ES2909876T3 - Producto farmacéutico - Google Patents

Abstract

Un preparado farmacéutico obtenido mediante el almacenamiento de una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la cual X representa un átomo de halógeno, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o su sal, en un recipiente hecho de resina a base de poliolefina, en el que la resina a base de poliolefina es polipropileno.

Description

DESCRIPCIÓN

Producto farmacéutico

[Campo de la invención]

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica y similares.

[Antecedentes]

Se sabe que los derivados halogenados de isoquinolina como el ripasudil (nombre químico: 4-fluoro-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinoMna) representados por la siguiente fórmula estructural:

y 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina representada por la siguiente fórmula estructural:

tienen acción farmacológica como la acción inhibidora de la Rho quinasa (citas bibliográficas de patentes 1 y 2, por ejemplo) y, por lo tanto, son utilizables para la prevención o el tratamiento de enfermedades oculares. Específicamente, se ha informado que estos derivados halogenados de isoquinolina son útiles, por ejemplo, para la prevención o el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma y similares (cita bibliográfica de patentes 3, por ejemplo) o para la prevención o el tratamiento de enfermedades del fondo ocular como la degeneración macular relacionada con la edad y similares (cita bibliográfica de patentes 4, por ejemplo).

Por lo tanto, es extremadamente útil establecer una técnica para producir preparaciones estables de estos derivados halogenados de isoquinolina como agentes oftálmicos, por ejemplo.

[Lista de citas]

[Bibliografía de patentes]

[Cita bibliográfica de patentes 1] JP-B-4212149

[Cita bibliográfica de patentes 2] WO2006/115244

[Cita bibliográfica de patentes 3] WO2006/068208

[Cita bibliográfica de patentes 4] JP-B-5557408

La patente EP-1726306 revela un agente oftálmico que contiene clorhidrato de 1-(5-isoquinolinesulfonil)homopiperazina o "clorhidrato de fasudil" en unas gotas acuosas para ojos, envasadas en un recipiente de vidrio marrón. El pH de la solución acuosa es de 5.5 o menos. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, DOI: 10.1081/E-EPT-100000368, 2007, p.1266-1278, 'Drug Delivery: parenteral Route' por M. Akers, este artículo propone que las soluciones y suspensiones oftálmicas generalmente se envasen en recipientes exprimibles de polietileno de baja densidad para facilitar la administración.

[Resumen de la invención]

[Problema técnico]

Un agente oftálmico o similar es generalmente una composición que contiene agua (composición acuosa), y debe almacenarse en un recipiente para evitar la disipación del contenido o la inclusión de impurezas del aire exterior, por ejemplo. Por lo tanto, para producir una preparación de un derivado halogenado de isoquinolina, ripasudil, como agente oftálmico o similar, el presente inventor estudió los materiales del recipiente para almacenar la composición acuosa. Como resultado, el inventor descubrió que albergar una composición acuosa que contiene ripasudil en un recipiente hecho de un material específico daba lugar al problema de la decoloración de la composición acuosa debido a la preservación a alta temperatura durante un largo período de tiempo.

En consecuencia, es objeto de la presente invención proporcionar una técnica para suprimir la decoloración de una composición acuosa que contiene un derivado halogenado de isoquinolina durante la conservación a alta temperatura.

[Solución al problema]

Por lo tanto, el presente inventor llevó a cabo una extensa investigación para resolver el problema descrito anteriormente y descubrió que cuando una composición acuosa que contiene un derivado halogenado de isoquinolina como el ripasudil se almacena en un recipiente, el uso de resina a base de poliolefina como material del recipiente puede suprimir específicamente la decoloración incluso después de la conservación a alta temperatura durante un largo período de tiempo, completando así la presente invención.

Específicamente, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que contiene una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula (1):

en la que X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o de la sal del mismo, se almacena en un recipiente hecho de resina a base de poliolefina, en el que la resina a base de poliolefina es polipropileno.

La presente invención también proporciona el uso de un recipiente hecho de resina a base de poliolefina, en el que la resina a base de poliolefina es polietileno o polipropileno, para suprimir la decoloración de una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula (1), en la que X representa un átomo de halógeno, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo.

[Efecto de la invención]

Según la presente invención, se puede suprimir la decoloración de una composición acuosa que contiene un derivado halogenado de isoquinolina como el ripasudil durante la conservación a alta temperatura.

[Descripción de las formas de realización]

La presente especificación revela, aunque de ninguna manera se limita a, las siguientes formas de realización de la invención, a modo de ejemplo.

[1] Preparación farmacéutica obtenida mediante el almacenamiento de una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la fórmula (1):

donde X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o de la sal del mismo, se almacena en un recipiente hecho de resina a base de poliolefina, en el que la resina a base de poliolefina es polipropileno.

[2] La preparación farmacéutica según [1], en la que el compuesto representado por la Fórmula (1) es ripasudil.

[3] La preparación farmacéutica según [1] o [2], en la que la resina a base de poliolefina es polipropileno.

[4] La preparación farmacéutica según cualquiera de [1] a [3], en la que el recipiente hecho de resina a base de poliolefina es un recipiente para gotas para los ojos.

[5] Procedimiento para suprimir la decoloración de una composición acuosa que comprende la etapa de almacenar una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la fórmula (1), o una sal de la misma, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, en un recipiente hecho de resina a base de poliolefina.

[6] El procedimiento según [5], en el que el compuesto representado por la Fórmula (1) es ripasudil.

[7] El procedimiento según [5] o [6], en el que la resina a base de poliolefina es polietileno o polipropileno.

[8] El procedimiento según una cualquiera de [5] a [7], en el que el recipiente hecho de resina a base de poliolefina es un recipiente para gotas para los ojos.

[9] La preparación farmacéutica según una cualquiera de [1] a [4], en la que la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados del grupo que consiste en bloqueadores del receptor a1, agonistas del receptor a2, p bloqueadores, inhibidores de la anhidrasa carbónica, derivados de prostaglandina F2a, simpaticomiméticos, parasimpaticomiméticos, antagonistas del calcio e inhibidores de la colinesterasa.

[10] La preparación farmacéutica según una cualquiera de [1] a [4], en la que la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados del grupo que consiste en latanoprost, nipradilol, dorzolamida, brinzolamida y timolol, así como sales de los mismos.

[11] El procedimiento según una cualquiera de [5] a [8], en el que la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados del grupo formado por bloqueadores del receptor a1, agonistas del receptor a2, p bloqueadores, inhibidores de la anhidrasa carbónica, derivados de prostaglandina F2a, simpaticomiméticos, parasimpaticomiméticos, antagonistas de calcio e inhibidores de la colinesterasa.

[12] El procedimiento según una cualquiera de [5] a [8], en el que la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados del grupo que consiste en latanoprost, nipradilol, dorzolamida, brinzolamida y timolol, así como sales de los mismos.

Ejemplos del átomo de halógeno en la Fórmula (1) incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. En la Fórmula (1), se prefiere un átomo de flúor o un átomo de bromo como átomo de halógeno, y se prefiere particularmente un átomo de flúor.

Además, en la Fórmula (1), el átomo de carbono que forma el anillo de homopiperazina sustituido con el grupo metilo es un átomo de carbono asimétrico. Como resultado, se produce estereoisomerismo. El compuesto representado por la Fórmula (1) incluye todos los estereoisómeros y puede ser un solo estereoisómero o una mezcla de diversos estereoisómeros en cualquier proporción dada. Preferido como el compuesto representado por la Fórmula (1) es un compuesto que tiene la configuración S como la configuración absoluta.

La sal del compuesto representado por la Fórmula (1) no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacológicamente aceptable, y ejemplos específicos de la sal incluyen sales de ácido inorgánico como clorhidrato, sulfato, nitrato, fluorhidrato y bromhidrato; y sales de ácidos orgánicos como acetato, tartrato, lactato, citrato, fumarato, maleato, succinato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, naftalenosulfonato y alcanforsulfonato; se prefiere el clorhidrato.

El compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal de la misma también puede tener la forma de un hidrato o un solvato, como un solvato de alcohol, y está preferiblemente en forma de hidrato.

Ejemplos específicos del compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o de la sal del mismo, incluyen:

ripasudil (nombre químico: 4-fluoro-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina), o una sal de la misma, o un solvato de ripasudil o de la sal del mismo; y

4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina, o una sal de la misma, o un solvato de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o la sal de la misma.

El compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal de la misma, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, es preferiblemente ripasudil, o una sal del mismo, o un solvato de ripasudil o su sal, o 4-bromo-5-[[(2S)-2 metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina, o una sal de la misma o un solvato de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1, 4-diazepan-1 -il]sulfonM]isoquinolina o la sal de la misma, más preferiblemente ripasudil, o una sal del mismo, o un solvato de ripasudil o su sal, aún más preferiblemente ripasudil o un clorhidrato del mismo, o un hidrato de ripasudil o el clorhidrato del mismo, y particularmente preferiblemente un hidrato de clorhidrato de ripasudil (monoclorhidrato de ripasudil dihidrato) representado por la siguiente fórmula estructural:

El compuesto representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo es conocido y puede producirse utilizando un procedimiento conocido. Específicamente, ripasudil, o una sal del mismo, o un solvato de ripasudil o la sal del mismo, se puede producir utilizando el procedimiento descrito en las publicaciones WO1999/020620 o WO2006/057397, por ejemplo. La 4-bromo-5-[[(2S)-2-metiM,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina, o una sal de la misma, o un solvato de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metiM,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o la sal de la misma pueden producirse utilizando el procedimiento descrito en la publicación WO2006/115244, por ejemplo.

El contenido del compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, en la composición acuosa no es particularmente limitado, y puede determinarse según sea apropiado, teniendo en cuenta la enfermedad objetivo, o el sexo, la edad o los síntomas del paciente, por ejemplo. Sin embargo, desde el punto de vista de lograr una excelente acción farmacológica, el contenido del compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, es preferiblemente de 0.01 a 10 % p/v, más preferiblemente de 0.02 a 8 % p/v, y de modo particularmente preferible de 0.04 a 6 % p/v, calculado como la forma libre del compuesto representado por la Fórmula (1), basado en el volumen total de la composición acuosa. En particular, cuando se utiliza ripasudil como compuesto representado por la Fórmula (1), desde el punto de vista de lograr una excelente acción farmacológica, el contenido de ripasudil, o una sal del mismo, o un solvato de ripasudil o la sal del mismo, es preferiblemente de 0.05 a 5 % p/v, más preferiblemente de 0.1 a 3 % p/v, y de modo particularmente preferible de 0.1 a 2 % p/v, calculado como la forma libre, basado en el volumen total de la composición acuosa.

Tal como se utiliza en el presente documento, la "composición acuosa" significa una composición que contiene al menos agua, que puede estar en forma de líquido (solución o suspensión) o semisólido (ungüento), por ejemplo. Como el agua en la composición, se puede usar agua purificada, agua para inyección o agua purificada estéril, por ejemplo.

Si bien el contenido de agua en la composición acuosa no es particularmente limitado, es preferiblemente del 5 % de masa o más, más preferiblemente del 20 % de masa o más, aún más preferiblemente del 50 % de masa o más, incluso más preferiblemente del 90 % de masa o más, y de modo particularmente preferible del 90 al 99.8 % de masa.

La composición acuosa se puede preparar en diversas formas de dosificación según los procedimientos conocidos descritos en las Reglas generales para preparaciones en la Farmacopea Japonesa, 16a edición, por ejemplo. Si bien la forma de dosificación no está particularmente limitada siempre que se pueda almacenar en el recipiente descrito a continuación, los ejemplos de formas de dosificación incluyen inyecciones, soluciones para inhalación, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, gotas para los oídos, gotas nasales, enemas, líquidos para uso externo, aerosoles, ungüentos, geles, líquidos orales y jarabes. Desde el punto de vista de la utilización ventajosa de la acción farmacológica del compuesto representado por la Fórmula (1), la forma de dosificación es un agente para una enfermedad ocular, que específicamente es preferiblemente gotas para los ojos o ungüento para los ojos, y es de modo particularmente preferible gotas para los ojos.

La composición acuosa puede contener, además de los componentes descritos anteriormente, aditivos utilizados en medicamentos, cuasifármacos y similares, según la forma de dosificación. Ejemplos de tales aditivos incluyen sales inorgánicas, agentes isotónicos, agentes quelantes, estabilizadores, reguladores de pH, antisépticos, antioxidantes, espesantes, surfactantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes refrigerantes, dispersantes, conservantes, bases aceitosas, bases de emulsión y bases solubles en agua.

Ejemplos específicos de estos aditivos incluyen ácido ascórbico, aspartato de potasio, bisulfito de sodio, ácido algínico, benzoato de sodio, benzoato de bencilo, ácido epsilon-aminocaproico, aceite de hinojo, etanol, copolímero de etileno-acetato de vinilo, edetato de sodio, edetato tetrasódico, cloruro de potasio, hidrato de cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido clorhídrico, solución de clorhidrato de alquildiaminoetilglicina, polímero de carboxivinilo, sulfito de sodio seco, carbonato de sodio seco, d-alcanfor, dl-alcanfor, xilitol, hidrato de ácido cítrico, hidrato de citrato de sodio, glicerina, ácido glucónico, ácido L-glutámico, L-glutamato monosódico, creatinina, solución de gluconato de clorhexidina, clorobutanol, dihidrofosfato de sodio fosfato dihidrato, geraniol, sulfato de condroitina de sodio, ácido acético, acetato de potasio, hidrato de acetato de sodio, óxido de titanio, goma gellan, dibutilohidroxitolueno, bromuro de potasio, bromuro de benzododecinio, ácido tartárico, hidróxido de sodio, estearato de polioxilo 45, lanolina purificada, D-sorbitol, solución de sorbitol, ácido sórbico, sorbato de potasio, taurina, bicarbonato de sodio, hidrato de carbonato de sodio, hidrato de tiosulfato de sodio, timerosal, tiloxapol, deshidroacetato de sodio, trometamol, glicerina concentrada, concentrado de tocoferol mixto, vaselina blanca, agua de menta, aceite de menta, solución concentrada de cloruro de benzalconio 50, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de butilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de metilo, hialuronato de sodio, albúmina de suero humano, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, ácido acético glacial, pirosulfito de sodio, alcohol feniletílico, glucosa, propilenglicol, aceite de bergamota, cloruro de benzalconio, solución de cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, cloruro de bencetonio, solución de cloruro de bencetonio, bórax, ácido bórico, povidona, polioxietileno (200), polioxipropilenglicol (70), sulfonato de poliestireno sódico, polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado polioxietileno 60, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, d-borneol, macrogol 4000, macrogol 6000, D-manitol, ácido cítrico anhidro, monohidrofosfato de sodio anhidro, dihidrofosfato de sodio anhidro, ácido metanosulfónico, metilcelulosa, 1-mentol, monoetanolamina, monoestearato de aluminio, monoestearato de polietilenglicol, aceite de eucalipto, yoduro de potasio, ácido sulfúrico, sulfato de oxiquinolina, parafina líquida, alcanfor de borneo, ácido fosfórico, hidrato de fosfato de sodio dibásico, dihidrofosfato de potasio, dihidrofosfato de sodio, dihidrofosfato de sodio monohidrato, ácido málico y vaselina.

Ejemplos de aditivos preferidos incluyen cloruro de potasio, hidrato de cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, glicerina, ácido acético, acetato de potasio, hidrato de acetato de sodio, ácido tartárico, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, hidrato de carbonato de sodio, glicerina concentrada, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, bórax, ácido bórico, povidona, polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado polioxietileno, monoestearato de polietilenglicol, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol 4000, macrogol 6000, ácido cítrico anhidro, monohidrofosfato de sodio anhidro, dihidrofosfato de sodio anhidro, metilcelulosa, monoetanolamina, ácido fosfórico, hidrato de fosfato de sodio dibásico, dihidrofosfato de potasio, dihidrofosfato de sodio monohidrato, hialuronato de sodio, glucosa y 1-mentol.

La composición acuosa podrá contener, además de los componentes descritos anteriormente, otros componentes medicinales según la enfermedad objetivo y similares. Ejemplos de tales componentes medicinales incluyen bloqueadores de los receptores a l, incluida la bunazosina, o una sal de la misma, o un solvato de bunazosina o su sal, como el clorhidrato de bunazosina; agonistas del receptor a2, incluida la brimonidina, o una sal de la misma, o un solvato de brimonidina o su sal, como el tartrato de brimonidina y la apraclonidina, o una sal de la misma, o un solvato de apraclonidina o su sal; bloqueadores p, incluido el carteolol, o una sal del mismo, o un solvato de carteolol o su sal, como el clorhidrato de carteolol, el nipradilol o una sal del mismo, o un solvato o nipradilol o su sal, timolol, o una sal del mismo, o un solvato de timolol o su sal, como el maleato de timolol, el betaxolol o una sal del mismo, o un solvato de betaxolol o su sal, como el clorhidrato de betaxolol, el levobunolol o una sal del mismo, o un solvato de levobunolol o su sal, como el clorhidrato de levobunolol, el befunolol o una sal del mismo, o un solvato de befunolol o su sal, y metipranolol, o una sal del mismo, o un solvato de metipranolol o su sal; inhibidores de la anhidrasa carbónica, incluida la dorzolamida, o una sal de la misma, o un solvato de dorzolamida o su sal, como el clorhidrato de dorzolamida, la brinzolamida o una sal de la misma, o un solvato de brinzolamida o su sal, acetazolamida o una sal de la misma, o un solvato de acetazolamida o su sal, diclorfenamida o una sal de la misma, o un solvato de diclorfenamida o su sal, y metazolamida, o una sal de la misma, o un solvato de metazolamida o su sal; derivados de prostaglandina F2a, incluida la unoprostona de isopropilo, o una sal de la misma, o un solvato de unoprostona de isopropilo o su sal, tafluprost o una sal del mismo, o un solvato de tafluprost o su sal, travoprost o una sal del mismo, o un solvato de travoprost o su sal, bimatoprost o una sal del mismo, o un solvato de bimatoprost o su sal, latanoprost, o una sal del mismo, o un solvato de latanoprost o su sal, cloprostenol o una sal de los mismos, o un solvato de cloprostenol o su sal, y fluprostenol o una sal del mismo, o un solvato de fluprostenol o su sal; simpaticomiméticos, incluida la dipivefrina, o una sal de la misma, o un solvato de dipivefrina o su sal, como el clorhidrato de dipivefrina y la epinefrina o una sal de la misma o un solvato de epinefrina o su sal, como la epinefrina, el borato de epinefrina o el clorhidrato de epinefrina; parasimpaticomiméticos, incluido el bromuro de distigmina o una sal de los mismos, o un solvato de distigmina o su sal, pilocarpina o una sal de la misma, o un solvato de pilocarpina o su sal, como pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina, y carbachol, o una sal del mismo, o un solvato de carbachol o su sal; antagonistas del calcio, incluida la lomerizina, o una sal de la misma, o un solvato de lomerizina o su sal, como el clorhidrato de lomerizina; y los inhibidores de la colinesterasa, incluido el demecario, o una sal del mismo, o un solvato de demecario o su sal, el ecotiofato, o una sal del mismo o un solvato de ecotiofato o su sal, y la fisostigmina, o una sal de la misma, o un solvato de fisostigmina o su sal. Se pueden incorporar uno o más de estos componentes medicinales.

Como otros componentes medicinales, se prefiere uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en latanoprost, nipradilol, dorzolamida, brinzolamida y timolol, así como sus sales.

El pH de la composición acuosa no está particularmente limitado, sino que es preferiblemente de 4 a 9, más preferiblemente de 4.5 a 8, y de modo particularmente preferible de 5 a 7. La relación de presión osmótica de la composición acuosa en relación con la solución salina fisiológica no es particularmente limitada, sino que es preferiblemente de 0.6 a 3, y de modo particularmente preferible de 0.6 a 2.

Tal como se utiliza en el presente documento, el "recipiente" significa un embalaje para almacenar directamente la composición acuosa. El recipiente es un concepto que incluye todo el "recipiente bien cerrado", el "recipiente hermético" y el "recipiente ajustado" definidos en las Notificaciones Generales de la Farmacopea Japonesa 16a Edición.

La forma del recipiente no está particularmente limitada siempre que pueda albergar la composición acuosa y puede seleccionarse o configurarse según corresponda, dependiendo de la forma de dosificación, el uso de la preparación farmacéutica, por ejemplo. Ejemplos específicos de tales formas incluyen recipientes para inyecciones, recipientes para inhalaciones, recipientes para aerosoles, recipientes en forma de botella, recipientes tubulares, recipientes para gotas para los ojos, recipientes para gotas nasales, recipientes para gotas para los oídos y recipientes de bolsa.

Tal como se utiliza en el presente documento, el "recipiente hecho de resina a base de poliolefina" significa un recipiente del cual al menos una porción que entra en contacto con la composición acuosa está "hecha de resina a base de poliolefina". Así, por ejemplo, un recipiente en el que se proporciona una capa de poliolefina sobre una capa interna que entra en contacto con la composición acuosa, y otro material de resina o similar está laminado, por ejemplo, en un lado exterior del mismo, también corresponde al "recipiente hecho de resina a base de poliolefina". La resina a base de poliolefina utilizada según la invención es polietileno o polipropileno. En el caso de un copolímero, el modo de polimerización no es particularmente limitado y puede ser la polimerización aleatoria o la polimerización en bloque. Además, la estereoregularidad (tacticidad) de la resina a base de poliolefina no es particularmente limitada.

Ejemplos específicos de tales resinas a base de poliolefinas incluyen polietileno (más específicamente, como polietileno de baja densidad (incluido el polietileno lineal de baja densidad), polietileno de alta densidad y polietileno de densidad media), polipropileno, poliolefinas cíclicas, poli(4-metilpenteno), politetrafluoroetileno, copolímero de etilenpropileno, copolímero de etileno-a-olefina, copolímero de etileno-ácido acrílico, copolímero de etileno-ácido metacrílico, copolímero de etileno-acetato de vinilo y copolímero de etileno-acrilato de etilo. Estas resinas a base de poliolefina se pueden usar individualmente o en combinación de dos o más. Desde el punto de vista de la supresión de la decoloración, la resina a base de poliolefina es preferiblemente polietileno, polipropileno o una poliolefina cíclica, más preferiblemente polietileno o polipropileno, y de modo particularmente preferible polipropileno.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "hecho de resina a base de poliolefina" significa que la resina a base de poliolefina está incluida en al menos una parte del material, y "hecha de resina a base de poliolefina" también incluye, por ejemplo, una mezcla de dos o más resinas (aleación polimérica), que son una resina a base de poliolefina y otras resinas.

Aún más, al recipiente hecho de resina a base de poliolefina se prefiere añadir en mezcla una sustancia que impida la transmisión de luz ultravioleta, como un absorbente ultravioleta o un agente de dispersión ultravioleta. Esto mejora la estabilidad del compuesto representado por la Fórmula (1) con respecto a la luz. A continuación, se darán ejemplos concretos de tales sustancias. Ejemplos de agentes de dispersión ultravioleta incluyen óxido de titanio y óxido de zinc. Ejemplos de absorbentes ultravioleta incluyen absorbentes ultravioleta a base de benzotriazol como 2-(2H-benzotriazol-2-il)-p-cresol (por ejemplo, Tinuvin P: BASF Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4,6-bis(1-metil-1-feniletil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 234: BASF Corporation), 2-(3,5-di-t-butil-2-hidroxifenil)benzotriazol (por ejemplo, Tinuvin 320: BASF Corporation), 2-[5-cloro(2H)-benzotriazol-2-il]-4-metil-6-(ter-butil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 326: BASF Corporation), 2-(3,5-di-t-butil-2-hidroxifenil)-5-clorobenzotriazol (por ejemplo, Tinuvin 327: BASF Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4,6-di-ter-pentilfenol (por ejemplo, Tinuvin PA328: BA^s F Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 329: BASF Corporation), 2,2'-metilenbis[6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 360: BASF Corporation), un producto de reacción de metil 3-(3-(2H-benzotriazol-2-il)-5-ter-butil-4-hidroxifenil)propionato y polietilenglicol 300 (por ejemplo, Tinuvin 213: BASF Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-6-dodecil-4-metilfenol (por ejemplo, Tinuvin 571: BASF Corporation), 2-(2'-hidroxi-3',5'-di-t-amilfenil)benzotriazol, 2-[2'-hidroxi-3'-(3",4",5",6"-tetrahidroftalimidometil)-5'-metilfenil]benzotriazol, y 2,2'-metilenbis[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-6-(2H-benzotriazol-2-il)fenol]; absorbentes de ultravioleta a base de cianoacrilato tales como 2,2-bis{[2-ciano-3,3-difenilacriloiloxi]metil}propane-1,3-diil=bis(2-ciano-3,3-difenilacrilato) (por ejemplo, Uvinul 3030 FF: BASF Corporation), etil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (por ejemplo, Uvinul 3035: BASF Corporation), y 2-etilhexil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (por ejemplo, Uvinul 3039: BASF Corporation); absorbentes de ultravioleta a base de triazina tales como 2-(4,6-difenil-1,3,5-triazin-2-il)-5-[(hexil)oxi]-fenol (por ejemplo, Tinuvin 1577 ED: BASF Corporation); absorbentes de ultravioleta a base de benzofenona tales como octabenzona (por ejemplo, Chimassorb 81: BASF Corporation), 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona (por ejemplo, Uvinul 3049: BASF Corporation), 2,2'-4,4'-tetrahidrobenzofenona (por ejemplo, Uvinul 3050: BASF Corporation), oxibenzona, ácido hidroximetoxibenzofenonasulfónico, sulfonato de hidroximetoxibenzofenona sódico, dihidroxidimetoxibenzofenona, disulfonato de dihidroxidimetoxibenzofenona sódico, dihidroxibenzofenona, y tetrahidroxibenzofenona; absorbentes de ultravioleta a base de cinamato tales como metil diisopropilcinamato, cinoxato, gliceril mono-2-etilhexanoato di-pmetoxicinamato, mezcla de ésteres de isopropil p-metoxicinamato-diisopropil cinamato, 2-etilhexil p-metoxicinamato, y cinamato de bencilo; absorbentes de ultravioleta a base de benzoato tales como ácido p-aminobenzoico, paminobenzoato de etilo, p-aminobenzoato de glicerilo, p-dimetilaminobenzoato de amilo, p-dimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo, y 4-[N,N-di(2-hidroxipropil)amino]benzoato de etilo; absorbentes de ultravioleta a base de salicilato tales como salicilato de etilenglicol, salicilato de octilo, salicilato de dipropilenglicol, salicilato de fenilo, salicilato de homomentilo, y salicilato de metilo; guaiazuleno; propionato de 2-etilhexil dimetoxibenciliden dioxoimidazolidina; 2,4,6-tris[4-(2-etilhexiloxicarbonil)anilino] 1,3,5-triazina; p-hidroxianisol; 4-ter-butil-4'-metoxidibenzoilmetano; sulfonato de fenilbencimidazol; y 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)benzoato de hexilo.

Obsérvese que cuando la sustancia que impide la transmisión de la luz ultravioleta se añade en mezcla al recipiente, la proporción de la sustancia a incorporar varía según el tipo o similar de la sustancia, pero puede ser de 0.001 a 50 % de masa, por ejemplo, preferiblemente de 0.002 a 25 de masa, y de modo particularmente preferible de alrededor de 0.01 a 10 % de masa, en el recipiente.

El interior del recipiente es preferiblemente visible (observable) a simple vista. Cuando el interior es visible, se proporcionan las siguientes ventajas. Por ejemplo, la presencia o ausencia de cualquier materia extraña puede inspeccionarse en las etapas de fabricación de la preparación farmacéutica, y la cantidad residual del contenido (composición acuosa) puede ser examinada por un usuario de la preparación farmacéutica. En este puede proporcionarse visibilidad a través de al menos una parte de las superficies del recipiente (por ejemplo, incluso si la superficie lateral de un recipiente para gotas para los ojos no se puede ver debido a la presencia de una película retráctil o similar, se puede determinar que el recipiente es visible si la superficie inferior es visible). Si el interior del recipiente es visible a través de una parte de las superficies del recipiente, la composición acuosa dentro del recipiente puede ser examinada.

Los medios para almacenar la composición acuosa en el recipiente no están particularmente limitados, y el recipiente puede llenarse con la composición acuosa utilizando un procedimiento convencional, según la forma del recipiente y similares.

La enfermedad a la que se dirige el preparado farmacéutico no está particularmente limitada y puede seleccionarse según proceda en función de la acción farmacológica o similar del compuesto representado por la fórmula (1).

Específicamente, la preparación farmacéutica puede utilizarse, por ejemplo, como agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión ocular o el glaucoma, basado en la acción inhibidora de la Rho quinasa o la acción reductora de la presión intraocular del compuesto representado por la Fórmula (1). Más específicamente, los ejemplos de tipos de glaucoma incluyen glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma de hipersecreción, glaucoma agudo de ángulo cerrado, glaucoma crónico de ángulo cerrado, síndrome de iris de meseta, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma inducido por esteroides, glaucoma capsular, glaucoma pigmentario, glaucoma asociado a amiloide, glaucoma neovascular y glaucoma maligno.

Además, como se indica en la publicación JP-B-5557408, la preparación farmacéutica puede utilizarse como agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades del fondo ocular (lesiones que se desarrollan principalmente en la retina y/o la coroidea; específicamente, por ejemplo, anomalías del fondo ocular hipertensivas o arterioscleróticas, oclusión de la arteria central retiniana, oclusión de la vena retiniana, como la oclusión de la vena central retiniana o la oclusión de la vena retiniana ramificada, retinopatía diabética, edema macular diabético, maculopatía diabética, enfermedad de Eales, enfermedad de Coats y otras anomalías vasculares congénitas de la retina, enfermedad de von Hippel, enfermedad sin pulso, enfermedades maculares (como coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, degeneración macular relacionada con la edad, agujero macular, degeneración macular miópica, maculopatía de la interfaz vitreorretiniana, maculopatía relacionada con medicamentos o degeneración heredomacular), desprendimiento de retina (regmatógeno, traccional, exudativo o similar), retinitis pigmenosa, o retinopatía del prematuro). Más preferiblemente, la preparación farmacéutica se puede utilizar como un agente profiláctico o terapéutico para la retinopatía diabética, el edema macular diabético o la degeneración macular relacionada con la edad.

[Ejemplos]

La presente invención se describirá a continuación con más detalle con referencia a ejemplos; sin embargo, la invención no se limita de ninguna manera a estos ejemplos.

En los siguientes ejemplos de ensayo, el monoclorhidrato de ripasudil dihidrato se puede producir según el procedimiento descrito en la publicación WO2006/057397, por ejemplo.

[Ejemplo de prueba 1] Prueba de conservación N° 1

Se preparó una composición acuosa de la formulación que se muestra en la Tabla 1 según un procedimiento convencional y luego se colocó en un recipiente hecho de polietileno (PE), polipropileno (PP) o policloruro de vinilo (PVC) para producir una preparación farmacéutica.

Cada una de las preparaciones farmacéuticas resultantes se conservó a 60 °C durante 3 meses, y se midió una diferencia de color (AYI) antes y después de la conservación utilizando un medidor de diferencia de color (espectrofotómetro, CM-700d: Konica Minolta Sensing, Inc.). Un valor de AYI de 5 o más se calificó como "b", y un valor de AYI de menos de 5 se calificó como "a".

Los resultados se muestran en la Tabla 2.

T l 11

T l 21

Como se muestra en los resultados expuestos en la Tabla 2, cuando la composición acuosa que contiene ripasudil se alojó en el recipiente hecho de resina a base de poliolefina, como polietileno (PE) o polipropileno (PP), el valor de AYI se redujo incluso después de que la composición acuosa se conservara a alta temperatura durante un largo período de tiempo; en contraste, el valor de AYI se incrementó cuando la composición acuosa se alojó en el recipiente hecho de policloruro de vinilo (PVC).

[Ejemplo de prueba 2] Prueba de conservación No. 2

Se preparó una composición acuosa de la formulación que se muestra en la Tabla 3 según un procedimiento convencional y luego se colocó en un recipiente hecho de polietileno (PE) o polipropileno (PP) para producir una preparación farmacéutica.

Cada una de las preparaciones farmacéuticas resultantes se conservó a 60 °C durante 3 meses, y se midió una diferencia de color (AYI) antes y después de la conservación mediante un medidor de diferencia de color (espectrofotómetro, CM-700d: Konica Minolta Sensing, Inc.). Un valor de AYI de 5 o más se calificó como "b", y un valor de AYI de menos de 5 se calificó como "a".

Los resultados se muestran en la Tabla 4.

T l

T l 41

Como se muestra en los resultados expuestos en la Tabla 4, aunque se cambió la formulación de la composición acuosa, cuando la composición acuosa se almacenó en el recipiente hecho de resina a base de poliolefina, como polietileno (PE) o polipropileno (PP), el valor de AYI se redujo incluso después de la conservación a alta temperatura durante un largo período de tiempo.

Los resultados anteriores de los ejemplos de ensayo 1 y 2 revelaron que cuando la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1), incluido el ripasudil, o una sal del mismo, o un solvato de ripasudil o la sal del mismo, se almacena en un recipiente hecho de resina a base de poliolefina, es relativamente poco probable que se produzca una decoloración incluso después de la conservación a alta temperatura durante un largo período de tiempo. y se puede lograr una excelente estabilidad de conservación.

[Ejemplos de producción 1 a 271

Las preparaciones farmacéuticas de los ejemplos de producción 1 a 27 pueden producirse preparando composiciones acuosas que contengan los componentes en las cantidades (cantidades (g) por 100 ml de la composición acuosa) que se muestran en las tablas 5 a 7 según un procedimiento convencional, y almacenándolas en un recipiente para gotas para los ojos hechas de polietileno.

[Ejemplos de producción 28 a 54]

Las preparaciones farmacéuticas de los ejemplos de producción 28 a 54 se pueden producir como en los ejemplos de producción 1 a 27, excepto por el uso de un recipiente para gotas para los ojos hecho de polipropileno en lugar de polietileno.

[Ejemplos de producción 55 a 81 no son acorde a la invención]

Las preparaciones farmacéuticas de los ejemplos de producción 55 a 81 se pueden producir como en los ejemplos de producción 1 a 27, excepto por el uso de un recipiente para gotas para los ojos hecho de poliolefina cíclica (COP) en lugar de polietileno.

[Ejemplos de producción 82 a 162]

Preparaciones farmacéuticas de ejemplos de producción 82 a 162 se pueden producir según un procedimiento convencional como en los Ejemplos de producción 1 a 81, excepto que en lugar de monoclorhidrato de ripasudil dihidrato, se utiliza una cantidad igual de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina.

[Aplicabilidad industrial]

Según la presente invención se pueden proporcionar preparados farmacéuticos con una excelente estabilidad de conservación, que pueden utilizarse ventajosamente en la industria farmacéutica, por ejemplo.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Un preparado farmacéutico obtenido mediante el almacenamiento de una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la fórmula (1):

en la cual X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o su sal, en un recipiente hecho de resina a base de poliolefina, en el que la resina a base de poliolefina es polipropileno.

2. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1,

en la cual

el compuesto representado por la Fórmula (1) es ripasudil.

3. Utilización de un recipiente de resina a base de poliolefina, en donde la resina a base de poliolefina es polietileno o polipropileno, para suprimir la decoloración de una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la fórmula (1):

en la cual X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o su sal.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que

el compuesto representado por la Fórmula (1) es ripasudil.