CS238503B1 - Způsob přípravy a stabilizace infúzních a injekčních roztoků hydrogenuhličitanu sodného - Google Patents

Abstract

fiešení se týká způsobu přípravy a stabilizace infúzních, injekčních a dalších sterilních roztoků hydrogenuhličitanu sodného a infúzních, injekčních a dalších sterilních roztoku, obsahujících jako jednu ze složek hydrogenuhličitan sodný.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy a stabilizace infúzuích, injekčních a dalších sterilních roztoků obsahujících hydrogenuhličitan sodný.

Parenterálně aplikované roztoky hydrogenuhličitanu sodného o látkové konoentraoi 0,16 molu nebo 0,5 molu nebo 1,0 molu . I”¹ jsou významnou složkou terapie infúzními přípravky. Uplatňují se v léčbě metabolické acidosy, zvláště jejích urgentních stavů, metabolické a respirační acidosy, a to přednostně u novorozeneckých a nedonošeneckých acidos.

V dalších koncentracích zahrnuje jejich indikační šíře i isotonickou dehydrataci, kde hydrogenuhličitan sodný je součástí některých isoionních přípravků, dále krytí ztrát intestinálních sekretů při úpornějších průjmech. Zvláště v posledních létech je často uváděna přednost hydrogenúhličitanového iontu před jeho prekursory, hlavně před mléčňanem, v četných případech i před octanem. Parenterální použití hydrogenuhličitanu sodného zasahuje již i do veterinární terapie, kde je užíván jako složka rehydratačních přípravků v terapii průjmů skotu.

Jejich použití však často brání problémy jejich výroby, jakosti a stability. Až dosud se při jejich přípravě postupo válo a zatím i postupuje tak, že odvážené množství hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v potřebném množství apyrogenn-f vody a po doplnění na předepsaný objem se roztok promísí. Poté se roztok zfiltruje přes membránovou přepážku a po případném nasycení plynným kysličníkem uhličitým se rozplní do injekčních lahví nebo ampulek a sterilisuje v autoklávu při 120° C 30 minut.

- 2 238 503

Bo sterilizaci v autoklávu dochází, zvláště u přípravků. vyšší koncentrací, ke zhoršení jejioh čirosti. Vznikající zákalové elementy během dalšího uložení přípravků agregují a postupně, za snižování stupně dispersity, vytvářejí sediment polymorfního charakteru. Jeho množství je odvislé od jakosti použité výchozí látky, jakosti obalů, způsobu technologie i od dalších faktorů. Příčina změn čirosti uvedených přípravků bývá spatřována v přítomnosti méně rozpustných sloučenin vápníku. Jde hlavně o tvorbu uhličitanu během zahřívání roztoku v autoklávu a to odštěpením kysličníku uhličitého z hydrogenuhličitanu vápenatého, jímž bývá hydrogenuhličitan sodný znečištěn. Je nutno předpokládat možnou přítomnost iontů hořčíku ve výchozí látce a to v hodnotách, které mohou ovlivnit vznik zákalu. Rozpustnost uhličitanů vápníku ' i hořčíku je velmi nízká, uhličitanu vápenatého 0,013 g a uhličitanu hořečnatého 0,064 g na 1 litr vody. Sloučeniny vápníku i hořčíku přecházejí do hydrogenuhličitanu sodného pravděpodobně již jako znečistěniny chloridu sodného, použitého k výrobě surové sody. Jako další možnost vzniku uhličitanu vápenatého v přípravcích hydrogenuhličitanu sodného se uvádí reakce mezi kysličníkem uhličitým, uvolňujícím se během sterilizace a vápenatými ionty, vyloužehými ze skla infúzních lahví nebo ampulek. Bylo prokázáno, že více záleží na kvalitě výchozí látky, než na kvalitě skla obalů. Na vzniku inkompatibility se mohou podílet i další sloučeniny vápníku nebo hořčíku, neboi hydrogennbl i čí taný obou alkalických zemin jsou labilními sloučeninami. Tak uhličitan hořečnatý poskytuje s uhličitany sodíku

- 3 238 503 nebo draslíku podvojné sole, např. uhličitan hořečnatosodný, uhličitan hořečnatodraselný, hydrogenuhlióitan hořeónatosodný aj., které jsou nestálé a malou změnou součinu rozpustnosti hořečnatého iontu a iontu uhličitánového vypadává snadno z roztoku zásaditý uhUčitan horečnatý jako pentahydrát. Součin rozpustnosti může být přitom ovlivněn výluhem iontů vápníku nebo hořčíku ze skla obalů během sterilizace a uložení přípravků.

K řešení jakosti a stability hydrogenuhličitanových sterilních přípravků byla navržena četná opatření:

a/ užití výchozí léčivé látky s maximálně povoleným obsahem iontů vápníku 0,05 g · kg“\ jak doporučuje Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/» dále Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, IV. vydání, 7· svazek, BerlinHeidelberg - New York, 1971? nejvhodněji pak 0,01 g ♦ kg~\ a to jak iontů vápníků tak hořčíku, dle Záthureckého I., a spolupracovníků: Stabilita a stabilizacia liečiv, Martin 1971, b/ sycení roztoku před sterilizací plynným kysličníkem uhličitým, Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/, dále Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, IV. vydání, 7· svazek, Berlin-Heidelberg-New York 1971, také Kaiser, H. a spo lupracovníci: Pharmazeutischen Taschenbuch, Stuttgart 1968 i Michaela, 1.: Qurt. J. řharm. 21, 231 /1948/, nebo za pomoci tzv. vnitřního sycení vytěsněním kysličníku uhličitého kyselinou mléčnou, Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/ a MUnzel, K.: Galenisches Praktikum, Stuttgart 1959, a to až k aktuální aciditě pH 7,4 až 7,8, c/ snížení ztrát kysličníku uhličitého rozpouštěním hydrogenuhličitanu při teplotě 10 až 15 ⁰ C, podle

- 4 238 503

Michaelse, 1.: Quart. J. Pharm. 21,231 /1948/, dál©

Horsche, W.: Pharmazie 20,617 /1965/ a Jonese, H.: Pham.

J. 192,626 /1964/, nebo maximálně při teplotě 20° C, podle Mikešové, D. a spolupracovníků: Parm. obzor 7, 301 /1967/, dále snížením přetlaku v infúzních lahvích jejich plněním na 0,8 až 0,9 objemu, Horsche, W.: Pharmazie 20,617 /1965/, d/ stabilizace přípravků přidáním chelatonu 3 v množství 0,1 g ♦ l’¹, čímž je možno vypustit sycení kysličníkem uhličitým, Kbchel, F«, Prank, 3?.: Krankenhausapotheke 15,25 /1965/, e/ použití bakterielní filtrace na místo sterilizace v autoklávu, dle Eschenbrennera, H.: Pharm. Zentralh.

74,396 /1935/, f/ úprava vnitřního povrchu infúzních lahví roztokem kyseliny chlorovodíkové, jak doporučuje Horsch, W.: Pharmazie 20,617 /1965/ nebo sllikonováním, podle Budena, D.,W., a spolupracovníků: Pharm. J. 192,603 /1964/.

Uvedená opatření jsou větší či menší měrou uplatněna v ustanoveních četných lékopisů. Jejich účinek je však často problematický. Proto jsou hledána další řešení.

Řešením potíží s jakostí a stabilitou hydrogenuhličitanových infúzních nebo injekčních přípravků se zabývá i tento vynález.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy a stabilizace infúzních, injekčních a dalších sterilních roztoků hydrogenuhličitanu sodného, nebo přípravků obsahujících jako jednu ze složek hydrogenuhličitan sodný, jehož podstata spočívá v tom, že se roztok stabilizuje přidáním 0,1 molu

238 503

- 5 kyseliny octové na 1 mol hydrogenuhličitanu sodného; tím se zároveň nasytí kysličníkem uhličitým.

Stabilizace se provádí před rozplněním roztoku a jeho následnou sterilizací v autoklávu.

V případě, že použitý hydrogenuhličitan sodný obsahuje více než 0,01 g . kg”¹ iontů vápníku a hořčíku je nutno nejprve provést snížení jejich obsahu pod tuto hodnotu, a to zahříváním hydrogenuhličitanového roztoku a odstraněním vzniklých sraženin dekantací a filtrací po ochlazení a odstavení roztoku minimál ně na 24 hodin.

Stabilizační účinek kyseliny octové je možno vysvětlit tím, že octany alkalických kovů i alkalických zemin mají výrazný sklon ke tvorbě ve vodě dobře rozpustných podvojných sloučenin, případně dobře rozpustných komplexů. Je tedy možno usuzovat, že rovnovážné stavy se přidáním kyseliny octové mění ve prospěch zvýšení rozpustnosti iontů vápníku i hořčíku v dané soustavě natolik, že ani působení dalších vlivů, jako je změna teploty, výluhové látky skla aj., nevyvolá vznik inkompatibility. Jak bylo prokázáno pomocí modelových vzorků i vzorků vybraných přípravků, jeví navržený způsob stabilizace vyšší účinek než vnitřní sycení za použití kyseliny mléčné a sycení plynným kysličníkem uhličitým i než další způsoby stabilizace.

Přípravky, vyrobené za použití vynálezu, vyhovují po sterilizaci požadavkům na čirost Československého lékopisu, Vydání třetímu a Oborové normy 86 4420 Xnfúzne přípravky. Minimálně po dobu jednoho roku nedochází k průkaznému zhoršení jejich čirosti. Aktuální acidita

- 6 238 503 se po sterilizaci roztoku pohybuje v rozmezí pH 7,6 až 8,1 a během uložení se významně nemění. Dále vyhovují i požadavkům chemické jakosti, t.j. obsahu účinné látky i biologické jakosti, t. zn. zkoušce na sterilitu a zkoušce na pyrogenní látky, podle citovaných směrnic normalisačního charakteru. Stanovení obsahu hydrogenuhličitanu se provádí acidimetricky a to odměmým roztokem kyseliny chlorovodíkové o látkové koncentraci 1,0 molu . I¹. Vzhledem k přidání kyseliny octové jako stabilizátoru je nutno použít jako indikátoru na místo methyloranže lihový roztok thymolové modři s přechodem ze žlutého do červeného zbarvení. 1 ml odměrného roztoku odpovídá 0,08401 hydrogenuhličitanu sodného.

Během dlouhodobého klinického používání přípravků vyrobených dle vynálezu nebyly pozorovány nážádoucí účinky ani jiné příhody, které by bránily běžnému používání takto vyrobených přípravků v terapii.

Příklad 1

Látková koncentrace /složení /mol . l’¹/

Natrium hydrogenearbonicum Acidum aoeticum concentratum Aqua pro injectione ad

přípravku/
0,166	0,50	1,0
14,0 g	42,0 g	84,0
1,0 ml	3,0 ml	6,0
. 000,0 ml	1000,0 ml	1000,0

S ml ml

- 7 238 503

V případě jinýoh než výše uvedených koncentrací ee množství kyseliny octové vypočte dle následujícího vzorce:

a « 6 · b a » počet ml koncentrované kyseliny octové na 1 000 ml přípravku, který se stabilizuje b » látková koncentrace hydrogenuhličitanu sodného /mol . l*¹/

K výrobě přípravků se použije hydrogenuhličitanu sodného, jako pomocných látek apyrogenní vody, kyseliny octové, které vyhovují platnému lékopisu, případně dalším směrnicím noxmalisačního charakteru· Kejvhodněj ší léčivou látkou je hydrogenuhličitan sodný s nižším obsahem iontů vápníku a hořčíku než 0,01 g . kg~\ nebo alespoň než 0,05 g · kg , kyselina octová pak odpovídající i požadavkům na látku p.a. Je nutno použít pryžových zdravotnických zátek, určených pro hydrogenuhličitanové infúzní přípravky nebo pro přípravky o hodnotě aktuální acidity vyšší než pH 7,0, případně zátek, jejichž styčná plocha s roztokem je zvláštně upravena např. krytím vnitřního povrchu zátky folií z vysokomolekulámích látek. K výrobě použité přístroje, zařízení, nádoby i obaly musí být detergenoí případně dalšími postupy upraveny tak, aby nepříznivě neovlivňovaly jakost a stabilitu přípravku.

Při vlastní výrobě hydrogenuhličitanových infúzních přípravků se postupuje dle zásad aseptioké práce, v prostředí I. nebo II. stupně čistoty dle Oborové normy 84 5051, dále uvedenými postupy:

- 8 238 503 způsobem, při němž se používá hydrogenuhličitan sodný s nižším obsahem iontů vápníku a hořčíku než 0,01 g · kg\ jak je zřejmé z dále uvedeného příkladu·

Příklad 2

Odvážené množství hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v potřebném množství apyrogenní vody asi 20° C teplé. Po rozpuštění se doplní apyrogenní vodou téže teploty na objem 980,0 ml a zfiltruje přes membrá novou filtrační přepážku o velikosti pórů 0,4 um nebo 0,45 um. Zfiltrovaný roztok se ochladí'na 10 až 15° G a nasytí, postupným přidáváním uvedeného množství kyseliny octové a 10 ml apyrogenní vody, kysličníkem uhličitým. Pak se roztok doplní apyrogenní vodou na objem 1 000,0 ml, opatrně se promísí a ihned rozplní do vhodných obalů, nejvýše do 0,8 jejich objemu, a pak sterilizuje v autoklávu při 110° C po dobu 30 mi nut. Použití tohoto způsobu je nutno považovat spíše za výjimečné, neboi hydrouhličitan sodný většinou nesplňuje požadavek tak nízkého obsahu iontů a vápníku a hořčíku.

Dále je možné použít způsob upravený pro použití hydrouhličitanu sodného a obsahem iontů vápníku a hořčíku nižším než 0,05 g · ^g^·

Příklad 3

Odvážené množství hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v potřebném množství apyrogenní vody asi 20° C teplé a po rozpuštění se doplní apyrogenní vodou téže teploty na objem 980,0 ml. Roztok se pak zfiltruj

238 503 přes membránovou filtrační přepážku o velikosti pórů 3,0 až 5,0 um. Filtrát se poté naplní do vhodných obalů a zahřívá v autoklávu při 100 až 110° C 15 minut. Tak se roztok na 24 hodin odstaví a ponechá při teplotě 15 až 25° C. To této době se znovu zflitru je a to přes membránovou filtrační přepážku o velikosti pórů 0,4 um nebo 0,45 um. Je vhodné zařadit předfiltr’ ze skleněnýoh vláken. Zfiltrovaný roztok se ochladí na 10 až 15° C a nasytí, postupným přidáváním směsi kyseliny octové a apyrogenní vody jako v příkladě 2, kysličníkem uhličitým. Dále se postupuje způsobem uvedeným v příkladě 2.

Využití vynálezu umožňuje přípravu hydrogenuhličitanových sterilních přípravků i z látky s vyšším obsahem iontů vápníku a hořčíku než 0,05 . kg¹. V tom případě se postupuje způsobem uvedeným v příkla dě 3 pouze s tím rozdílem, že doba odstavení roztoku se prodlouží z 24 hodin na 3 až 4 dny. Dále se opatrnou dekantací slije čirá tekutina nad sedimentem která se zfiltruje přes membránovou filtrační přepážku a teprve pak se odděleně zfiltruje zbytek roztoku se sedimentem. Ke stabilizaci se použije asi o 1/4 až o 1/2 více kyseliny octové než je doporučeno.

Je vhodné před použitím hydrogenuhlióitanu sodného provést ověření jakosti, zvláště stanovení obsahu iontů vápníku a hořčíku, u několika šarží této látky a k výrobě pak použít látku o nejnižším obsahu znečistěnin. I přes tato opatření nemusí být způsob přípravy a stabilizace u hydrogenfosforečnanu s vyšším

- 10 238 503 obsahem znečistěnín vždy plně účinný.

Způsob přípravy a stabilizace dle vynálezu je použitelný i v těch případech, kdy hydrogenuhličitan sodný je jednou z několika složek infúzního přípravku např. v kombinaci s dalšími elektrolyty. Tyto případy vyžadují individuelní úpravu způsobu přípravy a stabilizace dle vynálezu. Většinou je možno vystačit se způsoby ilustrovanými následujícími příklady. Příklad 4

Místo navážky hydrouhličitanu sodného se použije «

odpovídající množství jeho roztoku látkové koncentrace 1 mol · l”¹, který byl přípraven způsobem podle příkladu 2 nebo 3 a který slouží jako sterilní, koncentrovaný, zásobní roztok. Tento roztok se po odměření přidá jako poslední složka přípravku a to před jeho doplněním na předepsaný objem.

Příklad 5

Postupuje se jak uvedeno v příkladě 2 s tím rozdílem, že použitý koncentrovaný roztok, připravený způsobem podle příkladu 2 nebo 3 θ^χ tempore, se před použitím nesterilizuje.

Příklad 6

Postupuje se jako v příkladě 5 s tím rozdílem, že kyselina octová se přidá až do roztoku obsahujícího všechny složky.

- 11 Příklad 7

238 503

Připraví se roztok obsahující všechny složky včetně hydrogenuhlióitanu sodného. Tento roztok se zpracuje způsobem podle příkladu 2 nebo 3.

' Způsob přípravy i stabilizace dle vynálezu je použitelný i pro infúzní, injekční a další sterilní přípravky hydrogenuhlióitanu draselného.

Postupů je se obdobně jako u přípravků hydrogenuhličitanu sodného, včetně propočtu přidání kyseliny octové dle látkové koncentrace hydrogenuhliči tanu.

Claims (1)

1. PRE3MĚT VYNÁLEZU

   238 503

   Způsob přípravy a stabilizace infú žních/injekčních roztoků hydrogenuhlicitanu sodného,případně dalších sterilních přípravků obsahujících jako jednu z léčivých látek hydrogenuhličitan sodný,vyznačený tím,že se */ q z stabilizovaný roztok zahřeje na teplotu 1004* 110 C,odstavť a pak zfiltruje,čímž se obsah přítomných iontů vápníku a hořčíku nastaví na hodnotu v rozmezí 0,00 4* 0,01 g / kg hydrogenuhličitanu sodného,načež se před sterilizací v autoklávu stabilizuje přidáním 0,1 molu kyseliny octové vztaženo na 1,0 mol hydrogenuhličitanu sodného.