ES2341663T3 - Intermedio y procedimiento para preparar 2'-desoxi-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil nucleosidos enriquecidos en el anomero beta. - Google Patents
Intermedio y procedimiento para preparar 2'-desoxi-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil nucleosidos enriquecidos en el anomero beta. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2341663T3 ES2341663T3 ES05794951T ES05794951T ES2341663T3 ES 2341663 T3 ES2341663 T3 ES 2341663T3 ES 05794951 T ES05794951 T ES 05794951T ES 05794951 T ES05794951 T ES 05794951T ES 2341663 T3 ES2341663 T3 ES 2341663T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- baselineskip
- anomer
- gemcitabine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en la que P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
Description
Intermedio y procedimiento para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-D-ribofuranosil
nucleósidos enriquecidos en el anómero \beta.
La presente invención se refiere a un nuevo
producto intermedio de fórmula (I), a un procedimiento para su
preparación y a su uso en la preparación de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) enriquecidos en el anómero \beta y sus sales
fisiológicamente aceptables, de valor terapéutico y comercial. En
particular, la presente invención se refiere a un procedimiento
selectivo para la fabricación del hidrocloruro de gemcitabina
fórmula (IIb) enriquecido en el anómero \beta de con una alta
pureza.
Los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II),
en la que R representa una base
seleccionada de un derivado de pirimidina o purina y P representa
hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, tienen propiedades
terapéuticas útiles, y uno de dichos
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de importancia terapéutica y comercial es el hidrocloruro de
gemcitabina de fórmula
(IIb),
descrito por primera vez por Hertel
et al. en la patente de EE.UU. nº 4.526.988; su continuación
en parte, patente de EE.UU. nº 4.692.434 y divisional, patente de
EE.UU. nº 4.808.614 como un antivírico útil, y más tarde por
Grindey et al. en la patente de EE.UU. nº 5.464.826 como un
agente antitumoral útil para el tratamiento de neoplasmas
susceptibles en
mamíferos.
Las patentes de EE.UU. nº 4.526.988, 4.692.434 y
4.808.614 describen un procedimiento para la síntesis de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) incluyendo el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb) que comprende la hidrólisis de un
3-dioxolanil-2,2-difluoro-3-hidroxipropionato
de alquilo (1) para dar una lactona (III) que después de protección
adecuada de los grupos hidroxilo se reduce para dar la
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluororribosa
de fórmula (IV). El grupo hidroxi libre del compuesto (IV) así
obtenido se convierte en un derivado (2) adecuado, en el que el
grupo L actúa como un grupo lábil mejor para la reacción de
acoplamiento con la base adecuada para dar, después de eliminar los
grupos protectores de hidroxi, los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II). La química se resume en lo sucesivo:
Incluso aunque las patentes de EE.UU. nº
4.526.988, 4.692.434 y 4.808.614 mencionan que se puede usar
cualquier grupo protector a los que están habituados los químicos,
sin embargo, se prefiere el uso de grupos protectores de hidroxi de
tipo sililo, en especial el grupo
terc-butildimetilsililo, puesto que estos son
difíciles de escindir en condiciones normales y se pueden eliminar
solo por contacto con un ácido hidrohálico. La reducción de la
función ceto de la lactona (III) al compuesto hidroxi (IV) se logra
usando agentes reductores tales como hidruro de diisobutilaluminio,
hidruro de litio y aluminio, etc.
Los grupos lábiles adecuados del compuesto (IV)
para reaccionar con la base, son los usados habitualmente en
síntesis orgánica, tales como metanosulfonilo, acetato, halógeno,
etc.
Sin embargo, el método descrito en las patentes
de EE.UU. nº 4.526.988, 4.692.434 y 4.808.614 usa un grupo
protector de hidroxi caro como el grupo
terc-burildimetilsililo y agentes de reducción tales
como hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio,
que, además, son peligrosos, requieren un cuidado especial en el
manejo, aumentando así el coste y riesgo de fabricación.
Además, la lactona de fórmula (III), por tener
un centro quiral se obtiene como una mezcla de enantiómero eritro y
treo, de los cuales se prefiere el primero puesto que es el
biológicamente más activo y proporciona un hidrato de carbono que
tiene la estereoquímica de la ribosa natural. Con mucha frecuencia
se necesitan procedimientos cromatográficos tediosos y caros para
separar dichos enantiómeros.
Además, se genera un segundo centro quiral
cuando se reduce la lactona (III) al compuesto hidroxi (IV), dando
una mezcla de anómeros \alpha y \beta, de los cuales se prefiere
el último, es decir el anómero \beta, que es el biológicamente
más activo. El método descrito en las patentes de EE.UU. nº
4.526.988, 4.692.434 y 4.808.614 produce
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluororibosa
de fórmula (IV) como una mezcla de anómeros \alpha y \beta en
una relación 4:1, y otra vez con mucha frecuencia que requieren
técnicas de purificación elaboradas para separar el anómero
\alpha no deseado, aumentando más el coste de fabricación de los
anómeros \beta deseados de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Se han descrito muchas mejoras para la
fabricación de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) y sus productos intermedios, que se resumen a
continuación:
i) Chou et al. en la patente de EE.UU. nº
4.965.374 describen un método para preparar el enantiómero eritro
de un compuesto lactona de fórmula (III), en el que el grupo
protector de hidroxi P es benzoilo, con una pureza mayor al 95%,
que comprende la disolución de una mezcla de los enantiómeros eritro
y treo en cloruro de metileno, enfriamiento de la disolución de
-5ºC a + 10ºC y recogida del enantiómero eritro precipitado por
filtración como tal u opcionalmente después de adición de
hexano.
ii) Chou et al. en la patente de EE.UU.
nº 5.223.608 enseñan un método para obtener el anómero \beta del
hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb) o la sal de
hidrobromuro correspondiente con una pureza de aproximadamente 80%,
que comprende las etapas de disolver una mezcla 1:1 de los anómeros
\alpha y \beta en agua a una temperatura de aproximadamente
50ºC a 100ºC, seguido de la adición de acetona a la disolución y
recolección de dicho anómero \beta precipitado con 80% de pureza
después de enfriar la mezcla a aproximadamente -10ºC a 50ºC.
La patente de EE.UU. nº 5.223.608 también cita
un método para enriquecer la pureza del anómero \beta del
hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb) o la correspondiente
sal de hidrobromuro hasta el 99%, que comprende someter el material
de 80% de pureza como se ha obtenido en el método mencionado antes a
una purificación repetida usando el mismo método de
purificación.
La patente de EE.UU. nº 5.223.608 describe
además un método para obtener el hidrocloruro de gemcitabina
enriquecido en el anómero \beta de fórmula (IIb) o la
correspondiente sal de hidrobromuro con una pureza de 99%, que
comprende las etapas de disolver una mezcla 1:1 de los anómeros
\alpha y \beta en agua a una temperatura de aproximadamente
45ºC a 90ºC, seguido de ajuste del pH de la disolución a
aproximadamente 7,0 a 9,0 y recoger dicho anómero \beta
precipitado de 99% de pureza después de enfriar la mezcla de
aproximadamente -10ºC a 30ºC. La base así obtenida se somete al
mismo método de cristalización en presencia de cloruro de hidrógeno
o bromuro de hidrógeno para dar el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb) deseado o la correspondiente sal de hidrobromuro, con
una pureza anomérica de aproximadamente 99% del anómero \beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, los métodos descritos en la patente
de EE.UU. nº 5.223.608 tienen una desventaja en cuanto que se
necesitan etapas de cristalización repetidas para obtener el
producto con 99% de pureza, aumentando no solo el tiempo sino
también el coste de fabricación.
iii) Chou et al. en la patente de EE.UU.
nº 5.252.756 describen un procedimiento estereoselectivo para
preparar un compuesto de fórmula (2) enriquecido en el anómero
\beta, en el que el grupo lábil L se selecciona de un
arilsulfonato o arilsulfonato sustituido, que comprende poner en
contacto el lactol de fórmula (IV) con un reactivo de sulfonación
en un disolvente inerte en presencia de un depurador de ácido.
iv) Chou et al. en la patente de EE.UU.
nº 5.256.797 describen además un método para separar una mezcla de
anómeros \alpha y \beta del compuesto de fórmula (2), en el que
el grupo saliente L se selecciona de un alquilsulfonato o
alquilsulfonato sustituido, que comprende poner en contacto la
mezcla de anómeros con un disolvente, calentar la mezcla y añadir
un contradisolvente, seguido de reducción de la temperatura para
realizar la separación de los dos enantiómeros.
v) Chou et al. en la patente de EE.UU. nº
5.256.798 describen un método de preparación de un anómero del
compuesto (2) enriquecido en el anómero \alpha, en el que el
grupo saliente L es un sulfonato del anómero \beta
correspondiente de la fórmula, que comprende tratar este último con
una fuente de anión conjugado de un ácido sulfónico a temperaturas
elevadas en un disolvente inerte.
vi) Chou et al. en las patentes de EE.UU.
nº 5.371.210 y US 5.401.838 describen un procedimiento de
glicosilación por fusión estereoselectiva para preparar el anómero
\beta de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en la que R y P son como se han definido en lo que
antecede, que comprende hacer reaccionar un hidrato de carbono
difluorado del fórmula (2), en la que L es un grupo
aril/alquilsulfoniloxi como una mezcla de anómeros \alpha y
\beta en una relación igual o mayor que 1:1 con un exceso de al
menos 3 equivalentes molares de base R con amino/hidroxi protegido,
a temperaturas elevadas de entre 100ºC y 160ºC, en ausencia de un
catalizador, seguido de eliminación de los grupos protectores de
amino/hidroxilo, para dar el anómero \beta de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II).
Sin embargo, el método es largo puesto que
implica la protección y desprotección de grupos funcionales;
requiere un exceso grande de la base R y además, no es muy adecuado
para la fabricación comercial puesto que requiere temperaturas
elevadas para llevar a cabo la reacción.
vii) Chou et al. en la patente de EE.UU.
nº 5.401.861 describe un método para producir un compuesto
intermedio (2) enriquecido en el anómero \alpha, en el que el
grupo lábil es un grupo sulfoniloxi, que comprende tratar una
disolución de una mezcla de anómeros \alpha y \beta del
compuesto lactol (IV) con una base de amina a temperatura muy baja
y añadir un reactivo de sulfonación.
Sin embargo, el método tiene la limitación de
que se usan temperaturas muy bajas en el intervalo de -40ºC a
-120ºC para lograr la separación de los anómeros \alpha y
\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
viii) Britton et al. en la patente de
EE.UU. nº 5.420.266 describen un procedimiento para anomerizar un
anómero \alpha de fórmula (II) al anómero \beta por tratamiento
con una base hidróxido en un disolvente orgánico o viceversa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, el producto obtenido contiene una
relación anomérica de anómeros \alpha y \beta en una proporción
en el intervalo de 62:38 a 97:3, que no hace falta decir, requeriría
cristalización(es) posterior(es) para obtener el
anómero \beta con al menos 99% de pureza.
ix) Jones en la patente de EE.UU. nº 5.424.416
describe un procedimiento para preparar un compuesto (II)
enriquecido en el anómero \beta, que comprende las etapas de
poner en contacto una disolución del lactol de fórmula (IV) con una
base a una temperatura en el intervalo de -40ºC a -120ºC, seguido de
la adición de un reactivo de sulfonación para producir un compuesto
de fórmula (2) enriquecido en el anómero \alpha, en el que L es
un grupo fluoroalquilsulfoniloxi o fluoroarilsulfoniloxi. El
compuesto (2) así obtenido se hace reaccionar con un anión
conjugado de un ácido sulfónico para dar el correspondiente
compuesto (2) enriquecido en el anómero \beta, en el que L es un
grupo alquil/arilsulfoniloxi. El compuesto (2) enriquecido en el
anómero \beta así obtenido, se calienta a una temperatura de 50ºC
a 120ºC para dar el correspondiente compuesto (2) enriquecido en el
anómero \alpha, en el que L es un grupo alquil/arilsulfoniloxi, el
cual en contacto con un anión de base nitrogenada R, en un
disolvente inerte a una temperatura entre 23ºC y 170ºC da el
compuesto de fórmula (II) enriquecido en \beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, la duración de la síntesis, las
temperaturas muy bajas y muy altas, son limitaciones importantes
del método.
x) Kjell en la patente de EE.UU. nº 5.426.183
describe un procedimiento catalítico estereoselectivo para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) enriquecidos en los anómeros \alpha y \beta, en
la que R y P son como se han definido en lo que antecede, que
comprende hacer reaccionar un hidrato de carbono difluorado de
fórmula (2), en la que L es un grupo sulfoniloxi, ciano, halógeno,
carboalcoxi, etc., como una mezcla de anómeros \alpha y \beta
en una relación igual o mayor que 1:1, con el requisito de la base
R con amino/hidroxi protegidos, a temperaturas elevadas de entre
50ºC y 100ºC, en presencia de un catalizador seleccionado de sales
de potasio/bario/cesio de trialquilamonio del ácido
trifluorometanosulfónico, ácido nanofluorobutanosulfónico, ácido
sulfúrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido trifluoroacético,
etc., seguido de la eliminación de los grupos protectores de
amino/hidroxilo para dar el anómero \beta de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
xi) Hertel et al. en la patente de EE.UU.
nº 5.480.992 y su patente de EE.UU. divisional nº 5.541.345,
describen otro procedimiento para preparar los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil
difluoronucleósidos de fórmula (II), en la que R y P son como se
han definido en lo que antecede, que comprende hacer reaccionar una
amina de fórmula (3) con un compuesto acíclico de fórmula (4), en el
que el grupo Y es hidrógeno, alquilo o halógeno, seguido de
ciclación y desprotección para dar el compuesto (II).
xii) Chou et al. en la
patente de EE.UU. nº 5.453.499 describe un procedimiento
estereoselectivo para preparar el anómero \alpha de un compuesto
halogenado de fórmula (2), en el que el grupo L es un halógeno de
los correspondientes compuestos anoméricos \beta en los que el
grupo L es un grupo sulfoniloxi, que comprende tratar este último
con una fuente de iones haluro en un disolvente inerte. Los
compuestos halogenados son productos intermedios para el compuesto
de fórmula
(II).
xiii) Wildfeur en la patente de EE.UU. nº
5.521.294 describe un método para la gemcitabina de fórmula (IIb)
que comprende hacer reaccionar la citosina requerida con un producto
intermedio de fórmula (5).
xiv) Wirth et al. en la patente de EE.UU.
nº 5.559.222 y su divisional, patente de EE.UU. nº 5.608.043
describe un procedimiento para preparar hidrocloruro de gemcitabina
de fórmula (IIb), que esencialmente es una mejora del descrito en
los documentos US 4.526.988; US 4.692.434 y US 4.808.614,
comprendiendo la mejora convertir el compuesto lactol de fórmula
(IV) en el derivado de
5-O-trifenilmetilo (6) seguido de
reacción con cloruro de metanosulfonilo para dar el derivado de
mesilo (7). El derivado de mesilo (7) después se hace reaccionar
con una base de pirimidina sililada, seguida de eliminación de los
grupos protectores para dar un derivado de gemcitabina como una
mezcla de anómeros, los cuales en el tratamiento con una base dan el
anómero \beta con 98% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, el rendimiento total descrito para
el procedimiento es solo 1,3% desde el compuesto (IV), lo cual no
lo hace nada atractivo para una escala comercial.
xiv) Chou en la patente de EE.UU. nº 5.594.124
describe un procedimiento estereoselectivo para preparar un
compuesto (II) enriquecido en el anómero \beta, que comprende la
glicosilación del compuesto (2), en el que el grupo L es
sulfoniloxi, con la base nitrogenada R, a una temperatura en el
intervalo de -120ºC a 25ºC, en un disolvente inerte de bajo punto
de congelación seleccionado de diclorometano,
1,2-dicloroetano, diclorofluorometano, acetona,
tolueno, anisol, clorobenceno o mezcla de los mismos. Sin embargo,
el uso de temperaturas muy bajas es una limitación de este
procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
xvi) En una variación del procedimiento
anterior, Chou et al. en la patente de EE.UU. nº 5.606.048
cita un procedimiento de glicosilación el cual se lleva a cabo en
un disolvente inerte de alto punto de ebullición, seleccionado de
tolueno, xilenos, 1,2-dicloroetano,
1,1,2-tricloroetano, glima, diglima,
diclorobromoetano, dibromoclorometano, tribromometano,
dibromometano, anisol y mezclas de los mismos. Sin embargo, el
método es prolongado puesto que implica la protección y
desprotección de grupos funcionales; requiere un exceso grande de
la base R y además no es muy adecuado para la fabricación comercial
puesto que requiere temperaturas elevadas para llevar a cabo la
reacción.
xvii) Kjell en la patente de EE.UU. nº 5.633.367
cita un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II)
que comprende hacer reaccionar el 2-cetonucleósido
de fórmula (8) con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en
presencia de una cantidad catalítica de hidrofluoruro de piridinio y
un hidrocarburo halogenado no reactivo.
xviii) Berglund en la patente de EE.UU. nº
5.637.688 y su continuación la patente de EE.UU. nº 5.808.048
describe un método para preparar hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb) que comprende eli,imar el grupo protector benzoilo
del anómero \beta de la
1-(2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-3^{1},5^{1}-di-O-benzoil-D-ribofuranosil)-4-aminopirimidin-2-ona
(9) con una cantidad catalítica de una alquilamina en presencia de
metanol o etanol en un entorno exento de agua, seguido de
tratamiento del nucleósido desbloqueado con ácido clorhídrico y un
antidisolvente seleccionado de acetona, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, propanol, butanol, isobutanol,
sec-butanol e isopropanol y recuperar el
hidrocloruro de gemcitabina (IIb) de este. El método tiene la
limitación grave de que la reacción de desbloqueo requiere
condiciones estrictamente anhidras con todos los reactivos y
disolventes usados, exentos de agua.
Además, de acuerdo con la descripción de los
documentos US 4.965.374; US 5.223.608; US 434.254; y US 5.945.547 y
como se describe en los ejemplos 7, 8, 9, 10, 11, 12, y 13 de los
mismos para la síntesis del hidrocloruro de gemcitabina de fórmula
(IIb), será además evidente que:
a) La eliminación del grupo protector benzoilo
de la gemcitabina protegida con
di-O-benzoilo, de acuerdo con el
método descrito en los ejemplos 7 y 11, se logra mediante burbujeo
de amoniaco gaseoso a través de una disolución de dicha gemcitabina
protegida con di-O-benzoilo en
metanol, seguido de evaporación del metanol y extracción del
residuo aceitoso en acetato de etilo para dar la gemcitabina como
una mezcla 1:1 de anómeros \alpha y \beta.
El uso de amoniaco gaseoso requiere un manejo
especial y precauciones de seguridad, aumentando por lo tanto el
coste y el riesgo de la fabricación.
b) La gemcitabina obtenida de la etapa (a)
anterior se obtiene invariablemente en forma de un aceite y se
convierte en la sal de hidrocloruro disolviendo el aceite en
isopropanol caliente (60ºC), seguido de la adición de ácido
clorhídrico de calidad reactivo y permitiendo que la disolución se
enfríe en condiciones de refrigeración durante la noche, durante la
cual se separa el hidrocloruro de gemcitabina sólido en forma de una
mezcla 1:1 de anómeros \alpha y \beta y se recoge.
c) La sal de hidrocloruro obtenida en la etapa
(b) requiere etapas de purificación adicionales como se ha
mencionado en lo que antecede, es decir cristalización repetida en
mezcla de acetona-agua de 50ºC a 100ºC,
cristalización repetida en agua a pH de 7,0 a 9,9, etc. para obtener
un material de calidad farmacéutica, dando como resultado todas las
operaciones unitarias mencionadas antes, el anómero \beta del
hidrocloruro de gemcitabina con un rendimiento de solo
aproximadamente 0,14% a 0,33%.
Además, hay que indicar que un procedimiento de
fabricación para el anómero \beta de la gemcitabina o sus sales
está invariablemente asociado con la formación de subproductos, en
especial el correspondiente anómero \alpha y citosina de fórmula
(V).
Las especificaciones de la farmacopea en todo el
mundo son muy restrictivas en el nivel de las impurezas antes
mencionadas presentes en el hidrocloruro de gemcitabina, que no debe
ser mayor de 0,1% cada una.
A partir de lo anterior, se observará que los
métodos de la técnica anterior para la síntesis de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), y el hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb),
tienen una cualquiera o más de las siguientes limitaciones, a
saber,
i) uso de grupo protector de hidroxi caro como
el grupo terc-butildimetilsililo y agentes de
reducción como hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y
aluminio, que además son peligrosos, requieren un cuidado en el
manejo especial, aumentando así el coste y riesgo de la
fabricación;
ii) uso de múltiples etapas de protección y
desprotección que no solo aumentan la duración y el coste de la
fabricación;
iii) uso de disolventes de alto punto de
ebullición y temperaturas de reacción elevadas que requieren un alto
consumo de energía;
iv) uso de temperaturas muy bajas de
aproximadamente -120ºC, lo cual no es práctico a escala
comercial;
v) uso de un gran exceso de la base nucleósida,
que además de sumarse al coste también necesita elaborar métodos de
separación del reactivo en exceso;
vi) uso de amoniaco gaseoso y condiciones
estrictamente anhidras para eliminar determinados grupos
protectores, necesitando manejo especial y precauciones de
seguridad;
vii) con mucha frecuencia, da como resultado la
formación de cantidades predominantes de anómeros \alpha no
deseados;
viii) uso de procedimientos cromatográficos
caros y tediosos y múltiples técnicas de cristalización para obtener
el compuesto enriquecido en el anómero \beta terapéuticamente
deseable, aumentando la duración y coste de la fabricación; y
ix) producción de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) objetivo y el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb) con rendimiento bastante pobres.
Por lo tanto, se necesita un método mejorado
para la fabricación de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb), que carezca y no esté asociado con las limitaciones
de la técnica anterior y proporcione los compuestos objetivo con
rendimientos más altos y de acuerdo con las especificaciones de la
farmacopea.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb), que carezca de las limitaciones de los métodos de la
técnica anterior.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un producto intermedio nuevo para preparar los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb).
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar el nuevo producto
intermedio para los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb).
Un objetivo adicional de la presente invención
es proporcionar un procedimiento para preparar los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) enriquecidos en el anómero \beta, en particular
el hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb), que sea sencillo,
económico y evite el uso de reactivos y disolventes peligrosos y
caros y que además no requiera condiciones estrictamente anhidras y
manejo especial y precauciones de seguridad.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb), con rendimientos más altos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb), que use un método de purificación sencillo y menos
laborioso.
Otro objetivo más de la presente invención, es
proporcionar un procedimiento para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb), conforme con las especificaciones de la
farmacopea.
En el esfuerzo para proporcionar un
procedimiento mejorado de fabricación de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en particular el hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb), los autores de la presente invención encontraron que
la mayoría, sino todas las limitaciones de la técnica anterior
podían abordarse mediante el uso de:
a) un nuevo producto intermedio para la síntesis
de los compuestos objetivo;
b) reactivos y disolventes menos caros, menos
peligrosos; y
c) un método de cristalización nuevo y
sencillo.
Estos aspectos forman la base de la presente
invención y se discuten con detalle en lo sucesivo:
En primer lugar, los autores de la presente
invención han encontrado que la función hidroxi del compuesto
lactol de fórmula (IV) se podía hacer reaccionar con
trocloroacetonitrilo en presencia de una base para dar el
correspondiente tricloroacetimidato de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que es nuevo y no se ha descrito
hasta
ahora.
La preparación del tricloroacetimidato de
fórmula (I), a diferencia de los otros derivados reactivos usados
en la técnica anterior y discutidos con detalle en lo que antecede,
es sencilla en cuanto que no requiere ninguna precaución especial o
elaborada, económica en cuanto que no usa reactivos caros y además,
el producto se obtiene con rendimiento cuasi
cuantitativo.
Segundo, se encontró que el tricloroacetimidato
de fórmula (I) da la reacción de glicosilación con la base
nitrogenada R de una forma muy estereoselectiva para proporcionar
los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) enriquecidos en el anómero \beta,
La reacción de glicosilación de la base
nitrogenada R con tricloroacetimidato de fórmula (I) se logra
simplemente calentando los dos entre sí en un disolvente adecuado,
lo cual a diferencia de la mayoría de los métodos de la técnica
anterior, no requiere temperaturas elevadas o muy bajas.
Además, el método no usa un gran exceso molar de
la base nitrogenada y de hecho se podía lograr una conversión
cuantitativa usando 2 equivalentes molares o menos de dicha base
nitrogenada R. Esto da como resultado la formación de un producto
de mayor pureza, que contiene menos cantidad de la base nitrogenada
sin reaccionar, lo cual hace que sea más factible una mayor
purificación dando un producto no solo de alta pureza química sino
anomérica, haciendo que el método sea muy superior frente a los
métodos de la técnica anterior.
Además, se ha encontrado que la eliminación de
los grupos protectores del producto obtenido después de la reacción
de glicosilación mencionada, a diferencia de los métodos de la
técnica anterior, no requiere condiciones estrictamente anhidras y
se puede lograr simplemente poniendo en contacto el
difluoronucleósido protegido con amoniaco acuoso en un disolvente
alcohólico, del cual se puede aislar el producto desprotegido (II)
predominantemente como el anómero \beta. Alternativamente, la
desprotección también se puede lograr poniendo en contacto el
compuesto protegido con resinas de intercambio aniónico
intercambiadas con ion hidroxi.
Además, se ha encontrado que las sales
farmacéuticamente aceptables del dilfluoronucleósido (II) se pueden
preparar a partir del mismo disolvente alcohólico en el que se lleva
a cabo la eliminación de los grupos protectores, mezclando el
difluoronucleósido desprotegido con el ácido farmacéuticamente
aceptable requerido y se puede aislar un anómero predominantemente
\beta con alta pureza química y anomérica de \geq95% y con más
frecuencia \geq99%, cumpliendo con las especificaciones de la
farmacopea en solo una etapa de cristalización.
Además, se encontró que tanto la pureza química
como la anomérica se podían potenciar más mediante purificación
opcional del difluoronucleósido (II) de una mezcla de un ácido
alifático y agua, lo cual otra vez es nuevo y no se ha descrito
hasta ahora.
Por último, pero no menos, también se encontró
que el compuesto lactol se podía obtener a partir del
correspondiente compuesto lactona (III) mediante reducción de este
último con hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio, conocido
normalmente como Vitride, que a diferencia de los otros agentes de
reducción de tipo hidruro usados en la etapa anterior, es menos
pirofórico, no requiere temperaturas criogénicas muy bajas y de
hecho y se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo entre
-20ºC y -30ºC.
Por lo tanto, de acuerdo con lo anterior,
En un aspecto la presente invención proporciona
un nuevo producto intermedio de fórmula (I),
en la que P es hidrógeno o un grupo
protector de hidroxi, útil para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), en la que R
es
una base nitrogenada seleccionada
de una purina o
pirimidina
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un nuevo producto intermedio de fórmula (I)
útil para preparar el hidrocloruro
de gemcitabina de fórmula
(IIb)
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar el nuevo producto
intermedio de fórmula (I), que comprende la reacción del compuesto
lactol de fórmula (IV), en la que P es como se ha definido en lo
que antecede, con tricloroacetonitrilo en un disolvente orgánico
inerte y en presencia de una base.
En un aspecto más, la presente invención
proporciona un procedimiento sencillo, conveniente y económico para
preparar el nuevo producto intermedio de fórmula (I), que comprende
la reducción del compuesto lactona de fórmula (III),
en la que P es como se ha definido
en lo que antecede con hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio,
normalmente conocido como Vitride, en un disolvente orgánico inerte
a una temperatura de entre -20ºC y -30ºC para dar el compuesto
lactol de fórmula (IV) y hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(IV) así obtenido con tricloroacetonitrilo en un disolvente
orgánico inerte y en presencia de una base para dar el producto
intermedio de fórmula
(I).
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es una base nitrogenada
seleccionada de una purina o pirimidina, que comprende glicosilación
del nuevo producto intermedio de fórmula
(I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es como se define en lo
que antecede, con una base R purina o pirimidina, en la que R se
selecciona
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en las que R^{1} es hidrógeno,
alquilo o halógeno; R^{2} es hidroxi; R^{3} es hidrógeno o
halógeno; y R^{4} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
en presencia de un disolvente orgánico inerte, y opcionalmente en
presencia de un catalizador de tipo ácido de Lewis, seguido de
eliminación de los grupos protectores para dar el compuesto de
fórmula
(II).
\newpage
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar el hidrocloruro de
gemcitabina de fórmula (IIb),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la glicosilación del
nuevo producto intermedio
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con citosina de fórmula (Va) o
(Vb),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{4} es un grupo
protector de nitrógeno y R^{5} es un grupo protector de hidroxi,
en presencia de un disolvente orgánico inerte y opcionalmente en
presencia de un catalizador ácido de Lewis, seguido de la
eliminación de los grupos protectores y el contacto de la
gemcitabina como base libre así obtenida con cloruro de hidrógeno
para dar el hidrocloruro de gemcitabina de fórmula
(IIb).
\newpage
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un procedimiento de glicosilación estereoselectiva para
preparar los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II), enriquecidos en el anómero \beta,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es una base nitrogenada
seleccionada de purina o pirimidina, que comprende las etapas
de
a) glicosilación del nuevo producto intermedio
de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es como se ha definido
en lo que antecede, con una base R purina o pirimidina, en la que R
se selecciona
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es hidrógeno,
alquilo o halógeno; R^{2} es hidroxi; R^{3} es hidrógeno o
halógeno; y R^{4} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno,
en presencia de un disolvente orgánico inerte y opcionalmente en
presencia de un catalizador ácido de Lewis para dar
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula
(IIA),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es como se define en lo
que
antecede;
b) eliminación de los grupos protectores por
tratamiento del compuesto de fórmula (IIA) con amoniaco acuoso en
presencia de un alcohol C_{1-3} o con resinas de
intercambio aniónico intercambiadas con ion hidroxi, para dar la
base libre del compuesto de fórmula (II) enriquecido en el anómero
\beta;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) poner en contacto la base libre del compuesto
de fórmula (II) así obtenido con un ácido farmacéuticamente
aceptable en un alcohol C_{1-3} para dar el
correspondiente compuesto enriquecido en el anómero \beta de su
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; y
d) opcionalmente enriquecer el contenido en
anómero \beta del compuesto de fórmula (II) por cristalización de
una mezcla de ácido orgánico alifático C_{2-3} y
agua.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento de glicosilación estereoselectiva para
preparar el hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb) enriquecido
en el anómero \beta en más de 99%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de
a) glicosilar el nuevo producto intermedio de
fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que P es como se ha definido
en lo que antecede, con citosina de fórmula (Va) o
(Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{4} es un grupo
protector de nitrógeno y R^{5} es un grupo protector de hidroxi,
en presencia de un disolvente orgánico inerte y opcionalmente en
presencia de un catalizador ácido de Lewis para dar la base libre
de la gemcitabina protegida de fórmula
(IIa),
en la que P y R^{4} son como se han definido
en lo que antecede;
b) eliminar los grupos protectores por
tratamiento del compuesto de fórmula (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con amoniaco acuoso en presencia de
un alcohol C_{1-3} o con resinas de intercambio
aniónico intercambiadas con ion hidroxi, para dar la base libre de
la gemcitabina de fórmula (IIc) enriquecido en el anómero
\beta;
c) poner en contacto la base libre
de gemcitabina de fórmula (IIc) así obtenida con cloruro de
hidrógeno en un alcohol C_{1-3} para dar el
hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb) enriquecido en el
anómero \beta con \geq 95%, preferiblemente \geq 99% de
pureza;
y
d) opcionalmente enriquecer más en el contenido
de anómero \beta del hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb)
hasta más de 99% por cristalización de una mezcla de un ácido
orgánico alifático C_{2-3} y agua.
El compuesto de tricloroacetimidato de fórmula
(I) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto lactol de
fórmula (IV) con tricloroacetonitrilo en un disolvente orgánico
inerte y en presencia de una base.
Los grupos protectores de hidroxi, P en ambos
compuestos de fórmula (IV) y (I), son los que se usan habitualmente
en síntesis orgánica y pueden representar, pero no obstante no están
limitados, formilo, 2-cloroacetilo, bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, 4-nitrobencilo,
fenoxicarbonilo, butilo terciario, metoximetilo,
tetidrohidropiranilo, alilo, tetrahidrotienilo,
2-metoxietoximetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo,
isobutirilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, mesilo,
trimetilsililo, isopropildimetilsililo, metildiisopropilsililo,
triisopropilsililo, (butilo terciario)dimetilsililo etc.
Los disolventes orgánicos inertes adecuados que
se pueden usar son los que son inmiscibles con el agua, que además
de no participar en la reacción esencial, pueden formar un sistema
de dos fases con el agua. Dicho disolvente tiene la ventaja no solo
de realizar una conversión eficaz sino que también ayuda a aislar el
producto mediante simple evaporación del disolvente o por
tratamiento por adición de agua.
Los disolventes orgánicos inmiscibles con el
agua e inertes adecuados que se pueden usar, incluyen disolventes
halogenados, p. ej., hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano
y 1,2-dicloroetano; ésteres p. ej., ésteres de
alquilo (C_{1-4}) de ácido acético, p. ej.,
acetato de etilo; éteres p. ej., éter diisopropílico; hidrocarburos
aromáticos, p. ej., tolueno, xilenos etc. Se prefieren los
hidrocarburos clorados y entre estos los más preferidos son el
diclorometano y el 1,2-dicloroetano.
Aunque se pueden usar bases tanto orgánicas como
inorgánicas, sin embargo se prefieren las bases orgánicas. Las
bases orgánicas adecuadas que se pueden usar incluyen, pero sin
limitar, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina,
ciclohexilamina, piridina, 2,4-dimetilaminopiridina,
N-metilmorfolina etc. Se prefieren la trietilamina y
diisopropilamina, debido a su bajo coste.
La base se puede usar en proporciones
catalíticas o molares respecto al compuesto lactol de fórmula (IV),
o exceso del mismo. Preferiblemente, se usa en cantidades
catalíticas.
Se puede usar el tricloroacetonitrilo en
proporciones equimolares respecto al compuesto lactol de fórmula
(IV) o exceso del mismo. Normalmente, se usa en proporciones molares
de 1 a 20 moles por mol de compuesto de fórmula (IV).
Preferiblemente, la base se usa en proporciones molares de
1-1,5 moles por mol de compuesto de fórmula
(IV).
La formación del tricloroactimidato se puede
llevar a cabo en general, por adición del compuesto lactol (IV) a
una mezcla de tricloroacetonitrilo y la base en el disolvente
orgánico inerte a una temperatura en el intervalo de -20º a 20ºC y
después agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente en el
intervalo de entre 20ºC y 30ºC, durante un periodo de 3 a 10 horas
hasta completarse la reacción.
El tricloroactimidato (I) así formado se puede
aislar por simple evaporación del disolvente, o se puede aislar por
adición de agua a la mezcla de reacción, separación de la fase
orgánica de la fase acuosa, seguido de evaporación del disolvente
orgánico, y el producto así obtenido se puede usar para la siguiente
etapa de la reacción de glicosilación con la base nitrogenada R
como tal, sin ninguna purificación.
Alternativamente, la mezcla de reacción después
de completarse la reacción se puede lavar con agua, la fase
orgánica separada se puede secar sobre agentes deshidratantes
adecuados, y la disolución como tal sin aislar, se puede usar en la
siguiente etapa de la reacción de glicosilación con la base
nitrogenada R.
El compuesto de fórmula (I) normalmente obtenido
en forma de un aceite puede ser el anómero \alpha o el anómero
\beta o mezclas de los mismos.
Se encontró que un compuesto típico de fórmula
(I), en el que el grupo protector P es benzoilo y representado por
el compuesto de fórmula (Ia) obtenido por el método mencionado antes
tenía las siguientes características espectrales y físicas, es
decir
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 8,7 (s, NH,
1H), 7,36 - 8,1 (m, Ar, 10H), 6,51 - 6,59 (dd, H-1,
1H), 5,59 - 5,66 (dd, H-3 1H), 4,64 - 4,83 (m,
H-5 2H, H-4 1H)
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 164,7 -
165,9 (C=NH), 127,9 - 130 (Ar), 121,3 (C-2), 97,58
(C-1), 90 (CCl3), 78,8 (C-4), 71,9
(C-3), 63,8 (C-5).
Espectro de masas (M^{+}): 522,3
Rotación específica de +15 a +60º
El compuesto lactol (IV) a su vez se puede
preparar a partir del compuesto lactona (III) por reducción con
hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio,
normalmente conocido como Vitride, en un disolvente orgánico inerte
a una temperatura entre -20ºC y -30ºC.
Vitride (Nº de reg. CAS
[22722-98-1]) está disponible en el
comercio como una disolución al 70% en tolueno, que se puede usar
como tal para reducir la lactona (III). A diferencia de otros
agentes de reducción de tipo hidruro tales como el hidruro de litio
y aluminio, hidruro de terc-butoxialuminio y litio,
hidruro de diisobutilaluminio y litio etc. el Vitride en
comparación es un agente de reducción de fuerza moderada, menos
pirofórico, estable al oxígeno, líquido bombeable, que no requiere
temperaturas criogénicas muy bajas y compatibles con la mayoría de
los disolventes apróticos comunes, ofreciendo por lo tanto muchas
ventajas en su uso en el procedimiento.
Normalmente, la reducción se puede llevar a cabo
haciendo reaccionar la disolución de Vitride al 70% disponible en
el comercio con una disolución del compuesto lactona (III) en un
disolvente aprótico adecuado en una atmósfera de gas inerte a una
temperatura de entre -20ºC y -30ºC, durante un periodo de 1 a 2
horas. El compuesto lactol (IV) se puede aislar por procedimientos
de tratamiento habituales.
Los disolventes apróticos habituales que se
pueden usar incluyen tetrahidrofurano, dioxano,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida etc.
Normalmente, el producto se puede aislar por
inactivación de la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 6 N,
seguido de extracción con un disolvente orgánico inmiscible con el
agua. La evaporación del disolvente orgánico da el lactol (IV).
El Vitride se puede usar en proporciones
equimolares respecto al compuesto lactona de fórmula (III) o exceso
del mismo. Normalmente se usa en proporciones molares de 1 a 3 moles
por mol de compuesto de fórmula (III). Preferiblemente, se usa en
proporciones molares de 1-1,5 moles por mol de
compuesto de fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
Los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
de fórmula (II) se pueden preparar por glicosilación del compuesto
intermedio de fórmula (I), en el que el grupo protector P es como se
ha definido en lo que antecede, con la base nitrogenada R
necesaria.
La nucleobase R se puede seleccionar de uno
cualquiera de un compuesto pirimidina o purina representados por
las estructuras mostradas en el cuadro I.
En los compuestos representados en el cuadro I,
R^{1} puede ser hidrógeno, alquilo o halógeno; mientras que
R^{2} es hidroxi; y en el que R^{3} es hidrógeno o halógeno;
R^{4} puede ser hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
Alquilo normalmente es un alquilo inferior de 1 a 4 átomos de
carbono, mientras que halógeno representa cloro, bromo, yodo o
flúor; mientras que el grupo protector de nitrógeno R^{4} es de
los que se usa habitualmente en la síntesis orgánica, prefiriéndose
en particular grupos protectores acetilo y trialquilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuadro
I
La reacción de glicosilación se lleva a cabo por
reacción del compuesto de fórmula (I) con cualquiera de las bases
nitrogenadas representadas en el cuadro I en presencia de un
disolvente orgánico inerte y opcionalmente en presencia de un
catalizador ácido de Lewis para dar los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula (IIA), en la que P y R son como se han
definido en lo que antecede.
Los disolventes orgánicos inertes adecuados que
se pueden usar incluyen, pero sin limitar, acetonitrilo, tolueno,
xileno y sus isómeros, clorobenceno,
orto-diclorobenceno, diclorometano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1,1,2-tricloroetano, anisol. El disolvente preferido
es el 1,2-dicloroetano.
Los catalizadores ácidos de Lewis adecuados que
se pueden usar se seleccionan de tetracloruro de estaño,
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo,
nonafluorobutilsulfonato de trimetilsililo, perclorato de
trimetilsililo, dietileterato de trifluoruro de boro,
tetrafluoroborato de trimetilsililo etc., preferiblemente
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.
Normalmente, la reacción de glicosilación se
lleva a cabo calentando a reflujo juntos el compuesto (I), la base
nitrogenada R y opcionalmente el catalizador ácido de Lewis en
cualquiera de los disolventes orgánicos inertes mencionados en lo
que antecede, hasta completarse la reacción para dar los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula (IIA).
La base nitrogenada R se puede usar en
proporciones equimolares respecto al compuesto de fórmula (I) o
exceso del mismo, pero, no obstante, por debajo de los 2 moles por
mol de compuesto de fórmula (I). Normalmente se usa en proporciones
molares de 1 a 2,0 moles por mol de compuesto de fórmula (I).
Preferiblemente, la base se usa en proporciones molares de
1-1,6 moles por mol de compuesto de fórmula (I).
Los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula (IIA) se pueden aislar de la mezcla de
reacción por métodos convencionales, p. ej., adición de agua a la
mezcla de reacción y extracción del producto en un disolvente
orgánico. Si el disolvente orgánico inerte usado en la reacción de
glicosilación es inmiscible con el agua, el producto se extrae
automáticamente en dicho disolvente. Sin embargo, si el disolvente
orgánico inerte de la reacción de glicosilación es miscible con el
agua, entonces el producto se extrae en cualquier disolvente
orgánico inmiscible con el agua tal como ésteres de alquilo, p. ej.
acetato de etilo; hidrocarburos clorados p. ej., diclorometano. El
compuesto protegido (IIA) se puede aislar por evaporación del
disolvente orgánico.
La etapa de desprotección de los grupos
protectores P y R^{4}, si los hay, se lleva a cabo poniendo en
contacto los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula (IIA) con amoniaco acuoso en un disolvente
seleccionado de un alchol C_{1-3} o resinas de
intercambio aniónico intercambiadas con ion hidroxi, para dar la
base libre del compuesto de fórmula (II) enriquecido en el anómero
\beta.
La desprotección normalmente se lleva a cabo por
agitación de una disolución de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula (IIA) en un alcohol C_{1-3}
con amoniaco acuoso a una temperatura entre temperatura ambiente y
una temperatura de aproximadamente 60ºC durante un tiempo suficiente
para realizar la eliminación completa de los grupos protectores
para dar la base libre del compuesto de fórmula (II).
Aunque se puede usar un alcohol
C_{1-3} seleccionado de metanol, etanol,
1-propanol y 2-propanol, sin
embargo, el metanol es el más preferido puesto que los compuestos
protegidos (IIA) normalmente son más solubles en este que en
etanol, 1-propanol y 2-propanol,
debido a lo cual la desprotección en metanol se puede llevar a cabo
a temperatura ambiente de entre 25ºC y 30ºC, a diferencia de los
otros dos, que con frecuencia requieren calentamiento o
calentamiento a reflujo. Además, el metanol ofrece la ventaja de que
la formación de la sal de la base libre se puede llevar a cabo en
el mismo disolvente, y también se puede cristalizar en el mismo
para dar el compuesto enriquecido en el anómero \beta.
Alternativamente, la desprotección se puede
llevar a cabo poniendo en contacto el compuesto protegido (IIA) con
una resina de intercambio aniónico intercambiada con ion
hidroxi.
Las resinas de intercambio aniónico de cloruro
como anión se convierten en las correspondientes intercambiadas con
hidroxilo, mezclando las primeras con hidróxido sódico acuoso
durante un periodo de 2 a 3 h. La suspensión se filtra, el lecho de
resina se lava sucesivamente con agua desmineralizada hasta que el
pH del filtrado esté en el intervalo entre 6,0 y 7,0. La resina
lavada se lava más con un alcohol C_{1-3} para
realizar el intercambio de ion hidroxilo.
La resina intercambiada con ion hidroxi se
mezcla con el compuesto (IIA) en un alcohol
C_{1-3} a una temperatura de 30ºC a 50ºC,
preferiblemente a una temperatura de 40ºC a 45ºC durante un periodo
de 20 a 40 horas para realizar la desprotección. Al final la resina
se filtra y el filtrado se concentra para dar la base libre del
compuesto (II).
Las resinas de intercambio aniónico adecuadas
que se pueden usar son intercambiadores de aniones de base fuerte,
en las que la forma iónica generalmente es un ion cloruro. Dichas
resinas de intercambio aniónico típicas son las resinas Amberlite
disponibles en el comercio como FPA40 Cl, FPA90 Cl, FPA91 Cl, FPA97
Cl, FPA98 Cl, IRA 400, IRA402 Cl, IRA410 Cl etc.
Por lo tanto, en una realización típica, a una
disolución del compuesto protegido (IIA) en metanol se añade una
disolución acuosa de amoniaco en agua al 25% y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante un periodo de 4 a 8 horas hasta
completarse la desprotección. La separación del metanol por
evaporación da la base libre del compuesto (II).
En otra realización típica, una resina de
intercambio aniónico, por ejemplo Amberlite IRA 400 se agita con
hidróxido sódico acuoso al 5% a temperatura ambiente durante 2 a 3 h
y la resina se separa por filtración. La resina filtrada se lava
sucesivamente con agua desmineralizada hasta que el pH del filtrado
está en el intervalo de 6,0 a 7,0. La resina finalmente se lava con
un alcohol C_{1-3}, por ejemplo metanol. La resina
intercambiada con ion hidroxi así obtenida se agita con el
compuesto protegido (IIA) en metanol a una temperatura de entre
40ºC y 50ºC durante 36 horas. Al final, la resina se separa por
filtración y el filtrado se concentra para dar la base libre del
compuesto desprotegido (II).
El compuesto desprotegido (II) obtenido por
cualquiera de los dos métodos mencionados antes en general se
obtiene en forma de un aceite, y se puede usar como tal sin ninguna
purificación para la formación de su sal farmacéuticamente
aceptable.
La formación de la sal se puede realizar
poniendo en contacto una disolución de la base libre (II) en un
alcohol C_{1-3} seleccionado de metanol, etanol,
1-propanol y 2-propanol, con el
ácido necesario durante un tiempo suficiente. La sal así formada se
puede aislar o cristalizar en el mismo disolvente alcohólico o en
cualquiera de metanol, etanol, 1-propanol o
2-propanol, para dar la correspondiente sal de
adición de ácido (II), generalmente enriquecida en el anómero
\beta.
Las sales de adición de ácido típicas del
compuesto de fórmula (II) que se pueden preparar incluyen las sales
obtenidas usando ácidos tales como ácido tartárico, cítrico,
acético, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, etc.
La pureza anomérica y química de la sal de
adición de ácido se puede enriquecer más si es necesario, mediante
otra cristalización de la misma en cualquiera de metanol, etanol,
1-propanol o 2-propanol, u
opcionalmente por cristalización en una mezcla de agua y un ácido
orgánico alifático C_{2-3}, seleccionado de ácido
acético y ácido propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIa)
se puede preparar por glicosilación del compuesto intermedio de
fórmula (II), en el que el grupo protector P es como se ha definido
en lo que antecede, con los compuestos de citosina de fórmula (Va)
o (Vb), en la que R^{4} es un grupo protector de nitrógeno y
R^{5} es un grupo protector hidroxi, en presencia de un
disolvente orgánico inerte y opcionalmente en presencia de un
catalizador ácido de Lewis, para dar la base libre de gemcitabina
protegida de fórmula (IIa).
Los disolventes orgánicos inertes adecuados que
se pueden usar incluyen, pero sin limitar, acetonitrilo, tolueno,
xileno y sus isómeros, clorobenceno,
orto-diclorobenceno, diclorometano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1,1,2-tricloroetano, anisol. El disolvente inerte
preferido es el 1,2-dicloroetano.
Los catalizadores ácidos de Lewis adecuados que
se pueden usar se seleccionan de tetracloruro de estaño,
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo,
nonafluorobutilsulfonato de trimetilsililo, perclorato de
trimetilsililo, dietileterato de trifluoruro de boro,
tetrafluoroborato de trimetilsililo etc., preferiblemente
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.
Normalmente, la reacción de glicosilación se
lleva a cabo calentando a reflujo juntos el compuesto (I), los
compuestos de citosina (Va) o (Vb) y opcionalmente el catalizador
ácido de Lewis en cualquiera de los disolventes orgánicos inertes
mencionados en lo que antecede, hasta completarse la reacción, para
dar el compuesto de gemcitabina protegido de fórmula (IIa).
Los compuestos de citosina (Va) o (Vb) se pueden
usar en proporciones equimolares respecto al compuesto de fórmula
(I) o exceso de los mismos, pero, no obstante, por debajo de los 2
moles por mol de compuesto de fórmula (I). Normalmente se usa en
proporciones molares de 1 a 2,0 moles por mol de compuesto de
fórmula (I). Preferiblemente, la base se usa en proporciones
molares de 1-1,6 moles por mol de compuesto de
fórmula (I).
La gemcitabina protegida de fórmula (IIa) se
puede aislar de la mezcla de reacción por métodos convencionales,
p. ej., adición de agua a la mezcla de reacción y extracción del
producto en un disolvente orgánico. Si el disolvente orgánico
inerte usado en la reacción de glicosilación es inmiscible con el
agua, el producto se extrae automáticamente en dicho disolvente.
Sin embargo, si el disolvente orgánico inerte usado en la reacción
de glicosilación es uno miscible con el agua, entonces el producto
se extrae en cualquier disolvente orgánico inmiscible con el agua
tal como ésteres de alquilo, p. ej. acetato de etilo; hidrocarburos
clorados p. ej., diclorometano. El compuesto protegido (IIa) se
puede aislar por evaporación del disolvente orgánico.
La etapa de desprotección de los grupos
protectores P y R^{4} se lleva a cabo poniendo en contacto los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula (IIa) con amoniaco acuoso en un disolvente
seleccionado de un alcohol C_{1-3} o resinas de
intercambio aniónico intercambiadas con ion hidroxi, para dar la
base libre de gemcitabina del compuesto de fórmula (IIc)
enriquecido en el anómero \beta.
La desprotección normalmente se lleva a cabo por
agitación de una disolución de los
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-D-ribofuranosil-difluoronucleósidos
protegidos de fórmula (IIa) en un alcohol C_{1-3}
con amoniaco acuoso a una temperatura entre temperatura ambiente y
una temperatura de aproximadamente 60ºC durante un tiempo suficiente
para realizar la eliminación completa de los grupos protectores
para dar la base libre del compuesto de fórmula (II).
Aunque se puede usar un alcohol
C_{1-3} seleccionado de metanol, etanol,
1-propanol y 2-propanol, sin
embargo, el metanol es el más preferido puesto que los compuestos
protegidos (IIA) en general son más solubles en este que en etanol,
1-propanol y 2-propanol, debido a lo
cual la desprotección en metanol se puede llevar a cabo a
temperatura ambiente de entre 25ºC y 30ºC, a diferencia de los otros
dos, que con frecuencia requieren calentamiento o calentamiento a
reflujo. Además, el metanol ofrece la ventaja de que la formación de
la sal de la base libre se puede llevar a cabo en el mismo
disolvente, y también se puede cristalizar en el mismo para dar el
compuesto enriquecido en el anómero \beta, con una pureza
>95%.
Alternativamente, la desprotección se puede
llevar a cabo poniendo en contacto el compuesto protegido (IIA) con
una resina de intercambio aniónico intercambiada con ion
hidroxi.
Las resinas de intercambio aniónico de cloruro
como anión se convierten en las correspondientes intercambiadas con
hidroxilo, mezclando las primeras con hidróxido sódico acuoso
durante un periodo de 2 a 3 h. La suspensión se filtra, el lecho de
resina se lava sucesivamente con agua desmineralizada hasta que el
pH del filtrado esté en el intervalo entre 6,0 y 7,0. La resina
lavada se lava más con un alcohol C_{1-3} para
realizar el intercambio de ion hidroxilo.
La resina intercambiada con ion hidroxi se
mezcla con el compuesto (IIa) en un alcohol
C_{1-3} a una temperatura de 30ºC a 50ºC,
preferiblemente a una temperatura de 40ºC a 45ºC durante un periodo
de 20 a 40 horas para realizar la desprotección. Al final la resina
se filtra y el filtrado se concentra para dar la base libre del
compuesto (IIc).
Las resinas de intercambio aniónico adecuadas
que se pueden usar son intercambiadores de aniones de base fuerte,
en las que la forma iónica generalmente es un ion cloruro. Dichas
resinas de intercambio aniónico típicas son las resinas Amberlite
disponibles en el comercio como FPA40 Cl, FPA90 Cl, FPA91 Cl, FPA97
Cl, FPA98 Cl, IRA400, IRA402 Cl, IRA410 Cl etc.
Por lo tanto, en una realización típica, a una
disolución del compuesto protegido (IIa) en metanol se añade una
disolución acuosa de amoniaco en agua al 25% y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante un periodo de 4 a 8 horas hasta
completarse la desprotección. La separación del metanol por
evaporación da la base libre del compuesto (IIc).
En otra realización típica, una resina de
intercambio aniónico, por ejemplo Amberlite IRA 400 se agita con
hidróxido sódico acuoso al 5% a temperatura ambiente durante 2 a 3 h
y la resina se separa por filtración. La resina filtrada se lava
sucesivamente con agua desmineralizada hasta que el pH del filtrado
esté en el intervalo de 6,0 a 7,0. La resina finalmente se lava con
un alcohol C_{1-3}, por ejemplo metanol. La resina
intercambiada con ion hidroxi así obtenida se agita con el
compuesto protegido (IIa) en metanol a una temperatura de entre
40ºC y 45ºC durante 36 horas. Al final, la resina se separa por
filtración y el filtrado se concentra para dar la base libre del
compuesto desprotegido (IIc).
La gemcitabina como base libre (IIc) obtenida
por cualquiera de los dos métodos mencionados antes en general se
obtiene en forma de un aceite, y se puede usar como tal sin ninguna
purificación para la formación de su sal de hidrocloruro.
La formación de la sal se puede realizar
poniendo en contacto una disolución de la base libre (IIc) en un
alcohol C_{1-3} seleccionado de metanol, etanol,
1-propanol y 2-propanol, con cloruro
de hidrógeno durante un tiempo suficiente. Se puede usar cloruro de
hidrógeno tanto acuoso como gaseoso. La sal de hidrocloruro así
formada se puede aislar o cristalizar en el mismo disolvente
alcohólico o en cualquiera de metanol, etanol,
1-propanol o 2-propanol, para dar el
hidrocloruro de gemcitabina (IIb), generalmente enriquecido en el
anómero \beta con una pureza anomérica >95%, con más
frecuencia con una pureza anomérica >99%.
La pureza anomérica y química del hidrocloruro
de gemcitabina (IIb) así obtenido se puede enriquecer hasta >99%
si es necesario, mediante otra cristalización del mismo en
cualquiera de metanol, etanol, 1-propanol o
2-propanol, u opcionalmente por cristalización en
una mezcla de agua y un ácido orgánico alifático
C_{2-3}, seleccionado de ácido acético y ácido
propiónico.
Aunque todos los ácidos orgánicos alifáticos
C_{2-3} mencionados antes normalmente proporcionan
el hidrocloruro de gemcitabina (IIb) con alta pureza anomérica, el
ácido acético es el más preferido puesto que también proporciona un
compuesto con alta pureza química.
Normalmente, una disolución de la sal de
hidrocloruro (IIb) en agua se añade ácido acético y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 10 a 12 horas para realizar la
cristalización. La sal cristalizada (IIb) se puede aislar por
filtración, centrifugación o decantación y secar para dar el
compuesto (IIb) puro.
La preparación del hidrocloruro de gemcitabina
(IIb) con alta pureza química y anomérica de acuerdo con el método
de la presente invención se resume en el Esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Preparación de hidrocloruro de
gemcitabina (IIb) de acuerdo con la realización preferida de la
presente
invención
La invención se puede entender mejor por los
siguientes ejemplos, que no deben considerarse de ninguna forma
limitantes del alcance de la invención.
Etapa
1
Se añadió lentamente hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio
(Vitride; al 70% en tolueno; 80 ml; 0,287 mol) a una disolución de
2^{1}-desoxi-2^{1}-difluoro-3,5-dibenzoato-1-oxorribosa
(III; 100 g; 0,265 mol) en tetrahidrofurano seco enfriada a -30ºC
en atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de
reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h y se inactivó
por la adición de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó
con disolución de bicarbonato sódico al 5% seguido de agua. La
concentración de la capa orgánica a presión reducida dio 100 g
(99,5%) del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 5,6 (m,
H-1, 1H), 5,45 - 5,32 (ancho, H-3,
1H), 4,7 (m, H-4, 1H), 4,65 (ancho,
H-5, 2H), 3,6 (s, 1H, OH).
Etapa
2
A una mezcla de tricloroacetonitrilo (179,5 g;
1,246 mol), diisopropiletilamina (3,73 g; 0,028 mol), enfriada de
-10 a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente una
disolución de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-D-ribofuranosa-3,5-dibenzoato
(compuesto de fórmula IV obtenido en la etapa 1; 25 g; 0,066 mol)
en 1,2- dicloroetano (50 ml). La mezcla de reacción se dejó que
llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h más hasta
completarse la reacción. El disolvente orgánico se evaporó a
presión reducida para dar 35 g (100%) del compuesto del título en
forma de un aceite.
Una muestra purificada tenía las siguientes
características espectroscópicas.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 8,7 (s, NH,
1H), 7,36 - 8,1 (m, Ar, 10H), 6,51 - 6,59 (dd, H-1,
1H), 5,59 - 5,66 (dd, H-3 1H), 4,64 - 4,83 (m,
H-5 2H, H-4 1H)
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, \delta): 164,7 -
165,9 (C=NH), 127,9 - 130 (Ar), 121,3 (C-2), 97,58
(C-1), 90 (CCl3), 78,8 (C-4), 71,9
(C-3), 63,8 (C-5).
Espectro de masas (M^{+}): 522,3
Rotación específica de +15 a +60º
Una mezcla de tricloroacetimidato de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-3,5-bisbenzoiloxi-D-ribosa
(Ia; 5,22 g; 0,01 mol), N-acetilcitosina sililada
(Vb; 2,45 g; 0,016 mol con respecto a la
N-acetilcitosina) y trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (6,41 g; 0,01 mol) en
1,2-dicloroetano (50 ml) se calentó a reflujo
durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se lavó con 2 porciones de 50 ml cada una de agua,
seguido de lavado con disolución de bicarbonato sódico al 5% y con
una disolución saturada de cloruro sódico. La separación del
dicloroetano a presión reducida dio 5,12 g (37%) del compuesto del
título, una parte del cual se cromatografió en gel de sílice.
Espectro de masas (M^{-1}): 512,35
A una mezcla de tricloroacetonitrilo (47,6 g;
0,33 mol), diisopropiletilamina (3,73 gm; 0,028 mol), enfriada de
-10 a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente una
disolución de 3,5-dibenzoato de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-D-ribofuranosa
(IV; 25 g; 0,066 mol) en 1,2-dicloroetano (50 ml).
La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente
y se agitó durante 5 h más hasta completarse la reacción.
A la mezcla de reacción anterior que contenía
tricloroacetimidato de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-3,5-bisbenzoiloxi-D-ribosa
(la; 34,5 g; 0,066 mol) se añadió in situ,
N-acetilcitosina sililada (15,2 g; 0,1 mol con
respecto a la N-Acetilcitosina) y
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (22 g; 0,1 mol) en
1,2-diclorometano (300 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se lavó con 2 porciones de 100 ml cada una
de agua, seguido de lavado con disolución de bicarbonato sódico al
5% y con una disolución satu-
rada de cloruro sódico. La separación del dicloroetano a presión reducida dio 30 g (88,7%) del compuesto del título.
rada de cloruro sódico. La separación del dicloroetano a presión reducida dio 30 g (88,7%) del compuesto del título.
A una disolución de la gemcitabina protegida
(IIa; 7 g; obtenida en el ejemplo 2 y 3) en metanol (35 ml) se
añadió una disolución de hidróxido amónico (al 20%, 14 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se separó el
metanol a presión reducida para dar el compuesto del título en forma
de un aceite.
El residuo obtenido del ejemplo 4 (gemcitabina
base libre, IIc) se disolvió en metanol (28 ml) y se decoloró con
carbón activado (0,7 g). El carbón se separó por filtración y al
filtrado se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,12 ml) y la
mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó a una temperatura de 0ºC a 5ºC
durante 1 h y el sólido precipitado se filtró y secó para dar 0,56
g (12,7%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco
cristalino. El análisis por HPLC mostró que el producto comprendía
95% del anómero \beta.
El hidrocloruro de gemcitabina (0,56 g; obtenido
del ejemplo 5, se disolvió en agua desmineralizada (4,5 ml) a 55 -
60ºC. La disolución se decoloró con carbón activado (56 mg) y el
carbón se separó por filtración. El filtrado se mezcló con ácido
acético (45 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
2 h. El sólido precipitado se filtró y se secó a 60 - 70ºC a vacío,
durante 5-6 h para dar 0,45 g (80%) de hidrocloruro
de gemcitabina (IIb) que tenía una pureza anomérica de 99,94% del
anómero \beta.
Se agitó Amberlite IRA 400 (100 g, nº de malla
20-25; cloruro como forma iónica) con hidróxido
sódico acuoso (5%; 500 ml) a temperatura ambiente durante 2 a 3 h.
La resina se separó por filtración y el lecho se lavó sucesivamente
con agua desmineralizada hasta que el pH del filtrado estaba en el
intervalo de 6,0 a 7,0. El lecho de resina después se lavó con
metanol y se secó a temperatura ambiente.
A una disolución de la gemcitabina protegida
(IIa; 5,5 g; obtenida en el ejemplo 2 y 3) en metanol (50 ml) se
añadió resina intercambiada con ion hidroxi obtenida como antes
(2,25 g) y la mezcla se agitó a una temperatura de 40ºC a 45ºC
durante 36 h. La resina se separó por filtración, se lavó con
metanol. El filtrado se concentró a presión reducida hasta 2,0 g
(71%) del compuesto del título en forma de un aceite.
El residuo obtenido del ejemplo 7 (gemcitabina
base libre, IIc) se disolvió en metanol (20 ml) y se decoloró con
carbón activado (0,35 g). El carbón se separó por filtración y al
filtrado se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml) y la
mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó a una temperatura de 0ºC a 5ºC
durante 1 h y el sólido precipitado se filtró y secó para dar 0,43
g (18,9%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco
cristalino. El análisis por HPLC mostró que el producto comprendía
95% del anómero \beta.
El hidrocloruro de gemcitabina (0,43 g; obtenido
del ejemplo 8, se disolvió en agua desmineralizada (3,5 ml) a 55 -
60ºC. La disolución se decoloró con carbón activado (50 g) y el
carbón se separó por filtración. El filtrado se mezcló con ácido
acético (34 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
2 h. El sólido precipitado se filtró y se secó a 60 - 70ºC a vacío,
durante 5-6 h para dar 0,35 g (81%) de hidrocloruro
de gemcitabina (IIb) que tenía una pureza anomérica de 99,94% del
anómero \beta.
Se calentó 5-fluorouracilo (5 g;
0,038 mol) con hexametildisilazano (13,77 g; 0,085 mol) y una
cantidad catalítica (0,50 ml) de ácido metanosulfónico en
acetonitrilo (15 ml) a 110-120ºC durante
5-6 h para dar una disolución transparente. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar una masa
gomosa que se calentó a 60ºC y se mezcló con una disolución de
tricloroacetimidato de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-3,5-bisbenzoiloxi-D-ribosa
(Ia; 6,70 g; 0,013 mol) en acetonitrilo (5 ml), seguido de la
adición de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (7,12 g; 0,03
mol). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC durante
10 h.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
diclorometano y agua (100 ml; 1:1). Se separó la fase orgánica y se
lavó con disolución de bicarbonato sódico al 5%, agua y después se
evaporó para dar 6,28 g (100%) de un sólido blanco. La
cromatografía del sólido sobre gel de sílice usando una mezcla de
acetato de etilo y hexano (1:1) dio 3,25 g (51,7%) de la base libre
(IIa)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 4,59 (q, 1H,
H-4'), 4,68, 4,91 (dd, dd, 2H,
H-5'), 5,79 (dd, 1H, H-3'), 6,52
(q, 1H, H-1'), 8,06 (d, 1H, H-6)
Espectro de masas (M^{+}): 489
La eliminación del grupo protector benzoilo y la
conversión de la base libre no protegida así obtenida en su sal de
hidrocloruro se realizó de acuerdo con los métodos descritos en los
ejemplos 4-9 y dio la sal de hidrocloruro de
2-desoxi-2,2-difluoro-3,5-dibenzoato-5-fluorouridina
con una pureza anomérica de 70% del anómero \beta.
La 5-fluorocitosina (5 g; 0,038
mol) se calentó con hexametildisilazano (6,308 g; 0,039 mol) y una
cantidad catalítica de (0,50) ácido metanosulfónico a
110-120ºC durante 5 a 6 h para dar una disolución
transparente. La temperatura se bajó a 50ºC y la masa sililada se
mezcló con una disolución de tricloroacetimidato de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-3,5-bisbenzoiloxi-D-ribosa
(Ia; 6,70 g; 0,013 mol) en acetonitrilo (7 ml), seguido de la
adición de trifiuorometanosulfonato de trimetilsililo (7,12 g; 0,03
mol). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC durante
10 h.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
diclorometano y agua (100 ml; 1:1). La fase orgánica se separó y se
lavó con disolución de bicarbonato sódico al 5%, agua y después se
evaporó para dar 6,0 g de un sólido blanco. La cromatografía del
sólido sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y
hexano (1:1) dio 2,0 g (31,8%) de la base libre.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 4,56 (q, 1H,
H-4'), 4,73, 4,78 (dd, dd, 2H,
H-5'), 5,79 (dd, 1H, H-3'), 6,63
(q, 1H, H-1'), 8,09 (d, 1H, H-6)
Espectro de masas: 488
La eliminación del grupo protector benzoilo y la
conversión de la base libre no protegida así obtenida en su sal de
hidrocloruro, se realizó de acuerdo con los métodos descritos en los
ejemplos 4-9 y dio la sal de hidrocloruro de
la
2-desoxi-2,2-difluoro-3,5-dibenzoato-5-fluorouridina
con una pureza anomérica de 68% del anómero \beta.
Se calentó timina (5 g; 0,04 mol) con
hexametildisilazano (15,2 g; 0,094 mol) y una cantidad catalítica
(0,5 ml) de cloruro de trimetilsililo en acetonitrilo (20 ml) a
110-120ºC durante 5-6 h para dar una
disolución transparente. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida para dar una masa gomosa que se volvió a disolver
en acetonitrilo reciente (10 ml). Después a la disolución se añadió
una disolución de tricloroacetimidato de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-3,5-bisbenzoiloxi-D-ribosa
(Ia; 7,0 g; 0,0134 mol) en acetonitrilo (10 ml), seguido de
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (7,37 g; 0,033 mol). La
mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC durante 5 h.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
diclorometano y agua (100 ml; 1:1). La fase orgánica se separó y se
lavó con disolución de bicarbonato sódico al 5%, agua y después se
evaporó para dar 6,0 g de un sólido blanco, que se cromatografió
sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y
hexano.
Espectro de masas: 485.
La eliminación del grupo protector benzoilo y la
conversión de la base libre no protegida así obtenida en su sal
hidrocloruro, se realizó de acuerdo con los métodos descritos en los
ejemplos 4-9 y dio la sal de hidrocloruro de la
2-desoxi-2,2-difluoro-3,5-dibenzoato-5-fluorouridina
con una pureza anomérica de 70% del anómero \beta.
Se calentó uracilo (5 g; 0,04 mol) con
hexametildisilazano (76,8 g; 0,47 mol) y cloruro de trimetilsililo
(40 ml) a 135-140ºC durante 5-6 h
para dar una disolución transparente. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida para dar una masa gomosa que se volvió
a disolver en acetonitrilo reciente (20 ml). Después a la
disolución se añadió una disolución de tricloroacetimidato de
2^{1}-desoxi-2^{1},2^{1}-difluoro-3,5-bisbenzoiloxi-D-ribosa
(Ia; 7,5 g; 0,0143 mol) en acetonitrilo (50 ml), seguido de
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (10,43 g; 0,047 mol). La
mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC durante 10 h.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
diclorometano y agua (100 ml; 1:1). La fase orgánica se separó y se
lavó con disolución de bicarbonato sódico al 5%, agua y después se
evaporó para dar 6,5 g de un sólido blanco, que se cromatografió
sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y
hexano.
Espectro de masas M^{-1}: 472,5.
La eliminación del grupo protector benzoilo y la
conversión de la base libre no protegida así obtenida en su sal
hidrocloruro, se realizó de acuerdo con los métodos descritos en los
ejemplos 4-9 y dio la sal de hidrocloruro de la
2-desoxi-2,2-difluoro-3,5-dibenzoato-5-fluorouridina
con una pureza anomérica de 65% del anómero \beta.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es hidrógeno o un grupo
protector de
hidroxi.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el grupo protector P se selecciona de
uno cualquiera de formilo, 2-cloroacetilo, bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, 4-nitrobencilo,
fenoxicarbonilo, butilo terciario, metoximetilo,
tetrahidropiranilo, alilo, tetrahidrotienilo,
2-metoxietoximetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo,
isobutirilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, mesilo,
trimetilsililo, isopropildimetilsililo, metildiisopropilsililo,
triisopropilsililo o (butil terciario)dimetilsililo.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto lactol
de fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es como se ha definido
en lo que antecede, con tricloroacetonitrilo en un disolvente
orgánico inerte y en presencia de una
base.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el disolvente orgánico se selecciona de hidrocarburos
halogenados, ésteres de alquilo (C_{1-4}) de ácido
acético, éteres e hidrocarburos aromáticos.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3 ó
4, en el que el disolvente orgánico inerte se selecciona de
diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo,
éter diisopropílico o tolueno.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que la base se selecciona de
dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, ciclohexilamina,
piridina, 2,4-dimetilaminopiridina y
N-metilmorfolina.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, en el que la base se usa en cantidades
catalíticas, equimolares o en proporciones molares de 1 a 3 moles
por mol de compuesto de fórmula (IV), preferiblemente en cantidades
catalíticas.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 y 7, en el que el tricloroacetonitrilo se usa en
proporciones equimolares respecto al compuesto lactol de fórmula
(IV) o en proporciones molares de 1 a 20 moles por mol de compuesto
de fórmula (IV), preferiblemente en proporciones molares de 1,0 a 15
moles por mol de compuesto de fórmula (IV).
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 y 9, en el que la reacción se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo entre -20ºC y 20ºC.
\newpage
10. Un procedimiento de glicosilación
estereoselectiva para preparar hidrocloruro de gemcitabina de
fórmula (IIb) enriquecido en el anómero \beta en más de 99%,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
a) glicosilar un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es como se ha definido
en lo que antecede, con citosina de fórmula (Va) o
(Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en las que R^{4} es un grupo
protector de nitrógeno y R^{5} es un grupo protector de hidroxi,
en presencia de un disolvente orgánico inerte y opcionalmente en
presencia de un catalizador ácido de Lewis para dar la base libre
de la gemcitabina protegida de fórmula
(IIa),
en la que P y R^{4} son como se
han definido en lo que
antecede;
b) eliminar dichos grupos protectores por
tratamiento de dicho compuesto de fórmula (IIa) con amoniaco acuoso
en presencia de un alcohol C_{1-3} o con resinas
de intercambio aniónico intercambiadas con ion hidroxi, para dar la
base libre de la gemcitabina de fórmula (IIc) enriquecida en el
anómero \beta;
c) poner en contacto la base libre
de la gemcitabina de fórmula (IIc) así obtenida con cloruro de
hidrógeno en un alcohol C_{1-3} para dar el
hidrocloruro de gemcitabina de fórmula (IIb) enriquecido en el
anómero \beta con pureza \geq 95%;
y
d) opcionalmente enriquecer más el hidrocloruro
de gemcitabina de fórmula (IIb) en el contenido de anómero \beta
hasta más de 99% por cristalización de una mezcla de un ácido
orgánico alifático C_{2-3} y agua.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el grupo protector de nitrógeno R^{4} y el grupo
protector de hidroxilo R^{5} en los compuestos de fórmula (Va) y
(Vb) son acetilo o trialquilsililo.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10
u 11, en el que el disolvente orgánico inerte se selecciona de
acetonitrilo, tolueno, xileno y sus isómeros, clorobenceno,
orto-diclorobenceno, diclorometano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1,1,2-tricloroetano y anisol.
\newpage
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en el que el catalizador ácido de Lewis
se selecciona de tetracloruro de estaño, trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo, nonafluorobutilsulfonato de trimetilsililo,
perclorato de trimetilsililo, dietileterato de trifluoruro de boro y
tetrafluoroborato de trimetilsililo.
14. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que los compuestos de citosina (Va)
y (Vb) se usan en proporciones molares de 1 a 2,0 moles por mol de
compuesto de fórmula (I).
15. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en el que el alcohol
C_{1-3} se selecciona de metanol, etanol,
1-propanol o 2-propanol.
16. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15, en el que la desprotección de los grupos
protectores P, R^{4} y R^{5} comprende el tratamiento del
compuesto de fórmula (IIa) con amoniaco acuoso, en presencia de un
alcohol C_{1-3} y se lleva a cabo a una
temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC.
17. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 16, en el que la resina de intercambio
aniónico es una resina de intercambio aniónico de base fuerte.
18. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 17, en el que resina de intercambio aniónico
de base fuerte se selecciona de resinas Amberlite tales como FPA40
Cl, FPA90 Cl, FPA91 Cl, FPA97 Cl, FPA98 Cl, IRA400, IRA402 Cl,
IRA410 Cl.
19. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que el ácido orgánico alifático
C_{2-3} es ácido acético o ácido propiónico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| INDE0472/05 | 2005-03-04 | ||
| IN472DE2005 | 2005-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2341663T3 true ES2341663T3 (es) | 2010-06-24 |
Family
ID=35457749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05794951T Expired - Lifetime ES2341663T3 (es) | 2005-03-04 | 2005-09-23 | Intermedio y procedimiento para preparar 2'-desoxi-2',2'-difluoro-d-ribofuranosil nucleosidos enriquecidos en el anomero beta. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7235647B2 (es) |
| EP (1) | EP1853616B1 (es) |
| JP (1) | JP2008531680A (es) |
| KR (1) | KR20070112774A (es) |
| CN (1) | CN101203524B (es) |
| AP (1) | AP2219A (es) |
| AR (1) | AR052860A1 (es) |
| AT (1) | ATE458743T1 (es) |
| AU (1) | AU2005328519B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0520050A2 (es) |
| CA (1) | CA2598895A1 (es) |
| CL (1) | CL2005003456A1 (es) |
| DE (1) | DE602005019626D1 (es) |
| EA (1) | EA011558B1 (es) |
| ES (1) | ES2341663T3 (es) |
| GE (1) | GEP20094822B (es) |
| IL (1) | IL184957A (es) |
| MX (1) | MX2007010316A (es) |
| MY (1) | MY141378A (es) |
| NZ (1) | NZ560735A (es) |
| TW (1) | TWI333493B (es) |
| UA (1) | UA88940C2 (es) |
| WO (1) | WO2006092808A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200706392B (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101203524B (zh) * | 2005-03-04 | 2011-06-15 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 用于制备β-异头物富集的21-脱氧，21，21-二氟-D-呋喃核糖核苷的中间体和方法 |
| WO2008026222A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Shilpa Medicare Ltd | Process and intermediates of 2,2' difluoronucleosides |
| KR100846143B1 (ko) | 2007-02-28 | 2008-07-14 | (주) 유일팜테크 | 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘의 전구체 및 그의제조방법 |
| CN102093451A (zh) * | 2009-12-12 | 2011-06-15 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种制备吉西他滨中间体的方法 |
| CN102153601A (zh) * | 2011-02-26 | 2011-08-17 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法 |
| CN102603838B (zh) * | 2012-02-14 | 2015-02-18 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
| CN103232508A (zh) * | 2012-05-22 | 2013-08-07 | 湖北一半天制药有限公司 | 工业化盐酸吉西他滨的合成方法 |
| JP7111625B2 (ja) * | 2016-12-28 | 2022-08-02 | 株式会社カネカ | アルコール化合物の製造法 |
| EP3618837A4 (en) | 2017-04-26 | 2020-11-04 | Thomas I. Kalman | MULTI-DIRECTIONAL NUCLEOSIDE DERIVATIVES |
| CN107200757B (zh) * | 2017-06-29 | 2020-06-02 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种桥环氟代酯及其制备方法和应用 |
| CN110511258A (zh) * | 2018-05-21 | 2019-11-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种胞嘧啶核苷的制备方法 |
| CN109796506A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-24 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种吉西他滨关键中间体的制备方法 |
| CN111909229B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-05-05 | 福建瑞博奥科技有限公司 | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
| ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
| US4814438A (en) * | 1986-12-24 | 1989-03-21 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides |
| US4994558A (en) * | 1986-12-24 | 1991-02-19 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
| US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| YU43193A (sh) * | 1992-06-22 | 1997-01-08 | Eli Lilly And Company | 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi |
| US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| CZ123493A3 (en) * | 1992-06-22 | 1994-02-16 | Lilly Co Eli | Stereoselective anionic glycosylation process |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| KR100252451B1 (ko) * | 1992-09-01 | 2000-04-15 | 피터 지. 스트링거 | 뉴클레오사이드의아노머화방법 |
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
| US5559222A (en) * | 1995-02-03 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose |
| FR2808797A1 (fr) * | 2000-05-09 | 2001-11-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'uridine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| BRPI0514718A (pt) * | 2004-12-30 | 2008-07-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | método para a preparação de 2'-desoxi-2', 2'-diflúor-citidina |
| CN101203524B (zh) * | 2005-03-04 | 2011-06-15 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 用于制备β-异头物富集的21-脱氧，21，21-二氟-D-呋喃核糖核苷的中间体和方法 |
-
2005
- 2005-09-23 CN CN200580049120XA patent/CN101203524B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-23 WO PCT/IN2005/000322 patent/WO2006092808A1/en not_active Ceased
- 2005-09-23 CA CA002598895A patent/CA2598895A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-23 AT AT05794951T patent/ATE458743T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 EA EA200701889A patent/EA011558B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 DE DE602005019626T patent/DE602005019626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-23 JP JP2007557679A patent/JP2008531680A/ja active Pending
- 2005-09-23 GE GEAP200510300A patent/GEP20094822B/en unknown
- 2005-09-23 NZ NZ560735A patent/NZ560735A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 AU AU2005328519A patent/AU2005328519B2/en not_active Ceased
- 2005-09-23 KR KR1020077018233A patent/KR20070112774A/ko not_active Ceased
- 2005-09-23 ES ES05794951T patent/ES2341663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-23 MX MX2007010316A patent/MX2007010316A/es active IP Right Grant
- 2005-09-23 BR BRPI0520050-4A patent/BRPI0520050A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 EP EP05794951A patent/EP1853616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-23 AP AP2007004098A patent/AP2219A/xx active
- 2005-09-23 UA UAA200709045A patent/UA88940C2/ru unknown
- 2005-12-28 CL CL200503456A patent/CL2005003456A1/es unknown
- 2005-12-28 MY MYPI20056213A patent/MY141378A/en unknown
- 2005-12-29 AR ARP050105638A patent/AR052860A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-13 US US11/332,830 patent/US7235647B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-15 TW TW095105122A patent/TWI333493B/zh active
-
2007
- 2007-02-26 US US11/678,927 patent/US20070208170A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-31 IL IL184957A patent/IL184957A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 ZA ZA200706392A patent/ZA200706392B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1853616B1 (en) | 2010-02-24 |
| MY141378A (en) | 2010-04-30 |
| CN101203524B (zh) | 2011-06-15 |
| AP2007004098A0 (en) | 2007-08-31 |
| CA2598895A1 (en) | 2006-09-08 |
| US20060217547A1 (en) | 2006-09-28 |
| IL184957A (en) | 2011-06-30 |
| ZA200706392B (en) | 2008-09-25 |
| EA200701889A1 (ru) | 2008-02-28 |
| AP2219A (en) | 2011-03-22 |
| UA88940C2 (ru) | 2009-12-10 |
| MX2007010316A (es) | 2008-02-19 |
| US20070208170A1 (en) | 2007-09-06 |
| BRPI0520050A2 (pt) | 2009-11-17 |
| KR20070112774A (ko) | 2007-11-27 |
| WO2006092808A1 (en) | 2006-09-08 |
| TWI333493B (en) | 2010-11-21 |
| EP1853616A1 (en) | 2007-11-14 |
| DE602005019626D1 (de) | 2010-04-08 |
| JP2008531680A (ja) | 2008-08-14 |
| IL184957A0 (en) | 2007-12-03 |
| AR052860A1 (es) | 2007-04-04 |
| NZ560735A (en) | 2009-07-31 |
| AU2005328519A1 (en) | 2006-09-08 |
| CN101203524A (zh) | 2008-06-18 |
| ATE458743T1 (de) | 2010-03-15 |
| EA011558B1 (ru) | 2009-04-28 |
| US7235647B2 (en) | 2007-06-26 |
| AU2005328519B2 (en) | 2012-03-01 |
| CL2005003456A1 (es) | 2008-05-02 |
| GEP20094822B (en) | 2009-11-10 |
| TW200643027A (en) | 2006-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070208170A1 (en) | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21-deoxy,21,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides | |
| JP3313191B2 (ja) | 立体選択的グリコシル化法 | |
| KR100312389B1 (ko) | 알파-아노머가강화된2-데옥시-2,2-디플루오로-디-리보푸라노실설포네이트의저온제조방법 | |
| JPH0673086A (ja) | 立体選択的な陰イオングリコシル化法 | |
| ES2306783T3 (es) | Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos. | |
| KR970002659B1 (ko) | 2', 2'-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 제조 방법 | |
| ES2243726T3 (es) | Procedimiento de preparacion de 2'-halo-beta-l-arabinofuranosil nucleosidos. | |
| US20080262215A1 (en) | Gemcitabine production process | |
| ES2267725T3 (es) | Procedimientos para la sintesis de 2-cloro-9 (-2-desoxi-2-fluoro-beta-d-arabinofuranosil)-9h-purin-6-amina. | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP1612213B1 (en) | Process for producing 2'-deoxy-2'-fluorouridine | |
| JP3659989B2 (ja) | β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 | |
| JP4700693B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| Liu et al. | Stereoselective N-glycosylation with N4-acyl cytosines and efficient synthesis of gemcitabine | |
| HU187736B (en) | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives | |
| US8168766B2 (en) | Process of making 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides and intermediates therefor | |
| WO2016097989A1 (en) | Process for the preparation of gemcitabine hydrochloride | |
| HK1117169B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2'-HALO-β-L-ARABINOFURANOSYL NUCLEOSIDES | |
| JPWO1999038879A1 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |