JP2021075576A - 糖尿病性網膜症及び他の眼の疾患を治療するための方法 - Google Patents

糖尿病性網膜症及び他の眼の疾患を治療するための方法 Download PDF

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Abstract

【課題】患者の眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害などを治療する方法、患者の末熟児網膜症を治療する方法、患者のウェット型加齢性黄斑変性を治療する方法、を提供する。【解決手段】式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む。[式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３３は、置換基を表す。]【選択図】なし

Description

本願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１４日に出願の米国仮出願第６１／７８１，９０７号、２０１２年５月４日に出願の米国仮出願第６１／６４３，１７８号、２０１２年５月４日に出願の米国仮出願第６１／６４３，０５１号、２０１２年５月４日に出願の米国仮出願第６１／６４３，０５８号に基づく優先権を主張する。
糖尿病性網膜症は、糖尿病の一般的且つ特異的な微小血管合併症であり、労働年齢の人々において予防可能な視力喪失の主要原因である。これは糖尿病患者の三分の一で確認され、脳卒中、冠状動脈性心疾患及び心不全をはじめとする、生命に危険のある全身性血管合併症のリスク増加と関連している。血糖、血圧、及び場合によっては血液脂質を最適に制御することは、今なお、網膜症の発症と進行のリスクを低減するための基本である。
末熟児網膜症（ＲＯＰ）は、毎年米国において約４００〜８００人の乳児を失明させ、世界中で何千人もの視力を低下させる。これは開発途上国で深刻さが増している問題であるが、その理由は、新生児集中治療室の着実な改善によって超低出生体重児の生存率が上昇したが、超低出生体重児がまさにＲＯＰの非常に高いリスクがある患者であるからである。
網膜は、光を神経シグナルへ伝達する光受容体を含有しており、さらに広範囲に及ぶ血管供給を有する。ＲＯＰに関する臨床上の特徴は、早産の月齢で現れる網膜血管系の異常である。この異常血管系は、桿体光受容体（体内の任意の細胞のうち最も酸素を要求する細胞）成熟中の酸素供給が不十分である。最も深刻なＲＯＰの症例では、視力低下の主因は、網膜血管の滲出が原因である網膜剥離である。しかし、軽症のＲＯＰの場合、網膜血管の異常は、通常、治療せずに解決されるが、患者は最適に視覚矯正をしたとしても、生涯、視力障害を患う。
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、米国では５５歳を超える人々における深刻な視力障害の主要原因である。ＡＭＤは、萎縮型又は（一般的ではないが）滲出型のいずれかで生じる。滲出型ＡＭＤでは、ブルッフ膜、ある場合には基底網膜色素上皮の欠損部を通り抜けて、血管が脈絡毛細管板から増殖する（脈絡膜血管新生又は血管形成）。こうした血管から漏出する漿液性又は出血性滲出の機構は、神経網膜変性、網膜色素上皮の剥離及び裂傷、硝子体出血及び中心視野の永久的喪失が付随する黄斑部の線維血管性瘢痕を形成する。このプロセスは、ＡＭＤ患者における顕著な視力障害の症例で８０％を上回る原因となっている。
脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は、ほとんどの症例で、治療に対し難治性であることが分かった。レーザー治療ではＣＮＶの除去が可能で、網膜中心が関与しない選択症例での視力の維持に有用であるが、これは症例のわずか約１０％に限定される。あいにく、たとえレーザー光凝固術が成功したとしても、血管新生は約５０〜７０％の眼で再発する（３年を超えると５０％、５年で＞６０％）(Macular Photocoagulation Study Group, Arch. Ophthalmol. 204:694-701 (1986))。さらに、ＣＮＶを発症する多くの患者は、レーザー治療を行うにはＣＮＶが大きすぎるか、或いは、その位置を確定することが難しく、医師がレーザーを正確に向けることができないことから、レーザー治療の好ましい対象とならない。
網膜血管新生（ＲＮＶ）は、網膜虚血に関連した数多くの網膜症、例えば、鎌状赤血球網膜症、イールズ病、眼の虚血性症候群、頚動脈海綿静脈洞瘻、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、放射線網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜塞栓症で発症する。また、網膜血管新生は、炎症性疾患（バードショット網膜脈絡膜症、網膜血管炎、サルコイドーシス、トキソプラズマ症及びブドウ膜炎）、脈絡膜黒色腫、慢性網膜剥離、色素失調症で、また稀に色素性網膜炎で発症する場合がある。
ほとんどすべてのＲＮＶに共通する因子は網膜虚血であり、これは拡散性血管新生因子（例えば、ＶＥＧＦ）を放出する。血管新生は網膜内で始まり、次いで、網膜内境界膜を破る。新生血管は、内部網膜及び硝子体が分離された（硝子体剥離）後の硝子体の後面上で増殖する。血管新生は、視神経円板又は網膜の表面から発生し得る。ＲＮＶは、一般に、硝子体網膜の血管新生へと進行する。虹彩血管新生は、多くの場合、網膜血管新生の後に起こる。
本明細書では、患者における眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害などを治療する方法を提供する。また本明細書では、患者における末熟児網膜症を治療する方法を提供する。さらに、本明細書では、患者におけるウェット型加齢性黄斑変性を治療する方法を提供する。
一態様において、本明細書には、視覚サイクルモジュレーション（ＶＣＭ）化合物を、それを必要とする患者に投与することによって未熟眼の末熟児網膜症を治療する方法が記載されている。本明細書に記載の方法は、桿体光受容体におけるエネルギー需要プロセスを低減又は抑制する視覚サイクルモジュレーター（ＶＣＭ）である、本明細書に記載の化合物の投与に関する。一実施形態において、ＶＣＭ化合物は経口投与される。
別の態様において、本明細書には、ＶＣＭ化合物を未熟網膜の患者に投与することにより桿体介在性の網膜機能を改善する方法が記載されている。本明細書に記載の方法は、発症している網膜での桿体エネルギー需要を低減し、それによって、桿体介在性の網膜機能が、本薬剤で治療していない患者に比較して網膜成熟の点で改善される。
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することによって視覚サイクルをモジュレートする方法が記載され、ここで視覚サイクルのモジュレーションが末熟児網膜症を治療する。
さらに本明細書には、桿体細胞でのエネルギー需要を抑制するＶＣＭ化合物と細胞とを接触させることによって、発症している桿体細胞において機能を改善し、且つ／又は視覚サイクルを抑制する方法が記載されている。かかる方法の一実施形態において、本治療は眼に局所投与される。かかる方法の別の実施形態において、本治療は眼から遠位で投与されるか、全身投与される。
一実施形態において、本明細書に記載の化合物で治療される患者は、一又は複数のさらなる化合物又は治療が投与される。例えば、一実施形態において、患者は酸素補給で治療される。
さらなる態様において、患者に視覚サイクルモジュレーション（ＶＣＭ）化合物の治療上有効な量を投与することを含む、患者のウェット型加齢性黄斑変性症を治療する方法である。
治療される患者は、ヒト及び非ヒト（例えば、家畜又は野生動物）を含む。
一実施形態において、ＶＣＭ化合物の組成物は経口投与される。組成物は、１回又は複数回で投与することができる。投与は、一日２回以上、一日１回、一日おき、一週間おき、一月おきで行うことができる。
かかる方法では、治療によって患者の一又は複数の症状が改善される。かかる方法によって改善され得る症状としては、限定するものではないが、出血、漏出、瘢痕、光受容体の損傷、視力喪失、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
一実施形態において、患者に視覚サイクルモジュレーション（ＶＣＭ）化合物の治療上有効な量を投与することを含む、患者の血管化（例えば、血管新生）を低減又は阻害する方法が記載されている。一実施形態において、血管化は脈絡膜血管新生に関連している。一実施形態において、血管化は網膜血管新生に関連している。血管化の阻害又は減少は、例えば、少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％である。
一実施形態においては、視覚サイクルモジュレーション（ＶＣＭ）化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、患者の脈絡膜血管新生を治療する方法である。
本明細書に記載の一実施形態は、長時間及び／若しくは過度の瞳孔の拡大をもたらすか、又はその他の形で眼を光に対して過敏にする明るい光、レーザー光への眼の曝露が必要とされる医学的処置の間、眼を保護する方法であって、本明細書に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、上記方法である。本明細書に記載の化合物は、十分な用量で、視覚サイクルを少なくとも５０％まで阻害する。したがって、一部の実施形態において、有効量は、医学的処置を受ける対象の眼の視覚サイクルを少なくとも５０％まで、少なくとも７５％まで、又は少なくとも９０％まで阻害する。さらに、阻害の期間は、用量にも依存する。したがって、一実施形態において、阻害は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、又は少なくとも４８時間継続する。最後に、本明細書の化合物は視覚サイクルの可逆的阻害剤であり、そのため、対象の視覚サイクルは３半減期内で通常に戻る。一実施形態において、そのような前述の医学的処置と共に使用される化合物はエミクススタト（ｅｍｉｘｕｓｔａｔ）である。
別の態様において、本明細書に記載の眼の疾患及び状態を治療するための投与スケジュール（例えば、一日当たりの投与回数）が記載されている。一実施形態において、本化合物は一日１回投与される（ほぼ同時に投与される本化合物の複数の分割投与を含む）；別の実施形態において、本化合物は二日おきに１回投与される（ほぼ同時に投与される本化合物の複数の分割投与を含む）；さらに別の実施形態において、本化合物は、三日又はそれ以上おきに１回投与される（ほぼ同時に投与される本化合物の複数の分割投与を含む）。
別の態様において、本明細書に記載の眼の疾患及び状態を治療するための投与スケジュール（例えば、後続投与の投与量の間の違い）が記載されている。一実施形態において、本化合物は、後日投与される用量レベルよりも高いレベルで１日目に投与される（例えば負荷用量）。別の実施形態において、本化合物は、後日投与される用量レベルの２倍で１日目に投与される。別の実施形態において、本化合物は、後日投与される用量レベルの３倍で１日目に投与される。
別の態様において、本明細書に記載の眼の疾患及び状態を治療するための投与スケジュール（例えば、化合物が投与される場合の一日の時間）が記載されている。一実施形態において、本化合物は朝に投与される；別の実施形態において、本化合物は夜に投与される；別の実施形態において、本化合物は起床時に投与される；別の実施形態において、本化合物は就寝前に投与される。一実施形態において、本化合物は夜間の制御放出製剤として投与される。別の実施形態において、本化合物は、食事前、又は食事中、又は食後に投与される。一部の実施形態において、かかる食事は朝食である；別の実施形態において、かかる食事は昼食である；さらに別の実施形態において、かかる食事は夕食／夜食である。
一態様において、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの日用量は、約４ｍｇから約１００ｍｇまでである。別の態様において、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの日用量は、約２ｍｇ；約５ｍｇ；約７ｍｇ；約１０ｍｇ；約１５ｍｇ；約２０ｍｇ；約４０ｍｇ；約６０ｍｇ；約７５ｍｇ；或いは約１００ｍｇである。
視覚サイクルの阻害は、一部の実施形態において、ＥＲＧによって判定される。少なくとも５０％まで視覚サイクルを阻害するのに十分な、本明細書に記載の本化合物の投与量に関する情報、及び、対象の視覚サイクル阻害を判定する方法（ＥＲＧを含む）は、米国特許出願公開公報ＵＳ２０１１／０００３８９５に開示されており、前記内容はかかる開示の引用により本願に組み入れられるものとする。
一実施形態において、本組成物は、医学的処置の前に経口投与される。一実施形態において、本組成物は、医学的処置の２４時間後及び／又は４８時間後に投与される。
一実施形態において、ＶＣＭ化合物の組成物は経口投与される。組成物は、１回又は複数回で投与することができる。投与は、一日２回以上、一日１回、一日おき、一週間おき、一月おきで行うことができる。
かかる方法では、治療によって患者の一又は複数の症状が改善される。かかる方法によって改善され得る症状としては、限定するものではないが、ブルッフ膜の欠損、眼の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の量の増加、近視、近視性変性、中心視野の悪化、変視症、色覚異常、血管の出血、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
一実施形態においては、視覚サイクルモジュレーション（ＶＣＭ）化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、患者の網膜血管新生を治療する方法である。
一実施形態において、網膜血管新生は、一又は複数の網膜症と関連しており、網膜症としては、限定するものではないが、鎌状赤血球網膜症、イールズ病、眼の虚血性症候群、頚動脈海綿静脈洞瘻、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、放射線網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜塞栓症、バードショット網膜脈絡膜症、網膜血管炎、サルコイドーシス、トキソプラズマ症、ブドウ膜炎、脈絡膜黒色腫、慢性網膜剥離、色素失調症及び色素性網膜炎が挙げられる。
別の態様においては、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法であって、式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩：
Figure 2021075576
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され、
Ｙは、
ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリル、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリルアルキル、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のアラルキル、又は
ｄ）ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキル
から選択され、
Ｒ１は水素であり、且つＲ２はヒドロキシルであり、又はＲ１及びＲ２はオキソを形成し、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は水素又はＣＨ３であり、
Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３３はそれぞれ、独立して、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である］
を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法である。
別の実施形態は、ｎが０、１、又は２である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−である方法を提供する。別の実施形態は、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である方法を提供する。別の実施形態は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−である方法を提供する。別の実施形態は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−である方法を提供する。別の実施形態は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−である方法を提供する。別の実施形態は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ（Ｏ）２−である方法を提供する。別の実施形態は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−である方法を提供する。
別の実施形態は、Ｙが置換若しくは非置換のカルボシクリルであるか、又は置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキルである方法を提供する。別の実施形態は、Ｙが置換又は非置換のカルボシクリルである方法を提供する。別の実施形態は、置換又は非置換のカルボシクリルが置換又は非置換の４員、５員、６員又は７員環である方法を提供する。別の実施形態は、置換又は非置換のカルボシクリルが６員環である方法を提供する。別の実施形態は、置換又は非置換の６員環が置換又は非置換のシクロヘキシルである方法を提供する。別の実施形態は、置換又は非置換の６員環が置換又は非置換のシクロヘキシルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−である方法を提供する。
別の実施形態は、Ｙが置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキルである方法を提供する。別の実施形態は、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキルが置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６アルキルである方法を提供する。別の実施形態は、置換Ｃ３〜Ｃ６アルキルがＣ１〜Ｃ２アルコキシ基で置換されている方法を提供する。別の実施形態は、置換Ｃ３〜Ｃ６アルキルが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である方法を提供する。
別の実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルである方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ１及びＲ２がオキソを形成している方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ８が水素である方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ８がメチルである方法を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−である方法を提供する。
一実施形態は、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法であって、
Figure 2021075576
Figure 2021075576
から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、
Figure 2021075576
から選択される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、
Figure 2021075576
から選択される化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、
Figure 2021075576
から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、
Figure 2021075576
から選択される化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、
Figure 2021075576
から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、
Figure 2021075576
から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、構造：
Figure 2021075576
を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、構造：
Figure 2021075576
を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、構造：
Figure 2021075576
を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、構造：
Figure 2021075576
を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、構造：
Figure 2021075576
を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、構造：
Figure 2021075576
を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、構造：
Figure 2021075576
を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が患者に経口投与される、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、組成物が一日１回投与される、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、治療によって患者の中心視野が改善される、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、一又は複数のさらなる治療レジメンを施すことをさらに含む、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、前記の一又は複数の治療レジメンが、レーザー治療、寒冷療法、蛍光眼底血管造影法、硝子体切除、コルチコステロイド、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）治療、持続性びまん性糖尿病性黄斑浮腫に対する硝子体切除、糖尿病性網膜症の管理における薬理学的硝子体剥離術（ｖｉｔｒｅｏｌｙｓｉｓ）、フィブラート、レニン−アンギオテンシン系（ｒａｓ）遮断薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト、抗プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、島細胞移植、治療用オリゴヌクレオチド、成長ホルモン及びインシュリン増殖因子（ＩＧＦ）、全身的因子のコントロール又はそれらの組み合わせである、患者の糖尿病に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法；患者の末熟児網膜症を治療若しくは予防する方法；又は患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患若しくは障害を治療する方法を提供する。
別の実施形態は、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が糖尿病性網膜症である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が非増殖性糖尿病性網膜症である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が増殖性糖尿病性網膜症である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が糖尿病性黄斑症である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が糖尿病性黄斑浮腫である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が血管新生緑内障である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が黄斑虚血である、患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
参照による組み込み
本明細書に記載されているすべての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により組み込まれていることが具体的且つ個別にあたかも示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳しく記載されている。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理が利用されている例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及びこれの添付の図面を参照することによってより理解されるであろう。
例３に記載の１〜３群に関するタイムラインを示したグラフである。
例３に記載の４群に関するタイムラインを示したグラフである。
例３に記載の５〜６群に関するタイムラインを示したグラフである。
網膜における視覚的に活性のあるレチノイドの生化学的変換を示す、視覚サイクルを示す図である。 ＡＣＵ−４４２９の作用の可能な手段を説明する図である。
ＡＣＵ−４４２９フェーズ１ａの平均経口薬物動態学（ＰＫ）プロファイルのデータを示すグラフである。
ＡＣＵ−４４２９フェーズ１ａの桿体ＥＲＧ抑制を示すグラフである。
フェーズ１ｂのＰＫデータを示すグラフである。
ＡＣＵ−４９３５が低酸素条件によって生じたＶＥＧＦアップレギュレーションを低減したかどうかを試験するための実験に関するタイムラインを示す図である。
ＡＣＵ−４９３５で治療した後に低酸素条件によって生じたＶＥＧＦタンパク質発現を示すグラフである。
ＡＣＵ−４９３５で治療した後に低酸素条件によって生じたＶＥＧＦ ｍＲＮＡレベルを示すグラフである。
血液若しくは血漿に関する平均濃度と時間のプロファイルである。 眼の組織における平均濃度と時間のプロファイルである。
例１０に記載の７日目の投与４時間後の代謝産物放射プロファイルである。図１２Ａ：Ｇ４Ｍの８日目４時間の血漿の結果を示す図である。図１２Ｂ：Ｇ３Ｍ、４時間の網膜色素上皮の結果を示す図である。
例１０に記載した通りに回収された放射線量の平均累積率を示すグラフである。
視覚サイクルモジュレーター（ＶＣＭ）、例えば、ＡＣＵ−４４２０及びＡＣＵ−４９３５は、視覚サイクルイソメラーゼを阻害し、それにより、光情報伝達を生じる状態を模倣し、暗電流を減少させることを示す図である。
ＡＣＵ−４４２０及びＡＣＵ−４９３５を用いて１２９匹のＳｖＥ仔マウス（ＰＯ）を治療するプロトコルを示す図である。
図１６はＶＣＭが血管新生を阻害することを示す。
網膜のフラットマウント調製物のイソレクチン染色を示す図である。新生血管の領域は赤で輪郭を示している。 各種治療群における血管新生率（％）を比較したヒストグラムである。 ＡＣＵ−４４２９が用量依存的に血管新生と１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを阻害したことを示す。 ＡＣＵ−４４２９が眼内の１１−ｃｉｓ−ＲＡＬ濃度を低下させ、したがって、用量依存的に視覚サイクルイソメラーゼ活性を低下させた（ＥＤ５０ ０．８８ｍｇ／ｋｇ）ことを示す。ＡＣＵ−４４２９と賦形剤との間の差は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０１）。 ＡＣＵ−４４２９が用量依存的に血管新生と１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを阻害したことを示す。 ＡＣＵ−４４２９が眼内の１１−ｃｉｓ−ＲＡＬ濃度を低下させ、したがって、用量依存的に視覚サイクルイソメラーゼ活性を低下させた（ＥＤ５０ ０．８８ｍｇ／ｋｇ）ことを示す。ＡＣＵ−４４２９と賦形剤との間の差は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０１）。 ＡＣＵ−４４２９が用量依存的に血管新生と１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを阻害したことを示す。（イソレクチン染色したフラットマウント調製物で測定された）左眼の血管新生がＡＣＵ−４４２９により用量依存的に減少したことを示す。この減少は、２１％Ｏ２のビヒクル（水）、７５％Ｏ２のビヒクル（水）、及びＡＣＵ−４４２９治療の１ウェイＡＮＯＶＡ比較により、３．０ｍｇ／ｋｇ及び１０．０ｍｇ／ｋｇで有意である。 ＡＣＵ−４４２９が用量依存的に血管新生と１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを阻害したことを示す。（イソレクチン染色したフラットマウント調製物で測定された）左眼の血管新生がＡＣＵ−４４２９により用量依存的に減少したことを示す。この減少は、２１％Ｏ２のビヒクル（水）、７５％Ｏ２のビヒクル（水）、及びＡＣＵ−４４２９治療の１ウェイＡＮＯＶＡ比較により、３．０ｍｇ／ｋｇ及び１０．０ｍｇ／ｋｇで有意である。
神経網膜とその血管供給の図である（正確な縮尺ではない）。神経網膜の層（神経節細胞層、内網状層、内核層、外網状層、外核層）を示している。脈絡膜血管を通る血流は速い。検眼鏡検査法によって可視化できる網膜血管系は、網膜の硝子体表面上の神経節細胞中に位置し、受容体の層の後方へ毛細血管網を深く拡張する。網膜細動脈の直径は、血中酸素濃度の変動に調節する（「自己制御」）。
年齢の関数としてのヒトロドプシン含量を示すロジスティックス増殖曲線を示す図である(Fulton et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 1878-1883)。矢印は、早産児におけるＲＯＰ発症の年齢を示す(Palmer et al. Ophthalmology, (1991) 98:1628-1640)。
末熟児網膜症のラットモデルである。（ａ）２２日齢のコントロールラットとＲＯＰラットにおけるフルオレセイン注入後の青色（４８８ｎｍ）レーザー刺激(Seeliger et al., Vision Res., (2005) 45: 3512-9)を使用して得られた走査レーザー検眼鏡（ＳＬＯ）画像。（ＳＬＯ画像診断を容易にするため着色ラットを使用する）。各網膜細動脈の統合曲率は、コントロールにおける平均の割合（ＩＣＡ）として表される。ＲＯＰラットに関する高ＩＣＡ値は、その細動脈の血管蛇行が大きいことを反映している。脈絡膜外観は、コントロール眼底とＲＯＰ眼底とで似ている。（ｂ）コントロールラット及びＲＯＰラットにおける全視野刺激に対するサンプルの網膜電図（ＥＲＧ）応答。両ラットには、示したように、同じフラッシュ強度で試験する。垂直の灰色の線は、フラッシュが現れる時を示す。
実験パラダイムの特徴を示す図である。周囲の酸素及び光周期は、厳密に調節及び同期された。ＶＣＭの投与は、網膜内ロドプシンの発達増大の急速な成長期を標的とするように設計されている（矢印）。破線枠内の領域は、３つの試験ウィンドウを示す。
パラフィン切片（例７から得られたもの、慢性光はＣＮＶを誘導する）のＨ＆Ｅ染色の写真を示す図である。外核層は、光とビヒクルで治療した動物の眼から得た切片で最も薄い。
周囲光及び３０００ルクスとビヒクル又はＡＣＵ−４４２９で治療した動物から得たＨ＆Ｅ切片の外核層中の核の列の数を示すグラフである。データは平均±ＳＥＭである。
層／区画を横切る血管の数を示すグラフである。
本開示は、糖尿病性網膜症を治療する方法に関する。本明細書では、「糖尿病性網膜症」とは糖尿病で見られる微小血管変性による網膜の変性を意味する。眼の網膜に酸素を供給する血管は、長期にわたって血糖が高レベルであること（高血糖症）により損傷を受ける。この疾患は、一般に数カ月間ゆっくり進行する。しかし、時間とともに、糖尿病性網膜症は一層深刻になり、視力低下を引き起こす場合がある。糖尿病性網膜症は、通常、両眼に影響を及ぼす。糖尿病性網膜症は、血管透過性の増大を特徴とする軽症の非増殖性異常から、血管閉塞を特徴とする中等症及び重症の非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）へ、網膜及び硝子体の後面上の新たな血管増殖を特徴とする増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）へと進行する。漏出血管からの網膜肥厚を特徴とする黄斑浮腫は、網膜症のすべての段階で発症し得る。さらに、妊娠、思春期、血糖コントロール、高血圧及び白内障手術などの状態は、これらの変性を加速し得る。
非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑症が糖尿病性網膜症の主要な３つのタイプである。
非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）は網膜症の初期段階と見なされ、糖尿病患者で見られる最も一般的なものである。網膜の毛細血管は軽度にしか影響を受けないが、隆起（微小動脈瘤）、及び相互接合（網膜内の微小血管異常）が形成される可能性があり、且つ／又は流体（浮腫）、タンパク質沈着（滲出）及び血液（出血）が漏出し得る。非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）の別の典型的な徴候は、網膜上で膨らんだ白い斑点の存在である（綿花状白斑）。これらの変性が、黄斑を含む、網膜全体のいかなる場所においても発生する可能性がある。
非増殖性糖尿病性網膜症には、以下に記載するような３つの段階がある：
（１）軽症非増殖性糖尿病性網膜症：この初期段階では、少なくとも１つの微小動脈瘤が生じ得る。微小動脈瘤は、網膜血管で隆起しているバルーン状の小さな領域である。
（２）中等症非増殖性糖尿病性網膜症：疾患が進行するにつれて、網膜に栄養を供給する血管の一部が閉塞する。
（３）重症非増殖性糖尿病性網膜症：さらに多くの血管が閉塞され、網膜の複数の領域での血液供給が阻害される。網膜のこれらの領域は身体にシグナルを送り、栄養供給するための新しい血管を増殖させる。
黄斑が影響を受けない限り視力は正常に維持されるため、非増殖性糖尿病性網膜症は患者にいかなる問題も引き起こすことはない。しかし、糖尿病性網膜症の症状はこの段階では一般に外見からはわからないので、網膜症のより重篤な段階へ進行する徴候を監視するために、定期的な網膜のスクリーニング眼科検査を実施すべきであることが推奨される。
増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）：この段階は重症非増殖性糖尿病性網膜症の後に来て、眼の異常な新生血管の増殖を特徴とする。糖尿病が血管閉塞を引き起こすようになる場合、眼と網膜の一部は、酸素と栄養が不足するようになるので虚血を発症する。眼は、酸素不足領域に新たな血液供給を発達させることにより、この状態に応答しようとする。あいにく、容易に出血する脆い新生血管が代わりに形成される。このプロセスは、血管新生と呼ばれる。これらの異常な新生血管は、網膜表面上の、また硝子体ゲル内の不適当な場所で増殖する。これらの新生血管が硝子体腔へ出血する場合、硝子体出血が生じる。この血液は、眼に入ってくる光が網膜に到達することを阻害する。視力喪失の程度は軽症から重症までであり得る。しかも、血液がどれだけ眼にあるのかに依存する。出血が数カ月間にわたって徐々に消失するにつれて、視覚はゆっくり改善し得る。
新生血管の異常はまた、網膜を引っ張る瘢痕組織の形成を生じ、牽引性網膜剥離を発症し得る。網膜剥離は、網膜のあらゆる部分に影響を及ぼす可能性がある。網膜剥離が黄斑に影響する場合には、患者は、その人の中心視野を失うかもしれず、また、それは外科によってのみ治療することができる。
糖尿病性黄斑症：糖尿病性黄斑症は、糖尿病の視力障害の中で最も一般的な病因である。それは、黄斑が糖尿病によって生じる網膜症変性に影響を受けるようになる場合に生じる。黄斑は網膜の中心に位置し、中心視野にとって、また詳細部分をはっきりと見るということにとって重要である。したがって、詳細を見る中心視野及び能力が糖尿病性黄斑症の発症患者では影響を受ける。例えば、罹患した個体は、遠方の顔を認識することが困難、又は細かい文字を読むことが困難と感じることがある。視力喪失の程度は、軽症から重症までであり得る。しかし、最悪のケースであっても、自宅や外を個体が移動できる周辺視野（側方視野）は、影響されないままである。
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、毛細血管基底膜の肥厚、及び毛細血管の周皮細胞と内皮細胞間の接触の欠如により糖尿病で発症する、過剰血管形成を特徴とする眼の障害である。周皮細胞が喪失すると、毛細血管の漏出が増加し、血液網膜関門が破壊される。糖尿病性網膜症は、網膜微小血管変性の結果である。高血糖誘導型の周皮細胞死と基底膜の肥厚により、血管壁の不全が生じる。これらの損傷は血液網膜関門の形成を変性し、網膜血管はより透過性となる。微小血管−例えば、眼内の微小血管−は、低血糖（血中グルコース）コントロールの影響を極めて受けやすい。グルコース及び／又はフルクトースが過剰に滞留すると、網膜の毛細血管が損傷を受ける。損傷を受けた血管が黄斑上に液体及び脂質を漏出した場合には、黄斑浮腫も発症する可能性がある。これらの液体によって黄斑腫脹が生じ、視野が霞む。またこの損傷によって、網膜に酸素欠乏が生じる。
この疾患が進行するにつれて、網膜の酸素欠乏は、網膜に沿って、眼の内部を満たす透明なゲル状の硝子体液中で血管形成を刺激する。適時に治療がない場合、これらの新生血管によって、出血、視野の曇り、網膜の破壊が起こる。また線維血管性増殖は、牽引性網膜剥離を引き起こす場合もある。さらに新生血管は前眼房角まで増殖し、血管新生緑内障を引き起こす可能性がある。
糖尿病性黄斑症による視力喪失は２つの経路で生じる。
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、黄斑の腫脹及び肥厚である。これは黄斑の網膜血管から液体が漏出することによる。黄斑の光受容体細胞の構造及び機能が破壊されるため、視野はぼやけたようになる。黄斑浮腫による視力喪失は、眼球へのレーザー及び注入を用いて調節することができる。
黄斑への微小網膜血管（毛細血管）が閉塞した場合、黄斑虚血が生じる。黄斑が適切に機能するのに十分な血液供給を受け取れないので、視野はぼやけたようになる。残念なことに、黄斑虚血の有効な治療法はない。黄斑浮腫は網膜血管から液体が漏出することによる。硬性白斑は、網膜で見られる帯黄色の沈着である。硬性白斑は、タンパク質の漏出によって生じる。
以下の病状は、考えられる糖尿病性網膜症の原因の一部である。
糖尿病：持続性高血糖（高血中グルコース値）は、網膜毛細血管の組織及び機能に影響を及ぼす。過剰グルコースは、代替代謝経路へ転換される場合、ソルビトールへ変換される。ソルビトールは、網膜毛細血管の周皮細胞の死滅又は機能障害を引き起こす。これにより毛細血管壁が弱くなり微小動脈瘤が形成され得ることとなるが、これは糖尿病性網膜症の最も初期の徴候である。また毛細血管壁が弱くなると、透過性が増し、滲出液の原因となり得る。糖尿病の結果としての血小板凝集及び付着（凝血形成）が増加する傾向になると、毛細血管循環が停滞するようになるか、又は閉塞によって完全に障害される。またこれは、糖尿病性網膜症の発症の一因となり得る。
１型及び２型糖尿病：１型糖尿病と診断された個体は、体内で独自に産生できないインシュリンを供給するために注射剤又は他の投薬を必要とするので、インシュリン依存性であると考えられる。インシュリン欠如が原因で、血糖は制御されず、血糖値も非常に高い。２型糖尿病の個体は、インシュリン非依存性か耐インシュリン性であると考えられる。このタイプの糖尿病に罹患している個体はインシュリンを十分に産生するが、身体がそれを適切に利用することができない。その後、体内にはより多量のインシュリンが産生によって補充され、それにより、随伴する血糖値の異常な上昇を引き起こす可能性がある。Ｉ型糖尿病（若年発症）、及びＩＩ型糖尿病（成人発症）の人はすべて、糖尿病性網膜症を発症するリスクがある。しかし、１型糖尿病の人は、２型糖尿病の人と比べて、網膜症を引き起こす可能性が高いようである。
１型糖尿病及び２型糖尿病：１型糖尿病及び２型糖尿病の人は、糖尿病性網膜症を発症するリスクが高い。
過度のアルコール：過度のアルコール摂取は、ビタミンＢ１２及びチアミンの値を低下させる。しかし、アルコールの消費そのものは糖尿病性網膜症に関連しておらず、アルコールからのエンプティカロリーの消費は、カロリー制限糖尿病食の順守を非常に困難にし、しかも、網膜症に対して適度なアルコールがどのような影響を持っているのかは不明である。
高血圧症及び他の血管危険因子、例えば、肥満及び異脂肪血症は、網膜症の発症及び進行に影響を及ぼす可能性がある。
高コレステロール：コレステロールは大動脈血管の硬化により網膜症を悪化させ、眼の微小血管に損傷を引き起こす可能性がある。
腎臓病は、タンパク尿及び尿素／クレアチニン値の上昇によって明らかにされているように、網膜症の存在に関する優れた予測因子である。
妊娠：妊娠は既存の網膜症を悪化させる可能性はあるが、恐らく、直接原因ではない。糖尿病の女性は、妊娠中、わずかながらリスクは高い。すべての糖尿病の妊婦は、三カ月毎に、眼を検査で詳しく調べ、妊婦の視力を保護することが推奨される。
腎臓障害：糖尿病性網膜症に関連しているが、しかし、糖尿病性網膜症は、むしろその逆で、腎臓障害を誘発するようである。
染色体１５ｑ欠失：１５番染色体の長腕からの遺伝物質の欠失に関する稀な染色体異常。
眼球内手術は、場合によっては糖尿病性網膜症の進行のリスクを増大させる可能性があると考えられる。
非増殖性糖尿病性網膜症の初期段階では、症状はないことが多い。糖尿病性網膜症の徴候及び症状は、一般に、疾患が進行性又は増殖性糖尿病性網膜症の方へ進行するにつれて出現する。糖尿病性網膜症の診断の徴候は、次の一つ又はそれ以上を含む：血管の変性；網膜の腫脹（黄斑浮腫）；網膜上の色の薄い沈着；神経組織の損傷；血管漏出の視覚的出現；中心視野又は周辺視野の喪失；一時的又は永久的な視力低下；視野における暗点又は影の発生；斑点、ぼやけ、濁り又は複視；眼痛；老眼とは無関係の近見視力問題；視野に浮かぶ斑点又は暗色糸状物（浮遊物）；色覚障害；視力低下；中心視野中の暗部領域又は難視領域；夜間視力の劣化又は低下；静脈拡大及び網膜内微小血管異常；網膜症進行期における、網膜に沿って、眼の内部を満たす透明でゲル状の硝子体液での毛細血管の増殖；眼球運動を制御する眼筋に影響を及ぼす神経損傷（ニューロパシー）；不随意の眼球運動（眼振）；視力の変動及び進行性の悪化；黄斑浮腫；黄斑虚血；牽引性網膜剥離；突然の深刻な無痛性の視力低下；浮腫に至る、血管透過性の上昇；内皮細胞増殖；光のフラッシュ（光視症）又は視野の欠陥；虹彩上の異常血管の存在（ルベオーシス又はｎｖｉ）、（糖尿病に関連した）白内障、及び硝子体細胞（孔が形成された網膜剥離がある場合には、硝子体細胞又は色素沈着細胞の血液）；微小動脈瘤−漏出が生じやすくなる毛細血管壁の物理的弱化；硬性白斑−網膜血管から漏出しているリポタンパク質／他のタンパク質の凝結物；出血−小さな斑点／大きな汚点又は表在網膜層における神経繊維束に沿って生じる「フレーム」出血として出現する、弱化毛細血管の破壊（出血は、より大きく、より表在の細動脈から起こる）；綿花状白斑−虚血性梗塞の辺縁の軸索の代謝不足による軸索崩壊物の蓄積；及び血管新生−低酸素網膜組織を血管再生するための（残存している健全網膜による）試み。
本開示はまた、末熟児網膜症（ＲＯＰ）の治療に視覚サイクルモジュレーション（ＶＣＭ）化合物を使用する方法に関する。本明細書に記載の内容は、未熟眼の網膜症における非レチノイドＶＣＭによる全身治療の効果に関する初の証明を提供する。このプロセスの重要な因子の一つは高Ｏ２含量であり、対象が新生児である場合、重要な因子である。未熟児は未熟な肺機能を補助するため高酸素雰囲気内に入れられるが、その場合、高酸素濃度は網膜血管系の正常な発生を抑制する。乳児が通常の空気に戻されると、発達した血管系の下で網膜は虚血性になる。この虚血は、ＶＥＧＦ発現及び血管新生を誘発する。例えば、図４Ｂを参照されたい。暗電流を低下させるアポ−ロドプシン（ａｐｏ−ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ）の増加と、それによる酸素消費によってＶＣＭは機能する。
本明細書には、網膜の疾患又は障害を治療又は予防するためのＶＣＭ化合物、特に、血管異常、例えば、ＲＯＰが関係又は関与している網膜の疾患又は障害を治療又は予防するためのＶＣＭ化合物が記載されている。本明細書に記載の方法は、視覚サイクルをモジュレートするＶＣＭ化合物の投与に関する。
システムとして、哺乳動物の網膜は、神経網膜とそれに栄養を供給する血管系のバランスのとれた相互接続に影響する疾患にかかりやすい；このバランスが崩れた場合に、視力障害が生じる。また主として神経網膜に影響する光受容体の変性などの疾患も、網膜血管系に影響を及ぼす。脈絡膜血管系又は網膜血管系の異常を臨床的な特徴とする疾患、例えばＲＯＰもまた、網膜ニューロンに影響を及ぼす。これらの状態はすべて、神経組織の低酸素性虚血性疾患を伴う。光受容体は、体内の任意の細胞で最も高い酸素を要求する特殊細胞であり(Steinberg, R., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1987) 28: 1888-1903)、網膜のすべての低酸素性虚血性疾患において機能を果たしている。
正常な発達では、桿体光受容体が分化し、ロドプシン（光を捕獲する担当の分子）の産生を開始するにつれて、それらの極めて高い酸素需要は網膜を低酸素性にし、網膜血管の増殖を作動させる。しかし、ＲＯＰでは、早産乳児の心肺を救急処置するために施された酸素補給が、網膜を高酸素性にし、正常な血管の増殖を中断させ、網膜末梢血管を無血管のままにする。酸素補給が停止されると、周辺網膜は低酸素性になる。低酸素は、ＲＯＰの診断で臨床的に使用される、異常な網膜血管を形成させる分子カスケードを誘発する。たとえ未熟児が高周囲酸素に曝露されていたとしても、未熟肺及び他の医学的合併症は血液酸素の変動をもたらす場合も多く、したがって、感光受容体に影響する網膜の低酸素症及び高酸素症の両方の発現が生じる。発達中の神経網膜とその血管系は、共同作用分子制御下にあり、ＲＯＰの血管異常は神経網膜の機能に関連している。最新の研究では、ＲＯＰにおける桿体の機能障害の程度は、網膜血管系で観察される異常の程度の予測には役立つが、網膜血管系で観察される異常の程度は、ＲＯＰにおける桿体の機能障害の程度の予測には有用となり得ないことが確認された。したがって、桿体はＲＯＰを誘発する。
本明細書では、「未熟網膜」とは、早産児の網膜又は出産予定日よりも早い出産児の網膜の形態／機能と同様の網膜を意味する。未熟網膜は、瘢痕組織の存在にかかわらず、未発達な血管又は無秩序な血管が存在することを特徴とすることができる。一般的に、ヒトの早産児は３７週の妊娠で、又はそれより以前に生まれた乳児である。反対に、「成熟網膜」という用語は、満期出産乳児の網膜又は満期出産乳児の形態／機能と同様の網膜を意味する。
本明細書では、「桿体エネルギー需要を低減する」又は、「桿体エネルギー需要を抑制する」という句は、少なくとも１０％の桿体細胞の酸素需要の低減；好ましくは、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％以上の桿体細胞の酸素需要の低減を意味する。一般的に、桿体細胞の酸素需要は、病的血管新生（すなわち血管増殖）又は血管異常を誘導するのに必要なレベル以下に維持されるのが好ましい。
本明細書では、「血管異常」という用語は、本明細書で使用されている用語の「成熟網膜」まで網膜が適切に発達され得ない血管の血管増殖（例えば血管形成）又は形態（例えば血管蛇行）の異常レベル又は病理学的レベルを意味するために使用される。当業者は、投与する薬剤の量又は投与のタイミングを設定し、血管の増殖と形態を、例えばレーザードップラー血流分析によって評価される病理学的血管増殖の増殖と形態未満に維持することができる。代替の実施形態において、網膜血管の蛇行のレベルは、病理学的血管の形態及び／又は増殖の程度を評価するために使用される。血管蛇行の測定方法は本明細書にさらに記載されている。
本明細書では、「酸素補給」という用語は、対象の血中酸素濃度を所望の濃度に維持するのに必要な大気の酸素濃度（すなわち約２０〜２１％）を超える酸素の濃度を意味する。一般的に、酸素補給は、例えば、経皮酸素モニタリングを使用して評価される、１００％の血液酸素濃度を維持する臨床設定で供給される。血中酸素濃度のモニタリングと、例えば１００％血液酸素濃度を維持するための「酸素補給」の濃度の変更は、臨床設定（例えば新生児集中治療室）における標準の手順であり、医学分野の当業者には周知である。
網膜の血管及び神経の疾患
末熟児網膜症（ＲＯＰ）などの網膜の新生血管疾患の医学管理における進歩にもかかわらず、網膜神経血管疾患は、依然として世界的中の失明の主要原因である。
ＲＯＰに関して、現在の治療は、それ自体にマイナスの影響がある周辺血管系の光凝固療法と、効果が未知である抗血管新生剤による治療などの試験的手法とがある。桿体光受容体は眼に特有であって、体内のあらゆる細胞の中で酸素需要が最も高いため、低酸素性虚血性新生血管網膜症に関与し得る(Arden et al., Br J Ophthalmol (2005) 89:764; and Fulton et al., Doc Ophthalmol, (2009) 118(1):55-61)。ＲＯＰラットモデルは、網膜血管系に対する光受容体の関係を研究し、操作することができるインビボシステムを提供する。
網膜機能の異常は、新生血管網膜症の特徴である。(Fulton et al., Doc Ophthalmol, (2009) 118(1):55-61)。新生血管網膜症における視力低下は血管異常に起因し、血管異常の解消後に存続する一生涯の網膜機能障害の重症度は、先行の血管系疾患の重症度と関係する(Fulton et al., Arch Ophthalmol (2001) 119:499)。しかし、ＲＯＰラットモデルから得られたデータからは、桿体光受容体の機能障害が血管異常に先行しており、これにより、ＲＯＰは従来通りに定義され、それらの重症度を予測することを示している(Reynaud, and Dorey, Invest Ophthalmol Vis Sci (1994) 35:3169; Akula, Invest Ophthalmol Vis Sci (2007) 48: 4351)。血管の形態異常は、ＲＯＰの主要な診断基準である；しかし、ＲＯＰは主として二次的血管異常による神経網膜の障害である。急性ＲＯＰを特徴とする血管異常の出現は、桿体光受容体外節の発達延長と、随伴するロドプシンの網膜含量の増加と一致する(Lutty et al., Mol Vis (2006) 12: 532; and Dembinska et al., Invest Ophthalmol Vis Sci (2002) 43:2481)。
桿体細胞の生理学及び代謝
桿体は、次の３つが組み合わされた、代謝的需要プロセスを行う：暗電流の生成、視覚色素の維持（視覚サイクル）、及び外節ターンオーバー。これらのすべては、桿体外節（ＲＯＳ）の発達による伸長及び眼のロドプシン含量の増加に付随して起こる。桿体のシグナル伝達の機序は生理学的に特有である。暗所では、ＲＯＳ中の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）依存性チャンネルを介して流入されたナトリウム及び他のカチオンが桿体内節（ＲＩＳ）中のポンプによって排出され、細胞質ゾル全体に等しい容量が３０秒毎に速やかに循環される(Hagins, et al., Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:1224)。閃光後、ロドプシンによる光子捕獲によって開始され、ｃＧＭＰが低下する分子カスケードは、内因性増幅定数Ａにより記載可能なｄｅｌａｙｅｄ Ｇａｕｓｓｉａｎモデルの態様に従って暗電流を減少させる(Lamb and EPugh, J Physiol (1992) 449: 719;及びPugh and Lamb, Biochem Biophys Acta (1993) 1141:111)。
光子捕獲後、ロドプシンの発色団（レチノール）は異性化され、それによりレチノールはオプシンから遊離され、光情報伝達が開始される。反応後の発色団はＲＯＳから網膜色素上皮（ＲＰＥ）へ移り、そこで、発色団は一連の変換を受けた後、再びレチノールとしてＲＰＥの先端突起を介してＲＯＳに戻される。そこで、それはオプシン中のその活性部位であるリシンに共有結合し、再びロドプシンになり、視覚サイクルを完成する(R. R. Rando, Chem Rev (2001) 101:1881)。視覚サイクルの律速段階は、アイソマーヒドロラーゼ（ｉｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ）酵素複合体、ＲＰＥ６５を介して行われた(Moiseyev et al., Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:12413)。ＲＯＳにおける光情報伝達の他の副産物は、ＲＯＳ先端の日周期排出プロセスによって放出される；ＲＰＥ細胞はそれぞれ、毎日、３０〜５０個の埋め込まれた桿体から排出される何千もの円盤状組織（ｄｉｓｋ）を貪食する(R. W. Young, J Cell Biol (1967) 33:61)。ＲＰＥ６５活性の標的化阻害による視覚サイクルの制御型ダウンレギュレーションは、ＲＯＳ／ＲＰＥ複合体によってレチノイドの流出を低下させる；このことは、それらの代謝需要の低減により、高酸素症及び低酸素症によって生じる損傷に対し強い桿体にするであろう(Wellard et al., Vis Neurosci (2005) 22:501)。また、このことによって食細胞活動が遅くなり、その結果、桿体外節が伸長され得る。
動物モデルから患者への転換
光受容体は、脈絡膜血管系に密接に位置している。高度に組織化されたポスト受容体の網膜ニューロンは、網膜血管によって供給される層を形成する。脈絡膜は光受容体への主要供給であるが、光受容体の変性は、それにもかかわらず、網膜細動脈の減弱に関連している(Hansen et al., Vision Research, 48(3):325-31 (2008))。理論に縛られることを望まないが、光受容体層がそのような異常な酸素吸収源であることから、光受容体の変性につれて、それらの代謝需要は低下し、網膜血管系は、神経網膜の酸素需要が常に低いことから減弱されると推定される(Hansen et al., Vision Research, 48(3):325-31 (2008))。
光受容体と網膜血管網の間の密接な結び付きは、発達している網膜において明らかである。ポスト受容体細胞は分化して光受容体になるが、これは成熟する最終網膜細胞である。桿体外節の形成が後方の周辺勾配まで進んだ場合には、血管被覆も行われる。こうした神経成分及び血管成分の同時且つ共同的な発達は、正常な網膜成熟の特徴である。早産児において、ＲＯＰの発症年齢は、桿体外節の長さが急速に発達増大し、その結果としてロドプシン含量が増加する前後の年齢である。早産児は、未熟な光受容体及び網膜血管系に加えて、未熟細胞に対する低酸素性傷害のリスクが付随する、不安定な呼吸状態をもたらす未熟肺を有している。臨床的には、これは酸素補給を施すことによって好転するが、高酸素濃度及び低酸素濃度が未熟光受容体を傷害することは公知である(Fulton et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 168-174; and Wellard et al., Vis. Neurosci., (2005) 22: 501-507)。
ＲＯＰのラットモデルは、桿体外節伸長の臨界期中に、比較的高酸素と低酸素を交替する期間のある生育環境で仔ラットを飼育することにより誘導される(Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Dembinska et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Penn et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1995. 36: 2063-2070)。誘導後、神経網膜の構造及び機能には異常があるので、結果として網膜血管系の異常が起こる(Fulton et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 168-174; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Dembinska et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Reynaud et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1995) 36:2071-2079)。ＲＯＰラットにおける網膜血管系の形態異常及び神経網膜の機能異常は、小児科のＲＯＰ患者で確認されたものに似ている(Dembinska et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Reynaud et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1995) 36:2071-2079; Barnaby, A. M., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007). 48:4854-60; Fulton et al., Arch. Ophthalmol., (2001)119: 499-505; Gelman, R., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4734-4738; Moskowitz et al., Optometry & Vision Science, (2005) 82: 307-317; Fulton, A. B., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(2):814-9 (20089))。したがって、ラットモデルからヒトの治療を推定することは可能である。
ＲＯＰのアルビノラットモデルは、発達中の網膜の神経及び血管に関する特性の検討に使用される(Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Liu, K., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47)。酸素曝露の異なるスケジュールは、網膜血管系に対する一連の効果を誘導し、軽症から重症までの全範囲の網膜症をモデル化する神経網膜がヒトＲＯＰ症例で確認された。酸素曝露は、桿体外節が延伸し、網膜のロドプシン含量が増加している場合の年齢の間で、網膜に効果があるように時間設定される。網膜電図（ＥＲＧ）応答及び網膜血管の特徴の長期的測定は、乳児期（約２０日齢）、若年期（約３０日齢）及び成熟期（約６０日齢）のラットで得られる。
神経機能の評価
ＥＲＧは神経機能の特徴決定に使用される。一連の強度を上回る全視野刺激に対するＥＲＧ応答は、前述で詳しく説明した暗順応動物から記録される(Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9)。桿体光受容体の活性をまとめると、光情報伝達の活性化のモデルはａ波に適し、結果の感度（ＳＲＯＤ）及び飽和振幅（ＲＲＯＤ）パラメーターが算出される。ポスト受容体の活性はｂ波によって表される。刺激／応答関数は、飽和振幅（Ｖｍａｘ）と半値応答（ｌｏｇ ｓ）をもたらす刺激によってまとめられる；これらのパラメーターは、ｂ波振幅に対するミハエリス−メンテン関数適合から導かれる(Hood Birch, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1994) 35: 2948-2961; Lamb, and Pugh, J. Physiol. (Lond). (1992) 449: 719-758; Pugh. and Lamb, Biochim. Biophys. Acta, 1993. 1141: 111-149；Pugh and Lamb, in Handbook of biological physics. Volume 3 (2000), Elsevier Science. p. 183-255; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9)。
血管特性の評価
網膜血管のパラメーターは画像分析ソフトウェアを使用して導かれ、デジタル眼底写真に適用することができる(Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Martinez-Perez, M. E., (2001), Imperial College: London; Martinez-Perez et al., Trans. Biomed. Eng., (2002) 49: 912-917)。積分曲率（ＩＣ）は、経験豊富な臨床医によって報告されている血管蛇行の主観的な評価と十分に一致しており、各眼底の血管状態を明白にするために使用することができる(Gelman, R. M. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4734-4738)。細動脈と細静脈は両方とも、ＲＯＰにより有意に影響される。しかし、細動脈は顕著に影響されるが、細静脈はそれほど影響されないことが確認されている；したがって、細動脈のパラメーターＩＣＡを本明細書に記載の分析に使用する(Akula et al., Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Gelman, R., M. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4734-4738)。
網膜感度と血管系の関係
若齢（２０日）の桿体光受容体感度（ＳＲＯＤ）は、ＩＣＡにより明白であるように網膜血管の結果予測に使用される。早期齢の良好な感度は、血管の良好な（それほど蛇行性ではない）結果に関連している(Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9)。誘導酸素の曝露を停止した後、ポスト受容体神経網膜の感度（ｂ波ｌｏｇ ｓ）の回復が戻り、血管蛇行が減少する。網膜ニューロン及び血管の発達の制御は、数種類の増殖因子、例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、セマフォリン及びそのニューロピリン受容体による共同作用的制御下で起こる(Gariano et al., Gene Expression Patterns, (2006) 6: 187-192)。ＲＯＰのラットモデルでは、これらの増殖因子の発現が変化することが確認された(Mocko et al., ARVO Absract, (2008))。
また本明細書では、視覚サイクルモジュレーション（ＶＣＭ）化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、患者におけるウェット型加齢性黄斑変性症を治療する方法を記載する。
視覚サイクルモジュレーション
本明細書では、「視覚サイクルモジュレーション」（ＶＣＭ）とは、網膜における光子の電気シグナルへの生物学的変換を意味する（例えば、図１Ａ及び図１Ｂを参照されたい）。網膜は、「桿体」（夜間視力を担う）と「錐体」（昼間視力を担う）として知られている光受容体細胞を含有する。桿体細胞は、錐体よりもはるかに数が多く、より活性である。桿体の過剰活性は、眼にトキシンの蓄積をもたらすが、錐体は、色をはじめとする、我々の視覚情報の大部分を提供する。ＶＣＭは桿体の活性を本質的に「スローダウン」し、網膜における代謝負荷と酸素消費量を低減する。図４Ｂは、ＶＣＭが視覚サイクルに影響を及ぼす一手段を説明している。
ＲＯＰの改善結果に有用なＶＣＭ化合物を本明細書に記載する。ＶＣＭ化合物は、単独で、又は一若しくは複数のさらなる化合物／治療で投与され、治療としては、限定するものではないが、桿体光受容体のエネルギー需要を減らす薬品治療が適さない血管増殖を低減することができる治療、また、患者が曝露される光を増強する環境治療が挙げられる。桿体光受容体の生理学によれば、代謝需要は少量の光の状況で最も高い；したがって、増強した光に曝露することによって代謝需要を減らし、それによってＲＯＰの徴候を緩和することができる。
黄斑変性症
黄斑変性症は、高視力（ｈｉｇｈ−ａｃｕｉｔｙ ｖｉｓｉｏｎ）を担う、黄斑と呼ばれる中心網膜の一部における光受容体の喪失を意味する。黄斑変性症は、細胞外マトリックス成分、及び網膜色素上皮と血管脈絡膜の間の膜内の崩壊蓄積物の異常蓄積に関連している。この崩壊蓄積物様の物質は、ドルーゼンと呼ばれている。ドルーゼンは眼底検査で観察される。正常な眼はドルーゼンが存在しない黄斑を有しており、ドルーゼンはまた網膜周辺に多く存在し得る。黄斑視覚にいかなる喪失もない状態における黄斑内の軟質ドルーゼンの存在は、ＡＭＤの初期段階と考えられる。
加齢性黄斑変性症
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜黄斑に異常を生じる疾患を意味する；これは、ヨーロッパ及び米国における視力低下の主要原因である。日本では、この疾患は、高齢人口のため確実に増加している。黄斑は網膜の中心に位置し、その領域は光受容体細胞のうちの錐体細胞と共に密に存在している。外部から来る光線は、角膜と水晶体によって屈折し、次いで、黄斑、特に中心窩に集められる。文字を読む能力は、この領域の機能による。加齢性黄斑変性症では、上記のような重要領域である黄斑が年齢により変性し、視力障害、主として変形視症（斜視）及び中心暗点が発症する。
中央の地図状萎縮は、進行したＡＭＤの「ドライ」型であるが、これは網膜下部の網膜色素上皮層に至る萎縮から生じ、眼の中央部の光受容体（桿体及び錐体）の喪失によって視力が低下する。新生血管又は滲出型ＡＭＤは、進行したＡＭＤの「ウェット」型であるが、ブルック膜を通り抜け、脈絡毛細管板での血管異常増殖（脈絡膜血管新生）によって視力を低下させ、最終的に、黄斑下部に血液及びタンパク質を漏出させる。未処置のままであると、これらの血管からの出血、漏出及び瘢痕形成によって、最終的には光受容体に回復不可能な障害が生じ、急速に視力低下が起こる。加齢性黄斑変性症のウェット型は予後不良の疾患であり、重症の視力障害を急速に引き起こす。主たる病的状態は脈絡膜血管新生である。
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、先進国における失明の主要原因の１つである。高分子のＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）及びＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）の承認によって、ＡＭＤ患者にとって有用な治療オプションが改善された。ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）はＦａｂであり、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）はモノクローナル抗体である。これらは両方とも血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合し、ＡＭＤの治療に使用することができる；しかし、治療を受けた少数の患者しか、視力における有意な改善を感じない。
脈絡膜血管新生
脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は、眼の脈絡膜層での新生血管の形成を意味する。ＣＮＶは、脈絡膜の最も内側の層のブルック膜に欠損のある個体を急速に生じ得る。さらに、これは過剰量の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に関連している。ウェット型ＡＭＤと同様に、ＣＮＶはまた、珍しい遺伝病弾性線維性偽性黄色腫を、また稀により一般的な視神経乳頭ドルーゼンを併発することが多い。またＣＮＶは、強度近視又は悪性の近視性変性にも関連しているが、脈絡膜血管新生では、主として、ラッカークラックとして知られている網膜（特に）黄斑組織にクラックが存在して生じる。
ＣＮＶは、数週間の内に、著しい中心視野の突然の悪化を引き起こす可能性がある。発生し得る他の症状としては、変形視症及び色覚異常が挙げられる。新生血管の出血は、ＣＮＶの症状の発症を加速し得る。
ＣＮＶは優先的超解像力視野計（Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｈｙｐｅｒａｃｕｉｔｙ Ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ）測定により検出することができる。蛍光眼底血管造影法に基づいて、ＣＮＶは典型的又は潜在的であるものとして記載することができる。ＰＨＰは、視野内の欠陥を検出するための静的視野計測及び自動視野計測の両方の原理を適用する特殊な周辺視野計である。周辺視野を測定するのではなく、ＰＨＰは超視力の概念により中心視野と中心傍視野の微妙な差異を測定する。超視力は対象の微妙なずれを識別する能力である。超視力、すなわち副尺視力は、窩に３〜６秒角の閾値を有している。したがって、超視野の閾値は、窩で３０〜６０秒角である、対象の最適な分解に必要な値よりも約１０倍低い。
脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は、一般に他の眼の障害に加えて黄斑変性症で生じ、脈絡膜内皮細胞の増殖、細胞間マトリックスの生産過剰、及び線維血管網膜下膜の形成に関連している。血管新生因子の網膜色素上皮細胞増殖及び産生は、脈絡膜血管新生に影響を及ぼすと考えられる。
今日の網膜学（ｒｅｔｉｎｏｌｏｇｙ）における治療の現在の基準は、血管新生を制御し、網膜色素上皮より下の液体の領域を低減する抗ＶＥＧＦ剤の硝子体内注入である。これらの薬剤は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）及びＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）として一般に知られている。また、それらの有効性はＣＮＶによる視力予後を有意に改善することが示唆されたが、これらの新生血管領域に対する再発率は依然として高い。ＣＮＶの個体は、米国眼科学会及びさらに裏付けされている臨床報告によると、他眼にＣＮＶを発症する危険性（２５％）がはるかに高いことに注意する必要がある。
「ウェット型」（また「新生血管」としても知られている）加齢性黄斑変性症では、ＣＮＶは、光感受性薬（例えば、ベルテポルフィン）を併用する光線力学的療法で治療する。ベルテポルフィン（ベンゾポルフィリン誘導体）は、吸収ピークが６９０ｎｍの静注用脂溶性光感受性薬である。この薬剤は、まず２０００年４月１２日に食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認され、続いて２０００年７月１８日にアメリカ薬局方に含めることが承認され、医師の治療によって静脈内投与された際に眼の光線力学療法（§８０．２「光線力学療法」を参照）と併用した場合の薬剤のメディケアの定義を満たしている。加齢性黄斑変性症の患者に対して、ベルテポルフィンは、初診時にフルオレセイン血管造影（ＣＰＴコード９２２３５）によって判定される、主に古典的な中心窩下脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）病変を有する（この場合、典型的ＣＮＶの領域は全病変領域の＞５０パーセントを占める）新生血管加齢性黄斑変性症の診断（ＩＣＤ−９−ＣＭ ３６２．５２）で唯一適用される。その後のフォローアップの診察では、治療前にフルオレセイン血管造影が必要である。ベルテポルフィンによるＯＰＴは上記指示に適用され、ＡＭＤに関係する他のすべての指示には依然として適用されていない（§８０．２を参照）。ＡＭＤ以外の状態で使用されるベルテポルフィンによるＯＰＴは、個々の医師の裁量＋によって適用の対象となる。ベルテポルフィンは静脈内投与される。次いで、ベルテポルフィンはレーザー光により眼内で活性化される。この薬剤は新生血管を破壊し、血栓形成により発生するあらゆる新生血管をも予防する。
抗ＶＥＧＦ薬剤、例えばペガプタニブ及びラニビズマブもまたＣＮＶの治療に使用される。抗ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦに結合し不活性化する。
ＣＮＶは、ブルック膜及び網膜色素上皮を貫通している、脈絡膜血管の異所性増殖を意味する。ウェット型加齢性黄斑変性症では、出血及び未熟脈管脈叢由来の脂肪を含む血漿成分の漏出が神経網膜の急速な機能障害の直接原因である。ＣＮＶは、網膜下の黄斑領域で蓄積されたドルーゼンを貪食するため浸潤するマクロファージを主として含む炎症細胞によって誘導されると考えられる。また、マクロファージなどの炎症細胞は、血管新生因子、例えば血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などを産生する起源であり、これらは炎症部位で血管新生を促進するよう機能する。このプロセスは「炎症性血管新生」と呼ばれる。それと同時に、ドルーゼンは、ＶＥＧＦ産生を刺激する物質である、糖化最終産物（ＡＧＥ）及びアミロイドベータを含む；ドルーゼンを包み込むように移動したこれらの物質は、網膜色素上皮を刺激し、その結果、ＶＥＧＦが分泌され、これが、考えられるＣＮＶ発症の別の機序であると思われる。ＣＮＶに関与する疾患としては、近視性脈絡膜血管新生及び特発性脈絡膜血管新生、並びに加齢性黄斑変性症が挙げられる。ＣＮＶに関与する疾患の発症は、たまに、網膜色素線条、損傷、ぶどう膜炎などが原因であることがある。網膜下の黄斑領域でのブルック膜及び網膜色素上皮から主としてなる組織損傷とそれに続く炎症は、これらの疾患と加齢性黄斑変性症におけるＣＮＶ発症の機序に関与していることが示唆されている。
眼の長期曝露を必要とする医学的処置
ほとんどの眼の手術、外科処置、治療及び検査は、眼に明るい光を直接曝露することが必要であり、多くの場合、この曝露は持続される；本明細書に記載の化合物は、このような曝露による眼に対する望ましくないダメージの制限又は予防に有用である。
一部の医学的処置は、眼の構造欠陥の修正を目的としている。
眼の屈折矯正手術は、角膜又は白内障の外科的再構成に関する様々な方法を含む（例えば、放射状角膜切除術は、ダイヤモンドナイフによるスポーク形状切開を使用する）。ある場合には、エキシマーレーザーを使用して角膜の曲率を再形成する。ある場合には、眼の屈折矯正手術は、通常の視覚障害、例えば、近視、遠視及び乱視、並びに円錐角膜などの変性疾患を低減又は矯正することができる。別のタイプの眼の屈折矯正手術としては、角膜曲率形成術（角膜乳頭の剥離、急速凍結、切削加工−研削後、その本来の曲率への復元）、自動層状角膜移植術（ＡＬＫ）、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）、イントラレーシック、レーザーによる上皮下角膜曲率形成術（ＬＡＳＥＫ ａｋａ Ｅｐｉ−ＬＡＳＩＫ）、レーザー屈折矯正角膜切除術、レーザーサーマル角膜移植術、伝導式角膜形成術、角膜輪部減張切開術、乱視角膜切開術、放射状角膜切開術、ミニ非対称放射状角膜切開術（ｍｉｎｉ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒａｄｉａｌ ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、六角形角膜切開術、表層角膜移植術、角膜内リング又は角膜内リングインプラント（Ｉｎｔａｃｓ）、コンタクトレンズインプラント、老眼反転術、前方毛様体強膜切開術、老眼のレーザー反転術、強膜拡大バンド法（ｓｃｌｅｒａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｂａｎｄｓ）、及びカムラインレーなどが挙げられる。
角膜手術としては、限定するものではないが、角膜移植手術、全層角膜移植術、人工角膜移植術、治療的角膜表層切開術、翼状片切除術、角膜染色術、及び歯根部利用人工角膜移植術（ＯＯＫＰ）が挙げられる。ある場合には、角膜手術にレーザーを必要としない。別の例においては、角膜手術はレーザーを使用する（例えば、治療的角膜表層切開術であって、これは表面の角膜混濁と表面凹凸を除去する）。ある場合には、患者に、これらの処置の後、患者の眼を明るい光から保護するサングラスが渡される。
一部の処置は、眼から障害成分又は液体を除去することを目的とする。
白内障手術は、レンズの外科的除去とプラスチック眼内レンズによる交換を含む。典型的には、外科医を補助するため光が使用される。
眼から過剰の房水流出を促進し眼圧を下げる、様々なタイプの緑内障手術がある。ある場合には、これらの医学的処置はレーザーを使用する（例えば、レーザー線維柱帯形成術は、虹彩の基底近くに位置する線維柱帯網領域を焼くためにレーザー光線を適用し、液体の流出を増加させる；レーザー虹彩周辺切開術はレーザー光を適用し、虹彩周辺のその基底近くの孔を選択的に焼く；など）。シュレム管形成術（ｃａｎａｌｏｐｌａｓｔｙ）は、シンプル且つ最小限の侵襲性処置においてマイクロカテーテル技術を利用し、眼の自然排水システムによって排水を促進するように構築された高度な非穿通性処置である。緑内障治療に使用される他の医学的処置としては、レーザー、非穿通性手術、保護的濾過手術、及び排液線弁移植（ｓｅｔｏｎ ｖａｌｖｅ ｉｍｐｌａｎｔｓ）が挙げられる。
硝子体網膜手術としては硝子体切除術が挙げられる（例えば、前部硝子体切除術及び毛様体扁平部硝子体切除術）。ある場合には、硝子体網膜手術は、白内障又は角膜の手術中における硝子体損失の予防又は処置、無水晶体症瞳孔閉塞性緑内障などの状態における異所性硝子体組織の除去、切開による硝子体混濁及び膜の除去、網膜剥離修復術（烙刺法、強膜バックル、若しくはレーザー光凝固術、気体網膜復位術、網膜凍結固定術、又は網膜凝固術の使用）、黄斑円孔修復術、部分的層状強膜切除術（ｐａｒｔｉａｌ ｌａｍｅｌｌａｒ ｓｃｌｅｒｏｕｖｅｃｔｏｍｙ）、部分的層状強膜毛様体脈絡膜切除術（ｐａｒｔｉａｌ ｌａｍｅｌｌａｒ ｓｃｌｅｒｏｃｙｃｌｏｃｈｏｒｏｉｄｅｃｔｏｍｙ）、部分的層状強膜脈絡膜切除術（ｓｃｌｅｒｏｃｈｏｒｏｉｄｅｃｔｏｍｙ）、後強膜切開術、放射状視神経切開術、及び黄斑移動術で使用される。糖尿病性網膜症の治療でしばしば使用される汎網膜光凝固術（ＰＲＰ）、一種の光凝固療法レーザー治療は、硝子体出血、損傷、網膜裂孔、クモ膜下出血、又は血栓による眼内出血の治療を目的とする。ある場合には、レーザーによる光凝固療法は、血液が除去されたら、不健全血管を収縮させるか、網膜裂孔を塞ぐ。
一部の医学的処置は、眼の機能又は眼の外観を維持する構造又は特徴に対処する。眼筋手術は、典型的には斜視を矯正し、次のものが挙げられる：弛緩及び脱力処置（例えば、後転術、筋切除術、筋切開術、腱切除術、腱切開術、タイトニング術など）、強化処置（例えば、切除術、タッキング術、眼球上の本来の接着位置からより前方位置への眼筋の移動、など）；移動術及び整復術、及び調整可能な縫合手術（例えば、術後１日以内に短縮又は伸長してより良好な眼位を得ることが可能なステッチによる外眼筋の再付着方法）。
眼形成手術、又はオキュロプラスティクは、眼と関連する構造の再構成に対処する、眼科の下位専門分野であって、まぶたの手術、涙管閉塞の治療、眼窩骨折の治療、眼内及び眼周囲の腫瘍の摘出、及び顔の若返り処置、例えば、レーザーによる皮膚処理、まぶたのリフト整形、額のリフト整形、頬部除皺術、ボトックス注入、ウルトラピール微細皮膚剥離、及び脂肪吸引などが挙げられる。一部の眼の処置は涙器を改善し、例えば、鼻腔吻合術、涙小管涙嚢吻合術、涙小管切開術、涙腺切除術、涙嚢切除術及び涙嚢開口術が挙げられる。
視覚サイクルモジュレーション化合物
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、特記しない限り、次の用語は下記に示す意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数への言及を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、一又は複数の細胞への（又は多数の細胞への）言及、及び当業者に公知のこれらの同等物などへの言及を含む。さらに、例えば、「方法（ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ）」への言及は、一又は複数の方法、及び／又は本明細書に記載された、且つ／又は本開示等を読む際に当業者により明白になるタイプのステップを含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態のすべての組み合わせ及び下位の組み合わせが含まれるものとする。「約」という用語は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動内（又は統計上の実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、その数又は数の範囲は、記載した数又は数の範囲の１％から１５％の間で変わり得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、別の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載されている任意の物質の組成、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載されている特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除するものではない。
「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味する。
「オキサ」は−Ｏ−基を意味する。
「オキソ」は＝Ｏ基を意味する。
「チオキソ」は＝Ｓ基を意味する。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を意味する。
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２基を意味する。
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１５個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を意味する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。別の実施形態において、アルキルは５から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。別の実施形態において、アルキルは５から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書では特段の記載がない限り、アルキル基は、一又は複数の以下の置換基で場合によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を意味する。特定の実施形態において、アルケニルは２から８個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニルは２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書では特段の記載がない限り、アルケニル基は、一又は複数の以下の置換基で場合によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を意味する。特定の実施形態において、アルキニルは２から８個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニルは２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書では特段の記載がない限り、アルキニル基は、一又は複数の以下の置換基で場合によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを意味する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、また単結合を介してラジカル基に結合されている。アルキレン鎖の分子の残りへの、及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を介し得るか、又はその鎖の任意の２個の炭素を介してであり得る。本明細書では特段の記載がない限り、アルキレン鎖は、一又は複数の以下の置換基で場合によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを意味する。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残りに、また二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合されている。アルケニレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、鎖中の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してであり得る。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニレン鎖は、一又は複数の以下の置換基で場合によって置換されていてもよい：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記のそれぞれの置換基は、別段の記載がない限り、非置換である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導される基を意味する。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素と６から１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全不飽和であり、すなわち、これはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、フルオレニル及びナフチルなどの基が挙げられる。本明細書では、特段の記載がない限り、「アリール」という用語又は接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合によって置換されていてもよいアリール、場合によって置換されていてもよいアラルキル、場合によって置換されていてもよいアラルケニル、場合によって置換されていてもよいアラルキニル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロアリール、場合によって置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）から独立に選択される一又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよいアリール基が含まれることを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（一又は複数のハロ基で場合によって置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記のそれぞれの置換基は、別段の記載がない限り、非置換である。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基を意味し、ここで、Ｒｃは、上記で定義した通りのアルキレン鎖、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記の通り、場合によって置換されていてもよい。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記の通り、場合によって置換されていてもよい。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を意味し、ここで、Ｒｄは、上記で定義した通りのアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記の通り、場合によって置換されていてもよい。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基を意味し、ここで、Ｒｅは、上記で定義した通りのアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記の通り、場合によって置換されていてもよい。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。
「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含んでいてもよく、３から１５個の炭素原子を有する、安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、カルボシクリルは３から１０個の炭素原子を含む。別の実施形態においては、カルボシクリルは５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合されている。カルボシクリルは飽和であってもよく（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、又は不飽和であってもよい（すなわち、一又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）。完全飽和カルボシクリル基は、「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で特段の記載がない限り、「カルボシクリル」という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されていてもよいアリール、場合によって置換されていてもよいアラルキル、場合によって置換されていてもよいアラルケニル、場合によって置換されていてもよいアラルキニル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロアリール、場合によって置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）から独立に選択される一又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよいカルボシクリル基が含まれることを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記のそれぞれの置換基は、別段の記載がない限り、非置換である。
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を意味し、ここで、Ｒｃは上記で定義した通りのアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を意味する。
「フルオロアルキル」は、上記で定義した通りの一又は複数のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている、上記で定義した通りのアルキル基を意味する。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含有する、安定な３員から１８員の非芳香環基を意味する。本明細書で特段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、縮合環系又は架橋環系を含んでもよい、単環系、二環系、三環系又は四環系である。ヘテロシクリル基のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。存在する場合、一又は複数個の窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、部分的又は完全に飽和されている。ヘテロシクリルは、環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で特段の記載がない限り、「ヘテロシクリル」という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されていてもよいアリール、場合によって置換されていてもよいアラルキル、場合によって置換されていてもよいアラルケニル、場合によって置換されていてもよいアラルキニル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロアリール、場合によって置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）から選択される一又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい、上記に定義した通りのヘテロシクリル基を含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝状のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記のそれぞれの置換基は、別段の記載がない限り、非置換である。
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上記で定義した通りのヘテロシクリル基を意味し、ここで、ヘテロシクリル基の分子の残りへの結合点はヘテロシクリル基中の窒素原子を介している。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基についての上記の通り、場合によって置換されていてもよい。このようなＮ−ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、上記で定義した通りのヘテロシクリル基を意味し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロシクリル基の結合点はヘテロシクリル基内の炭素原子を介している。Ｃ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基についての上記の通り、場合によって置換されていてもよい。このようなＣ−ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、Ｒｃは上記で定義した通りのアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル基に場合によって結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含む、３員から１８員の芳香環基から誘導される基を意味する。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であってもよく、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全不飽和であり、すなわち、それは、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールとしては、縮合環系又は架橋環系が挙げられる。ヘテロアリール基中のヘテロ原子（単数又は複数）は、場合によって酸化されていてもよい。１個又は複数の窒素原子は、存在する場合、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロアリールは、環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。ヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（例えばチエニル）が挙げられる。本明細書で特段の記載がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されていてもよいアリール、場合によって置換されていてもよいアラルキル、場合によって置換されていてもよいアラルケニル、場合によって置換されていてもよいアラルキニル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリル、場合によって置換されていてもよいカルボシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によって置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されていてもよいヘテロアリール、場合によって置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１又は２である）から選択される一又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよい、上記で定義した通りのヘテロアリール基を含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖状又は分枝状のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記のそれぞれの置換基は、別段の記載がない限り、非置換である。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点がヘテロアリール基中の窒素原子を介している、少なくとも１個の窒素を含有する上記で定義した通りのヘテロアリール基を意味する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基についての上記の通り、場合によって置換されていてもよい。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、分子のその他の部分への前記ヘテロアリール基の結合点がヘテロアリール基内の炭素原子を介している、上記で定義した通りのヘテロアリール基を意味する。Ｃ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基についての上記の通り、場合によって置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒｃが上記で定義した通りのアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基を意味する。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子においてアルキル基に場合によって結合していてもよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記で定義した通り、場合によって置換されていてもよい。
化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、一又は複数の不斉中心を有していてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体を生じ得る。本明細書で記載した化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を有し、別段の記載がない場合は、化合物がＥ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むものとする。同様に、可能性のあるすべての異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及びすべての互変異性体も含まれるものとする。
「立体異性体」は、同一結合により結合された同一原子からなるが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を意味する。したがって、各種の立体異性体及びその混合物が考えられ、分子が相互に重ね合わせられない鏡像である２つの立体異性体を意味する「鏡像異性体」を含む。
本明細書に示した化合物は、互変異性体として存在していてもよい。「互変異性体」は、隣接した二重結合の異性化を伴った、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を意味する。互変異性化の可能性のある位置を結合する際、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示した化合物のすべての互変異性型が考えられる。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒及びｐＨをはじめとする、いくつかの因子に依存する。互変異性体の相互変換の一部の例としては、
Figure 2021075576
が挙げられる。
「任意選択の」又は「場合によって」とは、続いて記載する事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、またその記載はその事象又は状況が生じた場合、又は生じなかった場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されていてもよいアリール」とは、アリール基が置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味し、その記載は置換アリール基及び非置換アリール基の両方を含むことを意味する。
「製薬上許容可能な塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載した置換複素環式アミン誘導体化合物のいずれか１つの製薬上許容可能な塩は、任意の及びすべての製薬上適切な塩形態を含むものとする。本明細書に記載した化合物の好ましい製薬上許容可能な塩は、製薬上許容可能な酸付加塩及び製薬上許容可能な塩基付加塩である。
「製薬上許容可能な塩な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又は他で望ましくないものではなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などと形成される塩を意味する。また、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などと形成される塩もあり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。またアミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩なども考えられる（例えば、Berge S.M. et al., ”Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)を参照、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者に周知の方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と反応させて塩を生成させることによって調製することができる。
「製薬上許容可能な塩基付加塩」とは、生物学的に又は他で望ましくないものではない遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を意味する。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。製薬上許容可能な塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどと形成させることができる。無機塩基から誘導される塩としては、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上掲のBerge et al.を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」又は「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書では同義的に使用される。これらの用語は、限定するものではないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性をはじめとする、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを意味する。「治療的有用性」とは、治療しようとする基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療的有用性は、基礎疾患に伴う生理学的症状の一又は複数の根絶又は改善によって達成され、それにより、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者において改善が見られるようになる。予防的有用性に関しては、本組成物は、この疾患の診断はなされていなくても、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、又は疾患の一若しくは複数の生理学的症状を訴える患者に投与することができる。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又は加溶媒分解により、本明細書に記載した生物学的に活性のある化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、製薬上許容可能な生物学的に活性のある化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは対象に投与した時に不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物に、溶解性、組織適合性又は徐放性の利点を付与する（例えば、Bundgard, H. , Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdamを参照されたい）。
プロドラッグは、Higuchi, T., et al., ”Pro drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で論考されており、その両論文は参照により全体が本明細書に組み込まれるものとする。
また「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合した担体を含むことも意味し、これは、このようなプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合にインビボで活性化合物を放出する。本明細書に記載した通りの活性化合物のプロドラッグは、通常の操作又はインビボのいずれかで、修飾が切断されて親活性化合物になるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のそのプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された時に切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、活性化合物中のアルコール又はアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体などが挙げられる。
組成物及び投与方法
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、許容可能な担体又は添加剤と組み合わせた場合の製薬上許容可能な組成物として処方される。
したがって、一部の実施形態において、組成物は、活性成分に加えて、許容可能な添加剤、担体、バッファー、安定化剤又は患者に投与される組成物での使用に関して当技術分野で公知の他の材料を含む。このような材料は非毒性であり、活性成分の効力を妨げない。担体又は他の物質の正確な性質は投与経路に依存する。
許容可能な担体及びそれらの処方は、一般に、例えば、Remington’ pharmaceutical Sciences (18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990)に記載されている。
組成物は、特定の投与経路を念頭に置いて適合するように処方される。したがって、組成物は、各種経路による投与に適した担体、希釈剤又は添加剤を含む。
投与する組成物の「治療上有効な量」は、疾患又は障害を予防、改善又は治療するのに必要な最小量である。組成物は、障害の予防又は治療に現在使用されている一又は複数の薬剤と共に場合によって処方される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する化合物の量、障害又は治療の種類、及び上記で論じた他の因子に依存する。これらは、一般に、同じ用量で、しかも本明細書の上文で使用されるような投与経路で使用されるか、又は前述の使用用量の約１〜９９％で使用される。一般に、疾患又は障害の緩和又は治療は、疾患又は障害に関連した一又は複数の症状又は医学的問題を軽減することを含む。
本明細書に記載した化合物は、所望する眼の治療効果を効果的に達成するのに適した任意の方法で投与される。したがって、投与方法は、限定するものではないが、局所投与、（硝子体内投与を含む）眼内投与、経皮投与、経口投与、静脈内投与、結膜下投与、網膜下投与、又は腹腔内投与経路を含む。
化合物及び方法で使用することができる投与技術は当技術分野で公知であり、また本明細書に記載されているが、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paで論じられている。特定の実施形態において、本明細書に記載した化合物及び組成物は、経口投与される。
経口投与用の液剤の剤形は、水性懸濁液剤、例えば、製薬上許容可能な水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル剤及びシロップ剤とすることができる。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照されたい。液体の剤形は、化合物に加えて、経口投与に適した製薬上許容可能な担体又は添加剤を場合により含んでいてもよく、また、次のような一又は複数の添加剤を場合によって含んでいてもよい：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）防腐剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）甘味剤、及び／又は（ｇ）香味剤。一部の実施形態において、水性分散液は、結晶形成阻害剤をさらに含む。
一実施形態において、乳化剤及び／又は沈澱防止剤は、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々なそれらの組み合わせと一緒に組成物に添加することができる。
水は、時間経過に伴う製剤の保存可能期間又は安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として添加することができる（例えば５％）。無水組成物及び剤形は、無水又は低水分含有の成分、及び低水分条件又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する組成物及び剤形は、製造、包装及び／又は保存中に水分及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、無水とすることができる。無水組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存することができる。したがって、無水組成物は水への曝露の防止が知られている材料を使用して包装することによって、それらを適切な処方キットに含めることができる。
さらなる実施形態又は代替の実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁液又はエマルション剤の剤形であってもよい。
経口投与用の固体剤形としては、例えば、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を挙げることができる。
このような固体剤形において、本明細書に記載の組成物は、少なくとも１つの不活性な製薬上許容可能な添加剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、並びに／或いは、ａ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ、ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物と混合することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、剤形は緩衝剤をさらに含んでいてもよい。
また同様のタイプの固形組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用し、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。また活性成分は、適切な場合には、一又は複数の上記添加剤と共に、マイクロカプセル化形態であってもよい。経口投与用の用量単位の剤形である本明細書に開示した通りの医薬製剤の調製においては、選択された化合物は、固体の粉砕化成分、例えば、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、又は他の適切な成分と、並びに崩壊剤及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフマラート及びポリエチレングリコールワックスなどと混合することができる。次いで、混合物は顆粒剤に処理されるか、錠剤へと打錠される。
本組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形であり得る。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．００１から約７ｇ／日である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．００２から約６ｇ／日である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．００５から約５ｇ／日である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．０１から約５ｇ／日である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．０２から約５ｇ／日である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．０５から約２．５ｇ／日である。さらなる又は追加の実施形態において、化合物の量は、約０．１から約１ｇ／日である。一部の実施形態において、前述の範囲の下限値より少ない用量レベルで十分であり得る。別の実施形態において、前述の範囲の上限値より多い用量レベルが必要となり得る。
一態様において、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの日用量は、約４ｍｇから約１００ｍｇまでである。別の態様において、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの日用量は、約２ｍｇ；約５ｍｇ；約７ｍｇ；約１０ｍｇ；約１５ｍｇ；約２０ｍｇ；約４０ｍｇ；約６０ｍｇ；約７５ｍｇ；又は約１００ｍｇである。
一部の実施形態において、経口送達用の組成物は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９又は９９．９９％の本明細書に記載の化合物を含有する。別の実施形態において、経口送達用の組成物は、少なくとも約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５又は１００％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜１００％、約１０〜１００％、約２０〜１００％、約５０〜１００％、約８０〜１００％、約９０〜１００％、約９５〜１００％、又は約９９〜１００％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜９０％、約１０〜９０％、約２０〜９０％、約５０〜９０％、又は約８０〜９０％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜７５％、約１０〜７５％、約２０〜７５％、又は約５０〜７５％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜５０％、約１０〜５０％、約２０〜５０％、約３０〜５０％、又は約４０〜５０％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜４０％、約１０〜４０％、約２０〜４０％、又は約３０〜４０％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜３０％、約１０〜３０％、又は約２０〜３０％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜２０％、又は約１０〜２０％の本明細書に記載の化合物を含有する。一部の実施形態において、組成物は、約１〜１０％の本明細書に記載の化合物を含有する。
治療法
本明細書は、本明細書で提供されている組成物の治療上有効な量を患者に投与することによって、（一若しくは複数の症状、又は一若しくは複数の症状の停滞を軽減する）患者の糖尿病性網膜症を治療する方法を提供する。治療は、患者の状態を改善することができ、一又は複数の次の因子を判定することによって評価することができる：黄斑浮腫の減少、又は視力の向上が生じたかどうか。本明細書に記載した化合物はまた、糖尿病性網膜症の治療用薬剤に使用することもできる。
「患者」は、一若しくは複数の臨床症状及び／又は本明細書に記載された疾患若しくは障害の症状を示す哺乳動物である。患者の非限定的な例としては、限定するものではないが、ヒト又はヒト以外の動物、例えば、霊長動物、げっ歯動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどが挙げられる。特定の状況において、患者は無症状であってもよく、さらになお、疾患又は障害の臨床症状を有していてもよい。一実施形態において、治療される患者はヒトである。
本明細書で提供される組成物は、患者の健康状態、疾患又は状態の進行、及び治療の有効性に応じて、一回投与又は複数回投与を行うことができる。療法及び治療の調整は、治療方針を通して行うことができる。
糖尿病性網膜症の徴候及び症状としては、限定するものではないが、下記の一又は複数が挙げられる：血管の変性；網膜の腫脹（黄斑浮腫）；網膜上の色の薄い沈着；神経組織の損傷；血管漏出の視覚的出現；中心視野又は周辺視野の喪失；一時的又は永久的な視力低下；斑点、ぼやけ、濁り又は複視；眼痛；浮遊物；色覚障害；視力低下；中心視野中の暗部領域又は難視領域；静脈拡大及び網膜内微小血管異常；ニューロパシー；視力の変動及び進行性の悪化；黄斑浮腫；黄斑虚血；牽引性網膜剥離；内皮細胞増殖；光視症；ルベオーシス又はｎｖｉ；微小動脈瘤；硬性白斑；出血；及び綿花状白斑が糖尿病性網膜症に関する症状である。
一実施形態において、本明細書に記載された化合物によるＤＲの治療は、異常な血管形成を阻止し、血管からの漏出を遅らせ、網膜の腫脹を低減し、網膜剥離を予防し、失明を予防又は遅延させ、且つ／又は視力低下を低減する。
このような方法において投与される化合物は、適切な手段、例えば、本明細書に記載の手段及び当技術分野で公知の手段によっても投与される。
疾患の予防又は治療に関して、化合物の適切な用量は、一部、治療される患者、その疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴と化合物への応答、及び主治医の裁量に依存する。本化合物は、一回の治療又は一連の治療において患者に適切に投与される。
本組成物は、投薬製剤と適合する方法で、治療上有効な量で投与することができる。投与する量は、治療される対象、活性成分を利用する患者の免疫系の能力に依存する。投与に必要とされる正確な活性成分の正確な量は、医師の判断に依存し、各個体に特有である。さらに、初期投与及びブースター注入のための適切なレジメも変更できる。疾患のタイプ及び重症度に応じて、例えば、一回若しくは複数の分割投与によるか、又は持続注入によるかにかかわらず、約０．１μｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの化合物が患者に投与する初期候補用量である。他の初期用量としては、限定するものではないが、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上が挙げられる。これ以降、典型的な日用量は、上記の因子に応じて、約０．１μｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日間又はそれ以上にわたる連続投与については、状態に応じて、所望する疾患の症状の抑制が生じるまで治療が継続される。しかし、他の投与レジメンも有用であり得る。投与は、一日１回、毎日、毎週、毎月又は隔月で投与することができる。さらに、化合物の投与（単数及び複数）は、週２回、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、６週間毎、８週間毎、１２週間毎、又は前述の週の任意の組み合わせで投与することができる。また投与サイクルは、例えば、４週間の間、週に１回又は２回化合物を投与した後、２週間治療を行わないことが考えられる。さらなる投与サイクルとしては、例えば、投与の異なる組み合わせが含まれ、本明細書に記載した毎週のサイクルも考えられる。一又は複数の症状は治療中に評価することができ、投与はそれに応じて調整される。投与は、経口投与及び／又は硝子体内投与することができる。
組成物は、単独で投与され得るか、或いは、第２の治療と組み合わせて、治療する状態に応じて、同時に又は連続して投与することができる。２つ以上の組成物、又は組成物及び治療が投与される場合、組成物又は組成物／治療は、組み合わせて（連続的に又は同時に）投与することができる。組成物は単回投与又は複数回投与で投与することができる。
組成物に関して使用される「単位用量」という用語は、ヒトに対する単一投与として適切な物理的に個別の単位を意味し、それぞれの単位は、必要な希釈剤、すなわち、担体、又はビヒクルと共に、所望の治療効果が得られるように計算された活性物質の所定量を含有する。
疾患のタイプ及び重症度に応じて、例えば、一回若しくは複数の分割投与によるか、又は持続注入によるかにかかわらず、約０．１μｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの化合物が患者に投与する初期候補用量である。他の初期用量としては、限定するものではないが、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上が挙げられる。その後、典型的な日用量は、上記の因子に応じて、約０．１μｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日間又はそれ以上にわたる連続投与については、状態に応じて、所望する疾患の症状の抑制が生じるまで治療が継続される。しかし、他の投与レジメンも有用であり得る。
一実施形態において、本明細書に記載の加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生及び／又は糖尿病性網膜症に罹患している患者の治療は、本明細書に記載の症状の少なくとも１つの改善を含む。改善は、例えば、本明細書に記載の一又は複数の徴候又は症状における２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の改善を含む。組成物は、任意の医学的治療に適用可能な適切なベネフィット／リスク比で、いくらかの所望する治療効果を得るのに有効な治療上有効な量で患者に投与することができる。本発明の組成物をヒト患者に対する投与する場合、組成物は、当業者に公知の方法によって処方することができる。
本明細書では、「治療」という用語は、治療的処置と予防的措置の両方を意味する。治療を必要とする者は、既に障害のある者、並びに障害の悪化を予防しようとする者を含む。一実施形態において、本明細書に記載した糖尿病性網膜症に罹患している患者の治療は、一又は複数の徴候又は症状が悪化しないこと又は進行しないことを意味する。別の実施形態において、本明細書に記載した加齢性黄斑変性症及び／又は脈絡膜血管新生に罹患している患者の治療は、一又は複数の徴候又は症状が悪化しないこと又は進行しないことを意味する。本明細書で使用される場合、「予防」は、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症及び／又は脈絡膜血管新生の一又は複数の徴候又は症状の予防、症状発症の防止、進行の防止を意味する。本明細書で使用される場合、「阻害」、「治療」及び「治療する」は、例えば、症状の静止、生存の延長、症状の部分的又は十分な改善を意味するために使用される。
「投与する」とは、本明細書では、患者体内に組成物が存在するようになる方法で患者に組成物を提供する手段として定義される。このような投与は、任意の経路によるものであってもよく、例えば、限定するものではないが、本明細書に記載の投与様式又は当技術分野で慣例的に公知の投与様式が挙げられる。「併用投与」とは、比較的短い時間内にそれぞれを投与することを意味する；このような時間は、２週未満、７日未満、１日未満であり、同時に投与することもできる。
組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者に対する毒性なく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療効果を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変えることができる。選択される用量レベルは、様々な因子、例えば、使用される特定の化合物の活性、投与経路、投与の時間、使用されている特定の化合物の排出速度、治療期間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／又は物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び以前の病歴、並びに医学分野で周知の同様の因子に依存する。
一実施形態において、本化合物は、単回投与で、毎日１回投与することができる。別の実施形態において、本化合物は、複数回投与で、１日２回以上投与することができる。別の実施形態において、本化合物は、毎日２回投与することができる。別の実施形態において、本化合物は、１日３回投与することができる。別の実施形態において、本化合物は、１日４回投与することができる。別の実施形態において、本化合物は、１日５回以上投与することができる。
病気の徴候又は症状の部分的又は全体的な緩和、或いは、特に限定するものではないが、生存の延長を含む、低減を患者が経験する場合に応答は達成される。予想される無進行生存期間は、再発回数、疾患の病期及び別の因子をはじめとする予後因子に依存し、数カ月から数年で測定することができる。生存の延長としては、限定するものではないが、少なくとも１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、又はそれ以上の期間が挙げられる。全生存も数カ月から数年で測定することができる。患者の症状は静的状態を維持することが可能であるか、又は軽減することができる。
当技術分野で通常の知識を有する医師又は獣医は、必要とされる組成物の有効量（ＥＤ５０）を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成し、且つ所望の効果が達成されるまで投与を徐々に増加させるために必要とされる投与量よりも低いレベルの組成物で使用される化合物の投与量を開始することができる。或いは、投与量は一定で維持され得る。
そのような成分の毒性及び治療効力は、例えば、ＬＤ５０（個体群の５０％に対する致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％に対する治療上有効な量）の決定に関して、細胞培養又は実験動物における標準的な製薬上の手順によって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。毒性副作用を示す化合物は使用することができるが、健全な細胞への潜在的損傷を最小限にし、それにより副作用を低減するために、かかる化合物を罹患組織の部位に標的送達する送達系を設計するように留意するものとする。
また本明細書では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物を投与することにより、それを必要とする患者の末熟児網膜症（ＲＯＰ）を治療する方法を提供する。
本明細書では、本明細書に記載した通りの視覚サイクルモジュレーター（ＶＣＭ）化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、末熟児網膜症を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態において、本化合物は視覚サイクルを変える。このような方法で治療される患者は未熟児である。
別の実施形態において、患者は、酸素補給でさらに治療される。
別の実施形態において、治療は、眼に局所投与されるか、又は全身投与される。
本明細書では、末熟児網膜症の治療用薬剤の処方における本明細書に記載した視覚サイクルモジュレーターの使用を提供する。本明細書に記載の治療は医師により投与されモニターされ得る。投与経路、投与量及び効果の特定の測定は、投与する医師によって選択することができ、患者の疾患の重症度、年齢、体重及び性別などの因子、並びに別の因子、例えば、患者の別の医学的問題などに依存し得る。
任意の所定の組成物に関する効果はまた、実験動物モデル、例えば、本明細書に記載のＲＯＰラットモデルを使用して決定することができる。実験動物モデルを使用する場合、治療効果は、ＲＯＰのマーカー又は症状の低減が観察された時に評価することができる。
また、投与の量及び頻度は、組成物自体、その安定性及び比活性、並びに投与経路に一部は依存する。多量の組成物は、一般に、局所／局部投与される組成物に比べて、全身投与されなければならない。
眼は、多くの薬剤の局所投与に非常に適した組織又は構造を提供している。眼内注入及び経口投与もまた有効であり得る。投与量は投与経路に依存し、全身投与による場合、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで変動し、局所投与又は眼内注入経路による場合、０．０１ｍｇから１０ｍｇまで変動する。他の投与量もまた本明細書で検討されている。
投与される組成物の「治療上有効な量」は、このような考察により適用され、疾患又は障害を予防、改善、又は治療するのに必要な最低量である。組成物は現在問題の疾患の予防又は治療に使用されている一又は複数の薬剤と共に処方する必要はないが、場合によって処方することができる。このような別の薬剤の有効量は、処方中に存在する化合物の量、障害又は治療のタイプ、及び上記で論じた別の因子に依存する。これらは、一般に、同じ投与量で、また上文で使用した投与経路で、又は、以前使用された投与量の１〜９９％で使用される。一般に、疾患又は障害の緩和又は治療は、疾患又は障害に関連した一又は複数の症状又は医学的問題の低減を含む。
一般的に、（ａ）例えば、血管の異常の測定可能な症状（単数又は複数）が治療開始前の測定と比較して、例えば少なくとも１０％まで低減されている場合、（ｂ）疾患の進行が停止した場合（例えば、患者に悪化がないか、又は血管系の病理学的な増殖が停止する）、或いは（ｃ）症状が軽減されたか、又は、例えば、血管数若しくは血管蛇行の減少の測定により改善された場合、化合物は、本明細書に記載の方法において「治療上有効」であると決定される。治療の効果は、通常医師によって、或いは本明細書に記載のように、また当技術分野で公知のようにして判断することができる。
本明細書に記載の組成物はまた、予防上又は治療上有効な量で投与することができる。予防上又は治療上有効な量とは、少なくとも部分的に、所望の効果に得るために、或いは治療している特定の疾患又は障害の発症又は進行の発症を遅らせるために、又は進行を阻害するために、又は完全に停止させるために必要な量を意味する。言うまでもなく、このような量は、治療している特定の状態、状態の重症度、及び個々の患者のパラメーター、例えば、年齢、身体状態、サイズ、体重及び併用療法などに依存する。これらの因子は当業者には周知であり、単なる日常的な実験操作で対処することができる。一般的は、最高投与量、すなわち、妥当な医学的判断に従った安全最高投与量が使用されることが好ましい。しかし、当業者には、低用量又は耐容用量が医学的理由から心理学的理由、又は実際的な別のいずれかの理由から投与可能であることは理解されよう。
本明細書で使用する場合、「桿体媒介性網膜機能を改善する」とは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍又はそれ以上の桿体媒介性網膜機能の増強を意味する。
「桿体媒介性網膜機能」とは、機能している網膜の桿体細胞の機能を意味し、例えば、周辺視野、低レベル光視力、暗所視／「夜間視力」の程度、及び周辺移動に対する感度などの臨床評価項目が挙げられる。桿体媒介性網膜機能は、インビボにおいて、例えば、光情報伝達の桿体活性化又は光情報伝達の非活性化の網膜電図記録法測定；光退色後の暗電流の回復；ＥＲＧａ波又はｂ波の測定；光情報伝達に対する回復の速度；或いは桿体媒介性応答振幅により評価することができる。桿体媒介性網膜機能の測定方法は当技術分野で公知であり、且つ／又は本明細書で詳細に説明されている。
治療の効果は、投与する臨床医によりモニターすることができる。疾患又は障害が末熟児網膜症である場合、末熟児網膜症国際分類（ＩＣＲＯＰ）を適用することができる。ＩＣＲＯＰは、この疾患の分類に一連のパラメーターを使用する。これらのパラメーターは、ゾーン（ゾーン１、２及び３）への疾患の位置づけ、時計時刻の１〜１２に基づいた疾患の周方向の広がり、疾患の重症度（ステージ１〜５）、及び「プラス疾患」の有無を含む。
ゾーンは視神経を中心とする。ゾーン１は、視神経から黄斑まで延びる距離を２倍にする半径の円として定義される、網膜の後部ゾーンである。ゾーン２は、内側縁がゾーン１により定義され、外側縁が視神経から鼻側鋸状縁までの距離として定義される半径により定義される、環状部分である。ゾーン３は、網膜の残りの側頭側の半月部分である。
疾患の周方向の広がりは、眼の上方部が時計文字盤の１２時であると仮定した場合の分節で記載される。例えば、４時から７時の３時間の間にステージ１の疾患があると報告することができる。
ステージは、有血管網膜と無血管網膜との間の接点における検眼鏡所見を記載する。ステージ１は、かすかな境界線である。ステージ２は、高い隆線である。ステージ３は、網膜外の線維血管組織である。ステージ４は、亜全網膜剥離である。ステージ５は、完全網膜剥離である。
さらに、いずれかのステージに「プラス疾患」が存在し得る。「プラス疾患」は、網膜後面血管において観察される、顕著な血管の拡張及び血管蛇行のレベルが記載される。これは、網膜全体における血流の増加を反映している。
前治療の分類に関連するＩＣＲＯＰのあらゆる改善が有効な治療であると考えられる。同様に、疾患の予防が目的である場合、治療される個体におけるＲＯＰの一又は複数の徴候又は症状（単数又は複数）が、そのような治療を受けていない類似個体における疾患の予測経過に比べてそれほど深刻でないならば、治療は、有効であると考えられる。この疾患は周知であり、多くの場合、熟練医師が、例えば、初期の患者に関する知見に基づいて、治療しない場合に生じ得る疾患の程度を予測することができる程度に特徴づけられている。ＲＯＰの一又は複数の症状、又は、さらに言えば、異常な血管新生を伴う別の任意の網膜疾患又は障害の悪化が進行又は経験しないということは、そうでなければ、そのような疾患の悪化の進行又は経験が予想される個体における疾患の有効な予防と考えることができる。同様に、治療しない状態で予想される病態に対するいかなる改善も、有効な治療と考えることができる。
ＩＣＲＯＰスケールの代わりとして、当業者に公知の網膜疾患に関する臨床的に容認された別のマーカーもまた、本明細書に記載の網膜の疾患又は障害の治療又は予防の効果をモニター又は決定するために測定することができる。一般に、網膜疾患のマーカーでは少なくとも１０％の差が有意であるとみなされる。
本明細書では、患者の眼の血管化（例えば、血管新生）を低減又は阻害する方法を提供する。また本明細書では、血管新生に関連した眼の疾患又は障害が網膜血管新生である、患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、血管新生に関連した眼の疾患又は障害が脈絡膜血管新生である、患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、血管新生に関連した眼の疾患又は障害が鎌状赤血球網膜症、イールズ病、眼の虚血性症候群、頚動脈海綿静脈洞瘻、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、放射線網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜塞栓症、バードショット網膜脈絡膜症、網膜血管炎、サルコイドーシス、トキソプラズマ症、ブドウ膜炎、脈絡膜黒色腫、慢性網膜剥離、色素失調症及び色素性網膜炎から選択される、患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、血管新生に関連した眼の疾患又は障害がウェット型加齢性黄斑変性症である、患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、血管新生に関連した眼の疾患又は障害が新生血管加齢性黄斑変性症である、患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
本明細書では、本明細書で提供した組成物の治療上有効な量を患者に投与することにより、患者の新生血管加齢性黄斑変性症（例えば、ウェット型加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ））又は脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を治療する方法を提供する。本明細書に記載した化合物はまた、黄斑変性症（例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ））又は脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の治療用薬剤で使用することができる。本明細書で提示される場合、加齢性黄斑変性症に対するすべての言及は、新生血管又はこの疾患のウェット段階を意味する。
本明細書では、本明細書で提供した組成物の治療上有効な量を患者に投与することにより、患者の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する方法を提供する。治療は患者の状態を改善することができ、下記の一又は複数の因子が生じたか否かを判定することによって評価することができる：ドルーゼン；色素の変性；滲出の変化（例えば、眼内出血、硬性白斑、網膜下／サブＲＰＥ／網膜内液体）；萎縮（初期萎縮及び地図状萎縮）；大幅な視力低下（２レベル以上；ｅｘ：２０／２０〜２０／８０）；周辺超高感度視野の変化（滲出型ＡＭＤに関して）；視力障害（非滲出性黄斑変性症の人々は無症状であり得るか、中心視野が徐々に失われることに気づくことがあり得るが、滲出性黄斑変性症の人々は、多くの場合、急速な視力低下の発症に気づく）；中心暗点（影又は視力の欠けている領域）；乱視（すなわち、変形視症；直線のグリッドが波状に見え、グリッドの部分が空白に見えることがある。患者は、多くの場合、家の中のミニブラインドを見ている時に、最初にこれに気づく）；色の識別に関する障害（特に暗いものから暗いものと明るいものから明るいもの）；明るい光に曝露した後の視覚機能の緩慢な回復；及び対比感度の喪失。本明細書では、本明細書に記載の化合物を投与することにより、ＡＭＤを治療又は予防する方法を記載している。また、本明細書に記載の化合物をＡＭＤ治療用薬剤で使用することができる。一実施形態において、一又は複数のＡＭＤの徴候又は症状は、本明細書に記載の化合物の１つを患者に投与した後に改善される。また改善は、それらが悪化しないような一又は複数の症状の静止も包含する。
ＣＮＶに関する疾患の「治療」とは、上記疾患によって発症する症状が抑制又は改善される、ＣＮＶに関する疾患を意味する。またＣＮＶに関する疾患の治療とは、ＣＮＶ進行及び異常な新形成血管からの血漿成分の出血又は漏出によって引き起こされる神経網膜の機能障害を抑制することも意味する。
本明細書で使用する場合、「ＣＮＶを抑制する」とは、血管新生を抑制することに加えて、網膜の炎症を抑制し（網膜の炎症細胞の増殖を抑制し）、炎症細胞による血管新生因子の産生を抑制することを意味する。網膜の炎症反応は、損傷によって、又はドルーゼンなどの代謝分解生成物の蓄積によって誘導され得る。
ＣＮＶは、蛍光眼底血管造影法などを使用して、血管新生のサイズ（体積）を検出することにより抑制されていることを確認することができる。血管新生の体積が本開示の薬剤の投与後に減少している場合、ＣＮＶは抑制されていると見なされる。ＣＮＶを検出する方法は、限定するものではないが、上記に記載した方法であり、ＣＮＶは、公知の方法によって、さらには本明細書の実施例に記載の方法によって検出することができる。
ＣＮＶに関する疾患が進行するにつれて、視力は変形視症、中心暗点などにより障害を受ける。かかる視力障害の場合、視力が本明細書に記載の化合物を投与により改善されると、化合物はＣＮＶに関するかかる疾患に罹患している患者にとって有用であると見なされる。本明細書では、脈絡膜血管新生を治療する方法を提供する。この治療は患者の状態を改善することができ、視力が高くなったかどうかを判定することによって評価することができる。本明細書には、本明細書に記載の化合物を投与することによって、脈絡膜血管新生を治療又は予防する方法が記載されている。
脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）は、一般に、別の眼の障害に加えて黄斑変性症を生じ、脈絡膜内皮細胞増殖、細胞間マトリックスの過剰産生及び線維血管の網膜下膜形成に関係している。網膜色素上皮細胞の増殖及び血管新生因子の産生は、脈絡膜血管新生形成、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜の網膜色素上皮（ＲＰＥ）層下の異常血管の発達に作用するものと考えられる。これらの血管はブルック膜を貫通し、網膜色素上皮を破壊し、出血させ、最終的には、中心視野の深刻な喪失をもたらす黄斑瘢痕形成（円盤状の瘢痕形成）を引き起こす。
一実施形態において、本明細書に記載の化合物によるＣＮＶの治療は、網膜の網膜色素上皮層下の異常血管の発達を低減、遅延又は阻害し、ブルック膜の損傷を遅延又は阻害し、網膜色素上皮の崩壊を遅延又は阻害し、黄斑の瘢痕形成を遅延又は阻害する。
網膜血管新生は、網膜虚血に関連した数多くの網膜症、例えば、鎌状赤血球網膜症、イールズ病、眼の虚血性症候群、頚動脈海綿静脈洞瘻、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、放射線網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜塞栓症で生じる。また網膜血管新生は、炎症性疾患（例えば、バードショット網膜脈絡膜症、網膜血管炎、サルコイドーシス、トキソプラズマ症、ブドウ膜炎）、又は他の状態、例えば、脈絡膜黒色腫、慢性網膜剥離、色素失調症及び稀に色素性網膜炎でも生じる。
ほとんどすべての網膜血管新生に共通する因子は、拡散性血管新生因子（例えば、ＶＥＧＦ）を放出すると考えられている、網膜虚血である。血管新生は網膜内に開始され、その後、網膜内境界膜を貫通する。新生血管は、硝子体が剥離された後（硝子体剥離）、内部網膜及び硝子体後面で増殖する。血管新生は、視神経円板又は網膜の表面から生じる場合がある。網膜血管新生は、一般に、硝子体網膜血管新生へと進行する。虹彩血管新生及び血管新生緑内障は、多くの場合、網膜血管新生の後に生じる。
治療効果は、眼内新生血管の疾患の評価に一般に使用されている様々な評価項目によって測定される。例えば、視力低下を評価することができる。視力低下は、限定するものではないが、例えば、ベースラインから所望の時点までの最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均変化を測定し（例えば、ＢＣＶＡが、初期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）の視力表、及び４メートルの検査距離での評価に基づく場合）、ベースラインと比較した所望の時点での視力において、１５文字未満を見損なった対象の割合を測定し、ベースラインと比較した所望の時点での視力において、１５文字以上を得た対象の割合を測定し、所望の時点で２０／２０００又はそれより悪いスネレン等価視力を有する対象の割合を測定し、ＮＥＩ視覚機能質問票を測定し、例えば蛍光眼底血管造影法などによって、所望の時点のＣＮＶのサイズ及びＣＮＶの漏出量を測定することにより、評価することができる。眼の評価は、例えば、限定するものではないが、例えば、眼の検査の実施、眼内圧の測定、視力の評価、細隙灯圧力の測定、眼内炎症の評価などにより実施することができる。
本明細書では、長時間及び／若しくは過度の瞳孔の拡大をもたらすか、又はその他の形で眼を光に対して敏感にする明るい光、レーザー光線への眼の曝露が必要な医学的処置の間、眼を保護する方法であって、本明細書に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、上記方法を提供する。
一実施形態において、医学的処置は、眼の屈折矯正手術、角膜手術、白内障手術、緑内障手術、非穿孔性緑内障手術、硝子体網膜手術、広範囲網膜光凝固、眼筋手術、眼形成手術、レーザー治療、又は局所レーザー光凝固術若しくはグリッドレーザー光凝固術である。一実施形態において、医学的処置は眼の屈折矯正手術である。一実施形態において、医学的処置は角膜手術である。一実施形態において、医学的処置は白内障手術である。一実施形態において、医学的処置は緑内障手術である。一実施形態において、医学的処置は非穿孔性緑内障手術である。一実施形態において、医学的処置は硝子体網膜手術である。一実施形態において、医学的処置は広範囲網膜光凝固である。一実施形態において、医学的処置は眼筋手術である。一実施形態において、医学的処置は眼形成手術である。一実施形態において、医学的処置はレーザー治療である。一実施形態において、医学的処置は局所レーザー光凝固術若しくはグリッドレーザー光凝固術である。
一実施形態において、本組成物は、医学的処置の前後に、患者に経口投与される。
一実施形態において、本組成物は、医学的処置の前に経口投与される。一実施形態において、本組成物は、処置の約０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、６時間、１２時間又は２４時間前に投与される。
一実施形態において、本組成物は、医学的処置の後に投与される。一実施形態において、本組成物は、医学的処置の１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間又は４８時間後に投与される。一実施形態において、本組成物は、医学的処置の２４時間後に投与される。一実施形態において、本組成物は、医学的処置の４８時間後に投与される。一実施形態において、本組成物は、医学的処置の２４時間及び４８時間後に投与される。
一実施形態において、本組成物は、化合物の単回投与として投与される。一実施形態において、本組成物は、約２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、又は約１００ｍｇを含む。
かかる方法で投与される本化合物は、適切な手段、例えば、本明細書に記載の手段及び当技術分野で公知の手段などによっても投与される。
疾患の予防又は治療に関して、本化合物の適切な投与は、一部には、治療する患者、疾患の重症度及び経過、本化合物が予防目的で又は治療目的で投与されるのかどうか、これまでの療法、患者の病歴及び本化合物に対する応答、及び主治医の判断に依存する。本化合物は、一度に、又は一連の治療にわたって、患者に適切に投与される。
本組成物は、投与製剤と適合する方法で、治療上有効な量で投与することができる。投与する量は、治療される対象、活性成分を利用する患者の免疫系の能力に依存する。投与に必要とされる活性成分の正確な量は、医師の判断に依存し、各個体に特有である。また、初回投与及びブースター注入のための適切なレジメも変更できる。
本組成物は単独で投与することができ、又は第２の治療と組み合わせて、治療する状態に応じて同時に又は連続して投与することができる。２つ以上の組成物、又は組成物と治療が投与される場合、組成物、又は組成物／治療は、組み合わせて（連続して、又は同時に）投与することができる。組成物は、単回投与又は複数回投与で投与することができる。
本明細書に記載の化合物は、必要に応じて、当技術分野で公知の、及び、例えば、下記により詳細に記載されている一又は複数の標準的な治療処置と組み合わせて投与することができる。
併用療法
糖尿病性網膜症は、根底にある糖尿病状態の結果生じ、その進行リスクを軽減するか、その進行を遅延させるためのさらなる手段は、最適な血糖レベルを維持すること；規則的且つ完全な眼の検査を行うこと；健康的な食事計画に従うこと：異なる種類の食品を食べ、各食事で正しい量の炭水化物を食べること；定期的なエクササイズを行うこと；処方通りに薬を正確に服用すること；正常なレベルにコレステロールと血圧を維持するための低脂肪及び減塩の食事を食べること；喫煙しないこと；制御下に血圧値及びコレステロール値を保つこと；妊娠中、血圧を注意深くモニターすることである。
本明細書に記載のいずれかの方法は、一又は複数のさらなる療法、例えば、限定するものではないが、レーザー治療（例えば、局所レーザー光凝固術若しくはグリッドレーザー光凝固術、或いは局所レーザー治療又は拡散（汎網膜）レーザー光凝固術又は散布レーザー治療）、凍結療法、蛍光眼底血管造影法、硝子体切除術、コルチコステロイド（例えば、硝子体内トリアムシノロンアセトニド）、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）治療（例えば、ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ； Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ； Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ； Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）、及びＶＥＧＦ Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ））、持続性びまん性糖尿病性黄斑浮腫に対する硝子体切除術、糖尿病性網膜症の管理における薬理学的硝子体索切断、フィブラート、レニン−アンギオテンシン系（ｒａｓ）遮断薬、ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、抗プロテインキナーゼＣ（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）、島細胞移植；治療用製剤オリゴヌクレオチド、成長ホルモン及びインシュリン増殖因子（ＩＧＦ）、並びに全身性因子のコントロールと組み合わせることができることを理解されたい。
「同時投与」、「〜と組み合わせて投与される」という用語、及びその文法上の同等用語は、本明細書で使用される場合、一人の患者に対する選択した化合物の投与を包含することを意味し、同一の若しくは異なる投与経路によって、又は同一の若しくは異なる時間に本化合物が投与される治療レジメンを含むものとする。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、別の薬剤と同時投与される。これらの用語は、両化合物が同時に患者体内に存在するように、２種以上の化合物を患者に投与することを包含する。またこれらの用語は、両化合物が同時に患者体内に存在するように、１種の化合物と治療（例えばレーザー治療）を患者に投与することを包含する。これらは、個別の組成物における同時投与、個別の組成物における異なる時間での投与、及び／又は両化合物が存在する組成物での投与を含む。したがって、一部の実施形態において、本化合物及び他の薬剤（単数及び複数）／治療は、単一の組成物で、又は単一の時間に投与される。一部の実施形態において、化合物及び別の薬剤は、単一組成物中で混合される。
レーザー治療
レーザー光凝固術は、１９６０年代以来、非増殖性糖尿病性網膜症、黄斑浮腫及び増殖性糖尿病性網膜症の治療に使用されてきた。
レーザー治療は、一般に、損傷を受けた眼の組織を対象とする。一部のレーザーは、「スポットウェルディング法」及び漏出領域の封止（光凝固療法）によって、漏出している血管を直接的に治療する。別のレーザーは、血管新生から形成される異常血管を除去する。またレーザーは、視覚に関与しない正常網膜の周辺部の破壊に使用することもできる。これは、網膜の中心部分の視力を維持するために行われる。
重篤な糖尿病性眼病変の治療に一般に使用されている２つのタイプのレーザー治療は、次のとおりである：
局所若しくはグリッドレーザー光凝固術又は局所レーザー治療
このタイプのレーザーエネルギーは、影響を受けた領域に直接向けられるか、又は損傷を受けた眼の組織を破壊するために含まれる穏やかなグリッド状のパターンで適用され、難視領域と視力低下の一因となる傷跡を取り除く。レーザー治療のこの方法は、一般に、特定の個別の血管を対象とする。
これは、糖尿病性黄斑浮腫からの黄斑変性症に対する主な網膜症レーザー治療法である。網膜のレーザーは、液体及び血液を漏出している網膜血管を封止する。さらにこれは液体及び血液の漏出を減少させ、黄斑の腫脹を軽減する。また網膜のレーザーは、網膜細胞を何らかの方法で刺激して、黄斑でのすべての過剰液体を遠位に「汲み上げる」ようにすることもできる。レーザーは、黄斑の特定の部分に向けるだけである；残りの周辺の網膜には触れない。
網膜のレーザー治療の目的は、視力は改善しないが悪化を防止することである。
拡散（汎網膜）レーザー光凝固術又は拡散レーザー治療
汎網膜光凝固術は、増殖性糖尿病性網膜症治療の第１選択である。これは、網膜の最も外側の（辺縁）領域にレーザーエネルギーの約１，２００〜１，８００微小スポットを適用し、内部の部分には触れないままでおいておく。このレーザー治療は、異常血管を収縮させることができる。この治療は、網膜周辺の虚血性網膜細胞を凝固又は焼成する目的で、網膜の広範囲をレーザー処理することを含む。
汎網膜レーザーの後、網膜周辺部全体の虚血性細胞は瘢痕組織と置き換わるようになる。これによって、異常な新生血管の増殖を刺激する化学物質の産生が減少する。拡散レーザー治療は、通常、２回以上の診療で行われる。
レーザー外科療法は、多くの場合、糖尿病性網膜症の治療で有用である。黄斑浮腫を軽減するために、レーザー光線を網膜損傷に照射し、漏出している網膜血管を封止する。異常な血管増殖（血管新生）については、レーザー治療は周辺網膜に送達される。小さなレーザー瘢痕は、異常な血管増殖を減少させ、網膜を眼の後部に接合させるのを助け、こうして網膜剥離を予防する。レーザー外科療法は、重症の視力障害の可能性を大幅に低くすることができる。
凍結療法
凍結療法（凝固）は、糖尿病性網膜症の治療を促進し得る。硝子体が血液によって曇っている場合、血液が消失又は透明になるまで、レーザー外科療法は使用することができない。これらの症例のうちのいくつかでは、網膜凍結療法は、異常血管を収縮させ、網膜を眼の後部へ接合させるのに有用となり得る。
蛍光眼底血管造影法
蛍光眼底血管造影法は、糖尿病性網膜症のある眼の網膜循環における診療上の病理学的変化を理解する際の研究ツールとして有用であった。またそれは、糖尿病性網膜症を分類し、蛍光眼底血管造影法の基準特性、特に毛細血管の非灌流のパターンからの進行を予測するのに役立った。
これは、黄斑周辺部の漏出源を同定し、黄斑浮腫のレーザー治療を導く。蛍光眼底血管造影法は増殖性糖尿病性網膜症の治療に必要でないかもしれないが、網膜虚血の徴候を評価するのに有用となり得る。一部の症例では、蛍光眼底血管造影法は、そうしなければ確認できない新生血管を同定することができる。
耐糖能異常の患者において、蛍光眼底血管造影法は、糖尿病が顕在化する前の血液網膜関門の早期機能障害を示す、初期の網膜の微小血管の変性を検出することができる。これらの研究及び他の研究では、蛍光眼底血管造影法が、臨床上の網膜症のない糖尿病患者の明確な初期の網膜血管変性を検出することができることは疑う余地はない。
しかし、現状での糖尿病性網膜症の管理における蛍光眼底血管造影法の通常の使用は、しっかりとしたガイドラインを提供するための証拠がほとんどないため、臨床経験によって導かれるべきである。
硝子体切除術
硝子体切除術は、眼の中央からの硝子体ゲルの外科的除去であるが、これは多くの場合、進行性の網膜疾患のある患者に対して使用される。この処置は、網膜の完全な剥離を予防するものである。この処置は、一般に、取り除かれない硝子体出血、硝子体黄斑牽引、網膜上膜、及び網膜剥離の治療に使用される。
硝子体切除術手術中、手術用顕微鏡及び小型外科用器具を使用して、眼の異常血管に伴う血液及び瘢痕組織を除去する。硝子体出血を除去すると、再び光が網膜上で焦点を結ぶようになる。
硝子体切除術は、多くの場合、出血の原因となった異常血管を除去することによって、硝子体出血をさらに予防する。瘢痕組織を除去することにより、網膜がその正常な位置に戻ることが促進される。硝子体切除術の後にレーザー治療を行ってもよく、又は、硝子体切除術はレーザー治療と同時であってもよい。
硝子体切除術は、もし硝子体出血のある人々において初期に実施されれば、特にそれらの人々に重症の増殖性網膜症がある場合には、視力障害を軽減することができる。
従来のレーザー治療は、硝子体出血のある眼、又は牽引性網膜剥離及び活発な進行性ＰＤＲのある眼では有用ではない可能性がある。初期の硝子体切除術は、増殖性網膜症患者及び重症の硝子体出血患者の視力回復を改善することが明らかにされている。
眼の屈折矯正手術
眼の屈折矯正手術は、角膜又は白内障の外科再形成の様々な方法を含む（例えば、放射状角膜切除術は、ダイヤモンドナイフで製造されたスポーク形状切開を使用する）。場合によっては、エキシマーレーザーが角膜の曲率を再形成するために使用される。眼の屈折矯正手術は、一般的な視覚障害、例えば、近視、遠視及び乱視など、並びに、円錐角膜のような変性障害を軽減又は矯正することができる。別のタイプの眼の屈折矯正手術としては、角膜曲率形成術（角膜乳頭の剥離、急速凍結、切削加工−研削後、その本来の曲率への復元）、自動層状角膜移植術（ＡＬＫ）、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）、イントラレーシック、レーザーによる上皮下角膜曲率形成術（ＬＡＳＥＫ ａｋａ Ｅｐｉ−ＬＡＳＩＫ）、レーザー屈折矯正角膜切除術、レーザーサーマル角膜移植術、伝導式角膜形成術、角膜輪部減張切開術、乱視角膜切開術、放射状角膜切開術、ミニ非対称放射状角膜切開術（ｍｉｎｉ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒａｄｉａｌ ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、六角形角膜切開術、表層角膜移植術、角膜内リング又は角膜内リングインプラント（Ｉｎｔａｃｓ）、コンタクトレンズインプラント、老眼反転術、前方毛様体強膜切開術、老眼のレーザー反転術、強膜拡大バンド法（ｓｃｌｅｒａｌ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｂａｎｄｓ）、及びカムラインレーが挙げられる。
角膜手術
角膜手術の例としては、限定するものではないが、角膜移植手術、全層角膜移植術、人工角膜移植術、治療的角膜表層切開術、翼状片切除術、角膜染色術、及び歯根部利用人工角膜移植術（ＯＯＫＰ）が挙げられる。場合によっては、角膜手術にレーザーを必要としない。別の例においては、角膜手術はレーザーを使用する（例えば、治療的角膜表層切開術であって、これは表面の角膜混濁と表面凹凸を除去する）。ある場合には、患者に、これらの処置の後、患者の眼を明るい光から保護するサングラスが渡される。
白内障及び緑内障手術
白内障手術は、レンズの外科的除去とプラスチック眼内レンズによる交換を含む。典型的には、外科医を補助するため光が使用される。
緑内障手術は、眼から過剰の房水流出を促進し眼圧を下げる。ある場合には、これらの医学的処置はレーザーを使用する（例えば、レーザー線維柱帯形成術は、虹彩の基底近くに位置する線維柱帯網領域を焼くためにレーザー光線を適用し、液体の流出を増加させる；レーザー虹彩周辺切開術はレーザー光を適用し、虹彩周辺のその基底近くの孔を選択的に焼く；など）。シュレム管形成術（ｃａｎａｌｏｐｌａｓｔｙ）は、シンプル且つ最小限の侵襲性処置においてマイクロカテーテル技術を利用し、眼の自然排水システムによって排水を促進するように構築された高度な非穿通性処置である。緑内障治療に使用される他の医学的処置としては、レーザー、非穿通性手術、保護的濾過手術、及び排液線弁移植が挙げられる。
コルチコステロイド（硝子体内トリアムシノロンアセトニド）
コルチコステロイドは、血管透過性を低下させ、血液網膜関門の機能障害を軽減する。これは、ＶＥＧＦ遺伝子の転写及び翻訳と、血管壁への白血球接着を阻害する。コルチコステロイドは、特に、血管透過性の増大と関係する合併症に対応する。
硝子体内トリアムシノロンアセトニド（ＩＶＴＡ）（４ｍｇ）は、糖尿病性網膜症の進行のリスクを低減するのに有用であった。しかし、研究では、網膜症の進行の可能性を低下させるためのＩＶＴＡの使用は、ＩＶＴＡに関連した緑内障及び白内障のリスクが増加し、ＰＤＲは既に広範囲網膜光凝固で順調に且つ安全に治療することができるという理由から、この時点では保証されないと結論づけられた。
いくつかの小規模ランダム化臨床試験によって、ＩＶＴＡとレーザー光凝固術（汎網膜及び黄斑）の組み合わせは、ＰＤＲと黄斑浮腫の治療に対してレーザー光凝固術を単独使用する場合と比較して、最高矯正視力を改善し、中央の黄斑厚さ及び黄斑総体積を縮小することに関連していることが明らかとなった。一方、最新の研究は、ハイリスクの増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）と臨床的に重症な黄斑浮腫とが共在している眼におけるＩＶＴＡと広範囲網膜光凝固及び黄斑光凝固療法との併用による有効作用は、それらの患者における標準治療としての広範囲網膜光凝固及び黄斑光凝固療法と比較した場合、認められなかったことが示された。
抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）治療
現在、糖尿病性網膜症の管理に使用されている４種の抗ＶＥＧＦ薬剤があり、例えば、ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ； Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ； Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ； Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）、及びＶＥＧＦ Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ））が挙げられる。
ペガプタニブは、ＶＥＧＦ−Ａ １６５アイソフォームに対するペグ化ＲＮＡアプタマーである。３６週間追跡するＤＭＥ患者における硝子体内ペガプタニブのフェーズＩＩ臨床試験では、より良好な視力結果と、中央網膜厚さの減少と、さらなる光凝固療法の必要性の低下が示された。基準値の網膜血管新生患者に対する同様の研究のレトロスペクティブ分析は、硝子体内ペガプタニブを投与した後に血管新生が退縮したことを示した。最近のレトロスペクティブ研究では、硝子体内ペガプタニブの反復使用が、糖尿病性黄斑浮腫の患者における最高矯正視力を顕著に改善し、中央黄斑厚さの平均を減少させたことが明らかにされた。
ラニビズマブは、ヒトＶＥＧＦ−Ａの全アイソフォームに対する特異性を備えた組換え型ヒト化モノクローナル抗体断片である。硝子体内ラニビズマブの予備研究は、ＤＭＥの患者における中心窩厚さの減少及び視力の維持又は改善を示した。最近、Nguyen et al.(2009)は、６カ月の期間中、ラニビズマブを繰り返し硝子体内注入すると、ＤＭＥ患者における局所／グリッドレーザー治療よりも有意に良好な視覚的結果が得られることを明らかにした。糖尿病性網膜症臨床調査ネットワーク（２０１０ａ）は、糖尿病性黄斑浮腫の治療のための局所／グリッドレーザー単独と比較して、局所／グリッドレーザーと組み合わせた硝子体内０．５ｍｇラニビズマブ又は４ｍｇトリアムシノロンを評価した。Nguyen et al. (2010)は、ランダム化試験において、ラニビズマブの眼内注入は、少なくとも２年間糖尿病性黄斑浮腫に対する効果を提供し、局所又はグリッドレーザー治療と組み合わせた場合に、残留性浮腫の量が、浮腫の制御に必要とされる注入剤の回数につれて低減されることを示した。
ＶＥＧＦ Ｔｒａｐは、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインへ融合されているヒトＶＥＧＦ受容体１及び２のＶＥＧＦ結合ドメインからなる１１５ｋＤａの組換え型融合タンパク質である。予備研究の一つでは、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ−Ｅｙｅの硝子体内単一注入に良好な認容性を認められ、糖尿病性黄斑浮腫の患者に有効であることが明らかであった。
ベバシズマブは、ＶＥＧＦ−Ａのすべてのアイソフォームに対して活性のある完全長の組換え型ヒト化抗体である。これは、転移性結腸直腸癌に対する補助的全身治療としてＦＤＡにより承認されている。いくつかの研究では、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の合併症、及び虹彩血管新生の治療に対する認可外使用の硝子体内ベバシズマブ（ＩＶＢ）の使用が報告されている。またいくつかの研究では、ＩＶＢ注入により、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）患者における、網膜及び虹彩血管新生に顕著な退縮があり、しかも硝子体出血が速やかに分解されることが証明された。さらに、ＩＶＢ注入は、ハイリスクの増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）及び血管新生緑内障の治療におけるＰＲＰに対する有効な補助療法であることが示された。短期的な結果は、ＩＶＢが網膜厚さの拡大を予防するだけでなく、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）のある眼の白内障手術後の網膜厚さを低減する可能性を有することを示唆している。
持続性びまん性糖尿病性黄斑浮腫に対する硝子体切除術
持続性びまん性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に対する黄斑前の後部硝子体膜を除去する硝子体切除術は、広範囲で急速に受け入れられている。硝子体切除術の効果に関する多くの一連の評価は、（内境界膜剥離の有無に関わらず）矛盾する結果となった。結果において、内境界膜を剥離する硝子体切除術は、事前に従来のレーザー治療には反応せず、距離や読書視力並びに浮腫の形態に確実に影響を受けている、持続性びまん性糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）のある眼における所見よりも優れていたことが観察された。また別の研究では、場合により内境界膜を剥離する硝子体切除術は、レーザー光凝固術に難治性であるびまん性の非牽引性無反応糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）のある眼において、解剖学的及び視覚的な効果を提供し得ることが示唆された。
別の研究では、視力及び黄斑厚さの点での糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に対する硝子体切除術の効果は、黄斑牽引の徴候を示した患者にとっては、臨床上且つ／又は光干渉断層撮影上、限定的であったことが明らかであった。
糖尿病性網膜症の管理における薬理学的硝子体索切断
証明の際、後部硝子体剥離（ＰＶＤ）と硝子体液化の併用の誘導するマイクロプラスミンの硝子体内注入は、硝子体内の酸素分圧を増加させることが観察された。一方、後部硝子体剥離（ＰＶＤ）誘導のないヒアルロニダーゼ誘導型硝子体液化は、硝子体内の酸素分圧を増加させなかった。さらに、マイクロプラスミンで治療した動物が１００％酸素に曝露された場合、コントロール又はヒアルロニダーゼで治療した眼に比較して、硝子体内腔の酸素レベルの上昇が加速された。これらの所見は、硝子体腔中の酸素分圧の増加における外科的硝子体切除術の有効な効果は、ＰＶＤ及び硝子体液化の酵素的誘導により再現することができ、手術の時間、リスク及び費用がなくてすむことを示唆する。２００９年には、硝子体切除術を伴わない自己由来プラスミン酵素を硝子体内注入すると、完全ＰＶＤが誘導され、難治性びまん性糖尿病性黄斑浮腫に起因する黄斑の肥厚が効果的に低減され、視力が改善することが示された。したがって、硝子体切除術を伴わない、内境界膜と後部硝子体膜の間を完全に切断する後部硝子体皮質の外傷性薬理学的分離は、網膜裂孔などの手術時の医原性損傷、神経繊維への損傷、及び術後の後遺症のリスクを減らすことができる。
フィブラート
フィブラートは、異脂肪血症の治療で広く処方されている脂質効果薬である。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファの活性化により媒介される、これらの主な臨床効果は、総コレステロール及び低密度リポタンパク質コレステロール濃度の穏やかな減少、トリグリセリドの顕著な減少、及び高密度リポタンパク質コレステロールの増加である。フェノフィブラート投与と糖尿病おける事象低減（ＦＩＥＬＤ）に関する研究では、この効果の機序は脂質の血漿中濃度と関係しているようには見えないが、フェノフィブラートによる長期的な脂質降下療法は、糖尿病性網膜症の進行を抑制し、２型糖尿病患者におけるレーザー治療の必要性を低減することを示した。最近、ＡＣＣＯＲＤ研究グループ（２０１０）は、異脂肪血症の集中治療用フェノフィブラートが２型糖尿病の人の糖尿病性網膜症の進行速度を抑制することを示した。
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬
いくつかの研究によれば、ＲＡＳ遮断薬が糖尿病性網膜症の負担を軽減することができることが示唆されている。Ｅｕｒｏｄｉａｂ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ ｉｎ Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ （ＥＵＣＬＩＤ）の所見は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤のリシノプリルによるレニン−アンギオテンシン系の遮断は、１型糖尿病における網膜症の発生率及び進行をともに低減することができることを示唆している。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト
ＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾンは、実験用糖尿病ラットにおいて観察された、網膜白血球接着及び網膜の漏出をともに阻害した。さらに、マウスでの内因性ＰＰＡＲγの発現が低下すると、糖尿病マウスにおける網膜白血球接着と網膜の漏出が悪化する。ロシグリタゾンマレイン酸塩（Ａｖａｎｄｉａ； ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ， Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ， ＵＳＡ）は、糖尿病患者における血糖コントロールの改善に使用される経口投与薬である。この薬は、ＰＰＡＲγを活性化し、潜在的な抗血管新生活性により脂肪組織及び他の組織におけるインシュリン感作をもたらす。
抗プロテインキナーゼＣ（ルボキシスタウリン）
ＰＫＣは、糖尿病のいくつかの眼の合併症に影響を及ぼす。これはＶＥＧＦによって活性化され、糖尿病性網膜症の治療における有望な対象である。
ルボキシスタウリン（ＲＢＸ）は、経口用ＰＫＣβ阻害剤であり、一日１回の経口投与を可能にする適切なバイオアベイラビリティを有する選択的阻害薬である。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃ β ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ ２ （ＰＫＣ−ＤＲＳ２）においては、ＲＢＸの経口投与（１日当たり３２ｍｇ）は、非増殖性網膜症の患者において、持続的な緩慢な視力障害、黄斑浮腫に対するレーザー治療の必要性、及び黄斑浮腫の進行を低減しながら、視力改善の実現を向上させた。
島細胞移植
最新の研究では、島移植転帰の改善としては、島単離の促進、グルココルチコイドを使用しない免疫抑制、体重１ｋｇ当たり１０，０００を超える島当量の適切な島量の提供を観察することができた。これらの改善によって、１型糖尿病患者に対する効果、例えば、長時間のＣ−ペプチド分泌、血糖コントロールの改善、及び低血糖エピソードの低減などが達成された。
治療用オリゴヌクレオチド
オリゴヌクレオチドは、疾患過程における特定の関連性を標的とする新しい治療実体の１つを表す。２つの主なカテゴリーのオリゴヌクレオチド治療薬：アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）と、オリゴヌクレオチドアプタマーがある。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）と結合するように設計された新規の治療薬であり、これは標的化タンパク質をコードするメッセージを分解し、標的疾患に関連した特定タンパク質の産生の低減に影響を及ぼす。硝子体内注入によるアンチセンスオリゴヌクレオチドの送達は、網膜疾患治療における合理的な治療法である。眼窩周囲投与、イオン導入及び徐放製剤を含む、アンチセンス及び別のオリゴヌクレオチドの薬剤送達に関する代替オプションは研究中であった。
成長ホルモン及びインシュリン増殖因子（ＩＧＦ）
成長ホルモン及びインシュリン増殖因子（ＩＧＦ）は、網膜内皮前駆細胞の機能をモジュレートし、低酸素による網膜血管新生を作動する；またＩＧＦ １は、血液網膜関門を破壊し、網膜の血管透過性を高め得る。
硝子体内ヒアルロニダーゼ
硝子体内ヒツジヒアルロニダーゼ注入は、硝子体出血を取り除くのに有効である。いくつかの一連のヒトの症例では、自己由来プラスミン酵素の硝子体内注入が糖尿病性黄斑浮腫及び増殖性糖尿病性網膜症を治療する硝子体手術に対する安全且つ有効な補助剤であることが示された。
全身的因子のコントロール：
糖尿病性網膜症の一次予防は、厳密な血糖、脂質及び血圧のコントロールを含む。糖尿病性網膜症を予防するためにコントロールされるべき全身的因子のいくつかを以下に詳述する。
血糖コントロール
高血糖は、最終的には糖尿病性網膜症の発症に結びつく事象のカスケードを誘発する。したがって、糖尿病性網膜症の進行を遅くするために使用することができる治療の一つは、血糖コントロールである。血糖コントロールは、発症のリスクを低減し、１型及び２型糖尿病両方における糖尿病性網膜症の進行を抑制する。
血圧コントロール
高血圧症は、血流の増加と血管内皮細胞の力学的損傷（伸縮）により糖尿病性網膜症を悪化させ、ＶＥＧＦの放出を刺激する。厳しい血圧コントロールは、２型糖尿病の人において、網膜症進行のリスクを約３分の１まで、視力障害のリスクを半分まで、レーザー治療の必要性を３分の１まで減らす。また血圧コントロールは、糖尿病性網膜症の発症及び進行も低減することができる。
血清脂質コントロール
異脂肪血症は、糖尿病性網膜症の病因に関与する。網膜症の重症度は、トリグリセリドの増加と関連し、逆にＨＤＬコレステロールと関連していた。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ ＣｏＡ）阻害剤は、異脂肪血症の患者における糖尿病性網膜症（ＤＲ）及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＯ）の管理に役立ち得る。
以下の非限定的な例を参照することによって、本出願をよりよく理解することができる。代表的な実施形態をより十分に説明するために、以下の例を提示するが、それらが本出願の広い範囲を限定するものであると解釈すべきではない。
ＡＣＵ−４４２９という用語は、化合物（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールに関する。ＡＣＵ−４９３５という用語は、化合物（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールに関する。
（例１）
糖尿病性網膜症の容認されている動物モデル
マウス、ラット、イヌ、ネコ、及びサルは、糖尿病性網膜症を研究するために使用されている一般的な動物モデルの一部である。
動物実験は、網膜症の病因を理解するのに極めて重要である。なぜなら、ヒト対象において、系統的な構造、機能及び生化学研究に取り組むことができないからである。動物実験は、補助療法戦略を立てようとする試みにおいて非常に重要である。糖尿病に特徴的な網膜病変を、糖尿病の又はガラクトースを与えられた実験動物に再現することに成功している。
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトで使用する投与量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、ほとんど又は全く毒性のないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形、及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、半数阻害を達成する、試験化合物の濃度）を含む、循環血漿濃度の範囲を達成するように、動物モデルにおいて定めることができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって、測定することができる。そのような情報は、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。
糖尿病性網膜症を研究するための一般的な動物モデルの一部を、原典及び関連テキストと共に、以下に詳細に示す。
マウス
マウスにおける治療の有効性について化合物を試験するために使用できるプロトコルは、例えば、Elia DuhによるDiabetic Retinopathy、Springer、Humana Press、2009；Kernら、(Arch Ophthalmol. 1996;114(8):986-990); Feit-Leichman et al. (Investigative Ophthalmology & Visual Science, 46(11): 4281-4287, November 2005)に記載されているプロトコルを含む。
ラット
ラットにおける治療の有効性について化合物を試験するために使用できるプロトコルは、例えば、Elia DuhによるDiabetic Retinopathy、Springer、Humana Press、2009；Simaら、(Current Eye Research, 1985, Vol. 4(10) Pages 1087-1092); Kato et al. (Journal of Diabetes and Its Complications, Volume 17(6): 374-379, November 2003); Sima et al. (Metabolism, 32(7, Suppl. 1): 136-140, July 1983); Lu et al. (Journal of Ophthalmology, 47(1): 28-35, 2003); and Deng et al. (International Journal of Diabetes, vol. 6 (issue 1), 1998)に記載されているプロトコルを含む。
ハムスター及び他の齧歯類
ハムスター及び他の齧歯類における治療の有効性について化合物を試験するために使用できるプロトコルは、例えば、Elia DuhによるDiabetic Retinopathy、Springer、Humana Press、2009に記載されているプロトコルを含む。
イヌ
イヌにおける治療の有効性について化合物を試験するために使用できるプロトコルは、例えば、Elia DuhによるDiabetic Retinopathy、Springer、Humana Press、2009；Engermanら（Arch Ophthalmol. 1995; 113(3):355〜358頁)；及びKadorら（Arch Ophthalmol. 1990; 108(9):1301-1309)に記載されているプロトコルを含む。
ネコ
ネコにおける治療の有効性について化合物を試験するために使用できるプロトコルは、例えば、Elia DuhによるDiabetic Retinopathy、Springer、Humana Press、2009；Mansourら（Investigative Ophthalmology & Visual Science、Vol. 31、No. 3、March 1990)；並びに、Henson及びO’Brien（ILAR Journal Volume 47(3): 234〜242頁)に記載されているプロトコルを含む。
サル及び霊長類
サル及び霊長類における治療の有効性について化合物を試験するために使用できるプロトコルは、例えば、Kimら（Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:4543〜4553頁)；Akimba: A Novel Murine Model for Diabetic Retinopathy (www.Bio-link.com)；及びElia DuhによるDiabetic Retinopathy、Springer、Humana Press、2009に記載されているプロトコルを含む。
（例２）
糖尿病性網膜症を治療するための化合物の使用
中心部を含む臨床的に重大な糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有する患者における、本明細書に記述する化合物の経口投与の生物学的活性を判断するために、及び、関連するどんな有害事象でも報告するために、単一施設、非盲検、用量漸増予備研究を開始する。黄斑の中心部を含むＤＭＥを有し、試験眼における最高矯正視力（ＢＣＶＡ）が、２０／６３から２０／４００の間である患者を登録する。
適格患者を、２４カ月目まで投与される、１日経口用量の化合物（２ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ）を与えられるように、１：１の比率で無作為に割り付ける。主要エンドポイントは、眼及び全身の有害事象の頻度及び重症度である。副次的エンドポイントは、１）２ｍの開始試験距離で標準化屈折及び試験プロトコルを使用する、Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートで評価される最高矯正視力評価、並びに、２）光干渉断層撮影による網膜厚の測定である。判断する医師は、患者の治療割り付けを知らず、用量を投与する医師は、試験又は偽治療に関して患者の治療割り付けを知っているが、化合物の用量を知らない。各研究場所の他の職員、患者、及び中央の読影センターの職員は、患者の治療割り付けを知らない。
有効性の分析を、欠測データについてＬＯＣＦ（ｌａｓｔ−ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ−ｃａｒｒｉｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ）法を使用して、すべての患者の間で、治療意図に基づいて行う。すべてのペアワイズ比較について、統計モデルを、視力のベースラインスコア（５５文字未満対５５文字以上）で調整する。二分エンドポイントについての群間比較を、Ｃｏｃｈｒａｎカイ２乗検定を使用して行う。ベースラインの視力からの変化を、分散分析モデルを使用して分析する。病変特徴のエンドポイントについて、ベースライン値で調整する共分散分析モデルを使用する。Ｈｏｃｈｂｅｒｇ−Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較法を使用して、主要エンドポイントについて、２つのペアワイズ治療比較で調整する。安全性分析は、治療されるすべての患者を含む。
化合物は、ＤＭＥを有する患者にとって、忍容性が良好な治療薬であると期待される。化合物は、中心部を含む臨床的に重大なＤＭＥを有する患者において、最高矯正視力を維持又は改善し、網膜厚を減少させる可能性を有しているであろう。
（例３）
マンガン造影磁気共鳴画像法（ＭＥＭＲＩ）のプロトコル
実験期間を開始する前に、ラットを、通常の実験室の照明（１２時間明期、１２時間暗期）下に維持する。光曝露、退色、暗順応は、コホートにより変動する（下記参照）。
下記の群割り付けに従って、動物に強制経口投与する。実験期間の各週に、ラットの体重を測る。
光退色の１０〜３０分前に、トロピカミドを１滴点眼し、瞳孔を開かせる。ＭＲＩ撮像の４時間前に、動物を、１０分間、５０００ルクスに曝すことによって光退色させる。
撮像セッションの開始の４時間前、退色直後に、ラットに注射する。ＭＥＭＲＩ信号は、実験期間の間の、活動依存的チャンネルの発現の状態を反映する。
目を覚ましたラットの下腹部にＭｎＣｌ２を腹腔内注射する。
ＭｎＣｌ２を、２０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を使用して、６０ｍｇ／ｋｇで注射する。
注射した各ラットに印を付け、注射、退色の時間、撮像の開始及び終了、並びに、光条件をノートに記録する。
群４を除くすべての群についての実験実施のために、注射と、撮像センターへの移送との間の４時間の間、ラットを暗所（ＩＯＰ室）に置いておく。ＭｎＣｌ２注射とＭＲＩ撮像との間の４時間の間、群４の動物を光に曝しておく。そうでなければ、各コホートについて、記述した明期−暗期−退色サイクルに従う。
各コホートについての明期−暗期サイクル直後に、ＩＡＣＵＣ承認の経路により、ラットを撮像センターに移送する。
特定の実験に従って、各ラットの両眼又は片眼を撮像する。
ＭＲＩパラメーターは、以下のものを含む。
内径１２ｍｍのリニア表面コイルを使用して、軸及び矢状面で、網膜を二等分する単一の撮像スライスを得るために、スナップショットＦＬＡＳＨ反転回復（ＩＲ）撮像シーケンスを使用する。撮像パラメーターは、ＴＲ／ＴＥ=１０００／２．７ｍｓと１２５ｍｓの反転時間（ＴＩ）、掃引幅＝７３．５ｋＨｚ、取得数＝１２０；スライス厚＝０．７ｍｍ、視野＝１２ｍｍ×１２ｍｍと、４７ミクロンの面内解像度をもたらす２５６×２５６データマトリックスである。動物１匹あたりのおおよその走査時間は、約１６分である。
１つの眼を撮像するのに必要な総時間（設定及びスカウト撮像を含む）は、およそ１時間である。動物が動いた場合、再撮像する。
（Ｔ１マッピング）：プロトコルの進行の間に最適であると決定
内径１２ｍｍのリニア表面コイルを使用して、軸及び矢状面で、網膜を二等分する単一の撮像スライスを得るために、スナップショットＦＬＡＳＨ反転回復（ＩＲ）撮像シーケンスを使用する。撮像パラメーターは、ＴＲ／ＴＥ=２０００／２．７ｍｓ、掃引幅＝７３．５ｋＨｚ、取得数＝３２；スライス厚＝０．７ｍｍ、視野＝１２ｍｍ×１２ｍｍと、４７ミクロンの面内解像度をもたらす１９２×１９２データマトリックス（２５６×２５６にゼロ詰めされる）である。６つの反転時間［ＴＩ＝５０、１５０、３００、４００、９００、１８００ｍｓ］で得た信号を使用して、Ｔ１マップを得た。
移送前に、動物が麻酔から覚めるまで待つ。動物が麻酔から覚めている間に、体温を維持するのを助けるために、撮像後に加熱ランプを使用する。
コホート
Figure 2021075576
研究デザイン
群１〜３のための時系列を図１に示す。
群４のための時系列を図２に示す。
群５及び６のための時系列を図３に示す。
単回投与試験
この試験の目的は、ＡＣＵ−４４２９の単回（高）用量投与が、退色後の暗順応の後に網膜の再度の陽イオン活性（Ｍｎ２＋の取り込み）を低下させるかどうかを決定することである。群１〜４（ＡＣＵ−４４２９対ビヒクル）に投与し、それらを室内光下に２時間置いておく。群５及び６（レチニルアセトアミド対ビヒクル）には、退色の１８時間前に投与する。それらの動物は、瞳孔が拡張し、それらの動物を、退色させる適度な白色光（５，０００ルクスの拡散性白色蛍光灯）に１０分間曝す。退色直後、それらの動物に、Ｍｎ２＋を腹腔内（ＩＰ）注射し、その後に、４時間の暗順応を行う（動物は、撮像を待っている間、暗順応状態にさせたままである）。群３の動物を、調光として機能する周囲室内光下に残しておく（網膜が、まるで明順応しているように振る舞うように、レチニルアセトアミド及びＡＣＵ−４４２９で治療されると期待する）。ＭＲＩ撮像（動物１匹あたり３０分〜１時間）を、Ｍｎ２＋注射（ｉ．ｐ．）の４時間後に実行し、撮像の前に動物が入れられていたのと同じ光条件で行う。動物への投与は、投与から撮像の時間がすべての動物について同じであることを確実にするようにずらす。
反復投与試験
この試験の目的は、時間をかけた、通常の周期的な光におけるＡＣＵ−４４２９（１０ｍｇ／ｋｇ／日）による反復治療が、暗順応後の網膜の再度の陽イオン活性（Ｍｎ２＋の取り込み）を低下させるかどうかを試験することである。３つの群：群１：１日２回、５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のＡＣＵ−４４２９；群２：ビヒクル（暗順応している）；群３：ビヒクル（室内光）。すべての投与は、通常の周期的な光（約１００ルクスの拡散性白色蛍光灯に１２時間）への曝露という条件下で、６日間、明かりを付けた状態及び明かりを消した状態で行う。７日目の朝の投与の直後、硫酸アトロピン（１％）を１滴、すべての動物の両眼に点眼し、瞳孔を開かせる。最終用量の投与の６時間後、及び通常の光での少なくても６時間後、群１（ＡＣＵ−４４２９）及び群２（暗順応している）に、Ｍｎ２＋をＩＰ注射し、その後、４時間の暗順応を行い（動物は、撮像を待っている間、暗順応状態にさせたままである）、群１及び群２を、暗所で撮像する（動物１匹あたり３０分〜１時間）。最終投与の６時間後に、群３（室内光）に、Ｍｎ２＋をＩＰ注射し、群３を、撮像までさらに４時間、通常の室内光下に置いたままにする。群３の撮像は、通常の光の下で行う。
（例４）
ラットにおける酸素誘発網膜症の低下
目的：試験化合物を、ヒトの未熟児網膜症（ＲＯＰ）の一般的なモデルである、酸素誘発網膜症（ＯＩＲ）を有するラットにおいて評価する。ＯＩＲもＲＯＰも、網膜血管系の異常、及び神経網膜の長期的な機能障害を特徴とする。
方法：４腹から生まれたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ子ラット（Ｎ＝２４）において、出生日（Ｐ０）からＰ１４まで、５０％及び１０％の酸素に交互の期間曝すことによって、ＯＩＲを誘発する。光の周期は、１２時間の明期（１０〜３０ルクス）及び１２時間の暗期であり、明期から暗期への移行は、各酸素の交替と同時に起こる。Ｐ７から１５日間、この移行の１時間以内に、第１腹及び第４腹から生まれた子には、６ｍｇ／ｋｇの臨床開発候補を経口投与し、第２腹及び第３腹から生まれた子には、ビヒクルのみ与える。著明な網膜血管異常が典型的に観察されるＰ２０〜２２に、網膜電図を記録し、受容体機能及び受容体後機能を判断する。治療効果をＡＮＯＶＡによって判断する。
評価：臨床開発候補での治療によって変化する、最大の桿体応答及び光シグナル伝達の増幅定数を評価する。加えて、光シグナル伝達の不活性化の時定数を、ダブルフラッシュプロトコルによって評価する。受容体後の感度（ｌｏｇ ｓ）、及び最大の暗順応ｂ波振幅も評価する。臨床開発候補での治療後の光受容体応答の変化、及び網膜内層から起こる応答を評価してもよい。網膜内層は、網膜血管系によって必要物を供給されており、眼底写真の定量的画像分析を使用して、そのような治療後の、ＯＩＲと関連する血管異常の度合いを決定する。血管異常の度合いが、臨床開発候補で治療された動物において低下すると予想する。
（例５）
ＲＯＰのラットモデルにおける視覚サイクル調節及び桿体機能
ＲＯＰのラットモデルは、光受容体と網膜血管系との関係を研究及び操作できる、好都合なｉｎ ｖｉｖｏ系をもたらす。
ＯＩＲもＲＯＰも、神経網膜の長期的な機能障害、及び網膜血管系の異常を特徴とする。視覚サイクルの調節剤である臨床開発候補の全身的な効果を、酸素誘発網膜症（ＯＩＲ）を有するラットで研究する。
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ子ラット（Ｎ＝２４）において、出生日から出生後日数（Ｐ）１４まで、５０±１％及び１０±１％の酸素に２４時間ずつ交互に曝すことによって、網膜症を誘発する。光の周期を、一定の暗さを維持する試験日の間を除いて、１２時間の１０〜３０ルクス及び１２時間の暗期で管理する。明期から暗期への移行は、各酸素の交替と同時に起こるように時間を調節する。
Ｐ７から始めて２週間、この移行の間に、第１腹及び第４腹から生まれた子には、６ｍｇ／ｋｇの臨床開発候補を経口投与し、第２腹及び第３腹から生まれた子には、等容量のビヒクル（２０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））のみを投与する。投与スケジュールは、網膜のロドプシン含有量の急速な増加の開始から始まり、ロドプシ含有量が成体量の５０％を超えるまで続く、日齢範囲にわたって継続するように設計する（Fulton及びBaker、Invest Ophthalmol Vis Sci (1984) 25:647）。
処置されたラットを、Ｐ７〜１４まで、各酸素の交替の間、およそ２０分間、室内気（２０．８％の酸素）の中にとどめておく。ラットを、Ｐ２０〜２２、Ｐ３０〜３２、及びＰ６０〜６２に試験を有する縦断設計に従って評価する。これらの日は、それぞれ、血管異常の頂点、著明な回復の期間、及び成熟齢をとらえているので選択される。各試験日齢において、神経網膜の機能、及び網膜血管系の形態を、非侵襲的技術を使用して評価する。
最終投与のすぐ後（０〜２日後）、網膜電図（ＥＲＧ）によって、化合物の効果を、神経網膜で評価する。桿体光受容体、及び桿体が媒介する受容体後の神経機能を評価するように設計された、刺激のタイミング及び強度は、コンピューターで制御される。２セットの実験を行う。第１の実験では、暗順応した網膜における桿体及び桿体媒介性神経機能を評価する。第２の試験では、ロドプシンを退色させる強い光の刺激からの桿体光受容体の回復を評価する。各セットの実験を、各同腹から生まれた子からのおよそ半分の患者で行う。
ＶＣＭ治療が、網膜血管系に影響を与えるかどうかを評価するために、各ＥＲＧセッション後の網膜の主要な脈管を示す、眼底の広範囲画像を得る。図１９に示す通り、後極、すなわち、渦静脈に巻きつかれ、視神経乳頭と同心である円内の領域、及び、ヒト患者において、危険性の高いＲＯＰの診断に最も重要である網膜領域の全体像を示すように画像を合成する。細動脈を、ＲＩＳＡカスタム画像分析ソフトウェアで分析する（Gelman、Invest Ophthalmol Vis Sci (2005) 46: 4734）。
（例６）
レーザー誘発脈絡膜血管新生及び黄斑変性の動物モデル
脈絡膜血管新生のネズミモデル
本明細書に記述するＶＣＭ化合物の効果を、脈絡膜血管新生のネズミモデルにおいて評価することができる。
手短に言えば、４〜５週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、塩酸ケタミン：キシラジン（１００ｍｇ／ｋｇ：１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、瞳孔を、１％のトロピカミド（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）で開かせる。５３２ｎｍのダイオードレーザーの光凝固（７５ｐｍのスポットサイズ、０．１秒の継続時間、１２０ｍＷ）の３か所の火傷を、光凝固装置（ＯｃｕＬｉｇｈｔ；Ｉｒｉｄｅｘ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）のスリットランプデリバリーシステム、及びコンタクトレンズとしての手持ちカバースライドを使用して、各網膜に与える。網膜の後極の９時、１２時、及び３時の場所に火傷させる。レーザー照射時の気泡の発生は、ブルッフ膜の破壊を示し、ＣＮＶを得る重要な要因であり、したがって、気泡を発生させる火傷のみを、この研究に含む。
ブルッフ膜の破壊後０日目に経口投与した場合の、臨床開発候補の効果を調査するために、４つの別個の実験を行う。群１〜４のマウスに、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇという１日用量の臨床開発候補を経口投与する。群４には、ビヒクルのみを与える。
１４日後、マウスを麻酔し、フルオレセイン標識デキストラン（２×１０６の平均分子量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を潅流させ、脈絡膜のフラットマウントを作製する。手短に言えば、眼を摘出し、１０％のリン酸緩衝ホルマリンに１時間固定し、角膜と水晶体を取り除く。網膜全体を、アイカップから慎重に切り離し、アイカップの辺縁から赤道部にかけて４分割に切れ目を入れ、網膜を、水性の封入剤（Ａｑｕａｍｏｕｎｔ；ＢＤＨ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）にフラットマウントする。フラットマウントを、蛍光顕微鏡（Ａｘｉｏｓｋｏｐ；Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｅｄｉｔｅｃ、Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ、ＮＹ）で調べ、画像を、３電荷結合素子（ＣＣＤ）カラービデオカメラ（１Ｋ−ＴＵ４０Ａ、Ｔｏｓｈｉｂａ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）でデジタル化する。フレーム取り込み画像分析ソフトウェアを使用して、各ＣＮＶ病変の面積を測定する。多重比較のためのＤｕｎｎｅｔｔ補正と共にＡＮＯＶＡを使用して、統計的に比較する。
脈絡膜血管新生抑制のネズミモデル
動物は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）自体を発症しないが、ＡＭＤに見られるものに類似した脈絡膜血管新生は、ブルッフ膜及びその上に重なる網膜色素上皮（ＲＰＥ）における局所的破壊をもたらすレーザーを使用することによってもたらすができる。この傷害は、下にある脈絡膜毛細血管の、ＲＰＥ層及び網膜下腔への異常な成長を刺激する。ブルッフ膜の破壊は、ウェット型ＡＭＤを特徴づけるものを含めた、すべての形態の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）に共通している。
レーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおいて、群９又は群１０のマウスは、レーザー傷害の１日前、レーザー傷害の２、５、８、及び１１日後に、（１）臨床開発候補の経口投与で処置、又は（２）偽処置を受ける。レーザー傷害の１４日後に、マウスに、フルオレセイン標識デキストラン（５０ｍｇ）を静脈注射し、安楽死させ、眼を、脈絡膜フラットマウントのために素早く切り離すか、最適切断温度の包埋化合物中で凍結させ、病変の判断のために断面に切る。
ＣＮＶ病変を、フルオレセイン血管造影法によって視覚化し、標準的手順に従って類別する。
（例７）
慢性の光誘発脈絡膜血管新生における有効性研究
目的：この研究の目的は、ウィスターラットを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏでの３０００ルクスの光損傷からの保護のための、０．３及び３ｍｇ／ｋｇ／日の臨床開発候補による、３カ月（９０日）の１日１回の経口処置の有効性を試験することであった。ラットにおける長期の光損傷（３カ月）は、光受容体の退化及び脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）をもたらすことを示している。光誘発ＯＮＬ及びＣＮＶからの保護における、例示的な臨床開発候補の有効性を判断した。
材料及び方法：投与の開始の前日、及び、１３週間の間の週１回に、臨床開発候補を秤量し、未使用の空のガラス製シンチレーションバイアルに入れた。臨床開発候補を、脱イオン水に溶解して、所望の投与容量（０．５ｍＬ／動物）の所望の投与を達成するのに必要な濃度にした。投与する溶液を４℃で保存し、１週間の間、１日１回の投与に使用した。投与コントロール群に使用したビヒクルは、脱イオン水であった。１６匹の雌のウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、この研究のために使用した。それらの動物は、平均体重が２２０グラムで、投与開始時、およそ１２週であった。
アッセイ：動物には、２０ゲージの強制経口投与針を取り付けた１ｍＬの注射器を使用して、割り付けられたビヒクルコントロール又は試験物品を、朝（光照射開始の１時間以内）に１日１回、強制経口投与した。それらの動物を、１２時間の暗期と交互に、ケージの中心に３０００ルクスの白色光が１２時間あるような周期光下に入れておいた。研究の完了時に、動物を、二酸化炭素を用い、その後、気胸を生じさせることによって安楽死させた。頸椎脱臼直後に、動物の両眼を、分析のために摘出した。分析は、切片の染色及びフラットマウント分析からなった。アイカップを、室温で１時間、４％ＰＦＡに固定した。１つのアイカップを、パラフィン包埋のために処理し、断面に切り、Ｈ＆Ｅ又はイソレクチンＢ４で染色した。もう１つの眼を、フラットマウントのために固定した。フラットマウントの眼を、網膜、及び脈絡膜／強膜複合体へと切り離した。網膜も脈絡膜／強膜複合体も、イソレクチンＢ４で染色した。
研究設計
Figure 2021075576
データ分析：眼の切片を、Ｈ＆Ｅ染色後に顕微鏡で調べ、視神経近くのＯＮＬ領域を、外側の有核細胞数について、４０×１０倍で写真に撮った。顕微鏡写真を、８インチ×１１インチの紙に印刷した。写真上に均等に分散した、２本の垂直線が交わるＯＮＬ核の数をカウントし、平均細胞数が、その眼のＯＮＬ厚を表す。パラフィン切片をイソレクチンＢ４で染色し、脈絡膜血管新生が存在するかどうかを決定した。イソレクチンＢ４は、血管を染色する（図１６参照）。脈絡膜血管新生を定量化するために、脈絡膜から網膜を横断している血管の数を切片ごとにカウントし、エクセルで分析した。血管を、１０〜３３の切片においてカウントし、データを、動物１匹あたりの平均として報告した。フラットマウントのデータは、不確定だったので、このレポートから除外した。
結論
Figure 2021075576
図２２は、周囲光、及びビヒクル又は臨床開発候補１つあたり３０００ルクスで処置した動物からのＨ＆Ｅ切片の外核層における、核の列の数を示す。データは、平均値±ＳＥＭである。
Figure 2021075576
Figure 2021075576
図２３は、層又は切片を横断している血管の数を示す。
結果：臨床開発候補は、光誘発ＯＮＬ厚減少から網膜を保護する。臨床開発候補による処置は、脈絡膜血管新生に対する重大な保護をもたらした。
（例８）
新規の視覚サイクル調節剤であるＡＣＵ−４４２９の、健康なボランティアにおける第Ｉ相の用量範囲探索試験
視覚サイクル調節（ＶＣＭ）は、網膜における、光子の電気信号への生物学的変換を指す（図４Ａ及び図４Ｂ参照）。
網膜は、「桿体」（夜間視に関与する）及び「錐体」（昼間視に関与する）として知られる光受容体細胞を含む。桿体細胞は、錐体細胞よりもはるかに多く、活性である。桿体の過活性は、眼において毒素の蓄積を生じさせるが、錐体は、色を含めた我々の視覚情報の大多数を与える。ＶＣＭは、本質的に、桿体の活性を「鈍化」させ、錐体の代謝負荷を軽減させる。
イソメラーゼ／ＲＰＥ６５は、視覚サイクルに特異的であるので、阻害の１つの標的である。桿体細胞は、Ａ２Ｅの主要な供給源である（９０％の光受容体細胞）。
Ａ２Ｅの毒性
・光への曝露時のフリーラジカル産生；
・洗剤のような特性は、ＲＰＥ細胞膜を損傷し得る；
・ＲＰＥリソソーム阻害（ドルーゼン形成につながる）；及び
・補体因子の活性化。
ＡＣＵ−４４２９は、眼の変性状態につながり得る、視覚サイクルの有毒な副産物の産生を防止又は阻害するために設計された。ＡＣＵ−４４２９は、眼への注入によってではなく、毎日飲む経口丸剤として患者に投与される。前臨床データは、ＡＣＵ−４４２９が、桿体の視覚サイクルを遅くさせることを示している。
第１相データ
５５歳〜８０歳の健康なボランティアにおいて、安全性及び忍容性を観察した。用量依存性の視覚サイクル調節を、網膜電図（ＥＲＧ）によって観察した。
臨床的な安全性及び忍容性
１２５人の健康な対象に、ＡＣＵ−４４２９を投与した。ＡＣＵ−４４２９は、ＤＭＣに関係するＡＥを有しないこれらの健康な対象において、忍容性が良好であった。一部の対象において、頭痛が見られたが、一時的なものであり、薬に無関係であり得た。軽く一時的な視覚ＡＥが観察された。ＡＣＵ−４４２９は、低用量でさえも、非常に良好な薬理反応をもたらした。錐体ＥＲＧにおいて、変化は、全く観察されなかった。
全体的に、ＡＣＵ−４４２９は、経口バイオアベイラビリティを有する。用量とＡＵＣとＣｍａｘとの間に線形相関が存在しており、最初の投与後、安定状態に達する。ＥＲＧのｂ波振幅の用量依存性減少が観察された。
ＡＵＣは、用量にほぼ比例して増加しており、したがって、全身曝露は、ＡＣＵ−４４２９の経口用量を増やす又は減らすことによって、診療所で容易に調整できる。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）も、用量と共に線形に増加した。ＡＣＵ−４４２９は、ＧＩ管からすぐに吸収された（図７参照）。第１ａ相のＡＣＵ−４４２９の桿体ＥＲＧ抑制（２４時間）を、図６に示す。
Figure 2021075576
Figure 2021075576
Ｃｍａｘは、最初及び最終の投与後、およそ４時間であり、ＰＫパラメーターは、第１ａ相研究と同様であり、レベルは、最初の投与後、安定状態に達した（図７参照）。
（例９）
ＡＣＵ−４９３５が、低酸素条件によって引き起こされるＶＥＧＦ上方制御を減少させるかどうかを試験するための実験
図８は、ＡＣＵ−４９３５が、低酸素条件によって引き起こされるＶＥＧＦ上方制御を減少させるかどうかを試験するために使用するプロトコルを示す。手短に言えば、動物を、暗所に１６時間順応させ、次いで、ＡＣＵ−４９３５を投与した。投与の２時間後に、動物を、５００００ルクスで１０分間光退色させ、その後、２時間暗所で回復させた。６％のＯ２で、６時間低酸素を誘発した。一部の動物を安楽死させ、時間０で、サンプルを収集した。別の一部の動物を、２時間、暗所に戻してから、安楽死させ、サンプルを収集した。
サンプルを、ＶＥＧＦタンパク質の発現（図９）、及びＶＥＧＦのｍＲＮＡの発現（図１０）について試験した。ＡＣＵ−４９３５で処置した後、ＶＥＧＦタンパク質の発現においてわずかな違いが観察された。ＶＥＧＦのｍＲＮＡのレベルは、時間０で低下し、ＡＣＵ−４９３５で処理した後、ビヒクルコントロールと比較して、低酸素後の２時間、わずかに増大した。
（例１０）
ビーグル犬における［１４Ｃ］−ＡＣＵ−４４２９の眼内分布
ＡＣＵ−４４２９（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２・ＨＣｌ）は、桿体の視覚系の活性を低下させ、それにより、網膜の代謝負荷を軽減することが示された、経口の視覚サイクル調節剤である。
０．３ｍｇ／ｋｇの［１４Ｃ］−ＡＣＵ−４４２９（４０μＣｉ／ｋｇ）の単回及び反復経口投与の後の、ＡＣＵ−４４２９の薬物動態プロファイル、眼内分布、及び排出、並びにその代謝産物を調べるために、雄のビーグル犬において、以下の実験を行った。
カプセル内の粉末としての［１４Ｃ］−ＡＣＵ−４４２９（０．３ｍｇ／ｋｇ、４０μＣｉ／ｋｇ）を、絶食していない合計３６匹の雄のビーグル犬に、単回経口投与、又は反復投与（７日間の間１日１回）として投与した。質量平衡を、単回投与後、１６８時間を通して、又は、最初の１日の投与後、３３６時間を通して評価し；尿及び糞便を、放射能、及びメタボリックプロファイリングについて分析した。最終投与の０．２５、１、２、４、８、１２、４８、７２、９６、１６８、及び１９２時間後に、血液を採集し；血液及び血漿を、放射能、及びメタボリックプロファイリングについて分析した。眼組織（脈絡膜、虹彩毛様体、及びＲＰＥ）を、最終投与の４、８、１２、２４、４８、７２、及び１６８時間後（３匹の動物／時点）に採集し、放射能（右眼）、又は代謝プロファイリング（左眼）について分析した。
ビーグル犬において、経口投与された［１４Ｃ］−ＡＣＵ−４４２９は、すぐに吸収され（Ｔｍａｘ＝４時間）、血漿からなくなり、放射能の多数は、選択的にＲＢＣに関連していなかった。放射能は、尿及び糞便を通して急速になくなり（それぞれ、４６％及び４４％）、血漿からのクリアランスは、投与後４８時間で、本質的に完了した。他のデータは、ＡＣＵ−４４２９の親分子が、急速な全身クリアランスにもかかわらず、ＶＣＭ作用の予定部位、ＲＰＥを含めた、メラニン含有眼組織に選択的に分配されることを示した。（図１１及び図１２参照）。眼組織において、ＡＣＵ−４４２９−Ｃｍａｘは、連続７日間の経口投与後、血漿におけるものよりも２７８倍高い（９３０対３．３４ｎｇ−ｅｑ／ｇ）（図１１）。
参考文献
1Kubota et al., Retina, 2012, 32(1): 183-188.
2Sparrow et al., Vision Res., 2003, 43(28): 2983-2990; Travis et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2007: 47: 469-512.
（例１１）
網膜血管新生の阻害剤としてのＶＣＭ
暗条件下で、網膜のイオンチャンネルは、開き、過剰なイオンを網膜細胞へと流動させる。網膜は、過剰に流動するイオンを排出するために、エネルギー及び酸素を必要とする。正常な健康状態下で、網膜への血液の供給は、他の細胞におけるいかなる機能よりも熱を発生し、多くの酸素を消費するこの過程を支えるのにかろうじて十分である。糖尿病患者においてしばしば起こる通り、血液の供給が危うくなった場合、網膜において、低酸素を発症し得る。網膜は、均衡を取るために、新しい、小さな、漏れやすい血管を生じさせ、増殖性糖尿病性網膜症がもたらされる。
ＡＣＵ−４４２０及びＡＣＵ−４９３５などの視覚サイクル調節剤（ＶＣＭ）は、視覚サイクルのイソメラーゼ２を阻害し、それにより、光シグナル伝達を構成した状態を模倣し、暗電流を減少させる（図１４参照）。理論に縛られることなく、暗電流の減少は、網膜における代謝負担及び関連する酸素要求を減らすこととなり、低酸素を減らし、低酸素誘導因子（ＨＩＦ−１α）及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生を減らし、結果として、新しい血管成長が阻害されるはずであると思われる。
この研究は、酸素誘発網膜症（ＯＩＲ）のマウスモデルにおける、ＶＣＭであるＡＣＵ−４４２９及びＡＣＵ−４９３５の網膜血管新生への効果を判断した。３−５
１２９匹のＳｖＥ子マウス（ＰＯ）を、図１５で図式化している通り処置した。ＡＣＵ−４４２９（０．０３〜１０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＣＵ−４９３５（０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、陽性コントロール（１０ｍｇ／ｋｇ／日のルボキシスタウリン）、又はビヒクルを、４日間の間２回腹腔内投与した。
ＡＣＵ−４４２９及びＡＣＵ−４９３５９のためのパラメーター
Figure 2021075576
子マウスを、血管新生が最大であったＰ１７に安楽死させ、分析のために、眼を摘出した。レチノイドを抽出すべき場合、マウスを、Ｐ１６に暗室に移し、赤色光下で安楽死させた。
網膜血管新生の領域を、フラットマウント作製物のイソレクチン染色で視覚化し、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐの投げ縄ツールで定量化し；血管新生の総面積は、網膜にわたる個々の面積の合計を示し、血管新生の割合は、網膜の総面積に対するものであった４。レチノイドを赤色光下で右眼から抽出して、１１−ｃｉｓ−ＲＯＬの濃度を示す、また、周期的なイソメラーゼ活性の指標としての、１１−ｃｉｓ−ＲＯＬ−オキシム含有量について分析した。
統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して行った。
ＯＩＲを有するマウスにおいて、ＡＣＵ−４４２０又はＡＣＵ−４９３５での処置は、ビヒクルでの処置と比較して、網膜血管新生の面積を減少させた。網膜血管新生の面積は、ＡＣＵ−４４２９（３ｍｇ／ｋｇ／日）で３２％、ＡＣＵ−４９３５（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）で２３％、及びルボキシスタウリン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、陽性コントロール）で２９％減少し；平均減少率は、両方のＶＣＭに関して、ビヒクルよりも有意に（ｐ＜０．０５）高く、ルボキシスタウリンとは有意な（ｐ＜０．０５）差がなかった。
ＡＣＵ−４４２９は、血管新生及び１１−ｃｉｓ−ＲＡＬの産生を、それぞれ、０．４６ｍｇ／ｋｇ及び０．８８ｍｇ／ｋｇというＥＤ５０値で、用量依存的に阻害する。
参考文献
1. Arden et al., Br. J. Opthalmol., 2005; 89(6): 764-769.
2. Kubota et al., Retina, 2012; 32(1): 183-188.
3. Chan et al., Lab. Invest., 2005; 85(6): 721-733.
4. Connor et al., Nat. Protoc., 2009; 4(100: 1565-1573.
5. Yoshida et al., FASEB J., 2010; 24(6): 1759-1767.
（例１２）
網膜電図の材料及び方法
光フラッシュの較正
ＥＲＧの刺激を、ＣｏｌｏｒＤｏｍｅ Ｇａｎｚｆｅｌｄ刺激装置を備えたＥｓｐｉｏｎ ｅ２（Ｄｉａｇｎｏｓｙｓ ＬＬＣ、Ｌｏｗｅｌｌ、ＭＡ）を使用して送達する。緑色ＬＥＤフラッシュについての、桿体あたりの光異性化の割合（Ｒ＊）を、ラットの角膜の位置に置かれた積算放射計（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）（ＩＬ１７００；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｇｈｔ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）に入射する束密度を測定すること、及びＬｙｕｂａｒｓｋｙ及びＰｕｇｈにより詳述されている手順（１９９６）に従うことによって計算する。ＬＥＤを、５３０ｎｍに等しい単色のものとして処理する。フラッシュの強度を、
Figure 2021075576
で示し、ここで、ｉ（λ）は、Ｒ＊であり、Ｑ（λ）は、角膜で計算された光子密度であり、Ｔ（λ）は、透光体の及び前受容体の網膜の透過率（５３０ｎｍで約８０％；Ａｌｐｅｒｎら、１９８７）であり、ａ瞳孔、ａ網膜、及びａ桿体（λ）は、拡張した瞳孔の面積（〜ｍｍ２；Ｄｏｄｔ及びＥｃｈｔｅ、１９６１）、網膜表面の面積（約５０ｍｍ２；Ｈｕｇｈｅｓ、１９７９）、及び桿体光受容体の、真横の光収集面積（５３０ｎｍで約１．５ｍｍ２）の各概算である。ａ桿体（λ）は、外節の長さ、桿体の吸収スペクトル、及び感光色素の光学密度、並びに、光受容体の半径を考慮に入れる（Ｂａｙｌｏｒら、１９７９）。これらのパラメーター値のいくつかは、ＯＩＲの影響を受ける、ラットの桿体について知られていないので、刺激を、成体のコントロールラットにおける期待値として表す。Ｑ（λ）を、
Figure 2021075576
によって求め、ここで、Ｐλは、放射束（Ｗ）であり、ｈは、プランク定数であり、ｃは、光の速度である（Ｗｙｓｚｅｃｋｉ及びＳｔｉｌｅｓ、１９８２）。「白色の」キセノンアークフラッシュの強度を判断するために、散在する緑色のフラッシュと白色のフラッシュによる一連の強度を記録し、同等の光を、暗順応ｂ波についての刺激／応答曲線のシフトに基づいて推定する。
退色光の較正
退色は、ＥＸＲ（３００Ｗ）ハロゲンランプ（色温度３３５０°）を備えたＥｋｔａｇｒａｐｈｉｃ ＩＩＩＢスライドプロジェクター（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）を使用してもたらされる。光を拡散させるために、縦に二等分したピンポン玉を、眼に付ける。プロジェクターを、レンズがピンポン玉の表面からおよそ６ｃｍとなるように、台の上に置く。光の力を、ラットの頭の位置のピンポン玉の下に置かれた、積算する特徴を止めている放射計を使用して測定する。光検出器に入射する光子の数（ｑｕａｎｔａ ｃｍ−２ｓ−１）の計算は、式（２）を使用し、λ＝５００ｎｍと仮定して行う。退色の強さは、
Figure 2021075576
によって見積もり、ここで、１−Ｒ０は、光への曝露の終了後に退色したロドプシンの分率であり、ｔは、曝露の継続時間（６０秒）であり、Ｑｅ（ｑｕａｎｔａ ｃｍ−２）、すなわち、感光性の逆数は、１／ｅの未退色ロドプシンを残すのに必要なエネルギーである（Ｐｅｒｌｍａｎ、１９７８）。先の測定値は、Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにおけるＱｅが、およそ１５．８ｌｏｇ ｑｕａｎｔａ ｃｍ−２であることを示している（Ｆｕｌｔｏｎ及びＢａｋｅｒ、１９８４）。したがって、およそ１５．９ｌｏｇ ｑｕａｎｔａ ｃｍ−２をもたらす光は、網膜中の約６０％のロドプシンを退色させた。
準備
暗順応した対象を、腹腔内注射される、負荷用量およそ７５ｍｇ ｋｇ−１のケタミン、及び８ｍｇ ｋｇ−１のキシラジンで麻酔する。その後、追加用量（負荷用量の５０％）を筋肉内注射する。１％の塩酸フェニレフリンと、０．２％の塩酸シクロペントラート（Ｃｙｃｌｏｍｙｄｒｉｌ；Ａｌｃｏｎ、Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）との組み合わせで瞳孔を開かせる。角膜を、１滴の０．５％の塩酸プロパラカインで麻酔する。Ｂｕｒｉａｎ−Ａｌｌｅｎ双極電極（Ｈａｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＡ）を、角膜に付け、外側電極を、尾部に付ける。赤色光を消し、動物を、完全に暗い中にさらに１０分間置いたままにし、実験が開始される前に、十分な暗順応状態に戻らせる。
光シグナル伝達の活性化
最初の試験日に、動物を、各同腹から生まれた子の半分（数が奇数の場合は切り上げる）が、光シグナル伝達の活性化及び不活性化、並びに受容体後の網膜機能の研究に参加し、残りが、退色実験に参加するように、危険が半分になるように割り付ける。桿体の光応答の特性は、５つの最も明るいフラッシュによって引き出されるａ波に対する光シグナル伝達の活性化を含む生化学的過程のＬａｍｂ及びＰｕｇｈ（１９９２；Ｐｕｇｈ及びＬａｍｂ、１９９３）モデルの、Ｈｏｏｄ及びＢｉｒｃｈ（１９９２）の定式化のパラメーターに適合させることによって、ＥＲＧから見積もる：
Figure 2021075576
このモデルにおいて、ｉは、フラッシュの強度（Ｒ＊）であり、ｔは、経過時間（ｓ）である。このモデルの自由パラメーターの値、すなわち、ＲｍＰ３、Ｓ、及びｔｄを、偏差平方和を最小にする慣例的手順（ｆｍｉｎｓ；ＭＡＴＬＡＢ Ｒ１１、Ｔｈｅ Ｍａｔｈ−ｗｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を使用して、最適化する。ＲｍＰ３は、飽和した桿体の応答の振幅（μＶ）であり、それは、暗電流の大きさに比例し、ＲＯＳにおける光による閉鎖に利用可能なチャンネルの数に依存し（Ｌａｍｂ及びＰｕｇｈ、１９９２；Ｐｕｇｈ及びＬａｍｂ、１９９３）、チャンネルの数は、正常な条件下で、ＲＯＳの長さに直接依存する（Ｒｅｉｓｅｒら、１９９６）。Ｓは、刺激強度が、正確に特定された場合に、振幅定数Ａに関係する、感度（Ｒ＊−１ｓ−２）パラメーターであり、振幅定数Ａは、ロドプシンの光異性化により開始され、光受容体の原形質膜におけるチャンネルの閉鎖をもたらす、一連の過程の動態をまとめる。ｔｄは、わずかな遅れ（ｓ）である。モデルのフィッティングは、ａ波の前縁に限定される。
光シグナル伝達の不活性化
同じラットにおいて、ダブルフラッシュパラダイムを使用して、およそ１５０Ｒ＊をもたらす「緑色」（λｍａｘが５３０ｎｍに近似的に等しい）の調整フラッシュ（ＣＦ）への桿体応答の時間的経過が得られる。この緑色のフラッシュは、半分未満の飽和した桿体の応答のａ波を引き出すが、それにもかかわらず、暗電流を完全に抑制するのに十分である。まず、ＣＦへの応答だけを記録する。次いで、桿体を飽和する（およそ１０，０００Ｒ＊）強い「白色」キセノンアークプローブフラッシュへの応答の振幅を決定する。提示後（ａ波の谷の直前）、８ｍｓで測定される、ＰＦ応答の振幅、すなわち、ａｍａｘ（μＶ）は、桿体の最大暗電流に比例するものと解する。次に、前もって決定した１０の刺激時間間隔（１０ｍｓ、２０ｍｓ、５０ｍｓ、０．１ｓ、０．１５ｓ、０．２ｓ、０．４ｓ、０．７ｓ、１ｓ、及び１．４ｓ）に分割した、ＣＦ及びＰＦを共に提示する。ダブルフラッシュ状態において、単独で記録したＣＦへの応答が、各刺激時間間隔ｔ、ａｓａｔ，ｔでのＰＦへの応答の振幅を測定するためのベースラインとして機能した。したがって、経過時間ｔ、ＳＦｔでＣＦにより抑制された暗電流の割合を、
Figure 2021075576
によって示す。
不活性化の時間的経過の値を得るために、桿体応答の谷を決定し、回復期を通して、線を適合させる。５０％回復するまでの潜時（ｍｓ）が分かる。
受容体後機能
同じ動物において、桿体媒介性の受容体後機能を、ＥＲＧのｂ波から判断する。およそ０．０７５から約３００Ｒ＊からもたらされる、一連の１３の「緑色」のフラッシュを使用して、ｂ波応答を引き出す。そのような応答の振幅（μＶ）に対して、Ｎａｋａ−Ｒｕｓｈｔｏｎ関数のパラメーター
Figure 2021075576
を最適化する。この式において、Ｖ（ｉ）は、ｉ強度（Ｒ＊）のフラッシュへの応答の振幅であり、Ｖｍは、ｂ波の飽和振幅であり、ａは、半分のＶｍの振幅を有するｂ波を誘起する強度である。この関数は、ａ波の侵入が最初に観察される強度までしか適合しない。ｉが正確に特定された場合、ｌｏｇ σは、受容体後の感度の尺度である。
退色からの回復
コホートで行われる第２のセットの実験において、退色からの暗電流の回復を評価する。暗順応した眼に与えられる、桿体を飽和させるＰＦ（１０，０００Ｒ＊）を使用して、暗電流の大きさを決定する。退色曝露の後、ＰＦへの応答を、およそ４０分間、２分間隔でモニタリングする。各時間で、回復した暗順応の分率（１−ＳＦｔ）を計算する。飽和した桿体の光応答が５０％回復する時間、すなわち、ｔ５０を、関数のパラメーターを最適化することによって求め、
Figure 2021075576
次いで、Ｐ＝５０％の式を解く。この式において、ｔ（Ｐ）は、ａ波が、Ｐパーセントの暗順応値に達するのに必要な時間であり、ｔ０は、再生の時間定数であり、Ｐ０は、暗順応したａ波（１００％）の正規化された振幅であり、Ｂは、スカラーである。しばしば、ｔ５０は、記録するセッションよりも長く、したがって、外挿する。
刺激送達
ＥＲＧ刺激のタイミングと強度は、コンピューターで制御される。受容体及び受容体後応答の感度及び振幅を評価するために使用する、一連の強度について平均化された、刺激時間間隔及び掃引の数を、以下に詳細に示す。不活性化実験について、調整フラッシュへの応答は、平均で８回であり、プローブフラッシュへの応答は、平均で４回であり、ダブルフラッシュ状態において、すべてのトレースは、１分の開きを記録された、平均で２つの掃引である。退色実験において、プローブフラッシュを、２分ごとに１回送達する。
Figure 2021075576
網膜血管の分析
血管の蛇行を、縦断研究において必要なものである非侵襲的技術を使用して、対象の両眼において判断する。この研究において用いられるＯＩＲモデルは、ＮＶ率が１００％であることを特徴とし；蛇行した網膜血管も特徴とする。患者において、後極は、危険性の高いＲＯＰの診断に最も重要である領域である。それに対応して、各ＥＲＧセッション後、網膜の主要な血管を示す眼底の広範囲画像を得て、後極（渦静脈に巻きつかれ、視神経乳頭と同心である円内の領域とここでは定義し、渦静脈は、赤道部を規定する）の全体像を示すように画像を合成する。細動脈を特定し、それらの蛇行を、上記したとおり、ＲＩＳＡソフトウェアを使用して測定する（Akulaら、2007; Akulaら、2008; Gelmanら、2005; Hansenら、2008; Martinez-Perezら、2002、2007)。手短に言えば、各血管を、メインの画像から切り取り、個々に分割する。必要に応じて、分割画像を、手動で編集して、無関係な特徴、例えば、背景の脈絡血管系を取り除く。ＲＩＳＡは、骨格を作成し、終点及び分岐点に印を付けた。次いで、使用者は、分析のために、血管セグメントを選択し、ＲＩＳＡは、選択された各血管セグメントについて、統合的屈曲（ＩＣ）を自動的に計算する。ＩＣは、直線コースからのいかなる離脱をもとらえているものであり、血管の長さによって正規化された、血管に沿った角の合計である（ラジアンｐｉｘｅｌ−１）。したがって、理論的にまっすぐな血管は、ＩＣ＝０である。高い値のＩＣは、医師が、蛇行的であると呼ぶであろう十分な血管をとらえる。細動脈蛇行（ＴＡ（ラジアンｐｉｘｅｌ−１）を、両眼におけるすべての測定可能な細動脈の平均の統合的屈曲として、各対象について計算する（中央値１０）。
（例１３）
未熟児網膜症に対するヒト臨床試験
目的：この研究の主な目的は、ＲＯＰを患う新生児に経口投与した場合の、臨床試験候補の安全性を判断することである。この研究のさらなる目的は、従来の治療（ＥＴＲＯＰ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐによって認められている治療）を受けるコントロール群で観察されるものと比較して、ＲＯＰの重症度に応じて異なる間隔で計画された連続的な眼科検査を通して、ＲＯＰの進行を低下させる、臨床試験候補の有効性を判断することである。
方法：介入性の無作為化比較予備試験を、ステージ２のＲＯＰ（プラスなしのゾーンＩＩ〜ＩＩＩ）を患う早産児（妊娠期間３２週未満）を治療するために、従来の手法（ＥＴＲＯＰ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐによって認められている治療）に加えて使用された場合対従来の手法のみの場合の、臨床試験候補の安全性及び有効性を判断するために行う。
患者は、研究への登録で、以下の除外基準、すなわち、（１）未熟児の１日１０回を超える徐脈の出現（ＨＲ＜９０ｂｐｍ）；（２）房室（ａ−Ｖ）ブロック（第２度又は第３度）；（３）重大な先天性心奇形（動脈管開存、卵円孔開存、又は小さな心室中隔欠損を含まず）；（４）心不全；（５）低血圧症（平均血圧＜４５ｍｍＨｇ）；（６）低血糖症（＜５０ｍｇ／ｄＬ）；及び（７）血小板数＜１０００００／ｍｍ３のいずれかを満たす場合、除外される。
治療群及びコントロール群において、より重篤なＲＯＰへと進行する新生児の割合を比較するために、正規分布、αエラー０．０５、及び検出力８０％を考慮して、推定されるサンプルサイズを計算した。各群のサンプルサイズは、２２人である。ステージ２のＲＯＰからより高いステージへの進行の発生率は、妊娠期間が短くなれば上昇する。両群（治療群及びコントロール群）において妊娠期間の均一な分布を確実にするために、採用した新生児を、無作為化し、妊娠期間に応じて、３つの異なる群、すなわち、群１（２３〜２５週）、群２（２６〜２８週）、及び群３（２９〜３２週）に分類する。
研究の始めに、各妊娠期間群における患者を、さらに２つの群に分け、一方に、０．５ｍｇ／ｋｇ／６時間の用量の、懸濁形態の臨床開発候補を経口で与え、もう一方に、懸濁形態の偽薬を与える。治療群及び偽薬群の両方において、ＥＴＲＯＰ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐによって認められている従来の治療を継続する。治療群も偽薬群も、妊娠期間４０週で眼科検査を受ける。眼科医は、どの患者が臨床開発候補を与えられるのか、偽薬を与えられるのかについて知らされない。
評価：臨床開発候補の安全性を判断するために、心臓及び呼吸のパラメーター（心拍数、血圧、酸素飽和度、呼吸補助）を、継続的にモニタリングする。ステージ２のＲＯＰと診断したらすぐに、腎臓、肝臓、及び代謝バランスをチェックするために、血液サンプルを採取する。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を使用して、臨床開発候補を与えられる新生児と、偽薬を与えられる新生児との間に可能性のある違いを評価する。安全性を、相対危険度（ＲＲ）によっても判断する。ＲＲを、治療群の副作用の可能性と、コントロール群のその可能性との間の比率として計算する。ＲＲを、治療群において、ＲＯＰが、より重篤なＲＯＰへと進行する可能性と、コントロール群のその可能性との間の比率としても計算する。この場合、１より低いＲＲ値が、治療の有効性と関連する。必要に応じて、各妊娠期間群についてＲＲを得る。
有効性について、すべての新生児（治療群及びコントロール群）を、最近公表された、視覚機能の様々な態様を判断するために設計された一連の行動試験（Ricciら、Early Hum Dev. 2008 Feb;84(2):107-13）を使用して、妊娠期間４０週に評価する。行動試験は、眼の動き（自発行動、及び標的への応答において）を評価する項目、黒／白の標的（水平、垂直、及び弧）をじっと見る及びそれを目で追う能力を評価する項目、色の付いた標的への反応を評価する項目、空間周波数を増やす黒色と白色のストライプ間を区別することができる能力を評価する項目、及び乳児からゆっくり離れる標的に注意を保つ能力を評価する項目を含む。視覚機能を、強制選択選好（Ｔｅｌｌｅｒ ａｃｕｉｔｙ ｃａｒｄｓ）、立体視、及び視覚モトリシティ（ｍｏｔｒｉｃｉｔｙ）に基づき、周知の器具によって測定される視力（両眼及び片眼）に関して、１、４ １／２、１２、１８及び２４カ月補正年齢に再度判断する（RicciらJ Pediatr. 2010 Apr;156(4):550-5)。
（例１４）
脈絡膜血管新生に対するヒト臨床試験
目的：この研究の主な目的は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を有する患者に経口投与する際の、臨床開発候補の安全性を判断することである。この研究のさらなる目的は、偽薬治療を受けるコントロール群で観察されるものと比較して、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する脈絡膜血管新生の治療に対する、臨床開発候補の有効性を判断することである。
方法：介入性の無作為化比較予備試験を、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を有する患者に対する、臨床開発候補対偽薬の安全性及び有効性を比較するために実行する。患者は、（１）５０歳以上の男性又は女性である；（２）古典的優勢型（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｃｌａｓｓｉｃ）、古典的最小限型（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｃｌａｓｓｉｃ）、又は古典的成分を伴わない活動的潜在型（ａｃｔｉｖｅ ｏｃｃｕｌｔ）病変を有するものを含めた、ＡＭＤに続発する原発性又は再発性の中心窩下ＣＮＶと診断されている；（３）包括に、試験眼において７３文字から２４文字のＢＣＶＡスコア（約２０／４０から２０／３２０のスネレン等価視力）を有する；（４）ＣＮＶ総面積（古典的成分及び潜在的成分の両方を含む）が、病変総面積の少なくとも５０％であり、（５）病変面積が、１２ｄｉｓｃ ａｒｅａ以下であれば、適格である。
患者は、以下の条件、すなわち、：（１）他眼に、２０／２００以下のスネレン等価視力を有する患者；（２）試験眼に、網膜色素線条症、推定眼ヒトプラズマ症、近視（−８ジオプターを超える）、又はＡＭＤ以外の原因に続発したＣＮＶの存在；（３）試験眼における、中心窩下線維症（ｓｕｂｆｏｖｅａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）又は萎縮症；（４）試験眼における、硝子体出血、網膜裂孔、又は、裂孔原性網膜剥離若しくは黄斑部円孔（ステージ３又は４）の既往歴；（５）スクリーニング前３０日間以内での、試験眼における活動的眼炎又は眼感染症又はその既往歴（６）試験眼における制御されていない緑内障；（７）スクリーニングの３０日以内での、試験眼におけるベルテポルフィン、体外照射療法、中心窩下病巣レーザー光凝固、硝子体切除術、黄斑下出血手術、又は経瞳孔温熱療法による治療；（８）試験眼における抗血管新生薬（ペガプタニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ、酢酸アネコルタブ、コルチコステロイド、タンパク質キナーゼＣ阻害薬、スクアラミン、ｓｉＲＮＡ、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐなど）による新生血管ＡＭＤの以前の治療；（９）スクリーニングの６０日超前、経毛様体扁平部硝子体切除術を含み、簡単な白内障手術を除く、試験眼における眼内手術歴；スクリーニングの３０日以内での、試験眼における、ＹＡＧレーザー後発白内障切開術の手術歴のうちの１つを満たしている場合は、不適格である。
研究の始めに、患者を６つの群に分ける。臨床開発候補を、それぞれ、２ｍｇ／日、５ｍｇ／日、７ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、及び２０ｍｇ／日の用量で、錠剤形態で、最初の５つの群の患者に３カ月間経口投与する。同じ期間の間、偽薬を、錠剤形態で、６番目の群の患者に経口投与する。治療群も偽薬群も、各月の最後に眼科検査を受けることになる。眼科医は、どの患者が臨床開発候補を与えられるのか、偽薬を与えられるのかについて知らされない。
評価：臨床開発候補の安全性を判断するために、臨床開発候補の経口投与後、心臓及び呼吸のパラメーター（心拍数、血圧、酸素飽和度、呼吸補助）をモニタリングする。腎臓、肝臓、及び代謝バランスをチェックするために、血液サンプルを採取する。臨床開発候補の安全性を、相対危険度（ＲＲ）によっても判断する。ＲＲを、治療群の副作用の可能性と、コントロール群のその可能性との間の比率として計算する。ＲＲを、治療群において、ＤＲが、より重篤なＤＲへと進行する可能性と、コントロール群のその可能性との間の比率としても計算する。この場合、１より低いＲＲ値が、治療の有効性と関連する。
臨床開発候補の有効性を判断するために、結果判定法は、眼及び眼以外の有害事象の発生率、ベースラインからの、３カ月での、１５文字以上の視力（ＶＡ）改善した患者の割合、ベースラインからの、３カ月での、１５字以上のＶＡが低下した患者の割合、並びに、ベースラインからの、３カ月での、ＶＡの平均の変化、及び中心網膜厚（ＣＲＴ）の平均変化を含む。
（例１５）
ぶどう膜炎に関わる網膜血管新生に対するヒト臨床試験
この研究の主な目的は、ぶどう膜炎に関わる網膜血管新生（ＲＮＶ）を有する患者に経口投与する際の、臨床開発候補の安全性を判断することである。この研究のさらなる目的は、偽薬治療を受けるコントロール群で観察されるものと比較して、ぶどう膜炎に関わる網膜血管新生（ＲＮＶ）の治療に対する、臨床開発候補の有効性を判断することである。
介入性の無作為化比較予備試験を、ぶどう膜炎に関わる網膜血管新生（ＲＮＶ）を有する患者に対する、臨床開発候補対偽薬の安全性及び有効性を比較するために行う。患者は、（１）１８〜７０歳の、男性及び女性であり、少なくとも片眼に非感染性の中間部又は後部ぶどう膜炎又は汎ぶどう膜炎を有し、それ以外においては健康である患者、（２）平均中心網膜厚≧２５０μｍを有する黄斑浮腫；（３）硝子体ヘーズのスコアが、≧１しかし、≦３（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの類別システムに基づく）；（４）２０／４００ほど悪くなく、２０／４０ほどよくない最高矯正視力；（５）毎日のプレドニゾン用量＜１ｍｇ／ｋｇであれば、適格である。
患者は、以下の条件、すなわち、（１）脈絡膜血管新生を有する患者；（２）匍行性脈絡膜症、急性多発性斑状色素上皮症、又は白点状網膜脈絡膜症（Ｗｈｉｔｅ ｄｏｔ ｒｅｔｉｎｏ−ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｉｅｓ）（例えば、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、又は多病巣性脈絡膜炎）を患う患者；（３）他の眼疾患に関わる黄斑浮腫（例えば、糖尿病性網膜症）；（４）硝子体切除術を以前受けた患者；（５）視力及び網膜厚の判断に影響を及ぼし得る任意の眼の状態；（６）ある種の免疫抑制剤の同時使用（異なる薬剤の特定のウォッシュアウト期間は、プロトコルに規定されている）；（７）水晶体、網膜又は視神経に有毒であると知られている全身性医薬品（例えば、デフェロキサミン、クロロキン、及びエタンブトール）の最近又はここ６カ月以内での使用、及び（８）他のプロトコルに規定された包括／除外基準を適用できる、のうちの１つを満たしている場合は不適格である。
研究の始めに、患者を６つの群に分ける。臨床開発候補を、それぞれ、２ｍｇ／日、５ｍｇ／日、７ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、及び２０ｍｇ／日の用量で、錠剤形態で、最初の５つの群の患者に３カ月間経口投与する。同じ期間の間、偽薬を、錠剤形態で、６番目の群の患者に経口投与する。治療群も偽薬群も、各月の最後に眼科検査を受けることになる。眼科医は、どの患者が臨床開発候補を与えられるのか、偽薬を与えられるのかについて知らされない。
評価：臨床開発候補の安全性を判断するために、臨床開発候補の経口投与後、心臓及び呼吸のパラメーター（心拍数、血圧、酸素飽和度、呼吸補助）を、モニタリングする。腎臓、肝臓、及び代謝バランスをチェックするために、血液サンプルも採取する。臨床開発候補の安全性を、さらに、相対危険度（ＲＲ）によって判断する。ＲＲを、治療群の副作用の可能性と、コントロール群のその可能性との間の比率として計算する。ＲＲを、治療群において、ＤＲが、より重篤なＤＲへと進行する可能性と、コントロール群のその可能性との間の比率としても計算する。この場合、１より低いＲＲ値が、治療の有効性と関連する。
臨床開発候補の有効性を判断するために、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）及び中心網膜厚（ＣＲＴ）を、スケジュールに入っている毎月の眼科検査で、有資格者の検査員によって評価される。結果判定法は、眼及び眼以外の有害事象の発生率、ベースラインからの、３カ月での、１５文字以上の視力（ＶＡ）改善した患者の割合、ベースラインからの、３カ月での、１５字以上のＶＡが低下した患者の割合、並びに、ベースラインからの、３カ月での、ＶＡの平均の変化、及び中心網膜厚（ＣＲＴ）の平均変化を含む。
本発明のある種の実施形態を本明細書に示し、そこで説明してきたが、そのような実施形態は、ほんの一例として示しただけであることが、当業者に明らかであろう。多くの変形、変化、及び代替を、本実施形態の範囲を逸脱することなく行うことができる。本明細書で説明した実施形態の様々な代替案を用いることができることを、理解すべきである。以下の特許請求書の範囲は、本発明の範囲を規定するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内の方法及び構造が、それにより包含されるものであることを意図する

Claims (64)

  1. 患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩：
    Figure 2021075576
    ［式中、
    Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され、
    Ｙは、
    ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリル、
    ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリルアルキル、
    ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のアラルキル、又は
    ｄ）ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキル
    から選択され、
    Ｒ１は水素であり、且つＲ２はヒドロキシルであり、又はＲ１及びＲ２はオキソを形成し、
    Ｒ７は水素であり、
    Ｒ８は水素又はＣＨ３であり、
    Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３３はそれぞれ、独立して、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である］
    を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法。
  2. 患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩：
    Figure 2021075576
    ［式中、
    Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され、
    Ｙは、
    ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリル、
    ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリルアルキル、
    ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のアラルキル、又は
    ｄ）ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキル
    から選択され、
    Ｒ１は水素であり、且つＲ２はヒドロキシルであり、又はＲ１及びＲ２はオキソを形成し、
    Ｒ７は水素であり、
    Ｒ８は水素又はＣＨ３であり、
    Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３３はそれぞれ、独立して、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である］
    を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法。
  3. 末熟児網膜症を治療又は予防する方法であって、式（Ａ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩：
    Figure 2021075576
    ［式中、
    Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され、
    Ｙは、
    ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリル、
    ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のカルボシクリルアルキル、
    ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のアラルキル、又は
    ｄ）ハロゲン、−ＯＨ若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されていてもよい、置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキル
    から選択され、
    Ｒ１は水素であり、且つＲ２はヒドロキシルであり、又はＲ１及びＲ２はオキソを形成しており、
    Ｒ７は水素であり、
    Ｒ８は水素又はＣＨ３であり、
    Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３３はそれぞれ、独立して、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ｎは、０、１、２、３、又は４である］
    を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法。
  4. ｎが０、１、又は２である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−である、請求項４に記載の方法。
  6. Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項４に記載の方法。
  7. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−である、請求項４に記載の方法。
  8. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−である、請求項４に記載の方法。
  9. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−である、請求項４に記載の方法。
  10. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項４に記載の方法。
  11. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−である、請求項４に記載の方法。
  12. Ｙが置換若しくは非置換のカルボシクリルであるか、又は置換若しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキルである、請求項５、７、８、９、１０、又は１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｙが置換又は非置換のカルボシクリルである、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｙが置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２に記載の方法。
  15. 置換又は非置換のカルボシクリルが置換又は非置換の４員、５員、６員又は７員環である、請求項１３に記載の方法。
  16. 置換又は非置換のＣ３〜Ｃ１０アルキルが置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の方法。
  17. 置換Ｃ３〜Ｃ６アルキルがＣ１〜Ｃ２アルコキシ基で置換されている、請求項１６に記載の方法。
  18. 置換Ｃ３〜Ｃ６アルキルが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１６に記載の方法。
  19. 置換又は非置換のカルボシクリルが６員環である、請求項１５に記載の方法。
  20. 置換又は非置換の６員環が置換又は非置換のシクロヘキシルである、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−である、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  23. Ｒ１及びＲ２がオキソを形成している、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  24. Ｒ８が水素である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  25. Ｒ８がメチルである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  26. Ｘが−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−である、請求項２２から２５までのいずれか一項に記載の方法。
  27. 患者の糖尿病に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法であって、
    Figure 2021075576
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法。
  28. 患者の眼の血管新生に関連した眼の疾患又は障害を治療する方法であって、
    Figure 2021075576
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法。
  29. 末熟児網膜症を治療又は予防する方法であって、
    Figure 2021075576
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む組成物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、上記方法。
  30. 組成物が、
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  31. 組成物が、
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  32. 組成物が、
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  33. 組成物が、
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  34. 組成物が、
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  35. 組成物が、
    Figure 2021075576
    から選択される化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  36. 組成物が、構造：
    Figure 2021075576
    を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  37. 組成物が、構造：
    Figure 2021075576
    を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  38. 組成物が、構造：
    Figure 2021075576
    を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  39. 組成物が、構造：
    Figure 2021075576
    を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  40. 組成物が、構造：
    Figure 2021075576
    を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  41. 組成物が、構造：
    Figure 2021075576
    を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  42. 組成物が、構造：
    Figure 2021075576
    を有する化合物、又はその立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは製薬上許容可能な塩を含む、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
  43. 組成物が患者に経口投与される、請求項１から４２までのいずれか一項に記載の方法。
  44. 組成物が１日１回投与される、請求項１から４３までのいずれか一項に記載の方法。
  45. 治療により患者の中心視野が改善される、請求項１から４４までのいずれか一項に記載の方法。
  46. 一又は複数のさらなる治療レジメンを施すことをさらに含む、請求項１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記一又は複数の治療レジメンが、レーザー治療、寒冷療法、蛍光眼底血管造影法、硝子体切除、コルチコステロイド、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）治療、持続性びまん性糖尿病性黄斑浮腫に対する硝子体切除、糖尿病性網膜症の管理における薬理学的硝子体剥離術（ｖｉｔｒｅｏｌｙｓｉｓ）、フィブラート、レニン−アンギオテンシン系（ｒａｓ）遮断薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト、抗プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、島細胞移植、治療用オリゴヌクレオチド、成長ホルモン及びインシュリン増殖因子（ＩＧＦ）、全身的因子のコントロール又はそれらの組み合わせである、請求項４６に記載の方法。
  48. 糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の方法。
  49. 糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が非増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の方法。
  50. 糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の方法。
  51. 糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が糖尿病性黄斑症である、請求項１に記載の方法。
  52. 糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１に記載の方法。
  53. 糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が血管新生緑内障である、請求項１に記載の方法。
  54. 糖尿病に関連した眼の疾患又は障害が黄斑虚血である、請求項１に記載の方法。
  55. 一又は複数の治療レジメンがラニビズマブ、ベバシズマブ又はペガプタニブの投与を含む、請求項４７に記載の方法。
  56. 血管新生に関連した眼の疾患又は障害がウェット型加齢性黄斑変性症である、請求項２に記載の方法。
  57. 血管新生に関連した眼の疾患又は障害が脈絡膜血管新生である、請求項２に記載の方法。
  58. 血管新生に関連した眼の疾患又は障害が、ブルック膜の欠損、眼の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の量の増加、近視、近視性変性、中心視野の悪化、変視症、色覚異常、血管の出血、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項２に記載の方法。
  59. 血管新生に関連した眼の疾患又は障害が網膜血管新生である、請求項２に記載の方法。
  60. 患者が未熟児である、請求項３に記載の方法。
  61. 患者が酸素補給でさらに治療される、請求項３に記載の方法。
  62. 長時間及び／若しくは過度の瞳孔の拡大をもたらすか、又はその他の形で眼を光に対して過敏にする明るい光、レーザー光への眼の曝露が必要とされる医学的処置の間、眼を保護する方法であって、本明細書に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、上記方法。
  63. 組成物が医療的処置の前に経口投与される、請求項６２に記載の方法。
  64. 組成物が医学的処置の２４時間前及び／又はその後４８時間以内に経口投与される、請求項６２に記載の方法。
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