CS238503B1 - Sodium hydrogenocarbonate infulsion injection solutions preparation and stabilization method - Google Patents
Sodium hydrogenocarbonate infulsion injection solutions preparation and stabilization method Download PDFInfo
- Publication number
- CS238503B1 CS238503B1 CS832036A CS203683A CS238503B1 CS 238503 B1 CS238503 B1 CS 238503B1 CS 832036 A CS832036 A CS 832036A CS 203683 A CS203683 A CS 203683A CS 238503 B1 CS238503 B1 CS 238503B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sodium bicarbonate
- solution
- preparation
- calcium
- bicarbonate
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title abstract description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 53
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 26
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 12
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 abstract description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 10
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000003826 Respiratory Acidosis Diseases 0.000 description 1
- JGSRCGNALNSSFE-UHFFFAOYSA-L [Mg+2].[K+].[O-]C([O-])=O Chemical compound [Mg+2].[K+].[O-]C([O-])=O JGSRCGNALNSSFE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000005356 container glass Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RHNCWXBNLBPQLA-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[Mg+2].[O-]C([O-])=O RHNCWXBNLBPQLA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- PRZSXZWFJHEZBJ-UHFFFAOYSA-N thymol blue Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)C)=C1C PRZSXZWFJHEZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000020681 well water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002349 well water Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
fiešení se týká způsobu přípravy a stabilizace infúzních, injekčních a dalších sterilních roztoků hydrogenuhličitanu sodného a infúzních, injekčních a dalších sterilních roztoku, obsahujících jako jednu ze složek hydrogenuhličitan sodný.the solution relates to the method of preparation and infusion, injection and other stabilization sterile bicarbonate solutions sodium and infusion, injectable and others sterile solutions containing as one of the components bicarbonate sodium.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy a stabilizace infúzuích, injekčních a dalších sterilních roztoků obsahujících hydrogenuhličitan sodný.The invention relates to a process for the preparation and stabilization of infusions, injectable and other sterile solutions containing sodium bicarbonate.
Parenterálně aplikované roztoky hydrogenuhličitanu sodného o látkové konoentraoi 0,16 molu nebo 0,5 molu nebo 1,0 molu . I”1 jsou významnou složkou terapie infúzními přípravky. Uplatňují se v léčbě metabolické acidosy, zvláště jejích urgentních stavů, metabolické a respirační acidosy, a to přednostně u novorozeneckých a nedonošeneckých acidos.Parenterally applied sodium bicarbonate solutions of 0.16 mol or 0.5 mol or 1.0 mol. I "1 are an important component of therapy infusion preparations. They are used in the treatment of metabolic acidosis, especially its urgent conditions, metabolic and respiratory acidosis, preferably in neonatal and prematurity.
V dalších koncentracích zahrnuje jejich indikační šíře i isotonickou dehydrataci, kde hydrogenuhličitan sodný je součástí některých isoionních přípravků, dále krytí ztrát intestinálních sekretů při úpornějších průjmech. Zvláště v posledních létech je často uváděna přednost hydrogenúhličitanového iontu před jeho prekursory, hlavně před mléčňanem, v četných případech i před octanem. Parenterální použití hydrogenuhličitanu sodného zasahuje již i do veterinární terapie, kde je užíván jako složka rehydratačních přípravků v terapii průjmů skotu.At other concentrations, their indication range also includes isotonic dehydration, where sodium bicarbonate is included in some isoionic preparations, as well as covering the loss of intestinal secretions in more severe diarrhea. Especially in recent years, it has often been mentioned that the bicarbonate ion is preferred to its precursors, especially lactate, and in many cases to acetate. Parenteral use of sodium bicarbonate also interferes with veterinary therapy, where it is used as a component of rehydrating agents in the treatment of cattle diarrhea.
Jejich použití však často brání problémy jejich výroby, jakosti a stability. Až dosud se při jejich přípravě postupo válo a zatím i postupuje tak, že odvážené množství hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v potřebném množství apyrogenn-f vody a po doplnění na předepsaný objem se roztok promísí. Poté se roztok zfiltruje přes membránovou přepážku a po případném nasycení plynným kysličníkem uhličitým se rozplní do injekčních lahví nebo ampulek a sterilisuje v autoklávu při 120° C 30 minut.However, their use often prevents problems of their production, quality and stability. Until now, their preparation has been and still proceeds by dissolving the weighed amount of sodium bicarbonate in the necessary amount of pyrogen-free water and mixing the solution after making up to the prescribed volume. The solution is then filtered through a diaphragm septum and, if necessary saturated with gaseous carbon dioxide, is filled into syringes or ampoules and sterilized in an autoclave at 120 ° C for 30 minutes.
- 2 238 503- 2 238 503
Bo sterilizaci v autoklávu dochází, zvláště u přípravků. vyšší koncentrací, ke zhoršení jejioh čirosti. Vznikající zákalové elementy během dalšího uložení přípravků agregují a postupně, za snižování stupně dispersity, vytvářejí sediment polymorfního charakteru. Jeho množství je odvislé od jakosti použité výchozí látky, jakosti obalů, způsobu technologie i od dalších faktorů. Příčina změn čirosti uvedených přípravků bývá spatřována v přítomnosti méně rozpustných sloučenin vápníku. Jde hlavně o tvorbu uhličitanu během zahřívání roztoku v autoklávu a to odštěpením kysličníku uhličitého z hydrogenuhličitanu vápenatého, jímž bývá hydrogenuhličitan sodný znečištěn. Je nutno předpokládat možnou přítomnost iontů hořčíku ve výchozí látce a to v hodnotách, které mohou ovlivnit vznik zákalu. Rozpustnost uhličitanů vápníku ' i hořčíku je velmi nízká, uhličitanu vápenatého 0,013 g a uhličitanu hořečnatého 0,064 g na 1 litr vody. Sloučeniny vápníku i hořčíku přecházejí do hydrogenuhličitanu sodného pravděpodobně již jako znečistěniny chloridu sodného, použitého k výrobě surové sody. Jako další možnost vzniku uhličitanu vápenatého v přípravcích hydrogenuhličitanu sodného se uvádí reakce mezi kysličníkem uhličitým, uvolňujícím se během sterilizace a vápenatými ionty, vyloužehými ze skla infúzních lahví nebo ampulek. Bylo prokázáno, že více záleží na kvalitě výchozí látky, než na kvalitě skla obalů. Na vzniku inkompatibility se mohou podílet i další sloučeniny vápníku nebo hořčíku, neboi hydrogennbl i čí taný obou alkalických zemin jsou labilními sloučeninami. Tak uhličitan hořečnatý poskytuje s uhličitany sodíkuAutoclave sterilization occurs, especially in preparations. higher concentration to deteriorate its clarity. The haze elements formed during aggregation of the preparations aggregate and gradually, while decreasing the degree of dispersity, form a polymorphic sediment. Its quantity depends on the quality of the starting material used, the quality of the packaging, the method of technology and other factors. The cause of the changes in the clarity of these preparations is seen in the presence of less soluble calcium compounds. It is mainly the formation of carbonate during the heating of the solution in the autoclave by cleavage of carbon dioxide from calcium bicarbonate, which is contaminated with sodium bicarbonate. It is necessary to assume the possible presence of magnesium ions in the starting material at values that may affect turbidity. The solubility of calcium carbonate and magnesium carbonate is very low, calcium carbonate 0.013 g and magnesium carbonate 0.064 g per liter of water. Both calcium and magnesium compounds are likely to pass into sodium bicarbonate already as contaminants of sodium chloride used to produce raw soda. Another possibility of forming calcium carbonate in sodium bicarbonate formulations is the reaction between the carbon dioxide released during sterilization and the calcium ions leached from the glass of infusion bottles or ampoules. It has been shown that the quality of the starting material depends more on the quality of the packaging glass. Other calcium or magnesium compounds may also be involved in the formation of incompatibilities, since the hydrogenated both alkaline earths are labile compounds. Thus, magnesium carbonate provides with sodium carbonates
- 3 238 503 nebo draslíku podvojné sole, např. uhličitan hořečnatosodný, uhličitan hořečnatodraselný, hydrogenuhlióitan hořeónatosodný aj., které jsou nestálé a malou změnou součinu rozpustnosti hořečnatého iontu a iontu uhličitánového vypadává snadno z roztoku zásaditý uhUčitan horečnatý jako pentahydrát. Součin rozpustnosti může být přitom ovlivněn výluhem iontů vápníku nebo hořčíku ze skla obalů během sterilizace a uložení přípravků.3,238,503 or potassium double salts, e.g., sodium magnesium carbonate, potassium magnesium carbonate, potassium sodium hydrogen carbonate, etc., which are unstable and with a small change in the solubility product of the magnesium ion and the carbonate ion, the basic magnesium carbonate easily falls out of solution. The solubility product can be influenced by leaching of calcium or magnesium ions from the container glass during sterilization and storage of the preparations.
K řešení jakosti a stability hydrogenuhličitanových sterilních přípravků byla navržena četná opatření:Numerous measures have been proposed to address the quality and stability of bicarbonate sterile products:
a/ užití výchozí léčivé látky s maximálně povoleným obsahem iontů vápníku 0,05 g · kg“\ jak doporučuje Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/» dále Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, IV. vydání, 7· svazek, BerlinHeidelberg - New York, 1971? nejvhodněji pak 0,01 g ♦ kg~\ a to jak iontů vápníků tak hořčíku, dle Záthureckého I., a spolupracovníků: Stabilita a stabilizacia liečiv, Martin 1971, b/ sycení roztoku před sterilizací plynným kysličníkem uhličitým, Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/, dále Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, IV. vydání, 7· svazek, Berlin-Heidelberg-New York 1971, také Kaiser, H. a spo lupracovníci: Pharmazeutischen Taschenbuch, Stuttgart 1968 i Michaela, 1.: Qurt. J. řharm. 21, 231 /1948/, nebo za pomoci tzv. vnitřního sycení vytěsněním kysličníku uhličitého kyselinou mléčnou, Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/ a MUnzel, K.: Galenisches Praktikum, Stuttgart 1959, a to až k aktuální aciditě pH 7,4 až 7,8, c/ snížení ztrát kysličníku uhličitého rozpouštěním hydrogenuhličitanu při teplotě 10 až 15 0 C, podleand / the use of a starting drug substance with a maximum permissible calcium ion content of 0.05 g · kg ', as recommended by Horsch, W., Pharmazie 20, 617 (1965), hereinafter Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, IV. edition, 7 · Volume, BerlinHeidelberg - New York, 1971? most preferably 0.01 g ♦ kg ~ \ of both calcium and magnesium ions, according to Záthurecký I., and co-workers: Stability and Stabilization of Drugs, Martin 1971, b / saturation of solution before sterilization with carbon dioxide gas, Horsch, W .: Pharmazie 20, 617 (1965), and Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, IV. Edition, 7 · Volume, Berlin-Heidelberg-New York 1971, also Kaiser, H. and collaborators: Pharmazeutischen Taschenbuch, Stuttgart 1968 and Michaela, 1st: Qurt. J. řharm. 21, 231 (1948), or by so-called internal saturation by displacing carbon dioxide with lactic acid, Horsch, W .: Pharmazie 20,617 (1965) and MUnzel, K .: Galenisches Praktikum, Stuttgart 1959, up to the actual acidity of pH 7 C) reducing carbon dioxide losses by dissolving the bicarbonate at a temperature of 10 to 15 ° C, according to
- 4 238 503- 4,238,503
Michaelse, 1.: Quart. J. Pharm. 21,231 /1948/, dál©Michaelse, 1st: Quart. J. Pharm. 21,231 (1948), ©
Horsche, W.: Pharmazie 20,617 /1965/ a Jonese, H.: Pham.Horsche, W .: Pharmazie 20, 617 (1965) and Jones, H .: Pham.
J. 192,626 /1964/, nebo maximálně při teplotě 20° C, podle Mikešové, D. a spolupracovníků: Parm. obzor 7, 301 /1967/, dále snížením přetlaku v infúzních lahvích jejich plněním na 0,8 až 0,9 objemu, Horsche, W.: Pharmazie 20,617 /1965/, d/ stabilizace přípravků přidáním chelatonu 3 v množství 0,1 g ♦ l’1, čímž je možno vypustit sycení kysličníkem uhličitým, Kbchel, F«, Prank, 3?.: Krankenhausapotheke 15,25 /1965/, e/ použití bakterielní filtrace na místo sterilizace v autoklávu, dle Eschenbrennera, H.: Pharm. Zentralh.J. 192,626 (1964), or at a maximum temperature of 20 ° C, according to Mikešová, D. et al., Parm. horizon 7, 301 (1967), further reducing the overpressure in the infusion bottles by filling them to 0.8 to 0.9 by volume, Horsche, W., Pharmazie 20, 617 (1965), d) stabilizing the preparations by adding 0.1 g of chelatone 3. Čímž l ' 1 , thereby eliminating carbonation, Kbchel, F., Prank, 3: Krankenhausapotheke 15, 25 (1965), e) applying bacterial filtration to an autoclave sterilization site, according to Eschenbrenner, H., Pharm. . Zentralh.
74,396 /1935/, f/ úprava vnitřního povrchu infúzních lahví roztokem kyseliny chlorovodíkové, jak doporučuje Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/ nebo sllikonováním, podle Budena, D.,W., a spolupracovníků: Pharm. J. 192,603 /1964/.74,396 (1935), f) treating the inner surface of infusion bottles with a hydrochloric acid solution as recommended by Horsch, W., Pharmazie 20, 617 (1965), or by cloning, according to Buden, D., W. and collaborators: Pharm. J. 192,603 (1964).
Uvedená opatření jsou větší či menší měrou uplatněna v ustanoveních četných lékopisů. Jejich účinek je však často problematický. Proto jsou hledána další řešení.These measures are applied to a greater or lesser extent in the provisions of numerous pharmacopoeias. However, their effect is often problematic. Therefore, other solutions are sought.
Řešením potíží s jakostí a stabilitou hydrogenuhličitanových infúzních nebo injekčních přípravků se zabývá i tento vynález.The present invention also addresses the problem of quality and stability problems with bicarbonate infusion or injection preparations.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy a stabilizace infúzních, injekčních a dalších sterilních roztoků hydrogenuhličitanu sodného, nebo přípravků obsahujících jako jednu ze složek hydrogenuhličitan sodný, jehož podstata spočívá v tom, že se roztok stabilizuje přidáním 0,1 moluSUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation and stabilization of infusion, injection and other sterile sodium bicarbonate solutions, or compositions containing sodium bicarbonate as one of the components, which comprises stabilizing the solution by the addition of 0.1 mol.
238 503238 503
- 5 kyseliny octové na 1 mol hydrogenuhličitanu sodného; tím se zároveň nasytí kysličníkem uhličitým.- 5 acetic acid per mole of sodium bicarbonate; at the same time it is saturated with carbon dioxide.
Stabilizace se provádí před rozplněním roztoku a jeho následnou sterilizací v autoklávu.The stabilization is carried out before filling the solution and then sterilizing it in an autoclave.
V případě, že použitý hydrogenuhličitan sodný obsahuje více než 0,01 g . kg”1 iontů vápníku a hořčíku je nutno nejprve provést snížení jejich obsahu pod tuto hodnotu, a to zahříváním hydrogenuhličitanového roztoku a odstraněním vzniklých sraženin dekantací a filtrací po ochlazení a odstavení roztoku minimál ně na 24 hodin.In case the sodium bicarbonate used contains more than 0.01 g. kg < -1 & gt ; of calcium and magnesium ions must first be reduced below this value by heating the bicarbonate solution and removing the resulting precipitates by decanting and filtering after cooling and stopping the solution for at least 24 hours.
Stabilizační účinek kyseliny octové je možno vysvětlit tím, že octany alkalických kovů i alkalických zemin mají výrazný sklon ke tvorbě ve vodě dobře rozpustných podvojných sloučenin, případně dobře rozpustných komplexů. Je tedy možno usuzovat, že rovnovážné stavy se přidáním kyseliny octové mění ve prospěch zvýšení rozpustnosti iontů vápníku i hořčíku v dané soustavě natolik, že ani působení dalších vlivů, jako je změna teploty, výluhové látky skla aj., nevyvolá vznik inkompatibility. Jak bylo prokázáno pomocí modelových vzorků i vzorků vybraných přípravků, jeví navržený způsob stabilizace vyšší účinek než vnitřní sycení za použití kyseliny mléčné a sycení plynným kysličníkem uhličitým i než další způsoby stabilizace.The stabilizing effect of acetic acid can be explained by the fact that both alkali and alkaline earth acetates tend to form well water soluble double compounds or well soluble complexes. Thus, it can be concluded that the equilibrium states change by the addition of acetic acid in favor of increasing the solubility of calcium and magnesium ions in the system to such an extent that even other effects such as temperature changes, leaching of the glass, etc. will not cause incompatibility. As demonstrated by both model and selected formulation samples, the proposed stabilization method appears to be superior to internal lactic acid and carbon dioxide gas saturation as well as other stabilization methods.
Přípravky, vyrobené za použití vynálezu, vyhovují po sterilizaci požadavkům na čirost Československého lékopisu, Vydání třetímu a Oborové normy 86 4420 Xnfúzne přípravky. Minimálně po dobu jednoho roku nedochází k průkaznému zhoršení jejich čirosti. Aktuální aciditaThe preparations made using the invention comply with the requirements for clarity of the Czechoslovak Pharmacopoeia, Third Edition and Industry Standard 86 4420 Xnfusion preparations after sterilization. There is no significant deterioration in their clarity for at least one year. Current acidity
- 6 238 503 se po sterilizaci roztoku pohybuje v rozmezí pH 7,6 až 8,1 a během uložení se významně nemění. Dále vyhovují i požadavkům chemické jakosti, t.j. obsahu účinné látky i biologické jakosti, t. zn. zkoušce na sterilitu a zkoušce na pyrogenní látky, podle citovaných směrnic normalisačního charakteru. Stanovení obsahu hydrogenuhličitanu se provádí acidimetricky a to odměmým roztokem kyseliny chlorovodíkové o látkové koncentraci 1,0 molu . I1. Vzhledem k přidání kyseliny octové jako stabilizátoru je nutno použít jako indikátoru na místo methyloranže lihový roztok thymolové modři s přechodem ze žlutého do červeného zbarvení. 1 ml odměrného roztoku odpovídá 0,08401 hydrogenuhličitanu sodného.6 238 503, after sterilization of the solution, is in the range of pH 7.6 to 8.1 and does not change significantly during storage. They also meet the requirements of chemical quality, ie the content of active substance and biological quality, ie the sterility test and the pyrogenic test, according to the cited directives of normalization character. The determination of the bicarbonate content is carried out by acidimetry with a standard solution of hydrochloric acid of 1.0 mol. I 1 . Due to the addition of acetic acid as a stabilizer, a thymol blue alcohol solution with a transition from yellow to red color should be used as an indicator instead of methyl chloride. 1 ml of the standard solution corresponds to 0.08401 sodium bicarbonate.
Během dlouhodobého klinického používání přípravků vyrobených dle vynálezu nebyly pozorovány nážádoucí účinky ani jiné příhody, které by bránily běžnému používání takto vyrobených přípravků v terapii.During the long-term clinical use of the formulations produced according to the invention, no adverse effects or other events were observed that would prevent the normal use of the formulations so produced in therapy.
Příklad 1Example 1
Látková koncentrace /složení /mol . l’1/Substance concentration / composition / mol. l ' 1 /
Natrium hydrogenearbonicum Acidum aoeticum concentratum Aqua pro injectione adSodium hydrogenearbonicum Acidum aoeticum concentratum Aqua for injection ad
S ml mlS ml ml
- 7 238 503- 7 238 503
V případě jinýoh než výše uvedených koncentrací ee množství kyseliny octové vypočte dle následujícího vzorce:In the case of concentrations other than those mentioned above, the amount of acetic acid shall be calculated according to the following formula:
a « 6 · b a » počet ml koncentrované kyseliny octové na 1 000 ml přípravku, který se stabilizuje b » látková koncentrace hydrogenuhličitanu sodného /mol . l*1/and «6 · ba» the number of ml of concentrated acetic acid per 1 000 ml of the preparation which is stabilized at the sodium bicarbonate concentration / mol. l * 1 /
K výrobě přípravků se použije hydrogenuhličitanu sodného, jako pomocných látek apyrogenní vody, kyseliny octové, které vyhovují platnému lékopisu, případně dalším směrnicím noxmalisačního charakteru· Kejvhodněj ší léčivou látkou je hydrogenuhličitan sodný s nižším obsahem iontů vápníku a hořčíku než 0,01 g . kg~\ nebo alespoň než 0,05 g · kg , kyselina octová pak odpovídající i požadavkům na látku p.a. Je nutno použít pryžových zdravotnických zátek, určených pro hydrogenuhličitanové infúzní přípravky nebo pro přípravky o hodnotě aktuální acidity vyšší než pH 7,0, případně zátek, jejichž styčná plocha s roztokem je zvláštně upravena např. krytím vnitřního povrchu zátky folií z vysokomolekulámích látek. K výrobě použité přístroje, zařízení, nádoby i obaly musí být detergenoí případně dalšími postupy upraveny tak, aby nepříznivě neovlivňovaly jakost a stabilitu přípravku.Sodium bicarbonate is used in the preparation of the preparations, as excipients of pyrogen-free water, acetic acid, which comply with the current pharmacopoeia or other directives of noxalisation character. kg-1 or at least 0.05 g / kg, acetic acid corresponding to p.a. It is necessary to use rubber medical stoppers intended for bicarbonate infusion preparations or for preparations with actual acidity value higher than pH 7.0, or plugs, whose contact surface with solution is specially treated eg by covering the inner surface of the stopper with foils of high-molecular substances. For the manufacture of the apparatus, equipment, containers and packaging used, detergents and / or other processes must be modified so as not to adversely affect the quality and stability of the product.
Při vlastní výrobě hydrogenuhličitanových infúzních přípravků se postupuje dle zásad aseptioké práce, v prostředí I. nebo II. stupně čistoty dle Oborové normy 84 5051, dále uvedenými postupy:The actual production of bicarbonate infusion preparations follows the principles of aseptic work, in the environment of I. or II. degree of purity according to Industry Standard 84 5051, using the following procedures:
- 8 238 503 způsobem, při němž se používá hydrogenuhličitan sodný s nižším obsahem iontů vápníku a hořčíku než 0,01 g · kg\ jak je zřejmé z dále uvedeného příkladu·- 8 238 503 by a process in which sodium bicarbonate with a content of calcium and magnesium ions less than 0.01 g · kg \ is used, as shown in the example below
Příklad 2Example 2
Odvážené množství hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v potřebném množství apyrogenní vody asi 20° C teplé. Po rozpuštění se doplní apyrogenní vodou téže teploty na objem 980,0 ml a zfiltruje přes membrá novou filtrační přepážku o velikosti pórů 0,4 um nebo 0,45 um. Zfiltrovaný roztok se ochladí'na 10 až 15° G a nasytí, postupným přidáváním uvedeného množství kyseliny octové a 10 ml apyrogenní vody, kysličníkem uhličitým. Pak se roztok doplní apyrogenní vodou na objem 1 000,0 ml, opatrně se promísí a ihned rozplní do vhodných obalů, nejvýše do 0,8 jejich objemu, a pak sterilizuje v autoklávu při 110° C po dobu 30 mi nut. Použití tohoto způsobu je nutno považovat spíše za výjimečné, neboi hydrouhličitan sodný většinou nesplňuje požadavek tak nízkého obsahu iontů a vápníku a hořčíku.The weighed amount of sodium bicarbonate is dissolved in the necessary amount of pyrogen-free water at about 20 ° C warm. After dissolution, make up to 980.0 ml with pyrogen-free water at the same temperature and filter through the membranes a new 0.4 µm or 0.45 µm pore size. The filtered solution is cooled to 10-15 ° C and saturated, by sequential addition of the indicated amount of acetic acid and 10 ml of pyrogen-free water, with carbon dioxide. The solution is then made up to 1000.0 ml with pyrogen-free water, mixed gently and immediately filled into suitable containers, up to a maximum of 0.8, and then autoclaved at 110 ° C for 30 minutes. The use of this method is to be considered rather exceptional, since sodium bicarbonate generally does not satisfy the requirement of such a low content of ions and calcium and magnesium.
Dále je možné použít způsob upravený pro použití hydrouhličitanu sodného a obsahem iontů vápníku a hořčíku nižším než 0,05 g · ^g^·It is also possible to use a process adapted for the use of sodium bicarbonate and having a calcium and magnesium ion content of less than 0.05 g · ^ g ^ ·
Příklad 3Example 3
Odvážené množství hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v potřebném množství apyrogenní vody asi 20° C teplé a po rozpuštění se doplní apyrogenní vodou téže teploty na objem 980,0 ml. Roztok se pak zfiltrujThe weighed amount of sodium bicarbonate is dissolved in the necessary amount of pyrogen-free water at about 20 ° C warm and, after dissolution, made up to 980.0 ml with pyrogen-free water of the same temperature. The solution was then filtered
238 503 přes membránovou filtrační přepážku o velikosti pórů 3,0 až 5,0 um. Filtrát se poté naplní do vhodných obalů a zahřívá v autoklávu při 100 až 110° C 15 minut. Tak se roztok na 24 hodin odstaví a ponechá při teplotě 15 až 25° C. To této době se znovu zflitru je a to přes membránovou filtrační přepážku o velikosti pórů 0,4 um nebo 0,45 um. Je vhodné zařadit předfiltr’ ze skleněnýoh vláken. Zfiltrovaný roztok se ochladí na 10 až 15° C a nasytí, postupným přidáváním směsi kyseliny octové a apyrogenní vody jako v příkladě 2, kysličníkem uhličitým. Dále se postupuje způsobem uvedeným v příkladě 2.238 503 through a membrane filter septum with a pore size of 3.0 to 5.0 µm. The filtrate is then filled into suitable containers and heated in an autoclave at 100-110 ° C for 15 minutes. Thus, the solution is allowed to stand for 24 hours and left at a temperature of 15 to 25 ° C. This time is again from the filter through a 0.4 µm or 0.45 µm pore size membrane filter. It is a good idea to include a glass fiber prefilter. The filtered solution is cooled to 10-15 ° C and saturated, by sequential addition of a mixture of acetic acid and pyrogen-free water as in Example 2, with carbon dioxide. The procedure of Example 2 is followed.
Využití vynálezu umožňuje přípravu hydrogenuhličitanových sterilních přípravků i z látky s vyšším obsahem iontů vápníku a hořčíku než 0,05 . kg1. V tom případě se postupuje způsobem uvedeným v příkla dě 3 pouze s tím rozdílem, že doba odstavení roztoku se prodlouží z 24 hodin na 3 až 4 dny. Dále se opatrnou dekantací slije čirá tekutina nad sedimentem která se zfiltruje přes membránovou filtrační přepážku a teprve pak se odděleně zfiltruje zbytek roztoku se sedimentem. Ke stabilizaci se použije asi o 1/4 až o 1/2 více kyseliny octové než je doporučeno.The use of the invention enables the preparation of bicarbonate sterile preparations from a substance with a content of calcium and magnesium ions higher than 0.05. kg 1 . In this case, the procedure described in Example 3 is followed except that the time to shut down the solution is extended from 24 hours to 3 to 4 days. Next, the clear liquid over the sediment is decanted by gentle decantation, which is filtered through a membrane filter baffle and only then the remainder of the sediment solution is filtered separately. About 1/4 to 1/2 more acetic acid than recommended is used for stabilization.
Je vhodné před použitím hydrogenuhlióitanu sodného provést ověření jakosti, zvláště stanovení obsahu iontů vápníku a hořčíku, u několika šarží této látky a k výrobě pak použít látku o nejnižším obsahu znečistěnin. I přes tato opatření nemusí být způsob přípravy a stabilizace u hydrogenfosforečnanu s vyššímIt is appropriate to carry out a quality check, in particular the determination of calcium and magnesium ions, for several batches of this substance before using sodium bicarbonate and to use the substance with the lowest content of contaminants for production. Despite these precautions, the process of preparation and stabilization for dibasic phosphate need not be higher
- 10 238 503 obsahem znečistěnín vždy plně účinný.- 10 238 503 contamination is always fully effective.
Způsob přípravy a stabilizace dle vynálezu je použitelný i v těch případech, kdy hydrogenuhličitan sodný je jednou z několika složek infúzního přípravku např. v kombinaci s dalšími elektrolyty. Tyto případy vyžadují individuelní úpravu způsobu přípravy a stabilizace dle vynálezu. Většinou je možno vystačit se způsoby ilustrovanými následujícími příklady. Příklad 4The process of preparation and stabilization according to the invention is also applicable in those cases where sodium bicarbonate is one of several components of the infusion formulation, eg in combination with other electrolytes. These cases require individual adaptation of the preparation and stabilization method of the invention. In general, the methods illustrated by the following examples can be sufficient. Example 4
Místo navážky hydrouhličitanu sodného se použije «Instead of weighing out sodium bicarbonate, «
odpovídající množství jeho roztoku látkové koncentrace 1 mol · l”1, který byl přípraven způsobem podle příkladu 2 nebo 3 a který slouží jako sterilní, koncentrovaný, zásobní roztok. Tento roztok se po odměření přidá jako poslední složka přípravku a to před jeho doplněním na předepsaný objem.the corresponding amount of solution of the substance concentration of 1 mol · l "1, prepared according to Example 2 or 3 and which serves as a sterile, concentrated, stock solution. After measurement, this solution is added as the last component of the preparation before it is brought to the prescribed volume.
Příklad 5Example 5
Postupuje se jak uvedeno v příkladě 2 s tím rozdílem, že použitý koncentrovaný roztok, připravený způsobem podle příkladu 2 nebo 3 θχ tempore, se před použitím nesterilizuje.The procedure was as described in Example 2 except that the concentrated solution is used, prepared according to Example 2 or 3 θ χ tempore, sterilize before use.
Příklad 6Example 6
Postupuje se jako v příkladě 5 s tím rozdílem, že kyselina octová se přidá až do roztoku obsahujícího všechny složky.The procedure is as in Example 5 except that acetic acid is added to a solution containing all the components.
- 11 Příklad 7- 11 Example 7
238 503238 503
Připraví se roztok obsahující všechny složky včetně hydrogenuhlióitanu sodného. Tento roztok se zpracuje způsobem podle příkladu 2 nebo 3.A solution is prepared containing all the ingredients including sodium bicarbonate. This solution was treated as in Example 2 or 3.
' Způsob přípravy i stabilizace dle vynálezu je použitelný i pro infúzní, injekční a další sterilní přípravky hydrogenuhlióitanu draselného.The method of preparation and stabilization of the invention is also applicable to infusion, injection and other sterile potassium bicarbonate preparations.
Postupů je se obdobně jako u přípravků hydrogenuhličitanu sodného, včetně propočtu přidání kyseliny octové dle látkové koncentrace hydrogenuhliči tanu.The procedure is similar to the preparation of sodium bicarbonate, including the calculation of the addition of acetic acid according to the concentration of bicarbonate.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS832036A CS238503B1 (en) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | Sodium hydrogenocarbonate infulsion injection solutions preparation and stabilization method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS832036A CS238503B1 (en) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | Sodium hydrogenocarbonate infulsion injection solutions preparation and stabilization method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203683A1 CS203683A1 (en) | 1985-04-16 |
| CS238503B1 true CS238503B1 (en) | 1985-11-13 |
Family
ID=5356288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS832036A CS238503B1 (en) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | Sodium hydrogenocarbonate infulsion injection solutions preparation and stabilization method |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS238503B1 (en) |
-
1983
- 1983-03-24 CS CS832036A patent/CS238503B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS203683A1 (en) | 1985-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900008245B1 (en) | Transfusion preparation for in travenous infusion | |
| DE60006558T2 (en) | STABLE SOLUTION OF CALCITRIOL FOR PACKAGING IN VIALS | |
| DE60215129T3 (en) | ESMOLOL-CONTAINING PREPARATIONS | |
| JP3744857B2 (en) | Novel formulation of alpha-2,4-disulfophenyl-N-tert-butylnitrone | |
| EP0591710B1 (en) | Injection solutions containing mesna | |
| EP1085907B1 (en) | Solution comprising prostaglandins and benzyl alcohol | |
| CS238503B1 (en) | Sodium hydrogenocarbonate infulsion injection solutions preparation and stabilization method | |
| CN117598985A (en) | Vitamin B 6 Injection and preparation method thereof | |
| CN101664385B (en) | Ibutilide fumarate injection and preparation method thereof | |
| CN110693822A (en) | Ibuprofen injection and preparation method thereof | |
| CN115721605B (en) | Atropine sulfate liquid preparation and preparation method thereof | |
| CN106389315A (en) | Injection pharmaceutical composition for improving stability of sharpleaf galangal fruit drug injection preparation | |
| CN101569612A (en) | Lyophilized clindamycin phosphate powder needle reagent | |
| CN106474056A (en) | A kind of medicinal composition for injections improving phylloxanthin drug injection preparation stability | |
| RU2185152C1 (en) | Method of preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of genetic engineering (recombinant) human insulin | |
| RU2184533C1 (en) | Method of preparing pharmaceutical composition solution based on substance of gene engineering (recombinant) human insulin | |
| CN119235775A (en) | A kind of promethazine hydrochloride injection and preparation method | |
| CN119857072A (en) | Shugansu sodium injection and preparation method thereof | |
| CN119302913A (en) | A fat-soluble vitamin injection and preparation method thereof | |
| CN120227330A (en) | A preparation method of promethazine hydrochloride injection | |
| CN107929238A (en) | A kind of medicinal composition for injections of pantocrine | |
| CN106377592A (en) | Pharmaceutical composition for injection capable of improving stability of Yinzhihuang medication injection agent | |
| CN109125256A (en) | A kind of prednisolone injection and preparation method thereof | |
| NO864743L (en) | SUPPLEMENTARY CALCIUM ADDITIVE UNIT. | |
| EP0293708A1 (en) | Stable formulations of 5-fluorouracil |