DD208359A1 - Verfahren zur herstellung von 5-(e)-(2-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und seinen derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(E)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin und seinen Derivaten und besteht darin, dass ein alpha, beta-Anomerengemisch der Verbindung 3',5'-Di-O-acyl-5-aethyl-2'-desoxyuridin der allgemeinen Formel IV, mit elementarem Brom zu Reaktion gebracht wird und anschliessend das erhaltene Dibromderivat der allgemeinen Formel V dehydrohalogeniert und danach gegebenenfalls entacyliert wird. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie. Die Verbindung Formel VI (R=H) ist bis heute als das beste antivirale Mittel bekannt.

Description

"Verfahren zur Herstellung von 5-(E)-{2-Bromvinyl)-2'~deso:syuridin und seinen Derivaten"

Anwendungsgebiet der Erfindung; -

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(E)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin und seinen Derivaten der allgemeinen 3?ormel VX

VI

in der- H =H, eine Alkanoylgruppe mit einer Eettenlänge von 1-8 C-Atomen, eine nichtsubstituierte oder in p-Steilung mit einer Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder mit einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe bedeutet. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.

" ~ 2 —

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen In der Literatur sind Verfahren zur Herstellung von 5-(S)-(2-Bromvinyl-)-2^!-deso3cyuridin (VI, R - H) "bekannt. Diese Verbindung ist bis heute das beste antivirale Mittel, ein nicht toxisches Ghesiotherapeatikum mit höchster Wirksamkeit und bester Selektivität in vitro und in vivo gegen Herpes Simplex I Virus und Varicella Zoster . (Ξ, DeClercq et al,,. Proc. Hatl. Äcad. Sei. USA. 2£» 2947/1979/;.P. C. Mändgal et al., Graefes Arch. Ophthalmql. 2T6., 261 ,„/1981 /j E. DeClercq et al., British led. J. 281, T178/1980/). ; ·

Das eine Verfahren ist eine: Kondensation: 5-(S)-(2-Bromvinyl)-uracil wird, als Bis-Q-trimethylsilyl-derivat"mit "1-ChIor-2-desosy-3',5'-di-O-p-toluyl-ol-D-erythro-pentafuranose kondensiert . (A. S, Jones, R. Ϊ. Walker, P. J. Barr and S. DeClercq, OS 2 9T5 254).

lachteile dieser Methode sind die komplizierte Synthese des Ausgangsstoffes. 5-Bromvinyl-uracil und die niedrige Ausbeute. Das Produkt VI ist' nicht einheitlich, es enthält eine Mischung von c(,j3-Anomeren,. von, denen, nur die ß-]?orm praktische Bedeutung hat. 5-Bromvinyl-uracil wurde aus 5-AcetyI-uracil über 5-Vinyl-uracil. hergestellt. Auf 5-Acetyi-uracil berechnet, beträgt die Ausbeute an der Verbindung'-Vl, R = H weniger als 10 %,_ darauf: ist noch die chromatographische Trennung des c(— und S-lnomeren. notwendig, (A. S., Jones, Q. Verhelst und R. T. Walker,, tetrahedron Letters 4£, 4415 (1976)). Zur Zeit wird 5-(S)-(2-Bromvinyl)-uracil aus 5-Formyl-uracil über "5-(S)-(2-Cärb.oxyvinyl)-uracil. mit einer höheren Ausbeute hergestellt.. Die Kondensation durch die obenstehende. Methode führt allerdings auch zu einer Anomerisierong OX/ß =1 : 3)₃ obwohl das bei. der. Kondensation verwendete, geschützte und aktivierte Zuckerderivat Chlor in i-cC-Position enthält (P, J.. Barr, A. S. Jones, G. Verhelst. und R. T. Walker, J. Chem. Soe. Perkin I. 1665 (1981)). "

Die "Bergström-Methöde." (D: E. Bergström und 1. K. Ogawa, JACSIOO, 8106 (1978)) und deren modifizierte Version (A. S,

Jones, G. Verhelst und R. T. Walker, Tetrahedron Letters, 4415 (1979)) ist vorteilhafter als die Kondensation. Aus 2^!- Desoxyuridin wird C-5-Merkury-2'-desozyuridin hergestellt, das mit Li₂PdCi. und Äthylacrylat au 5-(E)-(Carbäthosyvinyl)-2'-desosyuridin führt, woraus durch Hydrolyse die -Verbindung VI (R = H) erhalten wird. Es bildet sich kein Anomerengemisch, da als Ausgangsprodukt ß-2'-Desoxyuridin verwendet wird.

Der lachteil dieser Methode besteht darin, daß das LipPdCl. und das 2'-Desoxyuridin sehr teuer sind und das Endprodukt W durch Säulenchroinatographie gereinigt werden muß, so daß die betriebsmäßige Produktion sehr kostspielig und umständlich wird.

5-(E)-(2~3romvinyl)-2'-desos:yuridin (Vl₅ R =· H) wurde auch durch Bromierung· aus 5-Äthyl-2'-desoxyuridin hergestellt (D. Bärwolff und P. Langen, Nucleic Acids. Res, Spec. Publ. K1, 29'(1975)). Dabei wurde das ß-Anomere von 5-Äthyi-2'-des~ oxyuridin in 3^f,5'-Di-O-acetyl-5-äthyl-2'-desoxyuridin überführt, dann mit elementarem Brom, bromiert und anschließend mit einer tertiären Base denydrohalogeniert. Hach Entacetylierung entsteht schließlich das Endprodukt VI (R = E). Der Hac'iteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das als „~,_; ' Ausgangsprodukt verwendete ß-Anomere von 5~AthyI-2'~desoxy~ ¹^-'' uridin erst durch Trennung des bei der Herstellung von 5-Äthyl-2¹-deso3:yuridin entstehenden c(,ß-Anomerengessischs gewonnen werden maß. Außerdem kann sich bei dieser Methode während der Bromierung auch eine Anomerisierung abspielen, wobei aus der reinen ß-Diacy!verbindung (IV) ein Gemisch der ei- und ß-Bromprodukte (VI) im Verhältnis von 1 : 1 entsteht.

Ziel der Erfindung;

Das Ziel der Erfindung besteht darin, eine neue Hersteilungsmethode für die Verbindungen VI unter Verwendung eines anderen Ausgangsprodukts auszuarbeiten.

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Darlegung des Weaena der Erfindung;

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen formel IY (vgl. Formelbild), in der R die oben genannte Bedeutung hat, ein ökonomisch günstiges Ausgangsprodukt darstellen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 5-(S)-(2-Brom~ vinyl)~2'-desoxyuridin und seinen Derivaten der'Formel YI (siehe vorn) ist dadurch gekennzeichnet, daß 3'>5'-Di-O-acyl-5-äthyl~2⁾-deso2:yaridi.n. der allgemeinen Formel IY mit elementarem Brom zur Reaktion gebracht wird und anschließend das erhaltene Dibromderivat der allgemeinen Formel Y (vgl. Formelbild) 5 in der R die obige Bedeutung hat, gegebenenfalls nach seiner Isolierung dehydrohslοgeniert und danach gegebenenfalls entaeyliert wird.

Sine vorteilhafte Ausfuhrungsform des Verfahrens besteht darin, daß 1 M cCß-Anomeren-gemisch von 3',5'-Di-O-acyl-5-äthyl-2 '-desosyuridin (allgemeine Formel IV), vorzugsweise das 3¹, 5¹-p-Chlorbenzoyi-Derivat., in halogenierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Dichlorinethan, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan oder ihren Mischungen gelöst und unter Lichteinwirkung mit 2-- 3 M Brom versetzt wird. Anschließend wird die^: erhaltene' ''Di br omv er bindung der allgemeinen Formel Y entweder, direkt in der Reaktionslösung oder nach ihrer Isolierung und erneuter Lösung in.einem halogenierten Kohlenwasserstoff ,· vorzugsweise in. Dichlcräthan mit überschüssiger tertiärer Base, beispielsweise mit Triäthylamin dehydrohalogeniert und schließlich gegebenenfalls der Acylrest mit einem kurskettigen Alkanol und Alkalimetallalkoholat entfernt. Die erhaltenen Verbindungen VI können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. .-Entweder werden die Verbindungen YI (R = H oder R = eine inetabolisch abspaltbare. Äcylgruppe) in reiner Form oder zusammen mit anderen Wirkstoffen und/oder mit Bindemitteln, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmäcks'initteln und/oder anderen Hilfsst-offen gemischt, eingesetztDie Verbindungen werden dazu auf an sich bekannte Weise in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Pa-

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sten überführt. Der pharmazeutische Einsatz der Verbindungen verläuft praktisch ohne Nebenwirkungen* Erfindungsgemäß nea hergestellte Verbindungen sind Vl, H = COCHo und VI, R = p-Chlorbenzoyl. Sie werden vom'Schutzumfang dieser Anmeldung mit erfaßt.

Die di-O-acylgeschützten Ausgangsverbindungen IV lassen sich gut bromieren, und die Synthese ist kurzer, außerdem ist die Entacylierung and die Wiederacylierung der ÄthyIverbindang annötig. Sin großer Vorteil des erfindungsgeinäßen Verfahrens besteht ferner darin, daß ein c^S-Anomeremgemisch. zur Bro&ieroag benutzt werden kann. Deshalb wird, mit dieser Methode die Ausbeute wesentlich erhöht. Unter den Bedingungen dar De- ' hydrobromierang wird nämlich der größte feil der ß-lorm dar Verbindung VI zusammen aiit 2riäthylaiidnh.ydrobromi& abgeschieden, u&d neben dsm c(-Anoaaren bleibt nur ein ganz geringer Teil de3 ß-Anomeren in lösung. Ausgehend von Verbindung IV (reine ß-Fora) ist die Ausbeute an Verbindung VI 22,5 %, von einem cC,ß-Gemisch ausgehend wird dagegen eine Ausbeute von J5,7 % (auf die. Zuckerverbindung III berechnet) erhalten. Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen ohne Begrenzung des Patentschutzbereiches näher erläutert werden.

Ausführungsbeisoiele Beispiel 1

1.1.-Die Herstellung von Ausgangsmaterial p-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2'-desoxyuridin (ß-Anomere und C^,ß-Anomere)

a) 2,4-Bis-0~trimetJiylsilyl-5-ä-tii7l-pyriiaidiJi (II) 100 g (0,71 Mol) im Vakuum bei 15O⁰G getrocknetes 5-Äthyluracil (I) wird mit 200 ml (1,25 M) 1,1,1,3,3,3-Hesamethyldisilazan (HMDS) innerhalb von 24 Stunden unter Rückfluß und absoluten Bedingungen versetzt. Aus der ent-. stehenden klaren Lösung wird bei normalem Druck das überschüssige HIiDS abdestilliert und der Rückstand im Vakuum rektifiziert

Siedepunkt = 134°C/1733 Pa Ausbeute: 197,4 g (97 %).

1 r

b) 2 ^!-Desosy-3',5^!-di-0-p-chlorbenzoyl-c(,ß-D-ribofuranosylchlorid (III) . "

10 g 2'-Desos:y-D-ribose wird in 190 ml wasserfreiem Methanol gelöst,und anschließend werden 10 ml 1 %iges chlorwasserstoffhaltiges wasserfreies Methanol und nach 20 Maaten. 5 g frischerzeugtes Ag₂GOo zugegeben. Das Gemisch wird durch Filtrierpapier filtriert und die Lösung bei 4O⁰C einrotiert. Die Eindampfung wird mit 5 ml absolutem Pyridin wiederholt. Der Rückstand (Sirup) wird in 58 ml absolutem Pyridin gelöst, und unter Ei.släihlung wird 22,5 ml p-Chlorbenzoylchlorid so zugesetzt, daß die Temperatur zwischen 20° und 40⁰C bleibt. Der Kolben,wird mit einem CaCl2-Hohr geschlossen und bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Uach Zugabe von 50 ml Wasser wird die Lösung zweimal, mit 75 ml Dichlormethan im Scheidetrichter extrahiert, der Extrakt wird zweimal mit 10 ml 10 %iger EHGO^-Wasserlösung gewaschen und über Ia₂SO* gs-. trocknet., lach Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand-in, 75 ml wasserfreiem Äther auf und kühlt die Lösung auf. O⁰C ab. lach... der Zugabe von tOO ml salzsäuregesättigtem wasserfreien: Eisessig wird trockenes Salzsäuregas: eingeführt,.: so lange wie die Abscheidung des. weißen Produktes dauert. Das Produkt wird rasch abfiltriert, mit eiskaltem Äther gewaschen und im Yakuumexiccator über PpOc und KOE getrocknet. Das Produkt wird ohne Umkristallisierung aufgearbeitet.

Schmelzpunkt: 118°C Ausbeute: 24 g (75 %)

Das Produkt enthält eine O^ ß-Anomerenad sehung T : 1, durch Dünnschichtchromatografie kontrolliert (Silicagel SF 254 (Merck AG Typ 60) Laufmittelsysteme: Chloroform-Ither 7':. 3.)..

c) 3 ',5^f-Di~0~p-chlor-benzoyl-5-äthyl-2'-desosyuridin (IY) 88,5 g (0,31 M) 2,4-Bis-O-"trimethyl-silyl"5-äthyl-pyrimidin (II) wird in 3 9.00 ml absolutem Acetonitril gelöst

und unter rascher Zugabe von 300 g Molekularsieb (Merck 4 Ä). mit 10.4,6 g (0,243 M) 2'-Desoxy~J,S'-di-O-p-chlorb enz oyl-C(,ß-D~rib of tor aQOsyl chlorid (III) und 41,8 g trokkenem HgBr^ versetzt. Unter Rühren wird die Lösung nach ein paar Minuten klar, und'es beginnt eine kristallinische Abspaltung. Das Gemisch wird 5 Stunden langsam gerührt, dann über Uacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Beim Stehen scheidet sich das reine ß-Anomere des 3S5'-Di-0-p-chlorbenzoyl-4-0-trimethylsilyl»5-äthyl-2'-desoxyuridins ab.

c/I)Die. Isolierung der reinen ß-Verbindung (XV) Der Niederschlag wird filtriert (das Piltrat enthält (X,3-Gemisch) und dreimal mit 150 ml Chloroform gewaschen; am Filter bleibt als Rückstand das Molekularsieb zurück. Die vereinigte Chloroformlösung wird mit 50 ml 30 %iger KJ-Lö'sung im Scheidetrichter ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.. Der Rückstand wird mit- 4 1 96 %igea Äthanol 2 Stunden gekocht. Uach dsm Abkühlen scheidet sich bei Raumtemperatur das reine S-IV ab, aus, Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 196 -7⁰C Ausbeute: 42,5 g (32,6 %, ''•^J berechnet auf III)

c/II)Die Isolierung des cC,ß-Anomerengemisches IV lach der Kondensation läßt man das Reaktionsgemisch in. Acetonitril-Iosung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann filtriert man, und der Niederschlag wird mit 150 ml Chloroform gelöst. Das zurückgebliebene Molekularsieb wird dreimal mit 150 ml Chloroform gewaschen (das J3-IV löst sich). Das Acetonitrilfiltrat (c\,ß-Anomerenlösung) wird eingedampft, und 1 1 Chloroform wird zum Rückstand gegeben. Es bildet sich ein Uiederschlag, der filtrie wird, und die vereinigte Chloroform-Lösung wird im

Scheidetrichter mit I50 ml 30 %iger KJ-LÖsung ausgeschüttelt, die Ohloroformphase wird getrennt über MgSO, getrocknet und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand mit 6 1 96 %igem Äthanol wird noch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, JTach dem Abkühlen auf Raumtemperatur scheidet sich das oC, 13-Produkt IY ab.

Ausbeute: 96 g (73,3 % Gesamtausbeute) Isomerenverhältnis: Q/d~ 3:1.

2. Herstellung v.on 5-(E)-(2-Bronr5^rinyl)-2^l-desoxyoi'idin (YI,R =H) auS'deßijAnomerengernisch IY 26,6 g"(0,05'M) 3',5'-Bi-0-p~chlorbenzoyi-5-äthyl-2'-desoxyuridin (c^ß-Anomerengemisch: 3/c<- = 3 -^) wird in 350 eil warmem'wasserfreien·'Dichlorathan" gelöst, unter Lichteinwirkung im trockenen Stickstoffstrom. Dann wird 6,8 ml (0,125 M) Brom in 60 ml wasserfreiem Dichloräthan tropfenweise, entsprechend der Reaktionsgeschwindigkeit (ca. 20 - 25 Minuten), zugesetzt, !ach Zugabe des Broms wird, die Bestrahlung, beendet und aas Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten unter Rückfluß und starkem Stickstoff strom gekocht. Dann wird das Lösungsmittel einrotiert und mit 20 ml wasserfreiem Dichloräthan erneut eingedampft - Anschließend wird, der Rückstand (harter Schaum) in 140 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst und mit 10.,4 ml (0,075 M) Triäthylamin tropfenweise (ca, 15 Minuten) versetzt.

Die Verbindungen S-YI (R = p-Chlorbenzoyl)und Triäthylammoniumhydrobromid fallen aus der Lösung aus und werden nach Filtration mit Dichloräthan und anschließend mit 80 %igem Äthanol gewaschen. Der Rückstand ist reines S-YI (R = p-Chlorbenzoyl)

Ausbeutet 14,8 g (0,024 M = 48 %)

Die Entacylierung wird wie folgt atisgeführt: 21,0 g (0,0345 M) VI (R = ρ-Chiorbensoyl) wird mit 130 ml . (0,5 M) UaOCHo-Lösung unter Ruin-en "bei Raumtemperatur in 3 Stunden entacyliert. Mit Dowex 50 H⁺ Ionenaustauscher wird der pH-Wert der Lösung auf 5 - 6 eingestellt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Methanolfraktionen werden eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt: 175 -'6⁰G Ausbeute: 7,4 g VI (R=H) (92,6%)

Beispiel 2

Herstellung von 5-(S)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (VI, .

R = H) aus reinem ß-Substrat ' .

26,7 g (0,05 M) reines 3-Anomere 3',5'-Di-O-p-chlorbenzoyl-5-äthyl-2^f-desoxyuridin (B-IV) werden, in warmem 350 ml wasserfreien Dichloräthan gelöst, unter Licht und Stickstoff-Strom wird 6,8 ml (.20 g; 0,125 M) Brom in 60 ml wasserfreiem Di-.chloräthan tropfenweise, zugesetzt entsprechend der Reaktionsgeschwindigkeit (20 - 25 Minuten), lach Zugabe des Broms wird die Bestrahlung Beendet und das Reaktionsgemisch. 15 Minuten unter Rückfluß and starkem Sp-Strom gekocht. Das Lösungsmittel mit HBr-Resten wird einrotiert. Die Sindampfüng wird mit 20 ml wasserfreiem Dichloräthan wiederholt.. Der hellgelbe Rückstand wird in 140 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst und mit 10,4 ml (7,59 g; 0,075 M) Triethylamin tropfenweise versetzt (ca. 15 Minuten). Die Verbindungen S-VI (R = p-Chlor- henzo-jl) und Triäthylammoniumhydrobromid falisn aus der Lösung aus, werden filtriert, das Präsipitat wird mit Dichloräthan und dann mit-80 %igemÄthanol - in welchem das Hydro-, broüiid sieh löst - gewaschen. Der Rückstand (VI); 21,0 g (0,0345 M- 69 %) wird mit 130"ml (0,5 D IaOGH₃ "bsi Raaartempe.ratixr innerhalb vos 3 Standen entacyliert. Hit Dowex 50 H"*" Ionenaustauscher wird der pH-Wert der Lösung auf 5 - S eingestellt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und zweimal mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Methanol-Fraktionen war-

L· M £. / U I - 10 -

den einrotiert and der Rückstand aas Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt: 175 - 6⁰G Ausbeute: 10,6 g (71, R = H)

(63 j 7 %, berechnet auf Aasgangsprodukt IY und, 92,3 % berechnet ,auf YI (R = p-Ghlorbenzoyl), Ausgehend von Verbindung IY (R = p-Qhlorbenzoyl) (reine S-Form) ist die Aasbeate an Verbindung YI 22,5 %, von einem C(,β-Gemsch. ausgehend wird dagegen eine Ausbeute von 35,7 % (auf die Zuckerverbindung III. berechnet) erhalten.

Beispiel 3

1,07 g (2 ml) 5~Äth7l-(3',5^f-di-p-chlorbenzoyl-) 2'-3-<3)esöxyuridln werden, in. 25"ml abs. Chloroform gelöst und auf einein 500 W-Photos.trahler mit 0,11 ml Brom in 5 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Das entstehende HBS wird mit I₂ verblasen, lach Zugabe des Broms werden 0,6 ml Triethylamin zugesetzt und weitere 10 min erwärmt. Das Lösungsmittel wird einrotisrt, Triäthyiammoniumbromid ggf. vorher durch wäßrige Extraktion entfernt, und der Rückstand wird, aus Äthanol uinkristallisiert.

Ausbeutet 0,8 g = 65 % 5-(2-BrOmVInJi)-(J¹,5^f-di-p-chlorbenzoyl-0 2*-i3-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 235°G» Die Sehutzgr.uppen werden durch Methanolyse entfernt. Ausbeuten .0,4 g = 60^d. Th. vom Schmelzpunkt 170⁰C

Beispiel 4'

340 mg S-3*j5^s-Diacetyi-5-äthyl-2'-desosyuridin. (1 mMol) werden in 100 ml CGI _fl gelöst und unter Rückfluß und'Lichteinwirkung (Photolampe 250 Ifatt) mit 350 mg Brom innerhalb von 1 2 Stunden versetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Yakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml.Diisopropyläthylamin gelöst. Es wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, anschließend das 5-(E)-(2-Bromvinyl)-(3',5'-diacetyl)-2'-ßdesosyuridin'isoliert"(F = 164⁰C, fädeln aus Alkohol) oder sofort in der Reaktionslösung mit 50 ml ainmoniakge sättigt es

Methanol die Acetylgruppen abgespalten. Hach Entfernen der . Lösungsmittel wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 206 mg (= 62 %) 5-(2-3romvinyl-)2'-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 162 -'163⁰C.

Beispiel 5

In eine Lösung von 3,4 g 3',5'-Diacetyl-5-äthyl-2'-desoxyuridin (1OmMoI) in"600 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rückfluß, Rühren und Lichteinwirkung 1,1 ml Brom mit trockenem Stickstoff während 2 - 4h durchgeblasen. Danach werden .10 ml Triethylamin zugegeben und weitere 15 min erhitzt. Die Lösung wird filtriert, einrotiert und mit 100 ml .. ammoniakgesättigtem Methanol entacetyllert und an Kieselgel (Merck) mit ChloroformAiethanol (9/1) eluiert

Ausbeute: 1 ,3 g 5^s: 169⁰C"

Claims (5)

1. Brfindungs ansprach

   1. Verfahren zur Herstellung von 5-(S)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxy uridin und seinen Derivaten der allgemeinen Formel VI,

   in der R eine Alkanoylgruppe sit einer Zettenlänge von 1 8 C-Atomen, eine nicht substituierte oder eine in p-Stellong mit einer Alkylgruppe mit 1. — 4 C-Atomen oder mit einem Halogenatom substituierte Benzoy!gruppe bedeutet, dadurch, gekennzeichnet, daß 3^f,5'-Di-O-acyl-S-äthyl-^'-desozyuridin der allgemeinen. Formel IV (vgl.· Porsielbild) mit elementarem Brom zur Reaktion gebracht'wird und anschließend das"erhaltene- Bibrosderivat der- allgemeinen . Formel V (vgl. lormelbild), gegebenenfalls nach seiner Isolierung dehydrohalogeniert'·und danach gegebenenfalls entacyliert wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Diacyiderivat der allgemeinen Pormel IV vorzugsweise das d,ß-Anomerengemisch von 3',5 '-Di-O-p-chlor-benzojl-S-äthyl-2'-desoxyuridin eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch s

   die Bromierung unter lichteinmrkung in haiogenierten Eohlenwässerst offen, vorzugsweise in Dichlormethan., Di chi oräthan, Chloroform, Tetrachlormethan oder in ihren Mischon-

   gen ausgeführt wird, anschließend die erhaltene Oibromver- bindung entweder direkt in der Reaktionslösung oder nach ihrer Isolierung und erneuter Lösung in einem halogeniertetn Kohlenwasserstoff, vorzugsweise CH„C1₂, mit überschüssiger tertiärer 3ase, vorzugsweise mit Triethylamin, dehydrohalogeniert und dann entacyliert wird,
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß R = COCH₃ ist..»
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VIv, nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß R = p-Chlor- . benzoyl ist.

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