DK165985B - 1-cytosinderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling, samt anvendelse af dem i og til fremstilling af laegemidler - Google Patents
1-cytosinderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling, samt anvendelse af dem i og til fremstilling af laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK165985B DK165985B DK227388A DK227388A DK165985B DK 165985 B DK165985 B DK 165985B DK 227388 A DK227388 A DK 227388A DK 227388 A DK227388 A DK 227388A DK 165985 B DK165985 B DK 165985B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cytosine
- group
- infections
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i
DK 165985B
Den foreliggende opfindelse angår 1-cytosinderivater med den almene formel I
NH,
A
5 hvor R1 betegner hydroxy, alkanoyloxy eller aroyloxy, og amider af forbindelserne med formlen I dannet ved 4-amino-gruppen med en alkanoyl- eller aroylgruppe.
Det har overraskende vist sig, at disse forbindelser har 10 antiviral virkning og kan anvendes til behandling eller profylakse af virusinfektioner, især retrovirus infektioner, såsom fårelentivirus eller HIV-infektioner og lignende.
Den foreliggende opfindelse angår specielt de ovenfor definerede forbindelser til anvendelse som terapeutiske aktiv-15 stoffer; en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser; lægemidler, der indeholder disse forbindelser, og anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af lægemidler til behandling eller profylakse af virusinfektioner især retrovirusinfektioner, specielt HIV-infektioner.
20 Eksempler på alkanoyloxygrupper R1 er acetoxy, propionyloxy eller butyryloxy; eksempler på aroyloxygrupper er benzoyl-oxy eller substitueret benzoyloxy, fx p-toluoyloxy eller p-chlorbenzoyloxy. Amider af forbindelserne med formlen I dannes ved 4-aminogruppen med en hvilken som helst konven-25 tionel alkanoylgruppe, fx acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl; eller aroylgruppe, fx benzoyl.
DK 165985B
2 1- (2', 3 '-Dideoxy-2' -f luor-/S -D-arabinof uranosy 1) cytosin (i det følgende benævnt DFAC) er en særlig foretrukken forbindelse med formlen I,
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 5 (a) 3'-hydroxygruppen i en forbindelse med den almene
formel II
NH2 /) i 11
HO
10 hvor R10 betegner en alkanoyloxy- eller aroyloxygruppe, fjernes, og den ovennævnte gruppe R10 i det vundne produkt om ønsket omdannes til en hydroxygruppe, eller (b) en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner hydroxy, alkanoyleres eller aroyleres til fremstilling af en forbin- 15 delse med formlen I, hvor R1 betegner alkanoyloxy eller aroyloxy, eller (c) om ønsket, en forbindelse med formlen I omdannes til et amid ved 4-aminogruppen med en alkanoyl- eller aroylgrup-pe.
20 Fjernelse af 3'-hydroxygruppen fra en forbindelse med formlen II ifølge fremgangsmåde (a) kan udføres ved først at omdanne en sådan forbindelse med formlen II til den tilsvarende sulfonsyreester såsom mesylatet ved behandling med
DK 165985B
3 et sul fonsyr ehalogenid såsom methansulfonylchlorid, hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel, især en tertiær amin såsom pyridin, og ved lav temperatur, fx 0-5°C. Den således vundne sulfonsyreester kan derefter 5 omdannes til 3'-iodidet på kendt måde, fx ved behandling med et alkalimetaliodid såsom natriumiodid i et hensigtsmæssigt medium såsom en aliphatisk keton, fx acetone eller 2-butanon, ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved blandingens tilbagesvalingstemperatur. Det resulterende 3'-10 iodid kan derefter omdannes til en ønsket forbindelse med formlen I, hvor R1 er alkanoyloxy eller aroyloxy, ved hydrogenering i nærværelse af en palladiumkatalysator. Alternativt kan det ovennævnte 3' -iodid behandles med tributyltinhydrid i nærværelse af en fri radikal-initiator, 15 fx azobisisobutyronitril, hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid, fx benzen eller toluen, og ved forhøjet temperatur, fx ca. 60-90“C, hvilket giver den ønskede forbindelse med formlen I, hvor R1 er alkanoyloxy eller aroyloxy.
20 En anden fremgangsmåde til fjernelse af 3'-hydroxygruppen fra en forbindelse med formlen II omfatter, at en sådan forbindelse først omsættes med phenylthionochlorformiat, hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom acetonitril, i nærværelse af et syrebindende middel såsom 25 en tertiær amin, fx pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, og ved omtrent stuetemperatur, hvilket giver en tilsvarende 3'-0-phenoxythiocarbonylforbindelse. En sådan forbindelse kan derefter omdannes til en ønsket forbindelse med formlen I, hvor Ri er alkanoyloxy eller aroyloxy, ved behandling 30 med tributyltinhydrid i nærværelse af en fri radikal-initiator analogt med det ovenfor beskrevne. I en foretrukken udføre Ises form for denne fremgangsmåde alkanoy leres eller aroyleres forbindelsen med formlen II ved 4-aminogruppen før omsætningen med phenylthionochlorformiat. I denne 35 udførelsesform er det produkt, der fås efter behandling med tributyltinhydrid, et tilsvarende amid af en forbindelse med formlen I, hvor R1 er alkanoyloxy eller aroyloxy.
DK 165985 B
4
Omdannelsen af den alkanoylerede eller aroylerede gruppe i produktet til en hydroxygruppe kan udføres på i og for sig kendt måde, fx ved behandling med en mættet opløsning af ammoniak i en alkanol, fx methanol. Når produktet bærer en 5 alkanoyl- eller aroylaminogruppe i 4-stillingen, kan denne gruppe samtidig omdannes til en aminogruppe.
En forbindelse med formlen I, hvor R1 er hydroxy, kan alkanoyleres eller aroyleres ifølge fremgangsmåde (b), hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor R^ er 10 alkanoyloxy eller aroyloxy. Denne esterificering kan udføres på i og for sig kendt måde, fx ved behandling af hydrochloridsaltet af en forbindelse med formlen I med et hensigtsmæssigt syrehalogenid i et inert organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid.
15 Omdannelsen af en forbindelse med formlen I til et amid ifølge fremgangsmåde (c) kan også udføres på i og for sig kendt måde ved behandling med henholdsvis et hensigtsmæssigt alkanoylerings- eller aroyleringsmiddel.
Udgangsmaterialerne med formlen II kan fx fremstilles ved 20 omdannelse af 3'-acyloxygruppen i en forbindelse med den almene formel III
NH2 * r2o 25 hvor R10 har den ovenfor anførte betydning, og R2 betegner en acylgruppe, til en 3' -hydroxygruppe.
DK 165985 B
5
Denne omdannelse kan udføres på kendt måde såsom ved behandling med ammoniak eller en hensigtsmæssig amin såsom methylamin, ethylamin, n-propylamin eller triethylamin i en lavere alkanol såsom methanol, hensigtsmæssigt ved omtrent 5 stuetemperatur. Det er klart, at det reagens, der anvendes til at udføre omdannelsen, samt reaktionsbetingelserne bør vælges på en sådan måde, at der ikke bevirkes samtidig omdannelse af den alkanoylerede eller aroylerede gruppe R10 til hydroxy.
10 Forbindelserne med den ovenfor anførte formel III er kendte forbindelser eller analoge til kendte forbindelser, som kan fremstilles på lignende måde som de kendte forbindelser.
Den antivirale virkning in vitro af 1-cytosinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan påvises ved de 15 nedenfor beskrevne forsøg.
(A\ Virkning mod fårelentivirus
Dette forsøg benytter fårelentivirus (stamme WLC-1), som er dyrket i fårechoroidplexus-(SCP)-celler under anvendelse af et medium, der indeholder 10% føtalt bovint serum. Forbin-20 delserne testes i mikrokulturplader med 96 brønde. Hver brønd indeholder 104 SCP-celler, som er blevet inkuberet i 48 timer. Testforbindelser opløst i dimethylsulfoxid tilsættes til en slutkoncentration på 1% dimethylsulfoxid sammen med et virusinokulum, som beregnes at give 100% cytopa-25 tisk virkning på 12 dage. Efter inkubation ved 37"C i 12 dage fikseres pladerne og farves med krystalviolet. Beskyttelsen i brønde, der indeholder testforbindelser, bedømmes visuelt i forhold til brønde, der indeholder virus alene, og uinficerede brønde, virkningen (MPC) udtrykkes som den 30 laveste koncentration af testforbindelse, som giver 100% beskyttelse af de inficerede brønde. I dette forsøg har DFAC en MPC på 2,5 μΜ.
DK 165985 B
6
ΓΒΪ Virkning mod HIV
Dette forsøg benytter HTLV-III (stamme RF) dyrket i C8166-celler (en human CD4+ T-lymfoblastoid linje) under anvendelse af RPMI 164O-medium med bicarbonatbuffer, antibiotika 5 og 10% føtalt bovint serum. En suspension af celler inficeres med 10 gange virusets TCD50, og adsorptionen lades forløbe i 90 minutter ved 37“C. Cellerne vaskes med medium.
Testen udføres i 6 ml vævskulturglas, hvor hvert glas indeholder 2 x 105 inficerede celler i 1,5 ml medium. Testfor-10 bindeiser opløses enten i vandigt medium eller i dimethyl-sulfoxid alt efter opløselighed, og der tilsættes en 15 μΐ opløsning af stoffet. Kulturerne inkuberes ved 37°C i 72 timer i en fugtig atmosfære indeholdende 5% carbondioxid i luft. Derefter centrifugeres kulturerne, og en alikvot af 15 supernatanten solubiliseres og underkastes et '· antigen- captureassay", der benytter et primært antiserum med særlig reaktivitet mod det virale protein 24 og et peberrodsper-oxidase-detektionssystem. Farvedannelsen måles spektrofoto-metrisk og plottes mod koncentrationen af teststof. Den 20 koncentration, der giver 50% beskyttelse, bestemmes (IC50).
I det ovenfor beskrevne forsøg har DFAC en IC5Q på 1 μΜ, og forbindelsen l-(5'-0-benzoyl-2',3'-dideoxy-2'-fluor-0-D-arabinofuranosyl)cytosin har en IC5ø på 1,1 μΜ.
1-Cytosinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan 25 anvendes som lægemidler i form af farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder dem sammen med et kompatibelt farmaceutisk bærestof. Disse præparater kan administreres oralt, fx i form af tabletter, dragéer, hårde gelatinekapsler, bløde gelatinekapsler, opløsninger, emul-30 sioner eller suspensioner; eller parenteralt, fx i form af injektionsopløsninger.
Ovennævnte bærestof kan være en farmaceutisk inert, uorganisk eller organisk bærer. Eksempler på sådanne bærere, der kan anvendes til tabletter, dragéer og hårde gelatine- 7
DK 165985 B
kapsler, er lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf. Eksempler på hensigtsmæssige bærere til bløde gelatinekapsler er vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer, halvfaste og flydende 5 polyoler. Hensigtsmæssige bærere til fremstilling af opløsninger og sirupper omfatter fx vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose. Hensigtsmæssige bærere til injektionsopløsninger er fx vand, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske olier.
10 De farmaceutiske præparater kan også indeholde konventionelle farmaceutiske adjuvanser såsom konserverende midler, opløsende midler, stabiliserende midler, befugtningsmidler, emulgatorer, sødemidler, farvegivende midler eller smagsgivende midler, salte til regulering af det osmotiske tryk, 15 buffere, overtræksmidler eller antioxidanter. De farmaceutiske præparater kan indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Den dosis, med hvilken 1-cytosinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres, varierer afhæn-20 gigt af det pågældende derivats styrke, den tilstand, der behandles, og patientens behov, som afgøres af den læge, som forestår behandlingen. Generelt kan 1-cytosinderivaterne administreres i en daglig dosis på ca. 0,1-20, fortrinsvis ca. 0,2-15 og især ca. 0,4-10 mg/kg legemsvægt, 25 selv om det er klart, at disse dosisområder kun er anført som eksempel og kan varieres opad eller nedad.
De ovenfor nævnte 1-cytos inderivater kan administreres i en enkeltdosis eller fortrinsvis i flere underdoser, fx op til 6, fordelt i løbet af dagen. En hensigtsmæssig enhedsdosis-30 form til denne administration kan fx indeholde fra ca. 0,5 til 300, fortrinsvis ca. 1,0 til 300 og især ca. 2,0 til ca. 200 mg 1-cytosinderivater.
De farmaceutiske præparater kan fremstilles ved at blande et ovenfor nævnt 1-cytosinderivat og om ønsket ét eller
DK 165985B
8 flere andre terapeutisk værdifulde stoffer med et kompatibelt farmaceutisk bærestof og om ønsket et farmaceutisk adjuvans og bringe blandingen i en ønsket administrationsform. Fremstillingen af farmaceutiske præparater kan udfø-5 res på i og for sig kendt måde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 a) En opløsning indeholdende 0,94 g l-p'-O-acetyl-S'-O-10 benzoyl-2'-deoxy-2'-fluor-^-D-arabinofuranosyl) cytosin i 4,9 ml af en 2M opløsning af ammoniak i methanol blev omrørt i 2 timer. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev omkrystalliseret af ethylacetat, hvilket gav 0,64 g 1- (5 '-0-benzoy1-2'-deoxy-2'-fluor-Ø-D-arabino-15 furanosyl)cytosin, smp. 135-140°C.
b) En opløsning indeholdende 0,4 g af produktet ifølge eksempel la) i 5,6 ml tør pyridin blev omrørt ved 0QC, mens 0,26 g methansulfonylchlorid blev tilsat dråbevis. Blandingen blev omrørt ved 0-5“C i 20 timer og derpå behandlet med 20 0,1 ml vand. Efter 1 times omrøring blev blandingen hældt i 20 ml is/vand og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne blev vasket med mættet natriumchloridopløs-ning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav 0,5 g 1-(5'-o-benzoyl-2'-deoxy-2'-fluor-3'-O-methylsulfo-25 nyl-ø-D-arabinofuranosyl)cytosin.
c) En opløsning af 0,5 g af produktet ifølge eksempel lb) og 0,9 g natriumiodid i 12 ml tør 2-butanon blev omrørt og kogt under tilbagesvaling i 16 timer. Den resulterende suspension blev inddampet til tørhed, og remanensen blev delt 30 mellem 20 ml vand og 12 ml ethylacetat. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatopløsningerne blev tørret over magnesium-
DK 165985B
9 sulfat og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på silicagel med methanol/dichlormethan (1:9). Dette gav 0,2 g l-(5/-0-benzoyl-2', 3'-dideoxy-2'-fluor-3'-iod-/9-D-arabino-furanosyl)cytosin.
5 d) En opløsning af 0,2 g af produktet ifølge eksempel lc) i 8 ml ethanol blev behandlet med en opløsning af 0,04 g natriumhydrogencarbonat i 2 ml vand og derpå hydrogeneret i nærværelse af 0,06 g 10% palladium-på-carbon-katalysator i 24 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og 10 filtratet blev inddampet til tørhed. Remanensen blev delt mellem vand og ethylacetat. Den vandige fase blev skilt fra og tilbageekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatop-løsningerne blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet.
Dette gav 0,14 g l-(5'-0-benzoyl-2',3'-dideoxy-2'-fluor-£-15 D-arabinofuranosyl)cytosin.
e) 0,05 g af produktet ifølge eksempel ld) blev opløst i 2 ml af en mættet opløsning af ammoniak i methanol. Opløsningen lodes henstå i 3 dage og blev derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i 2 ml vand, og opløsningen 20 blev vasket med ethylacetat. Den vandige opløsning blev lyofiliseret i 24 timer, hvilket gav 0,02 g DFAC, MS (El): m/e 229 (M)+, 151, 112.
EKSEMPEL 2 a) En opløsning indeholdende 11,8 g af produktet ifølge 25 eksempel la) i 1180 ml methanol blev omrørt og opvarmet til kogning under tilbagesvaling. Opløsningen blev behandlet med 12 ml eddikesyreanhydrid og derefter med 1 times intervaller i yderligere 4 timer med hver gang 12 ml eddikesyreanhydrid. Efter 6 timer blev opløsningen inddampet til tør-30 hed, og remanensen blev med-inddampet to gange med hver gang 300 ml toluen og derpå genopløst i 1 liter methanol og behandlet med 1 times intervaller i løbet af 3 timer med hver gang 12 ml eddikesyreanhydrid. Opløsningen blev ind-
DK 165985B
10 dampet til tørhed, og remanensen blev opløst i dichlor-methan. opløsningen blev vasket med vand, mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning og vand og derpå tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev tørret i vaku-5 um, hvilket gav 12,5 g N-acetyl-l-(5'-0-benzoyl-2'-deoxy-2' -f luor-j9 -D-arabinofuranosyl) cytosin.
b) En opløsning indeholdende 10,7 g af produktet ifølge eksempel 2a) og 29,7 g 4-(dimethylamino)pyridin i 295 ml acetonitril blev omrørt under - argonatmosfære og afkølet til 10 5°C, mens 5,61 g phenylchlorthionocarbonat blev tilsat drå bevis. Blandingen blev omrørt ved 5°C i yderligere 10 minutter og derefter ved stuetemperatur i 3 timer. Den resulterende opløsning blev inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i dichlormethan. Opløsningen blev vasket med 15 iskoldt vand, 1M saltsyre, vand, mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og blev derefter tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev tørret i vakuum, hvilket gav 14,2 g N-acetyl-1-(5'-o-benzoyl-2 ’ -deoxy-2' -f luor-3' -O-phenoxythiocarbony l-y3 -D-2 0 arabinofuranosyl)cytosin.
c) En opløsning indeholdende 14,1 g af produktet ifølge eksempel 2b) og 0,5 g azobisisobutyronitril i 520 ml tørt toluen blev omrørt, mens argonatmosfære blev boblet gennem opløsningen i 10 minutter. 11,28 g tributyltinhydrid blev 25 tilsat, og indføringen af argonatmosfære blev fortsat i yderligere 30 minutter. Blandingen blev derefter opvarmet ved 75°C under argonatmosfære i 3 timer. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev tritureret med hexan. Produktet blev frafiltreret og oprenset ved chroma-30 tografi på silicagel med methanol/dichlormethan (1:9).
Dette gav 6,95 g N-acetyl-l-(5'-0-benzoyl-2',3'-dideoxy-2'-fluor-£-D-arabinofuranosyl)cytosin, smp. 191-193,5°C, efter omkrystallisation af toluen.· d) En opløsning indeholdende 0,5 g af produktet ifølge 35 eksempel 2c) i 50 ml methanol, som i forvejen var blevet 11
DK 165985 B
mættet med ammoniak ved 0°C, blev omrørt i 3 dage. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i 30 ml vand. Den vandige opløsning blev vasket med ethyl-acetat og derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev 5 omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 0,18 g DFAC, smp. 204-207“C. Moderludene fra omkrystallisationen blev inddampet, og remanensen blev opløst i destilleret vand. Den vandige opløsning blev lyofiliseret, og remanensen blev omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav et yderligere udbytte 10 på 0,06 g DFAC, smp. 199-203“C.
Følgende eksempler belyser typiske farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder 1-cytosinderivat-erne ifølge den foreliggende opfindelse.
EKSEMPEL A
15 Der kan på konventionel måde fremstilles tabletter, som indeholder følgende bestanddele:
Bestanddele Pr. tablet
Aktiv bestanddel 10 mg
Lactose 20 mg 20 Stivelse 4 mg
Polyvinylpyrrolidon 0,5 mg
Magnesiumstearat 0.5 ma
Tabletvægt 35 mer
EKSEMPEL B
25 Bestanddele Pr. kapsel
Aktiv bestanddel 25 mg
Lactose 15 mg
Natriumstivelsesglycollat 2,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 ma 30 Kapselfyldvægt 43 ma
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at den er l-(2' ,3'-dideoxy-2'-f luor-/9-D-arabinof uranosyl) cytosin. 3. 1-Cytosinderivat ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse som terapeutisk aktivstof, især til anvendelse ved behandling eller profylakse af virusinfektioner, især retrovirus- 15 infektioner, specielt HIV-infektioner.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-cytosinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) 3' -hydroxygruppen i en forbindelse med den almene 20 formel II DK 165985B NH2 Λ II -¾) HO hvor R10 betegner en alkanoyloxy- eller aroyloxygruppe, 5 fjernes, og den ovennævnte gruppe r!° i det vundne produkt om ønsket omdannes til en hydroxygruppe, eller (b) en forbindelse med formlen I, hvor R1 er hydroxy, alka-noyleres eller aroyleres til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R1 er alkanoyloxy eller aroyloxy, eller 10 (c) om ønsket, en forbindelse med formlen I omdannes til et amid ved 4-aminogruppen med en alkanoyl- eller aroylgruppe.
- 5. Lægemiddel, især til behandling eller profylakse af virusinfektioner, især retrovirusinfektioner, specielt HIV-infektioner, 15 kendetegnet ved, at det indeholder et l-cytosin-derivat ifølge krav 1 eller 2 og et kompatibelt farmaceutisk bærestof.
- 6. Anvendelse af et 1-cytosinderivat ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et lægemiddel til behandling eller pro- 20 fylakse af virusinfektioner, især retrovirusinfektioner, specielt HIV-infektioner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8712115 | 1987-05-22 | ||
| GB878712115A GB8712115D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Pyrimidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK227388D0 DK227388D0 (da) | 1988-04-26 |
| DK227388A DK227388A (da) | 1988-11-23 |
| DK165985B true DK165985B (da) | 1993-02-22 |
| DK165985C DK165985C (da) | 1993-11-08 |
Family
ID=10617762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK227388A DK165985C (da) | 1987-05-22 | 1988-04-26 | 1-cytosinderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling, samt anvendelse af dem i og til fremstilling af laegemidler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0292023A3 (da) |
| JP (1) | JPS63303992A (da) |
| KR (1) | KR880013927A (da) |
| CN (1) | CN88103089A (da) |
| AU (1) | AU602083B2 (da) |
| DK (1) | DK165985C (da) |
| FI (1) | FI882303A (da) |
| GB (1) | GB8712115D0 (da) |
| HU (1) | HU199868B (da) |
| IL (1) | IL86394A0 (da) |
| IS (1) | IS3344A7 (da) |
| MC (1) | MC1934A1 (da) |
| MX (1) | MX11493A (da) |
| NO (1) | NO171065C (da) |
| NZ (1) | NZ224638A (da) |
| PH (1) | PH26909A (da) |
| PT (1) | PT87550B (da) |
| YU (1) | YU46860B (da) |
| ZA (1) | ZA883447B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| US4908440A (en) * | 1987-11-12 | 1990-03-13 | Bristol Myers Company | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
| NZ232912A (en) * | 1989-03-17 | 1992-06-25 | Oncogen Ltd Lp | Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv |
| AU636678B2 (en) * | 1989-11-06 | 1993-05-06 | Nycomed Imaging As | Nucleoside derivatives |
| AT400953B (de) * | 1994-08-25 | 1996-05-28 | Joern Saischek | Pentofuranosid-derivate, deren herstellung und verwendung |
| DE69933860T2 (de) | 1998-02-25 | 2007-05-31 | Emory University | 2'-fluoronukleoside |
| PT1411954E (pt) | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
| KR20050059975A (ko) | 2001-06-22 | 2005-06-21 | 파마셋 인코포레이티드 | β-2'- 또는 3'-할로뉴클레오시드 |
| DE602005015466D1 (de) | 2004-08-23 | 2009-08-27 | Hoffmann La Roche | Antivirale 4'-azidonucleoside |
| US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| KR20090078347A (ko) | 2006-10-10 | 2009-07-17 | 메디비르 아베 | Ｈｃｖ 뉴클레오시드 억제제 |
-
1987
- 1987-05-22 GB GB878712115A patent/GB8712115D0/en active Pending
-
1988
- 1988-04-26 DK DK227388A patent/DK165985C/da active
- 1988-05-13 YU YU93288A patent/YU46860B/sh unknown
- 1988-05-16 IL IL86394A patent/IL86394A0/xx unknown
- 1988-05-16 MX MX1149388A patent/MX11493A/es unknown
- 1988-05-16 NZ NZ224638A patent/NZ224638A/en unknown
- 1988-05-16 ZA ZA883447A patent/ZA883447B/xx unknown
- 1988-05-17 FI FI882303A patent/FI882303A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-05-17 AU AU16317/88A patent/AU602083B2/en not_active Ceased
- 1988-05-18 HU HU882469A patent/HU199868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 PH PH36945A patent/PH26909A/en unknown
- 1988-05-19 MC MC881980A patent/MC1934A1/xx unknown
- 1988-05-19 JP JP63120806A patent/JPS63303992A/ja active Pending
- 1988-05-19 IS IS3344A patent/IS3344A7/is unknown
- 1988-05-20 PT PT87550A patent/PT87550B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NO NO882233A patent/NO171065C/no unknown
- 1988-05-21 KR KR1019880006017A patent/KR880013927A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-21 CN CN198888103089A patent/CN88103089A/zh active Pending
- 1988-05-24 EP EP88108271A patent/EP0292023A3/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO171065C (no) | 1993-01-20 |
| DK227388D0 (da) | 1988-04-26 |
| FI882303A0 (fi) | 1988-05-17 |
| IL86394A0 (en) | 1988-11-15 |
| NO882233L (no) | 1988-11-23 |
| MX11493A (es) | 1993-09-01 |
| AU1631788A (en) | 1988-11-24 |
| PT87550A (pt) | 1989-05-31 |
| GB8712115D0 (en) | 1987-06-24 |
| DK165985C (da) | 1993-11-08 |
| FI882303A (fi) | 1988-11-23 |
| HUT47127A (en) | 1989-01-30 |
| EP0292023A3 (de) | 1989-06-14 |
| NZ224638A (en) | 1990-04-26 |
| MC1934A1 (fr) | 1989-05-19 |
| NO171065B (no) | 1992-10-12 |
| PT87550B (pt) | 1992-09-30 |
| YU46860B (sh) | 1994-06-24 |
| HU199868B (en) | 1990-03-28 |
| PH26909A (en) | 1992-12-03 |
| KR880013927A (ko) | 1988-12-22 |
| IS3344A7 (is) | 1988-11-23 |
| NO882233D0 (no) | 1988-05-20 |
| DK227388A (da) | 1988-11-23 |
| CN88103089A (zh) | 1988-12-07 |
| JPS63303992A (ja) | 1988-12-12 |
| AU602083B2 (en) | 1990-09-27 |
| YU93288A (en) | 1990-04-30 |
| ZA883447B (en) | 1988-11-22 |
| EP0292023A2 (de) | 1988-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4892865A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents | |
| JPH01249797A (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| EP0301064A1 (en) | 3'-AZIDO-2 ', 3'-DIDEOXYURIDINE ANTI-RETROVIRAL COMPOSITION. | |
| JP2001518094A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤として有用なインダゾール−環式尿素 | |
| DK165985B (da) | 1-cytosinderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling, samt anvendelse af dem i og til fremstilling af laegemidler | |
| DK174627B1 (da) | Forbindelse, farmaceutisk præparat, lægemiddel og anvendelse af 3'-deoxythymidin-2'-en til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af retrovirusinfektioner | |
| US5071983A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| AU616914B2 (en) | Therapeutic necleosides | |
| EP0322395B1 (en) | Heterocyclic compounds for inhibiting virus | |
| US5190926A (en) | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| JPH01149797A (ja) | プリン誘導体 | |
| JPH0818986B2 (ja) | レトロウイルスに感染した患者を治療するための２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン（２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン）の製造方法 | |
| US5663154A (en) | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-purine ribonucleosides | |
| JPH0267295A (ja) | プリン誘導体 | |
| US5089520A (en) | Method of inhibiting virus | |
| WO1988009332A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US5043416A (en) | Method of inhibiting virus | |
| US3846401A (en) | 3{40 -o,5{40 -n-cyclophosphate nucleosides | |
| EP0060099A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
| JPH02121982A (ja) | エライオフイリン誘導体 | |
| NO136151B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av hjertevirksomme nye kardenolider og bufadienolider. | |
| EP0294113A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| NO139168B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-2-hydroksy-3-amino-propan | |
| NL8502794A (nl) | Nieuwe nucleoside derivaten met antiherpetische eigenschappen, farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin en werkwijze voor de bereiding van de werkzame bestanddelen. |