KR101831581B1 - 면역글로불린 제제 및 면역글로불린 제제를 위한 저장 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 면역글로불린을 적어도 4%의 질량-용적%로 포함하는 면역글로불린 제제에 관한 것으로, 여기서 실온에서 상기 제제에 용해된 산소의 농도는 40μmol/ℓ 미만이다.

Description

면역글로불린 제제 및 면역글로불린 제제를 위한 저장 시스템{IMMUNOGLOBULIN PREPARATION AND STORAGE SYSTEM FOR AN IMMUNOGLOBULIN PREPARATION}
본 발명은 개선된 저장 안정성을 갖는 면역글로불린(Ig) 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ig 제제를 위한 저장 시스템, 상기 저장 시스템을 제공하는 방법, 및 Ig 제제의 저장 안정성을 증가시키기 위한, 산소 함량이 20용적% 미만인 기체의 용도에 관한 것이다.
Ig 대체 치료요법을 위한, 예를 들면, 1차성 면역결핍증(PID) 장애[예를 들어, 공통 가변성 면역결핍증(CVID) 및 X-연관성 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia)]를 위한 Ig 제제가 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 상기 Ig 제제는 인간 혈장으로부터 통상 수득되며, 추가 사용을 위해 바이알에 저장한다. 그 다음에, 상기 제제는 치료요법을 필요로 하는 환자에 정맥내(IVIg) 또는 피하(SCIg) 투여될 수 있다.
피하 경로를 사용하는 경우에, 비교적 높은 Ig 농도를 갖는 Ig 제제가 바람직한데, 이는 그들이 보다 저농도인 제제보다 덜 빈번한 투여 및/또는 보다 적은 용적의 투여를 허용하기 때문이다.
수개월에 걸쳐 저장하면, 공지된 Ig 제제는 색상이 누런빛으로 변하는 경향이 있다. 이 효과는 Ig 농도가 비교적 높고, 노광 및/또는 승온과 같은 스트레스 조건에 노출되는 Ig 제제에 있어 특히 두드러지며; 상기 제제는 통상 2개월의 저장 후 이미 비교적 강한, 황갈색 빛의 착색을 나타낸다.
그러나, 상기와 같은 착색은 Ig 제제에 대한 표준 요건에 상충된다. 유럽 약전은, 예를 들면, 상기 제제가 맑은 황색 또는 밝은 갈색으로 유지될 것을 요구한다.
이러한 문제점을 해결하는 하나의 가능한 접근법은 Ig 제제를 어두운 환경에 저장하는 것이다. 추가의 접근법은 비교적 저온에서, 예를 들면, 약 5℃에서 Ig 제제를 저장하는 것이다. 두 접근법이 모두 누런빛의 착색의 감소를 야기하는 것으로 나타남에도 불구하고, 각각의 환경을 전체 저장 기간에 걸쳐 유지해야 하기 때문에 상기 두 접근법은 취급하기에 불편하고, 실행하기가 비교적 번거롭다.
따라서, 본 발명의 목적은, 감소된 누런빛의 착색을 나타냄으로써, 심지어 광하에의 그리고 실온하에의 장기간 저장 후에도 착색에 관한 표준 요건에 부합될 수 있는, Ig 대체 치료요법을 위한 Ig 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은, 누런빛의 착색이 감소됨으로써, 심지어 광 및/또는 승온에 대한 노출과 같은 스트레스 조건하에서 장기간 저장 후에도 착색에 관한 표준 요건에 부합될 수 있도록 하는 방식으로 제제를 저장하기 위한 저장 시스템을 제공하는 것이다.
상기 과제는 독립항들에 따르는 Ig 제제 및 저장 시스템에 의해 해결된다. 바람직한 양태들은 종속항들의 주제이다.
따라서, 첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은, Ig를 적어도 4%(즉, 4g/100㎖)의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제에 관한 것이다. 따라서, 천연으로 존재하는 생물학적 유체와 대조적으로, 본 발명의 액체 Ig 제제는 Ig가 풍부하다. 상기 제제의 비교적 높은 Ig 농도가 제공된다면, 상기 제제는 Ig 대체 치료요법에 적합하다. 10% 이상의 제제가, 환자 자신에 의해 수행할 수 있는 피하 투여에 적합하다.
놀랍게도, 실온에서 상기 제제에 용해된 산소 농도가 200μmol/ℓ 미만이면, 장기간의 시간에 걸쳐 누런빛의 착색에 대한 높은 안정성이 성취될 수 있음을 발견하였다. 바람직하게는, 상기 누런빛의 착색은 노광이 아닌 다른 스트레스 요인에 의해 유발되며, 즉 어두운 환경에서 일어나고, 광분해에 의해 유발되지 않는다. 특히, 단지 약간의 누런빛의 착색을 나타내거나 누런빛의 착색을 전혀 나타내지 않는 안정한 Ig 제제가 성취될 수 있으므로, 심지어 24개월, 심지어 36개월 또는, 그 이상의 장기 저장 기간 후에도, 예를 들면, 유럽 약전의 표준 요건에 부합될 수 있다. 특히, 상기 표준 요건에 부합되는 안정한 Ig 제제가, 어두운 환경에서 실온에서, 24개월, 심지어 36개월의 장기 저장 기간 후에도 성취될 수 있다. 상기 안정한 면역글로불린 제제의 흡광도 A350-500㎚는 어두운 환경에서 25℃에서 24개월 동안 저장시 0.28 미만으로 유지되며, 바람직하게는 상기 안정한 면역글로불린 제제는 20% w/v의 농도를 갖는다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 흡광도 A350-500㎚는 어두운 환경에서 37℃에서 6개월 동안 저장 후 20% Ig 제제에 대해 측정하는 경우에 0.355 미만으로 유지된다. 상기 안정한 면역글로불린 제제는 36개월 동안 어두운 환경에서 25℃에서 저장하는 경우에, A350-500㎚의 증가를 0.18 미만, 바람직하게는 0.17 미만, 보다 더 바람직하게는 0.16 미만으로 나타낸다. 상기 안정한 면역글로불린 제제는 6개월 동안 어두운 환경에서 37℃에서 저장하는 경우에, A350-500㎚의 증가를 0.22 미만, 바람직하게는 0.20 미만, 보다 더 바람직하게는 0.19 미만으로 나타낸다.
Ig 제제에 용해된 산소의 농도를 측정하는 방법이 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 산소 농도는 예를 들면, 클락(Clark) 전극을 사용하여 폴라로그라피법(polarographic method)에 의해 측정할 수 있다. 또는, 예를 들면, 발광 산소 감지(luminescence oxygen sensing)가 또한 상기 제제에서 산소 농도를 측정하는데 사용될 수 있다.
용기에 함유되는 경우에, Ig 제제의 산소 농도는, 용기 내로 및 그 안에 함유된 Ig 제제 속으로 연장된 전극을 사용하여 측정할 수 있다. 또는, Ig 제제의 산소 농도는 용기의 개방 후 측정할 수 있다. 이 후자의 경우에, 측정은 용기를 개방한 후 5분 이내에 수행하여 면역글로불린 제제와 접하는 기체의 산소 함량의 증가에 의한 각각의 결과의 변형을 피한다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 일반적으로 통상적인 Ig 제제에 의해 보여지는 누런빛의 착색은 상기 Ig 제제에 함유된 Ig의 산화성 변화에 기인할 것으로 추정된다. 본 발명에 따르면, 이러한 산화성 변화는, 제제에 용해된 산소의 양을, 제제를 대기압에서 공기하에 저장하는 경우 성립될 수 있는 농도보다 낮은 농도로, 유지함으로써 감소된다.
본 발명에 따라, 심지어 장기간의 저장 후에도 단지 약간의 누런빛의 착색을 나타내거나 누런빛의 착색을 전혀 나타내지 않는 Ig 제제를 얻을 수 있다면, 환자 및 의사는 모두, 상기 Ig 제제에 함유된 Ig가 양호한 품질로 존재하며, 이는 상기 제제의 허용성(acceptance)의 증가에 추가로 기여한다는 것을 용이하게 알 수 있다.
아마도 산화성인 Ig 변화의 낮은 정도를 나타내는 것과는 별도로, 무색의 또는 단지 약간만 착색된 제제가 황색 또는 황갈색의 제제보다 가시적으로 훨씬 더 호감을 사게 될 것이다.
본 발명의 Ig 제제의 특히 높은 안정성은, 실온에서 용해된 산소 농도가 175μmol/ℓ 미만, 바람직하게는 150μmol/ℓ 미만, 보다 바람직하게는 125μmol/ℓ 미만 및 가장 바람직하게는 100μmol/ℓ 미만인 경우 성취될 수 있다.
통상적인 Ig 제제의 경우, 누런빛의 착색의 효과는 높은 Ig 농도를 갖는 제제에 대해 특히 두드러지므로, 본 발명은 특히, Ig를 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 12%, 보다 바람직하게는 적어도 14%, 보다 바람직하게는 적어도 16%, 보다 바람직하게는 적어도 18% 및 가장 바람직하게는 적어도 20%의 질량-용적%로 포함하는 제제에 대한 것이다. 바람직하게는, Ig 제제는 다클론 Ig 제제, 보다 바람직하게는 다클론 IgG 제제이다.
유럽 약전의 각각의 착색 요건들에 대한 Ig 제제의 부합성은 유럽 약전에 제시된 각각의 방법에 의해 측정할 수 있다(Ph. Eur. 5.5, 2006, General methods 2.2.2 Degree of Coloration of Liquids).
또는, 착색 요건들에 대한 부합성은 또한 분광광도법으로 측정할 수 있고, 이의 결과는 유럽 약전에 따르는 방법의 결과와 상관관계가 있는 것으로 밝혀져 있다. 특히, 평균 광학밀도 A350-500㎚(즉, 350㎚의 흡광도 - 기준 파장 500㎚에서의 흡광도)가 0.355 미만인 Ig 제제가 유럽 약전의 상기 각각의 요건들에 대해 완전히 부합되는 것으로 밝혀져 있다.
어두운 환경에서 25℃에서 24개월에 걸쳐 저장하는 경우에, 단지 약 0.1인, 광학밀도(흡광도) A350-500㎚의 평균 증가가 본 발명에 따라 성취될 수 있으며, 어두운 환경에서 25℃에서 36개월에 걸쳐 저장하는 경우에, 단지 약 0.15인, 광학밀도의 평균 증가가 성취될 수 있다(0.004인 흡광도의 근사 월별 증가에 상응함). 노광하에서 5℃에서 3개월에 걸쳐 저장하는 경우에, 단지 약 0.04인, 광학밀도 A350-500㎚의 평균 증가가 본 발명에 따라 성취될 수 있고(0.01인 흡광도의 근사 월별 증가에 상응함), 이는 산소 농도가 본 발명에 따라 감소되지 않는 Ig 제제에 대한 평균 증가, 약 1.2(0.40인 흡광도의 근사 월별 증가에 상응함)와 확실히 대조적이다. 또한, 어두운 환경에서 37℃에서 6개월에 걸쳐 저장하는 경우에, 단지 약 0.18인, 광학밀도 A350-500㎚의 평균 증가가 본 발명에 따라 성취될 수 있으며(0.03인 흡광도의 근사 월별 증가에 상응함), 이는 산소 농도가 본 발명에 따라 감소되지 않는 Ig 제제에 대한 평균 증가, 약 0.24(0.04인 흡광도의 근사 월별 증가에 상응함)와 확실히 대조적이다.
본 발명에 따르는 Ig 제제는, 비-제한적 예로서 PID 또는 CVID의 치료를 위해, 환자에 대해 정맥내 및 피하 투여 둘 다를 위해 사용될 수 있다. 그러나, 피하 투여를 위한 용도가 바람직하다.
Ig의 고농도가 제공되면, 본 발명은 상기 제제를 보다 적은 용적으로 환자에게 투여할 수 있게 하는 한편, 보다 낮은 Ig 농도를 갖는 통상적으로 입수 가능한 제제와 필적하는 효능을 유지한다.
본 발명에 따르는 Ig 제제가 인간에 대한 피하 투여를 위해 바람직하게 사용되지만, 본 발명은 또한 인간에 대한 피하 투여용 약제의 제조를 위한 Ig 제제의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, S. Misbah 등(Clinical and Experimental Immunology, 158(Suppl. 1); pp. 51-59)에 의해 보고된 바와 같이, 정맥내 투여에 대한 제제의 피하 투여의 다양한 이점이 존재한다. 특히, 정맥 접근이 필요치 않고, 코르티코스테로이드 및 항-히스타민에 의한 예비투약(premedication)의 필요성이 감소된다.
또한, 피하 투여 경로를 사용하는 경우에, 매달 IVIg 주입에 의해 통상 보여지는 현저한 피크는 감소되고, 지속적으로 증가되는 Ig 수준이 얻어져, 전신 부작용의 감소를 유도한다.
바람직하게는, 본 발명의 Ig 제제에 포함되는 Ig는 필수적으로 IgG로 이루어지지만, 결코 이로써 제한되지 않는다. 본 발명의 제제의 다른 바람직한 양태에 따르면, Ig는 각각 IgM을 포함하거나 필수적으로 IgM으로 이루어지거나, 또는 IgA를 포함하거나 필수적으로 IgA로 이루어진다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 Ig 제제, 바람직하게는 다클론 Ig 제제를 위한 저장 시스템에 관한 것으로, 상기 저장 시스템은 내부를 갖는 용기를 포함하며, 상기 내부의 제1 부분은 Ig 제제에 의해 충전되고, 상기 내부의 나머지 제2 부분은 헤드스페이스를 형성하며 기체로 충전되고, 이때 헤드스페이스의 기체에서, 산소 함량은 20용적% 미만이다. 본 발명의 맥락에 있어서, 용어 "용적%"는 당해 기술 분야에 통상 사용되는 의미를 가지며, 함유된 기체의 전체 용적에 대한 각각의 기체 성분의 용적비를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 저장 시스템의 헤드스페이스에서 기체는 주위 공기에 비하여 감소된 산소 함량을 갖는다. 따라서, 상기 저장 시스템에 저장하면, Ig 제제에 용해된 산소는 장기간의 저장 기간에 걸쳐 200μmol/ℓ 미만, 바람직하게는 175μmol/ℓ 미만, 보다 바람직하게는 150μmol/ℓ 미만, 보다 더 바람직하게는 125μmol/ℓ 미만 및 가장 바람직하게는 100μmol/ℓ 미만의 농도로 유지될 수 있고, 누런빛의 착색은 심지어 Ig 제제를 실온에서 광하에 저장할지라도 상당히 감소시킬 수 있다.
헤드스페이스의 기체에서 산소 함량을 측정하는 방법이 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 산소 함량은 레이저 흡수 분광학, 특히 가변파장 다이오드 레이저 흡수 분광학(tuneable diode laser absorption spectroscopy)에 의해 측정하여, 헤드스페이스 기체에 함유된 다른 성분의 간섭을 제거할 수 있다. 특히, 산소 함량은 타입 LaserGasTM II(LaserGas Oy, Finland)의 장치에 의해 측정할 수 있으며, 이에 의해 산소의 흡수선은 단일-모드 다이오드에 의해 스캐닝한다. 산소 분자에 의한 광의 흡수는 검출기에 의해 측정하고, 이를 근거로 하여, 헤드스페이스 기체에서의 산소 함량을 계산할 수 있다.
헤드스페이스의 기체에서, 산소 함량은 16용적% 미만, 바람직하게는 12용적% 미만, 보다 바람직하게는 10용적% 미만 및 가장 바람직하게는 7용적% 미만인 것이 바람직하다. 7용적% 미만의 산소 함량이 특히 바람직한 것으로 밝혀졌는데, 이는 용기에서 각각의 헤드스페이스 하에 저장된 Ig 제제가, 하기 상세히 제시되는 바와 같이, 심지어 24개월 이상의 장기간의 저장 기간 후에도, 심지어 36개월 이상의 저장 기간 후에도, 25℃에서(어두운 환경에서) 저장하는 경우에도, 유럽 약전의 요건에 완전히 부합되는 것으로 나타났기 때문이다.
매우 간단하고 이에 따라 바람직한 양태에 따르면, 헤드스페이스의 기체는 적어도 대략 대기압으로 존재한다.
헤드스페이스의 기체에서, 불활성 기체의 함량은 80용적% 초과, 바람직하게는 84용적% 초과, 보다 바람직하게는 88용적% 초과, 보다 바람직하게는 90용적% 초과 및 가장 바람직하게는 93용적% 초과인 것이 또한 바람직하다. 불활성 기체는, 예를 들면, 질소, 아르곤, 다른 영족 기체(noble gas)나 이들의 혼합물일 수 있다. 질소가, 이의 구입이 용이하다면, 바람직하게 사용된다. 기밀(gas-tight) 저장 시스템의 용기가 바이알, 특히 DIN/ISO8362-1에 의해 표준화된 바이알을 포함하는 것이 또한 바람직하다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, Ig 제제에 대한 헤드스페이스의 용적비는 사용되는 바이알에 따라, 약 0.1:1 내지 0.9:1의 범위이다. 6R 바이알의 경우, 예를 들면, 상기 비는 통상적으로 약 0.9:1인 반면에, 20R 바이알의 경우는, 상기 비가 통상적으로 약 0.1:1이다.
특히, 본 발명의 저장 시스템은 어두운 환경에서 실온에서 24개월, 심지어 36개월의 장기간의 저장 기간 후에도, Ig 제제의 안정성을 개선한다. 참조로서 20% Ig 제제를 사용하는 경우에, 본 발명의 저장 시스템은, 면역글로불린 제제의 흡광도 A350-500㎚가 어두운 환경에서 25℃에서 24개월 동안 저장시 0.28 미만으로 유지되게 하며, 바람직하게는 어두운 환경에서 37℃에서 6개월 동안 저장 후 20% Ig 제제에 대해 측정하는 경우에 흡광도 A350-500㎚가 0.355 미만으로 유지되도록 한다. 본 발명의 저장 시스템은 36개월 동안 어두운 환경에서 25℃에서 저장시, A350-500㎚의 증가를 0.18 미만, 바람직하게는 0.17 미만, 보다 더 바람직하게는 0.16 미만으로 나타내는 안정한 면역글로불린 제제를 제공한다. 본 발명의 저장 시스템은 6개월 동안 어두운 환경에서 37℃에서 저장시, A350-500㎚의 증가를 0.22 미만, 바람직하게는 0.20 미만, 보다 더 바람직하게는 0.19 미만으로 나타내는 안정한 면역글로불린 제제를 제공한다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 또한 Ig 제제를 용기에 충전하는 단계 및 상기 용기를 밀봉하는 단계를 포함하고, 여기서 밀봉 전에, 상기 용기의 헤드스페이스를, 헤드스페이스의 기체에서 산소 함량이 20용적% 미만, 바람직하게는 16용적% 미만, 보다 바람직하게는 12용적% 미만, 보다 더 바람직하게는 10용적% 미만 및 가장 바람직하게는 7용적% 미만이 되도록 기체로 충전시킴을 포함하는, Ig 제제용 저장 시스템의 제공 방법에 관한 것이다. 헤드스페이스의 이러한 "불활성 기체 처리(inert gassing)"는 용해된 산소 농도를 장기간의 저장 기간에 걸쳐 200μmol/ℓ 미만, 바람직하게는 175μmol/ℓ 미만, 보다 바람직하게는 150μmol/ℓ 미만, 보다 더 바람직하게는 125μmol/ℓ 미만 및 가장 바람직하게는 100μmol/ℓ 미만의 농도로 유지할 수 있도록 한다. 바람직하게는, 장기간의 저장 기간은 어두운 환경에서 25℃(또는 실온)에서 24개월보다 길고, 바람직하게는 심지어 36개월보다 길다. 특히, 본 발명의 방법은 어두운 환경에서 실온에서 24개월, 심지어 36개월의 장기간의 저장 기간 후에도, Ig 제제의 안정성을 개선한다. 참조로서 20% Ig 제제를 사용하는 경우에, 본 발명의 방법은 면역글로불린 제제의 흡광도 A350-500㎚가 어두운 환경에서 25℃에서 24개월 동안 저장시 0.28 미만으로 유지되며, 바람직하게는 흡광도 A350-500㎚가 어두운 환경에서 37℃에서 6개월 동안 저장 후 20% Ig 제제에 대해 측정하는 경우에 0.355 미만으로 유지되도록 한다. 본 발명의 방법은 36개월 동안 어두운 환경에서 25℃에서 저장시, A350-500㎚의 증가를 0.18 미만, 바람직하게는 0.17 미만, 보다 더 바람직하게는 0.16 미만으로 나타내는 안정한 면역글로불린 제제를 제공한다. 본 발명의 방법은 6개월 동안 어두운 환경에서 37℃에서 저장시, A350-500㎚의 증가를 0.22 미만, 바람직하게는 0.20 미만, 보다 더 바람직하게는 0.19 미만으로 나타내는 안정한 면역글로불린 제제를 제공한다.
바람직하게는, 수득된 저장 시스템의 헤드스페이스의 기체는 대기압으로 존재한다.
상기 방법과 달리 또는 이에 부가적으로, 감소된 용해 산소 농도를 갖는 상기 정의된 Ig 제제는, Ig 제제 또는 이의 용매를 탈기 단계에 적용시키고/시키거나, 불활성 기체를 사용하여 기체 처리 단계에 적용시켜 수득할 수 있다. 이에 의해, Ig 제제의 용매, 통상 물은 Ig 제제의 제형화 전에 탈기 및/또는 기체 처리 단계에 적용시키는 것이 바람직하다. 탈기는, 예를 들면, 승온에서 또는 감압에서 용매를 저장하여 수득할 수 있다. 불활성 기체를 사용하는 기체 처리는, 예를 들면, 불활성 기체를 각각의 제제 또는 이의 용매 내로 도입시켜 수행될 수 있다.
상기에 따르면, 본 발명은 또한 추가의 측면에 따라, 면역글로불린을 적어도 4%의 질량-용적%로 포함하는 면역글로불린 제제의 저장 안정성을 증가시키기 위한, 산소 함량이 20용적% 미만인 기체의 용도에 관한 것이다. 상기 제시된 바와 같이, 이에 의해 기체는 Ig 제제가 저장된 용기의 헤드스페이스에 바람직하게 사용된다.
본 발명의 저장 시스템, 또는 본 발명의 방법, 또는 본 발명에 따라 산소 함량이 20% 미만인 기체의 용도에 의해, 어두운 환경에서 장기간의 저장시, Ig 제제에 대한 350㎚에서 흡광도의 평균 증가 감소가 적어도 10%, 바람직하게는 12%, 14%, 16%, 18% 또는 20% 초과로 성취될 수 있고, 보다 바람직하게는 Ig 제제에 대한 350㎚에서 흡광도의 평균 증가 감소가 25%, 30%, 35%, 38%, 40% 또는 심지어 45% 초과로 성취될 수 있다. 이는, 본 발명의 저장 시스템 또는 방법에 의해, Ig를 적어도 5%, 바람직하게는 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 12%, 보다 바람직하게는 적어도 14%, 보다 바람직하게는 적어도 16%, 보다 바람직하게는 적어도 18%, 가장 바람직하게는 적어도 20%의 질량-용적%로 포함하는 제제에 대해 성취될 수 있다.
본 발명에 따르는 방법의 상세한 설명이 하기 실시예에 제시된다.
실시예
Ig 제제
본 발명에 의해 성취되는 기술적 효과는 IgPro20을 사용하여 평가했다.
IgPro20은 인간 혈장의 큰 푸울(pool)로부터 제조된, 피하 투여를 위한 다가 인간 IgG의 즉시 사용가능한, 20%(200g/ℓ) 액체 제제이다. 이의 단백질 모이어티(moiety)는 ≥98% IgG이고, 이중 90% 초과는 단량체 + 이합체의 형태로 존재한다. IgPro20은 보존제없이 pH 4.8에서 안정화제 L-프롤린(250mmol/L)과 함께 제형화했다.
Ig 제제의 충전
바이알 내로의 IgPro20의 무균 충전 동안, 바이알의 헤드스페이스는 질소로 기체 처리했다.
특히, 질소에 의한 기체 처리는 두 단계로 수행했다:
a) Ig 제제를 바이알 내로 도입시킨 직후, 멸균-여과된 질소 기체를 헤드스페이스로 연장된 정용여과 바늘에 의해 헤드스페이스 내로 충전시키고;
b) 바이알을 밀봉하기 위한 플러그의 삽입 동안, 질소 기체를 개구 축에 대해 각이 진 방향으로 연장된 추가의 정용여과 바늘에 의해 바이알의 개구로 취입시켰다.
사용된 질소 기체는 폴 코포레이션(Pall Corporation)의 타입 KA02PFRP8의 멸균 필터를 사용하여 멸균 여과했다. 기체 발생 장치의 작동 압력은 약 0.5bar로 설정했다.
상기 방법에 의해, 바이알의 밀봉 직후 산소 함량이 4.5 용적% 미만인 헤드스페이스를 갖는 저장 시스템이 제공될 수 있다. 상기 제제가 바이알 내로의 충전 전에 탈기시키지 않거나 불활성 기체에 의해 기체 처리하지 않는다면, 헤드스페이스의 기체에서 산소 함량은 면역글로불린과 기체 사이에 평형이 성립될 때까지 증가될 수 있다. 심지어 이 경우에도, 산소 함량은 7용적% 미만으로 유지된다.
저장 조건
IgPro20에 대한 장기간 안정성 프로그램의 저장 조건 및 시험 간격은 의약품 국제협력조화회의의 인간에게 쓰이기 위한 의약품의 등록을 위한 기술 요구(International Conference on Harmonization(ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 가이드라인 Q1A(R2)에 따라 선택했다. 25℃에서 24개월까지의 장기간 저장이 하기 도 3에 제시되어 있다.
2차 패키징을 모의하기 위하여, 바이알은 어두운 환경에서 37℃의 온도에서 저장했다.
용기의 수평 위치는 ICH 가이드라인 Q5C에 따라, 스토퍼(stopper)와 용액이 접하도록 유지했다.
누런빛의 착색의 정량화
Ig 제제의 황변화를 정량화하기 위하여, 350 내지 500㎚에서의 상기 제제의 평균 광학밀도를 여러 저장 기간 간격 후에 측정하였다. 이는 평균 광학밀도가 유럽 약전(Ph. Eur. 5.6, 01/2005, General methods 2.2.2, Degree of Coloration of Liquids)에 기술된 바와 같은 액체 착색의 표준화 검사와 상관관계가 있을 수 있다는 사실을 근거로 한다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명에 의해 성취되는 기술적 효과는 첨부된 도면에 의해 예시되며, 이들중
도 1은 산소 함량이 각각 16용적%(사각형), 12용적%(삼각형), 10용적%(X표), 7용적%(별표) 및 7용적% 미만(원형)인 헤드스페이스의 기체를 사용하여, 헤드스페이스의 불활성 기체발생 없이(마름모) 광하에 5℃에서 저장 후 저장 시간의 함수로서의 저장된 Ig 제제의 광학밀도(흡광도) A350-500㎚의 그래프 표시이고,
도 2는 각각 헤드스페이스의 불활성 기체발생 없이(마름모), 그리고 산소 함량이 최대 7용적%(사각형)인 헤드스페이스의 기체를 사용하여, 어두운 환경에서 37℃에서 저장 후 저장 시간의 함수로서의 저장된 Ig 제제의 광학밀도(흡광도) A350-500㎚의 그래프 표시이며,
도 3은 산소 함량이 7용적% 미만인 헤드스페이스의 기체를 사용하여 어두운 환경에서 25℃에서 저장하는 경우에 저장 시간의 함수로서의 Ig 제제의 샘플 수의 평균 광학밀도(흡광도) A350-500㎚의 그래프 표시이다.
도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 시간에 따른 면역글로불린 제제의 황변화는, 헤드스페이스에 감소된 산소 함량(및 따라서 또한 감소된 산소 부분압)을 갖는 기체를 사용함으로써 감소된다. 특히, 산소 함량이 7용적% 미만인 기체를 사용함으로써, 광학밀도 A350-500㎚가 심지어 6개월 동안 저장 후에도 0.35 미만임으로써, 장기간의 저장 후 유럽 약전의 요건에 완전히 부합된다. 실온에서 각각의 샘플에 용해된 산소의 농도는 100μmol/ℓ 미만이다.
도 2를 참조해 보면, 단지 약 0.18인, 광학밀도 A350-500㎚의 평균 증가는 산소 함량이 최대 7용적%인 헤드스페이스의 기체를 사용하여 어두운 환경에서 37℃에서 6개월에 걸쳐 저장하는 경우에 본 발명에 따라 성취될 수 있다. 이는 헤드스페이스의 기체 처리 없이 저장된 Ig 제제에 대한 평균 증가, 약 0.24와 확실히 대조적이다.
도 3에 제시된 바와 같이, 단지 약 0.1인, 평균 광학밀도 A350-500㎚의 평균 증가는 어두운 환경에서 25℃에서 24개월에 걸쳐 저장하는 경우에 본 발명에 따라 성취될 수 있다.
하기 표 1에 제시된 바와 같이, 평균 광학밀도는 심지어 어두운 환경에서 25℃에서 36개월에 걸쳐 저장 후에 여전히 0.355 미만이고, 심지어 어두운 환경에서 5℃에서 저장하는 경우에는 더 낮아진다. 6개의 상이한 로트(lot)들의 값이 제시되어 있다.
Figure 112012077773930-pct00001
표 2는 상이한 저장 조건에서 흡광도 A350-500㎚의 평균 월별 증가를 나타낸다. 시험된 모든 조건에 있어서, 헤드스페이스의 산소 농도를 100μmol/ℓ 미만 또는 7% 미만의 산소로 유지하면 흡광도의 상당히 보다 낮은 증가가 유도되며, 이는 IgG 제제의 상당히 보다 높은 안정성을 나타내는 것이다. 모든 샘플은 어두운 환경에서 저장했다. 데이터는 24 또는 36개월 동안 수집하였고: 이 시간 동안, 시간에 따른 흡광도의 증가는 대략 선형이었다.
Figure 112012077773930-pct00002

Claims (19)

  1. 면역글로불린을 적어도 4%의 질량-용적%로 포함하는 면역글로불린 제제로서,
    실온에서 상기 면역글로불린 제제에 용해된 산소의 농도가 100μmol/ℓ 미만이고, 이때 상기 면역글로불린 제제의 흡광도 A350-500㎚는, 어두운 환경에서, 25℃에서 24개월 동안 저장시 0.28 미만으로 유지되고,
    상기 제제는 공기가 아닌 기체에 의해 점유된 헤드스페이스를 갖는 용기에 포함되고, 이때 헤드스페이스의 기체 중의 산소 함량은 상기 저장 동안 7용적% 미만으로 유지되는, 면역글로불린 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제가 면역글로불린을 적어도 10%의 질량-용적%로 포함하는, 면역글로불린 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제가 면역글로불린을 적어도 16%의 질량-용적%로 포함하는, 면역글로불린 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제에 포함된 면역글로불린이 IgG를 98% 이상의 질량-용적%로 포함하는, 면역글로불린 제제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제에 포함된 면역글로불린이 IgG를 98% 이상의 질량-용적%로 포함하는, 면역글로불린 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 광학밀도 A350-500㎚의 평균 증가가, 어두운 환경에서, 37℃에서 6개월의 저장에 걸쳐 0.2 미만인, 면역글로불린 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간에 피하 투여하기 위한, 면역글로불린 제제.
  8. 제5항에 있어서, 인간에 피하 투여하기 위한, 면역글로불린 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 따르는 면역글로불린 제제를 위한 저장 시스템으로서,
    상기 저장 시스템은 내부를 갖는 용기를 포함하며, 상기 내부의 제1 부분은 면역글로불린 제제에 의해 채워지고, 상기 내부의 나머지 제2 부분은 헤드스페이스(headspace)를 형성하며 기체로 채워지고, 여기서, 상기 헤드스페이스의 기체에서, 산소 함량은 7용적% 미만이며, 여기서, 상기 면역글로불린 제제의 흡광도 A350-500㎚는, 어두운 환경에서, 25℃에서 24개월 동안 저장시 0.28 미만으로 유지되는, 저장 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 상기 헤드스페이스의 기체가 적어도 대기압으로 존재하는, 저장 시스템.
  11. 제9항에 있어서, 상기 헤드스페이스의 기체에서, 불활성 기체의 함량이 90용적% 초과인, 저장 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 상기 불활성 기체가 질소인, 저장 시스템.
  13. 제9항에 있어서, 상기 용기가 바이알인, 저장 시스템.
  14. 제9항에 있어서, 상기 헤드스페이스 대 상기 면역글로불린 제제의 용적비가 0.1:1 내지 0.9:1의 범위인, 저장 시스템.
  15. 제9항에 있어서, 흡광도 A350-500㎚의 평균 월별 증가가, 헤드스페이스에 공기를 사용하여 저장한 경우에 비해 적어도 10%만큼 감소되는, 저장 시스템.
  16. 제1항 또는 제2항에 따르는 면역글로불린 제제를 위한 저장 시스템을 제공하는 방법으로서,
    상기 방법은, 상기 면역글로불린 제제를 용기 내에 충전시키는 단계, 및 상기 용기를 밀봉하는 단계를 포함하고,
    여기서, 상기 밀봉하는 단계 전에, 헤드스페이스의 기체 중 산소 함량이 7용적% 미만이 되도록, 상기 용기의 헤드스페이스를 기체로 충전시키는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 용기 내로 충전된 기체가 대기압으로 존재하는, 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 따른 면역글로불린 제제(Ig 제제)를 위한 저장 시스템을 제공하는 방법으로서, 상기 Ig 제제 또는 이의 용매를, 탈기(degassing) 단계에 적용시키고/시키거나, 불활성 기체를 사용하는 기체 처리(gassing) 단계에 적용시키는 단계를 포함하는, 면역글로불린 제제를 위한 저장 시스템을 제공하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Ig 제제의 용매를, Ig 제제의 제형화 전에, 탈기 및/또는 기체 처리 단계에 적용시키는, 방법.

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