TWI686198B - 醫藥品 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供抑制含有鹵化異喹啉衍生物之水性組成物，在高溫保存時發生變色的技術。
本發明的醫藥製劑，係將含有下述一般式(1)：
Figure 104131862-A0101-11-0001-1
[式中、X係表示鹵原子。]
所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚烯烴系樹脂製容器中。

Description

醫藥品
本發明係關於醫藥製劑等。
已知以下結構式：
Figure 104131862-A0101-12-0001-4
所示利巴舒滴(Ripasudil)(化學名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉)、或以下結構式：[化2]
Figure 104131862-A0101-12-0002-5
所示4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉等鹵化異喹啉衍生物，係具有Rho激酶抑制作用等藥理作用(例如專利文獻1、2)，能有效使用於眼病變的預防、治療。具體有報告指出能有效使用於例如高眼壓症、青光眼等的預防或治療(例如專利文獻3)、或老年性黃斑部病變等眼底病變的預防或治療(例如專利文獻4)。
所以，將該等鹵化異喹啉衍生物安定地製劑化為例如眼科用劑等之技術，便屬極有用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第4212149號公報
[專利文獻2]國際公開第2006/115244號公報
[專利文獻3]國際公開第2006/068208號公報
[專利文獻4]日本專利第5557408號公報
眼科用劑等通常係含有水的組成物(水性組成物)，為防止內容物散逸、從外氣混入雜質等，便必需收容於容器中。所以，本發明者針對在以屬於鹵化異喹啉衍生物的利巴舒滴使用為眼科用劑等並施行製劑化時，為收容水性組成物用的容器之材質進行檢討。結果得知若在特定材質的容器中收容含有利巴舒滴的水性組成物，便會發生因高溫下長期間保存，導致水性組成物出現變色的問題。
緣是，本發明目的在於提供：抑制含有鹵化異喹啉衍生物之水性組成物，在高溫保存時發生變色的技術。
此處本發明者為解決上述問題經深入鑽研，結果發現當將含有利巴舒滴等鹵化異喹啉衍生物的水性組成物，收容於容器中之時，若將容器的材質設為聚烯烴系樹脂製，則特異地即便在高溫下長期間保存後仍可抑制變色，遂完成本發明。
即，本發明所提供的醫藥製劑，係將含有下述一般式(1)：
Figure 104131862-A0101-12-0003-6
[式中、X係表示鹵原子。]
所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚烯烴系樹脂製容器中。
再者，本發明所提供的抑制水性組成物變色之方法，係包括有：將含有上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚烯烴系樹脂製容器中的步驟。
根據本發明，可抑制含有利巴舒滴等鹵化異喹啉衍生物的水性組成物，在高溫保存時發生變色。
本說明書揭示例如以下態樣之發明，惟本發明並不因該等而受任何限定。
[1]一種醫藥製劑，係將含有下述一般式(1)：
Figure 104131862-A0101-12-0004-7
[式中、X係表示鹵原子。]
所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚烯烴系樹脂製容器中。
[2]如[1]所記載的醫藥製劑，其中，上述一般式(1)所示化合物係利巴舒滴。
[3]如[1]或[2]所記載的醫藥製劑，其中，上述聚烯烴系樹脂係聚乙烯或聚丙烯。
[4]如[1]~[3]中任一項所記載的醫藥製劑，其中，上述聚烯烴系樹脂製容器係點眼劑用容器。
[5]一種抑制水性組成物變色之方法，係包括有：將含有上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚烯烴系樹脂製容器中的步驟。
[6]如[5]所記載的方法，其中，上述一般式(1)所示化合物係利巴舒滴。
[7]如[5]或[6]所記載的方法，其中，上述聚烯烴系樹脂係聚乙烯或聚丙烯。
[8]如[5]~[7]中任一項所記載的方法，其中，上述聚烯烴系樹脂製容器係點眼劑用容器。
[9]如[1]~[4]中任一項所記載的醫藥製劑，其中，上述水性組成物係更進一步含有從：α 1受體阻斷藥、α 2受體作用藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2 α衍生物、交感神經作用藥、副交感神經作用藥、鈣拮抗劑(calcium antagonist)及膽
Figure 104131862-A0101-12-0005-27
脂抑制劑所構成群組中選擇1種以上。
[10]如[1]~[4]中任一項所記載的醫藥製劑，其中，上述水性組 成物係更進一步含有從：拉坦前列腺素(Latanoprost)、尼普洛爾(Nipradilol)、多佐胺(Dorzolamide)、愛舒壓(Brinzolamide)及噻嗎心胺(Timolol)、以及等的鹽所構成群組中選擇1種以上。
[11]如[5]~[8]中任一項所記載的方法，其中，上述水性組成物係更進一步含有從：α 1受體阻斷藥、α 2受體作用藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2 α衍生物、交感神經作用藥、副交感神經作用藥、鈣拮抗劑及膽
Figure 104131862-A0101-12-0006-28
脂抑制劑所構成群組中選擇1種以上。
[12]如[5]~[8]中任一項所記載的方法，其中，上述水性組成物係更進一步含有從：拉坦前列腺素、尼普洛爾、多佐胺、愛舒壓及噻嗎心胺、以及等的鹽所構成群組中選擇1種以上。
上述一般式(1)中，鹵原子係可例如：氟原子、氯原子、溴原子等。上述一般式(1)中，鹵原子較佳係氟原子、溴原子，更佳係氟原子。
再者，上述一般式(1)中，構成經取代甲基的升哌
Figure 104131862-A0101-12-0006-29
環之碳原子係非對稱碳。所以，會生成立體異構，但一般式(1)所示化合物亦涵蓋任何立體異構物，亦可為單一的立體異構物，亦可為各種立體異構物的任意比例混合物。上述一般式(1)所示化合物較佳係絕對組態為S組態的化合物。
上述一般式(1)所示化合物的鹽，係在藥學上容許的鹽之前提下，其餘並無特別的限定，具體係可例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；醋酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、 檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽等等，更佳係鹽酸鹽。
再者，上述一般式(1)所示化合物或其鹽，亦可為水合物、醇合物等溶劑合物，較佳係水合物。
上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，具體係可例如：利巴舒滴(化學名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉)或其鹽或該等的溶劑合物；4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉或其鹽或該等的溶劑合物等。
上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物，較佳係利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物、4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉或其鹽或該等的溶劑合物，更佳係利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物，特佳係利巴舒滴或其鹽酸鹽或該等的水合物，最佳係以下結構式：[化5]
Figure 104131862-A0101-12-0008-8
所示利巴舒滴鹽酸鹽水合物(利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物)。
上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物係屬於公知，可利用公知方法製造。具體而言，例如利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物係可利用國際公開第1999/020620號公報、國際公開第2006/057397號公報所記載方法等進行製造。又，4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉或其鹽或該等的溶劑合物係可利用國際公開第2006/115244號公報所記載方法等進行製造。
水性組成物中的上述一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之含有量並無特別的限定，只要配合適用疾病、患者的性別、年齡、症狀等進行適當檢討決定便可，就從獲得優異藥理作用的觀點，相對於水性組成物總容量，依一般式(1)所示化合物的自由體換算，較佳係含有0.01~10w/v%、更佳係含有0.02~8w/v%、特佳係含有0.04~6w/v%。尤其是當一般式(1)所示化合物係使用利巴舒滴的情況，就從獲得優異藥理作用的觀點，相對於水性組成物總容量，利巴舒滴或其鹽或該等的溶劑合物依自由體換算，較佳係含有0.05~5w/v%、更佳係含有0.1~3w/v%、特佳係含有0.1~2w/v%。
本說明書中，所謂「水性組成物」係指至少含有水的組成物，就性狀係可例如液狀(溶液或懸浮液)、半固態狀(軟膏)。另外，組成物中的水係可使用例如：淨化水、注射用水、無菌淨化水(sterile purified water)等。
水性組成物中所含水的含有量並無特別的限定，較佳係5質量%以上、更佳係20質量%以上、特佳係50質量%以上、最佳係90質量%以上、尤佳係90~99.8質量%。
水性組成物係例如可依照第十六版日本藥典製劑總則等所記載的公知方法，形成各種劑形。劑形係在能收容於後述容器之前提下，其餘並無特別的限定，可例如：注射劑、吸入液劑、點眼劑、眼軟膏劑、點耳劑、點鼻液劑、灌腸劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑、口服液劑、糖漿劑等。劑形係就從有利於利用一般式(1)所示化合物的藥理作用觀點，較佳係眼病變用劑，具體較佳係點眼劑、眼軟膏劑，更佳係點眼劑。
水性組成物係除上述之外，配合劑形，亦可含有醫藥品、醫藥部外品等所利用的添加物。此種添加物係可例如：無機鹽類、等滲壓劑、螯合劑、安定化劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、黏稠劑、界面活性劑、可溶化劑、懸浮劑、清涼劑、分散劑、保存劑、油性基劑、乳劑性基劑、水溶性基劑等。
此種添加物具體係可例如：抗壞血酸、天冬胺酸鉀、亞硫酸氫鈉、海藻酸、苯甲酸鈉、苯甲酸苄酯、ε-胺基己酸、小茴香油、乙 醇、乙烯．醋酸乙烯酯共聚合體、伸乙二胺四乙酸鈉、伸乙二胺四乙酸四鈉、氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、鹽酸烷基二胺乙基甘胺酸溶液(alkyldiaminoethylglycine hydrochloride solution)、羧乙烯聚合物、乾燥亞硫酸鈉、乾燥碳酸鈉、d-樟腦、dl-樟腦、木糖醇、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、甘油、葡糖酸、L-麩胺酸、L-麩胺酸鈉、肌酸內醯胺、葡萄糖酸洛赫西定液(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、結晶磷酸二氫鈉、牻牛兒醇、軟骨膠硫酸鈉、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉水合物、氧化鈦、結冷膠、二丁基羥甲苯、溴化鉀、苯度溴銨(benzododecinium bromide)、酒石酸、氫氧化鈉、聚氧乙烯硬脂酸酯45、精製羊毛脂、D-山梨糖醇、山梨糖醇液、山梨酸、山梨酸鉀、牛磺酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、硫代硫酸鈉水合物、硫柳汞(thimerosal)、四丁酚醛(tyloxapol)、脫氫醋酸鈉、氨丁三醇(trometamol)、濃甘油、濃縮混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、濃氯化苯二甲烴銨液50、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、玻尿酸鈉、人血清白蛋白、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、冰醋酸、焦亞硫酸鈉、苯基乙醇、葡萄糖、丙二醇、佛手柑油(bergamot oil)、氯化苯二甲烴銨、氯化苯二甲烴銨液、苄醇、氯化本索寧(benzethonium chloride)、氯化本索寧液、硼砂、硼酸、聚維酮(povidone)、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯二醇(70)、聚苯乙烯磺酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化篦麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d-冰片、聚乙烯二醇4000、聚乙烯二醇6000、D-甘露糖醇、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、甲基磺酸、甲基纖維素、1-薄荷醇、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、單硬脂酸聚乙二醇酯、 猷加利油、碘化鉀、硫酸、硫酸氧喹啉(oxyquinolinesulfate)、流動石蠟、龍腦(borneol)、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、蘋果酸、凡士林等。
添加物較佳係例如：氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、甘油、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉水合物、酒石酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、濃甘油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硼砂、硼酸、聚維酮、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化篦麻油、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙烯二醇4000、聚乙烯二醇6000、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、甲基纖維素、單乙醇胺、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、玻尿酸鈉、葡萄糖、1-薄荷醇等。
水性組成物係除上述之外，配合適用疾病等，亦可更進一步含有其他的藥效成分。此種藥效成分係可例如：鹽酸布那唑嗪(bunazosin hydrochloride)等含有布那唑嗪(bunazosin)或其鹽或該等的溶劑合物之α 1受體阻斷藥；含有諸如：酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)等溴莫尼定或其鹽或該等的溶劑合物、阿可樂定(apraclonidine)或其鹽或該等的溶劑合物的α 2受體作用藥；含有諸如：鹽酸卡特洛(carteolol hydrochloride)等卡特洛(carteolol)或其鹽或該等的溶劑合物、尼普洛爾或其鹽或該等的溶劑合物、噻嗎心胺順丁烯二酸鹽等噻嗎心胺(Timolol)或其鹽或該等的溶劑合物、鹽酸貝特舒洛(betaxolol hydrochloride)等貝特舒洛(betaxolol hydrochloride)或其鹽或該等的溶劑合物、鹽酸萘丁諾(levobunolol hydrochloride)等萘丁諾或其鹽或該等的溶劑合物、苯呋洛爾(befunolol)或其鹽或該等的溶劑合物、美替洛爾(metipranolol)或其鹽或該等的溶劑合物之β阻斷藥；含有諸如：鹽酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)等多佐胺(Dorzolamide)或其鹽或該等的溶劑合物、愛舒壓(Brinzolamide)或其鹽或該等的溶劑合物、乙醯胺基硫唑嘧錠或其鹽或該等的溶劑合物、二氯苯磺胺(dichlorphenamide)或其鹽或該等的溶劑合物、甲醋唑胺(methazolamide)或其鹽或該等的溶劑合物之碳酸酐酶抑制劑；含有諸如：烏諾前列酮異丙酯(isopropyl unoprostone)或其鹽或該等的溶劑合物、塔伏前列腺素(tafluprost)或其鹽或該等的溶劑合物、曲伏前列腺素(travoprost)或其鹽或該等的溶劑合物、比馬前列腺素(bimatoprost)或其鹽或該等的溶劑合物、拉坦前列腺素或其鹽或該等的溶劑合物、氯前列烯醇(cloprostenol)或其鹽或該等的溶劑合物、氟前列醇(fluprostenol)或其鹽或該等的溶劑合物之前列腺素F2 α衍生物；含有諸如：鹽酸地匹福林(dipivefrine hydrochloride)等地匹福林(dipivefrine)或其鹽或該等的溶劑合物、腎上腺素、腎上腺素硼酸鹽、鹽酸腎上腺素(epinephrine hydrochloride)等腎上腺素或其鹽或該等的溶劑合物之交感神經作用藥；含有諸如：溴地斯的明(distigmine bromide)或其鹽或該等的溶劑合物、毛果芸香、鹽酸毛果芸香(pilocarpine hydrochloride)、毛果芸香硝酸鹽等毛果芸香或其鹽或該等的溶劑合物、碳醯膽
Figure 104131862-A0101-12-0012-30
(carbachol)或其鹽或該等的溶劑合物之副交感神經作用藥；含有鹽酸洛美利嗪(lomerizine hydrochloride)等洛美利嗪(lomerizine)或其鹽或該等的溶劑合物之 鈣拮抗藥；含有諸如：地美卡林(demecarium)或其鹽或該等的溶劑合物、膽
Figure 104131862-A0101-12-0013-31
硫磷酯(echothiophate)或其鹽或該等的溶劑合物、毒扁豆
Figure 104131862-A0101-12-0013-32
(physostigmine)或其鹽或該等的溶劑合物之膽
Figure 104131862-A0101-12-0013-33
脂抑制劑等等，可摻合該等中之1種或2種以上。
其他的藥效成分較佳係從拉坦前列腺素、尼普洛爾、多佐胺、愛舒壓及噻嗎心胺、以及該等的鹽所構成群組中選擇1種以上。
水性組成物的pH並無特別的限定，較佳係4~9、更佳係4.5~8、特佳係5~7。又，對生理食鹽水的滲透壓比並無特別的限定，較佳係0.6~3、更佳係0.6~2。
本說明書中，所謂「容器」係指直接式收容上述水性組成物的包裝體。容器係亦涵蓋第十六版日本藥典通則所定義的「密閉容器」、「氣密容器」、「密封容器」等任一者的概念。
該容器的形態係在能收容上述水性組成物之限度內，其餘並無特別的限定，只要配合劑形、醫藥製劑用途等再行適當選擇、設定便可。此種容器的形態具體係可例如：注射劑用容器、吸入劑用容器、噴霧劑用容器、瓶狀容器、管狀容器、點眼劑用容器、點鼻劑用容器、點耳劑用容器、袋容器等。
本說明書中，所謂「聚烯烴系樹脂製容器」係指容器中至少會接觸到水性組成物的部分為「聚烯烴系樹脂製」之容器。所以，例如在會接觸到水性組成物的內層設置聚烯烴層，而其外側則利用積 層等設置其他材質樹脂等的容器，亦隸屬於「聚烯烴系樹脂製容器」。此處，聚烯烴系樹脂並無特別的限定，可為單一種單體的聚合體(均聚物)、亦可為複數種單體的共聚合體(共聚物)。又，共聚物的情況，就聚合樣式並無特別的限定，可為無規聚合、亦可為嵌段聚合。又，就立體規則性(tacticity)並無特別的限定。
此種聚烯烴系樹脂具體係可例如：聚乙烯[更詳言之，例如低密度聚乙烯(包括直鏈狀低密度聚乙烯在內)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯等]、聚丙烯、環狀聚烯烴、聚(4-甲基戊烯)、聚四氟乙烯、乙烯．丙烯共聚合體、乙烯．α-烯烴共聚合體、乙烯．丙烯酸共聚合體、乙烯．甲基丙烯酸共聚合體、乙烯．醋酸乙烯酯共聚合體、乙烯．丙烯酸乙酯共聚合體等，可使用該等中之1種、或組合使用2種以上。聚烯烴系樹脂就從抑制變色的觀點，較佳係聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴，尤佳為聚乙烯、聚丙烯，更佳係聚丙烯。
另外，本說明書中，所謂「聚烯烴系樹脂製」係指材質至少其中一部分係含有聚烯烴系樹脂，例如聚烯烴系樹脂與其他樹脂等2種以上樹脂混合體(聚合物摻合物)，亦涵蓋於「聚烯烴系樹脂製」。
聚烯烴系樹脂製容器中最好更進一步捏和入紫外線吸收劑、紫外線散射劑等會妨礙紫外線穿透的物質。藉此便可改善一般式(1)所示化合物對光的安定性。此種物質具體例如就紫外線散射劑係可例如：氧化鈦；氧化鋅等。又，就紫外線吸收劑係可例如：2-(2H-苯并三唑-2-基)-對甲酚(例如Tinuvin P：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-雙(1-甲基-1-苯基乙基)酚(例如Tinuvin 234：BASF公司)、2-(3,5-二第三丁基-2-羥苯基)苯并三唑(例如Tinuvin 320：BASF 公司)、2-[5-氯(2H)-苯并三唑-2-基]-4-甲基-6-(第三丁基)酚(例如Tinuvin 326：BASF公司)、2-(3,5-二第三丁基-2-羥苯基)-5-氯苯并三唑(例如Tinuvin 327：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4,6-二第三戊基酚(例如Tinuvin PA328：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(例如Tinuvin 329：BASF公司)、2,2'-亞甲基雙[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(例如Tinuvin 360：BASF公司)、3-(3-(2H-苯并三唑-2-基)-5-第三丁基-4-羥苯基)丙酸甲酯與聚乙二醇300的反應生成物(例如Tinuvin 213：BASF公司)、2-(2H-苯并三唑-2-基)-6-十二烷基-4-甲基酚(例如Tinuvin 571：BASF公司)、2-(2'-羥-3',5'-二第三戊基苯基)苯并三唑、2-[2'-羥-3'-(3",4",5",6"-四氫酞醯亞胺甲基)-5'-甲基苯基]苯并三唑、2,2'-亞甲基雙[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-6-(2H-苯并三唑-2-基)酚]等苯并三唑系紫外線吸收劑；2,2-雙{[2-氰基-3,3-二苯基丙烯醯氧基]甲基}丙烷-1,3-二基=雙(2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯)(例如Uvinul 3030 FF：BASF公司)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯(例如Uvinul 3035：BASF公司)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯(例如Uvinul 3039：BASF公司)等氰基丙烯酸酯系紫外線吸收劑；2-(4,6-二苯基-1,3,5-三
Figure 104131862-A0101-12-0015-23
-2-基)-5-[(己基)氧]-酚(例如Tinuvin 1577 ED：BASF公司)等三
Figure 104131862-A0101-12-0015-24
系紫外線吸收劑；八苯酮(例如Chimassorb 81：BASF公司)、2,2'-二羥-4,4'-二甲氧基二苯基酮(例如Uvinul 3049：BASF公司)、2,2'-4,4'-四氫二苯基酮(例如Uvinul 3050：BASF公司)、羥苯甲酮、羥甲氧基二苯基酮磺酸、羥甲氧基二苯基酮磺酸鈉、二羥二甲氧基二苯基酮、二羥二甲氧基二苯基酮二磺酸鈉、二羥二苯基酮、四羥二苯基酮等二苯基酮系紫外線吸收劑；二異丙基 肉桂酸甲酯、辛諾賽(cinoxate，對甲氧肉桂乙氧乙酯)、二對甲氧基肉桂酸單-2-乙基己酸甘油酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯．肉桂酸二異丙酯混合物、對甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯、肉桂酸苄酯等肉桂酸系紫外線吸收劑；對胺基苯甲酸、對胺基苯甲酸乙酯、對胺基苯甲酸甘油酯、對二甲胺基苯甲酸戊酯、對二甲胺基苯甲酸-2-乙基己酯、4-[N,N-二(2-羥丙基)胺基]苯甲酸乙酯等苯甲酸酯系紫外線吸收劑；水楊酸乙二醇酯、水楊酸辛酯、水楊酸二丙二醇酯、水楊酸苯酯、水楊酸高
Figure 104131862-A0101-12-0016-25
酯、水楊酸甲酯等水楊酸系紫外線吸收劑；愈瘡薁(guaiazulene)；二甲氧基苯亞甲基二氧基咪唑啶丙酸-2-乙基己酯；2,4,6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]1,3,5-三
Figure 104131862-A0101-12-0016-26
；對羥茴香醚；4-第三丁基-4'-甲氧基二苯甲醯基甲烷；苯基苯并咪唑磺酸；2-(4-二乙胺基-2-羥苯甲醯基)-苯甲酸己酯等。
另外，將會妨礙紫外線穿透之物質捏和入容器的情況，摻合比例係依照該物質的種類等而有所差異，例如在容器中只要設為0.001~50質量%、較佳0.002~25質量%、更佳0.01~10質量%左右便可。
容器最好係其內部利用肉眼等便可檢視(可觀察)。若內部能檢視，則在醫藥製劑的製造步驟中，便具有能檢查有無異物混入等、以及醫藥製劑的使用者能確認內容物(水性組成物)殘量等優點。此處「可檢視性」係只要確保至少容器表面其中一部分能檢視便可(例如即便點眼劑用容器的側面因熱收縮膜等而無法透視，但若底面能檢視，便可謂能檢視。)。若容器表面其中一部分能檢視內部，藉 此便可確認容器內的水性組成物。
水性組成物收容於容器中的收容手段並無特別的限定，只要依照容器的形態等，利用常法進行填充等便可。
醫藥製劑的適用疾病並無特別的限定，配合上述一般式(1)所示化合物具有的藥理作用等再行適當選擇便可。
具體例如根據一般式(1)所示化合物具有的Rho激酶抑制作用、降低眼壓作用，可利用為高眼壓症、青光眼的預防或治療劑。此處，青光眼更詳言之，係可例如：原發性開角型青光眼(POAG；open angle primary glaucoma)、正常眼壓性青光眼(NTG：Normal Tension Glaucoma)、分泌過多性青光眼(hypersecretion glaucoma)、急性隅角閉鎖型青光眼(acute angle closure glaucoma)、慢性隅角閉鎖型青光眼(chronic angle closure glaucoma)、高原型虹膜症候群(plateau iris syndrome)、混合型青光眼(mixed glaucoma)、類固醇性青光眼(steroid glaucoma)、水晶體的囊膜性青光眼(capsular glaucoma)、色素性青光眼(pigmentary glaucoma)、澱粉樣蛋白青光眼(amyloid,amyloidotic glaucoma)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma；NVG)、惡性青光眼(malignant glaucoma)等。
再者，如日本專利第5557408號公報所揭示，可有效利用為眼底病變的預防或治療劑。眼底病變{主要係在視網膜及/或脈絡膜顯現的病變。具體可例如：因高血壓與動脈硬化衍生的眼底變化；視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央靜脈阻塞症(central retinal vein occlusion)、視網膜分支靜脈阻塞症(branch retinal vein occlusion)等視網膜靜脈阻塞症；糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫、糖尿病黃斑部病變(diabetic maculopathy)、伊爾斯氏病(Eales disease)、寇次病(Coats disease)等先天性視網膜血管異常；馮希伯氏症(von Hippel disease，視網膜血管瘤病)、無脈症(pulseless disease)；黃斑部病變[中心性漿液性脈絡視網膜病變(central serous chorioretinopathy)、黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema)、老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration)、黃斑部裂孔(macular hole)、近視性黃斑部退化(myopic macular degeneration)、視網膜玻璃體界面黃斑部病變、藥物毒性黃斑部病變、遺傳性黃斑部病變(hereditary macular degeneration)等]；裂孔性、牽引性、滲出性等視網膜剝離、視網膜色素變性症(pigmentary degeneration of the retina)、早產兒視網膜病變(ROP：Retinopathy of prematurity)等}。更佳係可利用為糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫(DME：Diabetic Macular Edema)或老年性黃斑部病變的預防或治療劑。
[實施例]
其次，舉實施例針對本發明進行更進一步說明，惟本發明並不受該等的任何限定。
另外，以下試驗例中，利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物係例如利用國際公開第2006/057397號公報所記載方法便可製造。
[試驗例1]保存試驗 其一
依照常法調製表1所示處方的水性組成物之後，裝入聚乙烯(PE) 製、聚丙烯(PP)製、或聚氯乙烯(PVC)製容器中，便製得醫藥製劑。
所獲得各醫藥製劑在60℃下保存3個月，使用色差計(分光測色計CM-700d：Konica Minolta Sensing(股))測定保存前後的色差(△YI)，將△YI值達5以上者評為「×」、將未滿5者評為「○」。
結果如表2所示。
Figure 104131862-A0101-12-0019-11
Figure 104131862-A0101-12-0019-10
如表2所記載結果，當將含有利巴舒滴的水性組成物收容於聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製等聚烯烴系樹脂製容器中的情況，即便在高溫下長期間保存時，仍可抑低△YI值，相對的當收容於聚氯乙烯(PVC)製容器時，△YI值會提升。
[試驗例2]保存試驗 其二
依照常法調製表3所示處方的水性組成物之後，裝入聚乙烯(PE)製、或聚丙烯(PP)製容器中，便製得醫藥製劑。
所獲得各醫藥製劑在60℃下保存3個月，使用色差計(分光測 色計CM-700d：Konica Minolta Sensing(股))測定保存前後的色差(△YI)，將△YI值達5以上者評為「×」、將未滿5者評為「○」。
結果如表4所示。
Figure 104131862-A0101-12-0020-15
Figure 104131862-A0101-12-0020-16
如表4所記載的結果，即便變更水性組成物處方的情況，當收容於聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製等聚烯烴系樹脂製容器時，即便在高溫下長期間保存的情況，仍可抑低△YI值。
由以上試驗例1、2的結果，得知當將含有利巴舒滴所代表一般式(1)所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚烯烴系樹脂製容器的情況，即便在高溫下長期間保存時，仍相對性不易發生變色、保存安定性優異。
[製造例1~27]
依照常法調製含有表5~表7所記載成分及分量(水性組成物每100mL的量(g))的水性組成物，再將其收容於聚乙烯製點眼劑用容 器中，便可製得製造例1~27的醫藥製劑。
Figure 104131862-A0101-12-0021-17
Figure 104131862-A0101-12-0022-18
Figure 104131862-A0101-12-0023-19
[製造例28~54]
除在製造例1~27中，取代聚乙烯製，改為使用聚丙烯製點眼劑用容器，便可製造製造例28~54的醫藥製劑。
[製造例55~81]
除在製造例1~27中，取代聚乙烯製，改為使用環狀聚烯烴(COP)製點眼劑用容器，便可製造製造例55~81的醫藥製劑。
[製造例82~162]
在製造例1~81中，取代利巴舒滴一鹽酸鹽二水合物，改為使用同量的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺醯基]異喹啉，依照常法便可製造製造例82~162的醫藥製劑。
(產業上之可利用性)
根據本發明，可提供安定性優異的醫藥製劑，頗適合利用於醫藥品產業等。
Figure 104131862-A0101-11-0002-2

Claims (4)

  1. 一種醫藥製劑，係將含有下述一般式(1)：
    Figure 104131862-A0305-02-0027-1
     [式中、X係表示鹵原子]所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚乙烯或聚丙烯樹脂製容器中。
  2. 如請求項1之醫藥製劑，其中，一般式(1)所示化合物係利巴舒滴(Ripasudil)。
  3. 一種抑制水性組成物變色之方法，係包括有：將含有下述一般式(1)：
    Figure 104131862-A0305-02-0027-2
     [式中、X係表示鹵原子]所示化合物或其鹽或該等的溶劑合物之水性組成物，收容於聚乙烯或聚丙烯樹脂製容器中的步驟。
  4. 如請求項3之方法，其中，一般式(1)所示化合物係利巴舒滴。
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