を評価するためおよび脳組織サンプルの残留血管腔(RVS)の容積(すなわち、各潅流の終了時に血管の内腔内に残る流体の容積)を推定するため、血液脳関門(BBB)-非透過性マーカーとして作用する微量の14C-スクロースを各保存輸液に添加した(およそ0.01 μCi/mL)。
方程式1.
アッセイ法11で言及したAPP2576遺伝子導入マウス(Hsiao et al., 1996)をこのアッセイ法に利用する。ホルマリン固定されたマウスの対側脳組織を冠状に切断する。切片(10 μm)を対応する部位から採取し、抗原回復のため80%ギ酸で処理する。使われる一次抗体はモノクローナル抗体1E8であり(SmithKline Beecham, UK)、これはAβの残基番号18と22の間の抗原決定基を認識する。免疫反応性は、西洋ワサビペルオキシダーゼ(3,39-ジアミノベンジジン・クロマジェンを使用) (Dako)およびアルカリホスファターゼ(5-ブロモ-4-クロロ 3-インドキシルリン酸およびニトロブルーテトラゾリウムクロライド・クロマジェンを使用) (Dako)を結合した二次抗体で発色させる。切片ごとのプラーク存在量は、下記の尺度に従って、処置に対し盲目的な技師2人が評価する:
0 = プラークは出現せず
1 = 存在するが極めてまばらなプラーク
2 = いくつかのプラークが存在
3 = 多数のプラークが限られた範囲に見られる
4 = 特定の範囲に限定されない大量のプラーク
適用可能な場合、中間値、例えば2.5を割り当てる。
スチューデントの「t」検定を群間の比較に用いる。
・試験化合物の静脈内注入;適当な賦形剤中2 mg/kgをラット2匹に投与し、動脈血を24時間以内にサンプリングする。
・試験化合物の経口投与;適当な賦形剤中30 mg/kgをラット2匹に経口強制投与により投与し、動脈血を24時間以内にサンプリングする。
・試験化合物の血漿濃度を適当な分析法により測定する。
計算:
CLtotal = IV投与後の総血漿クリアランス
Vαβ = IV投与後の排除相中の分布量
BA = 経口生体利用能
AUCIV = IV投与後の血漿濃度 対 時間0から無限大までの時間軸下の面積
AUC経口 = 経口投与後の血漿濃度 対 時間0から無限大までの時間軸下の面積
β = IV投与後の最終排出速度定数
PB 1075
30 mg/kgでのPB 1075の経口投与は、Na-カルボキシメチルセルロース(CMC)中の懸濁液として、マウス4匹に経口強制投与により投与した。マウス2匹を投与から30分後に殺処理し、マウス2匹を投与から60分後に殺処理した。血液を心臓穿刺により得、血漿を遠心により分離した。
30 mg/kgでのPB 1076の経口投与は、Na-カルボキシメチルセルロース(CMC)中の懸濁液として、マウス4匹に経口強制投与により投与した。マウス2匹を投与から30分後に殺処理し、マウス2匹を投与から60分後に殺処理した。血液を心臓穿刺により得、血漿を遠心により分離した。
30 mg/kgでのPB 1077の経口投与は、Na-カルボキシメチルセルロース(CMC)中の懸濁液として、マウス4匹に経口強制投与により投与した。マウス2匹を投与から30分後に殺処理し、マウス2匹を投与から60分後に殺処理した。血液を心臓穿刺により得、血漿を遠心により分離した。
このアッセイ法では、合成によるアルツハイマーのA-β42残基ペプチドの、亜鉛との沈殿によって形成された凝集体を脱凝集する試験化合物の能力を測定する。
便宜上、合成Aβペプチドの一定分量を調製する。Aβを蒸留H2Oに溶解し、ペプチド濃度を有効な標準曲線に対して214 nmの吸光度により評価する。Aβ/Znは溶媒のみ(DMSO)の存在下で凝集し、陰性対照として対照賦形剤(PBS)を各アッセイ法に含める。試験化合物をDMSOに溶解して、5 mMの濃度にした。必要に応じて所望の終濃度の100倍にまでDMSO中で希釈を行い、A-β凝集体にすぐに添加した。
A-β1-42をPBS pH 6.6中、ZnCl2およびチオフラビンT (ThT)とともに(1:2:2)のモル比で回転ホイール上37℃にて24時間インキュベートする。インキュベーション後、凝集体を試験薬物とともに、回転させながら37℃でさらに2時間インキュベートする。PBSブランク、未処理の凝集体およびDMSO対照を各実験に含める。2時間インキュベーション後、サンプルをキュベット中でLS55 (Perkin Elmer)蛍光光度計によりThT蛍光について測定する。
結果を50%脱凝集(IC50)が得られる濃度(μM)としておよび5 μMでの脱凝集割合として(5/%低減として表される)表形式で示す。この2つの値はともに脱凝集の効率の指標となる。
Claims (36)
- 以下の式Iの化合物、その塩、水和物、溶媒和物または互変異性体:
式中、
R2が、HまたはCH2NR1R4であり、R1およびR4が独立してH、置換されてもよいC1〜6アルキルおよび置換されてもよいC3〜6シクロアルキルから選択され;
R3がH;置換されてもよいC1〜4アルキル;置換されてもよいC2〜4アルケニル;置換されてもよいC3〜6シクロアルキル;置換されてもよい6員アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい、置換されてもよい6員アリール;置換されてもよい6員アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい、置換されてもよい飽和または不飽和5員または6員N含有ヘテロシクリル;nが1から6の整数であり、かつR6が置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されてもよい飽和もしくは不飽和5員もしくは6員N含有ヘテロシクリルまたは置換されてもよい6員アリールである(CH2)nR6;R8およびR9が独立してH、置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されてもよい飽和または不飽和5員または6員N含有ヘテロシクリルおよび置換されてもよい6員アリールであるNR8R9;R10が置換されてもよいC1〜4アルキル、置換されてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されてもよい飽和もしくは不飽和5員もしくは6員N含有ヘテロシクリルまたは置換されてもよい6員アリールであるNHCOR10;R11およびR12が独立してH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルキニルおよび置換されてもよい6員アリールと縮合されてもよい、置換されてもよい5員または6員N含有ヘテロシクリルから選択されるCH2CONR11R12;およびR13が置換されてもよいC1〜6アルキル、ならびにR14が置換されてもよいC1〜6アルキルおよび置換されてもよい6員アリールから選択されるSO2R14から選択され、かつmが1から6である、(CH2)mNHR13であり;
R5およびR7が独立してHおよびハロから選択され;および
XがOまたはSであり;
上記R1〜R14で定義される置換されてもよい各基はC1〜4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、C1〜4アルコキシおよびC1〜4アシルから選択される任意の置換基で置換されてもよく、
但し
(i) R2およびR3の少なくとも一方がH以外であり;
(ii) R5およびR7の少なくとも一方がハロであり;
(iii) XがOであり、R5およびR7がClであり、かつR2がHである場合に、R3がシクロプロピルまたはパラフルオロフェニルではなく;ならびに
(iv) XがOであり、R5がHであり、R7がIであり、かつR2がHである場合に、R3がC2〜4アルキルではない。 - 以下の式IAの化合物である、請求項1記載の化合物:
式中、
R5およびR7ならびにXが請求項1で定義される通りであり;および
R3が置換されてもよいC1〜4アルキル;置換されてもよいC2〜4アルケニル;置換されてもよい6員アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい、置換されてもよい飽和または不飽和5員または6員N含有ヘテロシクリル;nが1から3であり、かつR6が置換されてもよいC3〜6シクロアルキルまたは置換されてもよい飽和もしくは不飽和5員もしくは6員N含有ヘテロシクリルである(CH2)nR6;R8がHであり、かつR9がHまたは置換されてもよいC1〜4アルキルまたは置換されてもよい6員アリールであるNR8R9;R10が置換されてもよいC1〜4アルキルまたは置換されてもよい6員アリールであるNHCOR10である。 - R3が置換されてもよいC1〜4アルキル;置換されてもよいC2〜4アルケニル;置換されてもよい6員アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい、置換されてもよい飽和または不飽和5員または6員N含有ヘテロシクリル;nが1から3であり、かつR6が置換されてもよいC3〜6シクロアルキルまたは置換されてもよい飽和もしくは不飽和5員もしくは6員N含有ヘテロシクリルである(CH2)nR6;またはR8がHであり、かつR9がHもしくは置換されてもよいC1〜4アルキルもしくは置換されてもよい6員アリールであるNR8R9である、請求項2記載の化合物。
- R2がCH2NR1R4であり、R1およびR4が独立してH、置換されてもよいC1〜6アルキルおよび置換されてもよいC3〜6シクロアルキルから選択される、請求項5記載の化合物。
- R5およびR7がともにハロである、請求項1〜3、5、6および8のいずれか一項記載の化合物。
- R5およびR7がともにクロロである、請求項1〜3、5、6および8のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物および薬学的にまたは獣医学的に許容される担体を含む薬学的または獣医学的組成物。
- 他の薬物をさらに含む、請求項12記載の組成物。
- 他の薬物がアセチルコリンエステラーゼ活性部位の阻害剤、抗酸化剤、抗炎症剤またはエストロゲン様物質である、請求項13記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物を含む、神経学的状態の治療、改善および/または予防用の薬学的組成物。
- 神経治療薬または神経保護薬である、請求項15記載の薬学的組成物。
- 抗アミロイド形成薬である、請求項15記載の薬学的組成物。
- 神経学的状態が神経変性疾患である、請求項15〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 神経変性疾患が神経変性アミロイドーシスである、請求項18記載の薬学的組成物。
- 神経変性疾患が散発性もしくは家族性のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、白内障、パーキンソン病、クロイツフェルト-ヤコブ病および「狂牛」病と関連するその新規の変種、ハンチントン病、レヴィー小体の形成を伴う認知症、多系統萎縮症、ハレルフォルデン-スパッツ病、びまん性レヴィー小体病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シェインカー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血-オランダ型、多発性硬化症、タウオパシー、運動ニューロン疾患またはプリオン病である、請求項18記載の薬学的組成物。
- 神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項18記載の薬学的組成物。
- 神経変性疾患がAβ関連状態である、請求項18〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- Aβ関連状態がアルツハイマー病またはダウン症候群もしくは家族性アルツハイマー病の数種の常染色体優性型の1つに関連する認知症である、請求項22記載の薬学的組成物。
- 被験体の認知衰退を遅くする、低減するまたは妨げる、請求項15〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 他の薬物をさらに含む、請求項15〜24のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 他の薬物がアセチルコリンエステラーゼ活性部位の阻害剤、抗酸化剤、抗炎症剤またはエストロゲン様物質である、請求項25記載の薬学的組成物。
- 経口的に、局所的にまたは非経口的に投与される、請求項15〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 神経学的状態の治療、改善および/または予防用の薬物の製造における、請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物の使用方法。
- 神経学的状態の治療、改善および/または予防で用いる請求項1〜11で定義される式Iの化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物の調製方法であって、以下の段階を含む方法:
(a) R5およびR7が請求項1で定義した通りである式V
の保護されてもよい化合物を、R3が請求項1で定義した通りであるH2NR3と反応させて、R3、R5およびR7が前記で定義した通りである式VII
の保護されてもよい化合物を形成させる段階;
(b) 式VIIの化合物を還元して、R3、R5およびR7が前記で定義した通りである式VIII
の保護されてもよい化合物を形成させる段階;および
(c) RXが置換されてもよいC1〜4アルキルもしくは置換されてもよい6員アリールであり、R2が請求項1で定義した通りである、R2CHO、R2CO2HまたはR2C(ORX)3の存在下で式VIIIの化合物を環化させる段階。 - 請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物の調製方法であって、以下の段階を含む方法:
(a) R5およびR7が請求項1で定義した通りである式VI
の保護されてもよい化合物をホルミル化剤と反応させて、R5およびR7が前記で定義した通りである式X
の保護されてもよい化合物またはR5およびR7が前記で定義した通りである式XI
の保護されてもよい化合物のいずれかを形成させる段階;
(b) R2が請求項1で定義される通りであるR2を含むアシル化剤と式XまたはXIの化合物を反応させて、R2、R5およびR7が前記で定義した通りである式XII
の保護されてもよい化合物またはR2、R5およびR7が前記で定義した通りである式XIII
の化合物を形成させる段階;および
(c) R3が請求項1で定義した通りであるH2NR3と式XIIまたはXIIIの化合物を反応させる段階。 - R2がHであり、かつR5およびR7が独立してハロから選択される請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物の調製方法であって、以下の段階を含む方法:
(a) R5およびR7が前記で定義した通りである式III
の化合物をジアゾ化して、R5およびR7が前記で定義した通りである式IV
の化合物を形成させる段階;
(b) 式IVの化合物をニトロ化して、R5およびR7が前記で定義した通りである式V
の化合物を形成させる段階;
(c)式Vの化合物を、R3が請求項1で定義した通りであるH2NR3と反応させて、R3、R5およびR7が前記で定義した通りである式VII
の化合物を形成させる段階;
(d) 式VIIの化合物を還元して、R3、R5およびR7が前記で定義した通りである式VIII
の化合物を形成させる段階;および
(e) 式VIIIの化合物を環化して、R2がHであり、かつR5およびR7が独立してハロから選択される式Iの保護されてもよい化合物を形成させる段階。 - R5およびR7が独立してハロから選択される請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物の調製方法であって、以下の段階を含む方法:
(a) R5およびR7が前記で定義した通りである式III
の化合物をジアゾ化して、R5およびR7が前記で定義した通りである式IV
の化合物を形成させる段階;
(b) 式IVの化合物をニトロ化して、R5およびR7が前記で定義した通りである式V
の化合物を形成させる段階;
(c)式Vの化合物を、R3が請求項1で定義した通りであるH2NR3と反応させて、R3、R5およびR7が前記で定義した通りである式VII
の化合物を形成させる段階;
(d) 式VIIの化合物を還元して、R3、R5およびR7が前記で定義した通りである式VIII
の化合物を形成させる段階;および
(e) RXが置換されてもよいC1〜4アルキルもしくは置換されてもよい6員アリールであり、R2が請求項1で定義した通りである、R2CHO、R2CO2HまたはR2C(ORX)3の存在下で式VIIIの化合物を環化させる段階。 - R2がHであり、かつR5およびR7が独立してハロから選択される請求項1〜11のいずれか一項で定義される式Iの化合物の調製方法であって、以下の段階を含む方法:
(a) R5およびR7が前記で定義した通りである式III
の化合物をジアゾ化して、R5およびR7が前記で定義した通りである式IV
の化合物を形成させる段階;
(b) 式IVの化合物をニトロ化して、R5およびR7が前記で定義した通りである式V
の化合物を形成させる段階;
(c) 式Vの化合物を還元して、R5およびR7が前記で定義した通りである式VI
の化合物を形成させる段階;
(d) 式VIの化合物をアミノ化して、R5およびR7が前記で定義した通りである式IX
の化合物を形成させる段階;および
(e) Lが離脱基であり、R3が請求項1で定義される通りであり、かつRXが置換されてもよいC1〜4アルキルもしくは置換されてもよい6員アリールであるR3-LまたはR3OSO2RXと式IXの化合物を反応させる段階。
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