BR112014027571B1 - Uso de um composto - Google Patents

Abstract

uso de um composto são aqui fornecidos métodos para o tratamento de doenças ou condições oftálmicas como, por exemplo, uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes, em um paciente. também são aqui fornecidos métodos de tratamento de retinopatia da prematuridade em um paciente. além disso, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade úmida em um paciente. os métodos compreendem a administração de compostos aqui revelados a um paciente necessitado que inibem ou tornam mais lento um ou mais sinais ou sintomas dessas condições.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório N° 61/781.907, depositado em 14 de março de 2013, Pedido U.S. Provisório N° 61/643.178, depositado em 4 de maio de 2012, Pedido U.S. Provisório N° 61/643.051, depositado em 4 de maio de 2012, Pedido U.S. Provisório N° 61/643.058, depositado em 4 de maio de 2012, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] A retinopatia diabética é uma complicação microvascular comum e específica do diabetes, e é a causa principal de cegueira evitável em pessoas em idade laborativa. Ela é identificada em um terço das pessoas com diabetes e está associada a um risco aumentado de complicações vasculares sistêmicas potencialmente fatais, incluindo acidente vascular encefálico, doença cardíaca coronariana e insuficiência cardíaca. O controle ótimo da glicose sangüínea, da pressão sangüínea e possivelmente de lipídeos sangüíneos permanece a fundação para redução do risco de desenvolvimento e progressão de retinopatia.

[003] A retinopatia da prematuridade (ROP) cega entre cerca de 400-800 bebês anualmente nos Estados Unidos, e reduz a visão em muitos milhares mais em todo o mundo. Ela é um problema crescente nos países em desenvolvimento, pois embora melhoras absolutas no atendimento neonatal intensivo tenham levado a um aumento na taxa de sobrevida de bebês com peso ao nascer muito baixo, esses são os mesmos pacientes em maior risco para ROP.

[004] A retina contém fotorreceptores que convertem luz em um sinal neural, e também possui um suprimento vascular extenso. O marco clínico da ROP é uma vasculatura retiniana anormal, que aparece nas idades pré-termo. Essa vasculatura anormal é insuficiente para suprir oxigênio durante a maturação dos fotorreceptores bastonetes, células que são as que mais demandam oxigênio entre todas as células no corpo. Nos casos mais graves de ROP, a perda de visão resulta de descolamento da retina instigado por vasos sangüíneos retinianos com extravasamento. No entanto, em casos mais leves de ROP, as anormalidades vasculares retinianas normalmente se resolvem sem tratamento, mas os pacientes, no entanto, sofrem uma gama de déficits visuais por toda a vida, até mesmo com correção óptica ótima.

[005] A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é a causa principal de perda visual grave nos Estados Unidos para indivíduos com idade acima de 55 anos. A AMD ocorre em uma forma atrófica ou (menos comumente) em uma forma exsudativa. Na AMD exsudativa, os vasos sangüíneos crescem da coriocapilar através de defeitos na membrana de Bruch e, em alguns casos, do epitélio pigmentar da retina subjacente (neovascularização coroidiana ou angiogênese). A organização de exsudatos serosos ou hemorrágicos que escapam desses vasos resulta em cicatrização fibrovascular da região macular com degeneração associada da neurorretina, descolamento e rasgos do epitélio pigmentar da retina, hemorragia vítrea e perda permanente da visão central. Esse processo é responsável por mais do que 80% de casos de perda visual significante em pacientes com AMD.

[006] A neovascularização coroidiana (CNV) se mostrou recalcitrante ao tratamento na maioria dos casos. tratamento com laser pode remover a CNV e ajudar a preservar a visão em casos selecionados que envolvem o centro da retina, mas isso é limitado a apenas cerca de 10% dos casos. Infelizmente, até mesmo com fotocoagulação com laser bem sucedida, a neovascularização retorna em cerca de 50-70% dos olhos (50% ao longo de 3 anos e >60% em 5 anos) (“Macular Photocoagulation Study Group”, Arch. Ophthalmol. 204: 694701 (1986)). Além disso, muitos pacientes que desenvolvem CNV não são bons candidatos para a terapia com laser, pois a CNV é muito grande para tratamento com laser, ou a localização não pode ser determinada e, portanto, o médico não pode mirar precisamente o laser.

[007] A neovascularização retiniana (RNV) se desenvolve em várias retinopatias associadas à isquemia retiniana, por exemplo, retinopatia falciforme, doença de Eales, síndrome ocular isquêmica, fístula carótido-cavernosa, vitreorretinopatia exsudativa familiar, síndrome de hiperviscosidade, arteriolite oclusiva idiopática, retinopatia por radiação, oclusão da veia retiniana, oclusão da artéria retiniana, embolismo da retina. A neovascularização retiniana também pode ocorrer com doenças inflamatórias (retinocoroidopatia “birdshot”, vasculite retiniana, sarcoidose, toxoplasmose e uveíte), melanoma coroidiano, descolamento da retina crônico, incontinentia pigmenti e, raramente na retinite pigmentosa.

[008] Um fator comum a quase todas as RNV é a isquemia retiniana, que libera fatores angiogênicos difusíveis (por exemplo, VEGF). A neovascularização começa dentro da retina e depois quebra a membrana limitante interna da retina. Os novos vasos crescem na superfície interna da retina e na superfície posterior do vítreo após ele ter se descolado (descolamento vítreo). A neovascularização pode irromper da superfície do disco óptico da retina. A RNV comumente progride para a neovascularização vítreo-retiniana. A neovascularização da íris freqüentemente segue a neovascularização retiniana.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] São aqui fornecidos métodos para o tratamento de várias doenças ou condições oftálmicas como, por exemplo, uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente. Também é aqui fornecido um método de tratamento de retinopatia da prematuridade em um paciente. Além disso, é aqui fornecido um método para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade úmida em um paciente.

[010] Em um aspecto, é aqui fornecido um método de tratamento de retinopatia da prematuridade em um olho imaturo por administração de um composto de modulação do ciclo visual (VCM) a um paciente necessitado. Os métodos aqui descritos estão relacionados à administração de compostos aqui descritos que são moduladores do ciclo visual (VCM) que reduzem ou suprimem processos que demandam energia em fotorreceptores bastonetes. Em uma modalidade, o composto de VCM é administrado oralmente.

[011] Em outro aspecto, é aqui descrito um método de melhora da função retiniana mediada por bastonetes por administração de um composto de VCM a um paciente com uma retina imatura. Os métodos aqui descritos reduzem a demanda de energia do bastonete na retina em desenvolvimento, pela qual a função retiniana mediada por bastonetes é melhorada após a maturidade retiniana em relação a um paciente não tratado com o agente.

[012] Em outro aspecto, é aqui descrito um método de modulação do ciclo visual por administração a um paciente necessitado de uma composição que compreende um composto aqui descrito, em que a modulação do ciclo visual trata retinopatia da prematuridade.

[013] Também é aqui descrito um método para melhora da função e/ou supressão do ciclo visual em uma célula de bastonete em desenvolvimento, por contato da célula com um composto de VCM que suprime a demanda de energia na célula de bastonete. Em uma modalidade desses métodos, o tratamento é administrado localmente ao olho. Em outra modalidade desses métodos, o tratamento é administrado em um local distante do olho ou sistemicamente.

[014] Em uma modalidade, um paciente a ser tratado com um composto aqui descrito recebe a administração de um ou mais compostos ou tratamentos adicionais. Por exemplo, em uma modalidade, o paciente é tratado com oxigênio suplementar.

[015] Em um aspecto adicional consiste em um método para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade úmida em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de modulação do ciclo visual (VCM).

[016] Pacientes a serem tratados incluem humanos, bem como não humanos (por exemplo, animais domésticos ou selvagens).

[017] Em uma modalidade, a composição do composto de VCM é administrada oralmente. As composições podem ser administradas uma ou mais vezes. A administração pode ocorrer mais do que uma vez por dia, uma vez por dia, em dias alternados, a cada semana ou a cada mês.

[018] Nesses métodos, o tratamento resulta em melhora de um ou mais sintomas do paciente. Sintomas que podem ser melhorados por esses métodos incluem, sem limitação, sangramento, extravasamento, cicatrização, dano aos fotorreceptores, perda de visão, ou uma combinação destes.

[019] Em uma modalidade, é fornecido um método para redução ou inibição de vascularização (por exemplo, neovascularização) em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de modulação do ciclo visual (VCM). Em uma modalidade, a vascularização está associada à neovascularização coroidiana. Em uma modalidade, a vascularização está associada à neovascularização retiniana. A inibição ou redução na vascularização pode ser, por exemplo, pelo menos cerca de 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100%.

[020] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de neovascularização coroidiana em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de modulação do ciclo visual (VCM).

[021] Uma modalidade aqui descrita consiste em um método para proteção de um olho durante procedimentos médicos que exigem exposição do olho à luz brilhante, à luz de laser, procedimentos que resultam em dilatação prolongada e/ou excessiva da pupila, ou que de algum outro modo sensibilizam o olho à luz, o método compreendendo a administração de uma composição que compreende um composto aqui descrito a um paciente necessitado. Os compostos aqui descritos, em dosagens suficientes, inibem o ciclo visual por pelo menos 50%. Dessa forma, em algumas modalidades, uma dose eficaz inibe o ciclo visual no olho do indivíduo submetido ao procedimento médico por pelo menos 50%, por pelo menos 75% ou por pelo menos 90%. Além disso, a duração da inibição também depende da dose. Dessa forma, em uma modalidade, a inibição continua por pelo menos uma hora, por pelo menos 2 horas, por pelo menos 4 horas, por pelo menos 8 horas, por pelo menos 12 horas, por pelo menos 24 horas ou por pelo menos 48 horas. Finalmente, os compostos aqui descritos são inibidores reversíveis do ciclo visual e, dessa forma, o ciclo visual dos indivíduos retorna ao normal dentro de 3 meias-vidas. Em uma modalidade, o composto usado com esses procedimentos médicos mencionados anteriormente é emixustat.

[022] Outro aspecto consiste em esquemas de dosagem (por exemplo, número de administrações por dia) para o tratamento das doenças e condições oftálmicas aqui descritas. Em uma modalidade, o composto é administrado uma vez ao dia (o que inclui múltiplas subdoses do composto administradas aproximadamente ao mesmo tempo); em outra modalidade, o composto é administrado uma vez a cada dois dias (o que inclui múltiplas subdoses do composto administradas aproximadamente ao mesmo tempo); e, em outra modalidade, o composto é administrado uma vez a cada três dias ou mais (o que inclui múltiplas subdoses do composto administradas aproximadamente ao mesmo tempo).

[023] Outro aspecto consiste em esquemas de dosagem (por exemplo, variações entre quantidades de doses de administrações subseqüentes) para o tratamento das doenças e condições oftálmicas aqui descritas. Em uma modalidade, o composto é administrado no dia 1 em um nível de dose maior do que aquele administrado nos dias seguintes (por exemplo, uma dose de carregamento). Em outra modalidade, o composto é administrado no dia 1 em um nível de dose duas vezes aquele administrado nos dias seguintes. Em outra modalidade, o composto é administrado no dia 1 em um nível de dose três vezes aquele administrado nos dias seguintes.

[024] Outro aspecto consiste em esquemas de dosagem (por exemplo, momento do dia quando composto é administrado) para o tratamento das doenças e condições oftálmicas aqui descritas. Em uma modalidade, o composto é administrado pela manhã; em outra modalidade, o composto é administrado à noite; em outra modalidade, o composto é administrado ao acordar; e, em outra modalidade, o composto é administrado antes de dormir. Em uma modalidade, o composto é administrado como uma formulação de liberação controlada à noite. Em outra modalidade, o composto é administrado antes da refeição ou, alternativamente, durante uma refeição ou, alternativamente, subseqüente a uma refeição. Em algumas modalidades, essa refeição é o café da manhã; em outras modalidades, essa refeição é o almoço; ainda em outras modalidades, essa refeição é jantar/ceia.

[025] Em um aspecto, a dose diária de (R)-3-amino-1-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol é cerca de 4 mg até cerca de 100 mg. Em outro aspecto, a dose diária de (R)-3- amino-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol é cerca de 2 mg; cerca de 5 mg; cerca de 7 mg; cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 20 mg; cerca de 40 mg; cerca de 60 mg; cerca de 75 mg; ou cerca de 100 mg.

[026] A inibição do ciclo visual é determinada, em algumas modalidades, por um ERG. Informação em relação às doses dos compostos aqui descritos, suficientes para inibir o ciclo visual até pelo menos 50%, bem como métodos para determinação da inibição do ciclo visual em um indivíduo (incluindo ERG), são descritos na Publicação do Pedido de Patente U.S. US 2011/0003895, cuja revelação é aqui incorporada por referência.

[027] Em uma modalidade, a composição é administrada oralmente antes do procedimento médico. Em uma modalidade, a composição é administrada 24 horas e/ou 48 horas após o procedimento médico.

[028] Em uma modalidade, a composição do composto de VCM é administrada oralmente. As composições podem ser administradas uma ou mais vezes. A administração pode ocorrer mais do que uma vez por dia, uma vez por dia, em dias alternados, a cada semana ou a cada mês.

[029] Nesses métodos, o tratamento resulta em melhora de um ou mais sintomas do paciente. Sintomas que podem ser melhorados por esses métodos incluem, sem limitação, defeitos na membrana de Bruch, aumentos na quantidade de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ocular, miopia, degeneração miópica, deterioração da visão central, metamorfopsia, distúrbios da percepção de cores, hemorragia de vasos sangüíneos, ou uma combinação destes.

[030] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de neovascularização retiniana em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de modulação do ciclo visual (VCM).

[031] Em uma modalidade, a neovascularização retiniana está associada a uma ou mais retinopatias incluindo, sem limitação, retinopatia falciforme, doença de Eales, síndrome ocular isquêmica, fístula carótido-cavernosa, vitreorretinopatia exsudativa familiar, síndrome de hiperviscosidade, arteriolite oclusiva idiopática, retinopatia por radiação, oclusão da veia retiniana, oclusão da artéria retiniana, embolismo da retina, retinocoroidopatia “birdshot”, vasculite retiniana, sarcoidose, toxoplasmose, uveíte, melanoma coroidiano, descolamento da retina crônico, incontinentia pigmenti e retinite pigmentosa.

[032] Outro aspecto consiste em um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um composto de Fórmula (A), ou tautômero, estereoisômero, isômero geométrico, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:

em que, X é selecionado de -C(R9)=C(R9)-, -C=C-, -C(R9)2-O-, - C(R9)2-C(R9)2- -C(R9)2-S-, - C(R9)2-S(O)2- ou -C(R9)2-NR9-; Y é selecionado de: a) carbociclil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com C1-C4 alquil, halogênio, -OH ou C1-C4 alcóxi; b) carbociclilalquil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com C1-C4 alquil, halogênio, -OH ou C1-C4 alcóxi; c) aralquil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com C1-C4 alquil, halogênio, -OH ou C1-C4 alcóxi; ou d) C3-C10 alquil substituído ou não substituído, opcionalmente substituído com halogênio, -OH ou C1-C4 alcóxi; R1é hidrogênio e R2é hidroxil; ou R1e R2formam um oxo; R7é hidrogênio; R8é hidrogênio ou CH3; cada R9é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquil substituído ou não substituído; cada R33é selecionado independentemente de halogênio ou C1-C4 alquil substituído ou não substituído e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[033] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que n é 0, 1 ou 2.

[034] Outra modalidade fornece o método, em que X é -C(R9)=C(R9)-. Outra modalidade fornece o método, em que X é -C=C-. Outra modalidade fornece o método, em que X é - C(R9)2- O- Outra modalidade fornece o método, em que X é -C(R9)2- C(R9)2- Outra modalidade fornece o método, em que X é -C(R9)2- S-. Outra modalidade fornece o método, em que X é -C(R9)2- S(O)2-. Outra modalidade fornece o método, em que X é -C(R9)2- NR9-.

[035] Outra modalidade fornece o método, em que Y é carbociclil substituído ou não substituído ou C3-C10 alquil substituído ou não substituído. Outra modalidade fornece o método, em que Y é carbociclil substituído ou não substituído. Outra modalidade fornece o método, em que o carbociclil substituído ou não substituído é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros substituído ou não substituído. Outra modalidade fornece o método, em que o carbociclil substituído ou não substituído é um anel de 6 membros. Outra modalidade fornece o método, em que o anel de 6 membros substituído ou não substituído é um ciclohexil substituído ou não substituído. Outra modalidade fornece o método, em que o anel de 6 membros substituído ou não substituído é um ciclohexil substituído ou não substituído e X é -C(R9)2-O-.

[036] Outra modalidade fornece o método, em que Y é C3-C10alquil substituído ou não substituído. Outra modalidade fornece o método, em que o C3-C10 alquil substituído ou não substituído é um C3-C6 alquil substituído ou não substituído. Outra modalidade fornece o método, em que o C3-C6 alquil substituído é substituído com um grupo C1-C2 alcóxi. Outra modalidade fornece o método, em que o C3-C6 alquil substituído é -CH2CH2CH2OCH3.

[037] Outra modalidade fornece o método, em que R1 éhidrogênio e R2é hidroxil. Outra modalidade fornece o método, em que R1e R2formam um oxo. Outra modalidade fornece o método, em que R8é hidrogênio. Outra modalidade fornece o método, em que R8é metil. Outra modalidade fornece o método, em que R1é hidrogênio, R2é hidroxil e X é -C(R9)2-O-.

[038] Uma modalidade fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um composto, ou tautômero, estereoisômero, isômero geométrico, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de:

[039] Outra modalidade fornece o de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, isômero geométrico, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de:

[040] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de:

[041] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou tautômero, estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de:

[042] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de:

[043] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou tautômero, estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de:

[044] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou tautômero, estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de:

[045] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que possui a estrutura:

[046] Outra modalidade fornece o método para o tratamentode uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que possui a estrutura:

I

[047] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que possui a estrutura:

[048] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que possui a estrutura:

[049] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que possui a estrutura:

[050] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que possui a estrutura:

[051] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição compreende um composto, ou estereoisômero, N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que possui a estrutura:

[052] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição é administrada ao paciente oralmente. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a composição é administrada uma vez por dia. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que tratamento resulta na melhora da visão central no paciente.

[053] Outra modalidade fornece o método para o tratament ode uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, que ainda compreende a administração de um ou mais regimes terapêuticos adicionais. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente; tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade em um paciente; ou tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente em que os referidos (um ou mais) regimes terapêuticos são terapia com laser, crioterapia, angiografia fluoresceínica, vitrectomia, corticosteróides, tratamento anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), vitrectomia para edema macular diabético difuso persistente, vitreólise farmacológica no gerenciamento de retinopatia diabética, fibratos, bloqueadores do sistema renina-angiotensina (ras), agonistas do receptor gama ativado por proliferador do peroxissomo, anti-proteína quinase C (PKC), transplante de célula da ilhota, oligonucleotídeos terapêuticos, hormônio do crescimento e fator de crescimento de insulina (IGF), controle de fatores sistêmicos, ou uma combinação destes.

[054] Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes é retinopatia diabética. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes é retinopatia diabética não proliferativa. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes é retinopatia diabética proliferativa. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes é maculopatia diabética. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes é edema macular diabético. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes é glaucoma neovascular. Outra modalidade fornece o método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes em um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado ao diabetes é isquemia macular.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[055] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência no mesmo grau como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[056] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e aos desenhos que a acompanham, dos quais:

[057] A Figura 1 é um gráfico que revela a cronologia para os Grupos 1-3, como descrito no Exemplo 3.

[058] A Figura 2 é um gráfico que revela a cronologia para o Grupo 4, como descrito no Exemplo 3.

[059] A Figura 3 é um gráfico que revela a cronologia para os Grupos 5-6, como descrito no Exemplo 3.

[060] A Figura 4A revela o ciclo visual, que mostra a conversão bioquímica de retinóides visualmente ativos na retina. A Figura 4B ilustra um meio de ação possível de ACU- 4429.

[061] A Figura 5 é um gráfico que revela dados de Fase 1a de perfis médios da farmacocinética oral (PK) de ACU- 4429.

[062] A Figura 6 é um gráfico que revela supressão de ERG de bastonete de Fase 1a de ACU-4429.

[063] A Figura 7 é um gráfico que revela dados de PK de Fase 1b.

[064] A Figura 8 fornece a cronologia para um experimento para testar se ACU-4935 reduziu a supra-regulação de VEGF causada por condições hipóxicas.

[065] A Figura 9 é um gráfico que ilustra a expressão de proteína de VEGF causada por condições hipóxicas após tratamento com ACU-4935.

[066] A Figura 10 é um gráfico que ilustra níveis de mRNA de VEGF causados por condições hipóxicas após tratamento com ACU-4935.

[067] Figura 11: Perfis de concentração média-tempo para sangue ou plasma (Figura 11A) ou em tecido ocular (Figura 11B).

[068] Figura 12: Radioperfis de metabólito em 4 horas pós-dose no dia 7, como descrito no Exemplo 10. A Figura 12A fornece os resultados do plasma G4 M Dia 8 4H. A Figura 12B fornece os resultados de epitélio pigmentar da retina G3 M 4H.

[069] A Figura 13 é um gráfico que ilustra a percentagem cumulativa média de dose radioativa recuperada, como descrito no Exemplo 10.

[070] Figura 14: Moduladores do ciclo visual (VCMs) como, por exemplo, ACU-4420 e ACU-4935, inibem a isomerase do ciclo visual mimetizando, dessa forma, um estado de constituição de fototransdução e diminuição da corrente de escuro.

[071] Figura 15: Ilustra o protocolo para o tratamento de filhotes de camundongos 129 SvE (PO) com ACU-4420 e ACU- 4935.

[072] As Figuras 16A-16B demonstram que VCMs inibem a neovascularização. A Figura 16A revela coloração com isolectina de preparações planas de retina. Áreas neovasculares estão representadas em vermelho. A Figura 16B é um histograma que compara o % de neovascularização nos vários grupos de tratamento. As Figuras 16C-16F demonstram que ACU-4429 inibiu a neovascularização e 11-cis-RAL de forma dose-dependente. As Figuras 16C e 16D mostram que ACU-4429 diminuiu as concentrações de 11-cis-RAL nos olhos e, portanto, a atividade de isomerase do ciclo visual, de forma dose-dependente (ED50 de 0,88 mg/kg). A diferença entre ACU- 4429 e veículo foi estatisticamente significante (P < 0,01). As Figuras 16E e 16F mostram a neovascularização em olhos esquerdos (medida em preparações planas coradas com isolectina) diminuiu de forma dose-dependente com ACU-4429; essa diminuição é significante a 3,0 e 10,0 mg/kg, por comparação por ANOVA de 1 via de tratamentos com veículo (água) a 21% de O2, veículo (água) a 75% de O e ACU-4429.

[073] A Figura 17 é um diagrama da retina neural e seus suprimentos vasculares (não está em escala). As camadas da retina neural (célula ganglionar, plexiforme interna, nuclear interna, plexiforme externa, nuclear externa) estão indicadas. O fluxo sangüíneo através dos vasos coroidianos é rápido. A vasculatura retiniana, visível por oftalmoscopia, se situa entre as células ganglionares na superfície vítrea da retina e estende redes capilares profundamente nas camadas pós-receptores. O calibre das arteríolas retinianas se ajusta às perturbações nos níveis de oxigênio no sangue (“auto-regulação”).

[074] A Figura 18 ilustra a curva de crescimento logístico que mostra o teor de rodopsina humana (Fulton e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 1.8781.883) em função da idade. A seta indica a idade de surgimento de ROP em bebês pré-termo (Palmer e cols. Ophthalmology, (1991) 98: 1.628-1.640).

[075] A Figura 19 é um modelo em rato de retinopatia da prematuridade, (a) Imagens de oftalmoscópio de varredura a laser (SLO) obtidas usando estimulação com laser azul (488 nm) (Seeliger e cols., Vision Res., (2005) 45: 3.512-9) após injeção de fluoresceína em ratos de controle e com ROP com 22 dias de idade (ratos pigmentados são usados para facilitar o imageamento por SLO). A curvatura integrada de cada arteríola retiniana é expressa como uma proporção da média (ICA) no controle. O valor maior de ICA para o rato com ROP reflete a maior tortuosidade de suas arteríolas. A aparência coroidiana é similar nos fundos de controle e de ROP, (b) Respostas eletrorretinográficas (ERG) da amostra a estímulos de campo inteiro em ratos de controle e com ROP. Ambos os ratos são testados com as mesmas intensidades de flash, como indicado. As linhas cinzas verticais indicam o momento no qual o flash é apresentado.

[076] A Figura 20 ilustra as características do paradigma experimental. O oxigênio ambiente e o ciclo de luz foram rigorosamente controlados e sincronizados. A dosagem com o VCM é projetada para visar a fase de crescimento rápido do aumento do desenvolvimento de rodopsina na retina (setas). A área na caixa de linha tracejada indica as três janelas de teste.

[077] A Figura 21 fornece fotos de coloração com H&E de cortes de parafina (do exemplo 7, CNV induzida por luz crônica). A camada nuclear externa é a mais fina em cortes de olhos de animais tratados com luz e veículo.

[078] A Figura 22 é um gráfico que revela o número de fileiras de núcleos na camada nuclear externa em cortes de H&E de animais tratados com luz ambiente e 3.000 luxes mais veículo ou ACU-4429. Dados são média ± SEM.

[079] A Figura 23 é um gráfico que revela o número de vasos que cruzam camadas/cortes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[080] A presente revelação está relacionada aos métodos para o tratamento de retinopatia diabética. Como aqui usado, o termo “retinopatia diabética” se refere às alterações na retina em conseqüência das alterações microvasculares observadas no diabetes. Os vasos sangüíneos que fornecem oxigênio à retina do olho são danificados em função de níveis elevados por longo prazo do açúcar sangüíneo (hiperglicemia). A doença geralmente se desenvolve lentamente ao longo de um período de meses, mas ao longo do tempo, a retinopatia diabética pode piorar e causar perda de visão. A retinopatia diabética normalmente afeta ambos os olhos. A retinopatia diabética progride desde anormalidades não proliferativas leves, caracterizadas por permeabilidade vascular aumentada, até retinopatia diabética não proliferativa (NPDR) moderada e severa, caracterizada por fechamento vascular, até retinopatia diabética proliferativa (PDR), caracterizada pelo crescimento de novos vasos sangüíneos na retina e na superfície posterior do vítreo. O edema macular, caracterizado por espessamento retiniano de vasos sangüíneos com extravasamento, pode se desenvolver em todos os estágios da retinopatia. Além disso, condições como, por exemplo, gravidez, puberdade, controle da glicose sangüínea, hipertensão e cirurgia de catarata, podem acelerar essas alterações.

[081] A retinopatia diabética não proliferativa, a retinopatia diabética proliferativa e a maculopatia diabética são os três tipos principais de retinopatia diabética.

[082] A retinopatia diabética não proliferativa (NDPR) é considerada como o estágio inicial de retinopatia e é a mais comum observada em diabéticos. Os pequenos vasos sangüíneos na retina são afetados apenas levemente, mas podem formar abaulamentos (microaneurismas) e conexões entre eles (anomalias microvasculares intra-retinianas) e/ou extravasar fluido (edema), depósitos de proteína (exsudatos) e sangue (hemorragia). Outro sinal típico de retinopatia diabética não proliferativa (NPDR) é a presença de manchas brancas fofas na retina (manchas algodonosas). Essas alterações podem ocorrer em qualquer lugar ao longo da retina, incluindo na mácula.

[083] Há três estágios de retinopatia diabética não proliferativa que são detalhados abaixo: (1) Retinopatia diabética não proliferativa leve: Nesse estágio mais inicial, pelo menos um microaneurisma pode ocorrer. Microaneurismas são áreas pequenas de edema em inchação em balão nos vasos sangüíneos da retina. (2) Retinopatia diabética não proliferativa moderada: À medida que a doença progride, alguns vasos sangüíneos que nutrem a retina são bloqueados. (3) Retinopatia diabética não proliferativa grave: Muitos mais vasos sangüíneos são bloqueados, privando várias áreas da retina de suprimento sangüíneo. Essas áreas da retina enviam sinais ao corpo para o crescimento de novos vasos sangüíneos para nutrição.

[084] A retinopatia diabética não proliferativa não deve causar nenhum problema para o paciente, na medida em que a visão permanece normal, desde que a mácula não seja afetada. No entanto, na medida em que os sintomas de retinopatia diabética geralmente não são visíveis nesse estágio, é recomendado que testes oculares regulares de avaliação da retina sejam ser feitos para monitorar os sinais de progressão para estágios mais sérios de retinopatia.

[085] Retinopatia diabética proliferativa (PDR): Esse estágio surge após retinopatia diabética não proliferativa severa e é caracterizada pelo crescimento de novos vasos sangüíneos anormais no olho. Quando o diabetes faz com que os vasos sangüíneos fiquem bloqueados, partes do olho e da retina desenvolvem isquemia, já que ficam desprovidas de oxigênio e nutrientes. O olho tenta responder a essa condição por crescimento de um novo suprimento sangüíneo para as áreas desprovidas de oxigênio. Infelizmente, são formados, no lugar desses vasos, novos vasos sangüíneos frágeis que sangram facilmente. Esse processo é denominado neovascularização. Esses novos vasos sangüíneos anormais crescem no lugar errado na superfície da retina e para dentro do gel vítreo. A hemorragia vítrea ocorre quando esses novos vasos sangüíneos sangram para dentro da cavidade vítrea. O sangue bloqueia a luz que entra no olho impedindo que ela alcance a retina. A quantidade de perda de visão pode ser de leve a severa, e depende de quanto sangue está no olho. A visão pode lentamente melhorar à medida que a hemorragia gradualmente desaparece ao longo de vários meses.

[086] Os novos vasos anormais também causam a formação de tecido cicatricial que puxa a retina e pode resultar em descolamento tracional da retina. O descolamento da retina pode afetar qualquer parte da retina. Caso ele afete a mácula, o paciente pode perder sua visão central e só pode ser tratado com cirurgia.

[087] Maculopatia diabética: A maculopatia diabética é a causa mais comum de perda visual no diabetes. Ela ocorre quando a mácula é afetada pelas alterações da retinopatia causadas pelo diabetes. A mácula está localizada no centro da retina e é importante para visão central e para a visão nítida de detalhes finos. Portanto, a visão central e a habilidade para ver detalhes serão afetadas nos pacientes que desenvolvem maculopatia diabética. Por exemplo, os indivíduos afetados podem achar difícil reconhecer faces à distância ou ler letras pequenas. A quantidade de perda de visão pode ser de leve a severa. No entanto, até mesmo nos piores casos, a visão periférica (lateral), que permite que o indivíduo ande em casa e no exterior, não será afetada.

[088] A retinopatia diabética (DR) é um distúrbio ocular caracterizado por angiogênese excessiva que se desenvolve no diabetes em conseqüência do espessamento das membranas basais capilares e ausência de contato entre pericitos e células endoteliais dos capilares. A perda de pericitos aumenta o extravasamento dos capilares e leva à quebra da barreira sangue-retina. A retinopatia diabética é o resultado de alterações microvasculares retinianas. A morte de pericitos e o espessamento da membrana basal induzidos por hiperglicemia levam à incompetência das paredes vasculares. Essas lesões alteram a formação da barreira sangue-retina e também tornam os vasos sangüíneos retinianos mais permeáveis. Pequenos vasos sangüíneos - tais como aqueles no olho - são especialmente vulneráveis ao controle ruim do açúcar sangüíneo (glicose sangüínea). Um acúmulo excessivo de glicose e/ou frutose danifica os pequenos vasos sangüíneos na retina. O edema macular também pode se desenvolver quando os vasos sangüíneos danificados vazam fluido e lipídeos para a mácula. Esses fluidos fazem com que a mácula inche, o que turva a visão. Esse dano também resulta na ausência de oxigênio na retina.

[089] À medida que a doença progride, a ausência de oxigênio na retina estimula a angiogênese ao longo da retina e no humor vítreo transparente, como um gel, que preenche o interior do olho. Sem tratamento no momento adequado, esses novos vasos sangüíneos podem sangrar, turvar a visão e destruir a retina. A proliferação fibrovascular também pode causar descolamento tracional da retina. Os novos vasos sangüíneos também podem crescer no ângulo da câmara anterior do olho e causar glaucoma neovascular.

[090] A perda da visão decorrente de maculopatia diabética ocorre de 2 formas.

[091] O edema macular diabético (DME) é a inchação e espessamento da mácula. Isso é causado por extravasamento de fluido dos vasos sangüíneos retinianos na mácula. A visão fica borrada, pois a estrutura e função das células fotorreceptoras maculares se rompem. A perda de visão decorrente do edema macular pode ser controlada com laser e injeções no globo ocular.

[092] A isquemia macular ocorre quando os pequenos vasos sangüíneos retinianos (capilares) para a mácula se fecham. A visão fica borrada, pois a mácula não recebe suprimento sangüíneo suficiente para que funcione adequadamente. Infelizmente, não há tratamentos eficazes para isquemia macular. O edema macular é causado pelo extravasamento de fluido dos vasos sangüíneos retinianos. Exsudatos duros são os depósitos amarelados observados na retina. Eles são causados por extravasamento de material protéico.

[093] As seguintes condições médicas são algumas das possíveis causas da retinopatia diabética.

[094] Diabetes: A hiperglicemia prolongada (níveis levados de glicose sangüínea) afeta a anatomia e função de capilares retinianos. A glicose em excesso é convertida em sorbitol quando é desviada para vias metabólicas alternativas. O sorbitol leva à morte ou disfunção dos pericitos dos capilares retinianos. Isso enfraquece as paredes capilares permitindo a formação de microaneurismas, que são os sinais mais precoces de retinopatia diabética. As paredes capilares fracas também podem ser responsáveis pela permeabilidade aumentada e pelos exsudatos. Em função da predisposição à agregação e adesão plaquetárias aumentadas (formação de coágulo sangüíneo) em conseqüência do diabetes, a circulação capilar se torna lenta ou até mesmo totalmente prejudicada por uma oclusão. Isso também pode contribuir para o desenvolvimento de retinopatia diabética.

[095] Diabetes Tipo 1 e Tipo 2: Indivíduos diagnosticados com diabetes tipo 1 são considerados insulina-dependentes, na medida em que necessitam de injeções ou outras medicações para fornecer a insulina que o corpo é incapaz de produzir por si próprio. Em função da ausência de insulina, o açúcar sangüíneo é desregulado e os níveis são muito elevados. Indivíduos com diabetes tipo 2 são considerados não insulina- dependentes ou insulina-resistentes. Os indivíduos que sofrem desse tipo de diabetes produzem insulina suficiente, mas o corpo é incapaz de fazer uso adequado dela. O corpo então compensa produzindo ainda mais insulina, o que pode causar um aumento anormal associado dos níveis sangüíneos de açúcar. Todas as pessoas com diabetes Tipo I (surgimento juvenil) e com diabetes Tipo II (surgimento no adulto) estão em risco para o desenvolvimento de retinopatia diabética. No entanto, pessoas com diabetes Tipo 1 têm maior probabilidade de sofrer de retinopatia, comparadas com as com diabetes tipo 2.

[096] Diabetes mellitus tipo 1 e Diabetes mellitus tipo 2: Pessoas com Diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 estão em risco aumentado para o desenvolvimento retinopatia diabética.

[097] Álcool excessivo: O álcool, se usado ao extremo, reduz os níveis de Vitamina B12 e tiamina. No entanto, o consumo de álcool isoladamente não está associado à retinopatia diabética; o consumo de calorias vazias do álcool torna a adesão a uma dieta diabética com restrição de calorias muito difícil e é incerto qual efeito o consumo moderado de álcool possui sobre a retinopatia.

[098] A hipertensão e outros fatores vasculares de risco como, por exemplo, obesidade e dislipidemia, podem influenciar o surgimento e a progressão de retinopatia.

[099] Colesterol elevado: O colesterol pode exacerbar a retinopatia por endurecimento dos grandes vasos sangüíneos arteriais e pode danificar os pequenos vasos sangüíneos do olho.

[0100] Doença renal, como evidenciado por proteinúria e níveis elevados de uréia/creatinina, é um excelente previsor da presença de retinopatia.

[0101] Gravidez: Ela pode exacerbar retinopatia existente, embora provavelmente não a cause diretamente. Mulheres com diabetes possuem um risco ligeiramente maior durante a gravidez. É recomendado que todas as mulheres grávidas com diabetes se submetam a exames oculares com dilatação da pupila em cada trimestre para proteger sua visão.

[0102] Déficit renal: Associado à retinopatia diabética, embora pareça que a retinopatia diabética leve ao déficit renal, e não vice-versa.

[0103] Deleção do cromossomo 15q: Um distúrbio cromossômico raro que envolve a deleção de material genético do braço longo do cromossomo 15.

[0104] Acredita-se que cirurgia intra-ocular possa possivelmente aumentar o risco de progressão de retinopatia diabética.

[0105] Freqüentemente não há sintomas nos estágios mais iniciais da retinopatia diabética não proliferativa. Os sinais e sintomas de retinopatia diabética são comumente apresentados à medida que a doença progride em direção à retinopatia diabética avançada ou proliferativa. Os sinais diagnósticos de retinopatia diabética incluem um ou mais dos seguintes: alterações nos vasos sangüíneos; edema retiniano (edema macular); depósitos pálidos na retina; tecido nervoso danificado; aparecimento visual de vasos sangüíneos com extravasamento; perda de visão central ou periférica; perda de visão temporária ou permanente; desenvolvimento de um escotoma ou sombra no campo de visão; visão manchada, borrada, turva ou dupla; dor ocular; problemas na visão para perto não relacionados à presbiopia; manchas ou filamentos escuros que flutuam na visão (moscas-volantes); visão de cores deficiente; perda de visão; uma mancha escura ou cega na visão central; visão noturna ruim ou reduzida; dilatação venosa e anormalidades microvasculares intra-retinianas; no estágio avançado de retinopatia, pequenos vasos sangüíneos crescem ao longo da retina, no humor vítreo transparente, como um gel, que preenche o interior do olho; dano nervoso (neuropatia) que afeta músculos oculares que controlam os movimentos do olho; movimento ocular involuntário (nistagmo); deterioração flutuante e progressiva da visão; edema macular; isquemia macular; descolamento tracional da retina; perda de visão súbita, severa e indolor; permeabilidade vascular aumentada, que leva ao edema; proliferação de células endoteliais; flashes de luz (fotopsias) ou defeitos no campo de visão; presença de vasos sangüíneos anormais na íris (rubeose ou nvi), catarata (associada ao diabetes) e células no vítreo (sangue no vítreo ou células pigmentadas, caso haja um descolamento da retina com formação de orifício); microaneurismas - enfraquecimento físico das paredes capilares, o que as predispõem a extravasamentos; exsudatos duros - extravasamento de precipitados de lipoproteínas/outras proteínas de vasos sangüíneos retinianos; hemorragias - ruptura de capilares enfraquecidos, que aparecem como pontos pequenos/manchas maiores ou hemorragias em “chama” que têm um percurso ao longo de feixes de fibras nervosas em camadas retinianas superficiais (a hemorragia surge de arteríolas maiores e mais superficiais); manchas algodonosas - constituídas por restos de axônios em conseqüência metabolismo axonal pobre nas margens de infartos isquêmicos; e neovascularização - uma tentativa (por retina saudável residual) de revascularizar tecido retiniano hipóxico.

[0106] A presente revelação também está relacionada aos métodos de utilização de compostos de modulação do ciclo visual (VCM) para o tratamento de retinopatia da prematuridade (ROP). O trabalho aqui descrito fornece a primeira demonstração de um efeito do tratamento sistêmico com um VCM não retinóide sobre uma retinopatia em um olho imaturo. Um elemento-chave desse processo é um teor elevado de O2 quando os indivíduos são recém-nascidos. Bebês prematuros são colocados em uma atmosfera de oxigênio elevado para apoiar a função pulmonar imatura, em que a concentração elevada de oxigênio suprime o desenvolvimento normal da vasculatura retiniana. Quando o bebê retorna ao ar normal, a retina se torna isquêmica em função da vasculatura subdesenvolvida. A isquemia desencadeia expressão de VEGF e neovascularização. Veja, por exemplo, a Figura 4B. VCMs funciona por aumento da apo-rodopsina que reduz a corrente de escuro e, dessa forma, o consumo de oxigênio.

[0107] São aqui descritos compostos de VCM para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios da retina e, particularmente, compostos de VCM para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios retinianos relacionados ou que envolvem anormalidades vasculares como, por exemplo, ROP. Os métodos aqui descritos estão relacionados à administração dos compostos de VCM que modulam o ciclo visual.

[0108] Como um sistema, a retina dos mamíferos está sujeita a doenças que afetam a interconexão equilibrada da retina neural e da vasculatura que a nutre; a perda visual ocorre quando esse equilíbrio é alterado. Doenças como, por exemplo, degenerações de fotorreceptores que primariamente afetam a retina neural, também afetam a vasculatura retiniana. Doenças que são clinicamente caracterizadas por anormalidade na vasculatura coroidiana ou retiniana, por exemplo, ROP, também afetam os neurônios retinianos. Todas essas condições envolvem distúrbios isquêmicos hipóxicos do tecido neural. Fotorreceptores são células especializadas que possuem as maiores necessidades de oxigênio de qualquer célula no corpo (Steinberg, R., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1987) 28: 1.888-1.903), que participam em todas as doenças isquêmicas hipóxicas da retina.

[0109] No desenvolvimento normal, à medida que os fotorreceptores bastonetes se diferenciam e começam a produzir rodopsina (a molécula responsável pela captura de luz), suas demandas extraordinariamente elevadas de oxigênio tornam a retina hipóxica, dirigindo o crescimento dos vasos sangüíneos retinianos. No entanto, na ROP, o oxigênio suplementar administrado para o atendimento cardiopulmonar agudo do bebê nascido prematuramente torna a retina hiperóxica, interrompendo o crescimento vascular normal e deixando a retina periférica avascular. Após correção do oxigênio suplementar, a retina periférica se torna hipóxica. A hipóxia instiga uma cascata molecular que leva à formação dos vasos sangüíneos retinianos anormais que são clinicamente usados para diagnosticar ROP. Embora um bebê prematuro seja submetido a um ambiente de oxigênio elevado, pulmões imaturos e outras complicações médicas freqüentemente levam a flutuações no oxigênio sangüíneo e, conseqüentemente, a episódios tanto de hipóxia quanto de hiperóxia na retina, que afetam os fotorreceptores sensíveis. A retina neural em desenvolvimento e sua vasculatura estão sob controle molecular cooperativo, e as anormalidades vasculares da ROP estão relacionadas à função da retina neural. Estudos recentes verificaram que o grau de disfunção dos bastonetes na ROP ajuda a prever o grau de anormalidade observado na vasculatura retiniana, mas o grau de anormalidade observado na vasculatura retiniana pode não ajudar a prever o grau de disfunção dos bastonetes na ROP. Dessa forma, os bastonetes causam a ROP.

[0110] Como aqui usado, o termo uma “retina imatura” se refere a uma retina de um bebê pré-termo ou uma retina de morfologia/função similar àquela da retina de um bebê pré- termo. Uma retina imatura pode ser caracterizada pela presença de vasos sangüíneos pouco desenvolvidos ou desorganizados, com ou sem a presença de tecido cicatricial. Em geral, um bebê humano pré-termo é aquele nascido com 37 semanas de gestação, ou mais cedo. Inversamente, o termo “maturidade retiniana” se refere a uma retina de um bebê a termo ou uma retina de morfologia/função similar àquela de um bebê a termo.

[0111] Como aqui usadas, as frases “reduz a demanda de energia do bastonete” ou “suprime a demanda de energia do bastonete” se referem a uma redução na demanda de oxigênio de uma célula de bastonete de pelo menos 10%; preferivelmente, a redução de demanda de oxigênio de uma célula de bastonete é pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou mais. Em geral, prefere- se que a demanda de oxigênio de uma célula de bastonete seja mantida abaixo do nível necessário para induzir angiogênese patológica (ou seja, crescimento de vaso sangüíneo) ou anormalidades vasculares.

[0112] Como aqui usado, o termo “anormalidades vasculares” é usado para se referir a um nível anormal ou patológico de crescimento de vaso sangüíneo vascular (por exemplo, angiogênese) ou morfologia (por exemplo, tortuosidade) que não permite desenvolvimento adequado da retina até a “maturidade retiniana”, como aquele termo é aqui usado. Aqueles habilitados na técnica podem titular a quantidade de agente administrada ou o momento da administração para manter o crescimento e a morfologia de vasos sangüíneos abaixo daqueles de crescimento patológico de vaso sangüíneo, como avaliado, por exemplo, por análise do fluxo sangüíneo por Laser Doppler. Em uma modalidade alternativa, o nível de tortuosidade de vasos sangüíneos retinianos é usado para avaliar o grau de morfologia e/ou crescimento patológico de vasos sangüíneos. Métodos para medição da tortuosidade são adicionalmente aqui descritos.

[0113] Como aqui usado, o termo “oxigênio suplementar” se refere a uma concentração de oxigênio acima daquela do ar ambiente (ou seja, cerca de 20-21%) que é necessária para manter os níveis de oxigênio no sangue em um indivíduo em um nível desejado. Em geral, oxigênio suplementar é fornecido em um ambiente clínico para manter um nível sangüíneo de oxigênio de 100%, como avaliado usando, por exemplo, monitoramento transcutâneo de oxigênio. O monitoramento dos níveis de oxigênio no sangue e a alteração do nível de “oxigênio suplementar” para manter, por exemplo, um nível sangüíneo de 100% de oxigênio são um procedimento-padrão em um ambiente clínico (por exemplo, uma unidade de atendimento neonatal intensivo) e é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica de Medicina.

Doenças vasculares e neurais da retina

[0114] Apesar dos avanços no gerenciamento médico de doenças neovasculares da retina, por exemplo, retinopatia da prematuridade (ROP), as doenças neurovasculares retinianas permanecem a causa principal de cegueira em todo o mundo.

[0115] Para a ROP, o tratamento atual é a fotocoagulação da vasculatura periférica, a qual traz suas próprias conseqüências negativas, e abordagens experimentais como, por exemplo, tratamento com substâncias farmacêuticas antiangiogênicas, que possuem eficácia desconhecida. Como os fotorreceptores bastonetes são exclusivos do olho e possuem entre as maiores exigências de oxigênio de qualquer célula no corpo, eles podem ter participação em doenças retinianas isquêmicas hipóxicas neovasculares (Arden e cols., Br. J. Ophthalmol. (2005) 89: 764; e Fulton e cols., Doc. Ophthalmol., (2009) 118(1): 55-61). Modelos em rato de ROP fornecem um sistema in vivo no qual a relação dos fotorreceptores com a vasculatura retiniana pode ser estudada e manipulada.

[0116] A função retiniana anormal é uma característica de doenças retinianas neovasculares (Fulton e cols., Doc. Ophthalmol., (2009) 118(1): 55-61). A perda da visão na doença retiniana neovascular resulta de anormalidades de vasos sangüíneos, e a gravidade da disfunção retiniana por toda a vida que persiste após as anormalidades dos vasos sangüíneos se resolverem está relacionada à gravidade da doença vascular antecedente (Fulton e cols., Arch. Ophthalmol. (2001) 119: 499). Dados de modelos em rato de ROP, no entanto, mostram que a disfunção dos fotorreceptores bastonetes precede as anormalidades vasculares pelas quais a ROP é convencionalmente definida e prevê sua gravidade (Reynaud, e Dorey, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (1994) 35: 3.169; Akula, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (2007) 48: 4.351). As anormalidades na morfologia vascular são o critério diagnóstico principal da ROP; no entanto, a ROP é principalmente um distúrbio da retina neural com anormalidades vasculares secundárias. O aparecimento das anormalidades vasculares que caracterizam a ROP aguda é coincidente com o alongamento do desenvolvimento dos segmentos externos dos fotorreceptores bastonetes e com o aumento associado no teor retiniano de rodopsina (Lutty e cols., Mol. Vis. (2006) 12: 532; e Dembinska e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (2002) 43: 2.481). Fisiologia e metabolismo da célula de bastonete

[0117] Os bastonetes realizam três processos ligados, metabolicamente exigentes: geração da corrente de escuro, manutenção do pigmento visual (o ciclo visual) e turnover do segmento externo, todos ocorrendo de forma concomitante com o alongamento do desenvolvimento dos segmentos externos dos bastonetes (ROS) e com o aumento do teor de rodopsina do olho. O mecanismo de transdução de sinal dos bastonetes é fisiologicamente único. Na escuridão, sódio e outros cátions admitidos através de canais controlados por guanosina monofosfato cíclico (cGMP) nos ROS são expelidos por bombas no segmento interno do bastonete (RIS) tão rapidamente que um volume igual a todo o citosol é circulado a cada meio minuto (Hagins, e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1989) 86: 1.224). A cascata molecular iniciada por captura de fóton por rodopsina após um flash de luz e que leva a uma redução de cGMP leva a uma queda da corrente de escuro de acordo com a forma de um modelo gaussiano retardado que pode ser descrito por uma constante de amplificação intrínseca, A (Lamb e EPugh, J. Physiol. (1992) 449: 719; e Pugh e Lamb, Biochem. Biophys. Acta (1993) 1.141: 111).

[0118] Após a captura de fóton, o cromóforo de rodopsina (retinol) passa por uma alteração isomérica que o libera de opsina e inicia a fototransdução. O cromóforo gasto é passado do ROS para o epitélio pigmentar da retina (RPE), onde passa por uma série de transformações antes de retornar ao ROS através dos processos apicais do RPE como retinol novamente. Lá ele se torna ligado covalentemente à sua lisina do sítio ativo em opsina, se tornando rodopsina novamente e completando o ciclo visual (R.R. Rando, Chem. Rev. (2001) 101: 1.881). A etapa limitante no ciclo visual é mediada pelo complexo de enzima isomeroidrolase, RPE65 (Moiseyev e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2005) 102: 12.413). Outros subprodutos da fototransdução nos ROS são expelidos por meio de um processo de eliminação circadiana das pontas do ROS; cada célula do RPE faz a fagocitose de milhares de discos eliminados de 30-50 bastonetes embutidos a cada dia (R.W. Young, J. Cell. Biol. (1967) 33: 61). A infra-regulação controlada do ciclo visual por meio da inibição direcionada da atividade de RPE65 reduz o fluxo de retinóides através do complexo ROS/RPE; isso tornaria os bastonetes menos vulneráveis à agressão da hiperóxia e hipóxia (Wellard e cols., Vis. Neurosci. (2005) 22: 501) por redução de suas demandas metabólicas. Isso também pode tornar mais lenta a fagocitose e, dessa forma, prolongar os segmentos externos dos bastonetes.

Tradução de modelos animais para pacientes

[0119] Os fotorreceptores estão abrigados muito próximos à vasculatura coroidiana. Neurônios retinianos pós-receptor altamente organizados formam camadas que são supridas pelos vasos retinianos. Embora a coróide seja o suprimento principal para os fotorreceptores, a degeneração dos fotorreceptores está, no entanto, associada à atenuação das arteríolas retinianas (Hansen e cols., Vision Research, 48(3): 325-31 (2008)). Como a camada de fotorreceptores é um ralo de oxigênio extraordinário, embora sem se prender a uma teoria, presume-se que, à medida que os fotorreceptores degeneram, suas demandas metabólicas diminuem e a vasculatura retiniana se torna atenuada conseqüente à menor necessidade crônica da retina neural por oxigênio (Hansen e cols., Vision Research, 48(3): 325-31 (2008)).

[0120] Uma união estreita entre os fotorreceptores e a rede vascular retiniana é evidente na retina em desenvolvimento. Células pós-receptor se diferenciam antes dos fotorreceptores, que são as últimas células retinianas a amadurecer. À medida que a formação de segmentos externos dos bastonetes avança em um gradiente de posterior para periférica, o mesmo ocorre com a cobertura vascular. Dessa forma, o desenvolvimento concomitante e cooperativo dos componentes neurais e vasculares caracteriza a maturação retiniana normal. Em bebês pré-termo, a idade de surgimento de ROP é em torno da idade de aumento rápido do desenvolvimento no comprimento do segmento externo do bastonete e conseqüente aumento no teor de rodopsina. Além de fotorreceptores e vasculatura retiniana imaturos, o bebê pré-termo possui pulmões imaturos que criam um estado respiratório precário com risco associado de lesão hipóxica às células imaturas. Clinicamente, isso é combatido por administração de oxigênio suplementar, mas níveis tanto altos quanto baixos de oxigênio sabidamente danificam os fotorreceptores imaturos (Fulton e cols. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 168-174; e Wellard e cols., Vis. Neurosci., (2005) 22: 501-507).

[0121] Modelos em rato de ROP são induzidos por cultivo de filhotes em habitats com períodos alternantes de oxigênio relativamente alto e baixo durante o período crítico de alongamento do segmento externo do bastonete (Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9; Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5.788-97; Dembinska e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1.111-1.118; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5.447-52; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2.639-47; Penn e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1995. 36: 2.063-2.070). Após indução, surgem anormalidades da vasculatura retiniana, bem como anormalidades da estrutura e função da retina neural (Fulton e cols. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 168-174; Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9; Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5.788-97; Dembinska e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1.111-1.118; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5.447-52; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2.639-47; Reynaud e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1995) 36: 2.0712.079). As anormalidades na morfologia da vasculatura retiniana e na função da retina neural em ratos com ROP são similares àquelas encontradas em pacientes pediátricos com ROP (Dembinska e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1.111-1.118; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5.447-52; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2.639-47; Reynaud e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1995) 36: 2.071-2.079; Barnaby, A.M., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007). 48: 4.854-60; Fulton e cols., Arch. Ophthalmol., (2001) 119: 499-505; Gelman, R., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4.734-4.738; Moskowitz e cols., Optometry & Vision Science, (2005) 82: 307-317; Fulton, A.B., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(2): 814-9 (20089)). Dessa forma, modelos em rato podem ser extrapolado para tratamento humano.

[0122] Modelos em ratos albinos de ROP são usados para estudar as características neurais e vasculares da retina durante o desenvolvimento (Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9; Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5.788-97; Liu, K., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5.447-52; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2.639-47). Diferentes esquemas de exposição ao oxigênio induzem uma gama de efeitos sobre a vasculatura retiniana e a retina neural que modelam a escala de retinopatias, de leves a severas, observadas em casos humanos de ROP. As exposições ao oxigênio são temporizadas para impactar a retina durante as idades quando os segmentos externos dos bastonetes são alongando e o teor de rodopsina da retina é crescente. Medições longitudinais de respostas eletrorretinográficas (ERG) e características vasculares retinianas são obtidas em ratos bebês (cerca de 20 dias de idade), adolescentes (cerca de 30 dias de idade) e adultos (cerca de 60 dias de idade).

Avaliação da função neural

[0123] A eletrorretinografia (ERG) é usada para caracterizar a função neural. As respostas de ERG aos estímulos de campo inteiro ao longo de uma faixa de intensidades são registradas do animal adaptado ao escuro, como descrito previamente em detalhe (Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9). Para resumir a atividade do fotorreceptor bastonete, um modelo da ativação de fototransdução é ajustado para as ondas a e os parâmetros de sensibilidade resultante (SROD) e amplitude saturada (RROD) são calculados. A atividade pós-receptor é representada pela onda b. As funções de estímulo/resposta são resumidas pela amplitude saturada (Vmax) e pelo estímulo que produz metade da resposta máxima (log s); esses parâmetros são derivados do ajuste da função de Michaelis- Menten para as amplitudes da onda b (Hood Birch, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1994) 35: 2.948-2.961; Lamb, e Pugh, J. Physiol. (Lond), (1992) 449: 719-758; Pugh. e Lamb, Biochim. Biophys. Acta, 1993. 1.141: 111-149; Pugh e Lamb, em “Handbook of Biological Physics”, Volume 3 (2000), Elsevier Science, páginas 183-255; Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9).

Avaliação de características vasculares

[0124] Parâmetros vasculares retinianos são derivados usando software de análise de imagem e podem ser aplicados às fotografias digitais do fundo de olho (Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9; Martinez- Perez, M.E., (2001), Imperial College: London; Martinez- Perez e cols., Trans. Biomed. Eng., (2002) 49: 912-917). A curvatura integrada (IC), que tem boa concordância com a avaliação subjetiva da tortuosidade vascular registrada por médicos experientes, pode ser usada para especificar o estado vascular de cada fundo de olho (Gelman, R. M. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46 (12): 4.734-4.738). Tanto arteríolas quanto vênulas são significantemente afetadas pela ROP. Foi verificado, no entanto, que as arteríolas são acentuadamente afetadas, enquanto as vênulas o são bem menos; portanto, o parâmetro arteriolar ICA é usado nas análises aqui descritas (Akula e cols., Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5.447-52; Liu e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2.639-47; German, R., M. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4.734-4.738).

Relação de sensibilidade e vasculatura retinianas

[0125] A sensibilidade do fotorreceptor bastonete (SROD) em uma idade jovem (20 dias) é usada para prever o resultado vascular retiniano final, como especificado por ICA. Uma melhor sensibilidade em uma idade inicial está associada a um melhor resultado vascular final (menos tortuosidade) (Akula e cols., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4.351-9). Após cessação da exposição ao oxigênio indutora, ocorre a recuperação da sensibilidade retiniana neural pós- receptor (log s da onda b) e a tortuosidade vascular diminui. A regulação de neurônios retinianos e vasos sangüíneos em desenvolvimento ocorre sob o controle cooperativo de vários fatores de crescimento, por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), semaforina, e seus receptores de neuropilina (Gariano e cols., Gene Expression Patterns, (2006) 6: 187-192). Em modelos em rato de ROP, foi verificado que a expressão desses fatores de crescimento está alterada (Mocko e cols., ARVO Absract, (2008).

[0126] Também são aqui descritos métodos para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade úmida em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de modulação do ciclo visual (VCM).

Modulação do ciclo visual

[0127] Como aqui usado, o termo “modulação do ciclo visual” (VCM) se refere à conversão biológica de um fóton em sinal elétrico na retina (veja, por exemplo, as Figuras 1A e 1B). A retina contém células receptoras de luz conhecidas como “bastonetes” (responsáveis pela visão noturna) e “cones” (responsáveis pela visão diurna). Bastonetes são bem mais numerosos e ativos do que cones. A hiperatividade de bastonetes cria a elevação de toxinas no olho, enquanto os cones fornecem a grande maioria de nossa informação visual - incluindo cor. VCM basicamente “torna mais lenta” a atividade dos bastonetes e reduz a carga metabólica e o consumo de oxigênio na retina. A Figura 4B ilustra um meio pelo qual um VCM afeta o ciclo visual.

[0128] Compostos de VCM uteis para melhorar os resultados finais na ROP são aqui revelados. Compostos de VCM são administrados isoladamente ou com um ou mais compostos/tratamentos adicionais incluindo, sem limitação, tratamentos farmacêuticos que reduzem a demanda de energia dos fotorreceptores bastonetes e que podem reduzir a proliferação vascular inapropriada, e tratamentos ambientais que aumentam a light à qual um paciente é exposto. Em função da fisiologia dos fotorreceptores bastonetes, a maior demanda metabólica ocorre em situações de luz baixa; dessa forma, a exposição à luz aumentada pode reduzir a demanda metabólica e, dessa forma, atenuar a manifestação de ROP.

Degeneração macular

[0129] Degeneração macular fotorreceptores na porção da retina central, denominada mácula, responsável pela visão de alta acuidade. A degeneração da mácula está associada à deposição anormal de componentes da matriz extracelular e outros restos na membrana entre o epitélio pigmentar da retina e a coróide vascular. Esse material residual é denominado drusa. A drusa é observada com um exame ocular fundoscópico. Olhos normais podem ter máculas livres de drusas, embora as drusas possam ser abundantes na periferia da retina. A presença de drusas moles na mácula, na ausência de qualquer perda de visão macular, é considerada um estágio inicial de AMD.

Degeneração macular relacionada à idade

[0130] Degeneração macular relacionada à idade (AMD) se refere a uma doença que causa anormalidade na mácula da retina; ela é a causa principal de perda de visão na Europa e nos Estados Unidos. No Japão, a doença também cresce de forma constante, por causa da população em envelhecimento. A mácula está localizada no centro da retina, e a região é densamente povoada com células de cone entre as células fotorreceptoras. Os raios de luz que vêm do exterior são refratados pela córnea e pelo cristalino, e depois convergem na mácula, para a fóvea central em particular. A habilidade para a leitura de letras depende da função dessa área. Na degeneração macular relacionada à idade, a mácula, que é uma área importante como descrito acima, degenera com a idade e resulta em déficit visual, principalmente na forma de distorção da imagem (anortopia) e escotoma central.

[0131] A atrofia geográfica central, a forma “seca” de AMD avançada, resulta de atrofia da camada epitelial pigmentar da retina abaixo da retina, que causa perda de visão por meio da perda de fotorreceptores (bastonetes e cones) na parte central do olho. A AMD neovascular ou exsudativa, a forma “úmida” de AMD avançada, causa perda de visão em função do crescimento de vasos sangüíneos anormais (neovascularização coroidiana) na coriocapilar, através da membrana de Bruch, levando, por fim, ao extravasamento de sangue e proteína abaixo da mácula. O sangramento, extravasamento e cicatrização desses vasos sangüíneos eventualmente causa dano irreversível aos fotorreceptores e perda de visão rápida, se não tratados. A forma úmida de degeneração macular relacionada à idade é uma doença com um prognóstico ruim, que resulta em déficit visual rápido e severo. A principal condição patológica é a neovascularização coroidiana.

[0132] A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é uma das causas principais de cegueira no mundo desenvolvido. A aprovação das macromoléculas LUCENTIS®, AVASTIN® e MACUGEN® melhorou as opções de tratamento disponíveis para pacientes com AMD. LUCENTIS® é um Fab e AVASTIN® é um anticorpo monoclonal. Ambos se ligam ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e podem ser usados para tratar AMD; no entanto, somente uma minoria dos pacientes tratados apresenta uma melhora significante da acuidade visual.

Neovascularização coroidiana

[0133] Neovascularização coroidiana (CNV) se refere à criação de novos vasos sangüíneos na camada coróide do olho. A CNV pode ocorrer rapidamente em indivíduos com defeitos na membrana de Bruch, a camada mais interna da coróide. Ela também está associada a quantidades excessivas de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Assim como na AMD úmida, a CNV também pode ocorrer freqüentemente com a doença genética rara pseudoxantoma elástico e raramente com as drusas do disco óptico mais comuns. A CNV também foi associada à miopia extrema ou degeneração miópica maligna, na qual a neovascularização coroidiana ocorre primariamente na presença de rupturas dentro do tecido macular (especificamente) da retina conhecidas como lacquer cracks.

[0134] A CNV pode criar uma deterioração súbita da visão central, perceptível em poucas semanas. Outros sintomas que podem ocorrer incluem metamorfopsia e distúrbios da percepção de cores. A hemorragia dos novos vasos sangüíneos pode acelerar o surgimento de sintomas de CNV.

[0135] A CNV pode ser detectada por medição do Perímetro de Hiperacuidade Preferencial (PHP). Com base na angiografia fluoresceínica, a CNV pode ser descrita como clássica ou oculta. PHP é um perímetro especializado que aplica princípios de perimetria tanto estática quanto automatizada para detectar defeitos no campo visual. Ao invés de medir os campos visuais periféricos, PHP se baseia no conceito de hiperacuidade para medir diferenças sutis nos campos central e paracentral. A hiperacuidade é a habilidade para discernir um desalinhamento sutil de um objeto. A hiperacuidade, ou acuidade de Vernier, possui um limiar de 3 a 6 segundos de arco na fóvea. Portanto, o limiar da hiperacuidade é aproximadamente 10 vezes menor do que aquele necessário para resolução ótima de um objeto, que é de 30 a 60 segundos de arco na fóvea.

[0136] A neovascularização coroidiana (CNV) comumente ocorre na degeneração macular, além de outros distúrbios oculares, e está associada à proliferação de células endoteliais coroidianas, superprodução de matriz extracelular e formação de uma membrana sub-retiniana fibrovascular. A proliferação de células do epitélio pigmentar da retina e a produção de fatores angiogênicos parecem produzir neovascularização coroidiana.

[0137] O padrão atual de atendimento em retinologia hoje são injeções intravítreas de fármacos anti-VEGF para controlar a neovascularização e reduzir a área de fluido abaixo do epitélio pigmentar da retina. Esses fármacos são comumente conhecidos como AVASTIN® e LUCENTIS®, e embora tenha sido demonstrado que sua eficácia melhora significantemente o prognóstico visual com CNV, a taxa de recorrência para essas áreas neovasculares permanece elevada. Indivíduos com CNV devem estar cientes de que possuem um risco bem maior (25%) para o desenvolvimento de CNV no olho contralateral, isso de acordo com a “American Academy of Ophthalmology” e ainda apoiado por relatos clínicos.

[0138] Na degeneração macular relacionada à idade “úmida” (também conhecida como “neovascular”), CNV é tratada com terapia fotodinâmica acoplada a um fármaco fotossensibilizante como, por exemplo, verteporfina. Verteporfina, um derivado de benzoporfirina, é um fármaco fotossensibilizante lipofílico intravenoso com um pico de absorção de 690 nm. Esse fármaco foi primeiro aprovado pelo “Food and Drug Administration” (FDA - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos) em 12 de abril de 2000, e subseqüentemente aprovado para inclusão na “United States Pharmacopoeia” em 18 de julho de 2000, atendendo à definição do Medicare de um fármaco quando usado em conjunto com terapia fotodinâmica ocular (veja § 80.2, “Photodynamic Therapy”) quando fornecido por via intravenosa incidente a um serviço do médico. Para pacientes com degeneração macular relacionada à idade, verteporfina só está coberta com um diagnóstico de degeneração macular relacionada à idade neovascular (CID-9-CM 362.52) com lesões neovasculares coroidianas predominantemente clássicas (CNV) subfoveais (em que a área de CNV clássica ocupa > 50 por cento da área de toda a lesão) na consulta inicial, como determinado por uma angiografia fluoresceínica (código CPT 92235). Visitas de acompanhamento subseqüentes exigirão uma angiografia fluoresceínica antes do tratamento. OPT com verteporfina está coberta para a indicação acima e permanecerá descoberta para todas as outras indicações relacionadas à AMD (veja § 80.2). OPT com verteporfina para uso em condições que não AMD é elegível para cobertura a critério do contratante individual. Verteporfina é dada por via intravenosa. Ela pode então ser ativada no olho por uma luz de laser. O fármaco destrói os novos vasos sangüíneos e evita a formação de quaisquer novos vasos formando por formação de trombos.

[0139] Fármacos anti-VEGF, por exemplo, pegaptanib e ranibizumab, também são usados para tratar CNV. Anti-VEGFs se ligam e inativam VEGF.

[0140] CNV se refere ao crescimento ectópico de vasos coroidianos, que penetram através da membrana de Bruch e epitélios pigmentares da retina. Na degeneração macular relacionada à idade úmida, a hemorragia e o extravasamento de componentes do plasma que compreendem gordura do plexo vascular prematuro são as causas diretas do déficit funcional rápido da retina neural. Acredita-se que CNV seja induzida por células inflamatórias que compreendem principalmente macrófagos que se infiltram para fagocitar drusas acumuladas na área macular sub-retiniana. Células inflamatórias como, por exemplo, macrófagos, também são fontes de produção de fatores angiogênicos, por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e funcionam para aumentar a neovascularização em locais de inflamação. Esse processo é denominado “neovascularização inflamatória”. Enquanto isso, drusas compreendem produtos finais da glicação avançada (AGE) e amilóide beta, que são substâncias que estimulam a produção de VEGF; essas substâncias estimulam epitélios pigmentares da retina que migraram para que engolfem drusas, resultando em secreção de VEGF, e acredita-se que isso seja outro mecanismo possível pelo qual a CNV se desenvolve. Doenças que envolvem CNV incluem neovascularização coroidiana miópica e neovascularização coroidiana idiopática, bem como degeneração macular relacionada à idade. O desenvolvimento de doenças que envolvem CNV pode, algumas vezes, estar relacionado com estrias angióides, lesão, uveíte, ou semelhantes. Foi sugerido que o dano tecidual, principalmente da membrana de Bruch e epitélios pigmentares da retina na área macular sub-retiniana, e a subseqüente inflamação, estão envolvidos no mecanismo do surgimento da CNV nessas doenças, bem como na degeneração macular relacionada à idade. Procedimentos médicos que necessitam de exposição ocular prolongada

[0141] A maioria das operações, cirurgias, procedimentos e exames oculares necessita da exposição de luz brilhante direta dirigida ao(s) olho(s) e, em muitos casos, essa exposição é prolongada; os compostos aqui revelados são úteis para limitar ou de algum modo evitar dano indesejado ao olho decorrente dessa exposição.

[0142] Alguns procedimentos médicos visam a correção de defeitos estruturais de um olho.

[0143] A cirurgia ocular refrativa envolve vários métodos de remodelagem cirúrgica da córnea ou catarata (por exemplo, ceratotomia radial usa incisões em forma de raios de roda feitas com um bisturi de diamante). Em alguns casos, excimer lasers são usados para remodelar a curvatura da córnea. Em alguns casos, cirurgia ocular refrativa bem sucedida reduz ou cura distúrbios visuais comuns como, por exemplo, miopia, hipermetropia e astigmatismo, além de distúrbios degenerativos como, por exemplo, ceratocone. Outros tipos de cirurgias oculares refrativas incluem ceratomileusis (um disco de córnea é retirado por aplainamento, rapidamente congelado, torneado, e depois retornado à sua potência original), ceratoplastia lamelar automatizada (ALK), ceratomileusis in situ assistida por laser (LASIK), intra- LASIK, ceratomileusis subepitelial assistida por laser (LASEK, também conhecida como Epi-LASIK), ceratectomia fotorrefrativa, ceratoplastia térmica a laser, ceratoplastia condutiva, incisões límbicas relaxantes, ceratotomia astigmática, ceratotomia radial, ceratotomia radial assimétrica mini, ceratotomia hexagonal, epiceratofacia, implante de anel ou segmento de anel intracorneano (Intacs), implante de lente de contato, reversão de presbiopia, esclerotomia ciliar anterior, reversão a laser de presbiopia, bandas de expansão escleral e enxerto Karmra.

[0144] Cirurgia corneana inclui, sem limitação, cirurgia de transplante corneano, ceratoplastia penetrante, ceratoprótese, ceratectomia fototerapêutica, excisão de pterígio, tatuagem corneana e ósteo-odonto-ceratoprótese (OOKP). Em alguns casos, cirurgias corneanas não necessitam de um laser. Em outros casos, cirurgias corneanas usam um laser (por exemplo, ceratectomia fototerapêutica, que remove opacidades corneanas superficiais e irregularidades de superfície). Em alguns casos, os pacientes recebem óculos escuros para proteger seus olhos de luzes brilhantes após esses procedimentos.

[0145] Alguns procedimentos se destinam a remover componentes defeituosos ou fluidos do olho.

[0146] Cirurgia de catarata envolve a remoção cirúrgica do cristalino e substituição com uma lente intra-ocular de plástico. Tipicamente, uma luz é usada para auxiliar o cirurgião.

[0147] Há vários tipos de cirurgia para glaucoma que facilitam o escape de excesso de humor aquoso do olho para reduzir a pressão intra-ocular. Em alguns casos, esses procedimentos médicos usam um laser (por exemplo, trabeculoplastia a laser aplica um feixe de laser para queimar áreas da rede trabecular, localizadas perto da base da íris, para aumentar a saída de fluido; iridotomia periférica a laser aplica um feixe de laser para queimar seletivamente um orifício através da íris perto de sua base; etc.). A canaloplastia é um procedimento não penetrante, avançado, projetado para aumentar a drenagem através do sistema de drenagem natural do olho que utiliza tecnologia de microcateter em um procedimento simples e minimamente invasivo. Outros procedimentos médicos usados para o tratamento de glaucoma incluem lasers, cirurgia não penetrante, cirurgia filtrante protegida e implantes de válvula de seton.

[0148] Cirurgia vítreo-retiniana inclui vitrectomia (por exemplo, vitrectomia anterior e vitrectomia via pars plana). Em alguns casos, a cirurgia vítreo-retiniana é usada para prevenção ou tratamento de perda vítrea durante cirurgia de catarata ou corneana, remoção de tecido vítreo em local inadequado em condições como, por exemplo, glaucoma por bloqueio pupilar na afacia, remoção de opacidades e membranas vítreas através de uma incisão, reparo de descolamento da retina (usando ignipunção, um buckle escleral ou fotocoagulação com laser, retinopexia pneumática, criopexia retiniana ou crioterapia retiniana), reparo de buraco macular, esclerouvectomia lamelar parcial, esclerociclocoroidectomia lamelar parcial, esclerocoroidectomia lamelar parcial, esclerotomia posterior, neurotomia óptica radial e cirurgia de translocação macular. A fotocoagulação panretiniana (PRP), um tipo de terapia de fotocoagulação com laser freqüentemente usada no tratamento de retinopatia diabética, visa o tratamento de hemorragia vítrea, sangramento no olho de lesões, rasgos retinianos, sangramentos subaracnóides ou vasos sangüíneos bloqueados. Em alguns casos, a fotocoagulação com a laser encolhe vasos sangüíneos não saudáveis ou sela buracos retinianos após o sangue ser removido.

[0149] Alguns procedimentos médicos visam estruturas ou características que apóiam a função do olho ou a aparência do olho. A cirurgia dos músculos oculares tipicamente corrige estrabismo, e inclui as seguintes: procedimentos de afrouxamento e enfraquecimento (por exemplo, ressecção, miectomia, miotomia, tenectomia, tenotomia, aperto etc.), procedimentos de fortalecimento (por exemplo, ressecção, dobramento, movimento de um músculo ocular de seu local de adesão original no globo ocular para uma posição mais à frente etc.); procedimentos de transposição e reposicionamento, e cirurgia de sutura ajustável (por exemplo, métodos de religação de um músculo extra-ocular por meio de um nó que pode ser encurtado ou prolongado dentro do primeiro dia pós-operatório, para obter melhor alinhamento ocular).

[0150] A cirurgia oculoplástica, ou oculoplástica, é a subespecialidade da oftalmologia que trata da reconstrução do olho e estruturas associadas, incluindo cirurgia das pálpebras, reparo de obstruções do ducto lacrimal, reparos de fraturas orbitárias, remoção de tumores nos olhos e em seu entorno, e procedimentos de rejuvenescimento facial, incluindo remodelagem cutânea a laser, plásticas oculares, plásticas das sobrancelhas, plásticas faciais, injeções de Botox, peeling por microdermabrasão e lipossução. Alguns procedimentos oculares que corrigem o aparelho lacrimal, incluindo dacriocistorrinostomia, canaliculodacriocistostomia, canaliculotomia, dacrioadenectomia, dacriocistectomia e dacriocistostomia.

Compostos de modulação do ciclo visual

[0151] Como usados no relatório descritivo e reivindicações em anexo, a menos que especificado de forma diferente, os termos seguintes possuem os significados indicados abaixo.

[0152] Como aqui usadas e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “e” e “o” e “a” incluem referências no plural, a menos que o contexto determine claramente de forma diferente. Dessa forma, por exemplo, referência a “um composto” inclui vários desses compostos, e referência “à célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a diversas células) e equivalentes destes conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e assim por diante. Além disso, por exemplo, referências “ao método” inclui um ou mais métodos, e/ou etapas do tipo aqui descritas e/ou que serão evidentes para aqueles habilitados na técnica mediante leitura dessa revelação, e assim por diante. Quando são aqui usadas faixas para propriedades físicas, por exemplo, peso molecular, ou propriedades químicas, por exemplo, fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e de suas modalidades específicas visam ser incluídas. O termo “cerca de”, quando se refere a um número ou a uma faixa numérica, significa que o número ou faixa numérica citada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental) e, dessa forma, o número ou faixa numérica pode variar entre 1% e 15% do número ou faixa numérica estabelecida. O termo “que compreende” (e termos relacionados como, por exemplo, “compreendem” ou “compreende” ou “que possui” ou “que inclui”) não visa excluir que em algumas outras modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou semelhantes, aqui descrita, pode “consistir em” ou “consistir basicamente nas características descritas.

[0153] “Amino” se refere ao radical -NH2.

[0154] “Ciano” se refere ao radical -CN.

[0155] “Nitro” se refere ao radical -NO2.

[0156] “Oxa” se refere ao radical -O-.

[0157] “Oxo” se refere ao radical =O.

[0158] “Tioxo” se refere ao radical =S.

[0159] “Imino” se refere ao radical =N-H.

[0160] “Hidrazino” se refere ao radical =N-NH2.

[0161] “Alquil” se refere a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insaturação, que possui de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquil). Em certas modalidades, um alquil compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquil). Em certas modalidades, um alquil compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquil). O alquil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil (Me), etil (Et), n-propil, 1-metiletil (iso-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (i-butil), 3-metilhexil, 2-metilhexil, e semelhantes. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, um grupo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.

[0162] “Alquenil” se refere a um grupo radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação dupla, e que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquenil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquenil compreende dois a quatro átomos de carbono. O alquenil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenil (ou seja, vinil), prop- 1-enil (ou seja, alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4- dienil, e semelhantes. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.

[0163] “Alquinil” se refere a um grupo radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação tripla, que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquinil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil possui dois a quatro átomos de carbono. O alquinil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e semelhantes. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.

[0164] “Alquileno” ou “cadeia alquileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, que não contém insaturação e que possui de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A cadeia alquileno é anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação simples. Os pontos de adesão da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser por meio de um carbono na cadeia alquileno ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, uma cadeia alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, aril, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.

[0165] “Alquenileno” ou “cadeia alquenileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação dupla e que possui de dois a doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e semelhantes. A cadeia alquenileno é anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação dupla ou uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de adesão da cadeia alquenileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser por meio de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, uma cadeia alquenileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, aril, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo), aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.

[0166] “Aril” se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contém apenas hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema cíclico, deslocalizado, de (4n + 2) n-elétrons, de acordo com a teoria de Hückel. Grupos aril incluem, sem limitação, grupos como, por exemplo, fenil, fluorenil e naftil. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, o termo “aril” ou o prefixo “ar-” (por exemplo, em “aralquil”) visa incluir radicais aril opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, - Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo), aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada e Rcé uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.

[0167] “Aralquil” se refere a um radical da fórmula -Rc- aril em que Rcé uma cadeia alquileno como definida acima, por exemplo, benzil, difenilmetil e semelhantes. A parte de cadeia alquileno do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte aril do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril.

[0168] “Aralquenil” se refere a um radical da fórmula - Rd-aril, em que Rdé uma cadeia alquenileno como definida acima. A parte aril do radical aralquenil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. A parte de cadeia alquenileno do radical aralquenil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquenileno.

[0169] “Aralquinil” se refere a um radical da fórmula - Re-aril, em que Reé uma cadeia alquinileno como definida acima. A parte aril do radical aralquinil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. A parte de cadeia alquinileno do radical aralquinil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquinileno.

[0170] “Carbociclil” se refere a um radical hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico estável que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte, que possuem de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, um carbociclil compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, um carbociclil compreende cinco a sete átomos de carbono. O carbociclil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. Carbociclil pode ser saturado (ou seja, contendo apenas ligações C-C simples) ou insaturado (ou seja, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclil totalmente saturado é também denominado “cicloalquil”. Exemplos de cicloalquis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Um carbociclil insaturado é também denominado “cicloalquenil”. Exemplos de cicloalquenis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil e ciclooctenil. Radicais carbociclil policíclicos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil (ou seja, biciclo[2.2.1]heptanil), norbornenil, decalinil, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil, e semelhantes. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, o termo “carbociclil” visa incluir radicais carbociclil que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb- C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb- N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada e Rcé uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.

[0171] “Carbociclilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclil, em que Rcé uma cadeia alquileno como definida acima. A cadeia alquileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima.

[0172] “Halo” ou “halogênio” se refere aos substituintes bromo, cloro, flúor ou iodo.

[0173] “Fluoralquil” se refere a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, como definidos acima, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, e semelhantes. A parte alquil do radical fluoralquil pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquil.

[0174] “Heterociclil” se refere a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, o radical heterociclil é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterociclil é parcial ou totalmente saturado. O heterociclil pode ser anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exemplos desses radicais heterociclil incluem, sem limitação, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2- oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil e 1,1- dioxo-tiomorfolinil. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, o termo “heterociclil” visa incluir radicais heterociclil como definido acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb- C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb- N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa(em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada e Rcé uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.

[0175] “N-heterociclil” ou “heterociclil anexado ao N” se refere a um radical heterociclil como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é por meio de um átomo de nitrogênio no radical heterociclil. Um radical N-heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos desses radicais N-heterociclil incluem, sem limitação, 1-morfolinil, 1- piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, e imidazolidinil.

[0176] “C-heterociclil” ou “heterociclil anexado ao C” se refere a um radical heterociclil como definido acima que contém pelo menos um heteroátomo e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é por meio de um átomo de carbono no radical heterociclil. Um radical C- heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos desses radicais C- heterociclil incluem, sem limitação, 2-morfolinil, 2- ou 3- ou 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ou 3-pirrolidinil, e semelhantes.

[0177] “Heterociclilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-heterociclil, em que Rcé uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heterociclil é um heterociclil que contém nitrogênio, o heterociclil é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte heterociclil do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclil.

[0178] “Heteroaril” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como aqui usado, o radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema cíclico, deslocalizado, de (4n + 2) n-elétrons, de acordo com a teoria de Hückel. Heteroaril inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte. O(s) heteroátomo(s) no radical heteroaril é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O heteroaril é anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exemplos de heteroaris incluem, sem limitação, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[6][1,4]dioxepinil, benzo[b][1,4]oxazinil, 1,4- benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7-diidro-5H- ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6- diidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-diidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-diidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9, 10- hexahidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9, 10- hexahidrocicloocta[d]piridinil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, 5,8- metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, naftiridinil, 1,6- naftiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a- octahidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, pirazolo[3,4- d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8- tetrahidroquinazolinil, 5,6,7,8- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3- d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3- c]pridinil, e tiofenil (ou seja tienil). A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, o termo “heteroaril” visa incluir radicais heteroaril como definidos acima que são opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb- C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb- N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rbé independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada e Rcé uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.

[0179] “N-heteroaril” se refere a um radical heteroaril como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é por meio de um átomo de nitrogênio no radical heteroaril. Um radical N-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril.

[0180] “C-heteroaril” se refere a um radical heteroaril como definido acima e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é por meio de um átomo de carbono no radical heteroaril. Um radical C-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril.

[0181] “Heteroarilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-heteroaril, em que Rcé uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heteroaril é um heteroaril que contém nitrogênio, o heteroaril é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte heteroaril do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroaril.

[0182] Os compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, dessa forma, dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de forma diferente, deseja-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E quanto Z (por exemplo, cis ou trans). Da mesma forma, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas, também visam ser incluídas.

[0183] Um “estereoisômero” se refere a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que possuem estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. São, portanto, contemplados vários estereoisômeros e misturas destes, e inclui “enantiômeros”, que são dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens especulares não superponíveis entre eles.

[0184] Os compostos aqui apresentados podem existir como tautômeros. Um “tautômero” se refere a uma mudança de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula, acompanhada por uma isomerização de uma ligação dupla adjacente. Em arranjos de ligação nos quais a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. Todas as formas tautoméricas dos compostos aqui revelados são contempladas. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de interconversões tautoméricas incluem:

[0185] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento ou circunstância descrito subseqüentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos nos quais o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais ele não ocorre. Por exemplo, “aril opcionalmente substituído” significa que o radical aril pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais aril substituídos quanto radicais aril que não possuem substituição.

[0186] Um “sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição tanto ácida quanto básica. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos de derivado de amina heterocíclica substituída aqui descritos visa englobar qualquer uma e todas as formas de sais farmaceuticamente adequadas. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos aqui descritos são sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis.

[0187] O termo “sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidroiódico, ácido hidrofluórico, ácido fosforoso, e semelhantes. Também são incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil-substituídos, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Sais exemplares, dessa formas, incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, diidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoracetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanossulfonatos, e semelhantes. Também são contemplados sais de aminoácidos, por exemplo, arginatos, gluconatos e galacturonatos (veja, por exemplo, Berge S.M. e cols., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade). Sais de adição ácida de compostos básicos podem ser preparados por contato das formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e técnicas com os quais aqueles habilitados na técnica estão familiarizados.

[0188] O termo “sal de adição básica farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, por exemplo, metais alcalinos e alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio, e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N- metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Veja Berge e cols., supra.

[0189] Como aqui usado, o termo “tratamento” ou “que trata”, ou “que atenua” ou “melhora de” são aqui usados de forma intercambiável. Esses termos se referem a uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados que incluem, sem limitação, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” significa erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de tal forma que seja observada uma melhora no paciente, apesar de que o paciente ainda possa sofrer do distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco para o desenvolvimento de uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora um diagnóstico dessa doença possa não ter sido feito.

[0190] O termo “pró-fármaco” visa indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo aqui descrito. Dessa forma, o termo “pró-fármaco” se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto de pró-fármaco freqüentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade com tecidos ou liberação retardada em um organismo de mamífero (veja, por exemplo, Bundgard, H., “Design of Prodrugs” (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).

[0191] Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., e cols., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, “American Pharmaceutical Association” e Pergamon Press, 1987, ambos aqui totalmente incorporados por referência.

[0192] O termo “pró-fármaco” também visa incluir quaisquer veículos ligados covalentemente que liberam o composto ativo in vivo quando esse pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um composto ativo, como aqui descritos, podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, no composto ativo parente. Pró-fármacos incluem compostos nos quais um grupo hidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, é clivado para formar um grupo hidróxi livre, um grupo amino livre ou um grupo mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró- fármacos incluem, sem limitação, derivados acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool ou amina nos compostos ativos e semelhantes. Composições e modos de administração

[0193] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são formulados como uma composição farmaceuticamente aceitável quando combinados com um veículo ou excipiente aceitável.

[0194] Dessa forma, em algumas modalidades, composições incluem, além de ingrediente ativo, um excipiente, veículo, tampão, estabilizante aceitável ou outros materiais conhecidos na técnica para uso dentro de uma composição a ser administrada a um paciente. Esses materiais são atóxicos e não interferem com a eficácia do ingrediente ativo. A natureza precisa do veículo ou de outro material depende da via de administração.

[0195] Veículos aceitáveis e suas formulações são geralmente descritos em, por exemplo, “Remington’ Pharmaceutical Sciences” (18aEdição, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990).

[0196] As composições são formuladas para serem compatíveis com uma via de administração particular desejada. Dessa forma, as composições incluem veículos, diluentes ou excipientes adequados à administração por várias vias.

[0197] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de uma composição a ser administrada é a quantidade mínima necessária para evitar, melhorar ou tratar uma doença ou distúrbio. A composição é opcionalmente formulada com um ou mais agentes atualmente usados para evitar ou tratar o distúrbio em questão. A quantidade eficaz desses outros agentes depende da quantidade de composto presente na formulação, do tipo de distúrbio ou tratamento, e de outros fatores discutidos acima. Esses são geralmente usados nas mesmas dosagens e com vias de administração aqui usadas anteriormente ou cerca de 1 a 99% das dosagens até agora empregadas. Geralmente, o alívio ou tratamento de uma doença ou distúrbio envolve a redução de um ou mais sintomas ou problemas médicos associados à doença ou distúrbio.

[0198] Os compostos aqui descritos são administrados em qualquer forma adequada para obter eficazmente um efeito terapêutico desejado no olho. Dessa forma, os métodos de administração incluem, sem limitação, as vias de administração tópica, intra-ocular (incluindo intravítrea), transdérmica, oral, intravenosa, subconjuntival, sub- retiniana ou peritoneal.

[0199] As metodologias de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos são conhecidas na técnica e aqui descritas, por exemplo, como discutido em Goodman e Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, edição atual; Pergamon; e “Remington’s, Pharmaceutical Sciences” (edição atual), Mack Publishing Co., Easton, Pa. Em certas modalidades, os compostos e composições aqui descritas são administradas oralmente.

[0200] Formas de dosagem de formulação líquida para administração oral podem ser suspensões aquosas como, por exemplo, por exemplo, dispersões, emulsões, soluções, elixires, géis e xaropes aquosos orais farmaceuticamente aceitáveis. Veja, por exemplo, Singh e cols., “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, 2aEdição, páginas 754-757 (2002). Além do composto, uma forma de dosagem líquida opcionalmente inclui um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável adequado para administração oral e, opcionalmente, um ou mais aditivos, por exemplo: (a) agentes desintegrantes; (b) agentes dispersantes; (c) agentes umidificantes; (d) conservantes, (e) agentes de aumento da viscosidade, (f) agentes adoçantes e/ou (g) agentes flavorizantes. Em algumas modalidades, as dispersões aquosas ainda incluem um inibidor de formação de cristal.

[0201] Em uma modalidade, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntos com diluentes como, por exemplo, água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações destes, podem ser adicionados às composições.

[0202] Água pode ser adicionada (por exemplo, 5%) como um meio de simulação de armazenamento por longo prazo a fim de determinar características como, por exemplo, validade ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Composições e formas de dosagem anidras podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou que contêm baixa umidade e condições de baixa umidade ou baixo grau de umidade. Composições e formas de dosagem que contêm lactose podem ser tornadas anidras se é esperado o contato substancial com umidade e/ou grau de umidade durante fabricação, embalagem e/ou armazenamento. Uma composição anidra pode ser preparada e armazenada de tal forma que sua natureza anidra seja mantida. Conseqüentemente, composições anidras podem ser embaladas usando materiais que sabidamente evitam a exposição à água, de tal forma que possam ser incluídas em kits de formulação adequados.

[0203] Em modalidades adicionais ou alternativas, a composição pode estar na forma de um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulação, solução, suspensão ou emulsão de liberação sustentada.

[0204] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem, por exemplo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos.

[0205] Nessas formas de dosagem sólidas, as composições como aqui reveladas podem ser misturadas com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, por exemplo, citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes como, por exemplo, glicerol; d) agentes desintegrantes como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes de retardo de solução como, por exemplo, parafina; f) aceleradores da absorção como, por exemplo, compostos de amônio quaternário; g) agentes umidificantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes como, por exemplo, caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.

[0206] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas preenchidas de gelatina macia ou dura usando excipientes como, por exemplo, lactose ou açúcar de leite, além de polietileno glicóis de peso molecular elevado, e semelhantes. Os componentes ativos também podem estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima. Na preparação de formulações farmacêuticas como aqui reveladas na forma de unidades de dosagem para administração oral, o composto selecionado pode ser misturado com ingredientes sólidos em pó, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina ou outro ingrediente adequado, bem como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura é então processada em grânulos ou compactada em comprimidos.

[0207] A composição pode estar em formas de dosagem unitária adequadas à administração única de dosagens precisas. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto está na faixa de cerca de 0,001 até cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto está na faixa de cerca de 0,5 até cerca de 50 mg/kg/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto é cerca de 0,001 até cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto é cerca de 0,002 até cerca de 6 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto é cerca de 0,005 até cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto é cerca de 0,01 até cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto é cerca de 0,02 até cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto é cerca de 0,05 até cerca de 2,5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto é cerca de 0,1 até cerca de 1 g/dia. Em algumas modalidades, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa mencionada anteriormente podem ser mais do que adequadas. Em outras modalidades, níveis de dosagem acima do limite superior da faixa mencionada anteriormente podem ser necessários.

[0208] Em um aspecto, a dose diária de (R)-3-amino-1-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol é cerca de 4 mg até cerca de 100 mg. Em outro aspecto, a dose diária de (R)-3- amino-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol é cerca de 2 mg; cerca de 5 mg; cerca de 7 mg; cerca de 10 mg; cerca de 15 mg; cerca de 20 mg; cerca de 40 mg; cerca de 60 mg; cerca de 75 mg; ou cerca de 100 mg.

[0209] Em algumas modalidades, uma composição para liberação oral contém pelo menos cerca de 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,5, 99,9 ou 99,99% de um composto aqui descrito. Em outras modalidades, uma composição para a liberação oral contém no máximo cerca de 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,5 ou 100% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-100%, cerca de 10-100%, cerca de 20-100%, cerca de 50-100%, cerca de 80-100%, cerca de 90- 100%, cerca de 95-100% ou cerca de 99-100% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-90%, cerca de 10-90%, cerca de 20-90%, cerca de 50-90% ou cerca de 80-90% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-75%, cerca de 10-75%, cerca de 20-75% ou cerca de 50-75% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-50%, cerca de 10-50%, cerca de 20-50%, cerca de 30-50% ou cerca de 40-50% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-40%, cerca de 10-40%, cerca de 20- 40% ou cerca de 30-40% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-30%, cerca de 10-30% ou cerca de 20-30% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-20% ou cerca de 10-20% de um composto aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição contém cerca de 1-10% de um composto aqui descrito.

Métodos de tratamento

[0210] É aqui fornecido um método para o tratamento de retinopatia diabética em um paciente (alívio de um ou mais sintomas, ou estagnação de um ou mais sintomas) por administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição aqui fornecida. O tratamento pode resultar na melhora da condição do paciente e pode ser avaliado por determinação de se um ou mais dos fatores seguintes ocorreu: edema macular diminuído ou acuidade visual aumentada. Os compostos aqui descritos também podem ser usados em medicamentos para o tratamento de retinopatia diabética.

[0211] Um “paciente” é um mamífero que exibe uma ou mais manifestações clínicas e/ou sintomas de uma doença ou distúrbio aqui descrito. Exemplos não limitantes de pacientes incluem, sem limitação, um ser humano ou um animal não humano como, por exemplo, um primata, roedor, vaca, cavalo, porco, carneiro etc. Em certas situações, o paciente pode ser assintomático e ainda assim ter manifestações clínicas da doença ou distúrbio. Em uma modalidade, um paciente a ser tratado é um ser humano.

[0212] As composições aqui fornecidas podem ser administradas uma vez ou várias vezes, dependendo da saúde do paciente, da progressão da doença ou condição e da eficácia do tratamento. Ajustes da terapia e de tratamentos podem ser feitos ao longo do período de tratamento.

[0213] Sinais e sintomas de retinopatia diabética incluem, sem limitação, um ou mais dos seguintes: alterações nos vasos sangüíneos; edema retiniano (edema macular); depósitos pálidos na retina; tecido nervoso danificado; aparecimento visual de vasos sangüíneos com extravasamento; perda de visão central ou periférica; perda de visão temporária ou permanente; visão manchada, borrada, turva ou dupla; dor ocular; moscas-volantes; visão de cores deficiente; perda de visão; uma mancha escura ou cega na visão central; dilatação venosa e anormalidades microvasculares intra-retinianas; neuropatia; deterioração flutuante e progressiva da visão; edema macular; isquemia macular; descolamento tracional da retina; proliferação de células endoteliais; fotopsias; rubeose ou nvi; microaneurismas; exsudatos duros; hemorragias; e manchas algodonosas; são os sintomas para retinopatia diabética.

[0214] Em uma modalidade, o tratamento de DR com um composto aqui descrito bloqueia a formação de vasos sangüíneos anormais, torna mais lento o extravasamento de vasos sangüíneos, reduz edema retiniano, evita o descolamento da retina, evita ou torna mais lenta a cegueira e/ou reduz a perda de visão.

[0215] O composto a ser administrado nesses métodos é administrado por qualquer meio adequado, tais como aqueles aqui descritos e conhecidos na técnica.

[0216] Para a prevenção ou tratamento de doença, a dosagem apropriada de composto dependerá, em parte, do paciente a ser tratado, da gravidade e evolução da doença, se o composto é administrado para fins preventivos ou terapêuticos, de terapia prévia, da história clínica do paciente e da resposta ao composto, e a critério do médico assistente. O composto é adequadamente administrado ao paciente em um momento ou ao longo de uma série de tratamentos.

[0217] As composições podem ser administradas em uma forma compatível com a formulação de dosagem, e em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade a ser administrada depende do indivíduo a ser tratado, da capacidade do sistema imune do paciente para utilizar o ingrediente ativo. As quantidades precisas de ingrediente ativo que precisam ser administradas dependem da avaliação do profissional e são peculiares para cada indivíduo. Regimes adequados para administração inicial e aplicações de reforço também são variáveis. Dependendo do tipo e da gravidade da doença, cerca de 0,1 μg/kg até cerca de 150 mg/kg de composto é uma dosagem inicial candidata para administração ao paciente, seja, por exemplo, por uma ou mais administrações separadas, ou por infusão contínua. Outras dosagens iniciais incluem, sem limitação, cerca de 0,25 μg/kg, cerca de 0,5 μg/kg, cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg ou mais. A seguir, uma dosagem diária típica pode variar de cerca de 0,1 μg/kg até cerca de 150 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Para administrações repetidas ao longo de vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é sustentado até que ocorra uma supressão desejada dos sintomas da doença. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis. As dosagens podem ser dadas uma vez ao dia, em dias alternados, a cada semana, a cada mês ou em meses alternados. Adicionalmente, a(s) dose(s) de um composto pode ser administrada duas vezes por semana, semanalmente, a cada duas semanas, a cada três semanas, a cada 4 semanas, a cada 6 semanas, a cada 8 semanas, a cada 12 semanas, ou qualquer combinação de semanas citada. Ciclos de dosagem também podem ser contemplados como, por exemplo, a administração dos compostos uma ou duas vezes por semana por 4 semanas, seguido por duas semanas sem terapia. Ciclos de dosagem adicionais que incluem, por exemplo, combinações diferentes das doses e ciclos semanais aqui descritos, também são contemplados. Um ou mais sintomas podem ser avaliados durante o tratamento e as dosagens ajustadas de acordo. As dosagens podem ser administradas oralmente e/ou por via intravítrea.

[0218] Uma composição pode ser administrada isoladamente ou em combinação com um segundo tratamento simultânea ou seqüencialmente, dependendo da condição a ser tratada. Quando duas ou mais composições, ou uma composição e um tratamento, são administrados, as composições ou composição/tratamento podem ser administrados em combinação (seqüencial ou simultaneamente). Uma composição pode ser administrada em uma dose única ou múltiplas doses.

[0219] O termo “dose unitária”, quando usado em referência a uma composição, se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagem unitária para humanos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o diluente necessário; ou seja, carreador ou veículo.

[0220] Dependendo do tipo e da gravidade da doença, cerca de 0,1 μg/kg até cerca de 150 mg/kg de composto é uma dosagem inicial candidata para administração ao paciente, seja, por exemplo, por uma ou mais administrações separadas, ou por infusão contínua. Outras dosagens iniciais incluem, sem limitação, cerca de 0,25 μg/kg, cerca de 0,5 μg/kg, cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg ou mais. A seguir, uma dosagem diária típica pode variar de cerca de 0,1 μg/kg até cerca de 150 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Para administrações repetidas ao longo de vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é sustentado até que ocorra uma supressão desejada dos sintomas da doença. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis.

[0221] Em uma modalidade, o tratamento de um paciente que possui degeneração macular relacionada à idade, neovascularização coroidiana e/ou retinopatia diabética, como aqui descritas, inclui melhora de pelo menos um dos sintomas aqui descritos. Melhora inclui, por exemplo, uma melhora de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% em um ou mais sinais ou sintomas aqui descritos. As composições podem ser administradas a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, em uma proporção risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Para a administração das presentes composições a pacientes humanos, as composições podem ser formuladas por metodologia conhecida por aqueles habilitados na técnica.

[0222] Como aqui usado, o termo “tratamento” se refere tanto ao tratamento terapêutico quanto às medidas profiláticas. Aqueles que necessitam de tratamento incluem aqueles que já têm o distúrbio, bem como aqueles nos quais deve-se evitar a piora do distúrbio. Em uma modalidade, o tratamento de um paciente que possui retinopatia diabética como aqui descrita significa que um ou mais sinais ou sintomas não pioram ou progridem. Em outra modalidade, o tratamento de um paciente que possui degeneração macular relacionada à idade e/ou neovascularização coroidiana como aqui descritas significa que um ou mais sinais ou sintomas não pioram ou progridem. Como aqui usado, o termo “prevenção” se refere à profilaxia, prevenção de surgimento de sintomas, prevenção de progressão de um ou mais sinais ou sintomas de retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade e/ou neovascularização coroidiana. Como aqui usado, o termo “inibição”, “tratamento” e “que trata” são usados para se referir a, por exemplo, estagnação de sintomas, prolongamento da sobrevida, melhora parcial ou total de sintomas.

[0223] O termo “administração” é aqui definido como um meio para o fornecimento da composição ao paciente em uma forma que resulte em que a composição esteja dentro do corpo do paciente. Essa administração pode ser por qualquer via incluindo, sem limitação, modos de administração aqui descritos ou convencionalmente conhecidos na técnica. “Administração concomitante” significa administrações dentro de um período de tempo relativamente curto umas das outras; esse período de tempo pode ser menos de 2 semanas, menos de 7 dias, menos de 1 dia e poderiam até mesmo ser administradas simultaneamente.

[0224] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração particular, sem ser tóxica para o paciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de diversos fatores, incluindo a atividade do composto particular empregado, a via de administração, o momento da administração, a taxa de excreção do composto particular que está sendo empregado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com a composição particular empregada, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica prévia do paciente que está sendo tratado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas ciências médicas.

[0225] Em uma modalidade, o composto pode ser administrado em uma dose única, uma vez ao dia. Em outras modalidades, o composto pode ser administrado em múltiplas doses, mais do que uma vez por dia. Em outras modalidades, o composto pode ser administrado duas vezes por dia. Em outras modalidades, o composto pode ser administrado três vezes por dia. Em outras modalidades, o composto pode ser administrado quatro vezes por dia. Em outras modalidades, o composto pode ser administrado mais do que quatro vezes por dia.

[0226] Uma resposta é obtida quando o paciente apresenta alívio parcial ou total, ou redução de sinais ou sintomas de enfermidade, e especificamente inclui, sem limitação, prolongamento da sobrevida. Os tempos de sobrevida livre de progressão esperados podem ser medidos em meses a anos, dependendo de fatores prognósticos, que incluem o número de recidivas, estágio de doença, e outros fatores. O prolongamento da sobrevida inclui, sem limitação, tempos de pelo menos 1 mês, cerca de pelo menos 2 meses, cerca de pelo menos 3 meses, cerca de pelo menos 4 meses, cerca de pelo menos 6 meses, cerca de pelo menos 1 ano, cerca de pelo menos 2 anos, cerca de pelo menos 3 anos, ou mais. A sobrevida global também pode ser medida em meses a anos. Os sintomas do paciente podem permanecer estáticos ou podem diminuir.

[0227] Um médico ou veterinário habilitado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz (ED50) da composição necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia iniciar doses dos compostos empregadas na composição em níveis menores do que aquele necessário a fim de obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja obtido. Alternativamente, uma dose pode permanecer constante.

[0228] A toxicidade e a eficácia terapêutica desse ingrediente podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e da ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A proporção de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e pode ser expressa como a proporção LD50/ED50. Embora compostos que exibam efeitos colaterais tóxicos possam ser usados, deve-se ter cuidado para o design de um sistema de liberação que direcione esses compostos ao local de tecido afetado a fim de minimizar dano potencial às células saudáveis e, dessa forma, reduzir os efeitos colaterais.

[0229] Também são aqui fornecidos métodos de tratamento de retinopatia da prematuridade (ROP) em um paciente necessitado por administração de uma composição que contém um composto aqui descrito.

[0230] É aqui fornecido um método de tratamento ou prevenção de retinopatia da prematuridade, que compreende a administração a um paciente necessitado de uma composição que compreende um composto modulador do ciclo visual (VCM) como, por exemplo, aqueles aqui descritos.

[0231] Em uma modalidade, o composto altera o ciclo visual. Pacientes a serem tratados com esses métodos são bebês prematuros.

[0232] Em outra modalidade, o paciente é adicionalmente tratado com oxigênio suplementar.

[0233] Em outra modalidade, o tratamento é administrado localmente ao olho ou sistemicamente.

[0234] É aqui fornecido o uso de um modulador do ciclo visual como aqui descrito na formulação de um medicamento para o tratamento de retinopatia da prematuridade. Os tratamentos aqui descritos podem ser administrados e monitorados por um profissional médico. As vias de administração, dosagens e medições de eficácia específicas podem ser selecionadas pelo profissional responsável pela administração, e podem depender de fatores como, por exemplo, a gravidade de doença, idade, peso e sexo do paciente, bem como outros fatores, por exemplo, outros problemas médicos do paciente.

[0235] A eficácia para certa composição também pode ser determinada usando um modelo em animal experimental, por exemplo, o modelo em rato de ROP aqui descrito. Quando se usa um modelo em animal experimental, a eficácia do tratamento pode ser avaliada quando uma redução em um marcador ou sintoma de ROP é observada.

[0236] A quantidade e freqüência de administração também dependerão, em parte, da própria composição, sua estabilidade e atividade específica, bem como da via de administração. Quantidades maiores de uma composição geralmente deverão ser administradas para composições administradas por via sistêmica, comparadas com composições administradas topicamente/localmente.

[0237] O olho fornece um tecido ou estrutura bem adequada à administração tópica de muitos fármacos. A injeção intraocular e a administração oral também podem ser eficazes. As doses dependerão da via de administração, e irão variar de, por exemplo, cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal até cerca de 10 mg/kg de peso corporal for para administração sistêmica, até 0,01 mg a 10 mg por vias por injeção tópica ou intra-ocular. Outras dosagens também são aqui contempladas.

[0238] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de uma composição a ser administrada será determinada por essas considerações, e é a quantidade mínima necessária para evitar, melhorar ou tratar uma doença ou distúrbio. A composição não precisa ser, mas pode opcionalmente ser formulada com um ou mais agentes atualmente usados para evitar ou tratar o distúrbio em questão. A quantidade eficaz desses outros agentes depende da quantidade de composto presente na formulação, do tipo de distúrbio ou tratamento, e de outros fatores discutidos acima. Esses são geralmente usados nas mesmas dosagens e com vias de administração aqui usadas anteriormente ou cerca de 1 a 99% das dosagens até agora empregadas. Geralmente, o alívio ou tratamento de uma doença ou distúrbio envolve a redução de um ou mais sintomas ou problemas médicos associados à doença ou distúrbio.

[0239] Em geral, um composto é determinado como sendo “terapeuticamente eficaz” nos métodos aqui descritos se: (a) sintomas mensuráveis de, por exemplo, anormalidades vasculares, são reduzidos por exemplo, por pelo menos 10%, comparados com sua medição antes do início do tratamento, (b) a progressão da doença é interrompida (por exemplo, pacientes não pioram ou a vasculatura pára de crescer patologicamente, ou (c) os sintomas são reduzidos ou melhorados, por exemplo, por medição de uma redução no número ou tortuosidade de vasos. A eficácia do tratamento pode ser avaliada por um profissional habilitado ou como aqui descrito e conhecido na técnica.

[0240] As composições como aqui reveladas também podem ser administradas em quantidades profilaticamente ou terapeuticamente eficazes. Uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz significa aquela quantidade necessária, pelo menos parcialmente, para obter o efeito desejado, ou para retardar o surgimento, inibir a progressão ou impedir, no conjunto, o surgimento ou a progressão da doença ou distúrbio particular que está sendo tratado. Essas quantidades dependerão, evidentemente, da condição particular que está sendo tratada, da gravidade da condição e de parâmetros do paciente individual, incluindo idade, condição física, tamanho, peso e tratamento concomitante. Esses fatores são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e podem ser abordados com, no máximo, experimentação de rotina. Prefere-se geralmente que uma dose máxima seja usada, ou seja, a maior dose segura de acordo com avaliação médica sólida. Será subentendido por aqueles habilitados na técnica, no entanto, que uma dose menor ou uma dose tolerável possa ser administrada por razões médicas, razões fisiológicas ou por praticamente quaisquer outras razões.

[0241] Como aqui usado, o termo “melhora da função retiniana mediada por bastonetes” se refere a um aumento na função retiniana mediada por bastonetes de pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, pelo menos 1 vez, pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 1.000 vezes ou maior.

[0242] O termo “função retiniana mediada por bastonetes” se refere a uma função de células de bastonete em uma retina funcionante e pode incluir pontos finais clínicos como o grau de visão periférica, visão em luz de baixa intensidade, visão escotópica/noturna e sensibilidade à movimentação periférica. A função retiniana mediada por bastonetes pode ser avaliada in vivo, por exemplo, por medição por eletrorretinografia da ativação de bastonetes de fototransdução ou desativação da fototransdução; recuperação da corrente de escuro após fotobranqueamento; medição da onda a ou da onda b da ERG; velocidade de recuperação para fototransdução; ou amplitudes da resposta mediada por bastonetes. Métodos para medição da função retiniana mediada por bastonetes são conhecidos na técnica e/ou aqui explicados com mais detalhes.

[0243] A eficácia do tratamento pode ser monitorada pelo médico responsável pela administração. Quando a doença ou distúrbio é retinopatia da prematuridade, a “International Classification of Retinopathy or Prematurity” (ICROP) pode ser aplicada. A ICROP usa uma gama de parâmetros para classificar a doença. Esses parâmetros incluem localização da doença em zonas (zonas 1, 2 e 3), a extensão circunferencial da doença com base nas horas (em sentido horário) 1-12, gravidade da doença (estágios 1-5) e A presença ou ausência de “Mais Doença”.

[0244] As zonas são centradas no nervo óptico. A Zona 1 é a zona posterior da retina, definida como o círculo com um raio que se estende desde o nervo óptico até o dobro da distância até a mácula. A Zona 2 é um anel com a borda interna definida pela zona 1 e a borda externa definida pelo raio definido como a distância desde o nervo óptico até a ora serrata nasal. A Zona 3 é a crescente temporal residual da retina.

[0245] A extensão circunferencial da doença é descrita em segmentos como se o topo do olho fosse 12 na face de um relógio. Por exemplo, pode-se reportar que haja doença em estágio 1 para 3 horas no relógio de 4 a 7 do relógio.

[0246] Os Estágios descrevem os achados oftalmoscópicos na junção entre a retina vascularizada e avascular. O Estágio 1 é uma linha de demarcação tênue. O Estágio 2 é uma aresta elevada. O Estágio 3 é tecido fibrovascular extra-retiniano. O Estágio 4 é descolamento da retina subtotal. O Estágio 5 é descolamento da retina total.

[0247] Além disso, “Mais Doença” pode estar presente em qualquer estágio. “Mais Doença” descreve um nível significante de dilatação e tortuosidade vascular observado nos vasos retinianos posteriores. Isso reflete o aumento de fluxo sangüíneo através da retina.

[0248] Qualquer melhora na ICROP em relação à classificação pré-tratamento é considerada como sendo tratamento eficaz. Similarmente, quando a prevenção de doença é o objetivo, o tratamento é considerado eficaz se um ou mais sinais ou sintomas de ROP são menos severos em um indivíduo tratado em relação à evolução esperada da doença em um indivíduo similar que não recebe esse tratamento. A doença foi conhecida e caracterizada até uma extensão que médicos experientes possam freqüentemente prever a extensão da doença que ocorreria na ausência de tratamento, com base, por exemplo, no conhecimento de pacientes anteriores. A incapacidade de desenvolver ou apresentar uma piora de um ou mais sintomas de ROP ou, no que importa, qualquer outra doença ou distúrbio retiniano que envolve vascularização anormal, pode ser considerada prevenção eficaz de doença em um indivíduo que, caso contrário, seria esperado que desenvolvesse ou apresentasse piora dessa doença. Similarmente, qualquer melhora em relação ao estado de doença esperado na ausência de tratamento pode ser considerada tratamento eficaz.

[0249] Como uma alternativa à escala da ICROP, outros marcadores clinicamente aceitos de doença retiniana conhecidos por aqueles habilitados na técnica também podem ser medidos para monitorar ou determinar a eficácia do tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios retinianos como aqui descritos. Geralmente, uma diferença de pelo menos 10% em um marcador de doença retiniana é considerada significante.

[0250] São aqui fornecidos métodos para redução ou inibição de vascularização no olho (por exemplo, neovascularização) de um paciente. Também é aqui fornecido um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização é neovascularização retiniana. Outra modalidade fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização é neovascularização coroidiana. Outra modalidade fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização é selecionado de retinopatia falciforme, doença de Eales, síndrome ocular isquêmica, fístula carótido-cavernosa, vitreorretinopatia exsudativa familiar, síndrome de hiperviscosidade, arteriolite oclusiva idiopática, retinopatia por radiação, oclusão da veia retiniana, oclusão da artéria retiniana, embolismo da retina, retinocoroidopatia “birdshot”, vasculite retiniana, sarcoidose, toxoplasmose, uveíte, melanoma coroidiano, descolamento da retina crônico, incontinentia pigmenti e retinite pigmentosa. Outra modalidade fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização é degeneração macular relacionada à idade úmida. Outra modalidade fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização no olho de um paciente, em que a doença ou distúrbio oftálmico associado à neovascularização é degeneração macular relacionada à idade neovascular.

[0251] É aqui fornecido um método para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade neovascular (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade úmida (AMD)) ou neovascularização coroidiana (CNV) em um paciente por administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição aqui fornecida. Os compostos aqui descritos também podem ser usados em medicamentos para o tratamento de degeneração macular (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade (AMD)) ou neovascularização coroidiana (CNV). Como aqui fornecidas, todas as referências à degeneração macular relacionada à idade se referem ao estágio neovascular ou úmido da doença.

[0252] É aqui fornecido um método para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade (AMD) em um paciente por administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição aqui fornecida. O tratamento pode resultar na melhora da condição do paciente e pode ser avaliado por determinação de se um ou mais dos fatores seguintes ocorreu: drusas; alterações pigmentares; alterações exsudativas (por exemplo, hemorragias no olho, exsudatos duros, fluido sub-retiniano/sub-RPE/intra- retiniano); atrofia (incipiente e geográfica); acuidade visual drasticamente decrescente (dois níveis ou mais; ex: 20/20 para 20/80); alterações da perimetria de hiperacuidade preferencial (para AMD úmida); visão borrada (aqueles com degeneração macular não exsudativa podem ser assintomáticos ou perceber uma perda gradual da visão central, enquanto aqueles com degeneração macular exsudativa freqüentemente percebem um início rápido de perda de visão); escotomas centrais (sombras ou áreas ausentes de visão); visão distorcida (ou seja, metamorfopsia; uma tela de linhas retas aparece ondulada e partes da tela podem aparecer em branco. Os pacientes freqüentemente percebem isso primeiro quando olham em persianas na sua casa); problemas em discernir as cores (especificamente entre as cores escuras e entre as cores claras); recuperação lenta da função visual após exposição à luz brilhante; e uma perda na sensibilidade ao contraste. São aqui descritos métodos de tratamento ou prevenção de AMD por meio da administração dos compostos aqui descritos. Os compostos aqui descritos também podem ser usados em medicamentos para o tratamento de AMD. Em uma modalidade, um ou mais sinais ou sintomas de AMD são melhorados após administração de um dos compostos aqui descritos a um paciente. Melhora também engloba estagnação de um ou mais sintomas, de tal forma que eles não piorem.

[0253] O termo “tratamento” de doenças que envolvem CNV se refere às doenças que envolvem CNV, em que um sintoma causado por uma doença acima é suprimido ou melhorado. O tratamento de doenças que envolvem CNV também se refere à supressão da progressão de CNV e do déficit funcional da retina neural causado por hemorragia ou extravasamento de componentes do plasma dos vasos anormais recém-gerados.

[0254] Como aqui usado, o termo “supressão de CNV” se refere à supressão de inflamação na retina (supressão do crescimento de células inflamatórias na retina) e supressão da produção de fatores angiogênicos por células inflamatórias, além de supressão de neovascularização. Uma reação inflamatória na retina pode ser induzida por uma lesão, ou por acúmulo de produtos da decomposição metabólica, por exemplo, drusas.

[0255] A CNV pode ser confirmada como sendo suprimida por detecção do tamanho (volume) de neovascularização usando angiografia fluoresceínica do fundo do olho ou semelhantes. Quando o volume de neovascularização é reduzido após administração de um agente da presente revelação, a CNV é considerada como suprimida. Métodos para detecção de CNV não estão limitados aos métodos descritos acima, e a CNV pode ser detectada por métodos conhecidos, e também pelos métodos descritos nos Exemplos aqui apresentados.

[0256] À medida que uma doença que envolve CNV progride, a visão é prejudicada em conseqüência da distorção da imagem, escotoma central, e outros. Nesses casos de déficit visual, quando a acuidade visual é melhorada após administração de um composto aqui descrito, o composto é considerado como útil para pacientes com essa doença que envolve CNV. É aqui fornecido um método para o tratamento de neovascularização coroidiana. O tratamento pode resultar na melhora da condição do paciente e pode ser avaliado por determinação de ser a acuidade visual aumentou. São aqui descritos métodos de tratamento ou prevenção de neovascularização coroidiana por meio da administração dos compostos aqui descritos.

[0257] A neovascularização coroidiana (CNV) comumente ocorre na degeneração macular, bem como em outros distúrbios oculares, e está associada à proliferação de células endoteliais coroidianas, superprodução de matriz extracelular e formação de uma membrana sub-retiniana fibrovascular. A proliferação de células do epitélio pigmentar da retina e a produção de fatores angiogênicos parecem produzir neovascularização coroidiana. A neovascularização coroidiana (CNV) consiste no desenvolvimento de vasos sangüíneos anormais abaixo da camada do epitélio pigmentar da retina (RPE) da retina. Esses vasos quebram a membrana de Bruch, rompendo o epitélio pigmentado da retina, sangram e eventualmente causam cicatrização macular que resulta em perda profunda de visão central (cicatrização disciforme).

[0258] Em uma modalidade, o tratamento de CNV com um composto aqui descrito diminui, torna mais lento ou inibe o desenvolvimento de vasos sangüíneos anormais abaixo da camada do epitélio pigmentar da retina, torna mais lento ou inibe o dano da membrana de Bruch, e torna mais lenta ou inibe a ruptura do epitélio pigmentado da retina e torna mais lenta ou inibe a cicatrização macular.

[0259] A neovascularização retiniana se desenvolve em diversas retinopatias associadas à isquemia retiniana, por exemplo, retinopatia falciforme, doença de Eales, síndrome ocular isquêmica, fístula carótido-cavernosa, vitreorretinopatia exsudativa familiar, a síndrome de hiperviscosidade, arteriolite oclusiva idiopática, retinopatia por radiação, oclusão da veia retiniana, oclusão da artéria retiniana ou embolismo da retina. A neovascularização retiniana também pode ocorrer com doenças inflamatórias (por exemplo, retinocoroidopatia “birdshot”, vasculite retiniana, sarcoidose, toxoplasmose ou uveíte), ou outras condições como, por exemplo, melanoma coroidiano, descolamento da retina crônico, incontinentia pigmenti, e raramente na retinite pigmentosa.

[0260] Um fator comum a quase todos os casos de neovascularização retiniana é a isquemia retiniana, que supostamente libera fatores angiogênicos difusíveis (por exemplo, VEGF). A neovascularização começa dentro da retina e depois rompe a membrana limitante interna da retina. Os novos vasos crescem na retina interna e na superfície posterior do vítreo após ela ter descolado (descolamento vítreo). A neovascularização pode irromper da superfície do disco óptico ou da retina. A neovascularização retiniana comumente progride para neovascularização vítreo-retiniana. A neovascularização da íris e o glaucoma neovascular freqüentemente seguem a neovascularização retiniana.

[0261] A eficácia do tratamento pode ser medida por vários pontos finais comumente usados na avaliação de doenças intra-oculares neovasculares. Por exemplo, a perda de visão pode ser avaliada. A perda de visão pode ser avaliada, sem limitação, por exemplo, por medição da alteração média na acuidade visual com a melhor correção (BCVA) desde o nível de base até um ponto do tempo desejado (por exemplo, em que a BCVA se baseia na tabela de acuidade visual do “Early Treatment Diabetic Retinopathy Study” (ETDRS) e avaliação em uma distância de teste de 4 metros), medição da proporção de indivíduos que perdem menos de 15 letras na acuidade visual em um ponto do tempo desejado comparado com o nível de base, medição da proporção de indivíduos que ganham 15 letras ou mais na acuidade visual em um ponto do tempo desejado comparado com o nível de base, medição da proporção de indivíduos com um equivalente de Snellen da acuidade visual de 20/2000 ou pior em um ponto do tempo desejado, medição do Questionário de Funcionamento Visual de NEI, medição do tamanho de CNV e da quantidade de extravasamento de CNV em um ponto do tempo desejado, por exemplo, por angiografia fluoresceínica etc. Podem ser feitas avaliações oculares, por exemplo, que incluem, sem limitação, por exemplo, a realização de exame oftalmológico, medição da pressão intraocular, avaliação da acuidade visual, medição da pressão na lâmpada de fenda, avaliação da inflamação intra-ocular etc.

[0262] É aqui fornecido um método para proteção de um olho durante procedimentos médicos que exigem exposição do olho à luz brilhante, à luz de laser, resultando em dilatação prolongada e/ou excessiva da pupila, ou que de algum outro modo sensibilizam o olho à luz, o método compreendendo a administração de uma composição que compreende um composto aqui descrito a um paciente necessitado.

[0263] Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia ocular refrativa, cirurgia corneana, cirurgia de catarata, cirurgia para glaucoma, canaloplastia, cirurgia vítreo-retiniana, fotocoagulação panretiniana, cirurgia de músculo ocular, cirurgia oculoplástica, terapia com laser ou fotocoagulação focal ou em tela com laser. Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia ocular refrativa. Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia corneana. Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia de catarata. Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia para glaucoma. Em uma modalidade, o procedimento médico é canaloplastia. Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia vítreo-retiniana. Em uma modalidade, o procedimento médico fotocoagulação panretiniana. Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia de músculo ocular. Em uma modalidade, o procedimento médico é cirurgia oculoplástica. Em uma modalidade, o procedimento médico é terapia com laser. Em uma modalidade, o procedimento médico é fotocoagulação focal ou em tela com laser.

[0264] Em uma modalidade, a composição é administrada ao paciente oralmente antes e depois do procedimento médico.

[0265] Em uma modalidade, a composição é administrada oralmente antes do procedimento médico. Em uma modalidade, a composição é administrada cerca de 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 6 h, 12 h ou 24 h antes do procedimento.

[0266] Em uma modalidade, a composição é administrada após o procedimento médico. Em uma modalidade, a composição é administrada 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h ou 48 h após o procedimento médico. Em uma modalidade, a composição é administrada 24 h após o procedimento médico. Em uma modalidade, a composição é administrada 48 h após o procedimento médico. Em uma modalidade, a composição é administrada 24 h e 48 h após o procedimento médico.

[0267] Em uma modalidade, a composição é administrada como uma dose única de composto. Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg ou cerca de 100 mg.

[0268] O composto a ser administrado nesses métodos é administrado por qualquer meio adequado, tais como aqueles aqui descritos e conhecidos na técnica.

[0269] Para a prevenção ou tratamento de doença, a dosagem apropriada de composto dependerá, em parte, do paciente a ser tratado, da gravidade e evolução da doença, se o composto é administrado para fins preventivos ou terapêuticos, de terapia prévia, da história clínica do paciente e da resposta ao composto, e a critério do médico assistente. O composto é adequadamente administrado ao paciente em um momento ou ao longo de uma série de tratamentos.

[0270] As composições podem ser administradas em uma forma compatível com a formulação de dosagem, e em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade a ser administrada depende do indivíduo a ser tratado, da capacidade do sistema imune do paciente para utilizar o ingrediente ativo. As quantidades precisas de ingrediente ativo que precisam ser administradas dependem da avaliação do profissional e são peculiares para cada indivíduo. Regimes adequados para administração inicial e aplicações de reforço também são variáveis.

[0271] Uma composição pode ser administrada isoladamente ou em combinação com um segundo tratamento simultânea ou seqüencialmente, dependendo da condição a ser tratada. Quando duas ou mais composições, ou uma composição e um tratamento, são administrados, as composições ou composição/tratamento podem ser administrados em combinação (seqüencial ou simultaneamente). Uma composição pode ser administrada em uma dose única ou múltiplas doses.

[0272] Os compostos aqui descritos podem ser, como necessário, administrados em combinação com um ou mais tratamentos terapêuticos padronizados conhecidos na técnica e como descritos, por exemplo, com mais detalhes abaixo.

Terapia combinada

[0273] A retinopatia diabética é uma conseqüência da condição diabética subjacente, e um meio adicional para reduzir o risco de seu desenvolvimento ou para tornar mais lenta sua progressão é: manter níveis sangüíneos ótimos de açúcar; se submeter a exames oftalmológicos detalhados regulares; seguir um planejamento de alimentação saudável: comer tipos diferentes de alimentos e comer a quantidade correta de carboidratos com cada refeição; se exercitar regularmente; tomar os remédios exatamente como prescritos; comer uma dieta com pouca gordura e pouco sal para manter o colesterol e a pressão sangüínea em níveis normais; não fumar; manter a pressão sangüínea e o nível de colesterol sob controle; e monitorar cuidadosamente a pressão sangüínea durante gravidez.

[0274] Seria subentendido que qualquer um dos métodos aqui descritos poderia ser combinado com uma ou mais terapias adicionais incluindo, sem limitação, terapia com laser (por exemplo, fotocoagulação focal ou em tela com laser ou tratamento focal com laser ou fotocoagulação difusa (panretiniana) com laser ou tratamento difuso com laser), crioterapia, angiografia fluoresceínica, vitrectomia, corticosteróides (por exemplo, triamcinolona acetonida intravítrea), tratamento anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (por exemplo, Pegaptanib (Macugen; Pfizer, Inc., Nova York, EUA), Ranibizumab (Lucentis; Genentech, Inc., South San Francisco, Califórnia, EUA), Bevacizumab (Avastin; Genentech, Inc.) e VEGF Trap-Eye (Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, Nova York, EUA)), vitrectomia para edema macular diabético difuso persistente, vitreólise farmacológica no gerenciamento de retinopatia diabética, fibratos, bloqueadores do sistema renina-angiotensina (ras), agonistas do receptor gama ativado por proliferador do peroxissomo (PPAR-Y) , anti- proteína quinase C (Ruboxistaurin), transplante de célula da ilhota; oligonucleotídeos terapêuticos, hormônio do crescimento e fator de crescimento de insulina (IGF) e controle de fatores sistêmicos.

[0275] Os termos “co-administração”, “administrado em combinação com” e seus equivalentes gramaticais ou semelhantes, como aqui usados, englobam a administração dos compostos selecionados a um único paciente, e visam incluir regimes de tratamento nos quais os compostos são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos serão co-administrados com outros agentes. Esses termos englobam a administração de dois ou mais compostos a um paciente de modo que ambos os compostos estejam presentes no paciente ao mesmo tempo. Esses termos também englobam a administração de um composto e um tratamento (por exemplo, terapia com laser) a um paciente de modo que ambos os compostos estejam presentes no paciente ao mesmo tempo. Eles incluem a administração simultânea em composições separadas, administração em momentos diferentes em composições separadas e/ou administração em uma composição na qual ambos os compostos estão presentes. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos e o(s) outro(s) agente(s)/tratamento são administrados em uma única composição ou ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, os compostos e o(s) outro(s) agente(s) são misturados em uma única composição.

Terapia com laser

[0276] A fotocoagulação com laser tem sido usada para o tratamento de retinopatia diabética não proliferativa, edema macular e retinopatia diabética proliferativa desde os anos 60.

[0277] O tratamento com laser geralmente visa o tecido ocular danificado. Alguns lasers tratam vasos sangüíneos com extravasamento diretamente por “spot welding” e selagem da área de extravasamento (fotocoagulação). Outros lasers eliminam vasos sangüíneos anormais que se formam pela neovascularização. Lasers também podem ser usados para destruir as partes periféricas da retina normal que não estão envolvidas na visão. Isso é feito para ajudar a manter a visão na porção central da retina.

[0278] Os dois tipos de tratamentos com laser comumente usados para tratar doença ocular diabética significante são: Fotocoagulação focal ou em tela com laser ou tratamento focal com laser

[0279] Esse tipo de energia de laser mira diretamente a área afetada ou é aplicada em um padrão como uma tela, limitado, para destruir tecido ocular danificado e limpar cicatrizes que contribuem para as manchas cegas e perda de visão. Esse método de tratamento com laser geralmente visa vasos sangüíneos individuais, específicos.

[0280] Esse é o principal método de tratamento de retinopatia com laser para maculopatia decorrente de edema macular diabético. O laser retiniano sela vasos sangüíneos retinianos que extravasam fluido e sangue. Isso reduz ainda mais o extravasamento de fluido e sangue e reduz o edema da mácula. O laser retiniano também pode de algum modo estimular as células retinianas a “bombear” para fora qualquer fluido em excesso na mácula. O laser só é dirigido a certas partes da mácula; o resto da retina periférica não é tocado.

[0281] O objetivo do tratamento retiniano com laser não é melhorar a visão, mas sim evitar que ela piore. Fotocoagulação difusa (panretiniana) com laser ou tratamento difuso com laser

[0282] A fotocoagulação panretiniana é a primeira linha de tratamento para retinopatia diabética proliferativa. Ela aplica cerca de 1.200 a 1.800 pequenos pontos de energia de laser às regiões mais externas (periféricas) da retina, deixando a porção interna intacta. Esse tratamento com laser pode encolher os vasos sangüíneos anormais. Esse tratamento envolve a aplicação de laser a grandes áreas da retina com o objetivo de coagular ou queimar as células retinianas isquêmicas na periferia da retina.

[0283] Após laser panretiniano, as células isquêmicas por toda a periferia da retina são substituídas por tecido cicatricial. Isso reduz a produção de substâncias químicas que estimulam o crescimento dos novos vasos sangüíneos anormais. O tratamento difuso com laser é feito normalmente em duas ou mais sessões.

[0284] A cirurgia com laser é freqüentemente útil no tratamento de retinopatia diabética. Para reduzir o edema macular, a luz de laser é concentrada na retina danificada para selar vasos retinianos com extravasamento. Para o crescimento de vasos sangüíneos anormais (neovascularização), os tratamentos com laser são liberados sobre a retina periférica. As pequenas cicatrizes de laser que resultam reduzirão o crescimento de vasos sangüíneos anormais e ajudarão a unir a retina ao fundo do olho evitando, dessa forma, o descolamento da retina. A cirurgia com laser pode reduzir acentuadamente a probabilidade de déficit visual severo. Crioterapia

[0285] A crioterapia (congelamento) pode ser útil no tratamento de retinopatia diabética. Se o vítreo está turvado por sangue, a cirurgia com laser não pode ser usada até que o sangue se deposite ou desapareça. Em alguns desses casos, a crioterapia retiniana pode ajudar a encolher os vasos sangüíneos anormais e unir a retina ao fundo do olho.

Angiografia fluoresceínica

[0286] A angiografia fluoresceínica tem sido útil como uma ferramenta de pesquisa na compreensão das alterações clínicas patológicas na circulação retiniana dos olhos com retinopatia diabética. Ela também ajudou a classificar a retinopatia diabética e a prever a progressão a partir das características de base da angiografia fluoresceínica, particularmente padrões de não perfusão capilar.

[0287] Ela identificará fontes de extravasamento perimacular e guiará o tratamento com laser de edema macular. A angiografia fluoresceínica pode não ser necessária no tratamento de retinopatia diabética proliferativa, mas pode ser útil para avaliar sinais de isquemia retiniana. Em alguns casos, a angiografia fluoresceínica pode identificar novos vasos que, de outro modo, não seriam vistos.

[0288] Em pacientes com tolerância à glicose alterada, a angiografia fluoresceínica pode detectar alterações microvasculares retinianas incipientes, indicando quebra inicial da barreira sangue-retina antes que o diabetes se manifeste. Esses e outros estudos não deixam dúvida de que a angiografia fluoresceínica pode detectar alterações vasculares retinianas iniciais nítidas em indivíduos diabéticos sem retinopatia clínica.

[0289] No entanto, o uso rotineiro de angiografia fluoresceínica no gerenciamento da retinopatia diabética atualmente deve ser guiado pela experiência clínica, na medida em que há poucas evidências disponíveis para fornecer diretrizes sólidas.

Vitrectomia

[0290] A vitrectomia, a remoção cirúrgica do gel vítreo do meio do olho, é freqüentemente usada para pacientes com doença retiniana mais avançada. O procedimento visa evitar o descolamento completo da retina. Esse procedimento é comumente usado para tratar hemorragia vítrea persistente, tração vítreo-macular, membranas epirretinianas e descolamento da retina.

[0291] Durante a cirurgia de vitrectomia, um microscópio cirúrgico e pequenos instrumentos cirúrgicos são usados para remover sangue e tecido cicatricial que acompanham vasos anormais no olho. A remoção da hemorragia vítrea permite que os raios luminosos se concentrem na retina novamente.

[0292] A vitrectomia freqüentemente evita hemorragia vítrea adicional por remoção dos vasos anormais que causaram o sangramento. A remoção do tecido cicatricial ajuda a retina a retornar à sua localização normal. A vitrectomia pode ser seguida ou acompanhada por tratamento com laser.

[0293] A vitrectomia pode reduzir a perda visual se realizada precocemente em pessoas com hemorragia vítrea, especialmente se elas tiverem retinopatia proliferativa severa.

[0294] O tratamento convencional com laser pode não ter sucesso nos olhos com hemorragia vítrea ou nos olhos com descolamentos tracionais da retina e PDR ativa progressiva. Foi demonstrado que a vitrectomia precoce melhora a recuperação visual em pacientes com retinopatia proliferativa e hemorragia vítrea severa.

Cirurgia ocular refrativa

[0295] A cirurgia ocular refrativa envolve vários métodos de remodelagem cirúrgica da córnea ou catarata (por exemplo, ceratotomia radial usa incisões em forma de raios de roda feitas com um bisturi de diamante). Em alguns casos, excimer lasers são usados para remodelar a curvatura a córnea. A cirurgia ocular refrativa bem sucedida pode reduzir ou curar distúrbios visuais comuns como, por exemplo, miopia, hipermetropia e astigmatismo, além de distúrbios degenerativos como, por exemplo, ceratocone. Outros tipos de cirurgias oculares refrativas incluem ceratomileusis (um disco de córnea é retirado por aplainamento, rapidamente congelado, torneado, e depois retornado à sua potência original), ceratoplastia lamelar automatizada (ALK), ceratomileusis in situ assistida por laser (LASIK), intra- LASIK, ceratomileusis subepitelial assistida por laser (LASEK, também conhecida como Epi-LASIK), ceratectomia fotorrefrativa, ceratoplastia térmica a laser, ceratoplastia condutiva, incisões límbicas relaxantes, ceratotomia astigmática, ceratotomia radial, ceratotomia radial assimétrica mini, ceratotomia hexagonal, epiceratofacia, implante de anel ou segmento de anel intracorneano (Intacs), implante de lente de contato, reversão de presbiopia, esclerotomia ciliar anterior, reversão a laser de presbiopia, bandas de expansão escleral e enxerto Karmra.

Cirurgia corneana

[0296] Exemplos de cirurgia corneana incluem, sem limitação, cirurgia de transplante corneano, ceratoplastia penetrante, ceratoprótese, ceratectomia fototerapêutica, excisão de pterígio, tatuagem corneana e ósteo-odonto- ceratoprótese (OOKP). Em alguns casos, as cirurgias corneanas não necessitam de um laser. Em outros casos, as cirurgias corneanas usam um laser (por exemplo, ceratectomia fototerapêutica, que remove opacidades corneanas superficiais e irregularidades de superfície). Em alguns casos, os pacientes recebem óculos escuros para proteger seus olhos de luzes brilhantes após esses procedimentos.

Cirurgia de catarata e glaucoma

[0297] A cirurgia de catarata envolve a remoção cirúrgica do cristalino e substituição com uma lente intra-ocular de plástico. Tipicamente, uma luz é usada para auxiliar o cirurgião.

[0298] A cirurgia de glaucoma facilita o escape de excesso de humor aquoso do olho para reduzir a pressão intraocular. Em alguns casos, esses procedimentos médicos usam um laser (por exemplo, trabeculoplastia a laser aplica um feixe de laser para queimar áreas da rede trabecular, localizadas perto da base da íris, para aumentar a saída de fluido; iridotomia periférica a laser aplica um feixe de laser para queimar seletivamente um orifício através da íris perto de sua base; etc.). A canaloplastia é um procedimento não penetrante, avançado, projetado para aumentar a drenagem através do sistema de drenagem natural do olho que utiliza tecnologia de microcateter em um procedimento simples e minimamente invasivo. Outros procedimentos médicos usados para o tratamento de glaucoma incluem lasers, cirurgia não penetrante, cirurgia filtrante protegida e implantes de válvula de seton.

Corticosteróides (triamcinolona acetonida intravítrea)

[0299] Os corticosteróides reduzem a permeabilidade vascular e reduzem a quebra da barreira sangue-retina. Eles inibem a transcrição e tradução do gene de VEGF e a adesão de leucócitos às paredes vasculares. Eles especialmente tratam as complicações relacionadas à permeabilidade vascular aumentada.

[0300] A triamcinolona acetonida intravítrea (IVTA) (4 mg), ajudou a reduzir o risco de progressão da retinopatia diabética. No entanto, o estudo concluiu que o uso de IVTA para reduzir a probabilidade de progressão de retinopatia não é garantido nesse momento, por causa do risco aumentado de glaucoma e catarata associado à IVTA e porque a PDR já pode ser tratada com sucesso e com segurança com fotocoagulação panretiniana.

[0301] Vários pequenos experimentos clínicos randomizados demonstraram que a combinação de fotocoagulação com laser (panretiniana e macular) com IVTA estava associada à melhora da acuidade visual com melhor correção e à diminuição da espessura macular central e do volume macular total, quando comparada com fotocoagulação com laser isoladamente para o tratamento de PDR e edema macular. Por outro lado, um estudo recente não demonstrou efeito benéfico da IVTA combinada mais fotocoagulação panretiniana e fotocoagulação macular nos olhos com retinopatia diabética proliferativa de alto risco (PDR) e edema macular clinicamente significante coexistentes, quando comparada com fotocoagulação panretiniana e fotocoagulação macular como tratamento-padrão naqueles pacientes.

Tratamento anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

[0302] Atualmente, há quatro agentes anti-VEGF que são usados para o gerenciamento de retinopatia diabética, incluindo Pegaptanib (Macugen; Pfizer, Inc., Nova York, EUA), Ranibizumab (Lucentis; Genentech, Inc., South San Francisco, Califórnia, EUA), Bevacizumab (Avastin; Genentech, Inc.), e VEGF Trap-Eye (Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, Nova York, EUA).

[0303] Pegaptanib é um aptâmero de RNA peguilado direcionado contra a isoforma de VEGF-A 165. Um experimento clínico de Fase II de pegaptanib intravítreo em pacientes com DME com 36 semanas de acompanhamento demonstrou melhores resultados finais de acuidade visual, espessura retiniana central reduzida e necessidade reduzida de terapia de fotocoagulação adicional. Uma análise retrospectiva do mesmo estudo em pacientes com neovascularização retiniana no nível de base mostrou regressão de neovascularização após administração intravítrea de pegaptanib. Recentemente em um estudo retrospectivo foi demonstrado que pegaptanib intravítreo repetido produziu melhora significante da acuidade visual com melhor correção e redução da espessura macular central média em pacientes com edema macular diabético.

[0304] Ranibizumab é um fragmento de anticorpo monoclonal recombinante humanizado com especificidade para todas as isoformas de VEGF-A humano. Estudos-piloto de ranibizumab intravítreo demonstraram espessura foveal reduzida e acuidade visual mantida ou melhorada em pacientes com DME. Recentemente, Nguyen e cols. (2009) demonstraram que, durante um intervalo de 6 meses, injeções intravítreas repetidas de ranibizumab produziram um resultado visual final significantemente melhor do que tratamento com laser focal/em tela em pacientes com DME. “Diabetic Retinopathy Clinical Research Network” (2010a) avaliou 0,5 mg de ranibizumab intravítreo ou 4 mg de triamcinolona combinado com laser focal/em tela comparado com laser focal/em tela isoladamente para o tratamento de edema macular diabético. Nguyen e cols. (2010), em um estudo randomizado, mostraram que a injeção intra-ocular de ranibizumab forneceu benefício para edema macular diabético por pelo menos 2 anos e, quando combinada com tratamentos com laser focal ou em tela, a quantidade de edema residual foi reduzida, assim como foi reduzida a freqüência de injeções necessárias para controlar o edema.

[0305] VEGF Trap é uma proteína de fusão recombinante de 115 kDa que consiste nos domínios de ligação de VEGF de receptores 1 e 2 de VEGF humano fundidos ao domínio Fc de IgG1 humana. Um estudo-piloto mostrou que uma única injeção intravítrea de VEGF Trap-Eye foi bem tolerada e foi eficaz em pacientes com edema macular diabético.

[0306] Bevacizumab é um anticorpo humanizado recombinante de comprimento total ativo contra todas as isoformas de VEGF-A. Ele é aprovado pelo FDA como um tratamento sistêmico auxiliar para câncer cólon-retal metastático. Vários estudos relataram o uso do bevacizumab intravítreo (IVB) sem rótulo para tratar edema macular diabético (DME), complicações de retinopatia diabética proliferativa (PDR) e neovascularização da íris. Vários estudos demonstraram que a injeção de IVB resultou em regressão acentuada de neovascularização retiniana e da íris e resolução rápida de hemorragia vítrea em pacientes com retinopatia diabética proliferativa (PDR). Além disso, foi demonstrado que a injeção de IVB é um tratamento auxiliar eficaz para PRP no tratamento de retinopatia diabética proliferativa (PDR) de alto risco e glaucoma neovascular. Os resultados de curto prazo sugerem que IVB possui o potencial não somente para evitar o aumento na espessura retiniana, mas também para reduzir a espessura retiniana dos olhos com edema macular diabético (DME) após cirurgia de catarata.

Vitrectomia para edema macular diabético difuso persistente

[0307] A vitrectomia com remoção da hialóide posterior pré-macular para edema macular difuso (DME) persistente ganhou rapidamente ampla aceitação. O grande número de séries que avaliam a eficácia da vitrectomia (com ou sem peeling da membrana limitante interna) gerou resultados conflitantes. Em um experimento foi observado que a vitrectomia com peeling da membrana limitante interna era superior à observação nos olhos com edema macular diabético difuso persistente (DME) que previamente não respondiam ao tratamento convencional com laser e influenciou positivamente a acuidade visual para a distância e de leitura, bem como a morfologia do edema. Outros estudos sugeriram que a vitrectomia com e sem peeling da membrana limitante interna pode fornecer benefício anatômico e visual nos olhos com edema macular diabético (DME) difuso não tracional não responsivo refratário à fotocoagulação com laser.

[0308] Outros estudos mostraram que os benefícios da vitrectomia para o edema macular diabético (DME) em termos de acuidade visual e espessura macular se limitavam aos pacientes que exibiam sinais de tração macular, clinicamente e/ou na tomografia de coerência óptica.

Vitreólise farmacológica no gerenciamento de retinopatia diabética

[0309] Durante uma demonstração foi observado que a injeção intravítrea de microplasmina com indução da combinação de descolamento posterior do vítreo (PVD) e liquefação vítrea aumentava a tensão de oxigênio intravítrea. Por outro lado, liquefação vítrea induzida por hialuronidase sem indução de descolamento posterior do vítreo (PVD) não aumentava a tensão de oxigênio intravítrea. Além disso, quando animais tratados com microplasmina foram expostos oxigênio 100%, houve um aumento acelerado nos níveis de oxigênio na cavidade vítrea média comparados com olhos de controle ou tratados com hialuronidase. Esses achados sugerem que os efeitos benéficos da vitrectomia cirúrgica no aumento da tensão de oxigênio na cavidade vítrea podem ser reproduzidos com indução enzimática de PVD e liquefação vítrea sem o tempo, riscos e custos da cirurgia. Em 2009, foi demonstrado que a injeção intravítrea de enzima plasmina autóloga sem a realização de vitrectomia induziu PVD completa e reduziu eficazmente o espessamento macular causado por edema macular diabético difuso refratário e melhorou a acuidade visual. Portanto, uma separação farmacológica traumática do córtex do vítreo posterior com clivagem limpa entre a membrana limitante interna e as hialóides posteriores sem a realização de uma vitrectomia pode reduzir o risco de dano iatrogênico intra-operatório como, por exemplo, rasgos retinianos e dano às fibras nervosas, e seqüelas pós- operatórias.

Fibratos

[0310] Fibratos são fármacos redutores de lipídeos amplamente prescritos no tratamento de dislipidemia. Seus efeitos clínicos principais, mediados por ativação do receptor alfa ativada por peroxissomo proliferativo, são uma redução moderada nos níveis de colesterol total e do colesterol de lipoproteína de baixa densidade, uma redução acentuada nos triglicerídeos e um aumento no colesterol de lipoproteína de alta densidade. O estudo “Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes” (FIELD) demonstrou que a terapia de redução de lipídeos de longo prazo com fenofibrato reduziu a progressão de retinopatia diabética e a necessidade de tratamento com laser em pacientes com diabetes tipo 2, embora o mecanismo desse efeito não pareça estar relacionado com a concentração plasmática de lipídeos. Recentemente, o Grupo de Estudo ACCORD (2010) demonstrou que fenofibrato para terapia intensiva de dislipidemia reduzia a taxa de progressão de retinopatia diabética em pessoas com diabetes tipo 2.

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina (RAS)

[0311] Vários estudos sugeriram que bloqueadores de RAS podem reduzir a carga de retinopatia diabética. Os achados do experimento controlado Eurodiab de Lisinopril no diabetes insulino-dependente (EUCLID) sugeriram que o bloqueio do sistema renina-angiotensina com o inibidor da enzima conversora de angiotensina lisinopril poderia reduzir tanto a incidência quanto a progressão de retinopatia no diabetes tipo 1.

Agonistas do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR-Y)

[0312] O agonista de PPARY rosiglitazona inibiu tanto a leucostasia retiniana quanto o extravasamento retiniano observados nos ratos experimentais diabéticos. Além disso, a expressão diminuída do PPARY endógeno em camundongos leva ao agravamento da leucostasia retiniana e do extravasamento retiniano em camundongos diabéticos. O maleato de rosiglitazona (Avandia; GlaxoSmithKline, North Carolina, EUA) é uma medicação administrada oralmente usada para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus. Essa medicação ativa o PPARY e leva à sensibilização à insulina no tecido adiposo e em outros tecidos, com atividade antiangiogênica potencial.

Anti-proteína quinase C (Ruboxistaurina)

[0313] PKC medeia várias complicações oculares do diabetes. Ela é ativada por VEGF e é um alvo potencial para terapia da retinopatia diabética.

[0314] Ruboxistaurina (RBX), um inibidor de PKC oral, é um inibidor seletivo com biodisponibilidade adequada para permitir a administração oral uma vez ao dia. No “Protein Kinase C β Inhibitor-Diabetic Retinopathy Study 2” (PKC- DRS2), a administração oral de RBX (32 mg por dia) reduziu a perda visual moderada sustentada, a necessidade de tratamento com laser para edema macular e a progressão do edema macular aumentando, ao mesmo tempo, a ocorrência de melhora visual em pacientes com retinopatia não proliferativa.

Transplante de célula da ilhota

[0315] Estudos recentes demonstraram que resultados finais melhorados do transplante da ilhota poderiam ser observados com isolamento da ilhota aprimorado, imunossupressão sem glicocorticóide e fornecimento de uma massa de ilhotas adequada de mais do que 10.000 equivalentes de ilhotas por kg de peso corporal. Esses aprimoramentos resultaram em benefícios para indivíduos diabéticos do tipo 1, incluindo secreção de peptídeo C de longo prazo, controle glicêmico aprimorado e episódios hipoglicêmicos reduzidos.

Oligonucleotídeos terapêuticos

[0316] Oligonucleotídeos representam uma das novas entidades de tratamento que visam ligações específicas no processo de doença. Há duas categorias principais de agentes terapêuticos de oligonucleotídeos: oligonucleotídeos anti- senso, incluindo RNA de interferência curto (siRNA), e aptâmeros de oligonucleotídeo.

[0317] Oligonucleotídeos anti-senso são novas substâncias terapêuticas projetadas para se ligarem ao RNA mensageiro (mRNA) específico que resultam na degradação da mensagem que codifica a proteína visada afetando, dessa forma, uma diminuição na produção de uma proteína particular associada à doença visada. A liberação de oligonucleotídeo anti-senso por meio de uma injeção intravítrea é uma estratégia razoável no tratamento de doenças retinianas. Opções alternativas para a liberação de fármaco de oligonucleotídeos anti-senso e outros oligonucleotídeos estiveram sob investigação, incluindo administração periorbital, iontoforese e formulações de liberação sustentada.

Hormônio do crescimento e fator de crescimento de insulina (IGF)

[0318] O hormônio do crescimento e o fator de crescimento de insulina (IGF) modulam a função de células precursoras endoteliais retinianas e dirigem a angiogênese retiniana em resposta à hipóxia; IGF-1 também pode romper a barreira sangue-retina e aumentar a permeabilidade vascular retiniana.

Hialuronidase intravítrea

[0319] A injeção intravítrea de hialuronidase ovina é eficaz na limpeza de hemorragia vítrea. Várias séries de casos humanos demonstraram que a injeção intravítrea de enzima plasmina autóloga era um auxiliar seguro e eficaz à cirurgia vítrea para o tratamento de edema macular diabético e retinopatia diabética proliferativa.

Controle de fatores sistêmicos

[0320] A prevenção primária da retinopatia diabética envolve controle rigoroso da glicemia, de lipídeos e da pressão sangüínea. Alguns dos fatores sistêmicos que devem ser controlados para prevenção de retinopatia diabética são detalhados abaixo.

Controle glicêmico

[0321] A hiperglicemia instiga a cascata de eventos que eventualmente leva ao desenvolvimento da retinopatia diabética. Dessa forma, um tratamento que pode ser usado para retardar a progressão da retinopatia diabética é o controle glicêmico. O controle glicêmico pode reduzir o risco de desenvolvimento e progressão da retinopatia diabética no diabe tes tanto do tipo 1 quanto do tipo 2. Controle da pressão sangüínea

[0322] A hipertensão exacerba a retinopatia diabética por meio de fluxo sangüíneo aumentado e dano mecânico (estiramento) de células endoteliais vasculares, estimulando a liberação de VEGF. O controle rigoroso da pressão sangüínea pode reduzir os riscos de progressão da retinopatia por cerca de um terço, perda visual pela metade e a necessidade de tratamento com laser por um terço em pessoas com diabetes tipo 2. O controle da pressão sangüínea também pode reduzir a incidência e progressão de retinopatia diabética.

Controle dos lipídeos séricos

[0323] A dislipidemia participa da patogênese da retinopatia diabética. A gravidade de retinopatia foi associada ao aumento de triglicerídeos e inversamente associada ao HDL colesterol. Inibidores da hidróxi- metilglutaril coenzima A (HMG CoA) podem ser úteis no gerenciamento de retinopatia diabética (DR) e edema macular diabético (DMO) em pacientes com dislipidemia.

EXEMPLOS

[0324] O pedido pode ser mais bem compreendido por referência aos exemplos não limitantes seguintes. Os exemplos seguintes estão apresentados a fim de ilustrar mais totalmente modalidades representativas e não devem de forma alguma serem considerados, no entanto, como limitantes do escopo amplo do pedido.

[0325] O termo ACU-4429 se refere ao composto (R)-3- amino-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol. O termo ACU-4935 se refere ao composto (R)-3-amino-1-(3-(2- propilpentiloxi) fenil)propan-1-ol.

Exemplo 1: Modelos animais aceitos de retinopatia diabética

[0326] Camundongos, ratos, hamsters, cães, gatos e macacos são alguns dos modelos animais comuns que são usados para o estudo de retinopatia diabética.

[0327] Experimentos animais foram cruciais na compreensão da patogênese da retinopatia, na medida em que estudos estruturais sistemáticos, funcionais e bioquímicos não podem ser feitos em indivíduos humanos. Experimentos animais são de importância imensa em uma tentativa de desenvolver estratégias de tratamento adjuvante. As lesões retinianas características no diabetes foram reproduzidas com sucesso em animais experimentais diabéticos ou alimentados com galactose.

[0328] Dados obtidos de ensaios de cultura de célula e estudos animais podem ser usados na formulação de uma gama de dosagens para uso em humanos. A dosagem desses compostos se situa preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Para qualquer composto usado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de célula. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter um arranjo da concentração plasmática circulante que inclui a IC50 (ou seja, a concentração do composto de teste que obtém metade da inibição máxima), como determinada em cultura de célula. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho. Essa informação pode ser usada para determinar mais precisamente doses úteis em humanos.

[0329] Alguns dos modelos animais comuns para o estudo de retinopatia diabética juntamente com a fonte e texto relevante são detalhados abaixo:

Camundongos

[0330] Protocolos que podem ser usados para testar compostos quanto à eficácia de tratamento em camundongos incluem aqueles descritos, por exemplo, em “Diabetic Retinopathy” por Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Kern e cols. (Arch Ophthalmol. 1996; 114(8): 986-990); Feit- Leichman e cols. (Investigative Ophthalmology & Visual Science, 46(11): 4.281-4.287, Novembro de 2005).

Ratos

[0331] Protocolos que podem ser usados para testar compostos quanto à eficácia de tratamento em ratos incluem aqueles descritos, por exemplo, em “Diabetic Retinopathy” por Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Sima e cols. (Current Eye Research, 1985, Vol. 4(10) páginas 1.0871.092); Kato e cols. (Journal of Diabetes and Its Complications, Volume 17(6): 374-379, Novembro de 2003); Sima e cols. (Metabolism, 32(7, Supl. 1): 136-140, Julho de 1983); Lu e cols. (Journal of Ophthalmology, 47(1): 28-35, 2003); e Deng e cols. (International Journal of Diabetes, vol. 6 (número 1), 1998).

Hamsters e outros roedores

[0332] Protocolos que podem ser usados para testar compostos quanto à eficácia de tratamento em hamsters e outros roedores incluem aqueles descritos, por exemplo, em “Diabetic Retinopathy” por Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009.

Cães

[0333] Protocolos que podem ser usados para testar compostos quanto à eficácia de tratamento em cães incluem aqueles descritos, por exemplo, em “Diabetic Retinopathy” por Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Engerman e cols. (Arch Ophthalmol. 1995; 113(3): 355-358); e Kador e cols. (Arch Ophthalmol. 1990; 108(9): 1.301-1.309).

Gatos

[0334] Protocolos que podem ser usados para testar compostos quanto à eficácia de tratamento em gatos incluem aqueles descritos, por exemplo, em “Diabetic Retinopathy” por Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Mansour e cols.(Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 31, N° 3, Março de 1990); e Henson e O’Brien (ILAR Journal Volume 47(3): 234-242).

Macacos/primatas

[0335] Protocolos que podem ser usados para testar compostos quanto à eficácia de tratamento em macacos e primatas incluem aqueles descritos, por exemplo, em Kim e cols. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004; 45: 4.543-4.553); Akimba: “A Novel Murine Model for Diabetic Retinopathy” (www.Bio-link.com); e “Diabetic Retinopathy” por Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009.

Exemplo 2: Uso de compostos para o tratamento de retinopatia diabética

[0336] Um estudo-piloto de centro único, de rótulo aberto, de escalonamento de dose, é iniciado para avaliar a atividade biológica da administração oral de compostos aqui descritos em pacientes com edema macular diabético clinicamente significante (DME) que envolve o centro e para relatar quaisquer eventos adversos associados. Pacientes com DME que envolve o centro da mácula e acuidade visual com melhor correção (BCVA) no olho do estudo entre 20/63 e 20/400 são incluídos.

[0337] Os pacientes elegíveis são distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber doses orais diárias de composto (2 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg ou 20 mg) administradas até o mês 24. Os pontos finais primários são a freqüência e gravidade de eventos adversos oculares e sistêmicos. Os pontos finais secundários são: 1) melhor avaliação visual corrigida, como avaliada com a tabela do “Early Treatment Diabetic Retinopathy Study” (ETDRS), com o uso do protocolo padronizado de refração e testagem em uma distância de teste de partida de 2 m; e 2) medição de espessura retiniana por tomografia de coerência óptica. O médico avaliador não tem ciência da designação de tratamento do paciente; o médico que administra a dose tem ciência da designação de tratamento do paciente em relação ao tratamento de teste ou simulado, mas não tem ciência da dose de composto. Outras pessoas em cada local do estudo, pacientes e pessoas no centro de leitura central não têm ciência da designação de tratamento do paciente.

[0338] Análises de eficácia são realizadas de acordo com a intenção de tratar entre todos os pacientes com o uso de um método de “última observação levada até o final” para dados faltantes. Para todas as comparações pareadas, o modelo estatístico é ajustado para a pontuação basal para acuidade visual (<55 letras vs. >55 letras). Comparações entre grupos para pontos finais dicotômicos são realizadas com o uso do teste de qui-quadrado de Cochran. A alteração a partir da acuidade visual basal é analisada com o uso de modelos de análise de variância. Para pontos finais para características de lesão, são usados modelos de análise de covariância que ajustam o valor basal. O procedimento de comparação múltipla de Hochberg-Bonferroni é usado para ajustar as duas comparações pareadas de tratamentos para o ponto final primário. Análises de segurança incluem todos os pacientes tratados.

[0339] Espera-se que os compostos sejam uma terapia bem tolerada para pacientes com DME. Os compostos terão o potencial para manter ou melhorar a melhor acuidade visual corrigida e reduzir a espessura retiniana em pacientes com DME clinicamente significante com envolvimento do centro.

Exemplo 3: Protocolo de imageamento por ressonância magnética contrastada com manganês (MEMRI)

[0340] Os ratos devem ser mantidos em iluminação de laboratório regular (12 horas de luz, 12 horas de escuro) antes do início do período experimental - exposição à luz, branqueamento, adaptação ao escuro irão variar por coorte (veja abaixo).

[0341] Os animais devem ser dosados por engorda oral de acordo com a designação de grupo abaixo. Os ratos devem ser pesados a cada semana do período experimental.

[0342] Dilatar as pupilas por aplicação de 1 gota de tropicamida (0,5%) 10-30 minutos antes do fotobranqueamento.

[0343] Fotobranquear os animais por 10 minutos por exposição a 5.000 lux 4 horas antes do imageamento por MRI.

[0344] Injetar os ratos imediatamente após branqueamento, 4 horas antes do início da sessão de imageamento. O sinal de MEMRI reflete o estado de expressão de canais atividade-dependentes durante o período experimental.

[0345] Injetar MnCl2 por via intraperitoneal no abdome direito inferior do rato acordado.

[0346] MnCl2 é injetado a 60 mg/kg usando uma solução de estoque de 20 mg/ml.

[0347] Marcar cada rato injetado e registrar a injeção, tempo de branqueamento, início e final do imageamento, bem como condições de luz no notebook.

[0348] Manter os ratos no escuro (sala IOP) durante as 4 horas entre a injeção e o transporte até o centro de imageamento para experimentos práticos para todos os grupos, exceto o grupo 4. Manter os animais do grupo 4 expostos à luz durante 4 horas entre a injeção de MnCl2 e o imageamento por MRI. Caso contrário, seguir o ciclo de luz-escuro- branqueamento descrito para cada coorte.

[0349] Transportar os ratos até o centro de imageamento por meio de via aprovada por IACUC, seguindo rigorosamente o ciclo de luz-escuro para cada coorte.

[0350] Obter imagens de ambos os olhos de cada rato, ou unilateral, como determinado pelo experimento particular.

[0351] Os Parâmetros de MRI incluem:

[0352] Uma seqüência de imageamento de recuperação de inversão (IR) FLASH instantânea é usada para adquirir uma única fatia de imageamento que divide a retina nos planos axial e sagital, usando uma bobina de superfície linear de diâmetro interno de 12 mm. Os parâmetros de imageamento são TR/TE = 1.000/2,7 ms, com um tempo de inversão de 125 ms (TI), largura da varredura = 73,5 kHz, número de aquisições = 120; espessura da fatia = 0,7 mm, campo de visão = 12 mm x 12 mm, com matriz de dados de 256 x 256, resultando em uma resolução em plano de 47 mícrons. O tempo de varredura aproximado por animal é de aproximadamente 16 minutos.

[0353] O tempo total necessário para imageamento de um olho (incluindo imageamento de configuração e observação) é de aproximadamente 1 hora. Se o animal se move, é feita nova imagem.

[0354] (Mapeamento T1): Determinado como ótimo durante desenvolvimento do protocolo.

[0355] Uma seqüência de imageamento de recuperação de inversão (IR) FLASH instantânea é usada para adquirir uma única fatia de imageamento que divide a retina nos planos axial e sagital, usando uma bobina de superfície linear de diâmetro interno de 12 mm. Os parâmetros de imageamento são TR/TE = 2.000/2,7 ms, largura da varredura = 73,5 kHz, número de aquisições = 32; espessura da fatia = 0,7 mm, campo de visão = 12 mm x 12 mm, com matriz de dados de 192 x 192 (zero paddedaté 256 x 256), resultando em uma resolução em plano nominal de 47 mícrons. O sinal adquirido em seis tempos de inversão [T1 = 50, 150, 300, 400, 900, 1.800 ms] foram usados para obter um mapa T1.

[0356] Aguardar até que o animal acorde da anestesia antes do transporte. Usar uma lâmpada de aquecimento após imageamento para ajudar a manter a temperatura corporal enquanto o animal está acordando da anestesia. Coortes

Design do estudo

[0357] A cronologia para os Grupos 1-3 é ilustrada na Figura 1.

[0358] A cronologia para o Grupo 4 é ilustrada na Figura 2.

[0359] A cronologia para os Grupos 5-6 é ilustrada na Figura 3.

Estudo de dose única

[0360] O objetivo desse estudo é determinar se uma única dose (elevada) de ACU-4429 reduz o retorno da atividade catiônica retiniana (captação de Mn2+) após adaptação ao escuro pós-branqueamento. Os Grupos 1-4 (ACU-4429 vs. veículo) serão dosados e mantidos em luz ambiente por 2 horas. Os Grupos 5 e 6 (retinil acetamida vs. veículo) serão dosados 18 horas antes do branqueamento. Os animais têm as pupilas dilatadas e são expostos a uma luz branca de branqueamento moderada (5.000 lux de luz fluorescente branca difusa) por 10 minutos. Imediatamente após branqueamento, os animais serão injetados por via intraperitoneal (IP) com Mn2+, seguido por 4 horas de adaptação ao escuro (os animais serão mantidos adaptados ao escuro enquanto estiverem na fila de imageamento). Os animais nos Grupos 3 serão deixados em luz ambiente da sala para servir como controle de luz (a expectativa é que as retinas tratadas com Retinil acetamida e ACU-4429 se comportem como se estivesses adaptadas à luz). O imageamento por MRI (30 minutos-1 hora por animal) será realizado em 4 horas após a injeção de Mn2+(i.p.) e será realizado nas mesmas condições de luz em que os animais foram abrigados antes do imageamento. A dosagem dos animais será escalonada para assegurar que o tempo da dose até o imageamento é o mesmo para todos os animais.

Estudo multidoses

[0361] O objetivo desse estudo é testar se o tratamento repetido com ACU-4429 (10 mg/kg/dia) em luz cíclica normal ao longo do tempo reduz o retorno da atividade catiônica retiniana (captação de Mn2+) após adaptação ao escuro. Três grupos: Grupo 1: ACU-4429 a 5 mg/kg duas vezes ao dia (10 mg/kg/dia); Grupo 2: veículo (adaptados ao escuro); Grupo 3: veículo (luz ambiente). Todas as dosagens serão feitas em luzes ligadas e em luzes desligadas por 6 dias sob condições de exposição cíclica à luz normal (12 horas de cerca de 100 lux de luz fluorescente branca difusa). Imediatamente após a dose da manhã do Dia 7, uma gota de sulfato de atropina (1%) será aplicada em ambos os olhos de todos os animais para dilatar as pupilas. Seis horas após a administração da última dose e após pelo menos 6 horas em luz normal, o Grupo 1 (ACU-4429) e o Grupo 2 (adaptados ao escuro) serão injetados IP com Mn2+, seguido por 4 horas de adaptação ao escuro (os animais serão mantidos adaptados ao escuro enquanto estiverem na fila de imageamento) e as imagens serão obtidas no escuro (30 minutos-1 hora por animal). O Grupo 3 (luz ambiente) será injetado IP com Mn2+6 horas após a última dose e permanece em luz ambiente normal 4 horas mais até o imageamento. O imageamento do Grupo 3 ocorrerá sob luz normal.

Exemplo 4: Redução de retinopatia induzida por oxigênio em ratos

[0362] Objetivo: Um composto de teste é avaliado em ratos com retinopatia induzida por oxigênio (OIR), um modelo comum de retinopatia da prematuridade humana (ROP). OIR e ROP são caracterizadas por vasculatura retiniana anormal e por disfunção duradoura da retina neural.

[0363] Métodos: OIR é induzida em quatro ninhadas de filhotes Sprague-Dawley (N=24) por exposição a períodos alternantes de oxigênio 50% e 10% desde o dia do nascimento (P0) até P14. O ciclo de luz é 12 horas de luz (10-30 lux) e 12 horas de escuro; a transição luz-para-escuro coincide com cada alternância de oxigênio. Para 15 dias começando em P7, dentro de uma hora dessa transição, a primeira e quarta ninhadas são administradas oralmente com 6 mg/kg de um candidato a desenvolvimento clínico; a segunda e terceira ninhadas recebem somente veículo. Em P20-22, quando tipicamente é observada anormalidade vascular retiniana acentuada, eletrorretinogramas são registrados e a função receptor e pós-receptor é avaliada. Os efeitos do tratamento são avaliados por ANOVA.

[0364] Avaliação: A resposta de bastonete máxima e a constante de amplificação de fototransdução alterada por tratamento com o candidato a desenvolvimento clínico são avaliadas. Adicionalmente, a constante de tempo de desativação da fototransdução é avaliada por um protocolo de flash duplo. A sensibilidade pós-receptor (log s) e a amplitude da onda b escotópica máxima também são avaliadas. A alteração da resposta de fotorreceptor após tratamento com o candidato a desenvolvimento clínico e as respostas que se originam na retina interna podem ser avaliadas. A retina interna é suprida pela vasculatura retiniana; a análise quantitativa de imagens de fotografias do fundo de olho é usada para determinar o grau de anormalidade vascular associada à OIR após esse tratamento. Prevê-se que o grau de anormalidade vascular será reduzido em animais tratados com o candidato a desenvolvimento clínico.

Exemplo 5: Modulação do ciclo visual e função de bastonetes em um modelo em rato de ROP.

[0365] Modelos em rato de ROP fornecem um sistema in vivo conveniente no qual a relação dos fotorreceptores com a vasculatura retiniana pode ser estudada e manipulada.

[0366] OIR e ROP são caracterizadas por disfunção duradoura da retina neural e por vasculatura retiniana anormal. Os efeitos sistêmicos de um candidato a desenvolvimento clínico, um modulador do ciclo visual (VCM), são estudados em ratos com retinopatia induzida por oxigênio (OIR).

[0367] Retinopatia é induzida em filhotes Sprague-Dawley (N=46) por sua exposição a períodos alternantes de 24 horas de oxigênio 50 ± 1% e 10 ± 1% desde o dia do nascimento até o dia pós-natal (P) 14. O ciclo de luz é controlado em 12 horas 10-30 lux e 12 horas de escuro, exceto durante os dias de teste, quando é mantida escuridão constante. A transição luz-para-escuro é temporizada para coincidir com cada alternância de oxigênio.

[0368] Por duas semanas, começando em P7, durante essa transição, a primeira e quarta ninhadas são administradas oralmente com 6 mg/kg do candidato a desenvolvimento clínico; a segunda e terceira ninhadas são administrados com um volume equivalente de veículo (sulfóxido de dimetila 20%, DMSO) isoladamente. O esquema de administração é projetado para continuar ao longo da faixa de idades que começa com o surgimento de aumento rápido no teor de rodopsina da retina e dura até que o teor de rodopsina exceda 50% de sua quantidade do adulto (Fulton e Baker, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (1984) 25: 647).

[0369] Os ratos tratados são mantidos em ar ambiente (oxigênio 20,8%) por aproximadamente 20 minutos entre cada alternância de oxigênio desde P7-14. Os ratos são avaliados seguindo um design longitudinal com testes em P20-22, P3032 e P60-62. Essas datas são selecionadas porque capturam o nível de anormalidade vascular, um período de recuperação acentuada e uma idade adulta, respectivamente. Em cada idade de teste, a função da retina neural e a morfologia da vasculatura retiniana são avaliadas usando técnicas não invasivas.

[0370] Logo após (0-2 dias) a dose final, os efeitos dos compostos são avaliados na retina neural por eletrorretinografia (ERG). O momento e a intensidade dos estímulos, que são projetados para avaliar função neural de fotorreceptores bastonetes e a função neural pós-receptor mediada por bastonetes, estão sob controle do computador. Dois conjuntos de experimentos são realizados. No primeiro, a função neural de bastonetes e a função neural mediada por bastonetes na retina adaptada ao escuro são avaliadas. No segundo, a recuperação do fotorreceptor bastonete de um estímulo brilhante de rodopsina-branqueamento é avaliada. Cada conjunto de experimentos é realizado em aproximadamente metade dos pacientes de cada ninhada.

[0371] Para avaliar se o tratamento com VCM afetou a vasculatura retiniana, são obtidas imagens de campo amplo do fundo de olho que mostram os principais vasos da retina após cada sessão de ERG. Como mostrado na Figura 19, as imagens são compostas para exibir uma visão completa do pólo posterior, a região dentro do círculo limitado pelas veias vorticosas e concêntrica à cabeça do nervo óptico, e a região retiniana que, em pacientes humanos, é a mais importante para o diagnóstico de ROP de alto risco. As arteríolas são analisadas com software de análise de imagem RISA customizado (Gelman, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (2005) 46: 4.734). Exemplo 6: Modelos animais de neovascularização coroidiana e macular induzida por laser

Degeneração Modelo murídeo de neovascularização coroidiana

[0372] O efeito dos compostos de VCM aqui descritos pode ser avaliado em um modelo murídeo de neovascularização coroidiana.

[0373] Resumidamente, camundongos C57BL/6 com 4 a 5 semanas de idade são anestesiados com cloridrato de quetamina:xilazina (100 mg/kg:10 mg/kg) e as pupilas dilatadas com tropicamida 1% (Alcon Laboratories, Inc. Fort Worth, TX). Três queimaduras de uma fotocoagulação com laser de diodo de 532 nm (tamanho do spot de 75 pm, duração de 01 segundo, 120 mW) são liberadas a cada retina usando o sistema de liberação por lâmpada de fenda de um fotocoagulador (OcuLight; Iridex, Mountain View, CA) e uma lamínula portátil como uma lente de contato. As queimaduras são realizadas nas posições do relógio 9, 12 e 3 do pólo posterior da retina. A produção de uma bolha no momento da aplicação do laser, que indica ruptura da membrana de Bruch, é um fator importante na obtenção de CNV; dessa forma, apenas queimaduras nas quais uma bolha é produzida são incluídas no estudo.

[0374] Quatro experimentos independentes são realizados para investigar o efeito de um candidato a desenvolvimento clínico quando administrado oralmente no dia 0 após ruptura de membrana de Bruch. Camundongos no Grupo 1-4 são administrados oralmente com uma dose diária de 0,3, 1, 3 e 10 mg/kg do candidato a desenvolvimento clínico, respectivamente. O Grupo 4 recebe somente veículo.

[0375] Após 14 dias, os camundongos são anestesiados e perfundidos com dextrana marcada com fluoresceína (peso molecular médio de 2 X 106, Sigma-Aldrich) e são preparadas montagens coroidianas planas. Resumidamente, os olhos são removidos, fixados por 1 hora em formalina tamponada com fosfato 10%, e a córnea e cristalino são removidos. Toda a retina é cuidadosamente dissecada do globo ocular, são feitos cortes radiais a partir de cada borda do globo ocular até o equador em todos os quatro quadrantes, e a retina é montada de forma plana em meio de montagem aquoso (Aquamount; BDH, Poole, UK). As montagens planas são examinadas por microscopia de fluorescência (Axioskop; Carl Zeiss Meditec, Thornwood, NY), e as imagens são digitalizadas com uma câmera de vídeo colorida com dispositivo de três cargas acopladas (CCD) (1K-TU40A, Toshiba, Tóquio, Japão). Um software de análise de imagens de captura de imagem é usado para medir a área de cada lesão de CNV. São feitas comparações estatísticas usando ANOVA com correção de Dunnett para comparações múltiplas.

Modelo murídeo de supressão de neovascularização coroidiana

[0376] Embora animais não desenvolvam degeneração macular relacionada à idade (AMD) per se, neovascularização coroidiana semelhante àquela observada em AMD pode ser produzida por utilização de um laser para produzir rupturas focais na membrana de Bruch e no epitélio pigmentar da retina (RPE) sobrejacente. Essa lesão estimula o crescimento anormal de capilares coroidianos subjacentes na camada do RPE e espaço sub-retiniano. A ruptura da membrana de Bruch é comum a todas as formas de neovascularização coroidiana (CNV), incluindo aquela que caracteriza a forma úmida de AMD.

[0377] No modelo de neovascularização coroidiana induzida por laser, grupos de 9 ou 10 camundongos são tratados com administração oral de (1) um candidato a desenvolvimento clínico, ou (2) tratamento simulado um dia antes da lesão por laser e nos dias 2, 5, 8 e 11 após o laser. Em 14 dias após lesão por laser, os camundongos são injetados por via intravenosa com dextrana marcada com fluoresceína (50 mg), sacrificados, e os olhos são rapidamente dissecados para montagens coroidianas planas ou congelados em temperatura de corte ótima englobando o composto e cortados para avaliação das lesões.

[0378] As lesões de CNV são visualizadas por angiografia fluoresceínica e graduadas de acordo com procedimentos padronizados.

Exemplo 7: Estudo de eficácia na neovascularização coroidiana crônica induzida por luz

[0379] Objetivo: O objetivo desse estudo foi testar a eficácia do tratamento oral uma vez ao dia por 3 meses (90 dias) com um candidato a desenvolvimento clínico a 0,3 e 3 mg/kg/dia para proteção contra dano por luz de 3.000 Lux in vivo usando ratos Wistar. Foi demonstrado que o dano luminoso de longo prazo (3 meses) em ratos resulta em degeneração de fotorreceptores e neovascularização coroidiana (CNV). A eficácia de um candidato a desenvolvimento clínico exemplar na proteção contra perda da ONL induzida por luz e CNV foi avaliada.

[0380] Materiais e métodos: No dia anterior ao início da dosagem e uma vez por semana por 13 semanas, o candidato a desenvolvimento clínico foi pesado em frascos de cintilação de vidro vazios novos. O candidato a desenvolvimento clínico foi dissolvido em água deionizada até uma concentração necessária para obter a dose desejada no volume de dose desejado (0,5 ml/animal). As soluções de dosagem foram armazenadas a 4°C e usadas para administração da dose uma vez por dia por uma semana. O veículo usado para os grupos de controle de dosagem foi água deionizada. Dezesseis fêmeas de ratos Wistar (Charles River Laboratories) foram usadas para esse estudo. Os animais tinham aproximadamente 12 semanas no início da dosagem com um peso corporal médio de 220 gramas.

[0381] Ensaio: Os animais foram dosados uma vez ao dia pela manhã (dentro de 1 hora de início da luz) oralmente, por engorda, com o controle de veículo ou artigos de teste designados usando uma seringa de 1 ml adaptada com uma agulha de engorda oral de calibre 20. Os animais foram abrigados em luz cíclica de modo que houvesse 12 horas de 3.000 lux de luz branca no centro das gaiolas alternando com 12 horas de escuridão. Após o término do estudo, os animais foram sacrificados com dióxido de carbono, seguido por criação de pneumotórax. Imediatamente após o deslocamento cervical, ambos os olhos do animal foram removidos para análise. As análises consistiram em coloração de cortes e análise de montagem plana. Os globos oculares foram fixados em PFA 4% por 1 hora em temperatura ambiente. Um globo ocular foi processado para embebição em parafina, cortado e corado com H&E ou isolectina B4. O outro olho foi fixado para montagem plana. Os olhos com montagem plana foram dissecados na retina e no complexo coróide/esclera. Tanto a retina quanto o complexo coróide/esclera foram corados com isolectina B4. Design do estudo:

NC = Controle de luz normal

[0382] Análise de dados: Cortes do olho foram examinados por microscópio após coloração com H&E e a área da ONL perto do nervo óptico foi fotografada em ampliações de 40 x 10 para contagens de células nucleares externas. As fotografias do microscópio foram impressas em um papel de 20,32 cm x 27,94 cm. Os números de núcleos da ONL cortados por duas linhas verticais igualmente dispersas na fotografia foram contados e os números médios de células representam a espessura da ONL para aquele olho. Os cortes de parafina foram corados com isolectina B4 para determinar se neovascularização coroidiana estava presente. Isolectina B4 cora vasos sangüíneos (veja a Figura 16). Para quantificar a neovascularização coroidiana, os números de vasos que cruzam da coróide e através da retina foram contados por corte e analisados em Excel. Os vasos foram contados em 1033 cortes e os dados foram registrados como uma média por animal. Como os dados da montagem plana foram inconclusivos, eles foram excluídos desse relatório. Resultados: Contagem bruta da ONL

ANOVA de uma via

[0383] A Figura 22 ilustra o número de fileiras de núcleos na camada nuclear externa em cortes com H&E de animais tratados com luz ambiente de 3.000 lux por veículo ou o candidato a desenvolvimento clínico. Dados são média ± SEM. Contagem bruta de vasos

ANOVA de uma via

[0384] A Figura 23 ilustra o número de vasos que cruzam camadas/cortes.

[0385] Conclusões: O candidato a desenvolvimento clínico protege a retina do afilamento da ONL induzido por luz. O tratamento com o candidato a desenvolvimento clínico forneceu proteção significante contra neovascularização coroidiana.

Exemplo 8: Estudo de Fase I de intervalo de doses de ACU- 4429, um novo modulador do ciclo visual, em voluntários saudáveis

[0386] Modulação do ciclo visual (VCM) se refere à conversão biológica de um fóton em sinal elétrico na retina (veja, por exemplo, as Figuras 4 A e 4B).

[0387] A retina contém células receptoras de luz conhecidas como “bastonetes” (responsáveis pela visão noturna) e “cones” (responsáveis pela visão diurna). As células de bastonetes são bem mais numerosas e ativas do que os cones. A hiperatividade dos bastonetes cria a elevação de toxinas no olho, enquanto os cones fornecem a grande maioria de nossa informação visual - incluindo cor. O VCM basicamente “torna mais lenta” a atividade dos bastonetes e reduz a carga metabólica sobre os cones.

[0388] A isomerase/RPE65 representa um alvo para inibição, na medida em que é específica para o ciclo visual. As células de bastonetes são a principal fonte de A2E (90% de células fotorreceptoras). Toxicidades de A2E: - Geração de radical livre mediante exposição à luz; - Propriedades do tipo detergente podem danificar a membrana da célula do RPE; - Inibe lisossomos do RPE (leva à formação de drusas); e - Ativação de fatores do complemento.

[0389] ACU-4429 foi designado para evitar ou inibir a geração de subprodutos tóxicos do ciclo visual que podem levar a condições oculares degenerativas. Ele é administrado aos pacientes como uma pílula diária oral, e não por injeção no olho. Dados pré-clínicos indicam que ACU-4429 torna mais lento o ciclo visual do bastonete.

Dados da Fase 1:

[0390] Segurança e tolerabilidade foram observadas em voluntários saudáveis com idade de 55-80 anos. Uma modulação dose-dependente do ciclo visual foi observada por eletrorretinografia (ERG).

Segurança clínica e tolerabilidade

[0391] Cento e vinte e cinco indivíduos saudáveis foram dosados com ACU-4429. Ele foi bem tolerado nesses indivíduos saudáveis, sem AEs relacionados à DMC. Dores de cabeça foram observadas em alguns indivíduos, mas foram transitórias e poderiam não estar relacionadas ao fármaco. AEs visuais leves e transitórios foram observados. ACU-4429 produziu uma resposta farmacológica muito boa, até mesmo em doses menores. Nenhuma alteração em ERGs de cones foi observada.

[0392] De forma geral, ACU-4429 possui biodisponibilidade oral. Houve uma correlação linear entre dose e AUC e Cmax, e um estado de equilíbrio é alcançado após a primeira dose. Uma diminuição dose-dependente na amplitude da onda b da ERG foi observada.

[0393] A AUC aumentou aproximadamente proporcionalmente à dose; portanto, a exposição sistêmica pode ser facilmente ajustada na clínica com aumento ou diminuição da dose oral de ACU-4429. A concentração plasmática máxima (Cmax) também aumentou linearmente com a dose. ACU-4429 foi facilmente absorvido pelo trato GI (veja a Figura 7). A supressão de ERG de bastonete de Fase 1a de ACU-4429 (24 h) é ilustrada na Figura 6.

Design do estudo de Fase 1b:

Fase 1b - Dados demográficos:

Fase 1b - Resumo dos eventos adversos:

* 1 indivíduo teve 19 AEs visuais; todos os eventos adversos visuais foram leves.

Dados de PK da Fase 1b:

[0394] A Cmax foi de aproximadamente 4 horas após a primeira e a última dose; parâmetros PK similares ao estudo de Fase 1a; e níveis alcançaram um estado de equilíbrio após a 1adose (veja a Figura 7).

Exemplo 9: Experimento para testar se ACU-4935 reduziu a supra-regulação de VEGF causada por condições hipóxicas

[0395] A Figura 8 revela um protocolo usado para testar se ACU-4935 reduzia a supra-regulação de VEGF causada por condições hipóxicas. Resumidamente, os animais foram adaptados ao escuro por 16 horas, e depois dosados com ACU- 4935. Os animais foram fotobranqueados por 10 minutos com 50.000 Lux 2 horas após serem dosados, seguido por uma recuperação no escuro de 2 horas. Hipóxia foi induzida com 6% de O2 por 6 horas. Uma porção dos animais foi sacrificada e amostras foram coletadas no tempo 0. Outra porção dos animais retornou ao escuro por mais 2 horas antes dos animais serem sacrificados e feita a coleta de amostras.

[0396] As amostras foram testadas quanto à proteína (Figura 9) e expressão de mRNA de VEGF (Figura 10). Ligeiras diferenças foram observadas na expressão de proteína de VEGF após tratamento com ACU-4935. Os níveis de mRNA de VEGF estavam diminuídos no tempo 0 e aumentaram ligeiramente 2 horas pós-hipóxia após tratamento com ACU-4935, comparado com o controle de veículo.

Exemplo 10: Distribuição ocular de [14C]-ACU-4429 em cães Beagle

[0397] ACU-4429 (C16H25NO2-HCl) é um modulador oral do ciclo visual que foi demonstrado que reduz a atividade do sistema visual de bastonetes aliviando, dessa forma, a carga metabólica sobre a retina.

[0398] O experimento seguinte foi realizado para examinar o perfil farmacocinético, distribuição ocular e excreção de ACU-4429 e seus metabólitos em machos de cães Beagle após doses orais únicas e repetidas de 0,3 mg/kg de [14C]-ACU-4429 (40 μCi/kg).

[0399] [14C]-ACU-4429 (0,3 mg/kg, 40 μCi/kg) como um pó em cápsula foi administrado como uma dose oral única ou doses repetidas (uma vez ao dia por 7 dias) a um total de 36 machos de cães Beagle que não estavam em jejum. O equilíbrio de massa foi avaliado ao longo de 168 horas após uma dose única ou ao longo de 336 horas após a primeira dose diária; urina e fezes foram analisadas quanto à radioatividade e definição de perfil metabólico. Sangue foi coletado em 0,25, 1, 2, 4, 8, 12, 48, 72, 96, 168 e 192 horas após a dose final; sangue e plasma foram analisados quanto à radioatividade e plasma para definição de perfil metabólico. Tecidos oculares (coróide, íris-corpo ciliar e RPE) foram coletados em 4, 8, 12, 24, 48, 72 e 168 horas após a dose final (3 animais/ponto do tempo) e analisados quanto à radioatividade (olhos direitos) ou definição de perfil metabólico (olhos esquerdos).

[0400] Em cães Beagle, [14C]-ACU-4429 administrado oralmente foi facilmente absorvido (Tmax = 4 horas) e eliminado do plasma; a maioria da radioatividade não estava preferencialmente associada com RBCs. A radioatividade foi rapidamente eliminada através da urina e fezes (46% e 44%, respectivamente), e a depuração do plasma estava basicamente completa por volta de 48 horas pós-dose. Outros dados indicaram que a molécula parente de ACU-4429 estava distribuída preferencialmente em tecidos oculares que contêm melanina, incluindo o local de ação proposto de VCM, o RPE, apesar da depuração sistêmica rápida (veja as Figuras 11 e 12). EM tecidos oculares, a Cmax de ACU-4429 foi 278 vezes maior do que no plasma (930 vs. 3,34 ng-eq/g) após 7 dias consecutivos de dosagem oral (Figura 11). Referências 1 Kubota e cols., Retina, 2012, 32(1): 183-188. 2 Sparrow e cols., Vision Res., 2003, 43(28): 2.9832.990; Travis e cols., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2007: 47: 469-512.

Exemplo 11: VCMs como inibidores de neovascularização retiniana

[0401] Sob condições de escuro, os canais de íons na retina estão abertos, permitindo que íons em excesso fluam para dentro de células retinianas. A retina necessita de energia e oxigênio para retirar por bombeamento o fluxo em excesso de íons. Sob condições saudáveis normais, o suprimento sangüíneo para a retina só é suficiente para suportar esse processo, que produz mais calor e consome mais oxigênio do que qualquer outra função em outras células. Se o suprimento sangüíneo está comprometido, como freqüentemente ocorre em pacientes com diabetes, pode se desenvolver hipóxia na retina. A retina cria novos pequenos vasos que extravasam para compensar, levando à retinopatia diabética proliferativa.

[0402] Moduladores do ciclo visual (VCMs) como, por exemplo, ACU-4420 e ACU-4935, inibem a isomerase do ciclo visual 2mimetizando, dessa forma, um estado de fototransdução constitutiva e diminuindo a corrente de escuro (veja a Figura 14). Sem se prender a uma teoria, acredita-se que a diminuição da corrente de escuro reduzirá o esforço metabólico e as necessidades associadas de oxigênio na retina, o que reduziria a hipóxia, produção de fator 1 indutível de hipóxia (HIF-1α) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e resultam na inibição do crescimento de novos vasos.

[0403] Esse estudo avaliou os efeitos dos VCMs ACU-4429 e ACU-4935 sobre a neovascularização retiniana em um modelo em camundongo de retinopatia induzida por oxigênio (OIR). 35

[0404] Filhotes de camundongos 129 SvE (PO) foram tratados como esquematizado na Figura 15. ACU-4429 (0,03 a 10 mg/kg), ACU-4935 (0,3 mg/kg/dia), controles positivos (10 mg/kg/dia de Ruboxistaurina) ou veículo foram administrados por via intraperitoneal duas vezes por 4 dias. Parâmetros para ACU-4429 e ACU-4935

[0405] Os filhotes foram sacrificados em P17, quando a neovascularização era máxima, e os olhos foram removidos para análise. Quando retinóides tinham quer ser extraídos, os camundongos eram movidos para uma sala escura em P16 e sacrificados sob uma luz vermelha.

[0406] Áreas de neovascularização retiniana foram visualizadas com coloração com isolectina de preparações planas e quantificadas com a ferramenta de laço em Adobe Photoshop; a área total de neovascularização indicava a soma de áreas individuais através da retina, e o % de neovascularização era relativo à área total da retina 4.

[0407] Retinóides foram extraídos de olhos direitos sob luz vermelha e analisados quanto ao teor de 11-cis-ROL-oxima para indicar as concentrações de 11-cis-ROL e como um indicador da atividade de isomerase do ciclo.

[0408] Análises estatísticas foram realizadas usando o software GraphPad Prism.

[0409] Em camundongos com OIR, o tratamento com ACU-4420 ou ACU-4935 reduziu significantemente a área neovascular retiniana, comparado com o tratamento com veículo. A área neovascular retiniana foi reduzida por 32% com ACU-4429 (3 mg/kg/dia), 23% com ACU-4935 (0,3 mg/kg/dia) e 29% com Ruboxistaurina (10 mg/kg/dia, controle positivo); a redução média foi significantemente (p<0,05) maior do que com veículo com ambos os VCMs, e não diferiu significantemente (p<0,05) de Ruboxistaurina.

[0410] ACU-4429 inibiu a neovascularização e a produção de 11-cis-RAL de forma dose-dependente, com valores de ED50 de 0,46 mg/kg e 0,88 mg/kg, respectivamente. Referências 1. Arden e cols., Br. J. Opthalmol., 2005; 89(6): 764769. 2. Kubota e cols., Retina, 2012; 32(1): 183-188. 3. Chan e cols., Lab. Invest., 2005; 85(6): 721-733. 4. Connor e cols., Nat. Protoc., 2009; 4(100): 1.5651.573. 5. Yoshida e cols., FASEB J., 2010; 24(6): 1.759-1.767.

Exemplo 12: Eletrorretinografia Materiais e métodos Calibração de flashes de luz

[0411] Estímulos de ERG são liberados usando um Espion e2 com estimulador ColorDome Ganzfeld (Diagnosys LLC, Lowell, MA). A taxa de fotoisomerização por bastonete (R*) para o flash de LED verde é calculada por medição da densidade de fluxo incidente mediante um radiômetro de integração (IL1700; International Light, Newburyport, MA) posicionado na localização da córnea do rato, e seguindo os procedimentos detalhados por Lyubarsky e Pugh (1996). O LED é tratado como monocromático com 1 igual a 530 nm. A intensidade do flash é dada por:

em que i(À) é R*, Q(À) é a densidade de fóton calculada na córnea, T (À) é a transmissibilidade dos meios oculares e retina pré-receptor (aproximadamente 80% a 530 nm; Alpern e cols. , 1987), e αpupila, αretina e αbastonete(À) são estimativas respectivas da área da pupila dilatada (~ mm2; Dodt e Echte, 1961), da área da superfície retiniana (aproximadamente 50 mm2; Hughes, 1979) e da área de coleta do final da luz acesa do fotorreceptor bastonete (aproximadamente 1,5 mm2a 530 nm) . αbastonete (À) leva em conta o comprimento do segmento externo, o espectro de absorção do bastonete e a densidade óptica do fotopigmento, bem como o raio do fotorreceptor (Baylor e cols., 1979). Como vários desses valores de parâmetros são desconhecidos para o bastonete de rato que é afetado por OIR, os estímulos são expressos como os valores esperados em ratos adultos de controle. Q(À) é encontrado por:

em que PÀ é o fluxo radiante (W) , h é a constante de Plank e cé a velocidade da luz (Wyszecki e Stiles, 1982). Para avaliar a intensidade de flashes de arco de xenônio “branco”, uma série de intensidades com flashes verdes e brancos intercalados é registrada e a luz equivalente é estimada com base na mudança das curvas de estímulo/resposta para a onda bescotópica.

Calibração da luz de branqueamento

[0412] O branqueamento é produzido usando um projetor de slides Ektagraphic III B (Eastman Kodak, Rochester, NY) com uma lâmpada de halogênio de 300 W EXR (temperatura de cor de 3.350°). Para difundir a luz, uma bola de pingue-pongue dividida ao meio é colocada sobre o olho. O projetor é posicionado sobre uma plataforma de modo que a lente fique aproximadamente a 6 cm da superfície da bola. A potência da luz é medida usando o radiômetro, com o recurso de integração desligado, posicionado sob a bola de pingue-pongue na localização da cabeça dos ratos. O cálculo do número de fótons incidentes no fotodetector (quanta cm-2s-1) é feito usando a equação (2) e presumindo À = 500 nm. A potência do branqueamento é estimada por:

em que 1 - Ro é a fração de rodopsina branqueada no término da exposição à luz, t é a duração (60 s) da exposição e Qe (quanta cm-2), o inverso da fotossensibilidade, é a energia necessária para deixar 1/e de rodopsina não branqueada (Permian, 1978). Medições anteriores indicam que o valor de Qe em ratos Sprague-Dawley é aproximadamente 15,8 log quanta cm-2(Fulton e Baker, 1984). Dessa forma, a luz, que produz aproximadamente 15,9 log quanta cm-2, branqueou aproximadamente 60% da rodopsina na retina.

Preparações

[0413] Indivíduos adaptados ao escuro são anestesiados com uma dose de carregamento de aproximadamente 75 mg/kg-1 de quetamina e 8 mg/kg-1de xilazina, injetadas por via intraperitoneal. Esta é seguida por uma dose de reforço (50% da dose de carregamento) administrada por via intramuscular. As pupilas são dilatadas com uma combinação de cloridrato de fenilefrina 1% e cloridrato de ciclopentolato 0,2% (Cyclomydril; Alcon, Fort Worth, TX). As córneas são anestesiadas com uma gota de cloridrato de proparacaína 0,5%. Um eletrodo bipolar Burian-Allen (Hansen Laboratories, Coralville, IA) é colocado na córnea e o eletrodo terra é colocado na cauda. A luz vermelha é extinguida, e os animais permanecem em escuridão total por mais 10 min para permitir que eles retornem a um estado totalmente adaptado ao escuro antes que a experimentação comece.

A ativação da fototransdução

[0414] Na primeira data de teste, os animais são distribuídos half-hazard, de tal forma que metade de cada ninhada (arredondado, de número ímpar) participe em estudos da ativação e desativação da fototransdução, e da função retiniana pós-receptor; os restantes participam nos experimentos de branqueamento. As características da fotorresposta de bastonetes são estimadas a partir do ERG por ajuste dos parâmetros da formulação de Hood e Birch (1992) do modelo de Lamb e Pugh (1992; Pugh e Lamb, 1993) dos processos bioquímicos envolvidos na ativação da fototransdução nas ondas a despertadas pelos cinco flashes mais brilhantes:

[0415] Nesse modelo, i é a intensidade do flash (R*) e t é o tempo decorrido (s). Os valores dos parâmetros livres nesse modelo, RmP3, S e td, são otimizados usando uma rotina (fmins; MATLAB R11, The Math-works, Natick, MA) que minimiza a soma de desvios ao quadrado. RmP3 é a amplitude (μV) da resposta saturada de bastonete; ela é proporcional à magnitude da corrente de escuro e depende do número de canais disponíveis para fechamento pela luz nos ROS (Lamb e Pugh, 1992; Pugh e Lamb, 1993) que, sob condições normais, por sua vez, depende diretamente do comprimento do ROS (Reiser e cols., 1996). Sé um parâmetro de sensibilidade (R*-1s-2) que, se a intensidade do estímulo é especificada corretamente, está relacionado à constante de amplificação, A, que resume a cinética da série de processos iniciados pela fotoisomerização de rodopsina e que resultam no fechamento dos canais na membrana plasmática do fotorreceptor. td é um retardo breve (s). O ajuste do modelo é restrito à borda principal da onda a.

Desativação da fototransdução

[0416] Nos mesmos ratos, usando um paradigma de flash duplo, a evolução temporal da resposta de bastonete a um flash de condicionamento (CF) “verde” (Àmax aproximadamente 530 nm) que produz aproximadamente 150 R* é derivada. Esse flash verde, embora desperte uma onda a de menos da metade da resposta saturada de bastonete é, no entanto, suficiente para suprimir totalmente a corrente de escuro. Primeiro, a resposta ao CF é registrada isoladamente. A seguir, a amplitude da resposta a um flash de sonda de arco de xenônio “branco” intenso, que satura bastonetes (aproximadamente 10.000 R*), é determinada. A amplitude da resposta de PF, αmax (μV), que é medida em 8 ms após apresentação (imediatamente antes do vale da onda a), é tomada como proporcional à corrente de escuro máxima de bastonete. A seguir, o CF e PF são apresentados juntos, separados por 10 intervalos entre estímulos predeterminados (10 ms, 20 ms, 50 ms, 0,1 s, 0,15 s, 0,2 s, 0,4 s, 0,7 s, 1 s e 1,4 s). Em condições de flash duplo, a resposta ao CF registrado isoladamente serviu como a linha de base para medição da amplitude da resposta ao PF em cada tempo entre estímulos t, asat,t. A proporção da corrente de escuro suprimida pelo CF no tempo decorrido t, SFt é, portanto, dada por:

[0417] Para derivar um valor para a evolução temporal de desativação, o vale da resposta de bastonete é determinado e uma linha é ajustada através da fase de recuperação. A latência até 50% de recuperação, (ms), é anotada.

Função pós-receptor

[0418] A função pós-receptor, mediada por bastonetes, é avaliada nos mesmos animais a partir da onda b do ERG. Uma série de 13 flashes “verdes” que produzem de aproximadamente 0,075 a 300 R* é usada para despertar respostas de onda b. Para as amplitudes (μV) dessas respostas, os parâmetros da função de Naka-Rushton,

são otimizados. Nessa equação, V(i) é a amplitude da resposta a um flash de intensidade i (R*), Vmé a amplitude saturada da onda b, e aé a intensidade que evoca uma onda b com amplitude de metade de Vm. A função só é adequada até aquelas intensidades nas quais a intrusão da onda aé observada primeiro. Se ié especificado corretamente, log o é uma medição da sensibilidade pós-receptor.

Recuperação de um branqueamento

[0419] No segundo conjunto de experimentos, realizado em coortes, a recuperação da corrente de escuro do branqueamento é avaliada. O PF de saturação de bastonetes (10.000 R*), apresentado ao olho adaptado ao escuro, é usado para determinar a magnitude da corrente de escuro. Após a exposição de branqueamento, a resposta ao PF é monitorada em intervalos de 2 min por aproximadamente 40 min. Em cada tempo, a fração da corrente de escuro recuperada (1 - SFt) é calculada. O tempo até 50% de recuperação da fotorresposta de saturação de bastonetes, t50, é encontrada por otimização dos parâmetros da função

e então solucionando-se a equação para P = 50%. Nessa equação, t(P)é o tempo necessário para que a onda α alcance P por cento de seu valor adaptado ao escuro, t0 é a constante de tempo de regeneração, P0 é a amplitude normalizada da onda a adaptada ao escuro (100%), e Bé um escalar. Freqüentemente, t50 é mais longo do que a sessão de registro e é, portanto, extrapolado.

Liberação de estímulo

[0420] O momento e a intensidade dos estímulos de ERG estão sob controle do computador. O intervalo entre estímulos e o número de varreduras são a média para a série de intensidades usadas para avaliar sensibilidades e amplitudes da resposta receptor e pós-receptor, e são detalhados abaixo. Para experimentos de desativação, a resposta ao flash de condicionamento é a média de oito vezes, a resposta ao flash da sonda é a média de quatro vezes e, em condições de flash duplo, todos os traçados são médias de duas varreduras, registradas com intervalo de 1 min. No experimento de branqueamento, o flash da sonda é liberado isoladamente a cada 2 min. Série de intensidades de ERG.

aA eficiência (R* cd-1s-1m2) dos flashes de LED “verde” e de arco de xenônio são, respectivamente, calculados em aproximadamente 150 e aproximadamente 75.

Análise de vasos retinianos

[0421] A tortuosidade vascular é avaliada em ambos os olhos de indivíduos com o uso de uma técnica não invasiva, uma necessidade nesse estudo longitudinal. O modelo de OIR empregado nesse estudo é caracterizado por uma incidência de NV de 100%; ele também é caracterizado por vasos retinianos tortuosos. Nos pacientes, o pólo posterior é a região mais importante para o diagnóstico de ROP de alto risco.

[0422] Correspondentemente, após cada sessão de ERG, imagens de campo amplo do fundo de olho que mostram os principais vasos da retina são obtidas e compostas para exibir uma visão completa do pólo posterior, aqui definido como a região dentro do círculo limitado pelas veias vorticosas e concêntrica à cabeça do nervo óptico; as veias vorticosas definem o equador. As arteríolas são identificadas e sua tortuosidade medida usando o software RISA, como descrito previamente (Akula e cols., 2007; Akula e cols., 2008; Gelman e cols., 2005; Hansen e cols., 2008; Martinez-Perez e cols., 2002, 2007). Resumidamente, cada vaso é cortado da imagem principal e segmentado individualmente. Se necessário, a imagem segmentada é manualmente editada para remover características estranhas como, por exemplo, a vasculatura coroidiana de fundo. RISA construía um esqueleto e marcava pontos terminais e de bifurcação. O usuário então seleciona os segmentos do vaso para análise e RISA calculava automaticamente a curvatura integrada, IC, para os segmentos selecionados de cada vaso. IC captura qualquer desvio da evolução linear e é a soma de ângulos ao longo do vaso, normalizada pelo comprimento do vaso (pixel-1em radianos). Dessa forma, um vaso linear teórico possui IC = 0. Valores maiores de IC capturam bem vasos que um médico provavelmente designaria como tortuoso. A tortuosidade arteriolar, TA (pixel-1em radianos), é calculada para cada indivíduo como a curvatura integrada média de todas as arteríolas mensuráveis em ambos os olhos (mediana 10).

Exemplo 13: Experimento clínico humano para retinopatia da prematuridade

[0423] Objetivo: O objetivo principal desse estudo é avaliar a segurança de um candidato em experimento clínico quando administrado oralmente a recém-nascidos com ROP. Um objetivo adicional desse estudo é avaliar a eficácia do candidato em experimento clínico para reduzir a progressão de ROP por meio de exames oftalmológicos seriais planejados em intervalos diferentes de acordo com a gravidade de ROP, em comparação com o que é observado em um grupo de controle que recebe tratamento convencional (tratamento adotado pelo “ETROP Cooperative Group”)

[0424] Métodos: Um experimento piloto controlado randomizado intervencionista é realizado para avaliar a segurança e eficácia do candidato em experimento clínico quando usado em adição à abordagem convencional (tratamento adotado pelo “ETROP Cooperative Group”) versus a abordagem convencional isoladamente, para tratar recém-nascidos pré- termo (idade gestacional menor do que 32 semanas) com uma ROP em estágio 2 (zona II-III sem plus).

[0425] Os pacientes são excluídos se qualquer um dos critérios de exclusão seguintes é atendido na inclusão no estudo: (1) mais do que 10 episódios de bradicardia da prematuridade/dia (FC < 90 bpm); (2) bloqueio atrioventricular (A-V) (2° ou 3° graus); (3) anomalia cardíaca congênita significante (não incluindo ducto arterioso patente, forame oval patente ou defeito septal ventricular pequeno); (4) insuficiência cardíaca; (5) hipotensão (pressão sangüínea média < 45 mmHg); (6) hipoglicemia (< 50 mg/dl); e (7) contagem de plaquetas < 100.000/mm3.

[0426] A fim de comparar as proporções de recém-nascidos que progridem para ROP mais severa no grupo tratado e no grupo de controle, o tamanho de amostra estimado foi calculado, considerando distribuição normal, um erro alfa de 0,05 e uma potência de 80 por cento. O tamanho de amostra para cada grupo é de 22 participantes. A incidência de progressão de ROP em estágio 2 para estágios mais elevados aumenta com a diminuição da idade gestacional. Para assegurar uma distribuição homogênea da idade gestacional em ambos os grupos (tratados e controles), os recém-nascidos recrutados serão randomizados e estratificados de acordo com sua idade gestacional em três grupos diferentes: grupo 1 (23-25 semanas), grupo 2 (26-28 semanas) e grupo 3 (29-32 semanas).

[0427] No começo do estudo, os pacientes em cada grupo gestacional são ainda divididos em dois grupos, um que recebe o candidato a desenvolvimento clínico oralmente em forma de suspensão na dose de 0,5 mg/kg/6 horas, e o outro que recebe placebo em forma de suspensão. Em ambos os grupos, tratados e de placebo, o tratamento convencionalmente adotado pelo “ETROP Cooperative Group” continua. Tanto o grupo tratado quanto o de placebo são submetidos a exames oftalmológicos com 40 semanas de idade gestacional. Os oftalmologistas não sabiam quais pacientes recebem o candidato a desenvolvimento clínico e quais pacientes recebem placebo.

[0428] Avaliação: Para avaliar a segurança do candidato a desenvolvimento clínico, parâmetros cardíacos e respiratórios (freqüência cardíaca, pressão sangüínea, saturação de oxigênio, suporte respiratório), são monitorados continuamente. Amostragens de sangue são realizadas logo que a ROP em estágio 2 for diagnosticada, para verificar o equilíbrio renal, hepático e metabólico. O teste de Kruskal-Wallis é usado para avaliar possíveis diferenças entre recém-nascidos que recebem o candidato a desenvolvimento clínico e recém-nascidos que recebem placebo. A segurança também é avaliada por meio do risco relativo (RR). O RR é calculado como a proporção entre a probabilidade de efeitos colaterais no grupo tratado com relação ao grupo de controle. RR também é calculado como a proporção entre a probabilidade de que ROP progrida para ROP mais severa no grupo tratado com relação ao grupo de controle. Nesse caso, valores de RR menores do que 1 estão associados à eficácia do tratamento. Se necessário, é obtido RR para cada grupo de idade gestacional.

[0429] Quanto à eficácia, todos os recém-nascidos (grupos tratados e de controle) são avaliados em 40 semanas de idade gestacional por utilização de uma bateria de testes comportamentais publicada recentemente planejada para avaliar vários aspectos da função visual (Ricci e cols., Early Hum. Dev., fevereiro de 2008; 84(2): 107-13), o que inclui itens que avaliam movimentos oculares (comportamento espontâneo e em resposta a um alvo), a habilidade para fixar e acompanhar um alvo preto e branco (horizontalmente, verticalmente e em um arco), a reação a um alvo colorido, a habilidade para discriminar entre faixas pretas e brancas de freqüência espacial crescente e a habilidade para manter a atenção em um alvo que é movido lentamente se afastando do bebê. A função visual é avaliada novamente na idade corrigida de 1, 4 1/2, 12, 18 e 24 meses (Ricci e cols. J. Pediatr., abril de 2010; 156(4): 550-5) com atenção particular à acuidade visual (binocular e monocular), medida por meio de instrumentos bem conhecidos com base na escolha de força preferencial (cartões de acuidade de Teller), estereopsia e motricidade ocular.

Exemplo 14: Experimento clínico humano para neovascularização coroidiana

[0430] Objetivo: O objetivo principal desse estudo é avaliar a segurança de um candidato a desenvolvimento clínico quando administrado oralmente a pacientes com neovascularização coroidiana (CNV) secundária à degeneração macular relacionada à idade (AMD). Um objetivo adicional desse estudo é avaliar a eficácia do candidato a desenvolvimento clínico para o tratamento de neovascularização coroidiana (CNV) secundária à degeneração macular relacionada à idade (AMD), em comparação com o que é observado em um grupo de controle que recebe placebo tratamento.

[0431] Métodos: Um experimento piloto controlado randomizado intervencionista é realizado para comparar a segurança e a eficácia do candidato a desenvolvimento clínico versus placebo para pacientes com neovascularização coroidiana (CNV) secundária à degeneração macular relacionada à idade (AMD). Os pacientes são elegíveis se: (1) são do sexo masculino ou feminino de 50 anos de idade ou maiores; (2) são diagnosticados com CNV subfoveal primária ou recorrente secundária à AMD, incluindo aqueles com lesões predominantemente clássicas, minimamente clássicas ou ativas ocultas sem componente clássico; (3) possuem uma pontuação de BCVA entre 73 e 24 letras (equivalente de Snellen de aproximadamente 20/40 até 20/320), inclusivamente, no olho do estudo; (4) área total de CNV (incluindo componentes tanto clássicos quanto ocultos) englobada dentro da lesão é pelo menos 50% da área de lesão total; e (5) área de lesão total é de no máximo 12 áreas do disco.

[0432] Os pacientes são inelegíveis se uma das condições seguintes é atendida: (1) pacientes que possuem, no olho contralateral, um equivalente de Snellen abaixo de 20/200; (2) presença de estrias angióides, síndrome de histoplasmose ocular presumida, miopia (que excede -8 dioptrias), ou CNV secundária a outras causas que não AMD no olho do estudo; (3) fibrose ou atrofia subfoveal no olho do estudo; (4) hemorragia vítrea, rasgo retiniano ou história de descolamento da retina regmatogênico ou buraco macular (Estágio 3 ou 4) no olho do estudo; (5) inflamação ou infecção ocular ativa (ou história de) no olho do estudo nos últimos 30 dias antes da seleção; (6) glaucoma não controlado no olho do estudo; (7) tratamento no olho do estudo com verteporfina, radioterapia de feixe externo, fotocoagulação focal subfoveal com laser, vitrectomia, cirurgia submacular ou termoterapia transpupilar nos últimos 30 dias antes da seleção; (8) tratamento prévio com fármacos antiangiogênicos (pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab, acetato de anecortave, corticosteróides, inibidores da proteína quinase C, esqualamina, siRNA, VEGF-Trap etc.) para AMD neovascular no olho do estudo; (9) história de cirurgia intra-ocular no olho do estudo, incluindo vitrectomia via pars plana, exceto para cirurgia de catarata não complicada mais do que 60 dias antes da seleção; história de capsulotomia posterior com YAG laser no olho do estudo nos últimos 30 dias antes da seleção.

[0433] No começo do estudo, os pacientes são divididos em seis grupos. O candidato a desenvolvimento clínico é administrado oralmente em forma de comprimido na dose de 2, 5, 7, 10 e 20 mg/dia, respectivamente, para os primeiros cinco grupos de pacientes por 3 meses. Placebo é administrado oralmente em forma de comprimido ao sexto grupo de pacientes durante o mesmo período de tempo. Tanto o grupo tratado quanto o de placebo serão submetidos a exames oftalmológicos ao final de cada mês. Os oftalmologistas não sabiam quais pacientes recebem o candidato a desenvolvimento clínico e quais pacientes recebem placebo.

[0434] Avaliação: Para avaliar a segurança do candidato a desenvolvimento clínico, parâmetros cardíacos e respiratórios (freqüência cardíaca, pressão sangüínea, saturação de oxigênio, suporte respiratório) são monitorados após administração oral do candidato a desenvolvimento clínico. Amostragens de sangue também são realizadas para verificar o equilíbrio renal, hepático e metabólico. A segurança do candidato a desenvolvimento clínico é ainda avaliada por meio do risco relativo (RR). O RR pode ser calculado como a proporção entre a probabilidade de efeitos colaterais no grupo tratado com relação ao grupo de controle. RR também é calculado como a proporção entre a probabilidade que o DR progrida para DR mais severo no grupo tratado com relação ao grupo de controle. Nesse caso, valores de RR menores do que 1 serão associados à eficácia do tratamento.

[0435] Para avaliar a eficácia do candidato a desenvolvimento clínico, medidas do resultado final incluem a incidência de eventos adversos oculares e não oculares, a percentagem de pacientes que ganham > 15 letras da acuidade visual (VA) em 3 meses em relação ao nível de base, a percentagem de pacientes que perdem > 15 letras da VA em 3 meses em relação ao nível de base e alteração média na VA e espessura retiniana central (CRT) em 3 meses em relação ao nível de base.

Exemplo 15: Experimento clínico humano para neovascularização retiniana associada à uveíte

[0436] Objetivo: O objetivo principal desse estudo é avaliar a segurança de um candidato a desenvolvimento clínico quando administrado oralmente a pacientes com neovascularização retiniana (RNV) associada à uveíte. Um objetivo adicional desse estudo é avaliar a eficácia do candidato a desenvolvimento clínico para o tratamento de neovascularização retiniana (RNV) associada à uveíte, em comparação com o que é observado em um grupo de controle que recebe placebo tratamento.

[0437] Métodos: Um experimento piloto controlado randomizado intervencionista é realizado para comparar a segurança e eficácia do candidato a desenvolvimento clínico versus placebo para pacientes com neovascularização retiniana (RNV) associada à uveíte. Os pacientes são elegíveis se: (1) são pacientes do sexo masculino ou feminino com uveíte intermediária ou posterior ou pan-uveíte não infecciosa em pelo menos um olho, 18 a 70 anos de idade, inclusive, que, fora isso, gozam de boa saúde; (2) edema macular com espessura retiniana central média >250μm; (3) uma pontuação de turvação vítrea > 1, mas <3 (com base no sistema de graduação do “National Eye Institute”); (4) melhor acuidade visual corrigida no mínimo 20/400 e no máximo 20/40; e (5) dose diária de prednisona < 1 mg/kg.

[0438] Os pacientes não são elegíveis se uma das condições seguintes é atendida: (1) pacientes com neovascularização coroidiana; (2) pacientes com coroidopatia serpiginosa, epiteliopatia pigmentar placóide multifocal aguda ou retinocoroidopatias dos pontos brancos (por exemplo, síndrome dos pontos brancos evanescentes múltiplos (MEWDS) ou coroidite multifocal); (3) edema macular associado a outra doença ocular (por exemplo, retinopatia diabética); (4) pacientes que se submeteram a uma vitrectomia prévia; (5) qualquer condição ocular que possa afetar a avaliação da acuidade visual e a espessura retiniana; (6) uso concomitante de certos agentes imunossupressores (períodos de eliminação de fármacos específicos para agentes diferentes são definidos no protocolo); (7) uso de medicações sistêmicas sabidamente toxicas para o cristalino, retina ou nervo óptico (por exemplo, deferoxamina, cloroquina e etambutol) atualmente ou nos últimos 6 meses; e (8) outros critérios de inclusão/exclusão definidos no protocolo podem ser aplicados.

[0439] No começo do estudo, os pacientes são divididos em seis grupos. O candidato a desenvolvimento clínico é administrado oralmente em forma de comprimido na dose de 2, 5, 7, 10 e 20 mg/dia, respectivamente, para os primeiros cinco grupos de pacientes por 3 meses. Placebo é administrado oralmente em forma de comprimido ao sexto grupo de pacientes durante o mesmo período de tempo. Tanto o grupo tratado quanto o de placebo serão submetidos a exames oftalmológicos ao final de cada mês. Os oftalmologistas não sabiam quais pacientes recebem o candidato a desenvolvimento clínico e quais pacientes recebem placebo.

[0440] Avaliação: Para avaliar a segurança do candidato a desenvolvimento clínico, parâmetros cardíacos e respiratórios (freqüência cardíaca, pressão sangüínea, saturação de oxigênio, suporte respiratório) são monitorados após administração oral do candidato a desenvolvimento clínico. Amostragens de sangue também são realizadas para verificar o equilíbrio renal, hepático e metabólico. A segurança do candidato a desenvolvimento clínico é ainda avaliada por meio do risco relativo (RR). O RR pode ser calculado como a proporção entre a probabilidade de efeitos colaterais no grupo tratado com relação ao grupo de controle. RR também é calculado como a proporção entre a probabilidade que o DR progrida para DR mais severo no grupo tratado com relação ao grupo de controle. Nesse caso, valores de RR menores do que 1 serão associados à eficácia do tratamento.

[0441] Para avaliar a eficácia do candidato a desenvolvimento clínico, a melhor acuidade visual corrigida (BCVA) e a espessura retiniana central (CRT) são avaliadas por examinadores certificados em exames oftalmológicos programados mensalmente. As medidas do resultado final incluem a incidência de eventos adversos oculares e não oculares, a percentagem de pacientes que ganham > 15 letras da acuidade visual (VA) em 3 meses em relação ao nível de base, a percentagem de pacientes que perdem > 15 letras da VA em 3 meses em relação ao nível de base e alteração média na VA e espessura retiniana central (CRT) em 3 meses em relação ao nível de base.

[0442] Embora certas modalidades da presente invenção tenham sido aqui mostradas e descritas, será óbvio para aqueles habilitados na técnica que essas modalidades são fornecidas apenas como exemplo. Diversas variações, alterações e substituições podem ocorrer sem se afastar do escopo das modalidades. Deve ser subentendido que várias alternativas às modalidades aqui descritas podem ser empregadas. Deseja-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da invenção e que os métodos e as estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por elas englobadas.

Claims (8)

1. Uso de um composto 3-amino-1-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol ou N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de retinopatia diabética proliferativa.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado ao paciente por via oral.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o uso resulta na melhoria da visão central do paciente.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que 3-amino-1-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol é administrado como uma dose diária de 2mg, 5mg, 7mg ou 10mg.

5. Uso de um composto de 3-amino-1-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol ou N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de edema macular diabético, em que o medicamento é administrado como uma dose diária de 2 mg, 5 mg, 7 mg ou 10 mg.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado ao paciente por via oral.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o uso resulta na melhoria da visão central do paciente.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que o composto é (R) -3- amino-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-1-ol.

Images