CZ697A3 - Therapeutical human albumin with low bonding capacity to aluminium - Google Patents

Therapeutical human albumin with low bonding capacity to aluminium Download PDF

Info

Publication number
CZ697A3
CZ697A3 CZ976A CZ697A CZ697A3 CZ 697 A3 CZ697 A3 CZ 697A3 CZ 976 A CZ976 A CZ 976A CZ 697 A CZ697 A CZ 697A CZ 697 A3 CZ697 A3 CZ 697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aluminum
albumin
concentration
citrate
less
Prior art date
Application number
CZ976A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CZ289782B6 (en
Inventor
Debart Pere Ristol
Torrecillas David Camarero
Original Assignee
Grifols Grupo Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8293596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ697(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Grifols Grupo Sa filed Critical Grifols Grupo Sa
Publication of CZ697A3 publication Critical patent/CZ697A3/en
Publication of CZ289782B6 publication Critical patent/CZ289782B6/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38Albumins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

There is described a therapeutic human albumin having a very low capacity for the absorption of aluminium, during storage in a glass receptacle, wherein the final composition of the albumin solution adjusted to be stable and isotonic at a concentration of 5, 20 or 25% of protein in an aqueous medium, preferably, or to any other therapeutic concentration acceptable for intravenous administration, has a citrate content in the final albumin composition equal to or less than 0.5 mM (millimolar) and, preferably, less than 0.037 mM (millimolar). <IMAGE>

Description

Předložený vynález se týká terapeutického lidského albuminového prostředku, který má nízkou vazebnou kapacitu na hliník. Vlastností tohoto prostředku je nízká kapacita absorpce a fixace vícemocných kovů vymývaných z nádoby nebo nádržky, v níž je tento roztok umístěn.The present invention relates to a therapeutic human albumin composition having low aluminum binding capacity. The property of this composition is the low absorption and fixation capacity of polyvalent metals eluted from the vessel or container in which the solution is placed.

Předložený vynález se používá hlavně v oblasti terapeutických plasmových proteinů pro intravenózní podávání a je zvláště vhodný pro albuminové roztoky, i když se může používat pro jiné proteiny s podobnými vlastnostmi.The present invention is mainly used in the field of therapeutic plasma proteins for intravenous administration and is particularly suitable for albumin solutions, although it may be used for other proteins with similar properties.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Podstatnou vlastností, kterou musí mít jakýkoliv farmaceutický prostředek, je jeho stabilita až do data expirace.An essential feature that any pharmaceutical composition must have is its stability until the expiration date.

Aby se dosáhlo dlouhé stability, jsou stanoveny možné strukturní nebo funkční změny aktivní složky. Někdy je to degradace nebo změna produktu, která vede ke vzniku nežádoucích toxických sloučenin. Jejich maximální hladiny uvádí Pharmacopea nebo jiné zákonné standardy.In order to achieve long stability, possible structural or functional changes of the active ingredient are determined. Sometimes it is the degradation or change of product that leads to the formation of undesirable toxic compounds. Their maximum levels are given by Pharmacopea or other legal standards.

V případě plasmových proteinů pro intravenózní podávání a ve specifickém případu některých znečišťujících kovů, jako je hliník, musí být koncentrace co možná nejnižší, při čemž se bere v úvahu toxicita toho produktu, který je i ve stopách schopen vyvolat takové poruchy, jako jsou poruchy, které se označují senilní demence Alzheimerova typu, rozkladná encefalopatie atd. [Klein G. L.: Aluminium in Parenteral Products: Medical Perspective on Large and Smáli Volume Parenterals, Journal of Parenteral Science and Technology 43(3). 120 (1989).].In the case of plasma proteins for intravenous administration and in the specific case of certain polluting metals, such as aluminum, the concentration must be as low as possible, taking into account the toxicity of the product which is capable of causing, in traces, disorders such as disorders, which are referred to as Alzheimer's type senile dementia, breakdown encephalopathy, etc. [Klein GL: Aluminum in Parenteral Products: Medical Perspective on Large and Smalys Volume Parenterals, Journal of Parenteral Science and Technology 43 (3). 120 (1989)].

Studie toxicity ukazují, že hliník podávaný intravenózně se může hromadit v tkáních a orgánech (mozek), má toxický účinek na pacienty s renální dysfunkcí, vzhledem k jeho nedostatečnému odstraňování.Toxicity studies show that aluminum administered intravenously may accumulate in tissues and organs (brain), has a toxic effect on patients with renal dysfunction due to insufficient clearance.

Z tohoto důvodu Evropský zdravotní úřad stanovil hladinu hliníku v intravenózním albuminu na hodnotu menší než 200 ppb (jjg/l) v roztocích, které mají 5, 20 nebo 25% (hmotn.) koncentraci proteinu.For this reason, the European Health Authority has determined the level of aluminum in intravenous albumin to be less than 200 ppb (µg / l) in solutions having a 5, 20 or 25% (w / w) protein concentration.

Přirozeně, že maximální limit koncentrace hliníku v albuminu se nesmí zjišťovat bezprostředně po přípravě produktu, ale musí se udržovat po dobu expirace.Naturally, the maximum aluminum concentration limit in albumin must not be determined immediately after preparation of the product, but must be maintained for the expiration period.

Jedním z faktorů, které běžně omezují užitečnou dobu terapeutického lidského albuminu, je zvýšení koncentrace hliníku během času. K tomuto zvýšení koncentrace hliníku dochází díky absorpci tohoto kovu ze skleněných nádržek používaných k uchovávání albuminu.One factor that commonly limits the useful time of therapeutic human albumin is the increase in aluminum concentration over time. This increase in aluminum concentration is due to the absorption of this metal from the glass containers used to store albumin.

Je známo, že skleněné nádržky používané jako nádoby pro produkt obsahují nezanedbatelná množství hliníku, který může být z krystalové mřížky extrahován [Hoiberg Ch. P.: Aluminum in Parenteral Products: Overwiev of Chemistry Concerns and Regulátory Actions, Journal of Parenteral Science and Technology 43.(3), 127 (1989).].It is known that glass containers used as product containers contain considerable amounts of aluminum that can be extracted from the crystal lattice [Hoiberg Ch. P .: Aluminum in Parenteral Products: Overwiev of Chemistry Concerns and Regulators Actions, Journal of Parenteral Science and Technology 43 (3), 127 (1989).].

Komerční ampulky vyrobené z neutrálního nebo borokřemičitanového skla (typ I), které mají nízkou alkalickou extrahovatelnost, obsahují větší množství hliníku než křemičitanová skla se standardním opracováním povrchu (amoniové soli nebo oxidy síry: sklo typu II), takže alkaličnost není přímo spojena s potenciálním uvolněním hliníku ze skla. Je tedy výhodné používat standardní komerční sklo typu II spíše než typu I.Commercial ampoules made of neutral or borosilicate glass (type I), which have low alkaline extractability, contain more aluminum than standard surface treated silicate glasses (ammonium salts or sulfur oxides: type II glass), so that alkalinity is not directly associated with potential release aluminum glass. It is therefore preferred to use standard Type II commercial glass rather than Type I.

Běžná technologie neřeší přesně problém zvýšení hliníku během skladování, hlavně za vyšších teplot, kterými se rozumí teploty od 25 do 35 °C [Quagliaro D.A. a spol.: Aluminium in Albumin for Injection, Journal of Parenteral Science and Technology 42(6). 187 (1988).].Conventional technology does not precisely solve the problem of increasing aluminum during storage, especially at higher temperatures, which are temperatures from 25 to 35 ° C [Quagliaro D.A. et al., Aluminum in Albumin for Injection, Journal of Parenteral Science and Technology 42 (6). 187 (1988)].

Aby se v albuminovém roztoku dosáhlo nižších hladin hliníku než 200 ppb (gg/l), a to nejen bezprostředně po přípravě, ale také na konci jeho životnosti, připravuje se albumin tak, aby se po celou dobu nedostal do styku s exogenním znečištěním hliníkem v jakémkoliv stupni frakcionace lidské plasmy ethanolem za snížené teploty nebo podle Cohnova způsobu (Cohn Y. a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 68. 459 (1946).] (použití vyčeřovacích filtrů bez hliníku nebo s nízkým obsahem hliníku, filtrační pomůcky předem promyté kyselým mediem, čerstvě připravená kyselá a alkalická reakční činidla, —). Při použití frakce V (podle Cohnova počítání) jako výchozího materiálu pro získání albuminu, se použije ultrafiltrační dialyzační technika, která umožní snížit hladiny hliníku na méně než 200 ppb ^g/l). Tyto postupy byly po prvé zavedeny v roce 1987 Skotskou národní krevní transfuzní službou [McBay W.E. a spol.: Aluminium and human albumin Solutions, British Medical Journal 295. 1062 (1987).], potom společností Millipore ve spolupráci se Švýcarským červeným křížem (vnitřní sdělení) a podobný způsob byl později popsán Kabim (patentová přihláška WO 91/00290).In order to achieve aluminum levels below 200 ppb (gg / l) in the albumin solution, not only immediately after preparation but also at the end of its life, albumin is prepared so that it does not come into contact with exogenous aluminum contamination at all times. any step of fractionating human plasma with ethanol at reduced temperature or according to the Cohn method (Cohn Y. et al., J. Amer. Chem. Soc. 68. 459 (1946).) (use of aluminum-free or low-aluminum clarification filters; Pre-washed acidic media, freshly prepared acidic and alkaline reagents When using fraction V (according to Cohn's counting) as the starting material for albumin recovery, an ultrafiltration dialysis technique is used to reduce aluminum levels to less than 200 ppb. g / l). These procedures were first introduced in 1987 by the Scottish National Blood Transfusion Service [McBay W.E. et al., Aluminum and Human Albumin Solutions, British Medical Journal 295. 1062 (1987).], then Millipore in cooperation with the Swiss Red Cross (internal communication) and a similar method was later described by Kabim (WO 91/00290) .

Tyto postupy byly založeny na vymytí vícemocných kovů z albuminu během dialýzy iontovou substitucí jednomocnými kovy. Množství kovového iontu, jako je hliník, se sníží diafiltrací membránami zachycujícími látky o molekulové hnmotnosti 10 000 až 30 000, které zachycují proteiny (které mají vyšší molekulovou hmotnost) a umožni projití iontů nebo molekul, které jsou menší než póry membrán.These procedures were based on the elution of polyvalent metals from albumin during dialysis by ionic metal substitution. The amount of metal ion, such as aluminum, is reduced by diafiltration through membranes trapping 10,000 to 30,000 molecular weights that capture proteins (having a higher molecular weight) and allow the passage of ions or molecules that are smaller than the pores of the membranes.

Tento postup promývání se snadno provádí aniž by se zvýšila koncentrace jednomocných iontů (například chloridu sodného), což umožňuje nahrazení vícemocných kovů, jako je hliník. Jedním způsobem, kterým se udržuje koncentrace jednomocných iontů (například chloridu sodného) na konstantní úrovni, je použití zná4 mého způsobu diafiltrace za konstantního objemu. Používají se běžné způsoby diafiltrace albuminu s cílem snížit množství hliníku (a jiných kovů) na hodnoty menší než 200 ppb a také s cílem snížit množství ethanolu a nadbytečných solí (chloridu sodného nebo jiných sloučenin s nízkou molekulovou hmotností), které mohou být přítomny ve frakci V Cohnova způsobu frakcionace, která se používá jako výchozí materiál. Tímto způsobem je možné použitím tří objemů dialyzačního roztoku tvořeného solí s jednomocnými ionty (chlorid sodný) snížit množství hlinitých iontů na méně než 200 ppb a dokonce na hodnotu nižší než 50 ppb.This washing procedure is readily performed without increasing the concentration of monovalent ions (e.g. sodium chloride), which allows the replacement of polyvalent metals such as aluminum. One way to maintain the concentration of monovalent ions (e.g. sodium chloride) at a constant level is to use my known diafiltration method at a constant volume. Conventional albumin diafiltration methods are used to reduce the amount of aluminum (and other metals) to less than 200 ppb and also to reduce the amount of ethanol and excess salts (sodium chloride or other low molecular weight compounds) that may be present in the fraction In the Cohn fractionation process, which is used as the starting material. In this way, it is possible to reduce the amount of aluminum ions to less than 200 ppb and even to less than 50 ppb by using three volumes of a dialysis solution formed with a monovalent salt (sodium chloride).

Takto získané roztoky, které mají hladinu hliníku nižší než 200 ppb (Mg/l), však při skladování v konečné nádobě (sklo typu I nebo II) a (test stability) za teploty místnosti (25 až 35 °C) postupně časem zvyšují obsah hliníku, takže v době expirace (například po 3 letech) snadno překročí dané hranice 200 ppm (/ig/l).However, solutions thus obtained having an aluminum level of less than 200 ppb (Mg / l) gradually increase the contents over time when stored in a final container (type I or II glass) and (stability test) at room temperature (25 to 35 ° C). of aluminum, so that at the time of expiration (for example after 3 years) it easily exceeds the given limit of 200 ppm (/ ig / l).

Zbývá tedy nalézt technické řešení tohoto jevu zvyšování množství hliníku během uchovávání nebo skladování proteinových roztoků, hlavně albuminu, ve skleněných nádržkách.Thus, there remains a technical solution to this phenomenon of increasing the amount of aluminum during storage or storage of protein solutions, mainly albumin, in glass containers.

Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat albuminový prostředek, který má nízkou vazebnou kapacitu hliníku, který může být skladován za vyšší než obvyklé teploty (teplota místnosti nebo vyšší) nebo jehož životnost nebo expirace může být prodloužena.It is therefore an object of the present invention to provide an albumin composition having a low aluminum binding capacity that can be stored at higher than normal temperatures (room temperature or higher) or whose shelf life or expiration can be extended.

Před předloženým vynálezem se obvykle předpokládalo, že k uvolnění hliníku z nádoby (sklo) dochází výlučně kvůli schopnosti hliníku fixovat a transportovat kovy a že tedy není možné vyřešit tento problém bez toho, aby se změnilo složení nebo povrch používaného skla (příprava nestandardních speciálních skel).Prior to the present invention it was generally assumed that the release of aluminum from the container (glass) occurs solely because of the ability of aluminum to fix and transport metals and that it is therefore not possible to solve this problem without altering the composition or surface of the glass used (preparation of non-standard special glasses) .

Výzkumy provedené autory vynálezu umožnily prokázat pří činnou povahu jevu zvýšení obsahu hliníku během skladování albuminu v nádobkách a umožnily vyvinout konečný prostředek pro lidské terapeutický albumin, který překonává zmíněné nevýhody.The investigations carried out by the authors of the invention have made it possible to demonstrate the causal nature of the aluminum content increase phenomenon during storage of albumin in containers, and has made it possible to develop a final composition for human therapeutic albumin which overcomes the aforementioned disadvantages.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Čerstvá nebo isolovaná lidská plasma, z níž se terpeutický albumin připravuje, obsahuje antikoagulační roztok, v němž jsou vždy přítomny citrátové ionty.The fresh or isolated human plasma from which the terpeutic albumin is prepared contains an anticoagulant solution in which citrate ions are always present.

Při studiu distribuce citrátu v plasmových frakcích byla zjištěna přítomnost podstatných množství tohoto aniontu ve frakci V, která se používá jako výchozí materiál pro přípravu albuminu (přibližně od 10 do 20 % (hmotn.) vzhledem k původnímu obsahu citrátu v plasmě, podle systému použitého pro oddělení frakce V).The study of citrate distribution in plasma fractions revealed the presence of substantial amounts of this anion in fraction V, which is used as a starting material for the preparation of albumin (from about 10 to 20% (w / w) relative to the original plasma citrate content). separation of fraction V).

K této kontaminaci citrátem dochází ve všech albuminových roztocích připravených Cohnovým způsobem. Obvyklá koncentrace přesahuje hodnotu 1 mmol/1itr v konečném prostředku konečného produktu (například s 20 % hmotn. proteinů) přes tu skutečnost, že roztok výchozí frakce V je diafiltrován, aby se odstranil hliník na obsah nižší než 200 ppb nebo dokonce 50 či méně ppb.This citrate contamination occurs in all albumin solutions prepared by the Cohn method. Typically, the concentration exceeds 1 mmol / l in the final composition of the final product (e.g. with 20 wt% protein) despite the fact that the starting fraction V solution is diafiltered to remove aluminum to less than 200 ppb or even 50 ppb or less .

Autoři vynálezu popsali, že přítomnost citrátu (vždy přítomného v použité frakci V, která se používá jako výchozí materiál) v albuminových roztocích skladovaných ve skle velmi zvyšuje uvolňování hliníku ze skleněných nádržek obsahujících tyto roztoky. Tento účinek byl prokázán experimentálně. Mezi rychlostí uvolňování a koncentrací citrátu existuje logaritmický vztah. Množství citrátu by tedy mělo být sníženo na množství nižší, než jsou množství, která existují ve frakci V.The inventors have described that the presence of citrate (always present in the fraction V used as starting material) in albumin solutions stored in glass greatly increases the release of aluminum from the glass containers containing these solutions. This effect has been demonstrated experimentally. There is a logarithmic relationship between release rate and citrate concentration. Thus, the amount of citrate should be reduced to an amount lower than that existing in fraction V.

mechanismu uvolňování, i když dnes není dobře znám, se předpokládá, že je založen na rovnováze mezi komplexem albumin-citrát. Jeho disociace iontovým nábojem podporuje přítomnost volného citrátu, který je schopen způsobit migraci hliníku ze skla. V nepřítomnosti volného citrátového aniontu albumin sám nemůže zachytit hliník, i když je nicméně dobrým nosičem a může silně asociovat s jakýmkoliv vícemocným kovem.The mechanism of release, although not well known today, is believed to be based on the balance between the albumin-citrate complex. Its dissociation by ionic charge promotes the presence of free citrate, which is able to cause the migration of aluminum from the glass. In the absence of a free citrate anion, albumin alone cannot capture aluminum, although it is nevertheless a good carrier and can strongly associate with any polyvalent metal.

Výsledkem výzkumu vynálezců je objev, že lze dosáhnout významného snížení zvýšení obsahu hliníku, jestliže konečný prostředek albuminového roztoku je upraven tak, aby byl stálý a isotonický při koncentraci 5, 20 nebo 25 % hmotn. proteinu ve vodném prostředí, nebo s výhodou při jakékoliv jiné terapeutické koncentraci přijatelné pro intravenózní podávání, s výhodou je obsažen v nádobách (ampulích) standardního komerčního skla (typu II) a jestliže koncentrace citrátů v konečném albuminovém prostředku je s výhodou 0,5 nebo méně mM (milimolární), s výhodou menší než 0,037mM.As a result of the inventors' research, it has been discovered that a significant reduction in the increase in aluminum content can be achieved if the final composition of the albumin solution is rendered stable and isotonic at a concentration of 5, 20 or 25% by weight. protein in an aqueous medium, or preferably at any other therapeutic concentration acceptable for intravenous administration, is preferably contained in standard commercial glass (type II) containers (ampoules) and if the citrate concentration in the final albumin composition is preferably 0.5 or less mM (millimolar), preferably less than 0.037 mM.

Získaný produkt vyhovuje Evropským předpisům, které uvádějí méně než 200 ppb (jug/1) hliníku a obvykle méně než 50 ppb (gg/l) hliníku. Získaný produkt je stabilní déle než tři roky za teploty 25 ± 10 °C bez překročení limitů maximálního obsahu hliníku za podmínek skladování.The product obtained complies with European regulations specifying less than 200 ppb (jug / l) of aluminum and usually less than 50 ppb (gg / l) of aluminum. The product obtained is stable for more than three years at 25 ± 10 ° C without exceeding the maximum aluminum content limits under storage conditions.

Tento vynález zde bude vysvětlen na základě neomezujících příkladů provedení tohoto vynálezu.The present invention will be explained here based on non-limiting examples of embodiments of the invention.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Tři skupiny Čerstvě zmrazené plasmy, které jako antikoagulační činidlo obsahují ACD (kyselina citronová/dextrosa), se frakcionují Cohnovým způsobem. Získá se frakce V. Po diafiltraci a úpravě na 20% (hmotn.) koncentraci proteinu v připraveném sterilním množství se každá skupina rozplnila za aseptických podmínek do 50ml ampulek (s hrdlem o průměru 20 mm) standardního skla typu II (společnost BSN) a hermeticky se zataví. Potom se postupně podrobí pasteraci (10 h při 60 °C) a zrychlené karanténě (14 dnů při 31 °C).Three groups of fresh frozen plasma containing ACD (citric acid / dextrose) as an anticoagulant are fractionated by the Cohn method. Fraction V was obtained. After diafiltration and adjustment to a 20% (w / w) protein concentration in the sterile preparation prepared, each group was dispensed under aseptic conditions into 50 ml ampoules (20 mm neck) of Type II standard glass (BSN) and hermetically will be sealed. They are then subjected to a pasteurization step (10 h at 60 ° C) and accelerated quarantine (14 days at 31 ° C).

Potom byla stanovena koncentrace citrátu každé dávky. Test byl prováděn urychleným uvolňováním hliníku v 20% (hmotn.) baleném albuminu, který byl vystaven 45 °C. Obsah hliníku byl ve všech případech stanovován po různých dobách vystavení těmto podmínkám.The citrate concentration of each dose was then determined. The assay was performed by accelerated release of aluminum in 20% (w / w) packaged albumin that was exposed to 45 ° C. The aluminum content was in all cases determined after different exposure times.

Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 a jsou graficky znázorněny na obrázku 1, který srovnává obsah hliníku s dobou exposice pro každou koncentraci citrátu.The results obtained are shown in Table 1 and are graphically shown in Figure 1, which compares the aluminum content with the exposure time for each citrate concentration.

Tabulka 1Table 1

Vzájemný vztah mezi konečnou koncentrací citrátu a urychleným uvolňováním hliníku a dobou skladování při 45 °CRelationship between final citrate concentration and accelerated release of aluminum and storage time at 45 ° C

koncentrace citrátu concentration citrate koncentrace hliníku (t=doba ve dnech při concentration of aluminum (t = time in days at (PPb) 45 °C) t=120 (PPb) 45 ° C) t = 120 lineární regrese (korelace) linear regression (correlation) (g/D (g / D (mM) (mM) t=0 t = 0 t=30 t = 30 t=60 t = 60 0,21 0.21 0,71 0.71 20,05 20.05 110,3 110.3 227,35 227.35 446 446 3,5906.t + 12,42 3.5906.t + 12.42 (r = 0,9992) (r = 0.9992) 0,036 0,036 0,12 0.12 24,35 24.35 75,48 75.48 104,25 104.25 - l,2806.t + 30,26 1, 2806.t + 30.26 (r = 0,9922) (r = 0.9922) <0,011 <0.011 0,037 0,037 12,13 12.13 12,40 12.40 20,43 20.43 30,60 30.60 0,1442.t + 10,20 0.1442.t + 10.20 (r = 0,8941) (r = 0.8941)

Mělo by být poznamenáno, že i když původní obsah hliníku (t = 0) je stejného řádu a ve všech třech případech (menší než 25 ppb) velmi nízký, totéž nelze aplikovat na koncentraci citrátu, o které se zdá, že je přímo zodpovědná za zvýšení obsahu hliníku po vystavení zvýšené teplotě (45 °C).It should be noted that although the original aluminum content (t = 0) is of the same order and very low in all three cases (less than 25 ppb), the same cannot be applied to the citrate concentration which appears to be directly responsible for increase in aluminum content after exposure to elevated temperature (45 ° C).

Lienární korelace jsou významné ve všech případech (hlavně těch, které obsahují 0,71 a 0,12mM koncentraci citrátu), a tedy jsou významné také různé směrnicemi rychlosti uvolňování hliníku.Linear correlations are significant in all cases (mainly those containing 0.71 and 0.12 mM citrate concentration) and therefore are also important in different aluminum release rate guidelines.

Různé rychlosti uvolňování hliníku 3,5906 a 0,1422 ppb/den získané jako výsledek přítomnosti 0,71 nebo <0,037mM citrátu v albuminu ukazují, že poměr uvolňování je 3,5906/0,1422 = 25násobek mezi rychlostmi uvolňování získanými pro dvě koncentrace citrátu.The different aluminum release rates of 3.5906 and 0.1422 ppb / day obtained as a result of the presence of 0.71 or <0.037 mM citrate in albumin show that the release rate is 3.5906 / 0.1422 = 25 times the release rates obtained for the two concentrations citrate.

Příklad 2Example 2

Filtrací byly sterilovány různé dávky konečného albuminu upraveného stabilizátorem (kaprylát sodný a tryptofanát sodný) a isotonickým činidlem (chlorid sodný) na neutrální pH.Various portions of the final stabilizer-stabilized albumin (sodium caprylate and sodium tryptophanate) and the isotonic reagent (sodium chloride) to neutral pH were sterilized by filtration.

Každý roztok byl naplněn za aseptických podmínek ve dvou stejných dílech do 50ml ampulek (o průměru hrdla 20 mm), některé z nich byly ze standardního skla konvenčního typu II (společnost BSN), jiné měly povrch specielně opracován (disiřičitanem). Byl stanoven obsah citrátu a hliníku v ampulkách. Konečný prostředek albuminu 3 zpracovaných dávek měl obsah citrátu menší než je kvantitativní limit techniky (<0,011 g/1 nebo <0,037mM). Tyto dávky byly podrobeny postupu urychleného uvolňování hliníku při 45 °C. Z každé dávky byly odebrány vzorky pro stanovení uvolňování hliníku v závislosti na čase.Each solution was filled under aseptic conditions in two equal portions into 50 ml ampoules (20 mm throat diameter), some of which were made of conventional Type II glass (BSN), others had a special surface treatment (bisulfite). The citrate and aluminum content of the ampoules was determined. The final albumin 3 processed batch formulation had a citrate content less than the quantitative limit of the technique (<0.011 g / L or <0.037 mM). These batches were subjected to an accelerated release of aluminum at 45 ° C. Samples were taken from each batch to determine the release of aluminum over time.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.The results are shown in Table 2 below.

Tabulka 2Table 2

Zrychlené uvolňování (45 °C) hliníku v albuminu v závislosti na skle ampulkyAccelerated release (45 ° C) of aluminum in albumin depending on the glass of the vial

sklo glass koncentrace concentration koncentrace hliníku concentration of aluminum lineár- linearar- ampulky ampoules citrátu citrate (t=dny vystavení 45 °c) (t = exposure days 45 ° c) ní ko- financial co- (g/1) (m/M) (m / m) (m / m) t=0 t=30 t=60 t=90 t=120 relace t = 0 t = 30 t = 60 t = 90 t = 120 session disi- disi- <0,011 <0,037 <0.011 <0.037 12,13 10,73 17,43 13,00 26,13 12.13 10.73 17.43 13.00 26.13 0,1009.t+ 0,1009.t + řičitan ičičitan (±5,09) ±0,60 ±2,75 ±2,04 (± 5.09) ± 0.60 ± 2.75 ± 2.04 +9,83 +9.83 (r=0,7655) (r = 0.7655) typ II type II <0,011 <0,037 <0.011 <0.037 12,13 12,40 20,43 18,13 30,60 12.13 12.40 20.43 18.13 30.60 0,1422.t+ 0.1422.t + (BSN) (BSN) (±4,24) ±7,33 ±4,79 ±3,83 (± 4.24) ± 7.33 ± 4.79 ± 3.83 +10,20 +10,20 (r=0,8941) (r = 0.8941)

Jestliže se vezmou v úvahu lineární korelace získané při kinetikách uvolňování hliníku u dvou skupin ampulek, které měly různé opracování povrchu skla, a malý rozdíl mezi směrnicemi křivek nebo rychlostí uvolňování, lze dojít k závěru, že typ skla není rozhodujícím faktorem pro rychlost uvolňování hliníku za předpokladu, že je citrát přítomen v dostatečně snížené hladině (blízké limitu detekce techniky <0,011 g/1).Taking into account the linear correlations obtained in the aluminum release kinetics of the two groups of vials having different glass surface treatments and the small difference between the slope curves or the release rate, it can be concluded that the type of glass is not a decisive factor for the aluminum release rate beyond provided that the citrate is present at a sufficiently reduced level (close to the detection limit of the technique <0.011 g / l).

Příklad 3Example 3

Stejný konečný albuminový roztok stabilizovaný kaprylátem sodným a tryptofanátem sodným o 0,016M koncentraci v obou případech a 20% (hmotn.) koncentraci proteinu, který obsahuje 0,15M chlorid sodný, pH upraveno na 7,0 ± 0,2, byl sterilován filtraci použitím 0,22pm membrány.The same final albumin solution stabilized with sodium caprylate and sodium tryptophanate at 0.016 M concentration in both cases and 20% (w / w) protein concentration containing 0.15 M sodium chloride, pH adjusted to 7.0 ± 0.2, was sterilized by filtration using 0.22pm membrane.

Tento roztok byl naplněn do 50ml skleněných ampulek typu II, k nimž byla přidána známá množství citrátu sodného. Směs byla pasterována 10 h při 60 °C. Roztoky, které byly vystaveny zrychlenému uvolňování hliníku, byly skladovány při 45 °C.This solution was filled into 50 ml type II glass vials to which known amounts of sodium citrate were added. The mixture was pasteurized at 60 ° C for 10 h. Solutions that were subjected to accelerated release of aluminum were stored at 45 ° C.

Obsah hliníku vzorků bylů stanovován v dobách, které jsou uvedeny v tabulce 3.The aluminum content of the samples was determined at the times given in Table 3.

Tabulka 3Table 3

Zrychlené uvolňování hliníku při 45 °C v 20% (hmotn.) albuminu v závislosti na koncentraci citrátuAccelerated release of aluminum at 45 ° C in 20% (w / w) albumin depending on citrate concentration

koncentrace citrátu concentration citrate koncentrace hliníku (ppb) (t=doba vystavení ve dnech při 45 °C) aluminum concentration (ppb) (t = exposure time in days at 45 ° C) (g/D (g / D (mM) (mM) t=0 t = 0 t=30 t = 30 t=60 t = 60 t=90 t = 90 t=150 t = 150 <0,011 <0.011 <0,037 <0.037 9,0 9.0 10,0 10.0 28,2 28.2 31,0 31.0 43,6 43.6 6,12 6.12 1,8 1,8 164,2 164.2 204,6 204.6 330,2 330.2 - - 721,6 721.6 9,51 9.51 2,8 2.8 161,4 161.4 240,6 240.6 349 349 - - 886,4 886.4 23,1 23.1 6,8 6.8 165,6 165.6 287,2 287.2 418,8 418.8 - - 913,6 913.6 40,1 40.1 11,8 11.8 177,2 177.2 276,3 276.3 585 585 ““ "" 1176,0 1176.0

Tato tabulka jasně ukazuje účinek volně přidaného citrátu na uryčhlené uvolňování hliníku pro stejnou dávku albuminu a pro stejnou skleněnou nádobu. Tato tabulka také ukazuje značný rozdíl v konečných hladinách albuminu po 150 dnech při 45 °C mezi roztoky s albuminem při menší než 0,037mM a l,8mM koncentraci citrátu, které odpovídají 43,6 a 721,6 ppb hliníku. Malý stupeň znečištění citrátem nebo citrátovým zbytkem tedy velice zrychluje uvolňování hliníku.This table clearly shows the effect of freely added citrate on the ureurized release of aluminum for the same dose of albumin and for the same glass container. This table also shows a significant difference in final albumin levels after 150 days at 45 ° C between albumin solutions at less than 0.037 mM and 1.8 mM citrate, corresponding to 43.6 and 721.6 ppb aluminum, respectively. Thus, a small degree of contamination with citrate or citrate residue greatly accelerates the release of aluminum.

PATENTSERVISPATENTSERVIS

Claims (1)

Terapeutický lidský albumin s nízkou vazebnou kapacitou na hliník, vyznačující se tím, že konečný prostředek albuminového roztoku je upraven tak, aby byl stabilní a isotonický při 5, 20 nebo 25% (hmotn.) koncentraci proteinu ve vodném prostředí nebo v jakékoliv jiné terapeutické koncentraci přijatelné pro intravenózní podávání, je připraven ve skleněných ampulkách typu II a s výhodou v konečném albuminovém prostředku obsahuje 0,5mM nebo menší, s výhodou menší než 0,037mM koncentraci citrátů.Therapeutic human albumin with low aluminum binding capacity, characterized in that the final composition of the albumin solution is modified to be stable and isotonic at 5, 20 or 25% (w / w) protein concentration in an aqueous medium or at any other therapeutic concentration acceptable for intravenous administration, it is prepared in type II glass ampoules and preferably contains 0.5mM or less, preferably less than 0.037mM citrate concentration in the final albumin composition.
CZ19976A 1996-01-30 1997-01-03 Pharmaceutical preparation containing human albumin CZ289782B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09600200A ES2103236B1 (en) 1996-01-30 1996-01-30 THERAPEUTIC HUMAN ALBUMINA WITH LOW CAPACITY FOR FIXING ALUMINUM.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ697A3 true CZ697A3 (en) 1997-08-13
CZ289782B6 CZ289782B6 (en) 2002-04-17

Family

ID=8293596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19976A CZ289782B6 (en) 1996-01-30 1997-01-03 Pharmaceutical preparation containing human albumin

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5846930A (en)
EP (2) EP1413312A3 (en)
JP (1) JP3054371B2 (en)
AR (1) AR005374A1 (en)
AT (1) ATE269717T1 (en)
CZ (1) CZ289782B6 (en)
DE (2) DE787498T1 (en)
DK (1) DK0787498T3 (en)
ES (3) ES2103236B1 (en)
HU (1) HUP9603601A3 (en)
PT (1) PT787498E (en)
SK (1) SK284297B6 (en)
UY (1) UY24448A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT403989B (en) 1996-09-16 1998-07-27 Immuno Ag METHOD FOR PRODUCING A PLASMA PROTEIN-CONTAINING MEDICINAL PRODUCT
DE69929022T2 (en) 1998-10-21 2006-07-13 Nipro Corp. Process for producing a plastic container for an albumin preparation
US6693173B2 (en) 2000-12-26 2004-02-17 Alpha Therapeutic Corporation Method to remove citrate and aluminum from proteins
GB0117879D0 (en) * 2001-07-21 2001-09-12 Common Services Agency Storage of liquid compositions
JP2003040798A (en) * 2001-07-26 2003-02-13 Nihon Pharmaceutical Co Ltd Albumin preparation of low aluminum content and method for preparing the same
US6718735B2 (en) * 2002-03-19 2004-04-13 Baxter International Inc. Albumin in a flexible polymeric container
ES2221817B1 (en) 2004-07-26 2005-10-01 Probitas Pharma, S.A. "THERAPEUTIC HUMAN ALBUMINE SOLUTIONS WITH LOW ACTIVITY OF THE PRECALICREINE ACTIVATOR (PKA) AND PROCEDURE FOR OBTAINING THEMSELVES".
ES2294976B1 (en) * 2007-11-12 2008-12-16 Grifols, S.A. "HIGH EFFECTIVE HUMAN ALBUMIN OBTAINING PROCEDURE FOR USE IN DETOXIFICATION THERAPY".
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE405549B (en) * 1975-10-09 1978-12-18 Pharmacia Fine Chemicals Ab PROCEDURE FOR ISOLATING ALBUMIN FROM PLASMA PRODUCTS BY CHROMATOGRAPHIC FRACTIONING
SE500110C2 (en) 1989-06-27 1994-04-18 Kabi Pharmacia Ab Ways to purify a protein from attached polyvalent metal ions
EP0452753B1 (en) * 1990-04-19 2004-06-23 Bayer Corporation Method for preparing essentially monomeric normal serum albumin (human)
US5561115A (en) * 1994-08-10 1996-10-01 Bayer Corporation Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent
AT403989B (en) * 1996-09-16 1998-07-27 Immuno Ag METHOD FOR PRODUCING A PLASMA PROTEIN-CONTAINING MEDICINAL PRODUCT

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9603601A3 (en) 1998-01-28
DK0787498T3 (en) 2004-10-11
US5846930A (en) 1998-12-08
JP3054371B2 (en) 2000-06-19
ES2103236B1 (en) 1998-04-16
ES2220256T1 (en) 2004-12-16
PT787498E (en) 2004-10-29
SK3597A3 (en) 1997-08-06
MX9700617A (en) 1997-07-31
AR005374A1 (en) 1999-04-28
JPH09221431A (en) 1997-08-26
ES2103236A1 (en) 1997-09-01
EP1413312A2 (en) 2004-04-28
HU9603601D0 (en) 1997-02-28
HUP9603601A2 (en) 1997-08-28
DE787498T1 (en) 1999-05-20
EP0787498A2 (en) 1997-08-06
ATE269717T1 (en) 2004-07-15
DE69632771D1 (en) 2004-07-29
SK284297B6 (en) 2005-01-03
UY24448A1 (en) 1997-02-18
EP1413312A3 (en) 2004-09-01
ES2220967T3 (en) 2004-12-16
DE69632771T2 (en) 2005-07-07
EP0787498B1 (en) 2004-06-23
CZ289782B6 (en) 2002-04-17
EP0787498A3 (en) 1998-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100365171B1 (en) Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation
EP2193795B1 (en) Latanoprost-containing aqueous pharmaceutical composition
DK152334B (en) PROCEDURE FOR PREPARING AN INTRAVENOST SUBMITTED, PYROGEN FREE, STORAGE STABLE SERUM PROTEIN PREPARATION
US20040199138A1 (en) Storage of liquid compositions
CZ697A3 (en) Therapeutical human albumin with low bonding capacity to aluminium
TWI607018B (en) Method for the preparation of human albumin with reduced level of dissolved oxygen
KR20030084908A (en) Method to remove citrate and aluminum from proteins
JP2003510293A (en) Stable calcitriol solution for vial packaging
JP3744857B2 (en) Novel formulation of alpha-2,4-disulfophenyl-N-tert-butylnitrone
US5696172A (en) Injectable mesna solutions
AU2001260935A1 (en) Novel formulations of alpha-2,4-disulfophenyl-N-tert-butylnitrone
US4915956A (en) Liquid cisplatin formulations
KR100188318B1 (en) Stabilized injection and method of stabilizing injection
EP4190310A1 (en) Stable pharmaceutical preparation
RU2321421C2 (en) Plasma blood albumin fraction depleted with prekallikrein
MXPA97000617A (en) Human therapeutic albumin with low capacity for the fixation of alumi
Solutions et al. Aluminium in Human
RU1803101C (en) Method of pilocarpine hydrochloride ophthalmic drops preparation
RU2261092C1 (en) Pharmaceutical composition eliciting anesthetic activity
RU1825628C (en) Method for producing eye drops
CN115721605A (en) Atropine sulfate liquid preparation and preparation method thereof
Gammelgaard et al. Aluminium in human albumin solutions
CS238503B1 (en) Sodium hydrogenocarbonate infulsion injection solutions preparation and stabilization method
CS226451B1 (en) Method of preparing gamma-globulin solutions with defined histamine contents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170103