WO1996026927A1 - Derives d'imidazole et composition medicinale a base desdits derives - Google Patents

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WO1996026927A1
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nuclear magnetic
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Toru Yoden
Minoru Okada
Isao Kinoyama
Tsukasa Ishihara
Syuichi Sakuda
Yukitaka Ideyama
Masafumi Kudoh
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazole derivative which exhibits a steroid 17-20 lyase inhibitory activity and is useful as a medicament, in particular, a novel imidazole derivative having cataphoryl or fluorene or a salt thereof.
  • the steroid 17-20 lyase is formed from cholesterol and has a carbon substituent at the 17; 9-position. It uses 17-hydroxypregnenolone and 17-hydroxyprogesterone as substrates, and the 17-carbon Cleaves the bond of the carbon substituent to the carbon at position 20 to form dehydroepiandrosterone and androstenedione, respectively.
  • a compound that inhibits steroid 17-20 lyase is considered to be a drug that can completely block the action of androgen even in view of its action and can block total androgen, and is expected to be promising for the treatment of prostate cancer and the like. ing.
  • steroid 17-20 lyase inhibitors can suppress the production of estrogen, they are more effective in treating benign prostatic hyperplasia than those that block only androgens, and have fewer side effects. Expected to be less drug.
  • Non-steroidal steroid 17-lyase lyase inhibitors include, for example, substituted benzoimidazolyl groups and imidabryl groups described in JP-A-64-895975, in which methine carbon or methylene carbon is used. Bound (1H-imidabouryl-1-ylmethyl) -substituted benzimidavour derivatives are known.
  • R 2 in the general formula (A) is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring group having a fused benzene ring, or an oxygen atom
  • a substituted or unsubstituted bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group having a heterocyclic ring having Z or a sulfur atom and a heteroatom having Z or a nitrogen atom and a fused benzene ring specifically, a carbazolyl group and a fluorene group.
  • the compound had good activity in inhibiting steroid 17-lyase lyase in vitro, its pharmacological effect in vivo was still insufficient.
  • the present inventors have completed the present invention by finding that 17-20 lyase inhibitory activity is excellent not only in in vitro but also in vivo.
  • the present invention relates to an imidabule derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
  • X a methylene group or a group represented by formula NR 2 — R 1 : hydrogen atom, lower alkyl group or aralkyl group
  • R 2 hydrogen atom or lower alkyl group
  • Preferred compounds in the compound (I) of the present invention include a compound characterized in that A is bonded at the 4- or 5-position of the imidabul ring, a salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof; Bonds at the 2 or 3 position of the ring
  • ⁇ is an unsubstituted or lower alkylene group substituted with an aryl or lower alkylidene group, an imidabul derivative, a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, particularly preferably A is unsubstituted or substituted with a lower alkylidene group.
  • Lower alkylene group imidabul derivatives, salts, hydrates or solvates thereof
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, which comprises a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a steroid.
  • a steroid 17-20 lyase inhibitor which is a preventive or therapeutic agent for diseases caused by increased androgen and Z or estrogen; Specifically, it is a steroid 17-20 lyase inhibitor that is a prophylactic and therapeutic agent for prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, virilization, hirsutism, breast cancer, mastopathy, uterine fibroids, and endometriosis.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “lower alkyl group” is specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group , Tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group , 2-Ethylbutyl group
  • Specific examples of the lower alkylene group J include, for example, methylene group, ethylene group, methylmethylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group, 2-methylethylene group, ethylmethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group.
  • alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and more preferred are a methylene group, a methylmethylene group, an ethylmethylene group, a propylmethylene group and an isopropylmethylene group.
  • CH: methylidene group
  • CH 3 —CH ethylidene group
  • propylidene group a propylidene group.
  • Group (CH 3 — CH 2 -CH ), pyridene group
  • a lower alkylene group substituted with a lower alkylidene group is one in which two hydrogen atoms bonded to any carbon atom of the lower alkylene group have been replaced with a double bond of a lower alkylidene group, and preferably a vinylidene group.
  • aryl group j means a carbon ring aryl, and specifically, a phenyl group, Examples include a biphenyl group or a naphthyl group, and a phenyl group is preferable. Accordingly, as a lower alkylene group which may be substituted with a hydroxyl group, an aryl group or an oxo group, specifically,
  • hydroquine trimethylene group (one CH— CH 2 — CH 2 —,
  • Preferred examples of the substituent of the “lower alkylene group” include a lower alkylidene group having 1 to 3 carbon atoms and a phenyl group.
  • the “aralkyl group” means a group in which the above-mentioned aryl group is substituted at an arbitrary position of the lower alkyl group, and specifically includes a benzyl group, a phenyl group, a naphthylmethyl group and the like.
  • the compound of the present invention may be capable of forming a salt with an inorganic acid or an organic acid, and such a salt also has a steroid 17-20 lyase inhibitory action like a free base.
  • Suitable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid , Maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid.
  • salts with pharmaceutically acceptable alkaline metals or alkaline earth metals eg, sodium, potassium, magnesium, or calcium
  • organic amines with ammonia, triethylamine, etc. May also be able to form salts.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom depending on the type of the group A or the substituent described above. Such a compound has an optical isomer based on the asymmetric carbon atom, If it has the above asymmetric carbon atom, then diastereoisomers are present. In addition, there are geometric isomers (cis isomers, trans isomers) and tautomers based on double bonds. The present invention relates to isolated forms of these various isomers and mixtures of these isomers. Is included.
  • the compounds of the present invention also include various hydrates, various solvates such as methanol and ethanol, tautomers, and polymorphs.
  • the compounds of the present invention include isolated compounds of these compounds. And mixtures thereof.
  • the reaction can be appropriately performed using a protecting group.
  • a protecting group for example, when X is —NH—, one NP 1 — is used using the protecting group P 1 .
  • the group P 1 means a general protecting group for an amino group, such as a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a benzyl-based protecting group such as 4-methoxybenzyl group, or a formyl group, an acetyl group or an acyl group such as a propionyl group.
  • Aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, lower alkoxycarbonyl groups such as tert-butynecarbonyl group, sulfonyl groups such as tosyl group, benzenesulfonyl group, methanesulfonyl group, methoxymethyl group, tetrahydroviranyl
  • Aminoacetal-type protecting groups such as trimethylsilyl groups; and trialkylsilyl groups such as tert-butyldimethylmethylyl groups.
  • B an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by a single bond or an aryl group
  • Benzyl protecting groups such as P 2 trityl group
  • R 3 hydrogen atom, lower alkyl group or aryl group
  • R 3 * -M Organic such as alkyl lithium, aryl lithium or Grignard reagent
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a halogen compound (II) is reacted with a metal reagent (such as alkyllithium such as n-butyllithium or metal magnesium).
  • a metal reagent such as alkyllithium such as n-butyllithium or metal magnesium.
  • an organometallic reagent obtained the reaction corresponding amount, preferably 1 to 2 equivalents of an aldehyde compound (III) and under cooling, preferably reacted under one 100-0 e C, 2 pole alcohol - Le ( IV).
  • Second step In an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, black form, THF, dioxane, benzene, etc., a secondary alcohol (IV) and an oxidizing agent (manganese dioxide, chromic acid, etc.) are used to carry out a conventional oxidation reaction.
  • an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, black form, THF, dioxane, benzene, etc.
  • an oxidizing agent manganese dioxide, chromic acid, etc.
  • the second and third steps are performed when R 3 is a lower alkyl group or an aryl group.
  • the compound (la ') can be obtained by performing the deprotection reaction by treating under acidic conditions to obtain a secondary alcohol (I Va) or a tertiary alcohol (VI la) in the fourth step. .
  • This production method obtains substituted imidabul (lb).
  • First step In an organic solvent such as acetonitrile, THF, dimethylformamide (DMF), etc., the imidazole compound (Ia) and its corresponding amount, 1 to 5 equivalents of dimethylcarbamoyl chloride are reacted at room temperature to reflux temperature. This is the step of reacting to obtain the carbamoyl compound (VIII).
  • organic solvent such as acetonitrile, THF, dimethylformamide (DMF), etc.
  • Second step In an organic solvent such as acetonitrile, THF, DMF or the like, the reaction compound is reacted with a corresponding amount or an excess amount of an alkyl halide or an aralkyl halide (IX) at room temperature to reflux temperature to convert the oxime compound.
  • This is the step of obtaining a substituted imidabule compound (lb) by reacting the ammonia compound with ammonia.
  • P 3 protecting group such as alkylthio group, arylthio group, etc.
  • R 4 hydrogen atom, lower alkyl group or aryl group
  • Step 1 In an organic solvent such as THF, dioxane, getyl ether, and dimethoxetane, imidazole (X) protected with a protecting group such as an alkylthio group or an arylthio group is converted to a base (n-butyl).
  • a protecting group such as an alkylthio group or an arylthio group
  • Alkyl lithium such as lithium, lithium diiso
  • a corresponding amount of the reaction 1-2 equivalents of aldehyde or ketone (XI) under cooling, preferably at 100 ° C.
  • This is the step of reacting under 0'C to obtain protected imidazolyl-substituted alcohol (XII).
  • 2nd step In an organic solvent such as methanol or ethanol, in the presence of Raney nickel or the like, at room temperature to reflux temperature, the protecting group of the imidabule ring of compound (XH) is removed to obtain an imidazolyl-substituted alcohol ( ⁇ ). .
  • Second step In an organic solvent such as methanol, ethanol or acetic acid, imidazolyl-substituted alcohol (XH) is added to a catalyst (10% to 100% by weight) using a catalyst (10% palladium-carbon, palladium, palladium hydroxide, oxidation). (Palladium, platinum, platinum oxide, etc.) in a hydrogen atmosphere at room temperature to reflux temperature to obtain the compound of the present invention (Ic).
  • XH imidazolyl-substituted alcohol
  • the imidabril-substituted alcohol ( ⁇ ) is converted to a reaction equivalent or an excess amount of a reducing agent such as trialkylene lanthanum.
  • a reducing agent such as trialkylene lanthanum.
  • This production method is a method for producing the compound (Ie) or (If) of the present invention having a lower alkylidene group.
  • Compound (Ie) or (If) is prepared in an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, benzene, acid or trifluoroacetic acid by the above-mentioned first method and third method.
  • the tertiary alcohol (VII) or (XH) in the production method must be dehydrated under acidic conditions using hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and then the steps indicated in the respective production methods must be carried out if necessary. Is obtained by
  • R 7 represents a lower alkyl group.
  • Step 2 In an organic solvent such as THF, dioxane, dimethoxyethane, geethylether or benzene, the phosphonate (XV) and the corresponding amount of the reaction, 1-2 equivalents of the aldehyde compound ( ⁇ ) are combined with a base (hydrogen). of Natoriumu, hydrogenated force Riu ⁇ , Chikarari ⁇ tert butoxide, potassium piston trimethylsilyl ⁇ Mi de, n- butyl alkyllithium such as lithium, etc. Richiumua Mi de such as lithium diisopropyl amine de) presence, 0 e Celsius to This is a step of obtaining an olefin form (XVI) (including two geometric isomers) by reacting at a reflux temperature.
  • organic solvent such as THF, dioxane, dimethoxyethane, geethylether or benzene
  • 1-2 equivalents of the aldehyde compound ( ⁇ ) are combined with a base (hydr
  • the olefin compound (XVI) obtained in the second step is acidified (hydrochloric acid, St acid, trifluoroacetic acid, p-acid) in an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, dioxane, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the reaction is carried out at room temperature to reflux temperature under the conditions to deprotect the imidazole ring.
  • Step 4 This step is performed by a conventional catalytic hydrogenation method.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, THF, and dioxane
  • the olefin compound (XVII) obtained in the third step is treated with a catalyst (palladium, palladium hydroxide, palladium oxide, platinum, Reduction in the presence of platinum oxide or the like) to obtain the present compound (Id).
  • a catalyst palladium, palladium hydroxide, palladium oxide, platinum, Reduction in the presence of platinum oxide or the like
  • the compound (Id) can be obtained directly from the compound (XVI) by the fourth step without going through the third step.
  • P 4 represents a protecting group such as a trimethylsilyl group.
  • This production method is a separate production method of the compound of the present invention (Ig) having a methylene group.
  • a Lewis acid catalyst such as titanium tetrachloride
  • a halomethyl compound (XIV) and imidazole (XVI II) protected with a protecting group such as a trimethylsilyl group in an organic solvent such as chloroform are cooled to room temperature.
  • Compound (Ig) can be obtained by reacting
  • removal of the protecting group is carried out by a conventional method.
  • oxidation reactions for example, oxidation reactions, reduction reactions, hydrolysis under acidic or basic conditions, and the like.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate, various solvates, crystal polymorphs and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction.
  • Simple ellipses are made by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • optical isomers can be sterically selected by selecting an appropriate starting compound or by a racemic resolution method of the racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active acid). It can lead to chemically pure isomers.
  • a racemic resolution method of the racemic compound for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active acid. It can lead to chemically pure isomers.
  • the compound of the present invention has an effect of inhibiting the activity of steroid 17-20 lyase, which is an enzyme involved in producing androgen from cholesterol in vivo. Therefore, the compound of the present invention inhibits the synthesis of androgens and estrogens synthesized using androgens as substrates, whereby various diseases are exacerbated by these factors, such as prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, and masculosis. It is useful as a preventive and therapeutic drug for hirsutism, hirsutism, breast cancer, mastopathy, uterine fibroids, and endometriosis.
  • Testes were removed from 10-week-old male Wistar rats, homogenized, and microsomes were obtained by centrifugation.
  • Add a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran (2: 3) 4001 centrifuge, centrifuge, and measure the radioactivity of the substrates and products (androstenedione and testosterone) in the supernatant.
  • the inhibitory activity of the test compound on steroid 17-20 lyase was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) with a detector. The results are shown in Table 1.
  • the compound of the present invention has an excellent effect as compared with the control compound.
  • Test drugs were orally administered to 10-week-old male Wistar rats. After a certain period of time from the administration of the drug, decapitated blood was collected, and the testosterone concentration in the obtained serum was measured with a radioisotope atsay to determine the testosterone synthesis inhibitory activity. As a result, the compound of the present invention showed a strong testosterone synthesis inhibitory activity.
  • the test drug was orally administered daily to a 10-week-old male Wistar rat, and the prostate weight was measured 2 weeks later.
  • the compound of the present invention showed a strong prostate weight reducing effect.
  • the compound of the present invention has excellent steroid 17-20 lyase inhibitory activity at invitro and invivo. Further, the compound of the present invention is excellent in durability and enzyme specificity.
  • compositions containing one or more of the compounds represented by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof as active ingredients are commonly used. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, etc. It is administered parenterally.
  • the dosage is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account symptoms, age of the subject of administration, gender, body weight, etc., but is usually 0.1 to 10 mg / day, preferably 0.1 mg / day for an adult. It is orally administered once to several times a day in the range of 1 to 10 mg, or parenterally in the range of 0.1 to 100 mg per day, once to several times a day. It is administered intravenously or for 1 hour to 24 hours daily. Of course, as mentioned above, the dosage varies under various conditions, so that an amount smaller than the above dosage range may be sufficient.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxybutyral cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl alcohol. Don, mixed with magnesium aluminate metasilicate and the like.
  • the composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as formic acid or aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsifiers, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like; commonly used inert diluents, for example, purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, There are vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil, alcohols such as ethanol, and surfactants such as polysorbate 80 (trade name). Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and solubilizing agents (eg, glumic acid, aspartic acid). May be. These can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a fungicide, or irradiation. They can also be used in the manufacture of sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solution was poured into a 5% aqueous solution of citric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform-ethyl monoacetate) to give 4.69 g (7.11 mm 01) of the title compound as white crystals.
  • Example 3 (a) The following compound of Example 3 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a).
  • Example 3 b) The following compound of Example 3 (b) was obtained in the same manner as in Example 1 (d). 9 1-benzenesulfonyl 3 -— (1H—imidavour-41-methyl)
  • Example 3 (c) The following compound of Example 3 (c) was obtained in the same manner as in Example 1 (e).
  • Example 4 (a) The following compound of Example 4 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a).
  • Example 5 (a) The following compound of Example 5 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a).
  • Example 5 (b) The following compound of Example 5 (b) was obtained in the same manner as in Example 1 (d).
  • Example 8 (a) The following compound of Example 8 (a) was obtained in the same manner as in Example 7 (a).
  • Example 8 (b) In the same manner as in Example 7 (b), the following compound of Example 8 (b) was obtained.
  • Example 10 (a) The following compound of Example 10 (a) was obtained in the same manner as in Example 7 (a).
  • Example 11 (a) The following compound of Example 11 (a) was obtained in the same manner as in Example 7 (a).
  • Example 11 (b) In the same manner as in Example 7 (b), the following compound of Example 11 (b) was obtained.
  • Example 11 The following compound of Example 11 (e) was obtained in the same manner as in Example 1 (e).
  • Example 15 (a) The following compound of Example 15 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a).
  • Example 15 (b) The following compound of Example 15 (b) was obtained in the same manner as in Example 14 (b).
  • Example 15 (c) The following compound of Example 15 (c) was obtained in the same manner as in Example 1 (e).
  • Example 16 (a) The following compound of Example 16 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (c).
  • Example 16 (b) The following compound of Example 16 (b) was obtained in the same manner as in Example 1 (d).
  • Example 16 (c) The following compound of Example 16 (c) was obtained in the same manner as in Example 1 (e).
  • Example 17 (a) The following compound of Example 17 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (c).
  • Example 17 (b) The following compound of Example 17 (b) was obtained in the same manner as in Example 1 (d).
  • Raw material compound 1- (9-tosyl- 9H-Irbabur-1-2-yl) 1-1- (1-trityl-1H-Imidaburu-41-yl)
  • Example 18 (b) The following compound of Example 18 (b) was obtained in the same manner as in Example 1 (d).
  • Example 21 (a) The following compound of Example 21 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a).
  • Example 21 (b) The following compound of Example 21 (b) was obtained in the same manner as in Example 1 (b).
  • Example 21 (d) The following compound of Example 21 (d) was obtained in the same manner as in Example 1 (d).
  • Example 21 (e) The following compound of Example 21 (e) was obtained in the same manner as in Example 1 (e).
  • Example 22 (a) The following compound of Example 22 (a) was obtained in the same manner as in Example 1 (a).
  • Example 22 (b) The following compound of Example 22 (b) was obtained in the same manner as in Example 1 (b).
  • Example 24 (a) The compound of Example 24 (a) below was obtained in the same manner as in Example 1 (b).
  • Example 24 (b) In the same manner as in Example 1 (c), the following compound of Example 24 (b) was obtained.
  • Table 2 shows the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above examples.
  • bond position a means the bond position between the imidazole ring and A
  • bond position b means the bond position between and.
  • the tablets were coated in a coating apparatus (Freund Corporation) containing 20.3 g of hydroxypropyl methylcellulose, 62,000 2.8 g of polyethylene glycol, 11.2 g of titanium oxide and 0.7 g of talc. 350 g of the liquid was sprayed to give film-coated tablets with 5 mg per tablet.

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Description

明 細 書 ィ ミ ダゾール誘導体及びその医薬組成物
技術分野
本発明は， ステロイド 1 7— 2 0リアーゼ阻害作用を示し， 医薬として有用な 新規ィミダゾール誘導体、 特に力ルバブール又はフルオレンを有する新規ィミダ ゾール誘導体又はその塩に関する。
背景技術
生体内におけるコレステロールからアンドロゲンの生成は， その生合成経路の 最終段階で， ステロイド 1 7— 2 0リア一ゼという酵素が関与していることが知 られている。 ステロイド 1 7— 2 0リアーゼは， コレステロールから生成され 1 7 ;9位に炭素置換基を持つ， 1 7ひーヒドロキシプレグネノロン及び 1 7 ーヒ ドロキシプロゲステロンを基質とし， その 1 7位の炭素と， 炭素置換基の 2 0位 の炭素との結合を切断し， それぞれ， デヒドロェピアンドロステロン及びアンド ロステンジオンを生成する。 従って， ステロイド 1 7— 2 0リア一ゼの酵素活性 を阻害することにより， アンドロゲンの生成. 及び， アンドロゲンを基質として 合成されるエストロゲンの生成を抑制することができ， アンドロゲン及びエスト ロゲンが増悪因子として関与する諸疾患の予防及び治療が可能となる。 アンド口 ゲン及びエストロゲンが増悪因子となる疾患としては， 例えば， 前立腺癌， 前立 腺肥大症， 男性化症， 多毛症， 乳癌， 乳腺症， 子宮筋腫， 及び子宮内膜症等が挙 げられる。
一方， 血清中のアンドロゲン量を低下させることが前立腺癌等の種々の疾患に 有用であることは十分に確立されており， 臨床的実施においては， 睾丸摘出， L H— R Hァゴニスト又はアンドロゲンアンタゴニストが用いられている。 しかし , 睾丸摘出は， 心理的に受け入れ難いものであり， L H— R Hァゴニストは性腺 由来以外のアンドロゲンを断つことができないのみならず， ァゴニスト作用によ る一過性のフレアー現象が認められる。 アンドロゲンアン夕ゴニス卜では近年ァ ンドロゲンレセプターの変異により効果が減弱することが知られている。 そこで， ァンドロゲンが受容体に及ぼす効果を遮断すること （トータルアンドロゲンプロ ック） が提案され， L H— R Hァゴニストとアンドロゲンアン夕ゴニストとの併 用も試みられている。
ステロイド 1 7— 2 0リアーゼを阻害する化合物はその作用から考えても強力 にアンドロゲンの作用を断ち， トータルアンドロゲンブロックが可能な薬剤と考 えられ， 前立腺癌等の治療に有望であると期待されている。 また， ステロイド 1 7 - 2 0 リアーゼ阻害剤は， エストロゲンの生成を抑制することができるので， 前立腺肥大症において， アンドロゲンのみを断つ治療剤に比べ， より有効な治療 剤であり， かつ， 副作用がより少ない薬剤であると期待される。
これまで， ステロイド 1 7— 2 0リア一ゼ阻害剤としては， ステロイドタイプ と非ステロイドタイブの化合物が合成されてきた。 非ステロイドタイプのステロ イド 1 7— 2 0 リァーゼ阻害剤としては， 例えば特開昭 6 4— 8 5 9 7 5号に記 載の置換べンズィミダゾリル基とィミダブリル基とがメチン炭素又はメチレン炭 素で結合する （ 1 H—イミダブールー 1一ィルメチル） 置換べンズイミダブール 誘導体が知られている。
また、 国際公開 WO 9 4 Z 2 7 9 8 9号には、 ピリジン一 3—ィルメチル基， ビリジン一 4一ィルメチル基又は [ 1 2 , 4 ] トリアブールー 1—ィルメチル 基で置換された力ルバブール誘導体がステロイド 1 7— 2 0 リァーゼ阻害作用を 有することが開示されている。 しかし、 これらのステロイド 1 7— 2 0 リア一ゼ 阻害活性はなお不十分であつた。
更に本発明者等は先に出願した国際公開 WO 9 5 / 0 4 7 2 3号に開示されて いるような下記一般式 （A)
R
Figure imgf000004_0001
， で示されるィミダブリルアルキルァミン誘導体にステロイド 1 7— 2 0リアーゼ 阻害活性があることを報告している。 当該一般式 (A) の R 2 は， 「置換若しく は非置換のフヱニル基， 縮合べンゼン環を有する置換若しくは非置換の 2環若し くは 3環式炭化水素環基， 又は酸素原子及び Z又は硫黄原子及び Z又は窒素原子 をへテロ原子とする複素環と縮合ベンゼン環とを有する置換若しくは非置換の 2 環若しくは 3環縮合複素環基」 であり， 具体的にカルバゾリル基及びフルォレニ ル基を開示している。 しかし， 当該化合物は i n v i t r oにおけるステロイ ド 1 7 - 2 0リアーゼ阻害活性については良好な活性を有するものの， i n v i v oにおける薬理効果はなお不十分であった。
上記の如く、 従来種々の研究がなされてきたが、 現在なお、 優れたステロイド 1 7 - 2 0リアーゼ阻害剤の開発は医療上重要な課題となっている。 発明の開示
本発明者等は鋭意研究を重ねた結果， イミダゾ一ル環と， 力ルバブール環又は フルオレン環とを低級アルキレン基で結合させた下記一般式 （ I ) で示されるィ ミダブール誘導体又はその塩のステロイド 1 7— 2 0リァ一ゼ阻害活性が i n V i t r oのみならず i n v i v oにおいても優れていることを知見して本発 明を完成した。
即ち， 本発明は下記一般式 （ I ) で示されるイミダブール誘導体， その塩， そ の水和物又はその溶媒和物である。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は， 以下の意味を示す。
A：未置換又は水酸基、 ァリール基、 低級アルキリデン基若しくはォキソ基
( = 0) で置換された低級アルキレン基
X： メチレン基又は式一 NR 2—で示される基 R 1 ：水素原子， 低級アルキル基又はァラルキル基
R 2 ：水素原子又は低級アルキル基）
本発明化合物 （ I ) において好ましい化合物としては， Aがィミダブール環の 4位又は 5位で結合することを特徵とする化合物， その塩， その水和物又はその 溶媒和物； 更に好ましくは， Aが環 の 2位又は 3位で結合する
Figure imgf000006_0001
ことを特徵とするイミダブール誘導体， その塩， その水和物又はその溶媒和物；
Αが未置換又はァリール基若しくは低級アルキリデン基で置換された低級アル キレン基であるイミダブール誘導体， その塩， その水和物又はその溶媒和物 特に好ましくは Aが未置換又は低級アルキリデン基で置換された低級アルキレ ン基であるイミダブール誘導体， その塩， その水和物又はその溶媒和物
Xが式 NR 2 で示される基であるイミダゾール誘導体， その塩， その水和物又 はその溶媒和物；
最も好ましくは 2— [ 1一 ( 1 H -イミダブ一ル— 4一ィル） ェチル〗 — 9 H -力ルバブール， その塩， その水和物又はその溶媒和物；
3 - [ 1 - ( 1 H—ィミダブ一ルー 4—ィル） ェチル] - 9 H—力ルバゾール, その塩， その水和物又はその溶媒和物；
2 - ( 1 H -イミダゾールー 4一ィルメチル） - 9 H—力ルバブール， その塩, その水和物又はその溶媒和物；
3 - ( 1 H—イミダブールー 4一ィルメチル） — 9 H—力ルバブール， その塩， その水和物又はその溶媒和物：である。
また， 本発明の他の目的である本発明化合物を含有する医薬組成物においては 上記一般式 （ I ) で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分 とするステロイド 1 7— 2 0リアーゼ阻害剤：
特にアンドロゲン及び Z又はエストロゲンの増加により引き起こされる疾患の 予防或いは治療剤であるステロイド 1 7— 2 0リアーゼ阻害剤； 具体的には前立腺癌， 前立腺肥大症， 男性化症， 多毛症， 乳癌， 乳腺症， 子宮 筋腫及び子宮内膜症の予防 ·治療剤であるステロイド 1 7 - 2 0リアーゼ阻害剤 である。
以下， 本発明につき詳細に説明する。
本明細書の一般式の定義において特に断らない限り， 「低級」 なる用語は， 炭 素数 1〜 6個の直鎖状又は分技状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル基」 とは， 具体的には例えば， メチル基， ェチル基， プロピル 基， イソプロピル基， ブチル基， ィソブチル基， s e c—ブチル基， t e r t— ブチル基， ペンチル基， イソペンチル基， ネオペンチル基， t e r t—ペンチル 基， 1 一メチルブチル基， 2—メチルブチル基， 1 , 2—ジメチルブロピル基， へキシル基， イソへキシル基， 1ーメチルペンチル基， 2—メチルペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1 , 1ージメチルブチル基， 1 , 2—ジメチルブチル基, 2 , 2—ジメチルブチル基， 1 , 3—ジメチルブチル基， 2 , 3—ジメチルブチ ル基， 3 , 3—ジメチルブチル基， 1 一ェチルブチル基， 2—ェチルブチル基， 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基， 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基， 1 — ェチルー 1 一メチルプロピル基， 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げら れる。 これらの基のうち， メチル基， ェチル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基などの炭素数が 1〜 4個のアルキル基が好ましい。
「低級アルキレン基 J としては， 具体的には例えばメチレン基， エチレン基， メチルメチレン基， トリメチレン基， 1—メチルエチレン基， 2—メチルェチレ ン基， ェチルメチレン基， テトラメチレン基， 1ーメチルトリメチレン基， 2— メチルトリメチレン基， 3—メチルトリメチレン基， 1—ェチルエチレン基， 2 一ェチルエチレン基， 1 , 2—ジメチルエチレン基， プロピルメチレン基， イソ プロピルメチレン基， ペンタメチレン基， 1ーメチルテトラメチレン基， 2—メ チルテトラメチレン基， 3—メチルテトラメチレン基， 4—メチルテトラメチレ ン基， 1ーェチルトリメチレン基， 2—ェチルトリメチレン基， 3—ェチルトリ メチレン基， 1 , 1ージメチルトリメチレン基， 2 , 2—ジメチルトリメチレン 基， 3， 3—ジメチルトリメチレン基， へキサメチレン基， 1—メチルペンタメ チレン基， 2—メチルペンタメチレン基. 3—メチルペンタメチレン基， 4ーメ チルペンタメチレン基， 5—メチルペンタメチレン基. し 1ージメチルテトラ メチレン基， 4, 4一ジメチルテトラメチレン基等が挙げられる。
これらの基のうち炭素数 1〜 4個のアルキレン基が好ましく， 更に好ましくは メチレン基， メチルメチレン基， ェチルメチレン基， プロビルメチレン基， イソ プロピルメチレン基等である。
「低級アルキリデン基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分技状のアルキリデ ン基であり， 具体的にはメチリデン基 （CH: =) , ェチリデン基 （CH3 -C H =) ， プロピリデン基 （CH3 — CH2 -CH = ) , イッブ口ピリデン基
( /C = ) , ブチリデン基 （CH3 — CH2 -CH2 -CH=) メチ CH3 ,
ルプロピリデン基， ペンチリデン基， メチルブチリデン基， ェチルプロピリデン 基， へキシリデン基， メチルペンチリデン基， ェチルブチリデン基， プロピルプ 口ピリデン基等が挙げられ， 好ましくはメチリデン基， ェチリデン基又はイソプ 口ピリデン基である。 低級アルキリデン基で置換された低級アルキレン基とは， 低級アルキレン基の任意の炭素原子に結合している 2つの水素原子が、 低級アル キリデン基の二重結合と置換したものであり、 好ましくはビニリデン基
(一 C— ) ， ェキソイソプロピリデンメチレン基 （一 C一 ) ， ェキソェチ II II CH2 C (CH3)2
リデンメチレン基 （ 一 C一 ) , ェキソメチレンエチレン基
II
CHCH3
( - ) ， ェキソイソプロピリデンエチレン甚
Figure imgf000008_0001
( -C-CH2 - ) ， である。
II
C (CH3)2
また， 上記 「低級アルキレン基 j は， 水酸基， ァリール基あるいはォキソ基 ( =〇） で任意の位置で度換されていてもよい。
ここで、 「ァリール基 j とは炭素環ァリールを意味し、 具体的にはフエニル基， ビフエニル基又はナフチル基等が挙げられ 好ましくはフエニル基である。 従つ て， 水酸基， ァリール基あるいはォキソ基で置換されていてもよい低級アルキレ ン基として， 具体的には，
ヒドロキシメチレン基 （一 CH—） ， （ヒドロキシ） （メチル） メチレン基
0H
0H
( — C一 ) , ヒドロキシエチレン基 （ 一 CH2 — CH—， 一 CH—
CH3 OH OH
— CH2 ) , ヒドロキントリメチレン基 （ 一 CH— CH2 — CH2 —，
OH
-CH2 — CH— CH2 ―, — CH2 — CH2 — CH— ) , フエニルメチレン
I I OH 0Η
基 （ —） ， ベンジルメチレン基 （一CH— ) , フエニルエチレン
基 （ — CH2 — ， — CH2 ， ベンジルエチレン基
(― CH— CH2 —， -CH2 -C ) , フヱニルトリメチレン基
CH:
Figure imgf000009_0001
Ό
96/26927 一 C H2 — C H2 —） ， ナフチルメチレン基 （ ，
Figure imgf000010_0001
- C H - ) , カルボニル基 （一 C一） ， カルボニルメチレン基
〇
Figure imgf000010_0002
(一 C一 C H2 —） ， カルボニルエチレン基 （一 C ( C H2) 2 一，
II II
〇 〇 一 ( C H2) 2 一 C一） 等が挙げられる。
II
0
Γ低級アルキレン基」 の置換基として好ましいものは炭素数 1〜 3の低級アル キリデン基， フエニル基等である。
「ァラルキル基」 とは， 前記低級アルキル基の任意の位置に上述のァリール基 が置換した基を意味し， 具体的にはべンジル基. フヱネチル基， ナフチルメチル 基等が挙げられる。
さらに， 本発明化合物は， 無機酸又は有機酸と塩を形成することができる場合 があり， それらの塩も遊離塩基と同様にステロイド 1 7— 2 0リアーゼ阻害作用 を有する。 好適な塩としては， 例えば， 塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸, 硝酸， リン酸等の無機酸塩， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マレイン酸， 乳酸， リンゴ酸， 酒石酸， クェン酸， メタン スルホン酸， エタンスルホン酸等の有機酸塩を挙げることができる。
置換基の種類によっては， 薬学的に許容されるアル力リ金厲又はアル力リ土類 金属 （例えば， ナトリウム， カリウム， マグネシウム， 又はカルシウム） との塩, アンモニア， トリェチルアミン等との有機アミンとの塩も形成することができる 場合がある。
本発明化合物は， 前述の基 A又は置換基の種類により， 不斉炭素原子を有する 場合があり， 係る化合物には， 不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し， 2以 上の不斉炭素原子を有するときは， 更に， ジァステレオ異性体が存在する。 さら に， 二重結合に基づく幾何異性体 （シス体， トランス体） や互変異生体が存在す る. 本発明には， これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合 物が含まれる。
また， 本発明化合物は， 各種の水和物， メタノール， エタノール等の各種溶媒 和物， 互変異性体， 結晶多形等も存在し， 本発明化合物には， これら化合物の単 離されたもの及びその混合物全ての化合物が含まれる。
本発明化合物は， 種々の合成法を適応して製造することができる。
以下にその代表的製造法を例示する。
なお， 本発明化合物 （ I ) 中 Xが後述の反応を阻害する場合には適宜保護基を 用いて反応を行うことができる。 例えば Xがー NH—である場合， 保護基 P 1 を 用いて一 N P 1 —とする。 基 P 1 は通常のァミノ基の保護基を意味し， ベンジル 基， ベンズヒドリル基， トリチル基， 4ーメ トキシベンジル基等のベンジル系の 保護基， ホルミル基， ァセチル基， プロピオニル基等のァシル基， ベンジルォキ シカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基， t e r t—ブトキンカルボ ニル基等の低級アルコキシカルボニル基， トシル基， ベンゼンスルホニル基， メ タンスルホニル基等のスルホニル基， メ トキシメチル基， テトラヒドロビラニル 基等のアミノアセタール型の保護基， トリメチルンリル基， t e r t—ブチルジ メチルンリル基等のトリアルキルシリル基等である。
第 1製法
Figure imgf000012_0001
(式中の記号は， 以下の通りである。
Ha l :ハロゲン原子
B：単結合' 又はァリ—ル基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 5個のアルキ レン基 P2 トリチル基等のベンジル系の保護基
R3' 低級アルキル基又はァリール基
R3 水素原子， 低极アルキル基又はァリール基
R3*-M：アルキルリチウム， ァリールリチウム又はグリニャール試薬等の有機
(Mはリチウム， 一 Mg— Ha 1等）
以下同様。 )
ハロゲン原子とは， フッ素原子， 塩素原子， 臭素原子， ヨウ素原子を意味する c 本製造法は， 以下の如く行われる，
第 1工程：テトラヒドロフラン （THF) , ジォキサン， ジェチルエーテルま たはジメ トキシェタン等の有機溶媒中， ハロゲン化合物 （I I)を金属試薬 （n —プチルリチウム等のアルキルリチウム又は金属マグネシウム等） と反応させて 得た有機金属試薬と， その反応対応量， 好ましくは 1〜2当量のアルデヒド化合 物 （I I I) とを冷却下， 好ましくは一 100〜0eC下で反応させ， 2极アルコ —ル （ I V)を得る工程である。
第 2工程： ジクロロメタン， ジクロロェタン， クロ口ホルム， THF, ジォキ サン， ベンゼン等の有機溶媒中， 2級アルコール （IV) と酸化剤 （二酸化マン ガン， クロム酸等） により， 常法の酸化反応によりケトン体 （V) を得る工程で あ 。
第 3工程： THF, ジォキサン， ジェチルエーテル， ジメ トキシェタン等の有 機溶媒中， ケトン体 （V) とその反応対応量， 1〜2当量の有機金属試薬 （VI) (グリニャール試薬， アルキルリチウム試薬等） とを 0て〜室温下反応させ， 3 級アルコール （VI I)を得る工程である。
以上， 第 2工程並びに第 3工程は R 3が低級アルキル基又はァリール基の場合 に行う工程である。
第 4工程： メタノール， エタノール又は酢酸等の有機溶媒中， 2极アルコール ( I V)又は 3級アルコール （VI I)を重量で 10〜100%量の触媒 ( 10 %パラジウム一炭素， パラジウム， 水酸化パラジウム， 酸化パラジウム， 白金， PC
96/26927 酸化白金等） 存在下水素雰囲気中室温〜還流温度下で反応させ， イミダブール化 合物 （ I a' )を得る工程である。
尚、 保護基 P2 の種類 （例えばトリチル基） によっては、 第 1工程 （R3 が水 素原子の場合） もしくは第 3工程 （R3 が低級アルキル基又はァリール基の場合） の反応終了後に酸性条件下で処理することにより脱保護反応を行ない、 2級アル コール （I Va) もしくは 3級アルコール （VI l a) とした後、 第 4工程によ り化合物 （l a' ) を得ることもできる。
Figure imgf000014_0001
(IVa) (VHa) また， 第 1工程において， アルデヒド化合物 （I I I) に代えてケトン体 （下 記 I I I a)を用いることにより， 第 2工程， 第 3工程， を経ることなく 3級ァ ルコール （VI I)を得ることができる。 又， 同様に第 1工程においてアルデヒ ド化合物 （I I I) に代えて， アルデヒド化合物 （I I l b) を用いることによ り， 第 2製法を経ることなく対応する置換イミダゾール （l b)を得ることがで きる。
Figure imgf000014_0002
(式中， R1*は低級アルキル基又はァラルキル基を意味する。 以下同様。 ） 第 2製法
Figure imgf000015_0001
第 1工程
( I a)
Figure imgf000015_0002
本製造法は， 置換ィミダブール （l b) を得るものである。
第 1工程：ァセトニトリル， THF, ジメチルホルムアミ ド （DMF)等の有 機溶媒中， イミダゾール化合物 （I a) とその反応対応量， 1〜5当量のジメチ ルカルバモイルクロリ ドとを室温〜還流温度下反応させ， 力ルバモイル体 （V I I I) を得る工程である。
第 2工程：ァセトニトリル， THF, DMF等の有機溶媒中， 力ルバモイル体 (V I I I) と反応対応量もしくは過剰量のアルキルハライド又はァラルキルハ ライド （IX) とを室温〜還流温度下反応させてォニゥム化合物を得， そのォニ ゥ厶化合物にアンモニアを反応させることにより置換イミダブール化合物 （l b) を得る工程である。 96/26927 第 3製法
Figure imgf000016_0001
(式中の記号は. 以下の通りである。
P 3 ：アルキルチオ基， ァリ一ルチオ基等の保護基
R 4 ：水素原子， 低极アルキル基又はァリール基
以下同様。 )
本製造法は， 置換イミダゾ一ル （ I c ) を得るものである。
第 1工程： TH F, ジォキサン， ジェチルェ一テル， ジメ トキシェタン等の有 機溶媒中， アルキルチオ基又はァリ一ルチオ基等の保護基で保護されたィミダブ ール （X) を塩基 （n—ブチルリチウム等のアルキルリチウム， リチウムジイソ プロピルアミ ド等のリチウムアミ ド試薬等） と反応させて得た有機金属試薬と， その反応対応量， 1〜2当量のアルデヒドもしくはケトン （X I) とを冷却下， 好ましくは一 1 00'C〜0'C下反応させ， 保護されたイミダゾリル置換アルコー ル （X I I) を得る工程である。
第 2工程： メタノール又はエタノール等の有機溶媒中， ラネーニッケル等の存 在下， 室温〜還流温度下で化合物 （XH) のイミダブール環の保護基を除去し， イミダゾリル置換アルコール （ΧΒΓ) を得る工程である。
第 3工程： メタノール， エタノール又は酢酸等の有機溶媒中， イミダゾリル置 換アルコール （XH) を， 重量で 1 0〜1 00 %量の触媒 ( 1 0%パラジウム一 炭素， パラジウム， 水酸化パラジウム， 酸化パラジウム， 白金， 酸化白金等） 存 在下， 水素雰囲気中， 室温〜還流温度下で反応させ， 本発明化合物 （ I c) を得 る工程である。
(別法）
ジクロロメタン， ジクロロェタン， クロ口ホルム， THF, ジォキサン， ベン ゼン， トリフルォロ酢酸等の有機溶媒中， イミダブリル置換アルコール （ΧΕΓ) を， その反応対応量もしくは過剰量のトリアルキルンラン等の還元剤存在下， ト リフルォロ酢酸， トリフルォロボラン等の酸を添加し 0 eC〜還流温度下で反応さ せることにより、 本発明化合物 （ I c) が得られる。
第 4製法
Figure imgf000017_0001
(式中 R5 及び R6 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味する。 ） 本製造法は， 低級アルキリデン基を有する本発明化合物 （ I e) 又は （ I f) の製法である。 化合物 （I e)又は （I f) は， メタノール， エタノール， THF, ジォキサ ン， ジクロロメタン， ジクロロェタン， クロ口ホルム， ベンゼン， 酸又はトリ フルォロ酢酸等の有機溶媒中， 前述の第 1製法及び第 3製法における 3級アルコ ール （V I I) あるいは （XH) を塩酸， 酢酸， トリフルォロ酢酸， p—トルェ ンスルホン酸等による酸性条件下脱水し， その後必要に応じてそれぞれの製法に 示される工程を行うことにより得られる。
第 5製法
P2
Figure imgf000018_0001
(式中， R7 は低級アルキル基を意味する。 ）
第 1工程： THF, ジォキサン， ベンゼン又は DMF等の有機溶媒中， ハロメ チル化合物 （XIV) と， その反応対応量のトリアルキルホスファイトとを室温 〜還流温度下で反応させ、 ホスホネート体 （XV)を得る工程である。
第 2工程： THF, ジォキサン， ジメトキシェタン， ジェチルェ一テル又はべ ンゼン等の有機溶媒中， ホスホネート （XV) と， その反応対応量， 1〜2当量 のアルデヒド化合物 （ΠΙ) とを塩基 （水素化ナトリゥム， 水素化力リゥ厶， 力リ ゥ厶 t e r tーブトキシド， カリウムピストリメチルシリルァミ ド， n—ブチル リチウム等のアルキルリチウム， リチウムジイソプロピルアミ ド等のリチウムァ ミ ド等） 存在下， 0eC〜還流温度下で反応させ、 ォレフィン体 （XV I) (2種 の幾何異性体を含む） を得る工程である。
第 3工程： メタノール， エタノール， THF, ジォキサン， 酢酸， トリフルォ ロ齚酸等の有機溶媒中， 第 2工程で得られたォレフィン化合物 （XVI)を酸 性 （塩酸， St酸， トリフルォロ酢酸， p— トルエンスルホン酸等） 条件下， 室温 〜還流温度下で反応させ、 ィミダゾ一ル環の脱保護を行う工程である。
第 4工程：本工程は常法の接触水素添加法により行われる。 メタノール， エタ ノール， 酢酸ェチル， THF, ジォキサン等の有機溶媒中， 第 3工程で得られた ォレフィン化合物 （XV I I)を， 水素雰囲気中触媒 （パラジウム， 水酸化パラ ジゥ厶， 酸化パラジウム， 白金， 酸化白金等） 存在下還元して、 本発明化合物 (I d)を得る工程である。
保護基 P2 が接触水素添加で除去されうるものである場合は， 化合物 （XVI) から第 3工程を経ることなく， 第 4工程により直接化合物 （I d)を得ることが できる。 96/26927 第 6製法
Figure imgf000020_0001
(式中， P 4 は卜リメチルシリル基等の保護基を意味する。 )
本製造法はメチレン基を有する本発明化合物 （ I g ) の別途製法である。 四塩化チタン等のルイス酸触媒の存在下、 クロ口ホルム等の有機溶媒中ハロメ チル体 （XIV) とトリメチルシリル基等の保護基で保護されたィミダゾール （X VI I I) とを冷却下乃至室温下で反応させることにより化合物 （ I g) を得ること ができる。
いずれの製法においても， 保護基の除去は常法により行われる。 例えば， 酸化 反応， 還元反応， 酸性又は塩基性条件下での加水分解等である。
このようにして製造された本発明化合物は， 遊雜化合物， その塩， 水和物. 各 種溶媒和物， 結晶多形などとして単雜され， 精製される。 本発明化合物 （ I ) の 製薬学的に許容される塩は， 常法の造塩反応に付すことにより製造することもで きる。
単雜楕製は， 抽出， 分別結晶化， 各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操 作を適用して行われる。
また， 光学異性体は， 適当な原料化合物を選択することにより， あるいはラセ ミ化合物のラセミ分割法 （例えば， 一般的な光学活性な酸とのジァステレオマー 塩に導き， 光学分割する方法等） により立体化学的に純粋な異性体に導くことが できる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は， 生体内でコレステロールからアンドロゲンを生成することに 関与する酵素であるステロイド 1 7— 20リア一ゼの活性を阻害する作用を有し ている。 従って， 本発明化合物は， アンドロゲン， 及び， アンドロゲンを基質と して合成されるエストロゲンの合成を阻害することによって、 これらが増悪因子 となる諸疾患， 例えば， 前立腺癌， 前立腺肥大症， 男性化症， 多毛症， 乳癌， 乳 腺症， 子宮筋腫， 及び子宮内膜症等の予防， 治療薬として有用である。
本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確認された。
(1) ラットステロイド 1 7— 20リア一ゼ阻害活性の測定 [in vitro]
ジャーナル ·ォヴ ·ステロイド ·バイオケミストリー （J. Steroid BiochemJV ol.33. No.6, 1191-1195(1989) に準じて行った。
1 0週齢の雄のウィスター （Wi s t a r) ラッ卜より精巣を取り出し， 精巣 を均一化した後， 遠心分離によりミクロゾームを得た。 ミクロゾームタンパク質 50 g， \ M [1, 2—3 H] — 1 7ひーヒドロキシプロゲステロン （5. 55 x 1 05 dpm) , 及び試験化合物を , pHが 7. 4の 50mMリン酸緩衝 液 1 00〃 1に溶かし， NADPH溶液を加え， 次いで， 37eCで 60分インキ ュペートした。 メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒 （2 : 3) 400 1を加えて， 遠心し， 上澄み中の基質及び生成物 （アンドロステンジオン （an drostenedione) 及びテストステロン （testosterone) ) の放射活性を， 放射性 同位体の検出器付きの高性能液体クロマトグラフィー （HPLC) により測定し， 試験化合物によるステロイド 1 7— 20リァーゼの阻害活性を調べた。 その結果 を表 1に示す。
96/26927
表 1
Figure imgf000022_0002
F (WO 94/27989 Example 2 )
Figure imgf000022_0001
以上の結果より、 本発明化合物は、 対照化合物に比較し優れた効果を有するこ とが示された。
( 2 ) 生体内ラットテストステロン合成阻害活性の測定 [in vivo ]
ジャーナル ·ォヴ ·ステロイド 'バイオケミストリー （J. Steroid Biochem. )V
01. 32, No. 6. 781-788(1989) に準じて行った。
1 0週齢の雄のウィスター （Wistar) ラットに試験薬物を経口投与した。 薬物 投与から一定時間経過後に断頭採血を行い， 得られた血清中のテストステロン濃 度を放射性同位体アツセィにて測定し， テストステロン合成阻害活性を求めた。 その結果， 本発明化合物は強いテストステロン合成阻害活性を示した。
( 3 ) ラット前立腺重量低下作用
1 0週齢の雄のウィスター （Wistar) ラッ卜に試験薬物を連日経口投与し、 2 週間後の前立腺重量を測定した。 その結果、 本発明化合物は強い前立腺重量低下 作用を示した。
これらの薬理試験の結果、 本発明化合物は i n V i t r 0及び i n v i v oにおいて優れたステロイド 1 7— 2 0リアーゼ阻害活性を有することが示され た。 また、 本発明化合物は、 持梡性、 酵素特異性についても優れている。
一般式 （ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩または水和物等 の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は， 通常用いられてい る製剤用の担体ゃ賦形剤， その他の添加剤を用いて， 錠剤， 散剤， 細粒剤， 顆粒 剤， カプセル剤， 丸剤， 液剤， 注射剤， 坐剤等に調製され， 経口的又は非経口的 に投与される。
投与量は症状， 投与対象の年合， 性別， 体重等を考慮して個々の場合に応じて 適宜決定されるが， 通常成人 1日につき 0 . 1〜 1 0 O m g , 好ましくは 0 . 1 〜 1 O m gの範囲で 1日 1回から数回に分け経口投与されるかまたは成人 1日に つき 0 . l〜 1 0 0 m gの範囲で， 1日 1回から数回に分け非経口投与されるか, または， 1日 1時間〜 2 4時間の範囲で静脈内持繞投与される。 もちろん前記し たように， 投与量は種々の条件で変動するので， 上記投与量範囲より少ない量で 十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては， 一つまたはそれ以上の活性物質 が， 少なくとも一つの不活性な希釈剤， 例えば乳糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒドロキシブ口ピルセルロース， 微結晶セルロース， デンプン， ボリビニルビ口 リ ドン， メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は， 常法に 従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤， 例えばステアリン酸マグネシウムのよう な潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壤剤， ラクトースのような 安定化剤， グル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してい てもよい。 錠剤または丸剤は必要によりショ糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピル セルロース， ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一トなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶液剤, 懸濁剤， シロップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な希釈剤， 例え ば精製水， エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤， 懸濁 剤のような補助剤， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の， 溶液剤， 懸濁 剤， 及び乳衝剤を包含する。 水性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えば注射剤用蒸 留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えばブ ロピレングリコール， ボリエチレングリコール， ォリーブ油の様な植物油， エタ ノールのようなアルコール類， ボリソルベート 80 (商品名） の様な界面活性剤 等がある。 このような組成物は， さらに防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定 化剤 （例えば， ラクトース） ， 溶解補助剤 （例えば， グル夕ミン酸， ァスパラギ ン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルタ 一を通す據過， 殺菌剤の配合， 又は照射によって， 無菌化される。 これらはまた 無菌の固体組成物を製造し， 使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して 使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下， 実施例を掲記し， 本発明を更に詳細に説明する。 なお， 本発明は実施例 化合物には限定されない。 さらに， 本発明で使用される原料が新規なものは， 参 考例として説明する。
参考例 1
2—ブロモー 9一トシルー 9 H—力ルバゾ一ル
2—プロモー 9 H—力ルバゾ一ル 7. 39 g (30. Ommo l ) をテトラヒ ドロフラン 1 1 0m 1に溶解し， この溶液に水素化ナトリウム （60%油性） 1. 32 g (33. Ommo l ) を加え， 30分間加熱 «流した。 反応溶液を室温ま で冷却後， この溶液にトシルクロリ ド 5. 72 g (30. Ommo l ) を加え， さらに同温で 20分間攪拌した。 この溶液を 5%クェン酸水溶液に注いだ後， 酢 酸ェチルで注出し， 有機層を水， 飽和食塩水で洗浄し， 硫酸マグネシウムで乾燥 後， 減圧下溶媒を留去して粗結晶 1 2. 42 gを得た。 さらに， 酢酸ェチルー n 一へキサンから再結晶して表題化合物 8. 2 1 gを白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— e , TMS内部標準）
(5 : 2. 26 (3H, s) , 7. 32 ( 2 H, d， J= 9Hz) , 7. 46 ( 1 H, t, J= 8Hz) , 7. 59〜 7. 65 ( 2 H, m) , 7. 76 (2 H, d, J=9Hz) ， 8. 1 2〜 8. 1 7 ( 2 H, m) , 8. 22 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 8. 39 ( 1 H, d, J = 2Hz) . 参考例 2
参考例 1と同様にして参考例 2の化合物を得た。
9一ベンゼンスルホ二ルー 3—ブロモー 9 H—力ルバゾール
原料化合物： 3—ブロモー 9 H—力ルバブールとベンゼンスルホニルクロリ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds ， TMS内部標準）
δ： 7. 45〜 7. 53 (3Η, m) , 7. 6 1〜 7. 66 ( 2 H, m) ,
7. 74 ( 1 H, d d, J = 2Hz, 9Hz) , 7. 85〜7. 87 ( 2 H, m)
8. 2卜 8. 26 (3H, m) , 8. 46 ( 1 H, d, J = 2Hz) .
参考例 3
2ーブロモー 9—テトラヒドロビラ二ルー 9 H—力ルバゾール
2—プロモー 9 H—力ルバゾ一ル 24. 6 1 g (l O Ommo l ) , 塩化メチ レン 25 Oml, 3, 4—ジヒドロー 2H—ピラン 1 1. 4m l ( 1 25mmo 1 ) , カンファースルホン酸 1, 1 6 g (5. 0 mm 01 ) の混合物を室温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ， 分液後， 有機 層を水， 飽和食塩水で洗浄し， 硫酸ナトリウムで乾燥後， 減圧下溶媒を留去し， 黄色油状粗精製物を得た。 さらにメタノールから結晶化し， 表題化合物 23. 8 0 gを白色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
(5 : 1. 62 ( 1 H, d, J= 1 3Hz) , 1. 72〜1. 89 (3H, m) 1. 96〜1. 98 ( 1 H, m) , 2. 26〜2. 34 ( 1 H, m)， 3. 78 〜 3. 83 ( 1 H, m) , 4. 1 4〜 4. 1 6 ( 1 H, m) , 6. 00 ( 1 H, d d, J=2Hz, 1 1 Hz) , 7. 24 ( 1 H, t, J = 7Hz) , 7. 36 ( 1 H, dd, J = 2Hz, 9Hz) ， 7. 45〜7. 48 ( 1 H, m) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 00 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 7Hz) .
参考例 4
参考例 1と同様にして参考例 4の化合物を得た。
3—ブロモー 9一トシルー 9 H—力ルバゾール 原料化合物： 3—ブロモ— 9 H—力ルバブールとトシルクロリ ド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de ， TMS内部標準）
<5 : 2. 24 (1 H, s) , 7. 28 ( 2 H, d， J = 8Hz) , 7. 4 6 ( 1 Η, t, J=7Hz) , 7. 62 ( 1 H, t, J=7Hz) , 7. 72〜 7. 75 (3H, m) , 8. 07〜8. 30 ( 3 H, m) , 8. 45 ( 1 H, d, J = 2Hz) .
実施例 1
a) ( 9一トシル - 9 H-カルバゾールー 2—ィル） （1一トリチル— 1 H— イミダブールー 4一ィル） メタノール
アルゴン雰囲気中で 2—プロモー 9一トシルー 9 H—力ルバブール 6. 00 g ( 1 5. Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン 60m 1に溶解し， この溶液に一 7 0。C以下で n—ブチルリチウム （ 1 · 64Mへキサン溶液） 9. 2m 1 (1 5. 1 mmo 1 ) を滴下し， 次いで 1一トリチルー 1 H—ィミダブールー 4一力ルバ ルデヒド 5. 08 g ( 1 5. 0ml ) のテトラヒドロフラン溶液 （60m l) を 滴下後， 反応溶液を室温まで昇温した。 この溶液を 5%クェン酸水溶液に注ぎ， 酢酸ェチルで抽出後， 有機層を水， 飽和食塩水で洗浄， 硫酸マグネシウムで乾燥 後， 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム一酢酸ェチルで溶出） にて精製し， 表題化合物 4. 69 g (7. 1 1 mm 01 ) を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ 2. 20 (3Η, s) , 5. 79 ( 1 Η, d, J= 5 Hz) , 5. 86 ( 1 Η, d, J = 5Hz) , 6. 87 ( 1 Η, s) , 7. 1 2〜7. 1 ( 8 Η, m) , 7. 34〜 7. 45 ( 1 2 Η, m) , 7. 54 ( 1 Η, t, J = 7Ηζ) , 7. 64 (2Η, d, J = 8 Hz) , 8. 02 ( 1 Η, d, J=8Hz) , 8. 07 ( 1 Η, d, J = 7Hz) , 8. 23 ( 1 Η, d， J= 9Hz) ， 8. 27 (1 Η, s) .
b) (9—トシルー 9H—力ルバゾール一 2—ィル） （1一トリチルー 1 H— ィミダブールー 4一ィル） ケトン ( 9 -トシルー 9 H—力ルバブール一 2—ィル） （ 1ートリチルー 1 H—イミ ダゾールー 4一ィル） メタノール 4. 00 g (6. 06mmo 1 ) , 二酸化マン ガン （70%) 1 5. 1 g ( 1 24mmo 1 ) , クロ口ホルム 8 Om lの混合物 を 1 6時間加熱還流し， 反応溶液を放冷後， 濾過して得られた濾液を滅圧下濃縮 し， 乾燥した。 残査に酢酸ェチル 40m lを加え， 析出した白色結晶を濾取， 乾 燥して表題化合物 2. 98 g (4. 53mmo l ) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ： 2. 23 ( 3 Η, s) , 7. 21〜 7. 27 ( 8 Η, m) , 7. 42〜 7. 49 ( 1 0 H, m) , 7. 64〜 7. 67 ( 1 H, m) , 7. 74 ( 1 H, s) , 7. 78〜了. 83 (3H, m) , 8. 22〜8. 30 ( 4 H, m) , 9. 32 ( 1 H, s) .
c) 1一 （9一トシルー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィル） 一 1一 （1一トリチ ルー 1 H—ィミダブールー 4一ィル） エタノール
アルゴン雰囲気下， （ 9一トシルー 9 H—力ルバブール一 2—ィル） （1ート リチルー 1 H—イミダブ一ルー 4一ィル） ケトン 2. 80 g (4. 26mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 42m 1に溶解し， 氷冷下この溶液にメチルマグネシウム ブロミ ド （3. 0Mジェチルエーテル溶液） し 70m l (5. 1 Ommo 1 ) を滴下後， 同温で 1 0分間撹拌した。 反応溶液を 5%クェン酸水溶液に注ぎ， 酢 酸ェチルで抽出後. 有機層を水， 飽和食塩水で洗浄， 硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧下溶媒を留去した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム一へキサン→クロ口ホルム一酢酸ェチルで溶出） にて精製し， 表題化合物し 85 g (2. 75mmo 1 ) を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部摞準）
(5 : 1. 8 1 (3H, s) , 2. 1 9 (3 H, s) ， 5. 7 1 ( 1 H, s) ， 6. 87 ( 1 H, s) , 7, 1 2-7. 1 4 ( 8 H, m) , 7. 36〜7. 44 (1 1 H, m)， 7. 5 1〜7. 59 ( 2 H， m) , 7. 64 ( 2 H， d, J = 8Hz) , 7. 98 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J= 8H z)， 8. 24 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 37 ( 1 H, s) . d) 2— [ 1 - ( 1 H—イミダゾールー 4一ィル） ェチル] — 9—トシルー 9 H—力ルバゾール
1 - ( 9 -トシルー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 -ィル） 一 1— ( 1ートリチルー 1 H—イミダブールー 4一ィル） エタノール 1. 8 0 g (2. 6 7mmo l ) を 酸 1 8m 1溶解し， これに 1 0%パラジウム—カーボン粉末 1 8 Omgを加え， 3気圧の水素雰囲気中で 1 6時間， 70eCに加熱， 撹拌した。 放冷後， パラジゥ ムーカ一ボン粉末を 去し， 濾液を滅圧下濃縮後， 残渣に酢酸ェチルを加え， 1 M炭酸カリウム水溶液， τΚ, 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後， 減圧下溶媒を留去し， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム一メタノール一 2 9%アンモニア水で溶出） にて精製して 表題化合物 1. 0 3 g (2. 4 8mmo 1 ) を白色泡状物として得た。
核磁気共鳴スベタトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ ： I . 63 (3Η, d, J = 7Hz) , 2. 24 (3Η, s) , 4. 26 〜4. 28 ( 1 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, s) , 7. 24 ( 2 H, d， J= 9 Hz) , 7. 33〜7. 34 ( 1 H, m) , 7. 4 0 ( 1 H, t, J= 7Hz) , 7. 5 3 ( 1 H, t， J=7Hz) , 7. 62〜了. 6 3 ( 3 H, m) , 7, 9 8 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J= 7Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, s) , 8. 24 ( 1 H, d, J= 9Hz) , 1 1. 8 7 ( 1 H, s) . e) 2 - [ 1一 （ 1 H—イミダブールー 4一ィル） ェチル] 一 9 H—力ルバブ ール
2— [ 1 - ( 1 H—ィミダゾールー 4一ィル） ェチル] 一 9一トシルー 9 H— 力ルバゾ一ル 1. 00 g (2. 4 1 mmo 1 ) , エタノール 3 0m 1 , 2 N水酸 化ナトリゥム水溶液 30m lの混合物を 4 0時間加熱還流した。 放冷後反応溶液 に酢酸 4. 1 m lを加えて中和後， 減圧下溶媒を留去し， 残澄に酢酸ェチルを加 え， 1 M炭酸カリウム水溶液， 水， 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後， 溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム—メタノール一 2 9%アンモニア水で溶出） にて楕製し， 表題化合物 0. 4 1 g (1. 5 7 mmo 1 ) を得た。 さらにこれを酢酸ェチルか ら再結晶して白色結晶生成物を得た。
融点： 21 6〜218'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ 1. 60 (3Η, d, J= 7Hz) , 4. 1 9〜4. 21 (1 H, m) ,
6. 79 ( 1 Η, s) , 7. 06 ( 1 Η, d, J= 8 Hz) , 7. 1 1 (1 H, t， J=7Hz)， 7. 29 ( 1 H, s) , 7. 32 ( 1 H, t, J=8Hz) ,
7. 43 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 51 (1 H, s) , 7. 97 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 03 ( 1 H, d, J=7Hz) ， 1 1. 08 (1H, s) 1 1. 79 (1 H, s) .
f ) 2 - [ 1 - (1 H—ィミダブ一ルー 4一ィル） ェチル] 一 9 H—力ルバゾ ール · 1塩酸塩
2 - [ 1 - ( 1 H—イミダブールー 4一ィル） ェチル] 一 9 H—力ルバブール
8. 6 g (32. 9mmo 1 ) をエタノール 200m 1に溶解し， 氷冷下 4N塩 化水素酢酸ェチル溶液 24. 7m 1 (98. 7mmo 1 ) を加えた。 溶媒を減圧 下留去し、 粗結晶 9. 9 gを得た。
さらにエタノール一酢酸ェチルから再結晶を行ない、 表題化合物 8. 69 gを 白色結晶として得た。
元素分析値 （C，7H,5N ， HC 1として）
C ί%) H (%) N (%) C 1 (%)
理論値 68. 57 5. 42 14. 1 1 1 1. 91
実験値 68. 39 5. 49 14. 02 12. 07
質量分析値 （mZz) : (262 ( +H) + , APC I)
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
6 : 1. 69 (3H, d, J=7Hz) , 4. 43 ( 1 H, q, J = 7Hz) 7. 07 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 12-7. 1 5 ( 1 H, m) , 7. 3 4〜7. 37 (2H, m) , 7. 47 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 57 (1 H, s) , 8. 04〜 8. 08 (2H, m) , 9. 03 ( 1 H, s) , 1 1. 2 8 (1 H, s)， 14， 43 (2H. b r) . 実施例 2
a) 2- ( 1 H—イミダブールー 4—ィルメチル） 一 9一トシルー 9 H—カル バブール
( 9―トシルー 9 H—力ルバブール— 2—ィル） （ 1ートリチルー 1 H—ィミ ダゾ一ルー 4一ィル） メタノール 53 Omg (0. 8mmo 1 ) を酢酸 1 6m l に溶解し， これに 1 0%パラジウム一カーボン粉末 6 Omgを加え. 3気圧の水 素雰囲気中で 2日間 70てに加熱， 攪拌した。 放冷後パラジウム一カーボン粉末 を it去し， 濂液を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え， 1M炭酸カリウム水 溶液， 水， 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残潼をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム一メタノール一 29%アンモニア水溶液で溶出） にて揞製し， 表題化合物 28 Omg (0. 7mmo 1 ) を白色泡状物として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
(5 : 2. 24 (3H, s) , 4. 06 ( 2 H, s) , 6. 84 ( 1 H, b r) 7. 24 (2H, d, J= 9Hz) , 7. 3 1〜7. 33 ( 1 H. m) , 7. 3 9〜了. 4 1 ( 1 H, m) , 7. 5 1〜7. 55 ( 1 H, m) , 7. 63〜7. 67 (3H, m) , 7. 99 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 06 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, s) , 8. 23 ( 1 H, d. J = 9Hz) , 1 1. 90 ( 1 H, b r) .
b) 2- ( 1 H—イミダブールー 4一ィルメチル） 一 9 H—力ルバブール
2 - ( 1 H—イミダブールー 4一ィルメチル） - 9一トシルー 9 H—力ルバブ —ル 28 Omg (0. 7mmo 1 ) , エタノール 3 Om 1 , 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 4 m 1の混合物を 5時間加熱還流した。 放冷後反応溶液に酢酸を加えて 中和後， 溶媒を減圧下留去し、 残澄に t酸ェチルを加え 1M炭酸カリウム水溶液， 水， 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去し、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノ 一ルー 29%アンモニア水溶液で溶出） にて精製し， 表題化合物 1 4 Omg (0. 57mmo 1 ) を得た。 さらに St酸ェチルから再結晶を行ない、 白色結晶とした。 融点 230〜232°C (分解）
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
<5 : 4. 00 (2H, s) , 6. 78 ( 1 H, s) , 7. 05 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 1 1 (1 H, t, J= 7Hz) , 7. 29〜 7. 34 ( 2 H, m) , 7. 42〜了. 44 ( 1 H, m) , 7. 53 ( 1 H, s) , 7. 98 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 1 1. 1 0 ( 1 H, s ) ， 1 1. 82 ( 1 H, b r ) .
c) 2- ( 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） 一 9 H—力ルバブール . 1 塩酸塩
2— （ 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） — 9H—力ルバブール 1. 02 g (4. 1 2mmo 1 ) とエタノール 20 m 1の混合物を加熱還流し， 均一溶液 とした後， 氷冷下この溶液に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 1. 6m lを加えた。 減圧下， 溶媒を留去し， 得られた粗結晶をエタノールから 2回再結晶して表題化 合物 563 mgを白色結晶として得た。
元素分折値 （C1SH,3N3 · HC 1として）
C (%) H (%) N {%) C 1 (%)
理論 67. 72 4. 97 1 4. 8 1 1 2. 49
実験値 67. 73 5. 1 5 1 4. 8 1 1 2. 53
質量分析値 （mZz) : ( 248 (M+H) + , APC I)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO_de ， TMS内部標準）
(5 : 4. 20 (2 H, s) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 8 Hz) , 7. 1 4 ( 1 Η, t, J=8Hz) ， 7. 36 ( 1 Η, t， J= 8Hz) , 7. 40 ( 1 Η, s) , 7. 4 6〜7. 48 ( 2 Η, m) , 8. 04〜8. 08 ( 2 Η, m) , 9. 04 ( 1 Η, d, J= 1 Hz) , 1 1. 34 ( 1 Η, s) , 1 5. 58 (2 Η， b r ) .
d) 2— （ 1 Η—イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） — 9 Η—力ルバブール . 1 塩酸塩， 1水和物
2 - (1 H—イミダブールー 4一^ Τルメチル） 一 9 H-力ルバブール. 1塩酸 塩 5. 00 g, 水一エタノール （ 1 0 ： 1 ) 1 25m lの混合物を 60 °Cに加熱, 攪拌して均一溶液とした。 この溶液を攬拌しながら室温まで放冷した後、 さらに
5 eCで一夜攪拌した。 析出した結晶を濾取， 冷水 25m lで洗浄後， 乾燥して表 題化合物 4. 4 9 gを白色結晶として得た。
元素分析値 （C16H13N3 · HC 1 · Η2〇として）
C {%) Η {%) Ν (%) C 1 {%)
理論値 63. 68 5. 34 1 3. 92 1 1. 75
実験値 63. 76 5. 29 1 3. 97 1 1. 68
質量分析値 (m/z) ： 24 8 ( (M + H) * , FAB)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
(5 : 4. 20 (2H, s) , 7. 1 0 (1 H, d d, J= 1 Hz, 8Hz) , 7. 1 4 ( 1 H, t, J= 8Hz) , 7. 34〜 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H, s) , 7. 47〜 7. 48 ( 2 H, m) , 8. 04〜 8. 08 ( 2 H, m) , 9. 05 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 1 1. 38 ( 1 H, s)， 1 4. 6
6 (2H, b r) .
実施例 3
a) 実施例 1 (a) と同様にして以下の実施例 3 (a) の化合物を得た。
( 9一ベンゼンスルホ二ルー 9 H—力ルバゾ一ルー 3—ィル） （ 1一トリチル 一 1 H—イミダブールー 4一ィル） メタノール
原料化合物： 9一ベンゼンスルホ二ルー 3—プロモー 9 H—力ルバブールと 1一 トリチルー 1 H—ィミダブ一ルー 4一カルバルデヒド
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6, TMS内部標準）
δ 5. 73〜 5. 74 ( 1 Η, m) , 5. 77〜 5. 78 ( 1 H, m) , 6. 79 ( 1 H, s) , 7. 06〜7. 1 1 ( 6 H, m) , 7. 28 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 7. 36〜 7. 50 ( 1 2 H, m) , 7. 54〜 7. 63 ( 3 H, m) , 7. 84〜 7. 86 ( 2 H, m) , 8. 05〜 8. 08 ( 2 H, m) , 8. 1 7 ( 1 H, d， J=9Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J=9Hz) .
b) 実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 3 (b) の化合物を得た。 9一ベンゼンスルホ二ルー 3— （ 1 H—イミダブールー 4一ィルメチル） 一 9 H—力ルバゾ一ル
原料化合物： （ 9一ベンゼンスルホ二ルー 9 H—力ルバゾ一ルー 3—ィル） （ 1 一トリチルー 1 H—ィミダブールー 4一ィル） メタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
(5 : 3. 99 (2H, s) ， 6. 80 ( 1 H, s) ， 7. 40〜 7. 50
(4H, m) , 7. 54〜了. 62 ( 3 H, m) , 7. 84〜7. 85 ( 2 H, m) , 7. 98 ( 1 H, s) , 8. 07 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 8. 1 7
(1 H, d, J= 9Hz) , 8. 25 ( 1 H, d, J= 9Hz) , 1 1. 85
( 1 H， s) .
c) 実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 3 (c) の化合物を得た。
3— （ 1 H—イミダブールー 4一ィルメチル） 一 9 H—力ルバブール
原料化合物： 9一ベンゼンスルホ二ルー 3— （ 1 H—ィミダブールー 4一ィルメ チル） — 9 H—力ルバゾ一ル
融点： 2 1 8〜 220 'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 : 3. 99 ( 1 H, s ) , 6. 72 ( 1 H, s ) ， 7. 1 2 ( 1 H, t ,
J = 7Hz) , 7. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 33〜7. 39 ( 2 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 5 1 ( 1 H， s) , 7. 94 ( 1 H, s) , 8. 04 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 1 1. 1 1 (1 H， s) ,
1 1. 80 ( 1 H, s) .
実施例 4
a) 実施例 1 (a) と同様にして以下の実施例 4 (a) の化合物を得た。
(9ーテトラヒドロビラ二ルー 9 H—力ルバブール一 2—ィル） （1一トリチ ル一 1 H—イミダツール一 4一ィル） メタノール
原料化合物： 2—プロモー 9ーテトラヒドロビラニル— 9 H—力ルバブールと 1 一トリチルー 1 H—イミダゾールー 4一カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準） δ : I. 60〜 1. 69 ( 3 H， m) , 1. 82〜し 85 ( 1 H, m) ,
2. 32〜2. 37 ( 1 H, m) , 3. 79 ( 1 H, t, J=9Hz) , 4. 1 1 ( 1 H, b r) , 5. 70〜 5. 7 1 ( 1 H, m) , 5. 74〜 5. 76 ( 1 H, m) ， 5. 92 ( 1 H, d, J= 9Hz) , 6. 77 ( 1 H, s) , 7. 0 8〜7. 1 0 (7H, m) , 7. 1 6-7. 21 ( 2 H, m) , 7. 28 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 7. 35〜7. 4 1 ( 9 H, m) , 7. 73〜7. 76 (2 H, m) , 8. 02 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 08 ( 1 H, d, J=8H z) .
b) 実施例 1 (b) と同様にして以下の実施例 4 (b) の化合物を得た。
(9ーテトラヒドロビラ二ルー 9 H—力ルバブール一 2-ィル） （1一トリチ ルー 1 H—イミダソールー 4一ィル） ケトン
原料化合物： （9ーテトラヒドロビラ二ルー 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィル） ( 1—トリチルー 1 H—ィミダゾ一ルー 4一ィル） メタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
6 : 1. 60- 1. 99 ( 5 H, m) , 2. 35〜 2. 38 ( 1 H, m) ,
3. 78〜 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 1 1〜 4. 1 3 ( 1 H, m) , 6. 00 〜6. 03 ( 1 H, m) , 7. 1 9 ( 6 H, d, J= 7Hz) , 7. 26 ( 1 H, t, J= 7Hz) , 7. 4 卜 7. 52 ( 1 0 H, m) , 7. 63 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 7. 73 (1 H, d, J= 1 Hz) , 7. 82 ( 1 H， d, J = 9 Hz) , 8. 08〜 8. 09 ( 1 H, m) , 8. 2 1〜 8. 25 ( 2 H, m) , 8. 75 ( 1 H, s) .
c) (9H—力ルバブール— 2—ィル） （ 1 H—イミダブール— 4一ィル） ケ 卜ン
(9ーテトラヒドロビラニル一 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィル） （1一トリチ ルー 1 H—ィミダブールー 4一ィル） ケトン 0. 587 g ( l mmo 1 ) をジォ キサン 1 0m 1に溶解させ， この溶液に室温で 1 N塩酸を 1 0m l加え， 60。C で 2時間撹拌後室温まで冷却し酢酸ェチル 1 00m lを加え， 溶液を希釈し， 3 N塩酸を 1 00m l加え撹拌した。 有機層を除去後， 水層を炭酸力リゥムで中和 し， 酢酸ェチルで抽出し， 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで有機層を 乾燥後減圧下， 溶媒を留去して残渣をメタノールから再結晶し表題化合物 0. 1
64 g (0. 63mmo 1 ) ( 63 を黄色結晶として得た。
融点： 274 eC (分解）
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ 7. 22 (1 H， t, J=8Hz) , 7. 47 ( 1 H, t, J=8Hz) 7. 56 ( 1 H, d, J= 9Hz) , 7. 92〜7. 97 ( 3 H, m) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J=8Hz) ， 8. 24 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 40 ( 1 H, b s ) ， 1 1. 52 ( 1 H, s ) ， 1 2. 90 ( 1 H, b s ) .
実施例 5
a) 実施例 1 (a) と同様にして以下の実施例 5 (a) の化合物を得た。
(9ーェチルー 9 H—力ルバブール一 2—ィル） （ 1—トリチルー 1 H—イミ ダツール一 4一ィル） メタノール
原料化合物： 2—プロモー 9ーェチルー 9 H—力ルバブールと 1一トリチルー 1
H—ィミダブ一ルー 4一カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
<5 : 1. 29 (3H, t， J= 7Hz) , 4. 39 (2 Η, q, J= 7Hz) 5. 67 (1 Η， d, J=5Hz) , 5. 76 ( 1 Η, d, J= 5Hz) , 6.
75 ( 1 Η, s) ， 7. 08〜 7. 1 1 ( 6 Η, m) , 7. 1 3-7. 2 1 (2 Η, m) , 7. 28 ( 1 Η, s ) , 7. 35〜 7. 43 ( 1 0 Η， m) , 7. 5 2 (1 Η, s) , 7. 57 (1 Η, d, J=8Hz) , 8. 02 ( 1 Η, d， J = 8Ηζ) ， 8. 09 ( 1 Η, d, J=7Hz) .
b)実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 5 (b)の化合物を得た。
9ーェチルー 2— （ 1 H—イミダソ一ルー 4—ィルメチル） 一 9 H—力ルバゾ ール
原料化合物： （9ーェチルー 9 H-カルバゾ一ルー 2—ィル） （ 1一トリチル— 1 H—イミダソールー 4一ィル） メタノール
融点： 1 73〜 1 74て 核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6, TMS内部標準）
<5 : 1. 30 (3H, t, J = 7Hz) , 4. 04 ( 2 H, s) ， 4. 3 9 (2H, q, J = 7Hz) , 6. 77 ( 1 H, s) , 7. 0 8 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 1 4-7. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 38〜7. 4 3 ( 1 H, m) , 7. 4 6 ( 1 H, s) , 7. 54〜7. 57 ( 2 H, m) , 8. 02 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 8. 0 8 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 1 1. 8 5 ( 1 H, b s) . 実施例 6
a) 2— [ ( 1—ジメチルカルバモイルー 1 H—イミダブールー 4一ィル） メ チル] — 9 H—力ルバゾール
2— （ 1 H—ィミダブールー 4一ィルメチル） ― 9 H—力ルバブール （9 5 0 mg, 3. 9mmo 1 ) , 無水ジメチルホルムアミ ド （20m 1 ) , トリェチル ァミン （5 8 0m g, 5. 7mmo 1 ) , Ν, Ν—ジメチルカルバモイルクロリ ド （6 2 Omg, 5. 8mmo 1 ) の混合物を 5 O'Cでー晚加熱した。 反応溶液 を放冷後， 水を加え， 酢酸ェチルで抽出し， 有機層を飽和食塩水で洗浄， 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 28%アンモニア水 =5 0 : 1 : 0.
1 ) で精製し， 2— [ ( 1 -ジメチルカルバモイルー 1 H—イミダゾール— 4一 ィル） メチル] - 9H—力ルバゾ一ル （95 Omg) を得た。 さらに酢酸ェチル より再結晶し， 白色結晶を得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
6 3. 00 (6 Η, s) , 3. 98 ( 2 Η, s) , 7. 0 7 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 7. 1 2 ( 1 Η, t, J= 7Hz) , 7. 22 ( 1 Η, s) , 7. 32〜7. 34 (2Η, m) , 7. 4 4 ( 1 Η, d, J= 8Ηζ) , 7. 9 9 (2Η, d, J= 6Hz) , 8. 04 ( 1 Η, d, J= 7Hz) , 1 1. 1 1 ( 1 Η, s ) .
b) 2— [ ( 1ーェチル— 1 H—ィミダブールー 5—ィル） メチル] 一 9H— 力ルバブール
2— [ ( 1一ジメチルカルバモイルー 1 H—イミダブールー 4一ィル） メチル] 一 9H—力ルバブール （5 1 Omg, 1. 6 mm o 1 ) , 無水ジメチルホル厶ァ ミ ド （ 1 0ml ) , ヨウ化工チル （5. 0 g, 32mmo 1 ) の混合物を 1 00 。Cで 4日間加熱した。 反応溶液を放冷し， これにアンモニアガスを飽和させた酢 酸ェチル （30m l ) を加え， 室温で 1時間撹拌後， 水を加え， 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧 下留去し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ夕ノ ール： 28%アンモニア水 = 30 ： 1 ： 0. 1) で精製し， 2— [ ( 1一ェチル - 1 H—ィミダブールー 5—ィル） メチル] 一 9 H—力ルバゾール （ 1 1 Omg) を得た。 さらに 酸ェチルより再結晶し， 白色結晶を得た。
融点： 205〜 206 'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de， TMS内部標準）
δ I. 1 3 (3Η, t, J=7Hz) , 3. 8 1 ( 2 H, q, J= 7Hz) 4. 1 1 (2H， s) , 6. 70 ( 1 H, s) , 7. 02 ( 1 H, d, J=8H z) ， 7. 1 1〜 7. 1 4 ( 1 H, m) , 7. 25 ( 1 H, s) , 7. 33〜 7. 36 (1 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 59 ( 1 H， s) , 8. 02 (1 H, d, J=8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J=8Hz) .
実施例 7
a) 1一 （ 9 H—フルオレン一 2—ィル） ー 1一 （ 1ーメチルー 2—フエニル チォー 1 H—イミダブールー 5—ィル） エタノール
アルゴン雰囲気下， 2, 2, 6, 6—テトラメチルビペリジン （2. 05 g, 1 4. 5 mm o l) , テトラヒドロフラン （50m l) , エチレングリコールジ メチルエーテル （25m l ) の混合物を一 78 eCに冷却し， この溶液に n—プチ ルリチウム （1. 6Mn—へキサン溶液， 9m 1 ) を滴下し， 同温で 20分間撹 拌した。 これに 1ーメチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—ィミダゾール （2. 5 g, 1 3. 2mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （25m l ) 溶液を滴下しさらに同温 で 1時間撹拌し， 2—ァセチルー 9H—フルオレン （3. 0 g, 1 4. 5mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （50m l ) 溶液を滴下後， 昇温し室温でー晚撹拌し た。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え， St酸ェチルで抽出後， 有機 層を飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで乾燥し， 溶媒を減圧下留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ：醉酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し， 1一 （9H—フルオレン一 2—ィル） 一 1一 （ 1ーメチルー 2— フエ二ルチオ— 1 H—ィミダゾールー 5—ィル） エタノール （ 1. 7 g) を得た。 さらに酢酸ェチルから再結晶し， 白色結晶を得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
6 : 1. 84 (3 H, s) , 3. 20 (3 H, s) , 3. 8 5 ( 1 H, d, J=22Hz) , 3. 9 1 ( 1 H, d, J = 22Hz) , 6. 0 9 ( 1 H, s) , 7. 02 (2H, d, J=8Hz) , 7. 1 7〜 7. 20 ( 1 H, m) , 7. 2 8〜7. 3 1 (5H, m) , 7. 35〜7. 38 ( 1 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, s) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 7. 8 2 ( 1 H， d, J= 8 Hz) , 7. 8 5 ( 1 H. d, J=7Hz) .
b) 1 - (9H—フルオレン一 2—ィル） 一 1一 （ 1ーメチルー 1 H—イミダ ブール一 5—ィル） エタノール
1— ( 9 H—フルオレン一 2—ィル） 一 1一 （ 1ーメチルー 2—フエ二ルチオ 一 1 H—イミダブ一ルー 5—ィル） エタノール （5 9 Omg, 1. 5mmo 1 ) , ラネーニッケル （ラネー NDHT— 90 ：川研ファインケミカル社製） （約 4. 5 g) , エタノール （6 0m l ) の混合物を 2時間加熱還流した。 反応溶液を室 温まで放冷し， 濾過した。 -液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホル厶； メタノール =5 0 : 1 ) で精製し， 1一 （9H-フ ルオレン一 2—ィル） 一 1一 （ 1ーメチルー 1 H—ィミダブールー 5—ィル） ェ 夕ノール （3 1 Omg) を得た。 さらにジェチルエーテルで結晶化， 洗浄し白色
^BBとし 得こ。
融点： 264〜 26 5 'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
(5 : 1. 8 1 (3H, s) , 3. 23 (3 H, s) , 3. 8 8 ( 2 H, s) , 5. 9 0 ( 1 H, s) , 7. 03 ( 1 Η, s) , 7. 27〜 7. 30 ( 2 H, m) 7. 3 6 ( 1 H, t, J=7Hz) , 7. 5 1 (2H, s) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J= 7Hz) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 7Hz) .
c) 5 - [1 - (9H—フルオレン一 2—ィル） ビニル] 一 1一メチル一 1 H ーィミダブール （7 c 1 ) ,
5 - [1— (9H—フルオレン一 2—ィル） ェチル] 一 1ーメチルー 1 H—ィ ミダゾ一ル （7 c 2)
アルゴン雰囲気下， 1一 （ 9 H—フルオレン一 2—ィル） 一 1— ( 1一メチル — 1 H—イミダゾ一ル— 5—ィル） エタノール （23 Omg, 0. 8mmo 1 ) , トリフルォロ St酸 (3m l) の混合物に氷冷下トリェチルシリルヒドリ ド （ 55 Omg, 4. 7mmo l) を滴下し， 同温で 1時間撹拌した。 反応溶液を減圧下 濃縮し， 飽和重曹水を加え， 酢酸ェチルで抽出後， 有機層を飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで乾燥し， 溶媒を減圧下留去した。 残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 28%アンモニア水 =200 : 1 : 0. 1) で精製し， 5- [1— （9H—フルオレン— 2—ィル） ビニル] 一 1—メチルー 1 H—イミダブール （1 7 Omg) 及び 5— [ 1一 （9 H—フル オレン一 2—ィル） ェチル] 一 1ーメチルー 1 H—イミダゾ一ル （3 Omg) を 得た。 さらにそれぞれ酢酸ェチルより再結晶し， 白色結晶として得た。
5— [ 1 - ( 9 H—フルオレン一 2—ィル） ビニル] 一 1一メチル一 1 H—ィ ミダゾール
融点： 1 50 'C
5 - [1一 （ 9 H—フルオレン一 2—ィル） ェチル] 一 1ーメチルー 1 H—ィ ミダブ一ル
融点： 1 6 1〜 1 62で
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部摞準）
5 - [ 1 - ( 9 H—フルオレン一 2—ィル） ビニル] 一 1ーメチルー 1 H—ィ ミダゾール
(5 : 3. 29 (3H, s) , 3. 89 ( 2 H, s) , 5. 4 3 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 5. 70〜 5. 72 ( 1 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 3 0〜7. 4 0 (3H， m) , 7. 4 7 ( 2 H, d， J= 3Hz) , 7. 5 5 ( 1 H, d, J= 7Hz) , 7. 74 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 7. 78 ( 1 H， d, J= 7Hz) .
5 - [ 1 - ( 9 H—フルオレン一 2—ィル） ェチル] 一 1ーメチルー 1 H—ィ ミダゾール
(5 : 1. 5 6 (3H, d, J= 7Hz) , 3. 29 (3 H, s) , 3. 87 (2H, s) , 4. 1 9〜4. 24 ( 1 H, m) , 6. 92 ( 1 H, s) ， 7. 1 9 ( 1 H, d, J=7Hz) , 7. 28 ( 1 H, t, J=7Hz) , 7. 34
〜7. 3 7 (2H, m) ， 7. 5 1〜7. 5 6 ( 2 H, m) , 7. 80〜7. 8
5 (2H, m) .
実施例 8
a) 実施例 7 (a) と同様にして以下の実施例 8 (a) の化合物を得た。
( 9 H—フルオレン一 2—ィル） （ 1ーメチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—ィ ミダブールー 5—ィル） メタノール
原料化合物： 1ーメチルー 2—フエ二ルチオ— 1 H-イミダブール， 9H—フル オレン一 2—カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準）
6 : 3. 5 5 ( 3 H, s ) , 3. 88 ( 2 H, s ) , 5. 9 3 ( 1 H, s ) , 6. 9 1 ( 1 H, s) , 7. 1 5-7. 5 6 ( 1 0 H, m) , 7. 73〜 7. 8 1 (2H, m) .
b) 実施例 7 (b) と同様にして以下の実施例 8 (b) の化合物を得た。
(9 H—フルオレン一 2—ィル） （ 1ーメチルー 1 H—イ ミダゾール一 5—ィ ル） メタノール
原料化合物： （9H—フルオレン一 2—ィル） （ 1—メチルー 2—フエ二ルチオ 一 1 H—イミダブールー 5—ィル） メタノール
融点： 232〜 23 3 'C 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 3. 56 (3Η, s) ， 3. 92 ( 2 Η, s) , 5. 86 ( 1 H, d,
J = 5Hz) , 5. 94 (1 Η, d, J=5Hz) , 6. 47 ( 1 Η, s) , 7.
29〜 7. 32 ( 1 Η, m) , 7. 37〜 7. 4 1 ( 2 Η, m) , 7. 53 (1
Η, s) , 7. 57〜7. 60 ( 2 Η， m) , 7. 87 ( 2 Η, t， J = 7Hz) c) 実施例 7 (c) と同様にして以下の実施例 8 (c) の化合物を得た。
5 - (9 H—フルオレン一 2—ィルメチル） 一 1—メチルー 1 H—イミダブー ル
原料化合物： （9H—フルオレン一 2—ィル） （ 1一メチル - 1 H—イミダブー ルー 5—ィル） メタノール
融点： 1 55〜 1 56 'C
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 : 3. 44 (3 H, s) , 3. 85 ( 2 H, s) ， 4. 0 1 ( 2 H, s) , 6. 9 1 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d， J=8Hz) , 7. 26〜7. 3 0 (2H, m) , 7. 36 ( 1 H, t, J=7Hz) , 7. 49〜7. 53 (2 H, m) , 7. 70 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 75 ( 1 H, d， J = 7H z) .
実施例 9
a) 実施例 7 (a) と同様にして以下の実施例 9 (a) の化合物を得た。
( 1ーェチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—ィミダブールー 5—ィル） （9H— フルオレン一 2—ィル） メタノール
原料化合物： 1一ェチル - 2—フエ二ルチオ— 1 H—イミダブール， 9H—フル オレン一 2—カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （CDC】 3 , TMS内部標準）
<5 : 1. 09 (3 H, t, J= 7Hz) , 3. 88 ( 2 H, s) ， 4. 03 〜 4. 1 1 ( 2 H, m) , 5. 93 ( 1 H, s ) , 6. 9 1 ( 1 H, s ) , 7. 1 5〜 7. 26 (5H, m) , 7. 30〜 7. 4 1 ( 3 H, m) , 7. 53〜 7. 58 (2H, m) , 7. 77〜7. 79 (2H, m) . b) 実施例 7 (b) と同様にして以下の実施例 9 (b) の化合物を得た。
( 1ーェチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） （9H—フルオレン一 2—ィ ル） メタノール
原料化合物： （ 1ーェチルー 2—フエ二ルチオ— 1 H—イミダブールー 5—ィル）
( 9 H—フルオレン一 2—ィル） メタノール
融点： 1 88〜 1 89 'C
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 , TMS内部標準）
(5 : 1. 28 ( 3 H, t, J = 7Hz) , 3. 87 ( 2 H, s) , 3. 88 〜3. 99 (2Η, m) , 5. 94 ( 1 Η, s) ， 6. 70 ( 1 Η, s) , 7. 29〜 7. 4 1 (4 Η, m) , 7. 52〜 7. 57 ( 2 Η, m) , 7. 74-7.
78 (2Η, m) .
c) 実施例 7 (c) と同様にして以下の実施例 9 (c) の化合物を得た。
1一ェチル一5— （9H—フルオレン一 2—ィルメチル） 一 1 H—イミダゾ一 ル
原料化合物： （ 1—ェチルー 1 H—イミダブールー 5—ィル） （ 9 H—フルォレ ンー 2—ィル） メタノール
融点： 1 58〜 1 59 'C
核磁気共鳴スぺク トル （CDC】 3 , TMS内部標準）
5 : 1. 25 (3H, t, J= 7Hz) , 3. 74〜 3. 79 ( 2 Η, m) , 3. 85 (2Η, s) , 4. 02 ( 2 Η, s) , 6. 8 9 ( 1 Η, s) , 7. 1
8 (1 Η, d, J = 7Hz) , 7. 26〜7. 38 ( 3 Η, m) , 7. 48〜7. 53 (2Η, m) . 7. 70 ( 1 Η, d, J = 7Hz) , 7. 75 ( 1 Η, d，
J = 8Hz) .
実施例 1 0
a) 実施例 7 (a) と同様にして以下の実施例 1 0 (a) の化合物を得た。
1 - ( 1ーェチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—イミダゾールー 5—ィル） 一 1 一 （9H—フルオレン一 2—ィル） エタノール
原料化合物： 1ーェチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—イミダブール， 2—ァセチ ルー 9 H—フルオレン
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 : 0. 80 (3 H, t. J=7Hz) , 1. 98 ( 3 H, s) , 3. 67 〜3. 74 ( 1 H, m) , 3. 83 ( 1 H, d, J=22Hz) , 3. 8 9 ( 1 H, d, J = 22Hz) , 3. 94〜4. 0 1 ( 1 H, m) , 7. 1 5〜7. 2 0 (2H, m) , 7. 23〜 7. 26 ( 3 H, m) , 7. 28〜 7. 38 (4 Η· m) , 7. 5 卜 7. 54 ( 2 H, m) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 7Hz) .
b) 実施例 7 (b) と同様にして以下の実施例 1 0 (b) の化合物を得た。
1— ( 1ーェチルー 1 H—イミダブールー 5—ィル） ー 1一 （9H—フルォレ ンー 2—ィル） エタノール
原料化合物： 1一 （ 1ーェチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—ィミダゾールー 5 - ィル） 一 1一 （ 9 H—フルオレン一 2—ィル） エタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 ' TMS内部標準）
δ ： 0. 90 (3 Η, t, J=7Hz) , 1. 8 1 ( 3 H, s) , 3, 68 〜3. 73 (2Η, m) , 3. 88 ( 2 Η, s) , 5. 96 ( 1 Η, s) ， 7. 0 1 ( 1 Η, s) , 7. 27〜 7. 30 (2Η, m) , 7. 36 ( 1 Η, t, J = 7Ηζ) , 7. 5 卜 7. 59 ( 3 Η, m) , 7. 80 ( 1 Η, d, J= 8 Η
Figure imgf000043_0001
c) 1一ェチル一 5— [ 1 - ( 9 Η—フルオレン一 2—ィル） ビニル] 一 1 H —イミダブール
1— ( 1—ェチル— 1 Η—イミダブールー 5—ィル） ー 1一 （9Η—フルォレ ン - 2 -ィル） エタノール （8 Omg, 0. 26mmo 1 ) , トリフルォロ酢酸 ( 4 m 1 ) の混合物を氷冷下 1時間撹拌後， 室温まで昇温し， 4時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し， 飽和重曹水を加え， St酸ェチルで抽出後， 有機層を飽 和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで乾燥し， 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 00 : 1 ) で精製し， 1ーェチルー 5— [1— (9H—フルオレン一 2—ィル） ビニルつ 一 1 H—イミダゾール （70mg) を得た。 さらに n—へキサンで結晶化， 洗浄し， 白色結晶として得た。
融点： 1 28〜 1 29て
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 : 1. 20 (3H, t, J= 7Hz) , 3. 6 1 ( 2 H, q, J= 7Hz) 3. 88 (2H， s) ， 5. 44 ( 1 H， d, J= 1 Hz) , 5. 70 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 30〜7. 40 ( 3 H, m) , 7. 47 ( 1 H, s) , 7. 54〜7. 55 ( 2 H, m) , 7. 73 ( 1 H, d, J=8Hz) ， 7. 78 ( 1 H, d, J=8Hz) .
d) 1ーェチルー 5— [1一 ( 9 H—フルオレン一 2—ィル） ェチル〕 一 1 H ーィミダブ一ル
1—ェチルー 5— [ 1 - (9H—フルオレン一 2—ィル） ビニル] — 1 H—ィ ミダゾール 69 Omg (2. 4mmo 1 ) をメタノール 1 0m 1に溶解し， これ に 1 0%パラジウム一カーボン粉末 7 Omgを加え， 1気圧の水素雰囲気中， 3 日間室温で攪拌した。 パラジウム一カーボン粉末を滤去し， 慮液を減圧下濃縮後， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノールで溶出） にて精製し， 表題化合物 1 2 Omg (0. 4mmo 1) を白色結晶として得た。 融点： 1 34〜 1 35 'C
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 : 1. 0 1 (3H, t, J= 7Hz) , 1. 56 ( 3 Η, d, J=6Hz) 3. 63〜 3. 7 1 (2H, m) , 3. 87 ( 2 Η, s) , 4. 1 9〜 4. 23 (1 Η, m) , 6. 93 ( 1 Η, s) , 7. 20 ( 1 Η, d, J = 8Hz) . 7. 27〜7. 30 ( 1 Η, m) , 7. 34〜了. 37 ( 2 Η, m) , 7. 54〜7. 58 (2Η, m) , 7. 80〜7. 84 ( 2 Η, m) .
実施例 1 1
a) 実施例 7 (a) と同様にして以下の実施例 1 1 (a) の化合物を得た。
( 9—ベンゼンスルホ二ルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） （ 1ーメチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—イミダブールー 5—ィル） メタノール 原料化合物： 1ーメチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—イミダブ一ルと 9—ベンゼ ンスルホニルー 9 H—力ルバブール一 2—カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— , TMS内部標準）
δ 3. 56 (3 Η, s) , 6. 09 (1H, d， J= 6Hz) , 6. 35 ( 1 Η, d, J= 6Hz) , 6. 63 ( 1 Η, s) , 7. 12 ( 2 Η, d， J = 7Ηζ) ， 7. 22 (1Η， t, J= 7Ηζ) , 7. 30〜7. 34 ( 2 Η, m) 7. 43〜了. 47 (4Η, m) , 7. 58 ( 1 Η, t, J = 7Hz) , 7. 6 2 ( 1 Η, t, J=7Hz) , 7. 76 ( 2 Η, d, J = 8 Hz) , 8. 1 卜 8. 13 (2Η, m) , 8. 27 ( 1 Η, d， J = 8 Hz) , 8. 35 ( 1 H, s) .
b)実施例 7 (b) と同様にして以下の実施例 1 1 (b) の化合物を得た。
( 9一ベンゼンスルホ二ルー 9 H—力ルバブール一 2—ィル） （ 1—メチル— 1 H—イミダブールー 5—ィル） メタノール
原料化合物： （9一ベンゼンスルホ二ルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） （1 ーメチルー 2—フエ二ルチオ一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） メタノール 核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 3. 32 ( 3 Η, s) , 6. 22 ( 1 Η, bs) , 6. 42 ( 1 H, b s) , 7. 43〜 7. 45 (5Η, m) , 7. 56〜 7. 62 ( 3 H, m) , 7. 74〜 7. 76 (2H, m) , 8. 1 0〜 8. 1 1 ( 2 H, m) , 8. 26 (1
H, d, J=8Hz) , 8. 35 ( 1 H, b s) .
c) 9—ベンゼンスルホ二ルー 2— [エトキン （ 1ーメチルー 1 H—イミダゾ 一ルー 5—ィル） メチル] 一 9 H—力ルバゾール
( 9一ベンゼンスルホニル- 9 H—力ルバブール一 2—ィル） （ 1 -メチルー 1 H—イミダブ一ルー 5—ィル） メタノール 1. 500g (3. 59mmo 1 ) のクロ口ホルム溶液 1 60m 1にトリエチルシラン 3. 44ml (21. 54m o 1 )及びトリフルォロボランエーテラ一ト 1. 32ml (1 0. 77mmo 1) を加え， 室温で 1時間撹拌した。 その後トリェチルシラン 3. 44ml (2
I. 54mmo】） 及びトリフルォロボランエーテラート 1. 32ml (1 0. 77mmo 1 ) を加え， 同温で 1時間撹拌した。 5 O'Cに加熱し 1 8時間撹拌後 トリェチルシラン 00m l (6. 26mmo 1 ) 及びトリフルォロボランェ —テラート 0. 50m l (4. 08mmo l) を加え， さらに 1時間撹拌した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 次いで飽和食塩水で洗浄後， 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して， 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製した。 クロ口ホルム一メタノール （1 00 : 1) で溶出される画分より粗生成物を得， 酢酸ェチルより再結晶して表題化合物 0.
768 g ( 1. 72mmo 1 ) ( 48 %) を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMS〇-d6 ' TMS内部標準）
δ ： I. 24 (3Η, t, J=7Hz) , 3. 47 ( 1 H, dq, J= 7H z, 7Hz) , 3. 57 (3H, s) ， 3. 58 ( 1 H, d q, J = 7Hz, 7 Hz) , 5. 82 ( 1 H, s) ， 6. 37 ( 1 H, s) , 7. 44〜7. 4 9
(4H, m) , 7. 59〜7. 63 ( 3 H, m) , 7. 65 ( 1 H, s) , 7. 72 (2H, d, J= 7Hz) , 8. 1 4 ( 2 H, d, J=8Hz) , 8. 28
( 1 H, s) , 8. 30 ( 1 H, d, J=8Hz) .
d) 9一ベンゼンスルホ二ルー 2— [ ( 1ーメチルー 1 H—イミダブールー 5 一ィル） メチル] 一 9 H—力ルバブール
9—ベンゼンスルホ二ルー 2— [エトキシ （1ーメチルー 1 H—ィミダブール 一 5—ィル） メチル] 一 9 H—力ルバゾール 0. 730 g ( l. 64mmo 1 ) を酢酸 60m 1に溶解させ， この溶液に 1 0%パラジウムカーボン粉末 1. 20 0 gを加え， 水素 4気圧下， 70てで 1 9時間撹拌した。 室温まで冷却後， 反応 溶液を據過し， 濾液を滅圧下濃縮後， 残渣にクロ口ホルムを加え， これを飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液， 次いで飽和食塩水で洗浄後， 硫酸マグネシウムで有機 層を乾燥した。 減圧下溶媒を留去して， 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し， 表題化合物 0. 470 g ( 1. 1 7mmo 1 ) ( 7 1 を白 色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ ： 3. 4 1 (3Η, s) , 4. 1 8 (2 Η, s) , 6. 72 ( 1 H, s) , 7. 28 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 43 ( 1 H, t, J = 7Hz) , 7. 47 (2 H, t, J=8Hz) , 7. 56 ( 1 H, t, J=8Hz) , 7. 60 ( 1 H, s) , 7. 62 (1H, t, J = 7Hz) , 7. 71〜7. 73 ( 2 H, m) , 8. 04 ( 1 H, s) , 8. 05 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 8. 09 ( 1 H, d， J=7Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J= 9Hz) .
e)実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 1 1 (e)の化合物を得た。
2 - [ ( 1ーメチルー 1 H—ィミダブールー 5—ィル） メチル] 一 9 H—カル バゾール
原料化合物： 9一ベンゼンスルホ二ルー 2— [ ( 1—メチルー 1 H—ィミダゾー ルー 5—ィル） メチル] 一 9 H—力ルバゾ一ル
融点： 242. 5〜 244 'C
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 3. 44 (3Η, s) , 4. 1 0 ( 2 Η, s) ， 6. 71 ( 1 H, s) , 7. 01 ( 1 H. d， J= 8Hz) , 7. 1 3 ( 1 Η, t, J= 8 Hz) , 7. 23 ( 1 H, s) , 7. 34 ( 1 H, t, J = 8Hz) , 7. 44 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 52 ( 1 H, s) , 8. 02 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d， J=8Hz) , 1 1. 13 ( 1 H, s) .
実施例 12
a) ジェチル （ 9一ベンゼンスルホ二ルー 9 H—カルバゾールー 2—ィル） メチルホスホネート
9一ベンゼンスルホ二ルー 2—ブロモメチルー 9 H—力ルバブール （ 833m g, 2. 08mmo 1 ) , トリェチルホスファイト （ 0. 36ml, 2. 08m mo 1) の混合物を 80"Cで 5日間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮しシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1) で精製して表題化合物 （526 mg, 1. 1 9mmo 1, 43%) を無色結晶と して得た。
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 1. 25 (6 H, t, J=7Hz) , 3. 36 ( 2 H, d, J= 22H z) , 4. 04 (4H, d q, J=7Hz, 7Hz) , 7. 26〜7. 50 (6 H， m) , 7. 79〜7. 90 ( 4 H, m) , 8. 29〜8. 36 ( 2 H, m) . b) (E) 一 9一ベンゼンスルホ二ルー 2— [2 - (1一トリチルー 1H—ィ ミダゾール— 4一ィル） ェテニル] 一 9 H—力ルバブール
ジェチル （ 9一ベンゼンスルホ二ルー 9 H—力ルバブール一 2—ィル） メチ ルホスホネート （515mg, 1. 1 6mmo l) , 1—トリチルー 1H—イミ ダゾールー 4一カルバルデヒド （397mg， 1. 1 6 mm o 1 ) , 触媒量の 1 5—クラウン一 5—エーテル， THF (12ml ) の混合物に 0。Cで水素化ナト リウム （60wt%, 49mg, 1. 22mmo l) を加え， 5時間加熱還流し た。 反応混合物に飽和食塩水 （1 0ml) を加え， 反応生成物を醉酸ェチルで抽 出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し， 減圧下濃縮して表題化合物 （7 03mg, 1. l Ommo l, 94 %) を無色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 : 6. 96 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 7. 1 3-7. 54 (24 Η, m) 7. 75〜7. 85 (3Η, m) , 8. 30 ( 1 Η, d, J= 8 Hz) , 8. 4 3 ( 1 Η, s) .
c) (Ε) 一 9一ベンゼンスルホ二ルー 2— [2— （1H—イミダゾ一ルー 4 —ィル） ェテニル] 一 9 Η—力ルバゾ一ル
(Ε) — 9—ベンゼンスルホ二ルー 2— [2— （ 1ートリチルー 1 Η—ィミダ ゾールー 4—ィル） ェテニル] — 9Η—力ルバゾール （693 mg, 1. 08m mo 1 ) , 90%酢酸水溶液 （20ml) の混合物を 60eCで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し， 残渣に酢酸ェチル， 飽和重曹水 （各 20ml) を順 次加え， 反応生成物を St酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し， 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラ厶 クロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホルム： メタノール： 1 7%アンモニア = 1 00 : 3 : 0. 3)で精製し表題化合物 （387mg, 0. 97mmo l, 9 0%) を無色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部摞準） δ ： 7. 1 6〜7. 4 9 (9Η, m) , 7. 55 ( 1 H, s) , 7. 65 ( 1 H, s) , 7. 76〜7. 88 ( 3 H, m) , 8. 28 ( 1 H, d d， J = 2Hz, 7Hz) , 8. 42 ( 1 H, s) .
d) 9—ベンゼンスルホ二ルー 2— [2— ( 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） ェチル] 一 9 H—力ルバゾ一ル
(E) — 9一ベンゼンスルホ二ルー 2— [2— （ 1 H—イミダブールー 4ーィ ル） ェテニル] 一 9 H—力ルバゾール （ 387mg， 0. 97 mm o l ) , 触媒 量の 1 0%パラジウム一カーボン粉末， ジォキサン （8m l ) の混合物を水素雰 囲気下室温で 3日間攬拌した。 反応混合物を濾過し， 濾液を濃縮して表題化合物 (322mg, 0. 8 Ommo 1, 83 を無色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1 a , TMS内部摞準）
δ ： 2. 89〜 3. 23 ( Η, m) , 6. 77〜 6. 83 ( 1 H, m) , 7. 24〜8. 29 ( 1 3H, m) .
e) 2— [2— （1 H—イミダブールー 4—ィル） ェチル] 一 9 H-力ルバブ ール
9一ベンゼンスルホ二ルー 2— [2— （ 1 H—イミダブールー 4一ィル） ェチ ル] 一 9 H—力ルバブール （322mg, 0. 80 nam o 1 ) , エタノール （ 1 5m l) , 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （7· 5m l ) の混合物を 1 2時間加 熱還流した。 反応混合物を減圧下濃縮し， シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液： クロ口ホルム： メタノール： 1 7%アンモニア = 1 00 : 1 0 : 1) で精製した後エタノールから再結晶させて表題化合物 （1 1 0mg， 0. 27m mo 1, 3 A %) を無色結晶として得た。
融点： 239〜24 1 'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部摞準）
(5 : 2. 82〜 2. 93 ( 2 H, m) , 3. 02〜 3. 07 ( 2 H, m) , 6. 74 (1 H, s) , 7. 03 ( 1 H, d, J=8Hz) . 7. 1 0-7. 1 4 (1 H, m) , 7. 29〜7. 35 ( 2 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 52 ( 1 H, s) , 7. 97〜 8. 05 ( 2 H, m) , 1 1. 1 1 ( 1 H, b r) , 1 1. 7 1 ( 1 H, b r) .
実施例 1 3
実施例 6 (b) と同様にして以下の実施例 1 3の化合物を得た。
2— [ ( 1一プロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） メチル] 一 9H—力 ルバブール
原料化合物： 2— [ ( 1一ジメチルカルバモイルー 1 H—イミダブールー 4一 ィル） メチル] 一 9 H—力ルバブールとヨウ化プロピル
融点： 1 89 - 1 9 1 'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de ， TMS内部摞準）
(5 : 0. 73 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 36〜1. 53 (2H, m) ， 3. 74 (2H, t, J=7Hz) , 4. 1 0 ( 2 H, s) , 6. 70 ( 1 H, s) ， 7. 0 ト 7. 02 (1 H, m) ， 7. 1 3 ( 1 H, t, J=7Hz) , 7. 25 ( 1 H, s) , 7. 34 ( 1 H, d d, J= 7Hz, 7Hz) , 7. 4 4 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 56 ( 1 H, s) , 8. 0 1 (1 H, d, J = 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 1 1. 1 3 (1 H, s) . 実施例 1 4
a) 実施例 1 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
( 1—イソプロピル— 1 H—ィミダブールー 5—ィル） （9一トシル— 9 H— 力ルバブール一 2—ィル） メタノール
原料化合物： 2—ブロモー 9一トシルー 9 H—力ルバゾ一ル， 1一イソブロピ ルー 1 H—ィミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 : 1. 1 2 (3 H, d, J= 7Hz) , 1. 33 (3 H, d, J=6Hz) 2. 26 (3H, s) , 4. 44〜 4. 50 ( 1 H, m) , 6. 04 ( 1 H, d , J=5Hz) , 6. 24 (1 H, d, J=5Hz) , 6. 47 ( 1 H, s) , 7. 25 (2H, d, J=8Hz) , 7. 40〜7. 45 ( 2 H, m) , 7. 5 4〜7. 59 ( 1 H. m) , 7. 62 ( 2 H, d, J=8Hz) , 7. 8 1 (1 H, s) , 8. 07〜 8. 1 2 (2H, m) , 8. 26 ( 1 H, d, J=8Hz) 8. 33 ( 1 H, s) .
b) 2— [ (1一イソプロビル一 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル） メチル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバゾール
( 1一イソプロビル一 1 H—ィミダブールー 5—ィル） （9一トシルー 9H— カルバゾ一ルー 2—ィル） メタノール 1. 56g (3. 4mmo l) をトリフル ォロ舴酸 2 Om 1に溶解し， これにトリェチルシリルヒドリ ド 2. 4 g (20. 4mmo 1) を加え， 氷冷下で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に酢 酸ェチルを加え， 飽和重曹水， 水， 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後， 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を St酸ェチルから再結晶 を行ない， 表題化合物 1. 36 g (3. 1 mm 01 ) を白色結晶として得た。 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： I. 18 ( 6 Η, d, J= 7Hz) , 2. 25 (3 H, s) ， 4. 1 9
(2H, s) , 4. 22〜4. 25 ( 1 H, m) , 6. 72 ( 1 H, s) , 7. 24 (2H, d, J=8Hz) , 7. 29 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 42
(1 H, t, J = 7Hz) , 7. 55 ( 1 H, t, J= 7Hz) , 7. 60 (2 H， d, J=8Hz) , 7. 79 ( 1 H, s) , 8. 04 ( 2 H, d, J = 7H z) , 8. 08 (1H, d, J=7Hz) , 8. 24 ( 1 H, d, J=8Hz) . c)実施例 1 (e) と同様にして以下の化合物を得た。
2- [ (1—イソプロピル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル） メチル] 一 9H 一力ルバブール
原料化合物： 2— [ (1一イソプロピル一 1H—イミダゾ一ルー 5—ィル） メ チル] — 9一トシルー 9 H—力ルバブール
融点： 181 - 182'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
(5 : 1. 23 (6H, d， J=7Hz) , 4. 12 (2 H， s) , 4. 1 8 〜4. 23 ( 1 Η, m)， 6. 70 ( 1 Η, s) , 7. 01 ( 1 Η, d， J= 8 Hz) , 7. 1 ト 7. 15 ( 1 H, m) , 7. 23 ( 1 H, s) , 7. 32〜 7. 36 ( 1 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 73 ( 1 H, s) ， 8. 0 1 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 1 1. 1 3 (1 H, s) .
実施例 1 (a) と同様にして以下の実施例 1 5 (a) の化合物を得た。
実施例 1 5
a) ( 1一べンジルー 1 H—イミダブ一ルー 5—ィル） （9一トシルー 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィル） メタノール
原料化合物： 2—プロモー 9一トシルー 9 H—力ルバブール及び 1一べンジル 一 1 H—イミダブールー 5—カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
(5 : 1. 99 (3 H, s) , 5. 1 8 ( 1 H, d, J= 1 5Hz) , 5. 2 6 (1 H, d, J= 1 5Hz) , 5. 86 ( 1 H, d, J= 6Hz) , 6. 24 ( 1 H, d, J= 6Hz) , 6. 44 ( 1 H, s) , 7. 09 ( 2 H, d, J = 7Hz) , 7. 2 1〜7. 29 ( 6 H, m) , 7. 4 1〜7. 44 ( 1 H, m) , 7. 55〜7. 58 ( 1 H, m) ， 7. 6 1 ( 2 H, d, J=8Hz) , 7. 6 8 ( 1 H, s) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 09 ( 1 H， d, J: 7Hz) , 8. 24〜 8. 27 ( 2 H, m) .
実施例 1 4 (b) と同様にして以下の実施例 1 5 (b) の化合物を得た。
b) 2 - [ ( 1一べンジルー 1 H—ィミダゾ一ルー 5—ィル） メチル] 一 9 - トシルー 9 H—力ルバゾ一ル
原料化合物： （ 1一べンジル - 1 H—イミダブ一ル - 5—ィル） （9一トシル 一 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） メタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部摞準）
δ ： 2. 22 (3 Η, s) , 4. 04 ( 2 Η, s) , 5. 07 ( 2 H, s) ,
6. 74 ( 1 H, s) , 7. 00〜 7. 0 1 ( 2 H, m) , 7. 1 5〜 7. 1 7 ( 1 H, m) , 7. 20〜7. 26 ( 5 H, m) , 7. 40〜7. 43 ( 1 H, m) , 7. 53〜7. 57 ( 1 H, m) ， 7. 6 1 ( 2 H, d, J=9Hz) ,
7. 76 ( 1 H, s) , 7. 96〜8. 00 ( 2 H, m) ， 8. 07 ( 1 H， d, J=7Hz) , 8. 24 ( 1 H, d, J=9Hz) . 実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 1 5 (c) の化合物を得た。
c) 2— [ ( 1一べンジルー 1 H—ィミダブールー 5 -ィル） メチル] 一 9 H —力ルバブール
原料化合物： 2— [ ( 1一べンジルー 1 H-イミダブ一ルー 5—ィル） メチル] - 9 -トシルー 9 H—力ルバゾール
融点 237— 238'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
(5 : 3. 95 (2 H, s) , 5. 06 ( 2 H, s) ， 6. 72 ( 1 H, s) ,
6. 93 (1 H, d, J=8Hz) , 7. 06 ( 2 H， d, J=7Hz) , 7.
1 2-7. 1 5 ( 1 H, m) ， 7. 1 8 ( 1 H, s) ， 7. 25〜7. 28 (1 H, m) , 7. 3 1〜7. 36 ( 3 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J=8Hz)
7. 70 ( 1 H, s) ， 8. 00 ( 1 H, d， J=8Hz) , 8. 06 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 1 1. 1 6 ( 1 H, s) .
実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 1 6 (a) の化合物を得た。
実施例 1 6
a) 1— ( 9—トシルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） 一 1一 （1一トリチ ルー 1 H—ィミダゾ一ルー 4一ィル） プロパノール
原料化合物： （9一トシルー 9H—力ルバゾ一ルー 2—ィル） （1一トリチル 一 1 H—イミダゾールー 4一ィル） ケトン及びェチルマグネシウムブロミ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ： 0. 7 1〜 0. 75 ( 3 Η, m) , 1. 1 6〜 1. 1 9 ( 2 H, m) , 2. 1 9 (3H, s) , 5. 49 ( 1 H, s) , 6. 87 ( 1 H, s) , 7. 1 0〜7. 1 2 (8 H, m) , 7. 36〜 7. 43 ( 1 1 H, m) , 7. 5 1〜 7. 55 ( 1 H, m) , 7. 6 1〜了. 67 ( 3 H, m) , 7. 97 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 25 ( 1 H, d， J= 8 Hz) , 8. 49 ( 1 H, s) .
実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 1 6 (b) の化合物を得た。
b) 2— [ 1— ( 1 H—ィミダブールー 4一ィル） プロビル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバブール
原料化合物： 1一 （9一トシルー 9H—力ルバゾールー 2—ィル） 一 1一 （ 1 一トリチルー 1 H—イミダブールー 4一ィル） プロパノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ ： 0. 85 (3Η, t, J= 7Hz) , 1. 97〜 99 (1 Η, m) , 2. 1 4〜 2. 20 ( 1 H, m) , 2. 24 ( 3 H, s) , 4. 02〜 4. 04 (1 H, m) , 6. 90 (1 H, b r) , 7. 22 ( 2 H, d, J=8Hz) , 7. 33 ( 1 H, d, J=7Hz) , 7. 39〜了. 42 (1 H, m) ， 7. 5 卜 7. 54 ( 1 H, m) , 7. 62〜7. 64 ( 3 H, m) , 7. 98 ( 1 H, b r) , 8. 05 ( 1 H, d, J= 7Hz) , 8. 1 7 ( 1 H, b r) , 8. 2 3〜8. 25 ( 1 H, m) , 1 1. 8 1 ( 1 H, b r) .
実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 1 6 (c) の化合物を得た。
c) 2 - [1一 （ 1 H—イミダブールー 4一ィル） ブロピル] 一 9 H—力ルバ ブール
原料化合物： 2— [ 1一 （ 1 H—ィミダブールー 4一ィル） プロピル] 一 9— トシルー 9 H—力ルバゾール
融点 229 - 230て
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de ， TMS内部標準）
δ ： 0. 84 (3 Η, t, J= 7Hz) , 1. 9 1〜し 99 (1 Η, m) , 2. 08〜2. 1 5 ( 1 Η. m) , 3. 89 ( 1 Η, b r) ， 6. 8 1 ( 1 Η, s) , 7. 07〜 7. 1 2 (2Η, m) , 7. 3 ト 7. 34 ( 2 Η, m) , 7. 43 ( 1 Η, d, J= 8Ηζ) , 7. 50 ( 1 Η, s) , 7. 96 ( 1 Η, d, J= 8 Hz) , 8. 03 ( 1 Η, d, J= 8Hz) , 1 1. 07 ( 1 Η, s) , 1 1. 77 (1 Η, b r) .
実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 1 7 (a) の化合物を得た。
実施例 1 7
a) 1 - ( 9一トシルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） 一 1一 （ 1 -トリチ ルー 1 H—イミダゾールー 4一ィル） ブ夕ノール O /26 原料化合物： （9一トシルー 9 H—力ルバブール— 2—ィル） （ 1一トリチル 一 1 H—イミダブールー 4一ィル） ケトン及びプロビルマグネシウムブロミ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de， TMS内部標準）
(5 : 0. 80〜0. 83 (3H, m) ， 1. 08〜し 1 1 ( 1 H, m) , 1. 23〜1. 28 (1 H, m) , 2. 04〜 2. 08 ( 1 H, m) , 2. 1 3 〜 2 , 1 5 ( 1 H, m) , 2. 20 ( 3 Η, s) , 5. 4 9 ( 1 Η, s ) , 6.
85 ( 1 Η, s) , 7. 1 0〜7. 1 3 ( 8 Η, m)， 7. 37〜7. 42 ( 1
1 Η, m) , 7. 5 卜 7. 56 ( 1 Η, m) , 7. 60〜7. 65 ( 3 Η, m) 7. 96 (1 Η, d, J= 9Ηζ) , 8. 04 ( 1 Η, d, J=7Hz) , 8. 24 ( 1 Η, d, J=8Hz)， 8. 47 ( 1 Η, s) .
実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 1 7 (b) の化合物を得た。
b) 2 - [ 1一 （1 H—ィミダブールー 4一ィル） プチル】 — 9ートシルー 9 H—力ルバブール
原料化合物： 1一 （ 9一トシルー 9 H—力ルバブール一 2—ィル） 一 1 - ( 1 一トリチルー 1 H—イミダブールー 4一ィル） ブ夕ノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部摞準）
<5 : 0. 9 1 (3H, t, J= 7Hz) , 1. 1 4〜し 25 ( 2 Η, m) , 1. 94 ( 1 Η, b r) , 2. 1 1 ( 1 Η, b r) , 2. 23 (3 Η, s) , 4. 0 卜 4. 05 ( 1 Η, m) , 6. 9 1 ( 1 Η, s) , 7. 22 ( 2 Η, d， J = 8Ηζ) , 7. 33〜7. 35 ( 1 Η, m) , 7. 39〜7. 42 ( 1 Η, m ) , 7. 5 卜 7. 54 ( 1 Η, m) , 7. 62〜7. 64 ( 3 Η, m) , 7.
94〜 7. 96 ( 1 Η, m)， 8. 04〜 8. 05 ( 1 Η, m) , 8. 1 9〜 8. 26 (2Η, m) , 1 1. 8 1 ( 1 Η, b r) .
実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 1 7 (c) の化合物を得た。
c) 2— [1一 （ 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） プチル] 一 9 H—力ルバブ ール
原料化合物： 2— [ 1一 （ 1 H—イミダゾールー 4—ィル） プチル] 一 9一ト シルー 9 H—力ルバブール 融点 220 °C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ ： 0. 8 8 (3 Η, t, J= 7Hz) , 1. 1 7-1. 2 8 ( 2 Η, m) , 1. 8 7〜1. 9 5 (1 Η, m) ， 2. 04〜2. 1 1 ( 1 Η, m) , 3. 9 9 〜4. 02 ( 1 Η, m) , 6. 8 1 ( 1 Η, s) , 7. 0 7〜7. 1 2 ( 2 Η, m) , 7. 3 卜 7. 34 ( 2 Η, m) , 7. 4 3 ( 1 Η, d, J= 9Hz) , 7. 5 0 ( 1 Η, s ) , 7. 9 6 ( 1 Η, d. J= 8 Hz) , 8. 0 3 ( 1 Η, d, J = 8Hz) , 1 1. 07 ( 1 Η， s) , 1 1. 78 ( 1 Η, b r) .
実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 1 8 (a) の化合物を得た。
実施例 1 8
a) 2—メチルー 1一 （ 9一トシルー 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィル） — 1一 ( 1—トリチル— 1 H—イミダブールー 4一ィル） プロパノール
原料化合物： （9—トシルー 9 H—力ルバブール— 2—ィル） （ 1—トリチル - 1 H—ィミダゾールー 4一ィル） ケトン及びイソプロピルマグネシウムクロリ K
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 0. 6 3 (3Η, d, J= 7Hz) , 0. 82 (3 Η, d， J= 7Hz) 2. 1 9 ( 3 Η, s ) , 2. 6 5〜 2. 6 8 ( 1 Η， m) , 5. 3 0 ( 1 Η, s )
6. 92 ( 1 Η, s) ， 7. 07〜 7. 1 0 ( 7 Η, m) , 7. 2 0〜 7. 22 ( 1 Η, m) , 7. 38〜7. 4 8 ( 1 1 Η, m) , 7. 5 卜 7. 5 5 ( 1 Η, m) , 7. 6 9 (2Η, d, J= 8 Hz) , 7. 74 ( 1 Η, d， J = 8 Hz) ,
7. 9 5 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J= 8Hz) ， 8. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 6 9 ( 1 H, s) .
実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 1 8 (b) の化合物を得た。
b) 2 - [ 1 - ( 1 H—イミダブール— 4—ィル） 一 2—メチルプロピル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバブール
原料化合物： 2—メチルー 1— (9一トシルー 9 H—カルバゾールー 2—ィル） 一 1一 （ 1ートリチルー 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） プロパノール 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de ， TMS内部標準）
(5 : 0. 76 (3H, d, J= 7Hz) , 0. 92 (3Η, d, J=6Hz) 3. 67 ( 1 H, b r) ， 6. 96 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 2 H, d, J = 8 Hz) , 7. 38〜7. 4 1 ( 2 H， m) , 7. 5 卜 7. 55 ( 1 H, m) , 7. 63〜了. 68 (3H, m) , 7. 95 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 8. 0 3 (1 H, d, J=8Hz) , 8. 25 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 32 (1 H, s) , 1 1. 80 (1 H, b r) .
実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 1 8 (c) の化合物を得た。
c) 2— [1 - ( 1 H—イミダブールー 4一ィル） — 2—メチルプロピル] 一 9 H—力ルバブール
原料化合物： 2— [ 1一 （ 1 H—ィミダゾールー 4一ィル） ― 2—メチルプロ ピル] 一 9—トシル— 9 H—力ルバゾ一ル
質量分析値 （mZz) : 289 (ΙνΓ , E I)
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d« , TMS内部標準）
<5 : 0. 75 (3H, d, J=7Hz) , 0. 89 ( 3 H. d, J= 6Hz) 2. 4 卜 2. 47 ( 1 H, m) , 3. 60 ( 1 H, d, J= 1 0 Hz) , 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 08〜 7. 1 6 ( 2 H, m) , 7. 30〜 7. 34 ( 1 H, m) , 7. 4 卜 7. 43 ( 2 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H, s ) , 7. 94 (1 H, d, J=8Hz) , 8. 02 ( 1 H, d, J=8Hz) , 1 1. 08 ( 1 H, s) , 1 1. 79 (1 H, b r) .
実施例 1 9
a) 1 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） 一 2—メチルー 1— (9一トシル 一 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィル） ブロパノール
2—メチルー 1一 （9一トシルー 9H—力ルバゾ一ルー 2—ィル） 一 1— ( 1 一トリチル— 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） プロパノール 1. 8 9 g (2. 7 mm 01 ) を 90 %酢酸水溶液に溶解させ， 60てで 3時間加熱攙拌した。 放冷 後， 溶媒を減圧下留去し， 残渣に醉酸ェチルを加え， 1 N塩酸水溶液で抽出した。 水層を飽和重曹水で中和後酢酸ェチルで抽出し， 水， 飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧下留去し， 得られた残澄をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール一 2 9%アンモニ ァ水溶液で溶出） にて精製し， 表題化合物 1. 0 8 g (2. 4mmo 1 ) を白色 泡状物として得た。
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 0. 7 9 (3H, d, J = 7Hz) , 1. 02 ( 3 H, d, J= 7Hz) 2. 2 1 (3H, s) , 2. 5 7〜2. 8 6 ( 1 H, m) , 6. 9 5〜7. 0 8 (3H, m) , 7. 3 ト 7. 4 7 ( 2 H, m) , 7. 5 5〜了. 64 (4 H, m) , 7. 75〜7. 84 ( 2 H, m) , 8. 28〜8. 3 5 ( 1 H, m) , 8. 4 9 ( 1 H, s) .
b) 2- [ 1 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） 一 2—メチルー 1一プロべ ニル] 一 9一トシル— 9 H—力ルバゾール
1一 （ 1 H—イミダブール— 4—ィル） 一 2—メチルー 1一 （9一トシル— 9 H—力ルバブ一ルー 2 -ィル） ブロバノール 1. 0 8 g (2. 4mmo l ) を塩 化メチレン 5 0m 1に溶解し， トリフルォロ酢酸 3 g (24mmo 1 ) を氷冷下 で加え， 室温下 4日間攆拌した。 減圧下溶媒を留去し， 残渣に酢酸ェチルを加え， 飽和重曹水， 水， 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧下留去し， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム一メタノール一 2 9%アンモニア水溶液で溶出） にて精製し， 表題化 合物 9 -50 m g ( 2. 2 mm o 1 ) を白色泡状物として得た。
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ I . 72 (3 Η, b r) , 2. 1 5 ( 3 H, b r) , 2. 26 ( 3 H, s) , 6. 23 ( 1 H, b r) , 7. 1 6〜 7. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 27 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 4 3 ( 1 H, t, J= 7Hz) , 7. 54-7. 6 2 (4H, m) , 7. 95 ( 1 H, s) , 8. 0 5 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 1 2. 0 1 ( 1 H, b r) .
c) 2— [ 1 - ( 1 H—イミダブールー 4一ィル） 一 2—メチルー 1一プロべ ニル] — 9 H—カルバゾール ' 1塩酸塩
2 - [ 1 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） 一 2—メチルー 1一ブロぺニル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバゾール 95 Omg (2. 1 5 mm o l ) , エタノー ル 1 0 0 m 1及び 2 N水酸化力リゥ厶水溶液 1 1m l (2 1. 5 mm o 1 ) の混 合物を 1 4時間加熱還流した。 放冷後反応溶液に酢酸 2. 6 g (4 3mmo 1 ) を加えて中和し， 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え， 1 M炭酸力 リウム水溶液， 水， 飽和食塩水で洗浄し， 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減圧下留去し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ムーメタノール一 29%アンモニア水溶液で溶出） にて精製し， 白色泡状物 5 5 Omgを得た。 これを酢酸ェチルに溶解させ， 4 N塩化水素 St酸ェチル溶液 1 m 1を氷冷下で加え， 析出した結晶を濂取し， 表題化合物 4 8 Omg ( 1. 5mm o 1 ) を白色結晶として得た。
融点 1 6 5 - 1 6 7'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
5 : 1. 8 6 (3 H, s) , 1. 95 ( 3 H, s) , 6. 9 2〜 6. 94 (1 H, m) , 7. 1 4〜7. 1 7 ( 1 H, m) , 7. 27 ( 1 H, s) , 7. 3 6〜7. 4 0 ( 1 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 5 9 ( 1 H, s ) , 8. 0 8〜 8. 1 1 (2H, m) , 9. 0 1 ( 1 H, s ) , 1 1. 38 ( 1 H, s) , 1 4. 4 0 ( 2 H, b r) .
実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 20 (a) の化合物を得た。
実施例 20
a) フエニル （9一トシルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） （ 1一トリチル 一 1 H—イミダブールー 4一ィル） メタノール
原料化合物： （9一トシルー 9H—力ルバゾールー 2—ィル） （ 1一トリチル ― 1 H—ィミダブールー 4一ィル） ケトン及びフエニルマグネシウムプロミ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ 2. 22 (3 Η, s) ， 6. 35 ( 1 H, s) , 6. 8 1 ( 1 H, s) , 7. 1 5〜 7. 1 8 (8H, m) , 7. 22〜 7. 24 ( 1 H, m) , 7. 28 〜Ί . 32 (2H, m) , 7. 37〜7. 47 ( 1 4 H, m) ， 7. 52〜7. 57 (3H, m) , 7. 95 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 8 Hz) , 8. 24〜 8. 27 ( 2 H, m) .
実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 20 (b) の化合物を得た。
b) 2— [ ( 1 H—ィミダゾ一ルー 4一ィル） （フエニル） メチル] 一 9—ト シルー 9 H—力ルバゾール
原料化合物：フエニル （9一トシルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） （1一 トリチルー 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル） メタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
(5 : 2. 24 ( 3 H, s) , 5. 63 ( 1 H, s) , 6. 72 ( 1 H, b r) 7. 20〜了. 27 (3H, m) ， 7. 32〜7. 42 ( 6 H, m) , 7. 53 〜7. 55 (3H, m) , 7. 72 ( 1 H, s) , 7. 98 ( 1 Η, d, J= 8 Hz) , 8. 05 (1 H, d， J= 7Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, b r) ， 8. 2 6 (1 H, d, J = 9Hz) , 1 1. 97 ( 1 H, b r) .
実施例 1 9 (c) と同様にして以下の実施例 20 (c) の化合物を得た。
c) 2 - [ ( 1 H—ィミダブールー 4—ィル） （フエニル） メチル] 一 9 H— 力ルバブール · 1塩酸塩
原料化合物： 2— [ 1— ( 1 H—ィミダブールー 4 -ィル） （フエニル） メチ ル] — 9一トシルー 9 H—力ルバゾール
融点 1 82— 1 87'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ ： 5. 87 ( 1 Η, s) , 7. 03〜了. 05 ( 1 Η, m) , 7. 1 3〜 7. 1 8 (2H， m) , 7. 28〜 7. 3 1 ( 4 H, m) , 7. 35〜 7. 39 (3H, m) , 7. 46〜了. 48 ( 1 H, m) , 8. 07〜 8. 09 (2 H, m) , 9. 1 3 ( 1 H, s ) , 1 1. 34 ( 1 H, s ) , 1 4. 62 ( 2 H, b r) .
実施例 1 (a) と同様にして以下の実施例 2 1 (a) の化合物を得た。
実施例 2 1 a) ( 9一トシルー 9 H—カルバゾールー 3—ィル） （ 1—トリチルー 1 H— イミダゾ一ルー 4一ィル） メタノール
原料化合物： 3—プロモー 9一トシルー 9 H—力ルバブールと 1一トリチルー 1 H—イミダブ一ルー 4一カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ： 2. 23 (3Η, s) , 5. 73 ( 1 Η, d, J=5Hz) , 5. 76 ( 1 Η, d, J=5Hz) , 6. 79 ( 1 H, s) , 7. 09〜 7. 1 1 ( 6 H, m) , 7. 25〜 7. 28 ( 3 H, m) , 7. 35〜 7. 45 ( 1 0 H, m) , 7. 53〜7. 58 (2H, m) , 7. 73 ( 2 H, d, J= 9Hz) , 8. 0 4〜8. 07 (2H, m) , 8. 1 6 ( 1 H, d, J= 9Hz) , 8. 25 ( 1 H, d, J=8Hz) .
実施例 1 (b) と同様にして以下の実施例 2 1 (b) の化合物を得た。
b) (9一トシルー 9 H—力ルバブール一 3—ィル） （1一トリチルー 1 H— ィミダブールー 4一ィル） ケトン
原料化合物： （9一トシルー 9 H—力ルバブール一 3—ィル） （1一トリチル 一 1 H—イミダブールー 4一ィル） メタノール
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部摞準）
δ： 2. 24 (3Η, s) , 7. 1 8〜 7. 20 ( 6 Η, m) , 7. 30
(2H， d， J= 9Hz) ， 7. 40〜7. 4 9 ( 1 0 H, m) , 7. 6 ト 7· 64 ( 1 H, m) , 7. 69 ( 1 H, d， J= 1 Hz) , 7. 75 ( 1 H, d, J= 1 Hz) , 7. 8 1 (2H， d, J= 9Hz) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 29 (1 H, d, J= 9Hz) , 8. 37 (1 H, d， J= 9H z) , 8. 48〜 8. 50 (1 H, m) , 9. 00 ( 1 H, d, J= 1 Hz) . 実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 21 (c) の化合物を得た。
c) 1一 （9一トシルー 9 H—力ルバゾ一ル - 3 -ィル） 一 1一 （ 1一トリチ ルー 1 H—ィミダブールー 4一ィル） エタノール
原料化合物： （9一トシル - 9 H—力ルバゾールー 3—ィル） （ 1—トリチル — 1 H—イミダゾールー 4一ィル） ケトンとメチルマグネシウムブ αミ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 : 1. 8 0 (3H, s) , 2. 23 ( 3 H, s) , 5. 70 ( 1 H, s) ， 6. 8 1 ( 1 H, s) , 7. 0 9〜7. 1 1 ( 6 H, m) , 7. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 35〜 7. 4 5 ( 1 1 H, m) , 7. 54〜 7. 58 ( 1 H, m) , 7. 6 3〜7. 6 6 ( 1 H, m) , 7. 74 ( 2 H, d, J = 8Hz) , 8. 0 5 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 8. 1 1〜 8. 1 3 ( 2 H, m) , 8. 2
5 ( 1 H, d, J= 8Hz) .
実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 2 1 (d) の化合物を得た。
d) 3— [ 1一 （1 H—ィミダブールー 4一ィル） ェチル] 一 9—トシル- 9 H—力ルバブール
原料化合物： 1一 （9一トシルー 9 H—力ルバゾ一ルー 3—ィル） — 1— ( 1 -トリチル— 1 H—ィミダゾ一ルー 4一ィル） エタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： I . 60 (3Η, d, J = 7Hz) , 4. 2 1 ( 1 Η, q, J= 7Hz) 6. 8 0 ( 1 Η, s) , 7. 26 ( 2 Η, d, J= 8Hz) ， 7. 3 9〜7. 4
6 (2 Η, m) , 7. 5 3〜7. 57 ( 2 Η. m) , 7. 73 ( 2 Η， d, J = 8 Hz) , 8. 0 0 ( 1 Η， d, J= 1 Hz) , 8. 0 8 ( 1 H， d, J= 7H z) ， 8. 1 4 ( 1 H, d, J=9Hz) , 8. 25 ( 1 H, d, J= 9Hz) , 1 1. 82 ( 1 H, s) .
実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 2 1 (e) の化合物を得た。
e) 3— [ 1 - ( 1 H—イミダブールー 4一ィル） ェチル] — 9 H—力ルバブ —ル
原料化合物： 3— [1— ( 1 H—イミダブールー 4—ィル） ェチル] - 9ート シルー 9 H—力ルバゾール
融点 1 97— 1 9 8 'C
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
δ ： 1. 6 2 (3Η, d, J=7Hz) , 4. 20 ( 1 Η, q, J=7Hz) 6. 74 ( 1 H， s) , 7. 1 2 ( 1 H, t, J= 7Hz) , 7. 26〜7. 2 9
8 ( 1 H, m) , 7. 32〜7. 38 ( 2 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 50 (1 H, s) , 7. 96 ( 1 H, s) , 8. 04 ( 1 H, d， J=8Hz) , 1 1. 1 0 ( 1 H, s) , 1 1. 76 ( 1 H, s) .
実施例 1 (a) と同様にして以下の実施例 22 (a) の化合物を得た。
実施例 22
a) ( 1ーメチルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル） （9一トシルー 9 H—力 ルバブ—ルー 2—ィル） メタノール
原料化合物： 2—ブロモー 9一トシルー 9 H—力ルバブール及び 1ーメチルー 1 H—ィミダブ一ルー 5—カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
δ 2. 25 (3 Η, s) , 3. 54 ( 3 Η, s) , 6. 05 ( 1 H, d, J = 5Hz) , 6. 1 9 ( 1 Η, d, J=5Hz) , 6. 44 ( 1 Η, s) , 7. 26 (2Η, d, J = 8Hz) , 7. 42〜7. 45 ( 2 H, m) , 7. 56〜 7. 64 (4H, m) , 8. 08〜8. 1 6 ( 2 H, m) , 8. 27 ( 1 H， d, J=8Hz) , 8. 33 ( 1 H, s) .
実施例 1 (b) と同様にして以下の実施例 22 (b) の化合物を得た。
b) ( 1—メチルー 1 H—イミダゾ一ルー 5—ィル） （9一トシルー 9H—力 ルバブ一ル— 2—ィル） ケトン
原料化合物： （1一メチル - 1 H—イミダブールー 5—ィル） （9一トシル—
9 H—カルバゾールー 2—ィル） メタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
5 : 2. 26 (3H, s) , 4. 00 (3 H, s) , 7. 32 ( 2 H, d. J = 8Hz) , 7. 48〜7. 52 ( 1 Η, m) , 7. 59 ( 1 Η, s) , 7. 65〜 7. 68 ( 1 Η, m) , 7. 75 (2 Η, d, J=8Hz) , 7. 9 1 ( 1 Η, d, J=8Hz) , 8. 1 1 ( 1 Η, s) , 8. 26〜8. 29 ( 2 Η, m) , 8. 32 ( 1 Η, d, ,J= 8Ηζ) , 8. 7 1 ( 1 Η, s) .
実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 22 (c) の化合物を得た。
c) 1 - ( 1ーメチルー 1 H—イミダブールー 5—ィル） 一 1一 （9一トシル 一 9 H—カルバゾールー 2—ィル） エタノール
原料化合物： （ 1一メチル— 1 H—イミダブールー 5—ィル） （9一トシルー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィル） ケトン及びメチルマグネシウムブロミ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
5 : 1. 88 ( 3 H, s) , 2. 25 ( 3 H, s) , 3. 1 5 ( 3 H, s) ,
6. 22 ( 1 H, s) , 7. 2 1 ( 1 Η, s) , 7. 26 ( 2 Η, d, J= 8H z) , 7. 3 1〜7. 33 ( 1 H, m) , 7. 43 ( 1 H, t, J= 7Hz) ,
7. 5 卜 7. 58 (3H, m) , 7. 75 ( 1 H, s) , 8. 03 ( 1 H, d, J= 9Hz) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 8 Hz) , 8. 25〜8. 28 ( 2 H, m) .
実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 22 (d) の化合物を得た。
d) 2 - [ 1一 （ 1ーメチルー 1 H—ィミダゾール— 5—ィル） ェチル] 一 9 -トシルー 9 H—力ルバゾール
原料化合物： 1一 （ 1ーメチルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル） 一 1 - (9 -トシル一 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィル） エタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMS〇一 de , TMS内部標準）
<5 : 1. 6 1 (3H, d, J= 7Hz) , 2. 25 ( 3 Η, s) , 3. 1 9 (3Η, s) , 4. 37〜4. 42 ( 1 Η, m) ， 7. 00 ( 1 Η, s) , 7. 24〜了. 27 (3Η, m) , 7. 42 ( 1 H, t, J= 7Hz) , 7. 50〜 7. 57 (3H, m) ， 7. 6 1 ( 1 H, s) , 7. 94 ( 1 H, s) , 8. 0 3 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 07 ( 1 H, d, J= 7Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J= 9Hz) .
実施例 1 (e) と同様にして以下の実施例 22 (e) の化合物を得た。
e) 2— [ 1一 （1ーメチルー 1 H—イミダブ一ルー 5—ィル） ェチル] ― 9 H—力ルバブール
原料化合物： 2— [ 1 - ( 1ーメチルー 1 H-ィミダブ一ルー 5—ィル） ェチ ル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバゾール
融点 204 - 205 eC 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— ds , TMS内部標準）
0 : 1. 60 (3 H, d, J= 7Hz) , 3. 25 ( 3 H, s) ， 4. 27 〜4. 3 1 ( 1 H, m) ， 6. 94 ( 1 H, s) , 6. 98〜7. 00 ( 1 H, m) , 7. 1 卜 7. 1 4 ( 1 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, s) , 7. 32〜 7 36 (1 H， m) , 7. 43 ( 1 H, d, J=9Hz) , 7. 50 ( 1 H, s) 8. 00〜8. 05 (2H, m) , 1 1. 1 1 ( 1 H, s ) .
実施例 1 (a) と同様にして以下の実施例 23 (a) の化合物を得た。
実施例 23
a) (9—メチルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） （1一トリチルー 1 H— イミダブールー 4一ィル） メタノール
原料化合物： 2—プロモー 9ーメチルー 9 H—力ルバブールと 1一トリチルー 1 H—ィミダゾールー 4一カルバルデヒド
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ ： 3. 83 ( 3 Η, s) , 5. 68〜 5. 70 ( 1 Η, b r) , 5. 76 〜5. 77 ( 1 H, m) , 6. 78 ( 1 H, s) , 7. 09〜 7. 20 ( 8 H, m) , 7. 28 ( 1 H, s) ， 7. 35〜7. 45 ( 9 H, m) , 7. 52 (1 H, s) , 7. 56 ( 1 H, d， J= 8 Hz) , 8. 03 ( 1 H, d, J= 8 H z) , 8. 09 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 32 ( 1 H, s) .
実施例 1 (b) と同様にして以下の実施例 23 (b) の化合物を得た。
b) (9ーメチルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） （ 1一トリチルー 1 H— イミダブールー 4一ィル） ケトン
原料化合物： （9ーメチルー 9 H—力ルバゾール—2—ィル） （ 1一トリチル 一 1 H—イミダブ一ルー 4一ィル） メタノール
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 3. 9 1 (3Η, s) , 7. 1 9〜 7. 30 ( 7 Η, m) , 7. 4 1〜 7. 48 (9H, m) , 7. 53〜7. 56 ( 1 H， m) , 7. 65〜7. 66 (2H， m) , 7. 75 ( 1 Η, s) , 8. 08 ( 1 Η, d, J= 9Hz) , 8. 22〜8. 26 (2Η, m) , 8. 52 ( 1 Η, s) . 実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 23 (c) の化合物を得た。
c) 1— (9ーメチルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） 一 1一 （ 1一トリチ ルー 1 H—ィミダゾールー 4一ィル） エタノール
原料化合物： （9ーメチルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） （ 1 -トリチル 一 1 H—ィミダブールー 4一ィル） ケトンとメチルマグネシウムプロミ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
(5 : 1. 82 (3H, s) ， 3. 82 ( 3 H, s) , 5. 5 3 (1 Η, b r)
6. 75 ( 1 H, s) , 7. 0 8〜7. 1 0 ( 6 H, m) , 7. 1 4〜7. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 28〜 7. 3 1 (2H, m) , 7. 34〜 7. 44 ( 1 0 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J=8Hz) , 7. 6 0 ( 1 H, s) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J= 8Hz) , 8. 07 ( 1 H, d, J= 8Hz) .
実施例 1 (d) と同様にして以下の実施例 23 (d) の化合物を得た。
d) 2— [ 1一 （ 1 H—ィミダゾールー 4一ィル） ェチル] 一 9ーメチルー 9 H—力ルバブール
原料化合物： 1一 （9ーメチルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） 一 1一 （ 1 一卜リチルー 1 H—イミダブールー 4一ィル） エタノール
融点 2 1 5 'C (分解）
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ ： I . 64 (3Η, d, J= 7Hz) , 3. 8 3 (3 H, s) , 4. 25 ( 1 H, q, J= 7Hz) , 6. 78 ( 1 H, s) , 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 1 6 ( 1 H, t, J= 7Hz) , 7. 4 0〜 7. 4 3 ( 1 H, m)
7. 4 5 ( 1 H， s) , 7. 52〜7. 5 5 ( 2 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H, d， J= 8 Hz) , 8. 07 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 1 1. 82 ( 1 H, b r) . 実施例 1 (b) と同様にして以下の実施例 24 (a) の化合物を得た。
実施例 24
a) ( 1一べンジルー 1 H—イミダブ一ルー 5—ィル） （9一トシルー 9H— カルバゾールー 2—ィル） ケトン
原料化合物： （ 1一べンジルー 1 H—イミダゾールー 5—ィル） （9—トシル 一 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィル） メタノール
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部摞準）
δ： 2. 26 (3Η, s) , 5. 69 ( 2 Η, s) , 7. 25〜 7. 3 1 (5H, m) , 7. 35〜7. 38 ( 2 H, m) , 7. 48〜7. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 64〜7. 71 ( 4 H, m) , 7. 85〜7. 87 ( 1 H, m) , 8. 24〜 8. 30 (3H, m) , 8. 34 ( 1 H, s) , 8. 6 1 ( 1 H， s) 実施例 1 (c) と同様にして以下の実施例 24 (b) の化合物を得た。
b) 1— （ 1一べンジルー 1 H—イミダブールー 5—ィル） 一 1一 （9一トシ ルー 9 H—力ルバゾールー 2—ィル） エタノール
原料化合物： （ 1一べンジルー 1 H—イミダブール— 5—ィル） （9一トシル 一 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィル） ケトン及びメチルマグネシウムブロミ ド 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）
5 : 1. 90 (3 H, s) , 2. 1 3 ( 3 H, s) ， 4. 72 (1 H, d， J= 1 5Hz) , 4. 9 1 ( 1 H, d, J= 1 5Hz) , 6. 30 ( 1 H, s) , 6. 74 (2H, d, J= 7Hz) , 6. 96〜7. 04 ( 3 H， m) , 7. 1 1 (2H, d, J=9Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, s) , 7. 22〜7. 24 ( 1 H, m) , 7. 42 (1 H, t, J = 8Hz) , 7. 4 6 ( 1 H, s) , 7. 5 4〜7. 57 (3H, m) , 7. 9 1 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J=8Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 32 ( 1 H, s) .
c) 2— [ 1 - ( 1一べンジルー 1 H—イミダブールー 5—ィル） ビニル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバゾール
1 - ( 1一ベンジル— 1 H—ィミダブールー 5—ィル） 一 1一 （9—トシルー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィル） エタノール 8 1 Omg ( 1. 6mmo 1 ) をト ルェン 1 0m lに溶解し， トリフルォロ酢酸 1. 8 g ( 1 6mmo I ) を加え， 1 4時間加熱還流した。 放冷後水を加え. 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水， 飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を滅圧下留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノールで 溶出） にて精製し， 表題化合物 57 Omg ( 1. lmmo 1 ) を白色泡状物とし て得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
(5 : 2. 25 (3H, s) , 4. 87 ( 2 H, s) , 5. 42 ( 1 H， s) , 5. 71 ( 1 Η, s) , 6. 9 1 ( 2 Η， d, J= 7Ηζ) , 7. 04 ( 1 Η, s) , 7. 1 9〜7. 26 (3Η, m) , 7. 29 ( 2 Η, d， J= 7Ηζ) , 7. 32〜7. 34 ( 1 Η, m) , 7. 43〜7. 46 ( 1 Η, m) , 7. 57 〜7. 60 (3Η, m) , 7. 96〜了. 99 ( 2 Η, m) , 8. 09 ( 1 Η, d, J=8Hz) , 8. 1 ( 1 Η, d, J=8Hz) , 8. 25 ( 1 Η, d, J=9Hz) .
実施例 1 9 (c) と同様にして以下の実施例 24 (d) の化合物を得た。
d) 2— [1— （ 1一べンジルー 1 H—イミダブールー 5—ィル） ビニル] ― 9 H—カルバゾール ' 1塩酸塩
原料化合物： 2— [ 1一 （ 1一べンジルー 1 H—ィミダブールー 5—ィル） ビ ニル] — 9一トシルー 9 H—力ルバゾール
融点 1 37 - 1 40で
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
<5 ： 5. 08 (2 H, s) , 5. 52 ( 1 H, s) , 6. 0 1 ( 1 H， s) , 7. 03〜7. 05 (2H, m) , 7. 09〜7. 1 0 ( 1 Η, m) ， 7. 1 7 〜Ί . 20 ( 1 Η, m) , 7. 26〜7. 3 1 ( 4 Η, m) , 7. 39〜7. 4 3 (1 Η, m) , 7. 5 1 ( 1 Η, d, J= 8Ηζ) , 7. 92 ( 1 Η, d， J = 2Hz) , 8. 1 ト 8. 1 4 (2Η, m) , 9. 45 ( 1 Η, s) ， 1 1. 37 ( 1 Η, s) .
実施例 25
4一 （9Η—フルオレン一 2—ィルメチル） 一 1 H—イミダブール
四塩化チタン 1 3. 5 g (7 1 mmo 1 ) のクロ口ホルム （200m 1 ) 溶液 に 1一トリメチルシリル一 1 H—イミダブール 1 0 g (7 1 mm o l) のクロ口 ホルム （1 00m l ) 溶液を氷冷下で加えた後， 室温中 30分間 Jf拌した。 この 溶液に 2—クロロメチル一 9 H—フルオレン 3 g (1 4mmo 1 ) のクロ口ホル ム （10 Oml)溶液を加え， 室温中 14時間携拌した。 この溶液を氷水に注ぎ, 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧下留 去し， 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール - 29%アンモニア水溶液で溶出） にて精製し， 表題化合物 1 8 Omg (0. 7 mmo 1) を得た。 さらに酢酸ェチルから再結晶を行ない白色結晶とした。
融点 205〜 206て
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 : 3. 86 ( 2 H, s) , 3. 91 ( 2 H, s) , 6. 77 ( 1 H, s) , 7. 25〜7. 29 (2H, m) , 7. 34〜7. 37 ( 1 H, m) , 7. 43 (1H, s) , 7. 53〜7. 56 ( 2 H, m) , 7. 78 ( 1 H, d, J= 8 Hz) , 7. 83 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 1 1. 83 ( 1 H, b r) .
以上、 実施例で得られた化合物の化学構造式を表 2に示す。
表中、 結合位置 aはイミダゾ一ル環と Aの結合位置、 結合位置 bは と Aの結合位置を意味する。
Figure imgf000069_0001
また、 表中の略語は以下の基を表す。
Me · · · メチル
E t · · ·ェチル
n - P r · · ·ノルマルプロビル
i s o-P r · · ·イソプロピル
n - B u · · ·ノルマルブチル
表 2
Figure imgf000070_0001
結合位置 a 結合位置 b
実施例 R1 |p 合 A 結 合 X ,ΠΒ ~ Γ 位直 a 位置 b
CH3
1 e H 4 1 2' H
一 CH -
CH3
1 f H 4 1 2' NH HC1 一 CH -
2 b H 4 一 CH2 - 2' NH
2 c H 4 一 CH2- 2' NH HC1
2 d H 4 一 CH2- 2' NH HC1 •H20
3 c H 4 - CH2— 3 ' NH
0
4 c H 4 II 2' NH
一 c—
5 b H 4 一 CH2 - 2' NEt
6 b Et 5 一 CH2- 2 ' NH
7 b Me 5 1一 2' CH2
OH
CH2
7cl Me 5 II 2' CH2
一 c一 2 (つづき）
Figure imgf000071_0001
6 g 表 2 (つづき）
Figure imgf000072_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000073_0001
以下， 本明細書に記載した本発明化合物の製造法， 実施例の製造法及び通常の 当業者によって公知のそれらの変法を用いて合成することができ， 特別の実験を
'必要とせずに， 表 3に示される化合物を得ることができる。
Figure imgf000074_0001
3 (つづき）
Figure imgf000075_0001
表 3 (つづき）
Figure imgf000076_0001
表 3 (つづき）
Figure imgf000077_0001
表 3 (つづき）
Figure imgf000078_0001
経口剤の処方例
組 成
E 子
本発明の化合物 1. Omg 乳 糖 76. 4 mg コーンスターチ 1 9. 3mg ヒ ドロキシプロピルセルロース 3. Omg ステアリン酸マグネシウム 0. 3mg 小 計 1 0 Omg コート
ヒ ドロキシブ口ビルメチルセルロース 29 1 0 2. 9mg ボリエチレングリコール 6000 0. 4mg 酸化チタン 1. 6mg タルク 0, 1 mg 小 計 5mg ム 計 1 05mg 1 mg錠
本発明の化合物 7 g, 乳糖 5 34. 8 gをボリエチレン袋中で混合した。 この 混合物をサンプルミル （ホソカワミクロン製） で混合粉砕した。 混合粉砕物 5 4 1. 8 gとコーンスターチ 1 35. 1 gを流動造粒コーティング装置 （大川原製 作所製） 中で均一に混合した。 これに 1 0%ヒドロキシプロビルセルロース溶液 2 1 0 gを噴霧して造粒した。 乾燥後， 20メッシュの篩を通し， これにステア リン酸マグネシウム 2. 1 gを加え， ロータリー打錠機 （畑鉄工所） で ø 6. 5 mmx 7. 8Rの臼杵を使用して 1錠当たり 1 0 Omgの綻剂とした。 この錠剤 をコーティング装置 （フロイント產業製） 中でヒドロキシプロピルメチルセル口 —ス 20. 3 g, ボリエチレングリコール 6 000 2. 8 g, 酸化チタン 1 1. 2 g及びタルク 0. 7 gを含むコーティング液 35 0 gを噴霧し， 1錠当たり 5 mgコ一トしたフィルムコート錠とした。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式（ I ) で示されるイミダゾ一ル誘導体， その塩， その水和物又 はその溶媒和物
Figure imgf000080_0001
(式中の記号は， 以下の意味を示す。
A：未置換又は水酸基， ァリール基， 低級アルキリデン基若しくはォキソ基
(= 0) で置換された低极アルキレン基
X： メチレン基又は式— NR 2 —で示される基
R 1 ：水素原子， 低极アルキル基又はァラルキル基
R 2 ：水素原子又は低級アルキル基）
2 . Aがィミダブール環の 4位又は 5位で結合することを特徴とする請求の範 囲 1記載の化合物， その塩， その水和物又はその溶媒和物
3 . Aが環 の 2位又は 3位で結合することを特徴と
Figure imgf000080_0002
する請求の範囲 2記載の化合物， その塩， その水和物又はその溶媒和物
4 . Aが未置換又はァリール基若しくは低級アルキリデン基で置換された低級 アルキレン基である請求の範囲 3記載の化合物， その塩， その水和物又はその溶媒 和物
5 . Aが未置換又は低級アルキリデン基で置換された低級アルキレン基である 請求の範囲 4記載の化合物， その塩， その水和物又はその溶媒和物
6 . Xが式 NR 2 で示される基である請求の範囲 5記載の化合物， その塩， そ の水和物又はその溶媒和物
7 . 2— [ 1一 （ 1 H—イミダブールー 4—ィル） ェチル] 一 9 H—力ルバブ ール， その塩， その水和物又はその溶媒和物
8 . 3— [ 1一 （ 1 H—ィミダゾールー 4一ィル） ェチル] 一 9 H—力ルバブ一 ル， その塩， その水和物又はその溶媒和物
9 . 2 - ( 1 H—イミダブールー 4一ィルメチル） 一 9 H—力ルバゾール， その 塩， その水和物又はその溶媒和物
1 0 . 3— （ 1 H—イミダゾ一ル— 4一ィルメチル） 一 9 H—力ルバブ一ル， そ の塩， その水和物又はその溶媒和物
1 1 . 請求の範囲 1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分 とする医薬組成物
1 2 . 請求の範囲 1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分 とするステロイド 1 7— 2 0リア一ゼ阻害剤
1 3 . アンドロゲン及び Z又はエストロゲンの増加により引き起こされる疾患 の予防或いは治療剤である請求の範囲 1 2記載のステロイド 1 7— 2 0リアーゼ 阻害剤
1 . 前立腺癌， 前立腺肥大症， 男性化症， 多毛症， 乳癌， 乳腺症， 子宮筋腫 及び子宮内膜症の予防 ·治療剤である請求の範囲 1 3記載のステロイド 1 7— 2 0リアーゼ阻害剤
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