HU199868B - Process for production of derivatives of pirimidin and medical compositions containing them as active substance - Google Patents
Process for production of derivatives of pirimidin and medical compositions containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU199868B HU199868B HU882469A HU246988A HU199868B HU 199868 B HU199868 B HU 199868B HU 882469 A HU882469 A HU 882469A HU 246988 A HU246988 A HU 246988A HU 199868 B HU199868 B HU 199868B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solution
- benzoyl
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirimidin-származékok (mely képletben Rl jelentése hidroxilcsoport vagy benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport) és 1 — 4 szénatomos alkanoil-amidjaik előállítására.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, különösen vírus-ellenes hatást mutatnak és vírusos fertőzések (különösen retrovírusos fertőzések pl. Visna, HÍV és más hasonlók) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk a fenti vegyületek és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek amidjai a
4-helyzetű aminocsoporton 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoporttal (pl. acetil-, propionil-, butirilvagy pivaloilcsoporttal) lehetnek acilezve.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az l-(2’,3’-dideoxi-2’-fluor-/JD-arabinofuranozil)-citozin (a továbbiakban DFAC).
A fenti vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben R10 jelentése benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport) a 3’-helyzetű hidroxilcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott termékben R10 helyén levő, benzoilcsoporttal észterezelt hidroxilcsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkanoil-amiddá alakítjuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületek 3’-helyzetében levő hidroxilcsoportot oly módon távolíthatjuk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet előbb megfelelő szulfonsav-észterré (pl. meziláttá) alakítjuk megfelelő szulfonsav-halogeniddel (pl. metánszulfonil-kloriddal) történő kezeléssel. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (különösen tercier aminok, mint pl. piridin) jelenlétében, alacsony hőmérsékleten (pl. 0 — 5 ’C-on) végezhetjük el. Az ily módon kapott szulfonsavésztert ismert módon a megfelelő 3’-jodiddá alakítjuk. Ezt a lépést pl. alkálifém-jodiddal (pl. nátrium-jodiddal) megfelelő közegben (pl. alifás ketonokban, mint pl. acetonban vagy 2-butanonban), magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben) hajthatjuk végre. A kapott 3’-jodidot ezután palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel a kívánt, R1 helyén észterezelt hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a fentemlített 3’-jodidot tributil-ón-hidriddel kezeljük szabad gyök iniciátor (pl. azo-bisz-izobutironitril) jelenlétében, előnyösen inért szerves oldószerben (pl. valamely aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban vagy toluolban), magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 60-90 ’C-on); ez esetben is a kívánt R1 helyén észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapjuk.
A 3’-hidroxil-csoportot továbbá az alábbi módszerrel is eltávolíthatjuk a (II) általános képletű vegyületekből: a (II) általános képletű vegyületet előbb pl. fenil-tioxo-klór-formiáttal reagáltatjuk, előnyösen inért szerves oldószerben (pl. acetonitrilben) savmegkötőszer [pl. valamely tercier amin, mint pl. piridin vagy 4-(dimetilamino)-piridin] jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon. Az ily módon kapott megfelelő 3’-0-fenoxitiokarbonil-vegyületet ezután a kívánt R1 helyén észterezett hidroxilcsoprotot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítjuk tributil-ón-hidriddel, valamely szabad gyök iniciátor jelenlétében, a korábbiakban leírtakkal analóg módon történő kezeléssel. E módszer előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyület 4-amino-csoportját a feniltioxi-klór-formiáttal történő reagáltatás előtt acilezzük. A fenti eljárás során a tributil-ón-hidriddel történő kezelés után az R1 helyén észterezett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület megfelelő amidját kapjuk.
A kapott termékben levő észterezett hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk hidroxilcsoporttá, pl. ammóniával telített alkanolos oldattal (mint pl. ammóniával telített metanollal) való kezeléssel. Ha a termék a 4helyzetben acil-amino-csoportot tartalmaz, az acil-amino-csoport ebben a lépésben egyidejűleg aminocsoporttá alakul.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alakítunk amiddá. Az eljárást pl. a megfelelő acilezőszerrel történő reagáltatással hajtjuk végre.
A (II) áltlalános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Hl) általános képletű vegyűletben a 3’-acil-oxi-csoportot 3’-hidroxi-csoporttá alakítjuk (a képletben R10 jelentése a fent megadott és R2 acilcsoportot képvisel).
A reakciót ismert módon végezhetjük el, pl. ammóniával vagy megfelelő aminnal (pl. metilaminnal, etil-aminnal, n-propil-aminnal vagy trietil-aminnal), kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban), előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon való kezeléssel. Megjegyezzük, hogy az átalakításhoz felhasznált reagenst és a reakció-körülményeket oly módon kell megválasztanunk, hogy az R10 helyén levő észterezett hidroxilcsoport egyidejűleg ne alakuljon hidroxilcsoporttá.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek analógjai és az ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható pirimidin-származékok vírus-ellenes aktivitását az alábbi in vitro tesztekkel igazoljuk.
(A) Bárány lenti-vírus ellen kifejtett hatás
A meghatározáshoz bárány choroid plexus (SCP) sejtekben, 10% magzati szarvasmarha szérumot tartalmazó közeg felhasználásával tenyésztett bárány lenti-vírust (WLC-1 törzs) alkalmazunk. A teszt-vegyületek hatását 96 mélye-21
HU 199868 Β dést tartalmazó mikrotenyészlemezeken határozzuk meg. Mindegyik mélyedés 104,48 órán át inkubált SCP-sejtet tartalmaz. A teszt-vegyület dimetil-szulfoxidos oldatát 1 % dimetil-szulfoxid végső koncentrációban a vírus inokulummal együtt adjuk hozzá; a vírus inokulumot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy 100%-os citopatikus hatást 12 nap után idézzen elő. Az inkubálást 37 “C-on 12 napon át végezzük, majd a lemezeket fixáljuk és kristályibolyával megfestjük. A teszt-vegyületet tartalmazó mélyedésekben a védőhatásl a csak vírust tartalmazó és a fertőzetlen mélyedésekkel való vizuális összehasonlítás alapján értékeljük. Az aktivitást (MPC) a tesztvegyület azon legkisebb koncentrációjával fejezzük ki, amely a fertőzött mélyedésekben 100%os védőhatást fejt ki. Ennél a meghatározásnál a DFAC teszt-vegyület MPC-értéke 2,5 μΐηόΐ.
(B) HÍV ellen kifejtett hatás
Ennél a meghatározásnál C8166 sejtekben (humán CD4+ T limfoblasztoid vonal) hidrogén-karbonát-puffert, antibiotikumot és 10% magzati szarvasmarha szérumot tartalmazó RPMI 1640 közeg felhasználásával tenyésztett HTLV-III (RF) törzset alkalmazunk. A sejtszuszpenziót a vírus TCD50 értékének tízszeresével megfertőzzük és az adszorpciót 37 °C-on 90 percen át hagyjuk kifejlődni. A sejteket tápközeggel mossuk. A tesztet 6 ml-es szövettenyészet kémcsövekben végezzük el, mindegyik kémcső 2X105 fertőzött sejtet tartalmaz, 1,5 ml közegben. A teszt-vegyületeket - oldhatóságuktól függően — vizes közegben vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk és a teszt-vegyület 15 μΐ térfogatú oldatát adjuk hozzá. A tenyészeteket 5% széndioxidot tartalmazó levegőben, nedves atmoszférában 37 ’C-on 72 órán át inkubáljuk. A tenyészeteket centrifugáljuk, majd a felülúszó befogáson meghatározásnak vetjük alá, amelynél vírusos fehérje 24-el szemben különleges reaktivitással rendelkező primer antiszérumot és torma peroxidáz kimutatására szolgáló rendszert alkalmazunk. A spektrofotometriásán mért színváltozást a teszt-vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoljuk. Meghatározzuk az 50%-os védelmet előidéző koncentrációt (IC50).
A fenti meghatározásnál a DFAC teszt-vegyület IC50 értéke 1 μΐηόΐ.
A találmányunk tárgyát képező ejárással előállítható új pirimidin-származékokat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orálisan (pl. tabletták, drazsék, kemény vagy lágy zselatin kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók alakjában) vagy parenterálísan (pl. injekciós oldatok formájában) adagolhatjuk.
Hordozóanyagként inért szervetlen vagy szerves hordozókat alkalmazhatunk. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, keményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok előállításánál hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot vagy glükózt alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászati adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színező vagy ízesítő anyagokat, az ozmózisnyomás változását előidézd sókat, bevonat anyagokat, puffereket vagy antioxidánsokat) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez más gyógyászati hatóanyagokat is adhatunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új pirimidin-származékok dózisa az adott hatóanyag aktivitásától, a kezelendő állapottól és a beteg szükségleteitől függ és mindenkor a kezelőorvos határozza meg. Az (1) általános képletű pirimidin-származékok napi dózisa általában kb. 0,1-20 mg/kg testtömeg, előnyöen kb. 0,2—15 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,4- 10 mg/kg testtömeg. A fenti dózis-tartományok azonban csupán tájékoztató jellegűek és az alkalmazott dózis ennél kisebb vagy nagyobb is lehet.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható pirimidin-származékokat egyetlen dózisban vagy — előnyösen — a nap folyamán több részletben (pl. legfeljebb hat részletben) adagolhatjuk. Az adagolási egységek előnyösen pl. mintegy 0,5 - 300 mg, előnyösen kb. 1,0 — 300 mg, különösen előnyösen kb. 2,0 — 200 mg pirimidin-származékot tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy fent meghatározott pirimidin-származékot és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyagot kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokkal és kívánt esetben gyógyászati adjuvánsokkal összekeverünk és a keveréket a kívánt adagolási formára hozzuk. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 0,94 g l-(3’-0-acetil-5’-0-benzoil-2’-deoxi2’-fluor-/?-D-arabinofuranozil)-citozinnak 4,9 ml 2 mólos metanolos ammónia-oldattal képezett oldatát 2 órán át keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,64 g l-(5’-0-benzoil-2-’-deoxi-2’fluor-/:v-D-arabinofuranozil)-citozinl kapunk, op.: 135-140’C.
b) 0,4 g, az la) példa szerint előállított termék
5,6 ml vízmentes piridinnel képezett oldatához keverés közben 0 ’C-on 0,26 g metánszulfonilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 órán át 0-5 ’C-on keverjük, majd 0,1 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órás keverés után 20 ml jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat telített nátrium-31
HU 199868 Β klorid-oldaual mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,5 g l-(5’-0-benzoil-2’deoxi-2’-fluor-3’-0-melilszulfonil-/?-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk.
c) 0,5 g, az lb) példa szerint előállított termék, 0,9 g nátrium-jodid és 12 ml vízmentes butanon oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkamazása mellett 16 órán át forraljuk. A képződő szuszpenziót szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml víz és 12 ml etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:9 arányú metanol (diklór-metán eleggyel eluáljuk. 0,2 g l-(5’-0-benzoil-2’,3,-dideoxi-2’-fluor-3’-jód-/(-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk.
d) 0,2 g, az le) példa szerint előállított termék és 8 ml etanol oldatához 0,04 g nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk, majd 0,06 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,14 g l-(5’-0-benzoil-2’,3’-dideoxi-2’-fluor-/l-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk.
e) 0,05 g, az ld) példa szerint előállított terméket 2 ml telített metanolos ammónia-oldatban oldunk. Az oldatot 3 napon át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml vízben oldjuk és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot 24 órán át liofilizáljuk. 0,02 g DFAC-t kapunk, MS (El): m/e 229 (M) + , 151, 112.
2. példa
a) 11,8 g, az la) példa szerint előállított termék és 1180 ml metanol oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldathoz 12 ml ecetsavanhidridet adunk, majd további 4 órán keresztül óránként 12 — 12 ml ecetsavanhidridet adagolunk be. Az oldatot 6 óra múlva szárazra pároljuk és a maradékot 300 - 300 ml toluollal kétszer bepároljuk. A maradékot 1 liter metanolban újra feloldjuk és 3 órán keresztül óránként 12 — 12 mi ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. 12,5 g N-acetil-l-(5’-0-benzoil-2’-deoxi-2’-fluor-/?-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk.
b) 10,7 g, a 2a) példa szerint előállított termék, 29,7 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 295 ml acetonitril oldatához argon-atmoszférában 5 ’Cra való hűtés közben 5,61 g fenil-tioxo-klór-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 ’C-on további 10 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot dikéór-metánban oldjuk. Az oldatot jegesvízzel, 1 mólos sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. 14,2 g N-acetil-l-(5’-benzoil-2’-deoxi-2’-fluor-3’-0-fenoxitiokarbonil-/)-D-arabinofuranozil)-citozint kapunk.
c) 14,1 g, a 2b) példa szerint előállított termék, 0,5 g azo-bisz-izobutironitril és 520 ml vízmentes toluol oldatán keverés közben 10 percig argont buborékoltatunk keresztül. Ezután 11,28 g tributil-ón-hidridet adunk hozzá és az argonbevezetést további 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 3 órán át 75 °C-on melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot hexánnal kezeljük. A terméket szűrjük, szilikagélen végzett kromatografálással és 1:9 arányú metanol/diklór-metán eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 6,95 g N-acetil-1-(5’-0benzoil-2’,3’-dideoxi-2’-fluor-/?-D-arabÍnofuranozil)-citozint kapunk. A termék toluolos átkristályosílás után 191 -193,5 °C-on olvad.
d) 0,5 g, a 2c) példa szerint előállított terméknek 50 ml, ammóniával 0 ’C-on előzetesen telített metanollal képezett oldatát 3 napon át keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,18 g DFAC-t kapunk, op.: 204 — 207 ’C. Az átkristályosításnál nyert anyalúgot bepároljuk és a mardékot desztillált vízben oldjuk. A vizes oldatot liofilizáljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Második generációként 0,06 g DFAC-t kapunk, op.: 199-203 ’C.
Az alábbi példákban hatóanyagként a találmányunk szerinti eljárással előállított pirimidinszármazé kokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
3. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens_Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 10,0
Laktóz 20,0
Keményítő 4,0
Poli(vinil-pirrolidon) 0,5
Magnézium-sztearát 0,5
Össztömeg: 35,00 mg
4. példa
A gyógyászé rgyárt ás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens_Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 25,0
Laktóz 15,0
Nátrium-keményítő-glikolát 2,5
Magnézium-sztearát 0,5
Kapszula töltőtömege: 43,0mg
-4HU 199868 Β
Claims (3)
1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése hidroxilcsoport vagy benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcso- 5 port) és 1 - 4 szénatomos alkanoil-amidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyületből (mely képletben R10 jelentése benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcsoport) a 3’-helyzetű hidroxilcsoportot eltávo- 10 lítjuk és kívánt esetben a kapott termékben R10 helyén levő, benzoilcsoporttal észterezett hidroxilcsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (1) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkanoil- 15 amiddá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(2’,3’-dideoxi-2’-fluor-/?-D-arabinofuranozil)-citozin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen vírusos fertőzések, éspedig különösen előnyösen retrovírusok által előidézett fertőzések, mint pl. HÍV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított pirimidin-származékot (mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy 1 — 4 szénatomos alkanoil-amidját galenikus formára hozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712115A GB8712115D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47127A HUT47127A (en) | 1989-01-30 |
| HU199868B true HU199868B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=10617762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882469A HU199868B (en) | 1987-05-22 | 1988-05-18 | Process for production of derivatives of pirimidin and medical compositions containing them as active substance |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0292023A3 (hu) |
| JP (1) | JPS63303992A (hu) |
| KR (1) | KR880013927A (hu) |
| CN (1) | CN88103089A (hu) |
| AU (1) | AU602083B2 (hu) |
| DK (1) | DK165985C (hu) |
| FI (1) | FI882303A (hu) |
| GB (1) | GB8712115D0 (hu) |
| HU (1) | HU199868B (hu) |
| IL (1) | IL86394A0 (hu) |
| IS (1) | IS3344A7 (hu) |
| MC (1) | MC1934A1 (hu) |
| MX (1) | MX11493A (hu) |
| NO (1) | NO171065C (hu) |
| NZ (1) | NZ224638A (hu) |
| PH (1) | PH26909A (hu) |
| PT (1) | PT87550B (hu) |
| YU (1) | YU46860B (hu) |
| ZA (1) | ZA883447B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| US4908440A (en) * | 1987-11-12 | 1990-03-13 | Bristol Myers Company | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
| NZ232912A (en) * | 1989-03-17 | 1992-06-25 | Oncogen Ltd Lp | Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv |
| AU636678B2 (en) * | 1989-11-06 | 1993-05-06 | Nycomed Imaging As | Nucleoside derivatives |
| AT400953B (de) * | 1994-08-25 | 1996-05-28 | Joern Saischek | Pentofuranosid-derivate, deren herstellung und verwendung |
| EA008609B1 (ru) | 1998-02-25 | 2007-06-29 | Эмори Юниверсити | 2'-фторнуклеозиды |
| PT1411954E (pt) | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
| WO2003000200A2 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pharmasset Ltd. | β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES |
| DE602005015466D1 (de) | 2004-08-23 | 2009-08-27 | Hoffmann La Roche | Antivirale 4'-azidonucleoside |
| US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| EP2361922B1 (en) | 2006-10-10 | 2012-08-22 | Janssen Products, L.P. | Intermediate to HCV-Nucleoside Inhibitors |
-
1987
- 1987-05-22 GB GB878712115A patent/GB8712115D0/en active Pending
-
1988
- 1988-04-26 DK DK227388A patent/DK165985C/da active
- 1988-05-13 YU YU93288A patent/YU46860B/sh unknown
- 1988-05-16 ZA ZA883447A patent/ZA883447B/xx unknown
- 1988-05-16 IL IL86394A patent/IL86394A0/xx unknown
- 1988-05-16 MX MX1149388A patent/MX11493A/es unknown
- 1988-05-16 NZ NZ224638A patent/NZ224638A/en unknown
- 1988-05-17 AU AU16317/88A patent/AU602083B2/en not_active Ceased
- 1988-05-17 FI FI882303A patent/FI882303A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-05-18 PH PH36945A patent/PH26909A/en unknown
- 1988-05-18 HU HU882469A patent/HU199868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 JP JP63120806A patent/JPS63303992A/ja active Pending
- 1988-05-19 MC MC881980A patent/MC1934A1/xx unknown
- 1988-05-19 IS IS3344A patent/IS3344A7/is unknown
- 1988-05-20 PT PT87550A patent/PT87550B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NO NO882233A patent/NO171065C/no unknown
- 1988-05-21 CN CN198888103089A patent/CN88103089A/zh active Pending
- 1988-05-21 KR KR1019880006017A patent/KR880013927A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-24 EP EP88108271A patent/EP0292023A3/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT87550A (pt) | 1989-05-31 |
| DK165985B (da) | 1993-02-22 |
| ZA883447B (en) | 1988-11-22 |
| IS3344A7 (is) | 1988-11-23 |
| MX11493A (es) | 1993-09-01 |
| PT87550B (pt) | 1992-09-30 |
| AU602083B2 (en) | 1990-09-27 |
| CN88103089A (zh) | 1988-12-07 |
| NO882233D0 (no) | 1988-05-20 |
| AU1631788A (en) | 1988-11-24 |
| DK227388A (da) | 1988-11-23 |
| JPS63303992A (ja) | 1988-12-12 |
| FI882303A0 (fi) | 1988-05-17 |
| KR880013927A (ko) | 1988-12-22 |
| NO171065C (no) | 1993-01-20 |
| EP0292023A2 (de) | 1988-11-23 |
| PH26909A (en) | 1992-12-03 |
| YU46860B (sh) | 1994-06-24 |
| NZ224638A (en) | 1990-04-26 |
| MC1934A1 (fr) | 1989-05-19 |
| EP0292023A3 (de) | 1989-06-14 |
| NO171065B (no) | 1992-10-12 |
| FI882303A (fi) | 1988-11-23 |
| DK165985C (da) | 1993-11-08 |
| DK227388D0 (da) | 1988-04-26 |
| NO882233L (no) | 1988-11-23 |
| GB8712115D0 (en) | 1987-06-24 |
| YU93288A (en) | 1990-04-30 |
| HUT47127A (en) | 1989-01-30 |
| IL86394A0 (en) | 1988-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207298B (en) | Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01249797A (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| HU199868B (en) | Process for production of derivatives of pirimidin and medical compositions containing them as active substance | |
| US5071983A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| PH26380A (en) | The use of 3'-deoxythymidin-2'-ene-2',3-didehydro-thymidine) in treating patients infected with retroviruses | |
| AU596864B2 (en) | The use of 2',3'-dideoxycytidin-2'-ene(2',3'-dideoxy-2',3'- didehydrocytidine) in treating patients infected with retroviruses | |
| US4710492A (en) | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-halouridine and its use in treating patients infected with retroviruses | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| US4999360A (en) | Method of inhibiting virus | |
| US6136815A (en) | Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof | |
| JP3113880B2 (ja) | パートリシン誘導体 | |
| JPH01149797A (ja) | プリン誘導体 | |
| GB1427471A (en) | Amino-glycosides, preocesses for their preparation and composi tions thereof | |
| US4734501A (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| EP0157623B1 (en) | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease | |
| JPH0267295A (ja) | プリン誘導体 | |
| US5089520A (en) | Method of inhibiting virus | |
| JPS6152839B2 (hu) | ||
| NO774374L (no) | Nye d-homosteroider. | |
| US5043416A (en) | Method of inhibiting virus | |
| WO1988009332A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US6001818A (en) | Use of 2',3'-dideoxycytidin-2'-ene (2'- ,3'-dideoxy-2'3'-didehydrocytidine) in treating patients infected with retroviruses | |
| KR20010006730A (ko) | 신규한 항바이러스성 2,4-피리미딘디온 유도체 | |
| GB2165539A (en) | Antiviral nucleoside derivatives | |
| HU194260B (en) | Process for producing anhidrous, cristalline sodium salt of 19-deoxy-aglycone-dianemycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |