KR100196414B1 - 탄산 탈수효소 억제제로서 유용한 티오펜 설폰아미드 - Google Patents

탄산 탈수효소 억제제로서 유용한 티오펜 설폰아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티오펜 설폰아미드 및 안내압을 조절하는데 유용한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조성물을 국소 투여하여 안내압을 조절하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
탄산탈수효소 억제제로서 유용한 티오펜 설폰아미드
[발명의 분야]
본 발명은 안내압을 감소시키고 조절하는데 유용한 신규한 티오펜 설폰아미드에 관한 것이다. 특히 본 발명은 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드, 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드, 1-1-디옥사이드, 및 3,4-디하이드로-4-프로필아미노-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 R-(+) 이성체에 관한 것이다.
[발명의 배경]
녹내장은 시신경이 불가역성 손상을 입음으로써 이를 치료하지 않을 경우에는 전체적인 실명을 야기시킬 수 있는 정도로 시야가 점진적으로 소실됨을 특징으로 하는 안질환이다. 원발성 개방우각 녹내장, 또는 POAG 형의 상기 시야 소실은 질환이 있는 눈의 안내압(IOP)이 지속적으로 상승하는 것에 관련된다. 또한, 시야 소실을 수반하지 않는 안내압 상승은 POAG 형의 초기 단계 증상인 것으로 여겨진다.
이러한 POAG 형에 관련있는 상승된 IOP를 항강시킨 치료법이 다수 있다.
가장 일반적인 것은 베타 아드레날린 길항제 또는 무스카린 길항제를 국소 투여함을 특징으로 한다. 이러한 치료법은 IOP를 하강시키는 데는 효과적이지만 또한 바람직하지 않는 심각한 부작용을 초래할 수도 있다.
상기 POAG 형에 대한 또다른 덜 일반적인 치료법은 탄산탈수효소 역제제를 전신계적으로 투여하는 것이다. 그러나, 이러한 약제도 또한 구역, 소화불량, 피로, 및 대사성 산중과 같은 원치않는 부작용을 야기할 수 있다.
미합중국 특허 제4,797,413호, 4,847,289호 및 4,731,368호에는 탄산탈수효소를 억제함으로써 IOP를 하강시키는 국소 투여용 티오펜 설폰아미드가 기술되어 있다.
아테롬성경화증, 뇌형관폐색증, 녹졸증 및 그밖의 다른 대뇌혈관 질환을 포함하는, 뇌에 대한 혈류가 제한받음으로써 야기되는 상태를 치료하는데 유용한 탄산탈수효소 억제제인 티오펜 비스-설폰아미드가 영국 특허 제1,516,024호에 기술되어 있다. 유사한 화합물이 또한 문헌[Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1933, 501, 174-188 및 Phosphorus Sulfur, 1981, 10(1), 111-119]에 기술되어 있다.
이뇨제로서 유용한 탄산탈수효소 억제제인 그 밖의 다른 티오펜 비스-설폰아미드가 독일연방공화국 특허 제 1,096,916호 및 문헌 [Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1959, 1(6), 565-576]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 눈에 국소적으로 전달될때 심각한 계통적 부작용을 일으키지 않으면 IOP를 하강시키는데 유용한 탄산탈수효소 억제제인 신규한 티오펜 설폰아미드이다.
[발명의 요약]
본 발명은 IOP를 하강시키고 조절하는데 사용할 수 있는 신규한 티오펜 설폰아미드에 관한 것이다. 이 화합물은 전달용 약제학적 조성물로 제제화시킨다.
본 발명은 또한 본 발명의 티오펜 설폰아미드를 포함하는 조성물을 투여함으로써 IOP를 항강시키고 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 조성물은 전신계적으로 및/또는 눈에 국소적으로 투여될 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(I)의 티오펜 설폰아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고,
R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-3알킬(상기에서 m은 0 내지 2이고 n은 0 내지 2이다) ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(상기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이며, 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 또는 N중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해 질소상에서 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나,
R1과 R3는 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 임의로 비치환 되거나 치환할 수 있는 5 내지 7월(membered)환을 형성할 수 있으며,
R4는 OH ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이고, 단, R3가 4-위치에 존재하고 H 또는 할로겐인 경우에 R1및 R2는 H, 또는 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 함께 결합하여 C, O, S 및 N 중에서 임의로 선택된 원자들로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7-원환(여기에서 질소원자는 포화된 경우에 H 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되거나, 탄소원자는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된다)을 형성하지도 않으며;
R3가 5-위치에 존재하고, H, Cl, Br 또는 C1-3알칼인 경우에 R2도 R2도 H 또는 C1-4알킬일 수 없고,
R5및 R6는 동일하거나 상이하며 H ; C1-4알킬 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, 할로겐 C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7일키닐 ; 또는 C1-2알킬 C3-5사이클로알킬이거나,
R5및 R6는 함께 결합하여 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소원자 상에서 OH, (=O), 하로겐, C1-4알콕시, C(=O)RR7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해 또는 질소원자상에서 C1-4알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해, 또는 황원자상에서 (=O)m(여기에서 m은 0 내지 2이다)에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고,
R7은 C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; 또는 NR5R7이고,
R8은 C1-4알킬 ; 또는 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이며,
R9은 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; 아미노 ; C1-3알킬아미노 ; 또는 디-C1-3알킬아미노 이고,
G는 C(=O) 또는 SO2이다.
상기 언급한 정의에서, 치환체 그룹중의 탄소원자의 총 수는 Ci-j로 표시되며, 여기에서 I는 j는 예를들면 1 내지 8의 수이다. 이러한 Ci-j정의에는 직쇄 및 측쇄 이성체 모두가 포함된다. 예를들어, Ci-j알킬은 메틸에서 부틸에 이르는 이성체를 나타내고, C1-4알콕시는 메톡시에 부톡시에서 부톡시에 이르는 이성체를 나타낸다.
용어 할로겐은 단독으로 똔느 할로알킬과 같은 복합 단어 중에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 또한, 할로알킬과 같은 복합 단어에 사용되는 경우에 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
일반식[I]에 R3및 GNR1R2가 각각 4 및 5 위치에 결합되어 있거나, R3가 5 위치에 결합되어 있고 GNR1R2가 4 위치에 결합된 이성체가 포함된다. 일반식(I)의 여러 가지 신규한 화합물은 하나이상의 키랄(Chiral) 중심을 가지며 본 발명은 모든 거울이성체, 쌍성이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
[합성]
본 발명은 화합물은 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 이들 중 몇가지는 하기 반응식 1 내지 4에 기술되어 있다.
일반식(I)의 다수의 신규한 화합물은 반응식 1에 제시된 방법에 따라 R3치환체를 갖는 N-t-Bu 티오펜-2-설폰아미드로부터 제조할 수 있다.
일반적으로, N-t-Bu 티오펜-2-설폰아미드를 저온에서 n-부틸 리튬과 같은 강력한 유기 금속 염기를 사용하여 5-위치에서 금속화시키고, 이산화황 기체로 축합시켜 중간체인 설피네이트 염을 제조할 수 있다(반응식 1a). 이중간체를 상응하는 설포닐 클로라이드로 산화시킬 수 있으며 차례로 필요한 R1및 R2치환체를 갖는 1급 또는 2급 아민으로 아민화시켜 일반식(I)의 신규한 화합물을 형성할 수 있다(반응식 1b).
많은 경우에 있어서, 상기 과정을 통해 처음에 간단한 1급 도는 2급 설폰 아미드를 제조하고 그후 표준 알킬화 반응(반응식 1c)을 이용하여 더욱 복잡한 R1및/또는 R2치환체를 첨가시키는 것이 유리하다. 1급 설폰아미드는 상응하는 설포닐 클로라이드를 암모니아로 아민화시키거나 하이드록실아민-0-설폰산을 이용하여 설피네이트 염으로부터 직접 제조할 수 있다(반응식 1d).
일반식(I)의 다수의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
티오펜 2-설폰아미드를 클로로설핀화시켜 4-설포닐 클로라이드를 수득한다(반응식 2a). 중간체 4-설포닐 클로라이드는 반응식 1에 기재된 방법과 유사한 방법(반응식 2b 및 c)을 이용하여 일반식(I)의 신규한 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 다수의 신규한 화합물은 하기 반응식 3 및 4에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
케탈(반응식 3a)은 n-부틸리튬과 같은 강력한 유기금속 염기로 2위치에서 금속화시키고 SO2또는 CO2기체로 축합시켜 반응식(1a)에 기술된 것과 유사한 방식으로 중간체인 설핀산 또는 카복실산을 제조할 수 있다. 설핀산 염을 반응식(1b) 및 (1c)에 제시된 두가지 방법을 이용하여 2-설폰아미드 유도체로 전환시킬 수 있다. 카복실산을 반응식(3b)에 기술된 것과 유사한 방법으로 전환시킬 수 있다. 당 업계에 공지된 다수의 방법을 이용하여 상기 아사이클릭(acyclic) 설폰아미드 및 카복스아미드를 일반식(I)의 목적하는 사이클릭(cyclic) 화합물로 전환시킬 수 있다. 선택된 과정이 하기 반응식 4a, 4b 및 4c에 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물을 여러 가지 형태의 안구 전달용 안과용 제제에 합침시킬 수 있다. 이들 화합물을 안과학적으로 허용되는 방부제, 계면활성제, 점도 보강제, 침투력 강화제, 완충액, 염화나트륨 및 물과 배합하여 무균 안과용 수성 현탁액 또는 수용액을 제조할 수 있다. 무균 안연고 제제를 제조하기 위하여, 활성 성분을 광유, 액상 라놀린 또는 화이트 페트롤라튬(white petrolatum)과 같은 적합한 매체중의 방부제와 배합시킨다. 무균 안과용 겔제제는 활성 성분을 예를들어 카보폴-940(carbopol-940) 또는 이와 유사한 공지된 안과용 제제에 따르는 것 등의 것을 방부제 배합시켜 제조한 친수성 염기중에 현탁시킴으로써 수득할 수 있고 장성 조절제(tonicity agent)를 함침시킬 수도 있다. 안과용 용액제는 활성 성부을 약리학적으로 허용되는 등장성 수성 완충액중에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 안과용 용액제에서 활성 성분의 용해를 돕는 안과학적으로 허용되는 계면활성제가 함유될 수도 있다. 또한, 안과용 용액제는 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 농후제 또는 결막낭증에 약제의 졍체성을 향상시키는 제제 등을 함유할 수 있다.
화합물을 바람직하게는 pH가 약 4.5 내지 7.5인 국소 안과용 용액제로서 제제화시킨다. 화합물은 일반적으로 이들 제제중에 0.1 내지 10 중량%, 바람직하기로는 0.25 내지 5.0 중량%의 양으로 함유된다. 따라서, 숙련된 임상가의 재량에 따라 상기의 제제 1 내지 3 적을 1 일에 1 내지 4 회씩 눈의 표면에 점안함으로써 국소적으로 투여한다.
다음 실시예는 일반식(I)의 선택된 신규 화합물의 제조방법을 설명하기 위한 것이며, 한정하기 위한 것은 아니다. 실시예 10, 11, 17 및 18에 기재된 화합물은 본 발명의 바람직한 티오펜 설폰아미드를 나타낸다.
[실시예 1]
N-2-(4-모르폴리닐)에틸-2,5-티오펜디설폰아미드 하이드로콜로라이드
단계 A : N-(1,1-디메틸에틸)-2-티오펜설폰아미드
0℃로 냉각시킨 순수 테트라하이드로푸란 (THF) (20㎖) 중의 t-부틸아민(8.35g, 0.114 몰)의 용액에 2-티오펜설포닐 클로라이드(5.0g, 27.4mmol)를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 반응 혼합물을 주변온도까지 가온시키고 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 물로 세척한 후, 분자체상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카(25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피시켜 융점이 80 내지 82℃인 5.62g(94%)의 고체를 수득한다.
단계 B : N-(1,1-디메틸에틸)-2,5-티오펜디설폰아미드
-60℃로 냉각시킨 THF (10㎖)중의 단계 A에서 제조한 생성물(1.5g, 6.85mmol)의 용액에 헥산(2.5M, 6.0㎖, 15.1mmol) 중의 n-부틸 리튬을 가한다. 혼합물을 -60℃에서 15분동안 교반하고 -10℃에서 30분동안 교반한다. 이산화황을 혼합물의 표면에 10분동안 통과시킨다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한다. 휘발물을 증발시키고 잔류물을 물(30㎖)에 용해시킨 후 아세트산 나트륨 3 수화물(5.59g, 41.1mmol)을 가한다. 혼합물을 빙수욕중에서 냉각하고 하이드록실아민-0-설폰산(2.71g, 23.9mmol)을 가한다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 2시간동안 교반한다. 현탁액을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 5% 중탄사나트륨 용액 및 염수로 세척한 후 분자체상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카(40% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)상에서 크로마토그래피시켜 융점 116 내지 120℃의 정치시키면 고체로 되는 액체 1.25g (61%)를 수득한다.
단계 C : N-(1,1-디메틸에틸)-N'-2-(4-모르폴리닐)에틸-2,5-티오펜 설폰아미드
무수 디메틸포름아미드 (DMF) (20㎖)중의 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 하이드로클로라이드(0.721g, 3.88mmol), 수소화나트륨(광유중의 60% 분산물, 310㎎, 7.75mmol) 및 단계 B에서 제조한 생성물(1.05g, 3.52mmol)의 용액을 110℃에서 2.5 시간동안 가열한 후 주변온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고, 염수로 세척한 후 분자체상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카(50% 에틸 아세테이트 - 헥산으로 용출시킴)상에서 크로마토그래피시켜 0.32g (22%)의 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 D : N-2-(4-모르폴리닐)에틸-2,5-티오펜디설폰아미드, 하이드로클로라이드
트리플루오로아세트산(7㎖)중의 단계 C에서 제조한 생성물(0.31g, 0.75mmol)의 용액을 주변온도에서 4시간동안 교반한다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 메틸렌클로라이드-메탄올-암모늄 수산화 (10/1/0.1)로 용출시킴)시켜 230㎎ (86%)의 점성 액체를 수득한다. 이 점성 액체를 에탄올 중에 용해시키고 에탄올성 HCl로 처리한다. 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 에탄올-물로 재결정하여 융점이 219 내지 220℃인 무색 결정(145㎎, 제1수득물)을 수득한다.
[실시예 2]
3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A : 3-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-티오펜-2-설폰아미드
0℃로 냉각시킨 헥산(30㎖)중의 3-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)티오펜(2.5g, 11.7mmol)의 용액에 헥산(2.5M, 10.3㎖, 25.7mmol)중의 n-부틸리튬을 시린지를 통해 5분간 가한다. 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하고, 빙욕을 제거한 후 교반을 30분동안 계속한다. 이 때 백색 침전이 형성된다. 혼합물을 -60℃까지 냉각시키고 THF (20㎖)를 가한다. 그후 이산화황을 혼합물의 표면에 30분동안 통과시킨다. 혼합물을 주변온도로 가온하고 추가로 15분동안 교반한다. 휘발물을 증발시키고 잔류물에 물(50㎖) 및 아세트산나트륨·3 수화물(9.55g, 70.2mmol)을 가한다. 용액을 빙욕상에서 냉각시키고 하이드록실아민-0-설폰산 (4.62g, 40.9mmol)을 가한다. 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반하고 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한 후 추출물을 합하여 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 분자체상에서 건조시킨다. 증발 건조시켜 점성 액체(4.93g)를 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카, 33% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)시켜 융점이 200 내지 202℃ 인 고체(2.47g, 72%)를 수득한다.
단계 B : 3-아세틸티오펜-2-설폰아미드
THF (100㎖)중의 1N HCl(100㎖) 및 단계 A에서 제조한 화합물(9.45g, 32.5mmol)의 혼합물을 환류시키면서 1시간동안 가열한다. THF를 증발시키고 중탄산나트륨을 가하여 수용액을 염기성으로 만든다. 빙욕을 사용하여 혼합물을 냉각시키고 침전을 여과한 후, 냉수로 세척하고 진공중에서 건조시켜 융점이 193 내지 196℃ 인 5.83g (88%)의 고체를 수득한다.
단계 C : 3,4-디하이드로-4-하이드록시-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
단계 B에서 제조한 생성물(5,73g, 28.0mmol)을 가열시킨 THF(200㎖)중에 용해시킨다. 용액을 10℃로 냉각하고 피러디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (10.73g, 33.5mmol)를 가한다. 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반시킨다. 휘발물을 증발시키고 잔류물을 물과 혼합한다. 침전을 여과하고, 냉수로 세척한 후 진공중에서 밤세 건조시켜 7.77g의 고체를 수득한다. 고체의 일부(3.49g, 12.3mmol)을 에탄올(100㎖)중에 현탁시키고 수소화붕소 나트륨(266㎎ 7.04mmol)으로 처리한다. 10분후 현탁액이 둥명해지면 환류시키면서 1시간동안 가열한다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 염수로 세척하고 증발시켜 융점이 138 내지 140℃ 인 목적 생성물(1.80g, 71%)을 수득한다.
단계 D : 3,4-디하이드로-2-메틸-4-메톡시-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(40㎖)중의 단계 C에서 제조한 생성물(2.75g, 13.4mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유중의 60% 분산물, 1.18g, 29.5mmol)를 가한 후 메틸 요오다이드(2.5㎖, 40.2mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 주변온도에서 4시간동안 교반하고 얼음에 쏟아 부은 후 에틸 아세테이트(2×80㎖)로 추출한다. 증발시켜 3.35g의 오렌지색 액체를 수득하고 이 오렌지색 액체를 크로마토그래피(실리카, 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴) 시켜 융점이 61 내지 63℃ 인 목적 생성물(2.42g, 77%)을 수득한다.
단계 E : 3,4-디하이드로-2-메틸-4-메톡시-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
-60℃로 냉각시킨 THF (15㎖)중의 단계 D에서 제조한 생성물(1,73g, 7.42mmol)의 용액에 헥산중의 n-부틸리튬(2.5M, 3.56㎖, 8.91mmol)을 시린지를 통해 5분간 가한다. 부가를 끝마친 후 혼합물을 0℃로 가온하고 20분동안 교반한다. 혼합물을 -60℃까지 재냉각시키고 이산화황 스트림을 혼합물의 표면에 20분동안 통과시킨다. 혼합물을 주변온도로 가온하고 휘발물을 증발시킨다. 잔류물에 아세트산 나트륨·3 수화물(3.03g, 22.3mmol) 및 물(50㎖)을 가하고 혼합물을 0℃로 냉각한다. 하이드록실아민-0-설폰사(1.51g, 13.4mmol)을 가하고 혼합물을 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고, 분자체상에서 건조시킨 후 농축시켜 정치시키면 고체로 되는 오렌지색 오일(2.25g)을 수득한다. 고체를 메탄올-메틸렌 클로라이드로 결정하여 융점이 161 내지 162℃ 인 무색 고체(1.21g, 52%, 제1수득물)를 수득한다.
단계 F : 3,4-디하이드로-2-메틸-4-아세트아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
0℃로 냉각시킨 황산(5.0g)에 아세토니트릴(35㎖)중에 용해시킨, 단계 E에서 제조한 생성물(1.10g, 3.81mmol)을 10분간 적가한다. 혼합물을 주변온도에서 2.5일동안 교반하여 얼음을 첨가하여 퀀칭시킨 후 수산화암모늄으로 pH를 10으로 조정한다. 아세토니트릴을 증발시키고 백색 침전을 여과한 후 건조시켜 0.41g의 목적 생성물을 수득한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 증발 건고시켜 추가의 목적 생성물 0.33g을 수득한다(총수율 57%). 메탄올-메틸렌 클로라이드로 결정하여 융점이 252 내지 253℃인 무색 결정을 수득한다.
단계 G : 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드, 하이드로클로라이드
무수 THF (70㎖) 중의 단계 F에서 제조한 생성물(0.95g, 2.80mmol)의 현탁액에 THF 중의 보란-디메틸설파이드 복합체(2M, 4.9㎖, 9.8mmol)의 용액을 천천히 가한다. 그후 혼합물을 온화하게 환류시켜 가열하고 디메틸 설파이드를 증류시킨 후 드라이아이스로 냉각된 수용 프라스크중에서 응축시킨다. 용액을 추가로 2시간동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 농 HCl (10㎖)을 가한다. 생성물 혼합물을 환류시키면서 30분동안 가열하고, 냉각시킨 다음 얼음과 증탄산나트륨 용액중에 쏟아 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고 추출물을 합해 농축시켜 점성 액체를 수득하였으며, 이 점성 액체를 크로마토그래피(실리카, 5% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)시켜 점성 오일(0.67g, 74%)을 수득한다. 오일을 에탄올(10㎖)중에 용해시키고 에탄올성 HCl로 처리한다. 휘발물을 제거하고 잔류물을 아세토니트릴-에탄올로 결정시킨 다음 물로 결정시켜 융점이 141 내지 144℃인 생성물을 수득한다.
단계 D에서 사용한 것 대신에 에틸브로마이드 또는 n-프로필 브로마이드를 사용하여 전기한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조한다 : 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(융점 : 234℃).
3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-프로필-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드(융점 260℃)
[실시예 3]
5-(4-[2-메톡시에틸]피페라지닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드
단계 A : 2-[4-(2-메톡시)피페라지닐설포닐]티오펜
THF (100㎖)중의 1-(2-메톡시에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (2.61g, 12.0mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(10㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 10분동안 교반한다. 그후 2-티오펜설포닐 클로라이드(1.98g, 10.84mmol)의 용액을 THF (3㎖)중에 5분간 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 휘발물을 증발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액(50㎖) 및 염수로 세척하고 분자체상에서 건조시킨다. 증발시켜 점성오일(2.09g, 75%)을 수득한다.
단계 B : 5-(4-[2-메톡시에틸]피페라지닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드, 하이드로클로라이드
-78℃로 냉각시킨 THF (15㎖) 중의 단계 A에서 제조한 화합물(2.15g, 7.41mmol)의 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 3.86㎖, 9.64mmol)을 5분간 걸쳐 천천히 가한다. 이산화황의 스트림을 혼합물의 표면에 30분동안 통과시키는 경우에는 혼합물을 40분 동안 교반한다. 혼합물을 주변온도까지 가온하고, 추가로 30분동안 교반한 후 증발 건고시킨다. 잔류물을 물(30㎖)에 용해시키고 아세트산나트륨·3 수화물(3.03g, 22.2mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 하이드록실아민-0-설폰산(1.51g, 13.3mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트(3×80㎖)로 추출한다. 합하여 단계 A와 유사한 방식으로 세척, 건조시키고 증발시켜 점성 액체(2.17g)를 수득한다. 이 점성 액체를 크로마토그래피(실리카, 메틸렌 클로라이드-메탄올-에틸 아세테이트, 20/1/10)시켜 상당한 양의 재생된 출발물질 (1.15g, 53%) 및 생성물(0.82g, 30%)을 수득한다. 목적 생성물을 에탄올성 HCl로 처리하고 에탄올로 결정하여 융점이 172 내지 173℃ 인 백색 결정을 수득한다.
[실시예 4]
5-(4-[2-하이드록시에틸]피페라지닐설포닐)티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드
-78℃로 냉각시킨 THF (15㎖)중의 2[4-(2-하이드록시에틸) 피페라지닐설포닐]티오펜(2.5g, 9.0mmol)의 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 8.5㎖, 20.8mmol)을 5분간에 걸쳐 천천히 가한다. 이산화황의 스트림을 혼합물의 표면에 30분동안 통과시키는 경우에는 혼합물을 -65℃에서 40분동안 교반하고 -40℃에서 20분동안 교반한다. 혼합물을 주변 온도까지 가온하고, 추가로 1.5 시간동안 교반한 후 증발 건고시킨다. 잔류물을 물 (30㎖)에 용해시키고 아세트산나트륨·3 수화물(6.16g, 45.3mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 하이드록실아민-0-설폰산(3.59g, 31.7mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트(3×80㎖)로 추출한다. 추출물을 합하여 세척, 건조시키고 증발시켜 점성 액체(3.15g)를 수득한다. 이 점성 액체를 크로마토그래피(실리카, 메틸렌 클로라이드-메탄올 70/1)시켜 상당한 양의 재생된 출발물질(1.24g, 50%) 및 목적 생성물을 액체(0.8g, 25%)로서 수득한다. 액체를 에탄올 중에 용해시키고, 여과한 후 에탄올성 HCl로 처리한다. 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 융점이 206 내지 207℃ 인 목적 생성물(0.54g)을 수득한다.
[실시예 5]
5-(4-모르폴리닐)에틸에틸설파모일티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드
단계 A :
0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸 포름아미드(DMF)(60㎖)중의 수소화 나트륨(광유중의 60% 분산물, 0.606g, 15.1mmol)의 혼합물에 2-(40모르폴리닐)에틸설파모일티오펜(3.8g, 13.8mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후 주변온도로 밤새 가온시킨다. 혼합물을 물에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후 건조·농축시켜 점성오일(3.81g)을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 1N NaOH 및 염수로 세척한 후, 건조 및 농축시킨다. 생성된 액체를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트) 시켜 목적 생성물을 액체(2.95g, 70%)로서 수득한다.
단계 B : 5-(4-모르폴리닐)에틸에틸설파모일티오펜-2-설폰아미드, 하이드로클로라이드
단계 A에서 제조한 생성물(2.2g, 7.24mmol)의 혼합물을 실시예 4에 기재된 바와 동일하게 n-부틸리튬, 이산화황, 하이드록실아민-0-설폰산 및 에탄올성 HCl로 연속 처리하여 목적 생성물을 융점이 80 내지 85℃인 흡습성 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 6]
3,4-디하이드로-2-메틸-4-(2-메틸)프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A : 3,4-디하이드로-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-4-올 1,1-디옥사이드 DMF (60㎖) 중의 수소화나트륨(광유중의 60% 분산물, 1.352g, 33.8mmol)의 혼합물에 실시예 2에 기재된 방법을 이용하여 제조한 2,3-디하이드로-4-하이드록시-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드(6.30g, 30.7mmol)를 가한다. 혼합물을 냉각(드라이아이스-아세톤 욕)시키고, 메틸 요오다이드(4.8g, 33.8mmol)를 5분간에 걸쳐 가한다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 주변온도로 가온시키고, 2시간동안 교반한다. 혼합물을 염수에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하여 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그라피(실리카, 우선 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 그후에 75% 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적 생성물을 액체(4.9g, 73%)로 수득한다.
단계 B : 3,4-디하이드로-2-메틸-4-(2-메틸)프로필-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-4-올 1,1-디옥사이드
단계 B에서 제조한 생성물(2.0g, 9.13mmol)을 트리에틸아민 (TEA) (1.86g, 18.3mmol)을 함유하는 메틸 클로라이드(50㎖)중에 용해시킨다. 혼합물을 -30℃로 냉각하고 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 토실 클로라이드(3.48g, 18.3mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 4.5 시간동안 0℃까지 점차적으로 가온한 후, 이소부틸아민(5㎖)을 가하고 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한 다음 주변온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후 건조, 농축시켜 조생성물(5.1g)을 점성 액체로서 수득한다. 액체를 크로마토그래피(실리카, 1/1 에틸아세테이트/헥산) 시켜 목적 생성물(1.38g, 55%)을 액체로서 수득한다.
단계 C : 3,4-디하이드로-2-메틸-4-(2-메틸)프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 B에서 제조한 생성물(1.29g, 4.71mmol)의 혼합물을 실시예 4에 기재된 바와 동일하게 n-부틸리튬, 이산화황, 하이드록실아민-0-설폰산 및 에탄올성 HCl로 연속 처리하여 목적 생성물을 융점이 141 내지 144℃인 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 7]
3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A : 3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
2,3-디하이드로-4-하이드록시-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드(3.0g, 14.6mmol)를 실시예 6d0 기재된 것과 실제적으로 동일한 방법을 이용하여 2-클로로에틸 모르폴린(5.43g, 29.2mmol)으로 선택적 알킬화시켜 목적 생성물(2.25g, 48%)을 점성 액체로서 수득한다.
단계 B : 3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드, 하이드로클로라이드
단계 A에서 제조한 생성물(1.84g, 5.79mmol)을 실시예 4에 기재된 바와 동일하게 n-부틸리튬(2.2 당량), 이산화황, 하이드록실아민-0-설폰산 및 메탄올성 HCl로 연속 처리하여 목적 생성물을 융점이 118 내지 125℃ 인 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 8]
4-브로모-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-설파모일티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드
단계 A : 4-브로모-5-클로로설포닐-티오펜-2-설폰아미드
0℃에서 1/1 아세트산/물 (70㎖)중의 4-브로모-5-페닐메틸티오-티오펜-2-설폰아미드(8.5g, 23.0mmol)의 현탁액에 염소기체를 1시간 동안 통과시킨다. 질소를 흘려보내 과량의 염소를 반응 혼합물로부터 제거하고 생성된 용액을 물(20㎖)에 쏟아 붓는다. 혼합물을 디에틸 에테르(3×40㎖)로 추출하고 추출물을 합하여 물(2×20㎖)로 체척한 후, 건조·농축시켜 목적 생성물(7.0g 76%)을 황색 오일로서 수득한다.
단계 B : 4-브로모-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-설파모일티오펜-2-설폰아미드, 하이드로클로라이드
THF (5㎖)중의 단계 A에서 제조한 생성물(2.3g, 6.0mmol)을 THF(15㎖)중의 4-(2-아미노에틸)-모르폴린 (1.95g, 15mmol) 및 트리에틸아민(1.5g)의 냉각시킨 용액(0℃)에 적사한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가로 1시간동안 주변온도까지 가온한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 (3×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합하여 염수(10㎖)로 세척하고, 건조·농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득한다. 이 고체물질을 에탄올중에 용해시키고 에탄올성 HCl로 처리한 후 생성된 고체를 여과에 의해 분리하고 건조시킨다. 목적 생성물을 융점이 180 내지 182℃인 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 9]
4-브로모-5-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라지닐설파모일]-티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드
4-브로모-5-클로로설포닐-티오펜-2-설폰아미드(5.2g, 15.2mmol) 샘플을 실시예 8에 기재된 바와 동일하게 1-(2-하이드록시에틸)-피페라진(4.97g, 38.0mmol) 및 에탄올성 HCl로 연속 처리하여 목적하는 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 이 염물질을 메탄올로 재결정하여 융점이 212℃ 인 백색 고체를 수득한다.
[실시예 10]
R-(+)3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
n-프로판올(250㎖)중의 실시예 2의 화합물에 대응하는 유리 염기(10.88g, 33.5mmol)의 가열시킨 용액(약 80℃)을 n-프로판올(250㎖)중의 디-p-툴루오일-D-타르타르산(3.27g, 8.47mmol)의 뜨거운 용액과 혼합한다. 활성탄(2.0g)을 가하고 혼합물을 50℃ 이상의 온도에서 30분동안 유지시킨 후 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 약 200㎖까지 농축하고 냉동실에 밤새 놓아둔다. 고체를 여과하고, 차거운 n-프로판올로 세척한 후 건조시켜 타르트레이트 염(6.95g)을 수득하고, 이 염을 가열시킨 n-프로판올로 4회(각각 250, 200, 160 및 160㎖) 재결정하여 타르트레이트(4.30g)를 수득한다. 타르트레이트를 포화 중탄산나트륨 용액(300㎖)과 혼합하고 생성된 현탄액을 1시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출한다. 추출물을 건조시켜 여과한 후 증발 건고시켜 유리염기(2.71g)을 수득하고 2N HCl로 처리하여 융점이 261 내지 263℃ 이고, [α]D가 +14.7℃ (c=0.55, H2O)인 목적 염 2.71g을 수득한다.
[실시예 11]
R-(+)3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드를 제조하는 또 다른 방법.
단계 A : 3-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)티오펜
염화수소 가스를 톨루엔(650㎖)중의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(1.5 당량, 1.19 몰, 123g) 및 3-아세틸티오펜(100g, 0.794 몰)의 혼합물 중에 기포화시키고 딘-스탁 트랩(Dean-Starck trap)을 사용하여 물을 제거하면서 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 환류 후 이론양의 약 반 정도만의 물이 제거되었기 때문에 몇 방울의 진한 황상을 혼합물에 갸한 후 환류를 24시간동안 계속한다. 혼합물을 건조 튜브하에 실온까지 냉각하고 탄산칼륨(10g)을 가한다음 포화 수성 중탄산나트륨(300㎖) 및 헥산(1ℓ)을 가한다. 유기상을 분리하고 수성상을 헥산(3×400㎖)으로 추출한다. 헥산 추출물을 합하여 염수(6×500㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 탄색 탄소(Norite A)로 처리하고 셀라이트를 통해 여과한 다음 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 12 인치 비그룩스(Vigreux) 컬럼을 통해 증류시켜 120g(71%)의 케탈을 정치시키면서 고체로 되는 무색 액체(비점 88℃/0.1mmHg)로서 수득한다.
단계 : N-메틸-3-아세틸-2-티오펜설폰아미드
헥산(400㎖)중의 단계 A에서 제조한 화합물(50.0g, 0.236 몰)의용액을 질소하에 -60℃로 냉각한다. 온도를 -60℃로 유지시키면서 n-부틸리튬(1.3 당량, 2.5M 헥산 용액의 120㎖)을 15분간에 걸쳐 가한다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 30분간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 다시 -60℃로 재냉각하며, 이때 테트라하이드로푸란(100㎖)을 가한다. 혼합물이 -60℃로 되었을 때 이산화황 가스를 혼합물이 산성으로 될 때까지 반응물중에 기포화시키고 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반한다. N-클로로석신이미드(40g, 1.3 당량)를 적가하고 교반을 실온에서 6 시간동안 계속한다. 메틸아민 기체를 TLC (실리카, 30% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 설포닐 클로라이드가 검출되지 않을 때까지 혼합물중에 기포화시킨다. 그후 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발기상에서 농축시키고, 잔류물을 테트라하이드로푸란(400㎖) 및 1M 당량 염산(400㎖)으로 희석한 후 1시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 염기화시킨 후 물(1ℓ) 및 에틸아세테이트(500㎖)사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트(3×400㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨(4×500㎖)으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 탈색 탄소(Norite A)로 처리하고 셀라라이트를 통해 여과한 다음 농축시킨다. 잔류하는 유성 고체를 디에틸 에테르(500㎖)로 침추시켰더니 고체가 생성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후 공기 건조시켜 융점이 101 내지 103℃인 31g (60%)의 설폰아미드를 수득한다.
단계 C : N-메틸-3-브로마아세틸-2-티오펜 설폰아미드
테트라하이드로푸란(350㎖)중의 단계 B에서 제조한 화합물(71.0g, 0.324 몰)의 용액을 내부 온도를 0 내지 5℃로 유지시키는 빙수욕중에서 냉각한다. 염화수소 가스를 용액중에 잠시 기포화시킨 후 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(0.9 당량, 0.291 몰, 93.0g)를 적가한다. 10분내에, 침전이 형성되고 반응물이 오렌지-황색으로 변색된다. 20분 후, 반응 혼합물을 빙수(1ℓ)중에 쏟아붓고, 고체를 여과에 의해 수집한 후 물로 세척한다. 여전히 축축한 고체를 에탄올(700㎖)로 침출시키고, 여과한 후 에탄올(200㎖) 및 디에틸 에테르(250㎖)로 차례로 세척하고 깔때기상에서 공기 건조시켜 융점이 112 내지 115℃ 인 71g (73%)의 브로모 케톤을 수득한다.
단계 D : (+)-4-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,2-디옥사이드
단계 C에서 제조한 화합물(48.7g, 0.163 몰) 및 테트라하이드로푸란(3ℓ)을 질소하에 기계적 교반기, 1ℓ의 부가 깔때기 및 온도계가 장치된 5ℓ들이의 쟈켓된 플라스크에 충전하고, 혼합물을 냉동 순환기로 -25℃까지 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(500㎖)중의 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보람(2 당량, 0.326 몰, 105g)의 용액을 분리 깔때기 중에서 제조하고 캐뉼라를 사용하여 부가 깔때기를 옮긴다. 그후 내부 온도가 -24℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 케톤 용액에 가한다(약 1시간 필요). 반응 혼합물을 -25℃에서 7시간동안 교반하고 실온으로 가온시킨 후 3-ℓ 플라스크에 따라낸다. 테트라하이드로푸란을 회전 증발기상에서 감압하에 제거하고 디에틸 에테르(1ℓ)를 담황색 잔류물에 가한다. 디에탄올아민(2당량, 34.2g)을 가하고, 혼합물을 기계 교반기로 2시간동안 교반한다. 혼합물을 소결시킨 유리 여과기를 통해 여과시키고, 백색 침전물을 수거한 후 에테르(250㎖)와 함께 교반한다. 여과후, 에테르 합하여 여액을 회전 증발기상에서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 1 : 1 아세톤/물(1ℓ) 중에 용해시키고, 1M 당량의 수산화나트륨(30 내지 40㎖)을 가한 후 용액을 45℃에서 2시간동안 가열한다. 400mmHg에서 아세톤을 제거하여 수용액을 수득하고 이 수용액을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 추출액을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트를 회전 증발기상에서 감압하에 제거한다. 잔류물을 아세토니트릴(500㎖)중에 용해시키고, 이 용액을 헥산(3×100㎖)으로 추출한 후 아세토니트릴 감압하에 제거한다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/핵산중에 용해시키고 3-ℓ 들이의 소결시킨 유리 깔때기중의 230 내지 400 메쉬 실리카겔의 1.5ℓ 베드에 적용시킨다. 30% 에틸 아세테이트/헥산 (3ℓ) 및 에틸 아세테이트 (5ℓ)로 차례로 용출시키고 용매를 제거한 후 32.8g(92%)의 알콜을 정치시키면 고체로 되는 오렌지색 점성오일로서 수득한다. 키랄 크로마토그래피법을 이용하여 과잉 거울상이성체가 94%인 것으로 확인되었다.
단계 E : (+)-4-하이드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
기계 교반기, 500㎖ 부가 깔때기 및 온도계가 장치된 3ℓ 들이의 삼목 플라스크중에 들어있는 테트라하이드로푸란(1.7ℓ)중의 단계 D에서 제조한 화합물(53.3g, 0.243 몰)의 용액을 드라이아이스/아세톤 욕을 사용하여 -75℃로 냉각한다. 온도를 72℃ 이하로 유지하면서 n-부틸리튬(2.2 당량, 0.535 몰), 2.5M 헥산 용액의 215㎖)을 약 30분간에 걸쳐 가한다. 용액을 2시간동안 0℃로 가온시킨 후 -72℃로 재냉각시킨다. 부가 깔때기를 가스 투입 튜브로 대체한 후 이산화황을 pH가 적어도 1분동안 6 이하로 남아있을 때까지 가능한한 빨리 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3ℓ 플라스크에 따라 낸 후 회전 증발기상에서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물(500㎖)에 용해시키고 아세트산 나트륨(59.8g, 0.729몰)을 가한 후 하이드록실아민-0-설폰산(49.5g, 0.437 몰)을 가한다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 고체 중탄산나트륨을 조심스럽게 가하여 pH를 7 내지 8로 조정한다. 용액을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고 추출액을 합하여 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 1M 당량의 수산화나트륨(100㎖)중에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 세척한 후 6M 당량의 염산을 조심스럽게 가하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 추출액을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 남아있는 점성 오일을 최소량의 따뜻한 에틸 아세테이트( 50㎖)중에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(약 250㎖)를 가하여 생성물을 침전시킨다. 이 과정을 농축 모액상에서 2회 반복한다. 각각의 공정으로부터 여과에 의해 수집한 회백색 고체를 공기·건조시켜 융점이 168℃인 52.1g (72%)의 설폰아미드를 수득한다.
단계 F : (+)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
테트라하이드로푸란(100㎖)중의 p-톨루엔설포닐클로라이드(1.1 당량, 18.5mmol, 3.30g) 및 단계 E에서 제조한 화합물(5.00g, 16.8mmol)의 교반용액을 질소하에 트리에틸아민(1.1 당량, 2.78㎖)으로 처리한다. 실온에서 18시간 후, TLC에 의해 출발물질이 여전히 남아 있음을 확인하여 추가의 p-톨루엔설포닐클로라이드(0.4 당량, 1.3g) 및 트리에틸아민(0.4 당량, 10㎖)을 가한다. 교반을 18시간동안 계속한 후, TLC에 의해 출발물질이 없는 것으로 확인되었다. 에틸아민(18g)을 반응 혼합물에 기하고 플라스크를 밀폐시킨다. 실온에서 18시간 후, TLC에 의해 중간체 토실레이트가 없는 것으로 확인되었다. 그후, 반응 혼합물을 후처리를 위해 다른 1.55g과 합한다. 혼합물을 1M 당량의 염산(100㎖) 및 디에틸 에테르(250㎖) 사이에 분배시키고 산성 수성상을 분리한다. 유기상을 추가로 1M 당량의 염산(3×100㎖)으로 추출하고, 수성층을 합하여 에테르(3×100㎖)로 역 세척한 후, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 염기화시키고 에틸 아세테이트(4×250㎖)로 추출한다. 유기 에틸 아세테이트 추출액을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 탈색 탄소(Norite A)로 처리한 다음 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 5.2g (73%)의 설폰아미드를 수득한다.
단계 G : (+)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
단계 F에서 제조한 화합물(27.0g, 83.1mmol) (94% 과잉 거울상 이성체)을 n-프로판올(800㎖)중에 용해시키고 용액을 소결시킨 유리 여과기를 통해 여과한다. 여액을 약 80℃로 가열하고, 프로판올(500㎖)중의 디-p-톨루오일-D-타르타르산(15.7g, 40.7mmol)의 80℃로 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고 빙수욕중에서 1시간동안 냉각한다. 결정을 여과에 의해 수집하고 냉각 n-프로판올로 세척한 후 건조시켜 과잉 거울상이성체가 98%를 초과하는 디-p-톨루오일-D-타르트레이트 염을 39.2g (93%) 수득한다. 이 물질은 약간의 색을 띠기 때문에, n-프로판올(1.5ℓ)로 재결정하여 34.8g의 제1수득물을 수득한다. 수득한 고체를 중탄산나트륨(500㎖)의 포화 수용액에 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 그후 혼합물을 에틸 아세테이트(4×400㎖)로 추출하고, 추출액을 합하여 4A 분자체상에서 건조시킨 다음 여과하고, 회전 증발기상에서 감압하에 농축시켜 과잉 거울상이성체가 98%를 초과하는 (+)-설폰아미드를 20.2g (회수율-75%) 수득한다.
단계 H : (+)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 G에서 제조한 화합물(20.2g, 62.2mmol)을 2M의 에탄올성 염화수소(40㎖)로 처리하고, 혼합물을 감압하에 증발 건고시킨다. 잔류물을 물(200㎖)에 용해시키고 증발 건고시킨 후 하이드로클로라이드 염을 수득한 다음 에틸 아세테이트로 세척하고 78℃에서 고진공하에서 6시간동안 건조시킨다. 하이드로클로라이드 염을 반수화물로서 21.7g (94%) 수득한다.
[실시예 12]
3,4-디하이드로-2-알릴-4-에틸아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A : 3,4-디하이드로-2-알릴-4-하이드록시-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
실시예 2의 단계 C에서 제조한 생성물(4.0g, 19.5mmol)을 -10℃로 냉각시킨 무수 DMF 중에 용해시키고 수소화나트륨(2.15mmol)을 가한다. 5분동안 교반한 후 알릴 브로마이드(2.53㎖, 29.25mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 쏟아붓고 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 시키고 증발시켜 조생성물을 수득하고 이 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 메틸렌 클로라이드 ; 에탄올, 20 : 1)에 의해 정제하여 목적 생성물(4.2g, 88%)을 시럽으로서 수득한다.
단계 B : 3,4-디하이드로-2-알릴-4-(1-에에톡시)에톡시-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
단계 A에서 제조한 생성물(4.2g, 17.1mmol)을 테트라하이드로푸란(75㎖)중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 p-톨루엔설폰산(163㎎, 0.6mmol) 및 에틸비닐 에테르(3.3㎖, 34.3mmol)을 차례로 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 냉각 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시킨 후 포화 중탄산나트륨(70㎖) 및 염수(70㎖)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 5.2g의 조생성물을 수득하였으며 이 생성물은 다음 단계에 더 이상의 정제없이 사용된다.
단계 C : 3,4-디하이드로-2-알릴-4-하이드록시-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
단계 B에서 제조한 생성물 (5.0g, 15.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(125㎖)중에 용해시키고, -60℃까지 냉각시킨 후 여기에 n-부틸리튬(2.5M, 7.6㎖, 18.9mmol)을 적가한다. 혼합물을 -40℃에서 40분 동안 교반하고 이산화황 가스를 표면상에서 20분동안 기포화시킨 후 혼합물을 실온까지 가온한다. 실온에서 30분후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물(150㎖)에 용해시킨 후 0℃로 냉각시키고 아세트산나트륨·3 수화물(6.4g, 47.3mmol) 및 하이드록실아민-0-설폰산(3.2g, 28.4mmol)을 차례로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후 고체 중탄산나트륨으로 염기화시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음 용매를 증발시켜 목적 중간체(5.0g)를 수득한다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(70㎖)중에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후 1N HCl (70㎖)을 가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 테트라하이드로푸란을 증발시키고 용액을 포환 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출액을 합하여 건조(MgSO4) 및 증발시켜 잔류물을 수집한 후 크로마토그래피(실리카, 5% 메탄올 : 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제시켜 시럽(1.2g)을 수득한다.
단계 D : 3,4-디하이드로-2-알릴-4-에틸아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 C에서 제조한 생성물 (1g, 3mmol)을 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0mmol)을 함유하는 테트라하이드로푸란(50㎖)중에 용해시키고 용액을 -16℃로 냉각한다. 토실 클로라이드(1.1g, 6.0mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후 0℃로 냉각시킨 다음 에틸아민(10㎖)을 가한다. 환류하에 1시간동안 가열한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)중에 용해시킨 다음 1N HCl (3×20㎖)로 세척한다. 수성 세척액을 합하여 염기화(중탄산나트륨)시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액(3×15㎖) 및 염수(3×15㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 목적하는 유리 염기 (620㎎)를 시럽으로서 수득한다. 이 물질을 에탄올(5㎖)에 가한다. 그후 용액을 농축·건조시켜 목적 생성물을 융점이 243 내지 245℃인 담황색 고체(400㎎)로서 수득한다.
[실시예 13]
3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A : 3,4-디하이드로-4-하이드록시-2(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
DMF (125㎖) 중의 실시예 2의 단계 C에서 제조한 생성물(19.2g, 0.093 몰)의 용액을 0℃에서 DMF 중의 수소화나트륨(3.08g, 80% 오일 현탁액, 0.103 몰)의 현탁액에 가한다. 부가를 끝마친 후에 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 주변온도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2-브로모에틸 메틸에테르(13.6㎖, 0.14 몰)를 가한다. 반응 혼합물을 주변온도에서 18시간동안 교반한 후 증발 건고시킨다. 잔류물을 염수(100㎖)중에 현탁시키고 메틸렌 클로라이드(4×80㎖)로 추출한다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 증발시켜 고체를 수득한 후 에틸아세테이트로 재결정하여 목적 생성물(17.4g)을 수득한다. 모액을 크로마토그래피(실리카, 3% 에탄올 : 메틸렌 크롤라이드)시켜 추가의목적 생성물을 수득하고, 제1배치와 합해 총 19.3g (78%)의 생성물을 수득한다.
단계 B : 3,4-디하이드로-4-(1-에톡시)에톡시-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
실시예 12의 단계 B와 실제적으로 동일한 방법을 이용하여 상기 단계 A에서 제조한 생성물(4.9g, 18.6mmol)을 목적 화합물(6.2g,77%)로 전환시킨다.
단계 C : 3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
실시예 12의 단계 C와 동일한 방법을 이용하여, 단계 B에서 제조한 생성물(6.2g, 18.4mmol)을 융점이 187℃인 목적 화합물(4.87g, 99%)로 전환시킨다.
단계 D : 3,4-디하이드로-4-프로필아미노-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
에틸아민 대신 프로필아민 및 본 실시예의 단계 C의 생성물(1.0g, 2.92mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 12의 단계 D에 기재된 방법과 실제적으로 동일한 방법을 이용하여 융점이 178 내지 181℃ 인 목적 생성물(0.57%, 46%)을 수득한다.
[실시예 14]
,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
실시예 13의 단계 D에서 프로필아민 대신 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 13에 기재된 방법과 동일한 방법을 이용하여 융점이 223℃인 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 15]
3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(2-에톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A에서 2-브로모에틸 메틸에테르 대신 2-브로모에틸에틸에테르를 사용하고 단계 D에서 프로필아민 대신 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 13에 기재된 방법과 실제적으로 동일한 방법을 이용하여 융점이 172℃인 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 16]
단계 A에서 적합한 알킬할로에테르를 사용하고 단계 D에서 목적 알킬아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 13 및 14에 기재된 방법을 이용하여 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
[실시예 17]
R-(+)-3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A : 3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-옥소-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
아세톤(65㎖) 중의 실시예 13의 단계 C에서 제조한 생성물(1.0g, 2.92mmol)의 용액에 존스(Jones) 시약(1.1M, 2.66㎖, 2.92mmol)을 3분에 걸쳐 가한다. 20분 후 혼합물을 증발 건고시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(3×80㎖)로 분쇄한 후 유기물을 합하여 염수로 세척하여 분자체상에서 건조시킨다. 농축시켜 목적 생성물(0.92g)을 수득한다.
단계 : (-)-3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
-65℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(200㎖)중의 단계 A에서 제조한 생성물(550㎎, 16.2mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)중의 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐 보란(25.6g, 79.8mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐 적가한다. 적가를 끝마친 후에 혼합물을 -22℃에서 3일동안 저장한다. 디에탄올아민(11.06g, 105.2mmol)을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발 건고시킨다. 잔류물을 중탄산나트륨(100㎖)의 포화 용액과 혼합하고 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출한다. 유기물을 농축시켜 점성 액체를 수득하고, 이 액체를 크로마토그래피(실리카, 50% 헥산에 대한 헥산 : 10% 메탄올에 대한 에틸 아세테이트 : 메틸렌 클로라이드)시켜 융점이 131 내지 133℃이고 [α]D가 -3.310(-1.18, MeOH)인 목적 생성물(5.23g, 95%)을 수득한다.
단계 C : (+)-3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
-20℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 트리에틸아민(3.19g, 31.3mmol) 및 단계 B에서 제조한 생성물(2.68g, 7.84mmol)의 용액에 토실 클로라이드(2.99g, 15.7mmol)를 5분간 가한다. 혼합물을 빙욕중에 18시간동안 유지시킨 후 과량의 프로필아민(10.0g, 169mmol)을 가한다. 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반한 다음 환류하에 추가로 2시간동안 가열한다. 혼합물을 증발시켜 조생성물을 수득하고 수득한 조생성물을 포화 중탄산나트륨(100㎖)과 혼합한 후 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 추출물을 합하여 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 5% 메탄올 : 메틸렌 클로라이드) 시켜 유리 염기(1.7g, 57%)를 수득한다. 유리 염기를 에틸 아세테이트(20㎖)중에 용해시킨 후 에탄올(4.5㎖)중의 1.5N 에탄올성 HCl의 용액으로 처리한다. 용액을 증발 건고시키고 잔류물을 메탄올(2㎖)중에 용해시킨 후 메틸렌 클로라이드(80㎖)를 가한다. 결정시킨 후 고체를 수집하고 건조(진공중, 65℃) 시켜 융점이 205 내지 206℃이고 [α]D가 +6.02℃ (C=1.03, H2O)인 목적 생성물(1.45g, 36%)을 수득한다.
[실시예 18]
R-(+)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
프로필아민 대신 동량의 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 17에 기재된 방법과 동일한 방법을 이용하여 융점이 224 내지 227℃이고 [α]D가 +5.860(C=1.11, H2O)인 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 19]
실시예 16의 A 내지 G에서 화합물의 2-치환체를 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 A 및 B에 기재된 키랄 감소법을 이용하고, 적합한 알킬아민을 사용하여 실시예 17의 단계 C에 기재된 치환반응을 이용하여 실시예 16에서와 같이 4-위치의 목적(R)하는 절대 배열을 갖는 이성체를 제조할 수 있다.
[실시예 20]
3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(4-피리딜)메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드
단계 A : 3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-(4-피리딜)메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
실시예 2의 단계 C에서 제조한 생성물(4.0g, 19.5mmol)을 무수 DMF (20㎖) 중에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨 후 수소화나트륨(21.5mmol)을 가한다. 실온에서 40분동안 교반한 후, DMF (15㎖) 중의 4-피콜릴 콜로라이드(3.7g, 29.2mmol)의 용액을 냉각(0℃) 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온하고 18 시간동안 교반한다. 용액을 농축시키고 잔류물을 포화 중탄산나트륨(50㎖)중에 현탁시킨 후 목적 생성물을 여과에 의해 수집한다. 에탄올로부터 재결정하여 융점이 183 내지 185℃인 베이지색 고체(4.9g, 85%)를 수득한다.
단계 B : 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(4-피리딜)메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 1,1-디옥사이드
단계 A에서 제조한 생성물(4.8g, 16.2mmol)을 DMF(50㎖)중에 용해시키고 트리에틸아민(2.49㎖) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.11g)을 가한다. 혼합물을 냉각(5℃) 시키고 무수 메탄 설폰산(3.1g, 17.8mmol)을 가한 다음 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 50℃에서 1.5 시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각, 농축시키고 잔류물을 테트라하이드로푸란(25㎖)중에 용해시킨 후 수성 에틸아민(50㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후 농축시키고 잔류물을 최소량의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 다음 크로마토그래피(실리카, 4% 에탄올 내지 6% 에탄올 ; 메틸렌 크롤라이드) 시켜 목적 생성물을 시럽(3.0g, 57%)로서 수득한다.
단계 C : 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(4-피리딜)메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
단계 B에서 제조한 생성물(0.55g, 1.7mmol) 및 클로로설폰산(2㎖)의 혼합물을 45℃에서 4시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 냉각시킨 30% 수산화암모늄(12㎖)에 적가한다. 고체를 수집하여 에탄올(50㎖)중에 용해시키고, 10㎖까지 농축시킨 후 여과한다. 용액을 1.5N의 에탄올성 HCl로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 수집한 후 건조시켜 융점이 164 내지 169℃인 목적물(0.38g, 47%)을 수득한다.
반응식 1 내지 4 및 실시예 1 내지 20에 기재된 방법, 및 당업계의 숙련자들에게 공지된 그밖의 다른 방법을 이용하여 하기 표 1 내지 4에 기술된 화합물들을 제조할 수 있다.
표 1 내지 4에서, Me는 CH3이고, Et는 CH2CH3이며, n-pr은 CH2CH2CH3이고, i-pr은 CH(CH3)3이며, i-Bu는 CH2CH(CH3)2이(고, Ph는 C6H5이다.
하기 실시예는 본 발명의 티오펜 설폰아미드를 포함하는 대표적인 안과용 제제이다. 제제는 숙련된 임상가의 지시에 따라 매일 1 내지 4회 1 내지 3 적을 눈에 국소적으로 투여할 수 있다.
[실시예 20]
[안과용 현탁액]
화합물(0.09g), 벤즈알코늄 클로라이드(0.03g) 및 폴리소르베이트 80 (0.15g)을 물(1.23g( 중에서 함께 교반하고 약 4시간동안 볼(ball) 분쇄할 수 있다. 하이드록 시프로필메틸셀룰로즈 부형제는 2% 수성 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(40g), 염화나트륨(1.28g), 이염기성 인산 나트륨(0.32g), 이나트륨 에데테이트(0.016g), 염화나트륨(1.28g) 및 물(35g)을 혼합하고 1N HCl (250㎕)을 부가하여 pH를 7.4로 조정함으로써 제조할 수 있다. 이 부형제의 일부(1.5㎖)를 화합물을 함유하는 혼합물에 가하여 목적 현탁액을 수득한다.
[실시예 21]
[안과용 용액제]
화합물(0.06g) 및 염화나트륨(0.014g)을 물(1.44g) 중에서 함께 혼합하고 1N NaOH (10㎕)을 가하여 용액의 pH가 5.02가 되도록 조정한다. 하이드록시에틸셀룰로즈 부형제는 일염기성 인산나트륨(0.26g), 이염기성 인산나트륨(0.02g) 및 이나트륨 에데테이트(0.02g)를 물(96.7g) 중에서 함께 혼합함으로써 제조한다. 벤즈알코늄 클로라이드(2.0g) 및 하이드록시에틸셀롤로즈를 혼합물에 갸하고 1N HCl (100㎕)을 첨가하여 pH가 5.01이 되도록 조정한다. 부형제의 일부(1.5g)을 화합물을 함유하는 용액에 가하고 1N NaOH (10㎕)를 첨가하여 pH가 5.03이 되도록 조정한다.
만니톨(0.18g), 벤즈알코늄 클로라이드(0.05㎖), 화합물(0.1g) 및 카보폴(0.15g)을 물(4.3㎖)에 가하여 균질하에 혼합하여 pH를 5.0이 되도록 조정한 후 정제수(5㎖ 되기에 적당량을 가하여 균질하게 혼합하여 겔을 수득한다.
[실시예 23]
[안과용 용액제]
아세트산나트륨(0.2g), 이나트륨 에데테이터(0.02g), 벤질알코늄 클로라이드(1% 용액의 2.1g) 및 만니톨(5.32g)을 주사용 물(115㎖)중에 용해시킨다. 1N 수산화나트륨으로 pH가 5.0이 되도록 조정하고 주사용 물을 가하여 최종 부피가 117㎖가 되도록 만든다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(8% 용액의 83.0g)를 117㎖의 아세테이트 완충용액과 혼합하여 부형제를 수득한다. 0.068g의 화합물을 부형제로 희석하여 총 부피가 3.0㎖가 되도록 만들고 1N 수산화나트륨(5㎕)을 가하여 pH를 5.0이 되도록 조정함으로써 최종 제제를 제조한다.
[실시예 24]
[안과용 용액제]
상기 성분들을 실시예 23과 실제적으로 동일한 방법으로 혼합하여 안과용 용액제를 수득한다.
[실시예 25]
[안과용 용액제]
상기 성분들을 실시예 23과 실제적으로 동일한 방법으로 혼합하여 안과용 용액제를 수득한다.

Claims (34)

  1. 다음 일반식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1은 H : C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)-R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-3알킬(여기에서 m은 0 내지 2 이고 n은 0 내지 2이다) ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2N-R5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이며, 단 R1과 R2가 동시에 H 일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소상에서 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 도는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R1과 R3는 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 임의로 비치환되거나 치환될 수 있는 5 내지 7 원환을 형성할 수 있으며, R4는 OH ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6,할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서는 m은 0 내지 2 이고, n은 0 내지 2이다)이고, 단, R3가 4-위치에 존재하고 H 또는 할로겐인 경우에 R1및 R2는 H, 또는 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 함께 결합하여 C, O, S 및 N 중에서 임의로 선택된 원자들로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7-원환(여기에서 질소원자는 포화된 경우에 H 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되거나, 탄소원자는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된다)을 형성하지도 않으며 ; R3가 5-위치에 존재하고 H, Cl, Br 또는 C1-3알킬인 경우에 R1도 R2도 H 또는 C1-4알킬일 수 없고, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 H ; C1-4알킬 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, 할로겐 C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; 또는 C1-2알킬 C3-5사이클로알킬이거나, R5및 R6는 함께 결합하여 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소원자 상에서 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소원자상에서 C1-4알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-6알킬에 의해, 또는 황원자 상에서 (=O)m(여기에서 m은 0 내지 2이다)에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, R7은 C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9에 의해 임의로 치환된 C1-9알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; 또는 NR5R6이고, R8은 C1-4알킬 ; 또는 OH, NR5R6, 할로겐 C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이며, R9은 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; 아미노 ; C1-3알킬아미노 ; 또는 디-C1-3-알킬아미노 이고, G는 C(=O)또는 SO2이다.
  2. 1) a) C(6)을 탈양성자화시키고, b) 중간체 음이온을 이산화황과 반응시키고, c) 중간체 설포네이트를 하이드록실아민-o-설폰과 반응시킴으로써, 6-설폰아미드 기능기를 (S)-3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-치환된-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진의 티아진 환 시스템에 도입시키고 ; 2) a) C(4)-하이드록시 그룹을 유도체화시켜 우수한 이탈 그룹을 수득하고, b) C(4)-이탈 그룹을 일급 아민으로 치환시킴으로써, 4-알킬아미노 기능기를 단계 1)의 화합물에 도입시키고, 3) (R)-3,4-디하이드로-4-알킬아미노-2-치환된-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드-1,1-디옥사이드를 광학적으로 풍부히 시킴을 특징으로하여, (R)-3,4-디하이드로-4-알킬아미노-2-치환된-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드-1,1-디옥사이드를 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 1) N-알킬-3-아세틸-2-티오펜 설폰아미드를 브롬화시켜 α-브로모 케톤을 제조하고, 2) α-브로모 케톤을 적합한 배열의 키랄 환원제로 환원시켜 (S)-브로모하이드린을 제조한 후 이를 염기 조건하에서 폐환시킴을 특징으로하여, 3-아세틸티오펜으로부터 (S)-3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-치환된-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진을 수득하는 방법.
  4. 1) 3-아세틸티오펜의 카보닐 기능기를 케탈로 보호하고 ; 2) a) C(2)를 탈양성자화시키고, b) 중간체 음이온을 이산화황과 반응시키고, c) 중간체 설포네이트를 염소화제와 반응시킨 후, d) 중간체 설포닐 콜로라이드를 일급 아민과 반응시킴으로써 2-설폰아미드 기능기를 도입시키고 ; 3) 산 가수분해시켜 케탈 보호 그룹을 제거하고 ; 4) 단계 3)에서 생성된 설폰아미드를 브롬화시켜 α-브로모 케톤을 제조하고 ; 5) α-브로모 케톤을 적합한 배열의 키랄 환원제로 환원시켜 (S)-브로모히드린을 제조하고 염기성 조건하에서 폐환시킴으로써 (S)-3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-치환된-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진 환 시스템을 형성하고 ; 6) a) C(6)을 탈양성자화시키고, b) 중간체 음이온을 이산화황과 반응시킨 후, c) 중간체 설포네이트를 하이드록실아민-0-설폰산과 반응시킴으로써, 6-설폰아미드 기능기를 단계 5)의 티아진 환 시스템에 도입시키고, 7) a) C(4)-하이드록시 그룹을 유도체화시켜 우수한 이탈 그룹을 제조하고, b) C(4)-이탈 그룹을 일급 아민으로 치환시킴으로써, 4-알킬아미노 기능기를 단계 6)의 화합물에 도입시키고, 8) 단계 7)의 (R)-3,4-디하이드로-4-알킬아미노-2-치환된-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드-1,1-디옥사이드를 광학적으로 풍부히 한 후, 9) 하이드로콜로라이드 염을 형성하고 이를 재결정시킴을 특징으로하여, 3-아세틸티오펜으로부터 (R)-3,4-디하이드로-4-알킬아미노-2-치환된-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드-1,1-디옥사이드의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치횐된 C1-3알킬(여기에서 m은 0 내지 2 이고 n은 0 내지 2이다) ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이며, 단 R1과 R2가 동시에 H 일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 도는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소상에서 NR5R6C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R1과 R3는 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 임의로 비치환되거나 치환될 수 있는 5 내지 7 원환을 형성할 수 있으며, R4는 OH ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기에서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이고, 단, R3가 4-위치에 존재하고 H 또는 할로겐인 경우에 R1및 R2는 H, 또는 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐에 의해 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 함께 결합하여 C, O, S 및 N 중에서 임의로 선택된 원자들로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7-원환(여기에서 질소원자는 포환된 경우에 H 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되거나, 탄소원자는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH 에 의해 임의로 치환된다)을 형성하지도 않으며, R3가 5-위치에 존재하고 H, Cl, Br 또는 C1-3알킬인 경우에 R1R2도 H 또는 C1-4알킬일 수 없고, R5및 R5는 동일하거나 상이하며 H ; C1-4알킬 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; 또는 C1-2알킬 C3-5사이클로알킬이거나, R5및 R6는 함께 결합하여 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소원자 상에서 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소원자상에서 C1-4알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-6알킬에 의해, 또는 황원자 상에서(=O)m(여기에서 m은 0 내지 2이다)에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, R7은 C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9에 의해 임의로 치환된 C1-9알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; 또는 NR5R6이고, R8은 C1-4알킬 ; 또는 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이며, R9은 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; 아미노 ; C1-3알킬아미노 ; 또는 디-C1-3-알킬아미노 이고, G는 SO2이며, R1및 R3가 함께 결합하여 6-원환을 형성하지 않는 경우에 G는 C=0이다.
  6. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알코닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콜시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고 n은 0 내지 2이다) ; 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없으며 ; R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R1과 R3는 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 임의로 비치환되거나 치환될 수 있는 5 내지 7원환을 형성할 수 있으며, R4는 OH ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기에서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이고, 단, R3가 5-위치에 존재하고, H, Cl, Br 또는 C1-3알킬인 경우에 R1도 R2도 H 또는 C1-4알킬일 수 없고, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 H ; C1-4알킬 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)-R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5r6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; 또는 C1-2알킬 C3-5사이클로알킬이거나, R5및 R6는 함께 결합하여 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소원자 상에서 OH (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소원자상에서 C1-4알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-6알킬에 의해, 또는 황원자상에서 (=O)m(여기에서 m은 0 내지 2이다)에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, R7은 C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; 또는 NR5R6이고, R8은 C1-4알킬 ; 또는 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이며, R9은 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; 아미노 ; C1-3알킬아미노 ; 또는 디-C1-3알킬아미노 이고, G는 SO2이다.
  7. 제1항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3가 4-위치에 존재하고, GNR1R2는 5-위치에 존재하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, (CH2)nNR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-3알킬(여기에서 m은 0 내지 2이고 n은 0 내지 2이다) ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이며, 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소상에서 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R1과 R3이 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 비치환되거나 치환된 5 내지 7 원환을 형성하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2는 H ; C1-4알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-2알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-4알킬 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2BR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, G는 SO2이고, R4는 OH ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, R1은 h ; c1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C104알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이며, 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 3,4-디하이드로-2-메틸-4-(2-메틸)프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-메톡시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-2-알릴-4-에틸아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-n-프로필-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(2-에톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-2-(2-에톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(3-메톡시)프로필-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-2-(3-메톡시)프로필-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-2-[2-(메톡시에톡시)에틸]-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-하이드록시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-[2-(메톡시에톡시)에틸]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-[3-(메톡시에톡시)프로필]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 및 3,4-디하이드로-2-[3-(메톡시에톡시)프로필]-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, (R)-3,4-디하이드로-2-(2-에톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; (R)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(3-메톡시)프로필-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; (R)-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시)프로필-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; (R)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-[2-(메톡시에톡시)에틸]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; (R)-3,4-디하이드로-2-[2-(메톡시에톡시)에틸]-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; (R)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-[3-(메톡시에톡시)프로필]-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드 ; 및 (R)-3,4-디하이드로-2-[3-(메톡시에톡시)프로필]-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-(2-메톡시)에틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R-(+)-3,4-디하이드로-4-에틸아미노-2-메틸-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R-(+)-3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-에틸아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R-(+)-3,4-디하이드로-2-(2-메톡시)에틸-4-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드인 화합물.
  21. 다음 일반식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C104알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시, 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)-R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-3알킬(여기에서 m은 0 내지 2이고 n은 0 내지 2l이다) ; NR6R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2N-R5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다) 이며, 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C104알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소상에서 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR6R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R1과 R3는 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 임의로 비치환되거나 치환될 수 있는 5 내지 7 원환을 형성할 수 있으며, R4는 OH ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또느 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이고, 단, G가 SO2이고, R3가 4-위치에 존재하며 H 또는 할로겐인 경우에 R1및 R2는 H, 또는 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 피리딜, 테트라하이드로푸릴, C2-6알카노일 또는 C2-6알케닐에 의해 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 함께 결합하여 C, O, S 및 N 중에서 임의로 선택된 원자들로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7-원환(여기에서 질소원자는 포화된 경우에 H 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되거나, 탄소원자는 C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된다)을 형성하지도 않으며 ; R3가 5-위치에 존재하고 H, Cl, Br 또는 C1-3알킬인 경우에 R1도 R2도 H 또는 C1-4알킬일 수 없고 ; G가 C(=O)이고 5-위치인 경우에 R1도 R2도 CH3일 수 없고,
    R5및 R6는 동일하거나 상이하며 H ; C1-4알킬 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; 또는 C1-2알킬 C3-5사이클로알킬이거나, R5및 R6는 함께 결합하여 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소원자 상에서 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소원자 상에서 C1-4알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-6알킬에 의해, 또는 황원자 상에서 (=O)m(여기에서 m은 0 내지 2이다)에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, R7은 C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9에 의해 임의로 치환된 C1-9알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; 또는 NR5R6이고, R8은 C1-4알킬 ; 또는 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이며, R9은 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; 아미노 ; C1-3알킬아미노 ; 또는 디-C1-3-알킬아미노 이고, G는 C(=O) 또는 SO2이다.
  22. 제22항에 있어서, R3가 4-위치에 존재하고, GNR1R2는 5-위치에 존재하는 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C2-4알콕시=C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-3알킬(여기에서 m은 0 내지 2이고 n은 0 내지 2이다) ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이며, 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소상에서 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, R1과 R3이 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 비최환되거나 치환된 5 내지 7원환을 형성하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R2는 H ; C1-4알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-2알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-4알킬 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)인 화합물.
  26. 제25항에서, G는 SO2이고, R4는 OH ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4, 할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 So2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기에서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)인 화합물.
  27. 다음 일반식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 H ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)-R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-3알킬(여기에서 m은 0 내지 2이고 n은 0 내지 2이다) ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2N-R5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이며, 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소상에서 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환딜 수 있으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R1과 R3는 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 임의로 비치환되거나 치환될 수 있는 5 내지 7원환을 형성할 수 있으며, R4는 OH ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; NR5R6; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)이고, 단, G가 SO2이고, R3가 4-위치에 존재하며 H 또는 할로겐인 경우에 R1및 R2는 H, 또는 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 피리딜, 테트라하이드로푸릴, C2-6알카노일 또는 C2-6알케닐에 의해 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 함께 결합하여 C, O, S 및 N 중에서 임의로 선택된 원자들로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7-원환(여기에서 질소원자는 포화된 경우에 H 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되거나, 탄소원자는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된다)을 형성하지도 않으며 ; R3가 5-위치에 존재하고 H, Cl, Br 또는 C1-3알킬인 경우에 R1도 R2도 H 또는 C1-4알킬일 수 없고 ; G가 *C(=O) 이고 5-위치인 경우에 R1도 R2도 CH3일 수 없고, R5및 R6는 동일하거나 상이하며 H ; C1-4알킬 ; OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬 ; C1-4알콕시 ; C2-4알콕시 또는 C(=O)R7; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; 또는 C1-2알킬 C3-5사이클로 알킬이거나, R5및 R6는 함께 결합하여 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소원자 상에서 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소원자 상에서 C1-4알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-6알킬에 의해, 또는 황원자상에서 (=O)m(여기에서 m은 0 내지 2이다)에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, R7은 C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9에 의해 임의로 치환된 C1-9알킬 ; C1-4알콕시 ; OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; 또는 NR5R6이고, R8은 C1-4알킬 ; 또는 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이며, R9은 C1-4알킬 ; C1-4알콕시 ; 아미노 ; C1-3알킬아미노 ; 또는 디-C1-3-알킬아미노 이고, G는 SO2이거나, G는 C(=O)이고, 단 이 경우에 R1및 R3는 함께 결합하여 6-원 환을 형성하지 않는다.
  28. 제27항에 있어서, R3가 4-위치에 존재하고, GNR1R2는 5-위치에 존재하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1은 H ; C1-4알킬 ; 또는 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알킬이고, R2는 G ; C1-8알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-8알킬 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알케닐 ; OH, NR5R6또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 C3-7알키닐 ; OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-3알킬(여기에서 m은 0 내지 2 이고 n은 0 내지 2이다) ; NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-4알콕시 ; OH, (CH2)NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 아릴(여기에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다) 이며, 단 R1과 R2가 동시에 H일 수는 없거나 ; R1및 R2가 함께는 O, S, C 및 N 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자로 구성된 포화환을 형성할 수 있으며, 이 환은 탄소상에서 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C1-6알킬에 의해, 또는 질소상에서 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 치환된 C2-6알킬에 의해 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며, R3은 H ; 할로겐 ; C1-4알킬 ; C1-8알콕시 ; C1-8알킬티올 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7에 의해 임의로 치환된 C2-8알콕시 ; 또는 R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, R1과 R3이 탄소원자와 함께 결합하여 그 탄소원자 부위에서 R4에 의해 비치환되거나 치환된 5 내지 7원환을 형성하는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R2는 H ; C1-4알킬 ; OH, NR5R6, 할로겐, C1-2알콕시, C2-4알콕시-C1-4알콕시 또는 C(=O)R7)에 의해 치환된 C2-4알킬 ; OH,(CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 So2NR5R6에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기에서는 m은 0 내지 2이고, n은 0 내지 2이다)인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R2가 C2-C4알킬 ; 메톡시, 하이드록시 또는 이소프로폭시카보닐에 의해 치환된 C2-C6알킬 ; 하이드록시 또는 메톡시에 의해 치환된 페닐로 치환된 메틸 ; 2-프로페닐 ; 또는 하이드록시 또는 C1-C2알콕시에 의해 치환된 페닐이고 ; R1-N-G- 및 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 4-위치의 탄소원자에서 R4로 치환될 수 있는 6-원 환을 형성하며 ; G는 SO2이고 ; R4는 일반식 -NR5R6의 그룹이며, 여기에서 R5및 R6는 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 사이클로프로필메틸인 화합물.
  33. (R)-(+)-4-에틸아미노-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드, 그의 모든 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 그의 혼합물.
  34. (R)-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-4-(2-메틸프로필아미노)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드, 그의 모든 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 그의 혼합물.
KR1019920702476A 1990-04-09 1991-04-03 탄산 탈수효소 억제제로서 유용한 티오펜 설폰아미드 KR100196414B1 (ko)

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