MX2014013341A - Métodos para el tratamiento de retinopatía diabética y otras enfermedades oftálmicas. - Google Patents

Abstract

En este documento se proporcionan métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones oftálmicas tales como enfermedades o trastornos oftálmicos asociados con la diabetes en un paciente. En este documento también se proporcionan métodos de tratamiento de la retinopatía del prematuro en un paciente. Adicionalmente, en este documento se proporcionan métodos para el tratamiento de la degeneración macular húmeda asociada a la edad en un paciente. Los métodos comprenden la administración de compuestos desvelados en este documento a un paciente que lo necesita, que inhiban o reduzcan uno o más signos o síntomas de dichas afecciones.

Description

MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE RETINOPATÍA DIABÉTICA Y OTRAS ENFERMEDADES OFTÁLMICAS REFERENCIA CRUZADA La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Provisional de Estados Unidos N° 61/781.907, presentada el 14 de marzo de 2013, Solicitud de Provisional de Estados Unidos N° 61/643.178, presentada el 4 de mayo de 2012, U Solicitud de Provisional de Estados Unidos N° 61/643.051, presentada el 4 de mayo de 2012, Solicitud de Provisional de Estados Unidos N° 61/643.058, presentada el 4 de mayo de 2012, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

ESTADO DE LA INVENCIÓN La retinopatia diabética es una tortuosidad de la diabetes microvascular común y especifica, y que es la causa principal de ceguera que se puede prevenir en personas en edad laboral. Se identifica en un tercio de personas con diabetes y está asociada con un aumenta del riesgo de complicaciones vasculares sistémicas mortales, incluyendo apoplejía, enfermedad cardiaca coronaria, e insuficiencia cardiaca. El control óptimo de la glucosa en sangre, presión arterial, y posiblemente lípidos en sangre sigue siendo la base para la reducción del riesgo de desarrollo y avance de la retinopatia.

La retinopatia del prematuro (ROP) deja entre aproximadamente 400-800 bebés ciegos anualmente en Estados Unidos, y reduce la visión en muchos miles más en todo el mundo. Es un problema cada vez mayor en el mundo en desarrollo porque, aunque las mejoras continuas en cuidados intensivos neonatales han conducido a un aumento de la tasa de supervivencia de recién nacidos con peso muy bajo al nacer, éstos son los pacientes con.el mayor riesgo de ROP.

La retina contiene fotorreceptores que transducen la luz en una señal neural, y también tiene un amplio suministro vascular. La característica clínica de la ROP es la vasculatura anómala de la retina, que aparece en edades prematuras. Esta vasculatura anómala es insuficiente para proporcionar oxigeno durante la maduración de los fotorreceptores de los bastones, las células con más demanda de oxígeno entre cualquier célula del organismo. En los casos de ROP más graves, la pérdida de visión resulta de un desprendimiento de retina inducidos por vasos sanguíneos de la retina con pérdidas. Sin embargo, los casos más leves de ROP, las anomalías vasculares de la retina normalmente se resuelven sin tratamiento, pero sin embargo, los pacientes padecen una serie de alteraciones visuales durante toda la vida incluso con una corrección óptica óptima.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa principal de pérdida visual grave en Estados Unidos en individuos con más de 55. La AMD se produce en una forma atrófica o (menos comúnmente) una forma exudativa. En la AMD exudativa, los vasos sanguíneos crecen a partir de los coriocapilares a través de defectos en la membrana de Bruch, y, en algunos casos, el epitelio pigmentario de la retina subyacente (neovascularización coroidea o angiogénesis). La organización de exudados serosos o hemorrágicos que escapan de estos vasos da como resultado la cicatrización fibrovascular de la región macular con degeneración auxiliar de la neurorretina, desprendimiento y lágrimas del epitelio pigmentario de la retina, hemorragia del vitreo y pérdida permanente de la visión central. Este proceso responsable de más de un 80 % de los casos de pérdida visual significativa en pacientes con AMD.

Se ha demostrado que la neovascularización coroidea (CNV) es resistente al tratamiento en la mayoría de los casos. El tratamiento con láser puede solucionar la CNV y ayudar a conservar la visión en los casos seleccionados que no implican el centro de la retina, pero esto está limitado solamente a aproximadamente un 10 % de los casos. Desafortunadamente, incluso con fotocoagulación con láser satisfactoria, la neovascularización se repite en aproximadamente un 50-70 % de los ojos (un 50 % en 3 años y > 60 % a los 5 años). (Grupo de Estudio de Fotocoagulación Macular, Arch. Oftalmol.204: 694-701 (1986)). Además, muchos pacientes que desarrollan CNV no son buenos candidatos para la terapia con láser porque la CNV es demasiado grande para el tratamiento con base, o la ubicación no se puede determinar de modo que el médico no puede apuntar el láser con precisión.

La neovascularización de la retina (RNV) se desarrolla en numerosas retinopatías asociadas con isquemia de la retina, tales como retinopatia de células falciformes, enfermedad de Eales, síndrome isquémico ocular, fístula cavernosa de la carótida, vitreorretinopatía exudativa familiar, síndrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopática, retinopatia por radiación, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana, embolia de la retina. La neovascularización de la retina también se puede producir con enfermedades inflamatorias (retinocoroidopatía en perdigonada, vasculitis retiniana, sarcoidosis, toxoplasmosis, y uveítis), melanoma coroideo, desprendimiento crónico de retina, incontinencia pigmentaria, y en raras ocasiones en la retinitis pigmentaria.

Un factor común a casi todas las RNV es la isquemia de la retina, que libera factores angiogénicos que se pueden difundir (tales como VEGF). La neovascularización comienza con la retina y a continuación rompe la membrana limitante interna de la retina. Los nuevos vasos crecen en la retina interna y la superficie posterior del vitreo después de que se haya desprendido (desprendimiento vitreo) . La neovascularización brotar en una erupción desde la superficie del disco óptico o de la retina. Normalmente, la RNV evoluciona a neovascularización vitreorretiniana. A menudo, la neovascularización del iris sigue a la neovascularización de la retina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el presente documento se proporciona métodos para tratar diversas o afecciones enfermedades oftálmicas tales como una enfermedad oftálmica o trastorno asociado con la diabetes en un paciente. En el presente documento también se proporciona un método para tratar la retinopatia del prematuro en un paciente. Además, en el presente documento se proporciona un método para tratarla degeneración macular relacionada con la edad en un paciente.

En un aspecto, en el presente documento aparece un método para tratar la retinopatia del prematuro en un ojo inmaduro por administración de un compuesto inicial para la Modulación del Ciclo Visual (VCM) a un paciente con necesidad del mismo. Los métodos que se describen en el presente documento se refieren a la administración de compuestos que se describen en el presente documento que son moduladores del ciclo visual (VCM) que reducen o suprimen los procesos de demanda de energía en fotorreceptores de de los bastones. En una realización, el compuesto para la VCM se administra por vía oral.

En otro aspecto, en el presente documento se describe un método para mejorar la función retiniana mediada por los bastones mediante la administración de un compuesto para la VCM a un paciente con una retina inmadura. Los métodos que se describen en el presente documento reducen la demanda de energía de los bastones en la retina en desarrollo, de modo que la función retiniana mediada por los bastones aumenta después de la madurez de la retina con respecto a un paciente sin tratar con el agente.

En otro aspecto, en el presente documento se describe un método para modular el ciclo visual mediante la administración a un paciente con necesidad de la misma de una composición que comprende un compuesto que se describe en el presente documento, en que la modulación del ciclo visual trata la retinopatía del prematuro.

En el presente documento también se describe un método para mejorar la función y/o suprimir el ciclo visual en una célula de los bastones en desarrollo, por contacto de la célula con un compuesto para la VCM que suprime la demanda de energía en la célula de los bastones. En una realización de tales métodos, el tratamiento se administra por vía local al ojo. En otra realización de tales métodos, el tratamiento se administra a un sitio distante del ojo o por vía sistémica.

En una realización, un paciente a tratar con un compuesto que se describe en el presente documento se administra con uno o más compuestos o tratamientos adicionales. Por ejemplo, en una realización, el paciente se trata con suplemento de oxígeno.

En un aspecto más aparece un método para tratar la degeneración macular relacionada con la edad en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para la Modulación del Ciclo Visual (VCM).

Los pacientes a tratar incluyen seres humanos así como no humanos (por ejemplo, animales domésticos o salvajes).

En una realización, la composición del compuesto para la VCM se administra por vía oral. Las composiciones se pueden administrar una o más veces. La administración se puede producir más de una vez al día, una vez al día, cada dos días, cada semana, o cada mes.

En tales métodos, el tratamiento da como resultado la mejora de uno o más síntomas del paciente. Los síntomas que se pueden mejorar con tales métodos incluyen, pero no se limitan a, sangrado, pérdidas, cicatrización, daño a los fotorreceptores, pérdida de visión, o una combinación de los mismos.

En una realización aparece un método para reducir o inhibir la vascularización (por ejemplo, neovascularización) en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para la Modulación del Ciclo Visual (VCM). En una realización, la vascularización está asociada con la neovascularización coroidea. En una realización, la vascularización está asociada con la neovascularización de la retina. La inhibición o la reducción de la vascularización puede ser, por ejemplo, de al menos aproximadamente un 1 %, un 2 %, un 5 %, un 10 %, un 15 %, 20 %, un 25 %, un 30 %, un 35 %, un 40 %, un 45 %, un 50 %, un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 90 %, un 95 %, o un 100 %.

En una realización aparece un método para tratar la neovascularización coroidea en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para la Modulación del Ciclo Visual (VCM).

En una realización del presente documento, se describe un método para proteger un ojo durante procedimientos médicos que requiere la exposición del ojo a luz brillante, a luz láser, procesos que dan como resultado dilatación prolongada y/o excesiva de la pupila, o que de otro modo sensibilizan el ojo a la luz, método que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto que se describe en el presente documento a paciente con necesidad del mismo. Los compuestos que se describen en el presente documento, en dosificaciones suficientes, inhiben el ciclo visual en al menos un 50 %. Por lo tanto, en algunas realizaciones, una dosis eficaz inhibe el ciclo visual en el ojo del sujeto que experimenta el procedimiento médico en al menos un 50 %, en al menos un 75 %, o en al menos un 90 %. Además, la duración de la inhibición también depende de la dosis. Por lo tanto, en una realización, la inhibición continua durante al menos una hora, durante al menos 2 horas, durante al menos 4 horas, durante al menos 8 horas, durante al menos 12 horas, durante al menos 24 horas, o durante al menos 48 horas. Por último, los compuestos del presente documento son inhibidores reversibles del ciclo visual, y de este modo, el ciclo visual del sujeto vuelve a la normalidad en 3 vidas medias. En una realización, el compuesto usado con dichos procedimientos médicos mencionados anteriormente es el emixustat.

En otro aspecto, aparecen programas de dosificación (por ejemplo, número de administraciones al día) para el tratamiento de las enfermedades y afecciones oftálmicas que se describen en el presente documento. En una realización, el compuesto se administra una vez al dia (que incluye múltiples subdosis del compuesto administradas aproximadamente al mismo tiempo); en otra realización, el compuesto se administra una vez cada dos días (que incluye múltiples subdosis del compuesto administradas aproximadamente al mismo tiempo); y en otra realización, el compuesto se administra una vez cada tres días o más (que incluye múltiples subdosis del compuesto administradas aproximadamente al mismo tiempo).

En otro aspecto, aparecen programas de dosificación (por ejemplo, variaciones entre cantidades de dosis de administraciones posteriores) para el tratamiento de las enfermedades y afecciones oftálmicas que se describen en el presente documento. En una realización, el compuesto se administra en el día 1 a un nivel de dosis mayor que el administrado en dos días siguientes (por ejemplo, una dosis de carga). En otra realización, el compuesto se administran el día 1 a un nivel de dosis de dos veces que el administrado en los días siguientes. En otra realización, el compuesto se administran el día 1 a un nivel de dosis tres veces que el administrado en los días siguientes.

En otro aspecto, aparecen programas de dosificación (por ejemplo, momento del día en el que se administra el compuesto) para el tratamiento de las enfermedades y afecciones oftálmicas que se describen en el presente documento. En una realización, el compuesto se administra por la mañana; en otra realización, el compuesto se administra por la tarde; en otra realización, el compuesto se administra al despertarse; y en otra realización, el compuesto se administra antes de ir a dormir. En una realización, el compuesto se administra como una formulación de liberación controlada por la tarde. En otra realización, el compuesto se administra antes de comer, o como alternativa durante una comida, o como alternativa, después de una comida. En algunas realizaciones, dicha comida es el desayuno; en otras realizaciones, dicha comida es el almuerzo; además en otras realizaciones, dicha comida es la cena/cena rápida.

En un aspecto, la dosificación diaria de (R)-3-amino-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol es de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 100 mg. En otro aspecto, la dosificación diaria de (R)-3-amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol es de aproximadamente 2 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg; aproximadamente 20 mg; aproximadamente 40 mg; aproximadamente 60 mg; aproximadamente 75 mg; o aproximadamente 100 mg.

La inhibición del ciclo visual se determina, en algunas realizaciones, por un ERG. La información con respecto a las dosis de los compuestos que se describen en el presente documento, suficiente para inhibir el ciclo visual en al menos un 50 %, asi como métodos para determinar la inhibición del ciclo visual en un sujeto (incluyendo ERG) se describen en la Publicación de Solicitud de Patentes de Estados Unidos N° US 2011/0003895, que se incorpora por referencia en el presente documento para dicha divulgación.

En una realización, la composición se administra por via oral antes del procedimiento médico. En una realización, la composición se administra 24 horas y/o 48 horas después del procedimiento médico.

En una realización, la composición del compuesto para la VCM se administra por via oral. Las composiciones se pueden administrar una o más veces. La administración se puede producir más de una vez al día, una vez al dia, cada dos dias, cada semana, o cada mes.

En tales métodos, estrechamente da como resultado la mejora de uno o más síntomas del paciente. Los síntomas que se pueden mejorar con tales métodos incluyen, pero no se limitan a, defectos en la membrana de Bruch, aumentos en la cantidad del factor de crecimiento endotelial vascular ocular (VEGF), miopía, degeneración miópica, deterioro de la visión central, metamorfopsia, alteraciones en el color, hemorragia de los vasos sanguíneos, o una combinación de los mismos.

En una realización aparece un método para tratar la neovascularización de la retina en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para la Modulación del Ciclo Visual (VCM).

En una realización, la neovascularización de la retina está asociada con una o más retinopatía que incluyen, pero no se limitan a, retinopatía de células falciformes, enfermedad de Eales, síndrome isquémico ocular, fístula cavernosa de la carótida, vitreorretinopatía exudativa familiar, síndrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopática, retinopatía por radiación, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana, retinal embolia, retinocoroidopatía en perdigonada, retinal vasculitis, sarcoidosis, toxoplasmosis, uveítis, melanoma coroideo, desprendimiento crónico de retina, incontinencia pigmentaria, y retinitis pigmentaria.

En otro aspecto, aparece un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatía del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de Fórmula (A), o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (A) en que, X se selecciona entre -C(R9)=C(R9)-, -CºC-, -C(R9)2-O-, -C(R9)2-C(R9)2-, -C(R9)2-S-, -C(R9)2-S(O)2-, o -C(R9)2-NR9-; Y se selecciona entre: a) carbocielilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; b) carbociclilalquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; c) aralquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; o d) alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; Rl es hidrógeno y R2 es hidroxilo; o Rl y R2 forman un oxo; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o CH3; cada R9 independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir; cada R33 se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, y n es 0, 1, 2, 3 o 4.

Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que n es 0, 1 o 2.

Otra realización proporciona el método en que X es -C(R9)=C(R9) Otra realización proporciona el método en que X es —CºC—. Otra realización proporciona el método en que X es -C(R9)2-O-. Otra realización proporciona el método en que X es -C(R9)2-C(R9)2-. Otra realización proporciona el método en que X es -C(R9)2-S-. Otra realización proporciona el método en que X es -C(R9)2-S(0)2-. Otra realización proporciona el método en que X es -C(R9)2-NR9-.

Otra realización proporciona el método en que Y es carbocielilo sustituido o sin sustituir, o alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir. Otra realización proporciona el método en que Y es carbocielilo sustituido o sin sustituir. Otra realización proporciona el método en que el carbociclilo sustituido o sin sustituir es un anillo de 4, 5, 6, o 7 miembros sustituido o sin sustituir. Otra realización proporciona el método en que el carbociclilo sustituido o sin sustituir es un anillo de 6 miembros. Otra realización proporciona el método en que el anillo de 6 miembros sustituido o sin sustituir es un ciclohexilo sustituido o sin sustituir. Otra realización proporciona el método en que el anillo de 6 miembros sustituido o sin sustituir es un ciclohexilo sustituido o sin sustituir y X es -C(R9)2-O-.

Otra realización proporciona el método en que Y es alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir. Otra realización proporciona el método en que el alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir es un alquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir. Otra realización proporciona el método en que el alquilo C3-C6 sustituido está sustituido con un grupo alcoxi C1-C2. Otra realización proporciona el método en que el alquilo C3-C6 sustituido es -CH2CH2CH20CH3.

Otra realización proporciona el método en que Rl es hidrógeno y R2 es hidroxilo. Otra realización proporciona el método en que Rl y R2 forman un oxo. Otra realización proporciona el método en que R8 es hidrogeno. Otra realización proporciona el método en que R8 es metilo. Otra realización proporciona el método en que R1 es hidrógeno, R2 es hidroxilo y X es -C(R9)2-O-.

Una realización proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: I Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asóciado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura: Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente caracterizado por que la composición se administra al paciente por vía oral. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente, en que la composición se administra una vez al día. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente, en el tratamiento da como resultado la mejoría de la visión central en el paciente.

Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente que comprende adicionalmente administrar uno o más regímenes terapéuticos adicionales. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la diabetes en un paciente; tratar o prevenir la retinopatia del prematuro en un paciente; o tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente en que dicho uno o más regímenes terapéuticos es terapia con láser, crioterapia, angiografia con fluoresceína, vitrectomía, corticosteroides, tratamiento con factor de crecimiento endotelial anti-vascular (VEGF), vitrectomía para edema macular diabético difuso persistente, vitreólisis farmacológica en la gestión de la retinopatia diabética, fibratos, bloqueadores del sistema renina-angiotensina (ras), agonistas del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas, Anti-Proteína Quinasa C (PKC), trasplante de células de los islotes, oligonucleótidos terapéuticos, hormona de crecimiento y factor de crecimiento de insulina (IGF), control de factores sistémicos o una combinación de los mismos.

Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la retinopatia diabética. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la retinopatia diabética no proliferativa. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la retinopatia diabética proliferativa. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la maculopatia diabética. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es el edema macular diabético. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es el glaucoma neovascular. Otra realización proporciona el método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la isquemia macular.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en la presente memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia en la misma medida que si cada publicación, patente, o solicitud del patente individual se indicara específica e individualmente para su incorporación por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las características de la invención se establecen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención se obtendrá por referencia a la siguiente descripción detallada que establece las realizaciones ilustrativas, en que se usan los principios de la invención, y las figuras adjuntas de las que: La Figura 1 es un gráfico que representa la cronología de los Grupos 1-3 tal como se describe en el Ejemplo 3.

La Figura 2 es un gráfico que representa la cronología del Grupo 4 tal como se describe en el Ejemplo 3.

La Figura 3 es un gráfico que representa la cronología de los Grupos 5-6 tal como se describe en el Ejemplo 3.

La Figura 4A representa el Ciclo Visual, que muestra la conversión bioquímica de retinoides visualmente activos en la retina. La Figura 4B ilustra un posible medio de acción de ACU-4429.

La Figura 5 es un gráfico que representa los datos en Fase la de ACU-4429 de perfiles farmacocinéticos orales medios (PK).

La Figura 6 es un gráfico que representa la supresión de ERG de Bastón en Fase la de ACU-4429.

La Figura 7 es un gráfico que representa Datos PK en Fase Ib.

La Figura 8 proporciona la cronología de un experimento para someter a ensayo si ACU-4935 redujo el aumento de regulación del VEGF causada por condiciones hipóxicas.

La Figura 9 es un gráfico que ilustra la Expresión de Proteína del VEGF causada por condiciones hipóxicas después del tratamiento con ACU-4935.

La Figura 10 es un gráfico que ilustra los niveles de ARNm de VEGF causados por condiciones hipóxicas después del tratamiento con ACU-4935.

Las Figuras 11A Y 11B: Perfiles de Tiempo de Concentración Media para Sangre o Plasma (Figura 11A) o en Tejido Ocular (Figura 11B).

Las Figuras 12A y 12B: Radioperfiles de metabolitos a las 4 horas después de la dosis en el día 7 tal como se describe en el Ejemplo 10. La Figura 12A proporciona los resultados de Plasma 4H en el Dia 8 de G4 M. La Figura 12B proporciona los resultados de Epitelio Pigmentario de la Retina de 4H de G3 M.

La Figura 13 es un gráfico que ilustra el porcentaje medio acumulativo de dosis radiactiva recuperada tal como se describe en el Ejemplo 10.

Figura 14: Los moduladores del ciclo visual (VCM), tales como ACU-4420 y ACU-4935, inhiben la isomerasa del ciclo visual, imitando de ese modo un estado de fototransducción constitutiva y disminución de la corriente en la oscuridad.

Figura 15: Ilustra el protocolo para el tratamiento de crias de ratón 129 SvE (PO) con ACU-4420 y ACU-4935.

Las Figuras 16A-16B demuestran que los VCM y nivel la neovascularización. La Figura 16A representa la tinción con isolectina de Preparaciones de montaje plano de retina. Las áreas no vasculares se perfilan en color rojo. La Figura 16B es un histograma que compara el % de neovascularización en los diversos grupos de tratamiento. Las Figuras 16C-16F demuestran que ACU-4429 inhibió la neovascularización y 11-cis-RAL de una manera dependiente de la dosis. Las Figuras 16C y 16D muestran que ACU-4429 disminuyó en las concentraciones de 11-cis-RAL en los ojos y, por lo tanto, la actividad de la isomerasa del ciclo visual de una manera dependiente de la dosis (DE50 de 0,88 mg/kg). La diferencia entre ACU-4429 y el vehículo era estadísticamente significativa (P < 0,01). Las Figura 16E y 16F muestran que la neovascularización en ojos izquierdos (medido en preparaciones de montaje plano teñidas con isolectina) disminuyó en una manera dependiente de la dosis con ACU-4429; esta disminución es significativa a 3,0 y 10,0 mg/kg, por comparación con ANOVA de 1 vía de tratamientos con vehículo (agua) con 02 al 21 %, vehículo (agua) con 02 al 75 %, y ACU-4429.

La Figura 17 es un diagrama de la retina neural y sus suministros vasculares (no están a escala). Se indican las capas de la retina neural (células ganglionares, plexiforme interna, nuclear interna, plexiforme externa, nuclear externa). El flujo sanguíneo a través de los vasos coroideos es rápido. La vasculatura de la retina, visible por oftalmosocopia, reside entre las células ganglionares en la superficie vitrea de la retina y extiende redes capilares profundas en las capas posteriores a los receptores. En calibre de las arteriolas de la retina se ajusta a la las perturbaciones en los niveles de oxígeno en sangre ("autorregulación").

La Figura 18 ilustra la curva de crecimiento logístico que muestra el contenido de rodopsina humana (Fulton et al . , Invest. Oftalmol . Vis. Sci . , (1999) 40: 1878-1883) como una función de la edad. La flecha indica el momento en el que comenzó la ROP en recién nacidos prematuros (Palmer et al . Oftalmology, (1991) 98: 1628-1640).

La Figura 19 es un modelo de retinopatia del prematuro en rata. (a) Se obtuvieron imágenes por oftalmoscopia con láser de barrido (SLO) usando estimulación con láser de color azul (488 nm) (Seeliger et al. , Vision Res. , (2005) 45: 3512-9) después de inyección de fluoresceina en ratas de control y con ROP de 22 dias de edad. (Las ratas Pigmentadas se usaron para facilitar la formación de imágenes por SLO). La curvatura integrada de cada arteriola retiniana se expresa como una proporción de la media (ICA) en el control. El valor de ICA más elevado para la rata con ROP refleja la mayor tortuosidad de sus arteriolas. El aspecto coroideo es similar en el fondo de control y de ROP. (b) Respuestas electrorretinográficas de las muestras (ERG) a estímulos de campo completo en ratas de control y con ROP. Ambas ratas se sometieron a ensayo con las mismas intensidades del destello, tal como se indica. Las líneas verticales de color gris indican el momento en el que se presenta el destello.

La Figura 20 ilustra características del paradigma experimental. El oxígeno ambiental y el ciclo de luz se controlaron y se sintonizaron estrictamente. Se diseña la dosificación con el VCM para dirigir la fase de crecimiento rápido del aumento del desarrollo de rodopsina en la retina (flechas). El aria en la caja con linea discontinua indica las tres ventanas del ensayo.

La Figura 21 proporciona fotografías de tinción con H y E de secciones de parafina (del ejemplo 7, CNV crónica inducida por la luz). La capa nuclear externa es la más fina en las secciones de ojos de animales tratados con luz y vehículo.

La Figura 22 es un gráfico que representa el número de filas de núcleos en la capa nuclear externa en la secciones de H y E de animales tratados con luz ambiental y 3000 lux más vehículo o ACU-4429. Los datos son media ± ETM.

La Figura 23 es un gráfico que representa el número de capas bajas secciones cruzadas de vasos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente divulgación se refiere a métodos para tratar la retinopatia diabética. Tal como se usa en el presente documento, "Retinopatia diabética" se refiere a cambios en la retina debidos a los cambios microvasculares observados en la diabetes. Los vasos sanguíneos que proporcionan oxígeno a la retina del ojo están dañados debido a niveles elevados a largo plazo de azúcar en sangre (hiperglucemia). Por lo general, la enfermedad se desarrolla lentamente durante un periodo de meses pero con el tiempo, la retinopatia diabética puede empeorar y causar pérdida de visión. La retinopatia diabética normalmente afecta a ambos ojos. La retinopatia diabética avanza de anomalías no proliferativas leves, caracterizadas por aumento de la permeabilidad vascular, a retinopatia diabética no proliferativa moderada y grave (NPDR), caracterizada por cierre vascular, a retinopatia diabética proliferativa (PDR), caracterizada por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en la retina y en la superficie posterior del vitreo. El edema macular, caracterizado por engrosamiento de la retina a partir de vasos sanguíneos con pérdidas, se puede desarrollar en todas las etapas de la retinopatia. Además, estados tales como el embarazo, pubertad, control de glucosa en sangre, hipertensión, y cirugía de cataratas pueden acelerar estos cambios.

La retinopatia diabética no proliferativa, la retinopatia diabética proliferativa y la maculopatía diabética son los tres tipos principales de retinopatia diabética.

La Retinopatia Diabética No Proliferativa (NDPR) se considera como la etapa inicial de la retinopatia y es la observada más habitualmente en diabéticos. Los vasos sanguíneos diminutos de la retina se ven afectados solamente de forma ligera, pero pueden formar protuberancias (microaneurismas) y conexiones entre si (anomalías microvasculares intrarretinianas) y/o pérdida de fluidos (edema), depósitos de proteínas (exudados) y sangre (hemorragia). Otro signo habitual de retinopatía diabética no proliferativa (NPDR) es la presencia de manchas de color blanco hinchadas en la retina (manchas algodonosas). Estos cambios se pueden producir en cualquier parte en toda la retina, incluyendo la mácula.

Existen tres etapas de retinopatía diabética no proliferativas que se detallan a continuación: (1) Retinopatía Diabética No Proliferativa Leve: En esta etapa más temprana, se puede producir al menos un microaneurisma. Los microaneurismas son áreas pequeñas de hinchazón de tipo globo en los vasos sanguíneos de la retina. (2) Retinopatía Diabética No Proliferativa Moderada: A medida que la enfermedad avanza, algunos vasos sanguíneos que nutren a la retina se bloquean. (3) Retinopatía Diabética No Proliferativa Grave: Están bloqueados muchos más vasos sanguíneos, privando de suministro sanguíneo a varias áreas de la retina. Estas áreas de la retina envían señales al organismo para que hagan crecer nuevos vasos sanguíneos para la nutrición.

La retinopatía diabética no proliferativa no debería causar ningún problema al paciente, ya que la visión permanece normal siempre y cuando la mácula no se vea afectada. Sin embargo, dado que los sintomas de retinopatia diabética generalmente no son visibles en esta etapa, las recomendaciones que se deberían hacer ensayos oculares regulares de identificación sistemática de la retina para controlar las señales de avance a etapas más graves de retinopatia.

Retinopatia Diabética Proliferativa (PDR): Esta etapa aparece después de la retinopatia diabética no proliferativa grave y se caracteriza por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos anómalos en el ojo. Cuando la diabetes hace que los vasos sanguíneos se hieren a bloquear, partes del ojo y de la retina desarrollan isquemia, ya que llegan a estar sin oxígeno y nutrientes. El ojo intenta responder a esta condición, haciendo aparecer un nuevo suministro de sangre a las áreas sin oxígeno. Desafortunadamente, en su lugar se forman nuevos vasos sanguíneos frágiles que sangran fácilmente. Este proceso se denomina neovascularización. Estos nuevos vasos sanguíneos anómalos crecen en el sitio incorrecto en la superficie de la retina y en el gel vitreo. La hemorragia en el vidrio se produce cuando estos nuevos vasos sanguíneos sangran en la cavidad vitrea. La sangre bloquea la luz que entra en el ojo y no alcanza la retina. La cantidad de pérdida de visión puede ser de leve a grave, y depende de cuánta sangre se encuentra en el ojo. La visión puede mejorar lentamente ya que la hemorragia se elimina gradualmente durante varios meses.

Los nuevos vasos anómalos también causan la formación de tejido cicatricial que empuja la retina y puede dar como resultado desprendimiento de retina por tracción. El desprendimiento de retina puede afectar a cualquier parte de la retina. Si afecta a la mácula, el paciente podría perder su visión central y se puede tratar solamente con cirugía.

Maculopatía Diabética: La maculopatía diabética es la causa más común de pérdida visual en la diabetes. Se produce cuando la mácula llega a estar afectada por cambios en la retinopatía causados por la diabetes. La mácula se localiza en el centro de la retina y es importante para la visión central y para observar los detalles finos claramente. Por lo tanto, la visión central y la capacidad para observar los detalles se verán afectados en los pacientes que desarrollen maculopatía diabética. Por ejemplo, los individuos afectados podrían encontrar difícil el reconocimiento de caras en la lejanía o la lectura de impresiones pequeñas. La cantidad pérdida de visión puede ser de leve a grave. Sin embargo, incluso los peores casos, la visión periférica (lateral) que permite que el individuo se mueva en su hogar y fuera del mismo se verán sin afectar.

La retinopatia diabética (DR) es un trastorno ocular caracterizado por una angiogénesis excesiva que se desarrolla en la diabetes debido al engrosamiento de las membranas básales capilares, y carece de contacto entre los pericitos y las células endoteliales de los capilares. La pérdida de pericitos aumenta las pérdidas de los capilares y conduce a la ruptura de la barrera en hemato-retiniana. La retinopatia diabética es el resultado de cambios microvasculares en la retina. La muerte de pericitos inducidos por hiperglucemia y el engrosamiento de la membrana basal conducen a la incapacidad de las paredes vasculares. Estos daños cambian la formación de la barrera hemato-retiniana y también hacen que los vasos sanguíneos de la retina se hagan más permeables. Los vasos sanguíneos pequeños - tales como los que se encuentran en el ojo - son especialmente vulnerables al control de azúcar en sangre bajo (glucosa en sangre). Una sobreacumulación de glucosa y/o fructosa daña los vasos sanguíneos diminutos de la retina. El edema macular también se puede desarrollar cuando los vasos sanguíneos dañados pierden fluidos y lípidos en la mácula. Estos fluidos hacen que la mácula aumente, lo que hace borrosa la visión. Este daño también da como resultado una falta de oxígeno en la retina.

A medida que la enfermedad avanza, la falta de oxigeno en la retina estimula la angiogénesis a lo largo de la retina y en el humor vitreo de tipo gel, transparente que rellena el interior del ojo. Sin un tratamiento a tiempo, estos nuevos vasos sanguíneos pueden sangrar, nublar la visión, y destruir la retina. La proliferación fibrovascular también puede causar el desprendimiento de retina por tracción. Los nuevos vasos sanguíneos también pueden crecer en el ángulo de la cámara anterior del ojo y causar el glaucoma neovascular.

La pérdida de visión por maculopatía diabética se produce de dos 2 formas.

El Edema macular diabético (DME) es la inflamación y el engrosamiento de la mácula. Esto se debe a la pérdida de fluidos de los vasos sanguíneos de la retina en la mácula. La visión se hace borrosa porque la estructura de la función de las células fotorreceptoras de la mácula se alteran. La pérdida de visión por el edema macular se puede controlar con láser e inyecciones en el globo ocular.

La isquemia macular se produce cuando los diminutos vasos sanguíneos de la retina (capilares) de la mácula se cierran. La visión se hace borrosa porque la mácula no recibe el suministro de sangre suficiente para que funcione adecuadamente. Desafortunadamente, no existen tratamientos eficaces para la isquemia macular. El edema mácula se debe a la pérdida de fluidos de los vasos sanguíneos de la retina. Los exudados duros son los depósitos de color amarillento que se observan en la retina. Están causados por la pérdida de material proteico.

Las siguientes afecciones médicas son algunas de las posibles causas de retinopatía diabética.

Diabetes: La hiperglucemia prolongada (niveles elevados de glucosa en sangre) afecta a la anatomía y al funcionamiento de los capilares de la retina. El exceso de glucosa se convierte en sorbitol cuando se deriva a rutas metabólicas alternativas. El sorbitol conduce a la muerte o disfunción de los pericitos de los capilares de la retina. Esto debilita las paredes de los capilares permitiendo la formación de microaneurismas, que son las señales más tempranas de la retinopatía diabética. Las paredes capilares débiles también son responsables de un aumento de la permeabilidad y de los exudados. Debido a la predisposición a un aumento de la agregación y la adhesión plaquetaria (formación de coágulos sanguíneos) como resultado de la diabetes, la circulación capilar se hace muy lenta o incluso se ve totalmente alterada por una oclusión. Esto también puede contribuir al desarrollo de la retinopatía diabética.

Diabetes de Tipo 1 y Tipo 2: Los individuos diagnosticados con diabetes de tipo 1, se consideran dependientes de la insulina ya que requieren inyecciones u otras medicaciones para proporcionar la insulina que el organismo es incapaz de producir por si mismo. Debido a la falta de insulina, el azúcar en sangre está sin regular y los niveles son demasiado elevados. Los individuos con diabetes de tipo 2 se consideran no dependientes de insulina o resistentes a la insulina. Los individuos afectados con este tipo de diabetes, producen insulina suficiente, pero el organismo es incapaz de hacer un uso apropiado de la misma. A continuación, el organismo lo compensa produciendo incluso más insulina, que puede causar un aumento anómalo adjunto en los niveles de azúcar en sangre. Todas las personas con diabetes de Tipo I (inicio juvenil) y con diabetes de Tipo II (inicio adulto) están en riesgo de desarrollar retinopatia diabética. Sin embargo, es más probable que las personas con diabetes de Tipo 1 tengan retinopatia en comparación con la diabetes de Tipo 2.

Diabetes mellitus de tipo 1 y Diabetes mellitus de tipo 2: Las personas con Diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2 tienen un riesgo mayor de desarrollar retinopatia diabética.

Exceso de alcohol: El alcohol, si se usa en extremo, reduce los niveles de Vitamina B12 y de tiamina. Sin embargo, el consumo de alcohol solo no se asocia con la retinopatia diabética, el consumo de calorías vacías del alcohol hace muy difícil adherirse a una dieta diabética baja en calorías y no queda claro el efecto moderado que el alcohol tiene en la retinopatía.

La hipertensión y otros factores de riesgo vascular tales como obesidad y dislipidemia pueden influir en el inicio y la progresión de la retinopatía.

Colesterol elevado: El colesterol puede empeorar la retinopatía por endurecimiento de los vasos sanguíneos arteriales grandes y puede causar daño a los vasos sanguíneos pequeños del ojo.

La enfermedad renal, tal como se pone de evidencia con la proteinuria y niveles de urea/creatinina elevados, es un indicador excelente de la presencia de retinopatía.

Embarazo: Puede empeorar la retinopatía existente aunque probablemente no la cause directamente. Las mujeres con diabetes tienen un riesgo ligeramente más elevado durante el embarazo. Se recomienda que todas las mujeres embarazadas con diabetes se realicen exámenes oculares extensos cada trimestre paró proteger su visión.

Alteración renal: Asociada con la retinopatía diabética, aunque parece que la retinopatía diabética conduce a alteración renal en lugar de lo contrario.

Supresión del cromosoma 15q: Un trastorno cromosómico raro que implica la supresión de material genético de la rama larga del cromosoma 15.

Se cree que la cirugía intraocular puede aumentar posiblemente el riesgo de avance de la retinopatía diabética.

A menudo, no existen síntomas en las etapas más iniciales de la retinopatía diabética no proliferativa. Los signos y síntomas de la retinopatía diabética se presentan normalmente a medida que la enfermedad progresa hacia la retinopatía diabética avanzada o proliferativa. Los signos de diagnóstico de la retinopatía diabética incluyen uno o más de los siguientes: cambios en los vasos sanguíneos; inflamación de la retina (edema macular); depósitos pálidos en la retina; tejido nervioso dañado; aspecto visual de pérdidas en los vasos sanguíneos; pérdida de visión central o periférica; pérdida de visión temporal o permanente; desarrollo de un escotoma o sombra en el campo de visión; visión irregular, borrosa, difusa o doble; dolor ocular; problemas de la vista de cerca relacionados con la presbicia; manchas o cuerdas oscuras que flotan en la visión (miodesopsias); visión alterada del color; pérdida de visión; una mancha oscura o ciega en la visión central; visión nocturna escasa o reducida; dilatación venosa y anomalías microvasculares intrarretinianas; en el estadio avanzado de retinopatía crecen vasos sanguíneos diminutos a lo largo de la retina, en el humor vitreo de tipo gel, transparente que rellena la parte interna del ojo; daño nervioso (neuropatía) que afecta a los músculos oculares que controlan los movimientos de los ojos; movimiento involuntario de los ojos (nistagmo); deterioro fluctuante y progresivo de la visión; edema macular; isquemia macular; desprendimiento de retina por tracción; repentino, pérdida de visión sin dolor grave; aumento de la permeabilidad vascular, que conduce a edema; proliferación de células endoteliales; ráfagas de luz (fotopsias) o defectos en el campo de visión; presencia de vasos sanguíneos anómalos en el iris (rubeosis o nvi), cataratas (asociadas con la diabetes) y células vitreas (sangre en el vitreo o células pigmentadas si existe un desprendimiento de retina con formación de, agujeros); microaneurismas - debilitamiento físico de las paredes capilares que las predispone a pérdidas; exudados duros -precipitados de lipoproteínas/otras proteínas que se pierden de los vasos sanguíneos de la retina; hemorragias - rotura de capilares debilitados, que parecen como pequeños puntos/manchas más grandes o hemorragias en 'llama' que siguen a lo largo de los haces de fibras nerviosas en las capas superficiales de la retina (la hemorragia se debe a las arteriolas más grandes y más superficiales); manchas algodonosas - acumulación de restos axonales debida un mal metabolismo axonal en los márgenes de los infartos isquémicos; y neovascularización - un intento (mediante retina sana residual) de revascularizar el tejido retiniana hipóxico.

La presente divulgación también se refiere al método de uso de compuestos para la modulación del ciclo visual (VCM) para tratar la retinopatia del prematuro (ROP). El trabajo que se describe en el presente documento proporciona la primera demostración de un efecto de tratamiento sistémico con un VCM no retinoide en una retinopatia en un ojo inmaduro. Un elemento fundamental de este proceso es un contenido de 02 elevado cuando los sujetos son recién nacidos son el elemento fundamental. Los recién nacidos prematuros se ponen en una atmósfera con alto contenido de oxigeno para apoyar la función pulmonar inmadura en que la concentración elevada de oxigeno suprime el desarrollo normal de la vasculatura de la retina. Cuando el niño vuelve al aire normal, la retina se hace isquémica debido a la vasculatura subdesarrollada. La isquemia desencadena la expresión del VEGF y la neovascularización. Véase, por ejemplo, la Figura 4B. Los VCM funcionan aumentando la apo-rodopsina que reduce la corriente oscura y por lo tanto el consumo de oxigeno.

En el presente documento se describen compuestos para la VCM para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos de la retina, y particularmente, compuestos para la VCM para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos de la retina relacionados con o que implican anomalías vasculares, tales como, por ejemplo, ROP. El métodos que se describen en el presente documento se retiren a la administración de los compuestos para la VCM que modulan el ciclo visual.

Como un sistema, la retina de mamífero está sometida a enfermedades que afectan la interconexión equilibrada de la retina neural y la vasculatura que la nutre; la pérdida visual se produce cuando este equilibrio se ve alterado. Las enfermedades tales como degeneraciones de los fotorreceptores que afectan principalmente a la retina neural también afectan a la vasculatura de la retina. Las enfermedades que se caracteriza clínicamente por la anomalía de la vasculatura coroidea o de la retina, tal como ROP, también afecta a las neuronas de la retina. Todas estas condiciones implican trastornos sistémicos hipóxicos del tejido neural. Los fotorreceptores son células especializadas que tienen los requisitos de oxígeno más elevados de cualquier célula del organismo (Steinberg, R., Invest . Oftalmol . Vis. Sci . , (1987) 28: 1888-1903), que desempeña un papel en todas las enfermedades isquémicas hipóxicas de la retina.

En el desarrollo normal, a medida que los fotorreceptores de los bastones se diferencian y comienzan a producir rodopsina (la molécula responsable de la captura de la luz); sus demandas de oxígeno extraordinariamente elevadas dejan a la retina hipóxica, dirigiendo con el crecimiento de los vasos sanguíneo de la retina. Sin embargo, en la ROP, el suplemento de oxigeno administrado para el cuidado cardiopulmonar agudo del niño nacido prematuramente deja la retina hiperóxica, interrumpiendo el crecimiento vascular normal y dejando la retina periférica avascular. Después de la interrupción del suplemento de oxígeno, la retina periférica se hace hipóxica. La hipoxia inicia una cascada molecular que conduce a la formación de vasos sanguíneos anómalos en la retina que se usan clínicamente para diagnosticar la ROP. Incluso cuando un recién nacido prematuro se somete a una concentración elevada de oxígeno ambiental, los pulmones inmaduros y otras complicaciones médicas a menudo conducen a fluctuaciones en el oxígeno en sangre y, en consecuencia, a episodios tanto de hipoxia como de hiperoxia en la retina que afectan a los fotorreceptores sensibles. La retina neural en desarrollo y su vasculatura están en control molecular cooperativo, y las anomalías vasculares de la ROP están relacionadas con la función de la retina neural. Los estudios recientes han encontrado que el grado de disfunción de los bastones en la ROP ayuda a predecir el grado de anomalía observado en la vasculatura de la retina, pero el grado de anomalía observado en la vasculatura de la retina puede no ayudar a predecir el grado de disfunción de los bastones en la ROP. Por lo tanto, los bastones causan la ROP.

Tal como se usa en el presente documento, una "retina inmadura" se refiere a una retina de un recién nacido prematuro o una retina de una morfología/función similar a la de una retina de un recién nacido prematuro. Una retina inmadura se puede caracterizar por la presencia de vasos sanguíneos poco desarrollados o desorganizados con o sin la presencia de tejido cicatricial. En general, un niño humano prematuro es el nacido a las 37 semanas gestación, o antes. Por el contrario, el término "madurez de la retina" se refiere a una retina de un niño a término o una retina de una morfología/función similar a la de un niño a término.

Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "reduce la demanda de energía de los bastones" o "suprime la demanda de energía de los bastones" se refiere a una reducción de la demanda de oxígeno de una célula bastón de al menos un 10 %; preferentemente la reducción de la demanda de oxígeno de una célula bastón es de al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % o superior. En general, es preferente que la demanda de oxigeno de una célula bastón se mantenga por debajo del nivel necesario para inducir la angiogénesis patológica (es decir, crecimiento de vasos sanguíneos) o anomalías vasculares.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "anomalías vasculares" se usa para hacer referencia a un nivel anómalo o patológico del crecimiento de vasos sanguíneos vasculares (por ejemplo, angiogénesis) o morfología (por ejemplo, tortuosidad) que no permite el desarrollo apropiado de la retina a la "madurez de la retina" tal como se usa esa expresión en el presente documento. Un experto en la materia puede valorar la cantidad de agente administrado o el tiempo de administración para mantener el crecimiento y la morfología de los vasos sanguíneos por debajo de crecimiento de vasos sanguíneos patológicos tal como se evalúa, por ejemplo mediante análisis de Flujo Sanguíneo con Láser Doppler. En una realización alternativa, el nivel de tortuosidad de los vasos sanguíneos de la retina se usa para evaluar el grado de morfología y/o crecimiento de vasos sanguíneos patológicos. Los métodos para medir la tortuosidad se describen adicionalmente en el presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "suplemento de oxígeno" se refiere a una concentración de oxigeno superior a la del aire ambiental (es decir, aproximadamente un 20-21 %) que es necesaria para mantener los niveles de oxigeno en sangre en un sujeto en un nivel deseado. En general, el suplemento de oxigeno se proporciona en una instalación clínica para mantener un nivel de oxigeno en sangre de un 100 % tal como se evalúa usando, por ejemplo, control del oxigeno transcutáneo. El control de los niveles de oxigeno en sangre y la alteración del nivel del "suplemento de oxigeno" para mantener, por ejemplo, un nivel de oxigeno en sangre de un 100 % es un procedimiento convencional en una instalación clínica (por ejemplo, una unidad de cuidados intensivos neonatales) y es bien conocido por los expertos en la téenica de la medicina.

Enfermedades Vasculares y Neurales de la Retina A pesar de los avances en la gestión médica de las enfermedades neovasculares de la retina, tales como retinopatía del prematuro (ROP), las enfermedades neurovasculares de la retina siguen siendo la causa principal de ceguera en el mundo.

Para la ROP, el tratamiento actual es la fotocoagulación de la vasculatura periférica, que conlleva sus propias consecuencias negativas, y enfoques experimentales tales como tratamiento con agentes farmacéuticos antiangiogénicos, que tienen una eficacia desconocida. Dado que los fotorreceptores de los bastones son únicos para el ojo fotorreceptores y tienen entre los requisitos de oxígeno más elevados de cualquier célula del organismo, éstos pueden desempeñar un papel en enfermedades de la retina neovasculares isquémicas hipóxicas (Arden et al . , Br J Oftalmol (2005) 89:764; y Fulton et al . , Doc Oftalmol, (2009) 118 (1): 55-61). Los modelos de ROP proporcionan un sistema in vivo en que se puede estudiar y manipular la relación de los fotorreceptores a la vasculatura de la retina.

La función anómala de la retina es una característica de las enfermedades neovasculares de la retina. (Fulton et al. , Doc Oftalmol, (2009) 118(1):55-61). La pérdida de visión en la enfermedad neovascular de la retina resulta de anomalías de los vasos sanguíneos y la gravedad de la disfunción de la retina a lo largo de la vida persiste después de que las anomalías de los vasos sanguíneos se resuelvan se relaciona con la gravedad de la enfermedad vascular antecedente (Fulton et al . , Arch Oftalmol (2001) 119:499). Sin embargo, los datos a partir de modelos de ROP en rata muestran que la disfunción de los fotorreceptores de los bastones precede a las anomalías vasculares mediante las cuales la ROP se define convencionalmente y predice su gravedad (Rcynaud, y Dorey, Invest Oftalmol Vis Sci (1994) 35: 3169; Akula, Invest Oftalmol Vis Sci (2007) 48: 4351). Las anomalías en la morfología vascular son el criterio de diagnóstico principal de la ROP; sin embargo, la ROP es principalmente un trastorno de la retina neural con anomalías vasculares secundarias. El aspecto de las anomalías vasculares que caracterizan a la ROP aguda es coincidente con la elongación del desarrollo de los segmentos externos de los fotorreceptores de los bastones y el aumento adjunto en el contenido de rodopsina en la retina (Lutty et al . , Mol Vis (2006) 12: 532; y Dembinska et al . , Invest Oftalmol Vis Sci (2002) 43: 2481).

Fisiología y Metabolismo de las Células de Bastón Los bastones realizan tres procesos unidos, metabólicamente demandantes: generación de la corriente oscura, mantenimiento del pigmento visual (el ciclo visual), y renovación de segmentos externos, todos los cuales son el resultado simultáneo de la elongación del desarrollo de los segmentos externos del bastón (ROS) el contenido de rodopsina del ojo. El mecanismo de transmisión de señales de los bastones es fisiológicamente único. En la oscuridad, el sodio y otros cationes admitidos a través de canales abiertos por monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en el ROS son impulsados por bombas en el segmento interno del bastón (RIS) tan rápidamente que se hace circular un volumen igual a todo el citosol cada medio minuto (Hagins, et al. , Proc Nati Acad Sci USA (1989) 86: 1224). La cascada molecular iniciada por la captura de fotones por la rodopsina después de una ráfaga de luz y que conduce a una reducción de cGMP hace que la corriente oscura decaída siguiendo la forma de una Gaussiana retardada que se puede describir mediante una constante 'de amplificación intrínseca, A (Pugh y Lamb, J Physiol (1992) 449: 719; y Pugh y Lamb, Biochem Biophys Acta (1993) 1141: 111).

Después de la captura de fotones, el cromóforo de rodopsina (retinol) experimenta un cambio isomérico que lo libera de la opsina e inicia la fototransducción. El cromatóforo gastado se pasa desde el ROS al epitelio pigmentario de la retina (RPE) en que experimenta una serie de transformaciones antes de su devolución al ROS a través de los procesos apicales del RPE como retinol de nuevo. Entonces se une covalentemente a su lisina de sitio activo en la opsina, convirtiéndose de nuevo en rodopsina y completando el ciclo visual (R. R. Rando, Chem Rev (2001) 101: 1881). La etapa que limita la velocidad en el ciclo visual está mediado por el complejo de enzimas de isomerohidrolasa, RPE65 (Moiscyev et al . , Proc Nati Acad Sci USA (2005) 102: 12413).

Otros productos secundarios de la fototransducción en el ROS se expulsan a través de un proceso de supresión circadiana de las puntas del ROS; cada celular del RPE fagocita miles de discos suprimidos de 30-50 bastones embebidos cada día (R. .

Young, J Cell Biol (1967) 33: 61). La disminución de la regulación controlada del ciclo visual a través de la inhibición dirigida de la actividad de RPE65 reduce el flujo de retinoides a través del complejo ROS/RPE; esto haría que los bastones fueran menos vulnerables al agravio por hiperoxia e hipoxia (Wellard et al . , Ves Neurosci (2005) 22: 501) mediante la reducción de sus demandas metabólicas. También puede disminuir la fagocitosis y por lo tanto alargar los segmentos externos de los bastones.

Traducción a partir de Modelos Animales a Pacientes Los fotorreceptores están ubicados cerca de la vasculatura coroidea. Las neuronas de la retina postreceptoras altamente organizadas forman capas que son suministradas por los vasos de la retina. Aunque la coroides es el suministro principal a los fotorreceptores, la degeneración de los fotorreceptores, sin embargo, está asociada con la atenuación de las arteriolas de la retina (Hansen et al . , Vision Research, 48 (3): 325-31 (2008)). Debido a que la capa de fotorreceptores es un disipador de oxigeno extraordinario, aunque que no se desea estar limitado por la teoría, se supone que, a medida que los fotorreceptores se degeneran, sus demandas metabólicas disminuyen y la vasculatura de la retina se vuelve atenuada como consecuencia del menor requisito crónico de oxígeno de la retina neural (Hansen et al . , Vision Research, 48(3):325- 31 (2008)).

Un vinculo estrecho entre los fotorreceptores y la red vascular de la retina es evidente en el desarrollo de la retina. Las células postreceptoras se diferencian antes que los fotorreceptores, que son las últimas células de la retina en madurar. Ya que la formación de segmentos externos de los bastones avanza en un gradiente de posterior a periférico, también lo hace la cobertura vascular. Por lo tanto, el desarrollo simultáneo y cooperativo de los componentes neurales y vasculares caracteriza la maduración normal de la retina. En los recién nacidos prematuros, la edad de aparición de la ROP es aproximadamente la edad de aumento en el desarrollo rápido de la longitud del segmento exterior de los bastones y el consiguiente aumento en el contenido de rodopsina. Además de los fotorreceptores inmaduros y la vasculatura de la retina, el recién nacido prematuro tiene pulmones inmaduros que crean un estado respiratorio precario con el consiguiente riesgo de lesión hipóxica a las células inmaduras. Clínicamente, ésto se ve contrarrestado por la administración de suplemento de oxígeno, pero se sabe que los niveles de oxígeno tanto altos como bajos dañan los fotorreceptores inmaduros (Fulton et al. Invest . Oftalmol . Vis. Sci . , (1999) 40: 168-174; y Wellard et al. , Vis.

Neurosci ., (2005) 22: 501-507).

Los modelos de ROP en rata están inducidos por la cria de cachorros en hábitat con periodos alternantes de oxigeno relativamente alto y bajo durante el periodo critico de la elongación del segmento externo (Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Dembinska et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Penn et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 1995. 36: 2063-2070).

Después de la inducción, sobrevienen las anomalías de la vasculatura de la retina, al igual que las anomalías de la estructura y función de la retina neural (Fulton et al. Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 168-174; Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Dembinska et al, Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Rcynaud et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (1995) 36: 2071-2079). Las anomalías en la morfología de la vasculatura de la retina y en la función de la retina neural en ratas con ROP son similares a las encontradas en pacientes pediátricos con ROP (Dembinska et ai., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et ai., Invest. Oftalmol.

Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et ai., Invest. Oftalmol.

Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Rcynaud et ai., Invest.

Oftalmol. Vis. Sci., (1995) 36: 2071-2079; Barnaby, A. M., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007). 48: 4854-60; Fulton et ai., Arch. Oftalmol., (2001) 119: 499-505; Gelman, R., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2005) 46 (12): 4734-4738; Moskowitz et ai., Optometry & Vision Science, (2005) 82: 307-317; Fulton, A. B., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 49 (2): 814-9 (20089)). Por lo tanto, los modelos de ratas se pueden extrapolar al tratamiento en seres humanos.

Se usan modelos de ROP en ratas albinas para estudiar las características neurales y vasculares de la retina durante el desarrollo (Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Liu, K., Invest. Oftalmol. Vis.

Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis.

Sci., (2006) 47: 2639-47). Diferentes horarios de exposición al oxígeno inducen una serie de efectos en la vasculatura de la retina y la retina neural que modela la escala de la retinopatía, de leve a grave, observada en casos de ROP humanos. Se calibran las exposiciones al oxigeno para que impacten en la retina durante las edades en que se están alargando los segmentos externos de los bastones y el contenido de rodopsina de la retina va en aumento. Se obtienen medidas longitudinales de respuestas electrorretinográficas (ERG) y características vasculares de la retina en ratas infantiles (aproximadamente 20 días de edad), adolescentes (aproximadamente 30 días de edad), y adultas (aproximadamente 60 días de edad).

Evaluación de la Función Neural El ERG se usa para caracterizar la función neural. Las respuestas del ERG a estímulos de campo total en un intervalo de intensidades se registran a partir del animal adaptado a la oscuridad tal como se ha descrito anteriormente en detalle (Akula et al., Invest . Oftalmol . Vis. Sci . , (2007) 48: 4351- 9). Para resumir la actividad de los fotorreceptores de los bastones, un modelo de activación de fototransducción se ajusta a las ondas a y se calculan los parámetros de sensibilidad resultante (SROD) y amplitud saturada (RROD). La actividad post-receptora se representa mediante la onda b. Las funciones de estímulo/respuesta se resumen mediante la amplitud saturada (Vmáx) y el estímulo que produce una respuesta media máxima (log s); estos parámetros se derivan de la función de Michaelis-Menten para ajustar las actitudes de la onda b (Hood Birch, Invest . Oftalmol . Vis. Sci . , (1994) 35: 2948-2961; Pugh y Lamb, J. Physiol . (Lond). (1992) 449: 719-758; Pugh y Lamb, Biochim. Biophys . Acta , 1993. 1141: 111-149; Pugh y Lamb, en Handbook of biological physics. Volumen 3 (2000), Elsevier Science, p.183-255; Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9).

Evaluación de las Carácter!s-ticas Vasculares Los parámetros vasculares de la retina se derivan usando software para análisis de imágenes y se puede aplicar a fotografías de fondo digital (Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Martinez-Perez, M. E., (2001), Imperial College: London; Martinez-Perez et al., Trans. Biomed. Eng. , (2002) 49: 912-917). La curvatura integrada (CI), que está bien de acuerdo con la evaluación subjetiva de la tortuosidad vascular informada por profesionales médicos con experiencia, se puede usar para especificar el estado vascular de cada fondo (Gelman, R. M. Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2005) 46 (12): 4734-4738). Tanto arteriolas como vénulas se ven afectadas de forma significativa por la ROP. Sin embargo, se ha encontrado que las arteriolas se ven afectadas de forma notable mientras que las vénulas lo hacen en menor medida; por lo tanto, el parámetro arteriolar ICA se usa en los análisis que se describen en el presente documento (Akula et al., Oftalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Gelman, R., M. Invest . Oftalmol . Vis. Sci . , (2005) 46 (12): 4734- 4738).

Relación de Sensibilidad y Vasculatura de la Retina La sensibilidad de los fotorreceptores de los bastones (SROD) en una edad joven (20 dias) se usa para predecir el resultado vascular reprimían tal como se especifica con ICA. La mejor sensibilidad a una edad temprana está asociada con el mejor resultado vascular (menos complicado) (Akula et al . , Invest. Oftalmol . Vis. Sci . , (2007) 48: 4351-9). Después de la parada de la inducción de la exposición al oxígeno, la recuperación de la sensibilidad retinina neuronal post receptora (log s de onda b) se recupera y la tortuosidad vascular disminuye. La regulación del desarrollo de las neuronas de la retina y de los vasos sanguíneos se produce bajo el control cooperativo de varios factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), semaforina, y sus receptores de neuropilina (Gariano et al . , Gene Expression Patterns, (2006) 6: 187- 192). En modelos de ROP en rata, se ha encontrado que la expresión de estos factores de crecimiento está alterada (Mocko et al . , ARVO Absract, (2008).

En el presente documento también se describen métodos para tratar la regeneración vascular relacionada con la edad húmeda en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para la Modulación del Ciclo Visual (VCM).

Modulación del Ciclo Visual Tal como se usa en el presente documento, "Modulación del Ciclo Visual" (VCM) se refiere a la conversión biológica de un fotón en una señal eléctrica en la retina. ( Véanse , por ejemplo, las Figuras 1A y IB). La retina contiene receptoras de conocidas como "bastones" (responsables de la visión nocturna) y "conos" (responsables de la visión diurna). Las células bastón son mucho más numerosas y activas que los conos. La sobreactividad de los bastones crea el desarrollo de toxinas en el ojo, mientras que los conos proporcionan la mayor parte de nuestra información visual - incluyendo el color. La VCM básicamente "ralentiza" la actividad de los bastones y reduce la carga metabólica y el consumo de oxigeno en la retina. La Figura 4B ilustra un medio mediante el cual una VCM afecta al ciclo visual.

En el presente documento se desvelan compuestos para la VCM útiles para mejorar los resultados de la ROP. Los compuestos para la VCM se administran solos o con uno o más compuestos/tratamientos adicionales que incluyen, pero no se limitan a, tratamientos farmacéuticos que reducen la demanda de energía de los fotorreceptores de los bastones que pueden reducir la proliferación vascular inapropiada, y tratamientos ambientales que aumentan la luz a la que un paciente está expuesto. Debido a la fisiología de los fotorreceptores de los bastones, la demanda metabólica es la más elevada en situaciones de luz baja; por lo tanto, la exposición a un aumento de luz puede reducir la demanda metabólica, mitigando de ese modo la manifestación de la ROP.

Degeneración Macular La Degeneración Macular se refiere a la pérdida de fotorreceptores en la porción de la retina central, denominada mácula, responsable de la visión de agudeza elevada. La degeneración de la mácula está asociada con un depósito anómalo de componentes de la matriz extracelular y otros residuos en la membrana entre el epitelio del pigmento de la retina y la coroides vascular. Este material de tipo residuo se denomina drusa. Las drusas se observan con un examen de fondo de ojo. Los ojos normales pueden tener máculas sin drusas, incluso las drusas pueden ser abundantes en la periferia de la retina. La presencia de drusas blandas en la mácula, en ausencia de cualquier pérdida de visión macular, se considera un estadio temprano de la AMD.

Degeneración Macular relacionada con la Edad Degeneración Macular relacionada con la Edad (AMD) se refiere a una enfermedad que causa anomalías en la mácula de la retina; es la causa principal de la pérdida de visión en Europa y en Estados Unidos. En Japón, la enfermedad también está constantemente en aumento debido ai envejecimiento de la población. La mácula se encuentra en el centro de la retina, y la región está densamente poblada con células de cono entre las células fotorreceptoras. Los rayos de luz que vienen de fuera son refractados por la córnea y el cristalino, y después convergen en la mácula, en particular en la fóvea central. La capacidad de leer las letras depende de la función de esta área. En la degeneración macular relacionada con la edad, la mácula, que es un área importante tal como se ha descrito anteriormente, se degenera con la edad y da como resultado discapacidad visual, principalmente en forma de distorsión de la imagen (anortopia) y escotoma central.

La atrofia geográfica central, la forma "seca" de la degeneración macular avanzada, resulta de la atrofia de la capa del epitelio pigmentario de la retina por debajo de la retina, lo que provoca pérdida de la visión a través de la pérdida de fotorreceptores (bastones y conos) en la parte central del ojo. La AMD neovascular o exudativa, la forma "húmeda" de la degeneración macular avanzada, causa pérdida de visión debido al crecimiento anómalo de vasos sanguíneos (neovascularización coroidea) en el coriocapilar, a través de la membrana de Bruch, que por última conduce a pérdida de sangre y proteína por debajo de la mácula. El sangrado, pérdidas, y cicatrización de estos vasos sanguíneos con el tiempo causa daños irreversibles a los fotorreceptores y pérdida de visión rápida si no se deja sin tratar. La forma húmeda de la degeneración macular relacionada con la edad es una enfermedad con un mal pronóstico, que da como resultado alteración visual rápida y grave. La condición patológica principal es la neovascularización coroidea.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una de las principales causas de ceguera en el mundo desarrollado. La aprobación de las macromoléculas LUCENTIS®, AVASTIN®, y Macugen® ha mejorado las opciones de tratamiento disponibles para los pacientes con AMD. LUCENTIS® es un Fab y AVASTIN® es un anticuerpo monoclonal. Ambos se unen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y se pueden usar para tratar la AMD; sin embargo, solo una minoría de los pacientes tratados experimenta una mejora significativa en la agudeza visual.

Neovascularización Coroidea La Neovascularización Coroidea (CNV) se refiere a la creación de nuevos vasos sanguíneos en la capa coroidea del ojo. La CNV se puede producir rápidamente en individuos con defectos en la membrana de Bruch, la capa más interna de la coroides. También está asociada con cantidades excesivas de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Así como en la AMD húmeda, la CNV también se puede producir frecuentemente con la enfermedad genética para pseudoxantoma elástico y raramente con las drusas del disco óptico más comunes. La CNV también se ha asociado con la miopía extrema o degeneración miópica maligna, cuando la neovascularización coroidea se produce principalmente en presencia de grietas dentro del tejido macular de la retina (específicamente) conocidas como grietas de laca.

La CNV puede crear un deterioro de la visión central repentino, perceptible en unas pocas semanas semanas. Otros síntomas que se pueden producir incluyen metamorfopsia, y alteraciones en el color. La hemorragia de los nuevos vasos sanguíneos puede acelerar el comienzo de los síntomas de la CNV.

La CNV se puede detectar midiendo el Perímetro de Hiperagudeza Preferencial. En base a la angiografía con fluoresceína, la CNV se puede describir como clásica u oculta. El PHP es un perímetro especializado que aplica principios de perimetría tanto estáticos como automatizados para detectar defectos en el campo visual. En lugar de medir los campos visuales periféricos, el PHP se basa en el concepto de hiperagudeza para medir las diferencias sutiles en los campos central y paracentral. La hiperagudeza es la capacidad de discernir una desalineación sutil de un objeto.

La hiperagudeza, o agudeza de Vernier, tiene un umbral de 3 a 6 segundos de arco en la fóvea. Por lo tanto, el umbral de hiperagudeza es aproximadamente 10 veces menor que el requerido para una resolución óptima de un objeto, que es de 30 a 60 segundos de arco en la fóvea.

La neovascularización coroidea (CNV) se produce normalmente en la degeneración macular además de otros trastornos oculares y se asocia con la proliferación de las células endoteliales coroideas, sobreproducción de matriz extracelular, y formación de una membrana fibrovascular subretiniana. Parece que la proliferación de células del epitelio pigmentario de la retina y la producción de factores angiogénicos efectúan neovascularización coroidea.

El patrón actual de atención en retinología hoy en día son las inyecciones intravitreas de fármacos anti-VEGF para controlar la neovascularización y reducir la zona de fluido por debajo del epitelio pigmentario de la retina. Estos fármacos se conocen normalmente como AVASTIN® y LUCENTIS®, y aunque se sha demostrado que su eficacia mejora significativamente el pronóstico pronóstico con la CNV, la tasa de recurrencia de estas áreas neovasculares sigue siendo elevada. Los individuos con CNV deberían ser conscientes de que están en un riesgo mucho mayor (un 25 %) de desarrollar la CNV en el otro ojo, ésto de acuerdo con la American Academy of Oftalmology y apoyado adicionalmente con informes clínicos.

En la Degeneración Macular Relacionada con la Edad "húmeda" (también conocida como "neovascular"), la CNV se trata con terapia fotodinámica junto con un fármaco fotosensible tal como verteporfina. La verteporfina, un derivado de la benzoporfirina, es un fármaco fotosensible lipófilo intravenoso con un pico de absorción de 690 nm. Este medicamento fue aprobado por primera vez por la Food and Drug Administration (FDA) el 12 de abril de 2000, y posteriormente, se aprobó para su inclusión en la inclusión en la Farmacopea de Estados Unidos el 18 de julio de 2000, cumpliendo la definición de un medicamento de Medicare cuando se usa en conjunto con terapia fotodinámica ocular (véase § 80.2, "Photodynamic Therapy") cuando se administra por vía intravenosa como parte del servicio de un médico. Para los pacientes con degeneración macular relacionada con la edad, la Verteporfina solamente se cubre con un diagnóstico de degeneración macular neovascular relacionada con la edad (ICD-9-CM 362.52) con lesiones neovasculares coroideas subfoveales (CNV) predominantemente clásicas (cuando la via de la CNV clásica ocupa > 50 por ciento del área de toda la lesión) en la visita inicial de acuerdo con lo determinado por una angiografia con fluoresceina (código 92235 de CPT).

Las visitas de seguimiento posteriores requerirán una angiografia con fluoresceina antes del tratamiento. OPT con verteporfina está cubierto por la indicación anterior y seguirá permaneciendo sin cubrir para todas las otras indicaciones relacionadas con la AMD (véase § 80.2). OPT con Verteporfina para uso en afecciones que no son AMD se puede elegir para cobertura a través del criterio individual del proveedor. La verteporfina se administra por vía intravenosa. A continuación, se activa en el ojo mediante una luz láser. El fármaco destruye los nuevos vasos sanguíneos, y evita cualquier formación de nuevos vasos mediante la formación de trombos.

Los fármacos anti-VEGF, tales como pegaptanib y ranibizumab, también se usan para tratar la CNV. Los anti-VEGF se unen para e inactivan el VEGF.

CNV se refiere a un crecimiento ectópico de vasos coroideos, que penetran a través de la membrana de Bruch y los epitelios pigmentarios de la retina. En la degeneración macular relacionada con la edad húmeda, la hemorragia y la pérdida de componentes en plasma que comprende grasa del plexo vascular prematuro es la causa directa de la alteración funcional rápida de la retina neural. Se cree que la CNV está inducida por células inflamatorias que comprenden principalmente macrófagos que se infiltran para fagocitar drusas acumuladas en el área macular subretiniana. Las células inflamatorias tales como los macrófagos también son fuentes de producción de factores angiogénicos, tales como factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), aumentando la neovascularización en dos sitios de inflamación. Este proceso se denomina "neovascularización inflamatoria". Mientras tanto, las drusas comprenden productos secundarios de glicación avanzada (AGE) y beta amiloides, que son sustancias que estimulan la producción de VEGF; estas sustancias estimulan los epitelios pigmentarios de la retina que han migrado para fagocitar las drusas, dando como resultado la secreción del VEGF, y se cree que ésto es otro mecanismo posible por el que se desarrolla la CNV. Las enfermedades que implican la CNV incluyen neovascularización coroidea miópica y neovascularización coroidea idiopática asi como degeneración macular relacionada con la edad. En ocasiones, el desarrollo de enfermedades que implican CNV se pueden atribuir a estrías angioides, lesiones, uveítis, o similares. Se ha sugerido que el daño tisular principalmente de la membrana de Bruch y del epitelio pigmentario de la retina en el área macular subretiniana, y la inflamación posterior, están implicados en el mecanismo de la aparición de la CNV en estas enfermedades, así como en la degeneración macular relacionada con la edad.

Procedimientos Medicos que Requieren Exposición Ocular Prolongada La mayoría de las operaciones de la vista, cirugías, procedimientos y exámenes requieren la exposición a luz brillante directa dirigida al ojo u ojos y, en muchos casos, esta exposición es prolongada; los compuestos que se desvelan en el presente documento son útiles para imitar o de otro modo prevenir el daño por tal exposición.

Algunos procedimientos médicos están dirigidas a corregir los defectos estructurales de un ojo.

La cirugía ocular refractiva implica diversos métodos de remodelación quirúrgica de la córnea o cataratas (por ejemplo, la queratotomía radial usa incisiones en forma de rayos hechas con un cuchillo de diamante). En algunos casos, se usan láser de excímeros para remodelar la curvatura de la córnea. En algunos casos, la cirugía ocular refractiva exitosa reduce o cura los trastornos de visión común miopía tales como hiperopía y astigmatismo, así como trastornos degenerativos como el queratocono. Otros tipos de cirugías oculares refractivas incluyen queratomileusis (un disco de córnea se retira por raspado, se congela rápidamente, se reduce con torno, y a continuación se lleva a su aumento original), queratoplastia lamelar automatizada (ALK), queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK), intraLASIK, queratomileusis subepitelial asistida por láser (LASEK, también conocido como Epi-LASIK), queratectomía fotorrefractiva, queratoplastia térmica con láser, queratoplastia conductiva, incisiones relajantes limbares, queratotomia astigmática, queratotomia radial, queratotomia radial mini asimétrica, queratotomia hexagonal, epiqueratofaquia, implante de anillo o de segmento de anillo intracorneal (Intacs), implante de lentes de contacto, inversión de la presbicia, esclerotomia ciliar anterior, inversión de la presbicia con láser, bandas de expansión escleral, e incrustaciones de Karmra.

La cirugía corneal incluye, pero no se limita a, cirugía de trasplante de córnea, queratoplastia penetrante, queratoprótesis, queratectomía fototerapéutica, escisión del pterigión, tatuaje corneal, y osteo-odonto-queratoprótesis (OOKP). En algunos casos, las cirugías corneales no requieren un láser. En otros casos, las cirugías corneales usan un láser (por ejemplo, queratectomía fototerapéutica, que elimina opacidades corneales superficiales e irregularidades superficiales). En algunos casos, los pacientes reciben gafas oscuras para proteger sus ojos de las luces brillantes después de estos procedimientos.

Algunos procedimientos están dirigidos a la eliminación de los componentes defectuosos o los fluidos del ojo.

La cirugía de cataratas implica la eliminación quirúrgica del cristalino y la sustitución con una lente intraocular de plástico. Por lo general, se usa una luz para ayudar al cirujano.

Existen varios tipos de cirugía de glaucoma que facilitan el escape del exceso de humor acuoso desde el ojo para disminuir la presión intraocular. En algunos casos, estos procedimientos médicos usan un láser (por ejemplo, la trabeculoplastia con láser aplica un haz láser para quemar las áreas de la malla trabecular, situada cerca de la base del iris, para aumentar la salida de fluido; la iridotomía periférica con láser aplica un haz láser para quemar selectivamente un agujero a través del iris cerca de su base; etc.). La canaloplastia es un procedimiento avanzado, no penetrante diseñado para mejorar el drenaje a través del sistema de drenaje natural ojo usando teenología microcatéter en un procedimiento simple y mínimamente invasivo. Otros procedimientos médicos usados para el tratamiento del glaucoma incluyen cirugía con láser, no penetrante, cirugía de filtración vigilada, e implantes válvula de setón.

La cirugía vítreo-retiniana incluye vitrectomía (por ejemplo, vitrectomía anterior y vitrectomía de la pars plana). En algunos casos, la cirugía vítreo-retiniana se usa para prevenir o tratar la pérdida de vitreo durante la cirugía de cataratas o de córnea, eliminar tejido vitreo fuera de su lugar en condiciones tales como glaucoma por bloqueo pupilar y afaquia, eliminación de opacidades vitreas y membranas a través de una incisión, reparación del desprendimiento de retina (usando ignipuntura, una hebilla escleral, o fotocoagulación con láser, retinopexia neumática, criopexia de la retina, o crioterapia de la retina), reparación del agujero macular, esclerouvectomia lamelar parcial, esclerociclocoroidectomía lamelar parcial, esclerocoroidectomía lamelar parcial, esclerotomia posterior, neurotomia óptica radial, y cirugía de translocación macular. La fotocoagulación pan retiniana (PRP), un tipo de terapia de fotocoagulación con láser a menudo se usa a menudo en el tratamiento de la retinopatía diabética, tiene como objetivo el tratamiento de la hemorragia del vitreo, sangrado en el ojo por lesiones, desgarros de la retina, hemorragias subaraenoideas, o vasos sanguíneos bloqueados. En algunos casos, la fotocoagulación con un láser encoge los vasos sanguíneos no sanos o sella agujeros en la retina una vez que se extrae la sangre.

Algunos procedimientos médicos abordan las estructuras o funciones que apoyan la función del ojo o el aspecto de los ojos. Por lo general, la cirugía del músculo ocular corrige el estrabismo e incluye los siguientes: procedimientos: procedimientos de relajación y debilitamiento (por ejemplo, recesión, miectomia, miotomia, tenectomía, tenotomia, rigidez, etc.), procedimientos de fortalecimiento (por ejemplo, resección, cirugía plástica, movimiento de un músculo ocular de su lugar original de unión en el globo ocular a una posición más adelantada, etc.); procedimientos de transposición y recolocación, y cirugía de sutura ajustable (métodos para volver a colocar un músculo extraocular por medio de una sutura que se puede acortar o alargar en el primer día de post-operatorio, para obtener una alineación ocular mejor).

La cirugía oculoplástica, o oculoplástia, es la subespecialidad de la oftalmología que se ocupa de la reconstrucción del ojo y estructuras asociadas, incluyendo la cirugía de párpados, reparación de las obstrucciones de conductos lagrimales, reparaciones de fracturas orbitales, eliminación de tumores en y alrededor de los ojos, y procedimientos de rejuvenecimiento facial, incluyendo rejuvenecimiento de la piel con láser, estiramientos oculares, estiramientos de la frente, estiramientos faciales, inyecciones de botox, microdermoabrasión con ultrapeeling, y liposucción. Algunos procedimientos oculares mejoran el aparato lagrimal incluyendo dacriocistorrinostomía, canaliculodacriocistostomía, canaliculotomía, dacrioadenectomía, dacriocistectomía y dacriocistostomía.

Compuestos para la Modulación del Ciclo Visual Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.

Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "y", y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto no indique claramente de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o mas células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de los mismos para los expertos en la materia, y asi sucesivamente. Además, por ejemplo, las referencias a "el método" incluyen uno o más métodos, y/o etapas del tipo que se describen en el presente documento y/o que serán evidentes para los expertos en la materia después de la lectura de la presente divulgación y asi sucesivamente. Cuando en el presente documento se usan intervalos para las propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en las mismas estén incluidas. El término "aproximadamente" cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico se refiere al número o intervalo numérico mencionado como una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre un 1 % y un 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir los de otras realizaciones determinadas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método, o proceso, o similar, que se describen en el presente documento, puede "consistir en" o "consiste básicamente en" las características descritas.

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -N02.

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =0.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15) . En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13) . En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -0C(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C (0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra)C(0)Ra, -N (Ra)S(0)tRa (en que t es 1 o 2), -S(O)t0Ra (en que t es 1 o 2) y -S(0)tN (Ra)2 (en que t es 1 o 2) en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbocielilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocielilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -0C(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra)C(0)Ra, -N (Ra)S(0)tRa (en que t es 1 o 2), -S(0)tORa (en que t es 1 o 2) y -S(0)tN (Ra)2 (en que t es 1 o 2) en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo "Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetílsilanilo, -ORa, -SRa, -0C(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra)C(0)Ra, -N (Ra)S(0)tRa (en que t es 1 o 2), -S(O)t0Ra (en que t es 1 o 2) y -S(0)tN(Ra)2 (en que t es 1 o 2) en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbocielilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificado que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden estar a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de cualquiera de dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituidha con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -0C(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(0)0Ra, -C(O)N(Ra)2, -N (Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)S(0)tRa (en que t es 1 o 2), -S(O)t0Ra (en que t es 1 o 2) y -S(0)tN(Ra)2 (en que t es 1 o 2) en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificado que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares. La cadena de alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace doble o un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden estar a través de un carbono y cualquiera de dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, una cadena de alquenileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -0C(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)S(0)tRa (en que t es 1 o 2), -S(O)t0Ra (en que t es 1 o 2) y -S(0)tN(Ra)2 (en que t es 1 o 2) en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburo aromático monocielico o policiclico por retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillos de hidrocarburo aromático monociclico o policiclico contiene solamente hidrógeno y carbón de seis a dieciocho átomos de carbono, en que al menos uno de los anillos del sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones p deslocalizados (4n+2), cíclico de acuerdo con la teoría de Hückel. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como fenilo, fluorenilo, y naftilo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)0Ra, -Rb-C (0)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N (Ra)2, -Rb-N (Ra)C(0)ORa, -Rb-N (Ra)C(O)Ra, -Rb-N (Ra)S(O)tRa (en que t es 1 o 2), -Rb-S(O)t0Ra (en que t es 1 o 2) y -Rb-S(0)tN(Ra)2 (en que t es 1 o 2), en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Re es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.

"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo en que Re es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo en que Rd es una cadena de alquenileno tal como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del aralquenilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, en que Re es una cadena de alquinileno tal como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.

"Carbocielilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monociclico o policiclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que pueden incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puente, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclilo puede estar saturado, (es decir, que contiene solamente enlaces sencillos C-C) o insaturado (es decir, que contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces). Un radical carbocielilo totalmente saturado también se denomina "cicloalquilo". Ejemplos de cicloalquilos monocicicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Ejemplos de cicloalquenilos monociclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. Los radicales de carbociclilo policiclico incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo, y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (0)-Ra, -Rb-N (Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)0Ra, -Rb-C (0)N (Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N (Ra)C(O)ORa, -Rb-N (Ra)C(O)Ra, -Rb-N (Ra)S(O)tRa (en que t es 1 o 2), -Rb-S(O)t0Ra (en que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en que t es 1 o 2), en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Re es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.

"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo en que Re es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidas tal como se ha definido anteriormente.

"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluoro o yodo.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Heterocielilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puente. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heterocielilo" pretende incluir radicales heterociclilo tal como se ha definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N (Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)0Ra, -Rb-C (0)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N (Ra)C(O)ORa, -Rb-N (Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en que t es 1 o 2), -Rb-S (0)tORa (en que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en que t es 1 o 2), en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Re es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.

"W-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo tal como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para los radicales heterociclilo. Ejemplos de tales radicales -heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, e imidazolidinilo.

"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo tal como se ha definido anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y en, que el punto de unión del radical heterocielilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para los radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, y similares.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heterociclilo en que Re es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está unido opcionalmente al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Tal como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocielico biciclico, triciclico o tetracíclico, en que al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones p deslocalizado (4n+2), cíclico de acuerdo con la teoría de Hückel. Heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados o unidos por puente. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1.3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[£>][1,4]dioxepinilo, benzo [b][1,4]oxazinilo, 1.4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno [3,2—d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo [4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta [d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo [h]quinazolinilo, 5 , 6-dihidrobenzo [h] cinnolinilo 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5.6.7.8.9.10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5.6.7.8.9.10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5.6.7.8.9.10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo,isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-ltf-pirrolilo, fenazinilo, phenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido [3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5.6.7.8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6.7.8.9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo , 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno [3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo, y tiofenilo (es decir tienilo). A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo tal como se ha definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbocielilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(0)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)0Ra, -Rb-C (0)N (Ra)2, -Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2, -Rb-N (Ra)C(0)ORa, -Rb- (Ra)C(0)Ra, -Rb-N (Ra)S(0)tRa (en que t es 1 o 2), -Rb-S(O)t0Ra (en que t es 1 o 2) y -Rb-S(0)tN(Ra)2 (en que t es 1 o 2), en que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Re es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en que cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.

"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo tal como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitróqeno y en que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para los radicales heteroarilo.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo tal como se ha definido anteriormente y en que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para los radicales heteroarilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, en que Re es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está unido opcionalmente al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente for un grupo heteroarilo.

Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantió eros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como ( R) - o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos. Cuando los compuestos que se describen en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z (por ejemplo, cis o trans. ) De forma análoga, también se pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas.

Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. Por lo tanto, se contemplan diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre si.

Los compuestos presentados en el presente documento pueden existir como tautómeros. Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones entre un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula, acompañado por una isomería de un doble enlace adyacente. En las transposiciones de enlaces en que es posible la tautomería, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. Se contemplan todas las formas tautoméricas de los compuestos que se desvelan en el presente documento. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen temperatura, disolvente, y pH. Algunos ejemplos de interconversiones tautoméricas incluyen: "Opcional" u "opcionalmente" se refiere a que un suceso o circunstancia que se describe posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye ejemplo en que el suceso o circunstancia se produce y ejemplos en que no se produce. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" se refiere a que el radical arilo puede está sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto ácida como básica. Una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados de amina heterocielica sustituida que se describen en el presente documento pretende incluir todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferentes de los compuestos que se describen en el presente documento son sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y sales de adición básica farmacéuticamente aceptables.

"Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia y propiedades biologías de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso, y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Por lo tanto, las sales a modo de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobénzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos, y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997), que se incorpora por la presente por referencia en su totalidad). Las sales de adición ácida de compuestos básicos se pueden preparar por contacto de las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con métodos y téenicas con las que un experto en la materia está familiarizado.

"Sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicamente o, de otro modo, indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden formar con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares, las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, JV,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Véase Berge et al . , mencionado anteriormente.

Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "que trata", o "que alivia" o "que mejora" se usan indistintamente en el presente documento. Estas expresiones a refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se hace referencia a la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se consigue un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente aún puede estar afectado con el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones se pueden administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que presenta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso cuando pueden haberse hecho un diagnóstico de esta enfermedad.

"Profármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo que se describe en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, A sterdam).

Un análisis de profármacos se proporciona en Higuchi, T., et al . , "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en su totalidad por referencia en el presente documento.

El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando tal profármaco se'administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, tales como los que se describen en el presente documento, se pueden preparar por modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de un modo tal que las modificaciones se escinden, con manipulación de rutina o in vivo, al compuesto activo precursor. Los profármacos incluyen compuestos en que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.

Composiciones y Modos de Administración En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en el presente documento se formulan como una composición farmacéuticamente aceptable cuando se combinan con un vehículo o excipiente aceptable.

Por lo tanto, en algunas realizaciones, las composiciones incluyen, además del principio activo, un excipiente, vehículo, tampón, estabilizante u otros materiales aceptables conocidos en la téenica para uso dentro de una composición a administrar a un paciente. Tales materiales no son tóxicos y no interfieren con la eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del vehículo u otro material depende de la via de administración.

Vehículos aceptables y sus formulaciones son y se describen generalmente en, por ejemplo, Remington' pharmaceutical Sciences (18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990).

Las composiciones se formulan para que sean compatibles con una via de administración que se tiene en mente en particular. Por lo tanto, las composiciones incluyen vehículos, diluyentes, o excipientes adecuados para la administración mediante diversas vías.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición a administrar es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar, o tratar una enfermedad o trastorno. La composición se formula opcionalmente con uno o más agentes usados en la actualidad para prevenir o tratar el trastorno en cuestión. La cantidad eficaz de tales otros agentes depende de la cantidad de compuesto presente en la formulación, el tipo de trastorno o tratamiento, y otros factores que se han analizado anteriormente. Éstos se usan generalmente en las mismas dosificaciones y con vías de administración tal como se han usado anteriormente en el presente documento o aproximadamente de un 1 a un 99 % de las dosificaciones usadas hasta el momento. Generalmente, el alivio o el tratamiento de una enfermedad o trastorno implica la disminución de uno o más síntomas o problemas médicos asociados con la enfermedad o el trastorno.

Los compuestos que se describen en el presente documento se administran por cualquier vía adecuada para conseguir de forma eficaz un efecto terapéutico deseado en el ojo. Por lo tanto, los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, vías de administración tópica, intraocular (incluyendo intravítrea), transdérmica, oral, intravenous, subconjuntiva, subretiniana, o peritoneal.

Las téenicas de administración que se pueden usar con los compuestos y métodos son conocidos en la técnica y se describen en el presente documento, por ejemplo, tal como se analiza en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. actual; Pergamon; y Remington's, Pharmaceutical Sciences (edición actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa. En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento se administran por vía oral.

Las formas de dosificación de formulación líquida para administración oral pueden ser suspensiones acuosas tales como, por ejemplo, dispersiones, emulsiones, soluciones, elixires, geles, y jarabes orales acuosos farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, Singh et al . , Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., páginas 754-757 (2002).

Además del compuesto, una forma de dosificación liquida incluye opcionalmente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración oral, y, opcionalmente, uno o más aditivos, tales como: (a) agentes disgregantes; (b) agentes de dispersión; (c) agentes humectantes; (d) conservantes, (e) agentes potenciadores de la viscosidad, (f) agentes edulcorantes, y/o (g) agentes saborizantes. En algunas realizaciones, las dispersiones acuosas incluyen adicionalmente un inhibidor de la formación de cristales.

En una realización, los agentes de emulsión y/o suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos, se pueden añadir a las composiciones.

Se puede añadir agua (por ejemplo, un 5 %) como un medio de simulación de almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida media o de la estabilidad de las formulaciones en el tiempo. Se pueden preparar composiciones y formas de dosificación anhidras usando ingredientes anhidros o que contienen una humedad baja y condiciones de higrometría baja o humedad baja. Las composiciones y las formas de dosificación que contienen lactosa se pueden hacer anhidras si se espera un contacto básico con higrometría y/o humedad durante la preparación, envasado, y/o almacenamiento. Se puede preparar y almacenar una composición anhidra de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidra se pueden envasar usando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de modo que se pueden incluir en kits de formulación adecuados.

En realizaciones adicionales o alternativas, la composición se puede encontrar en forma de un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulación de liberación sostenida, solución, suspensión, o emulsión.

Las formas de dosificación sólida para la administración incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos.

En tales formas de dosificación sólida, las composiciones tal como se desvelan en el presente documento se puede mezclar con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivíníIpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico; e) agentesde retardo de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de tamponamiento.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o lactosa asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los componentes activos también se pueden presentar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. En la preparación de formaciones farmacéuticas tal como se desvela en el presente documento en forma de unidades de dosificación para administración oral, el compuesto seleccionados se puede mezclar con ingredientes en polvo, sólidos, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, asi como con agentes disgregantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato sódico y ceras de polietilenglicol. La mezcla se procesa a continuación en gránulos o se comprime en comprimidos.

La composición se puede presentar en formas de dosificación unitaria para la administración individual de dosificaciones precisas. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg/dia. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 7 g/día. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto es de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 6 g/dia. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 g/dia. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 g/día. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5 g/día. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En realizaciones más extensas o adicionales, la cantidad de compuesto es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g/dia. En algunas realizaciones, los niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados. En otras realizaciones, se pueden necesitar niveles de dosificación por encima del límite superior del intervalo mencionado anteriormente.

En un aspecto, la dosificación diaria de (R)-3-amino-1- (3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol es de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 100 mg. En otro aspecto, la dosificación diaria de (R)-3-amino-l-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol es de aproximadamente 2 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg; aproximadamente 20 mg; aproximadamente 40 mg; aproximadamente 60 mg; aproximadamente 75 mg; o aproximadamente 100 mg.

En algunas realizaciones, una composición para administración oral contiene al menos aproximadamente un 1, un 5, un 10, un 20, un 30, un 40, un 50, un 60, un 70, un 80, un 90, un 95, un 99, un 99,5, un 99,9, o un 99,99 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En otras realizaciones, una composición para la administración oral contiene nomás de aproximadamente un 2, un 5, un 10, un 20, un 30, un 40, un 50, un 60, un 70, un 80, un 90, un 95, un 99, un 99,5, o un 100 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-100 %, aproximadamente un 10-100 %, aproximadamente un 20-100 %, aproximadamente un 50-100 %, aproximadamente un 80-100 %, aproximadamente un 90-100 %, aproximadamente un 95-100 %, o aproximadamente un 99-100 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-90 %, aproximadamente un 10-90 %, aproximadamente un 20-90 %, aproximadamente un 50-90 %, o aproximadamente un 80-90 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-75 %, aproximadamente un 10-75 %, aproximadamente un 20-75 %, o aproximadamente un 50-75 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-50 %, aproximadamente un 10-50 %, aproximadamente un 20-50 %, aproximadamente un 30-50 %, o aproximadamente un 40-50 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-40 %, aproximadamente un 10-40 %, aproximadamente un 20-40 %, o aproximadamente un 30-40 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-30 %, aproximadamente un 10-30 %, o aproximadamente un 20-30 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-20 %, o aproximadamente un 10-20 % de un compuesto que se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, una composición contiene aproximadamente un 1-10 % de un compuesto que se describe en el presente documento.

Metodos de Tratamiento En el presente documento se proporciona un método para tratar la retinopatia diabética en un paciente (aliviar uno o más síntomas, o ralentizar uno o más síntomas) mediante la administración al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que se proporciona en el presente documento. El tratamiento puede dar como resultado la mejora de la afección del paciente y se puede evaluar determinando si se ha producido uno más de los siguientes factores: disminución del edema macular, o aumento de la agudeza visual. Los compuestos que se describen en el presente documento también se pueden usar en medicamentos para el tratamiento de la retinopatia diabética.

Un "paciente" es un mamífero que presenta una o más manifestaciones y/o síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno que se describen en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de pacientes incluyen, pero no se limitan a, un ser humano o un animal no humano tal como un primate, roedor, vaca, caballo, cerdo, oveja, etc. En determinadas situaciones, el paciente puede ser asintomático y aún todavía presentar manifestaciones clínicas de la enfermedad o trastorno. En una realización, un paciente a tratar es un ser humano.

Las composiciones que se proporcionan en el presente documento se pueden administrar una vez o múltiples veces dependiendo de la salud del paciente, el avance de la enfermedad o afección, y la eficacia del tratamiento. Los ajustes para la terapia y los tratamientos se pueden hacer durante todo el transcurso del tratamiento.

Las señales y los síntomas de retinopatía diabética incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: cambios en los vasos sanguíneos; inflamación de la retina (edema macular); depósitos pálidos en la retina; tejido nervioso dañado; aspecto visual de pérdidas en los vasos sanguíneos; pérdida de visión central o periférica; pérdida de visión temporal o permanente; visión irregular, borrosa, difusa o doble; dolor ocular; miodesopsias; visión alterada del color; pérdida de visión; una mancha oscura o ciega en la visión central; dilatación venosa y anomalías microvasculares intrarretinianas; neuropatía; deterioro fluctuante y progresivo de la visión; edema macular; isquemia macular; desprendimiento de retina por tracción; proliferación de células endoteliales; fotopsias; rubeosis o nvi; microaneurismas; exudados duros; hemorragias; y manchas algodonosas; son los síntomas de retinopatía diabética.

En una realización, el tratamiento de la DR con un compuesto que se describe en el presente documento bloquea la formación de vasos sanguíneos anómalos, ralentiza la pérdida de los vasos sanguíneos, reduce la inflamación de la retina, previene el desprendimiento de retina, previenen o ralentiza la ceguera, y/o reduce la pérdida de visión.

El compuesto a administrar en tales métodos se administra mediante cualquier medio adecuado tales como los que se describen en el presente documento y se conocen en la téenica.

Para la prevención o tratamiento de la enfermedad, la dosificación apropiada del compuesto dependerá, en parte, del paciente a tratar, la gravedad y el transcurso de la enfermedad, si el compuesto se administra para fines preventivos o terapéuticos, terapia previa, la historia clínica del paciente y la respuesta al compuesto, y el criterio del médico que prescribe. El compuesto se administra adecuadamente al paciente de una vez o en una serie de tratamientos, Las composiciones se pueden administrar de una forma compatible con la formulación de dosificación, y en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad a administrar depende del sujeto a tratar, capacidad del sistema inmune del paciente para usar el principio activo. Las cantidades precisas de principio activo necesarias para su administración depende del criterio del profesional y son particulares para cada individuo. Los regímenes adecuados para la administración inicial y las dosis de recuerdo también son variables. Dependiendo del tipo y gravedad de la enfermedad, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de compuesto es una dosificación candidata inicial para su administración al paciente, si bien, por ejemplo, mediante una o más administraciones separadas, o por infusión continua. Otras dosificaciones iniciales incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente 0,25 pg/kg, aproximadamente 0,5 pg/kg, aproximadamente 1 pg/kg, aproximadamente 10 pg/kg, aproximadamente 50 pg/kg, aproximadamente 100 pg/kg, aproximadamente 250 pg/kg, aproximadamente 500 pg/kg, aproximadamente 750 pg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg , aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg o cantidades superiores. A partir de ese momento, una dosificación diaria habitual puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg o superior, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Para administraciones repetidas durante varios dias o periodos superiores, dependiendo de la afección, el tratamiento se mantiene hasta que se produce una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, otros regímenes de dosificación pueden ser útiles. Las dosificaciones se pueden proporcionar una vez al día, cada dos días, cada semana, cada mes, o cada dos meses. Además, la dosis(s) de un compuesto se puede administrar dos veces a la semana, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas, cada 4 semanas, cada 6 semanas, cada 8 semanas, cada 12 semanas, o cualquier combinación de semanas en las mismas. También se contempla en ciclos de dosificación tales como, por ejemplo, administración de compuestos una o dos veces a la semana durante 4 semanas, seguido de dos semanas sin terapia. Los ciclos de dosificación adicionales incluyen, por ejemplo, combinaciones diferentes de las dosis y también se contemplan ciclos semanales que se describen en el presente documento.

Uno o más síntomas se pueden evaluar durante el tratamiento y ajustar las dosificaciones en consecuencia. Las dosificaciones se pueden administrarpor vía oral y/o por vía intravítrea.

Una composición se puede administrar sola o en combinación con un segundo tratamiento simultánea o secuencialmente dependiendo de la afección a tratar. Cuando se administran dos o más composiciones, o una composición y un tratamiento, las composiciones o composición/tratamiento se pueden administrar en combinación (secuencial o simultáneamente). Una composición se puede administrar en una sola dosis o en múltiples dosis.

La expresión "dosis unitaria" cuando se usa en referencia a una composición se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para seres humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el diluyente requerido; es decir, excipiente, o vehículo.

Dependiendo del tipo y gravedad de la enfermedad, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de compuesto es una dosificación candidata inicial para su administración al paciente, si bien, por ejemplo, mediante una o más administraciones separadas, o por infusión continua. Otras dosificaciones iniciales incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente 0,25 mg/kg, aproximadamente 0,5 pg/kg, aproximadamente 1 pg/kg, aproximadamente 10 pg/kg, aproximadamente 50 pg/kg, aproximadamente 100 pg/kg, aproximadamente 250 pg/kg, aproximadamente 500 pg/kg, aproximadamente 750 pg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg , aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg o cantidades superiores. A partir de ese momento, una dosificación diaria habitual puede variar de aproximadamente 0,1 pg/kg a aproximadamente 150 mg/kg o cantidad superior, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Para administraciones repetidas durante varios días o periodos superiores, dependiendo de la afección, el tratamiento se mantiene hasta que se produce una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, otros regímenes de dosificación pueden ser útiles.

En una realización, el tratamiento de un paciente que tiene degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea y/o retinopatía diabética tal como se describe en el presente documento incluye la mejora de al menos uno de los síntomas que se describen en el presente documento. La mejora incluye, por ejemplo, una mejora de un 2 %, un 5 %, un 10 %, un 15 %, 20 %, un 25 %, un 30 %, un 35 %, un 40 %, un 45 %, un 50 %, un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 90 %, un 95 %, o un 100 % en uno o más signos o síntomas que se describen en el presente documento. Las composiciones se pueden administrar a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, con una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Para la administración de las presentes composiciones a pacientes humanos, las composiciones se pueden formular mediante metodología conocida por el experto habitual en la materia.

Tal como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere tanto a tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas. Los pacientes que presentan necesidad de tratamiento incluyen los que ya tienen el trastorno así como aquellos en que se va a evitar que el trastorno empeore. En una realización, el tratamiento de un paciente que padece retinopatía diabética tal como se describe en el presente documento se refiere a que uno o más signos o síntomas no empeora ni avanza. En otra realización, el tratamiento de un paciente que tiene degeneración macular relacionada con la edad y/o neovascularización coroidea tal como se describe en el presente documento se refiere a que uno o más signos o síntomas que no empeora ni avanza. Tal como se usa en el presente documento, "prevención" se refiere a profilaxis, prevención del inicio de los síntomas, prevención de la progresión de uno o más síntomas de retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y/o neovascularización coroidea. Tal como se usa en el presente documento, "inhibición", "tratamiento" y "que trata" se usan para hacer referencia, por ejemplo, una ralentización de los síntomas, aumento de la supervivencia, mejora parcial o total de síntomas.

"Administración" se define en el presente documento como un medio que proporciona la composición al paciente de una forma que da como resultado que la composición entre dentro del cuerpo del paciente. Tal administración se puede realizar mediante cualquier vía que incluye, sin limitación, modos de administración que se describen en el presente documento o se conocen convencionalmente en la téenica. "Administración simultánea" se refiere a administración dentrq de un período de tiempo relativamente corto con respecto a otros; siendo tal periodo de tiempo inferior a 2 semanas, inferior a 7 días, inferior a 1 día y se podría administrar incluso de forma simultánea.

Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones se pueden variar con el fin de obtener una cantidad del principio activo que es eficaz para conseguir la respuesta terapéutica, composición, y modo de administración deseadas para un paciente en particular, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto usado en particular, la via de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto en particular que se está usando, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con la composición usada en particular, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica anterior del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en las téenicas médicas.

En una realización, el compuesto se puede administrar en una sola dosis, una vez al dia. En otras realizaciones, el compuesto se puede administrar en múltiples dosis, más de una vez al dia. En otras realizaciones, el compuesto se puede administrar dos veces al dia. En otras realizaciones, el compuesto se puede administrar tres veces al dia. En otras realizaciones, el compuesto se puede administrar cuatro veces al dia. En otras realizaciones, el compuesto se puede administrar más de cuatro veces al día.

Se consigue una respuesta cuando el paciente experimenta un alivio parcial o total, o reducción de signos o síntomas de enfermedad, e incluye específicamente, sin limitación, la prolongación de la supervivencia. Los tiempos de supervivencia sin progresión esperados se pueden medir de meses a años, dependiendo de los factores del diagnóstico que incluyen el número de recaídas, estadio de la enfermedad, y otros factores. La prolongación de la supervivencia incluye sin limitación las veces que al menos 1 mes (mes), aproximadamente al menos 2 meses (mes.), aproximadamente al menos 3 meses, aproximadamente al menos 4 meses, aproximadamente al menos 6 meses, aproximadamente al menos 1 año, aproximadamente al menos 2 años, aproximadamente al menos 3 años, o un periodo superior. La supervivencia global también se puede medir de meses a años. Los síntomas del paciente pueden permanecer estáticos o pueden disminuir.

Un médico o un veterinario con una experiencia habitual en la materia pueden determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz (DE50) de la composición requerida. Por ejemplo, el médico o el veterinario podría empezar con dosis de los compuestos usados en la composición a niveles inferiores que los necesarios con el fin de conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consigue el efecto deseado. Como alternativa, una dosis debe permanecer constante.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales ingredientes se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para uno 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en un 50 % de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el indice terapéutico y se puede expresar como la relación DL50/DE50. Aunque se pueden usar compuestos que presentan efectos secundarios tóxicos, se debería tener cuidado para diseñar un sistema de administración que dirija tales compuestos al sitio del tejido afectado con el fin de minimizar el daño potencial a las células sanas y, por lo tanto, reducir los efectos secundarios.

En el presente documento también se proporcionan métodos para tratar la retinopatía del prematuro (ROP) en un paciente con necesidad de los mismos por administración de una composición que contiene un compuesto que se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona un método para tratar o prevenir la retinopatía del prematuro, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una composición que comprende un compuesto modulador del cielo visual (VCM) tal como los que se describen en el presente documento.

En una realización, el compuesto altera el ciclo visual. Los pacientes a tratar con tales métodos son recién nacidos prematuros.

En otra realización, el paciente se trata adicionalmente con suplemento de oxigeno.

En otra realización, el tratamiento se administra por vía local al ojo o por via sistémica.

En el presente documento se proporciona el uso de un modulador del ciclo visual tal como se describe en el presente documento en la formulación de un medicamento para el tratamiento de la retinopatia del prematuro. Los tratamientos que se describen en el presente documento los puede administrar y controlar un profesional médico. Las vías de administración, dosificaciones y medidas especificas de la eficacia las puede seleccionar un profesional médico, y pueden depender de factores tales como la gravedad de la enfermedad, edad, peso y género del paciente, asi como otros factores, tales como problemas médicos del paciente.

La eficacia para cualquier composición dada también se puede determinar usando un modelo animal experimental, por ejemplo, el modelo de ROP en rata que se describe en el presente documento. Cuando se usa un modelo animal experimental, la eficacia del tratamiento se puede evaluar cuando se observa una reducción en un marcador o síntoma de la ROP.

La cantidad y la frecuencia de la administración también dependerán, en parte, de la composición en sí misma, su estabilidad y actividad específica, así como la vía de administración. Por lo general, cantidades mayores de una composición se tendrán que administrar para composiciones sistémicas, en comparación con composiciones administradas por vía tópica/vía local.

El ojo proporciona un tejido o estructura bien adecuada para la administración tópica de muchos fármacos. La inyección infraocular y la administración oral también pueden ser eficaces. Las dosis podrán depender de la vía de administración, y variarán, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal para la administración sistémica, de 0,01 mg a 10 mg para vías de inyección tópica o infraocular. En el presente documento también se contemplan otras dosificaciones.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición a administrar se de la gobernada por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar, o tratar una enfermedad o trastorno. No es necesario que la composición, pero opcionalmente se puede formular con uno o más agentes usados en la actualidad para prevenir o trata del trastorno en cuestión. La cantidad eficaz de tales otros agentes depende de la cantidad de compuesto presente en la formulación, el tipo de trastorno o tratamiento, y otros factores que se han analizado anteriormente. Estos se usan generalmente en las mismas dosificaciones y con vías de administración tal como se han usado anteriormente en el presente documento o de aproximadamente un 1 a un 99 % de las dosificaciones usadas hasta el momento. Generalmente, el alivio o el tratamiento de una enfermedad o trastorno implica la disminución de uno o más síntomas o problemas médicos asociados con la enfermedad o trastorno.

En general, se determina que un compuesto es "terapéutica mente eficaz" en los métodos que se describen en el presente documento si (a) el síntoma o los síntomas que se pueden medir, por ejemplo, de anomalías vasculares, ser producidos por ejemplo en al menos un 10 % en comparación con la medida antes del inicio del tratamiento, (b) la progresión de la enfermedad se detiene (por ejemplo, los pacientes no empeoran o la vasculatura deja de crecer patológicamente, o (c) los síntomas se reducen o incluso mejoran, por ejemplo, midiendo una reducción del número de vasos o tortuosidad. La eficacia del tratamiento la puede considerar habitualmente un experto médico o tal como se describe en el presente documento y se sabe en la téenica.

Las composiciones tal como se desvelan en el presente documento también se pueden administrar en cantidades profiláctica o terapéuticamente eficaces. Una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad necesaria, al menos parcialmente, para conseguir el efecto deseado, o para retardar el inicio de, inhibir la progresión de, o de tener en conjunto, el inicio o la progresión de la the enfermedad o trastorno en particular ese están tratando. Tales cantidades dependerán, por supuesto, de la afección en particular que se está tratando, la gravedad de la afección y los parámetros individuales del paciente que incluyen edad, condición física, tamaño, peso y tratamiento simultáneo. Estos factores son bien conocidos por los expertos habituales en la materia y se pueden gestionar con no más que experimentación de rutina. Generalmente es precedente que se use una dosis máxima, es decir, la dosis segura más elevada de acuerdo con el criterio médico fundado. Sin embargo, los expertos en la materia entenderán que se puede administrar una dosis menor o dosis tolerable por razones médicas, razones psicológicas o por prácticamente cualquier otra razón.

Tal como se usa en el presente documento, "mejora de la función de la retina mediada por los bastones" se refiere a un aumento en la función de la retina mediada por los bastones en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, en al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, al menos un un 95 %, al menos un 99 %, al menos 1 vez, al menos 2 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 100 vecés, al menos 1000 veces o superior.

"La función de la retina mediada por los bastones" se refiere a una función de las células de bastón en una retina en funcionamiento y puede incluir tales puntos finales clínicos como grado de visión periférica, visión con bajo nivel de luz, visión escotópica/"nocturna", y sensibilidad al movimiento periférico. La función de la retina mediada por los bastones se puede evaluar in vivo, por ejemplo, por medida de electroretinografia de la activación de bastones de foto-transducción o desactivación de foto-transducción; recuperación de la corriente oscura después de la fotodecoloración; medida de ondas a ondas b de ERG; velocidad de recuperación a la foto-transducción; o amplitud desde respuestas mediadas por los bastones. Los métodos para medir la función de la retina mediada por los bastones se conocen en la téenica y/o se explican en el presente documento con más detalle .

La eficacia del tratamiento la puede controlar el profesional médico que lo administra. Cuando la enfermedad o trastorno es la retinopatia del prematuro, se puede aplicar la Clasificación Internacional de la Retinopatia del Prematuro (ICROP). La ICROP usa una serie de parámetros para clasificar la enfermedad. Estos parámetros incluyen localización de la enfermedad en zonas (zonas 1, 2 y 3), la extensión de la circunferencia de la enfermedad en base a 1-12 horas del reloj, gravedad de la enfermedad (estadios 1-5), y la presencia o ausencia de "Enfermedad Plus".

Las zonas se centran en el nervio óptico. La zona 1 es la zona posterior de la retina, definida como el circulo con un radio que se extiende desde el nervio óptico hasta el doble de la distancia a la mácula. La zona 2 es un anillo con el limite interno definido por la zona 1 y el limite externo definido por el radio definido como la distancia desde el nervio óptico a la ora serrata nasal. La zona 3 es la media luna temporal residual de la retina.

La extensión de la circunferencia de la enfermedad se describe en segmentos como si la parte superior del ojo estuviera a las 12 en la cara de un reloj. Por ejemplo, se podría indicar que existe una enfermedad en estadio 1 para 3 horas del reloj desde las 4 a las 7 en punto.

Los estadios describen los hallazgos oftalmoscópicos en la intersección entre la retina vascularizada y la avascular. El estadio 1 es una linea de demarcación débil. El estadio 2 es una cresta elevada. El estadio 3 es tejido fibrovascular extrarretiniano. El estadio 4 es desprendimiento de retina subtotal. El estadio 5 es desprendimiento de retina total.

Además, la "enfermedad plus" puede estar presente en cualquier estadio. "Enfermedad plus" describe un nivel significativo de dilatación y tortuosidad vascular observados en los vasos de la retina posteriores. Esto refleja el aumento del flujo sanguíneo a través de la retina.

Se considera que cualquier mejora en la ICROP con respecto a la clasificación de tratamiento previo es un tratamiento eficaz. De forma análoga, cuando el objetivo es la prevención de la enfermedad, el tratamiento se considera eficaz sí uno o más signos o síntomas de ROP es(son) menos graves en un individuo tratado con respecto al transcurso esperado de la enfermedad en un individuo similar que no recibe dicho tratamiento. La enfermedad se ha conocido y caracterizado hasta un punto tal que los expertos en medicina pueden predecir a menudo el alcance de la enfermedad que se produciría en ausencia de tratamiento, en base, por ejemplo, al conocimiento de pacientes anteriores. El fracaso para desarrollar o experimentar un empeoramiento de uno o más síntomas de ROP, o, en este sentido cualquier otra enfermedad o trastorno de la retina que implica vascularización anómala, se puede considerar la prevención eficaz de la enfermedad en un individuo que se espera que de otro modo se desarrolle o experimente empeoramiento de tal enfermedad. De forma análoga, cualquier mejora con respecto a la patología esperada en ausencia de tratamiento se puede considerar un tratamiento eficaz.

Como una alternativa a la escala de ICROP, otros marcadores de enfermedad de la retina aceptados clínicamente conocidos por los expertos en la materia también se pueden medir para controlar o determinar la eficacia del tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos tal como se describe en el presente documento. Generalmente, una diferencia de al menos un 10 % en un marcador de enfermedad de la retina se considera significativa.

En el presente documento se proporcionan métodos para reducir o inhibir la vascularización en el ojo (por ejemplo, neovascularización) de un paciente. En el presente documento también se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente caracterizado por que la enfermedad o trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización es la neovascularización de la retina. Otra realización proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente caracterizado por que la enfermedad o trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización es la neovascularización coroidea. Otra realización proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente caracterizado por que la enfermedad o trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización se selecciona entre retinopatia de células falciformes, enfermedad de Eales, síndrome isquémico ocular, fístula cavernosa de la carótida, vitreorretinopatía exudativa familiar, síndrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopática, retinopatia por radiación, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana, embolia retiniana, retinocoroidopatía en perdigonada, retinal vasculitis, sarcoidosis, toxoplasmosis, uveítis, melanoma coroideo, desprendimiento crónico de retina, incontinencia pigmentaria, y retinitis pigmentaria. Otra realización proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente caracterizado por que la enfermedad o trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización es la degeneración macular relacionada con la edad húmeda. Otra realización proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente caracterizado por que la enfermedad o trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización es la degeneración macular relacionada con la edad neovascular.

En el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad neovascular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad húmeda (AMD)) o neovascularización coroidea (CNV) en un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que se proporciona en el presente documento. Los compuestos que se describen en el presente documento también se pueden usar en medicamentos para el tratamiento de la degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD)) o neovascularización coroidea (CNV). Tal como se proporciona en el presente documento, todas las referencias a la degeneración macular relacionada con la edad se refieren al estadio neovascular o un húmedo de la enfermedad.

En el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) en un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que se proporciona en el presente documento. El tratamiento puede dar como resultado la mejora del estado del paciente y se puede evaluar mediante la determinación de si se han producido uno o más de los siguientes factores: Drusas; alteraciones pigmentarias; cambios exudativos (por ejemplo, hemorragias en el ojo, exudados duros, fluido subrretiniano/sub-RPE/intraretiniano); atrofia (incipiente y geográfica); disminución radical de la agudeza visual (dos niveles o más; ej: de 20/20 a 20/80); cambios en la perimetria de la hiperagudeza preferencial (para la AMD húmeda); visión borrosa (las personas con degeneración macular no exudativa pueden ser asintomáticos u observar una pérdida gradual de la visión central, mientras que las personas con degeneración macular exudativa a menudo observan un inicio rápido de la pérdida de visión); escotomas centrales (sombras o pérdida de áreas de visión); visión distorsionada (es decir, metamorfopsia; una rejilla de lineas rectas apareció ondulada y partes de la rejilla pueden aparecer vacias. A menudo, los pacientes observan primero ésto cuando miran a mini-persianas en su hogar); problemas para discernir los colores (específicamente los oscuros de los oscuros y los claros de los claros); recuperación lenta de la función visual después de exposición a luz brillante; y una pérdida en la sensibilidad de contraste. En el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir la AMD a través de la administración de los compuestos que se describen en el presente documento. Los compuestos que se describen en el presente documento también se pueden usar en medicamentos para el tratamiento de AMD. En una realización, uno o más sintomas de la AMD mejora después de la administración de uno de los compuestos que se describen en el presente documento a un paciente. La mejora también incluye la ralentización de uno o más síntomas de modo que no empeoran.

"Tratamiento" de enfermedades que implican la CNV se refiere a enfermedades que implican la CNV, en que se suprime o mejora un síntoma causado por una enfermedad mencionada anteriormente. El tratamiento de enfermedades que implican la CNV también se refiere a la supresión del avance de la CNV y la alteración funcional de la retina neural causada por hemorragia o fuga de componentes plasmáticos a partir de vasos anómalos recién generados.

Tal como se usa en el presente documento, "que suprime la CNV" se refiere a que suprime la inflamación en la retina (suprimiendo el crecimiento de células inflamatorias en la retina) y suprimiendo la producción de factores angiogénicos por las células inflamatorias, además de suprimir la neovascularización. Una reacción de inflamación en la retina se prevé inducir por una lesión, o por acumulación de productos de descomposición metabólica, tales como drusas.

Se puede confirmar que la CNV se suprime por detección del tamaño (volumen) de la neovascularización usando angiografía de fondo de fluoresceína o similar. Cuando el volumen de neovascularización se reduce después de la administración de un agente de la presente divulgación, la CNV se contempla como suprimida. Los métodos para detectar la CNV no están limitados a los métodos que se han descrito anteriormente, y la CNV se puede detectar mediante métodos conocidos, y también mediante los métodos que se describen en los Ejemplos en el presente documento.

Como una enfermedad que implica progresos en la CNV, la visión está alterada debido a distorsión de la imagen, escotoma central, y similares. En tales casos de alteración visual, cuando la agudeza visual mejora después de la administración de un compuesto que se describe en el presente documento, el compuesto se contempla como útil para pacientes con tal enfermedad que implica la CNV. En el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la neovascularización coroidea. EOl tratamiento puede dar como resultado la mejora del estado del paciente mediante la determinación de si ha aumentado la agudeza visual. En el presente documento se describen métodos para el tratamiento o la prevención de la neovascularización coroidea a través de la administración de los compuestos que se describen en el presente documento.

La neovascularización coroidea (CNV) se produce normalmente en la degeneración macular además de otros trastornos oculares y está asociada con la proliferación de células endoteliales coroideas, sobreproducción de la matriz extracelular, y formación de una membrana subretiniana fibrovascular. La proliferación y la producción de células del epitelio pigmentario de la retina de factores angiogénicos parece que afecta a la neovascularización coroidea. La neovascularización coroidea (CNV), el desarrollo de vasos sanguíneos anómalos por debajo de la capa del epitelio pigmentario de la retina (RPE) de la retina. Estos vasos se rompen a través de la membrana de Bruch, interrumpiendo el epitelio pigmentado de la retina, sangran, y por último causan cicatrización macular que da como resultado pérdida profunda de visión central (cicatrización disciforme).

En una realización, el tratamiento de la CNV con un compuesto que se describe en el presente documento disminuye, ralentiza o inhibe el desarrollo de vasos sanguíneos anómalos por debajo de la capa del epitelio pigmentario de la retina, ralentiza o inhibe el daño de la membrana de Bruch, y ralentiza o inhibe la alteración del epitelio pigmentado de la retina y ralentiza o inhibe la cicatrización macular.

La neovascularización de la retina se desarrolla en numerosas retinopatias asociadas con isquemia de la retina, tales como retinopatía de células falciformes, enfermedad de Eales, síndrome isquémico ocular, fístula cavernosa de la carótida, vitreorretinopatia exudativa familiar, a síndrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopática, retinopatía por radiación, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana, o embolia de la retina. La neovascularización de la retina también se puede producir con enfermedades inflamatorias (tales como retinocoroidopatía en perdigonada, retinal vasculitis, sarcoidosis, toxoplasmosis, o uveítis), u otras afecciones tales como melanoma coroideo, desprendimiento crónico de retina, incontinencia pigmentaria, y en raras ocasiones retinitis pigmentaria.

Un factor común a casi toda la neovascularización de la retina es la isquemia de la retina, que se cree que libera factores angiogénicos difusibles (tales como VEGF). La neovascularización comienza dentro de la retina y a continuación rompe la membrana limitante interna de la retina. Los nuevos vasos crecen en la retina interna y en la superficie posterior del vidrio después de que se haya desprendido (desprendimiento vitreo). La neovascularización puede estallar desde la superficie del disco óptico o la retina. La neovascularización de la retina normalmente avanza hacia la vitreoneovascularización de la retina. La neovasularización del iris y el neovascular glaucoma a menudo siguen a la neovascularización de la retina.

La eficacia del tratamiento de la medida por diversos puntos finales se usa normalmente en la evaluación de enfermedades neovasculares infraoculares. Por ejemplo, se puede evaluar la pérdida de visión. La presente revisión se puede evaluar mediante, pero no se limita a, por ejemplo, la medida del cambio medio en la mejor corrección de la agudeza visual (BCVA) a partir de la medida inicial hasta un punto temporal deseado (por ejemplo, en que la BCVA se basa en la tabla de agudeza visual del Estudio de Retinopatia Diabética con Tratamiento Inicial (ETDRS) y la evaluación de la distancia de ensayo de 4 metros), medida de la proporción de sujetos que pierden menos de 15 letras en agudeza visual en un punto temporal deseado en comparación con la medida inicial, medida de la proporción de sujetos que ganan más una cantidad mayor o igual que 15 letras en agudeza visual en un punto temporal deseado en comparación con la medida inicial, medida de la proporción de sujetos con una agudeza visual de Snellen equivalente de 20/2000 o inferior en un punto temporal deseado, medida del Cuestionario de Funcionamiento Visual de NEI, medida del tamaño de la CNV y cantidad de pérdida de la CNV en un punto temporal deseado, por ejemplo, mediante angiografía con fluoresceina, etc. Se pueden hacer evaluaciones oculares, por ejemplo, que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, realización de examen ocular, medida de la presión intraocular, evaluación de la agudeza visual, medida de la presión con lámpara de rendija, evaluación de la inflamación intraocular, etc.

En el presente documento se proporciona un método para proteger un ojo durante procedimientos médicos que requieren la exposición del ojo a luz brillante, una luz láser, que da como resultado la dilatación prolongada y/o excesiva de la pupila, o de otro modo sensibiliza el ojo a la luz, método que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto que se describe en el presente documento a paciente con necesidad del mismo.

En una realización, el procedimiento médico es cirugía ocular refractiva, cirugía de córnea, cirugía de cataratas, cirugía de glaucoma, canaloplastia, cirugía vitreo-retiniana, fotocoagulación pan retiniana, cirugía del músculo ocular, cirugía oculoplástica, terapia con láser, o fotocoagulación con láser focal o de rejilla. En una realización, el procedimiento médico es la cirugía ocular refractiva. En una realización, el procedimiento médico es la cirugía de córnéa. En una realización, el procedimiento médico es la cirugía de cataratas. En una realización, el procedimiento médico es la cirugía de glaucoma. En una realización, el procedimiento médico es la canaloplastia. En una realización, el procedimiento médico es la cirugía vitreo-retiniana. En una realización, el procedimiento médico es la fotocoagulación pan retiniana. En una realización, el procedimiento médico es la cirugía del músculo ocular. En una realización, el procedimiento médico es la cirugía oculoplástica. En una realización, el procedimiento médico es la terapia con láser. En una realización, el procedimiento médico es la fotocoagulación con láser focal o de rejilla.

En una realización, la composición se administra al paciente por vía oral antes y después del procedimiento médico.

En una realización, la composición se administra por vía oral antes del procedimiento médico. En una realización, la composición se administra aproximadamente 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 6 h, 12 h, o 24 h antes del procedimiento.

En una realización, la composición se administra después del procedimiento médico. En una realización, la composición se administra 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, o 48 h después del procedimiento médico. En una realización, la composición se administra 24 h después del procedimiento médico. En una realización, la composición se administra 48 h después del procedimiento médico. En una realización, la composición se administra 24 h y 48 h después del procedimiento médico.

En una realización, la composición se administra como una sola dosis de compuesto. En una realización, la composición comprende aproximadamente 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, o aproximadamente 100 mg.

El compuesto administrar en tales métodos se administra mediante cualquier medio adecuado tal como los que se describen en el presente documento y se conocen en la téenica.

Para la prevención o tratamiento de la enfermedad, la dosificación apropiada de compuesto dependerá, en parte, del paciente a tratar, la gravedad y el transcurso de la enfermedad, si el compuesto se administra para fines preventivos o terapéuticos, terapia previa, la historia clínica del paciente y la respuesta al compuesto, y el criterio del médico que prescribe. El compuesto se administra adecuadamente al paciente de una vez o en una serie de tratamientos.

Las composiciones se pueden administrar de una forma compatible ·con la formulación de dosificación, y en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad a administrar depende del sujeto a tratar, capacidad del sistema inmune del paciente para usar el principio activo. Las cantidades precisas de principio activo necesarias para su administración depende del criterio del profesional y son particulares para cada individuo. Los regímenes adecuados para la administración inicial y las dosis de recuerdo también son variables.

Una composición se puede administrar sola o en combinación con un segundo tratamiento simultánea o secuencialmente dependiendo de la afección a tratar. Cuando se administran dos o más composiciones, o una composición y un tratamiento, las composiciones o composición/tratamiento se pueden administrar en combinación (secuencial o simultáneamente). Una composición se pueda administrar en una sola dosis o en múltiples dosis.

Los compuestos que se describen en el presente documento, si fuera necesario, se pueden administrar en combinación con uno o más tratamientos terapéuticos convencionales conocidos en la téenica y tal como se describen, por ejemplo, con más detalle a continuación.

Terapia de Combinación La retinopatía diabética es una consecuencia de la afección diabética subyacente condition y un medio adicional para urgir el riesgo de desarrollarla o ralentizar su avance es: mantener niveles de azúcar en sangre óptimos; realizar exámenes oculares completos, regulares; seguir un plan de alimentación sana: comer diferentes tipos de alimentos, y comer la cantidad correcta de hidratos de carbono con cada comida; hacer ejercicio regularmente; ingerir los medicamentos exactamente tal como se prescriben; comer una dieta baja en grasas baja en sal para mantener su colesterol y presión arterial en niveles normales; no fumar; mantener la presión arterial y el nivel de colesterol bajo control; y controlar cuidadosamente la presión arterial durante el embarazo.

Se debería entender que cualquiera de los métodos que se describen en el presente documento se podrían combinar con una o más terapias adicionales que incluyen, pero no se limitan a, terapia con láser (por ejemplo, fotocoagulación con láser focal o de rejilla o tratamiento con láser focal o fotocoagulación con dispersión de láser (pan-retiniana) o tratamiento con dispersión de láser), crioterapia, angiografía con fluoresceína, vitrectomía, corticosteroides (por ejemplo, acetónido de triamcinolona por vía intravítrea), tratamiento con factor de crecimiento del endotelio anti-vascular (VEGF) (por ejemplo, Pegaptanib (Macugen; Pfizer , Inc. , Nueva York , USA) , Ranibizu ab (Lucentis; Genentech, Inc. , South San Francisco, California, USA) , Bevacizumab (Avastin; Genentech, Inc. ) , y VEGF Trap Ocular (Regeneron Pharmaceuticals , Inc. , Tarrytown, Nueva York, USA) ) , vitrectomía para edema macular diabético difuso persistente, vitreólisis farmacológica en la gestión de la retinopatia diabética, fibratos, bloqueadores del sistema renina-angiotensina (ras), agonistas del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-y), Anti-Proteína Quinasa C (Ruboxistaurin), trasplantes de células de los islotes; Oligonucleótidos Terapéuticos, hormona de crecimiento y factor de crecimiento de insulina (IGF), y control de factores sistémicos.

Las expresiones "coadministración", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales o similares, tal como se usa en el presente documento, pretenden incluir la administración de los compuestos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en que los compuestos se administran mediante la misma o diferente vía de administración o en el mismo o diferentes momentos. En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en el presente documento se coadministrarán con otros agentes. Estas expresiones incluyen la administración de dos o más compuestos a un paciente de modo que ambos compuestos están presentes en el paciente en el mismo momento. Estas expresiones también pretenden incluir la administración de un compuesto y un tratamiento administration (por ejemplo, terapia con láser) a un paciente de modo que ambos compuestos están presentes en el paciente en el mismo momento. Éstos incluyen administración simultánea en composiciones separadas, administración en diferentes momentos en composiciones separadas, y/o administración en una composición en que están presentes ambos compuestos. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos y los otros agente(s)/tratamientos se administran en una sola composición o en un solo tiempo. En algunas realizaciones, los compuestos y los otros agente(s) se mezclan en una sola composición.

Terapia con Láser La fotocoagulación con láser se ha usado para el tratamiento de la retinopatia diabética no proliferativa, edema macular, y retinopatia diabética proliferativa desde la década de 1960.

El tratamiento con láser generalmente se dirige al tejido del ojo dañado. Algunos láseres tratan las pérdidas de los vasos sanguíneos directamente mediante "soldadura por puntos" y sellando el área de las pérdidas (fotocoagulación). Otros láseres eliminan los vasos sanguíneos anómalos que se forman a partir de la neovascularización. Los láseres también se pueden usar para destruir las partes periféricas de la retina normal que no están implicadas en la vista. Esto se realiza para ayudar a mantener la visión en la porción central de la retina.

Los dos tipos de tratamientos con láser usados normalmente para tratar la enfermedad ocular diabética significativa son: Fotocoagulación con láser focal o de rejilla o tratamiento con láser focal Este tipo de energía láser se dirige directamente al área afectada o se aplica en un patrón de tipo rejilla, contenido para destruir el tejido ocular dañado y eliminar las cicatrices que contribuyen a puntos ciegos y pérdida de visión. Este método de tratamiento con láser generalmente se dirige a vasos sanguíneos individuales, específicos.

Este es el método principal de tratamiento de retinopatía con láser para la maculopatía del edema macular diabético. El láser de retina sella los vasos sanguíneos de la retina que pierden fluido y sangre. Esto reduce adicionalmente la pérdida de fluido y sangre, y reduce la inflamación de la mácula. El láser de retina también puede estimular en cierto modo las células de la retina para que 'bombeen' cualquier exceso de fluido en la mácula. El láser se dirige solamente a determinadas partes de la mácula; el resto de la retina periférica permanece sin tocar.

El objetivo del tratamiento de la retina con láser no es mejorar la visión sino prevenir que empeore.

Fotocoagulación por dispersión de láser (pan-retiniana) o tratamiento por dispersión de láser La fotocoagulación pan-retiniana es la primera línea de tratamiento para la retinopatía diabética proliferativa. Aplica aproximadamente de 1.200 a 1.800 puntos diminutos de energía láser a las regiones más externas (periféricas) de la retina, dejando la porción interna sin tocar. Este tratamiento con láser puede encoger los vasos sanguíneos anómalos. Este tratamiento implica la aplicación de láser a grandes áreas de la retina con el objetivo de coagular o quemar las células isquémicas de la retina en la periferia de la retina.

Después del láser pan retiniano, las células sistémicas por toda la periferia de la retina se sustituyen con tejido cicatricial. Esto reduce la producción de productos químicos que estimulan el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos anómalos. El tratamiento por dispersión de láser se realiza normalmente en dos o más sesiones.

La cirugía con láser a menudo es útil en el tratamiento de la retinopatía diabética. Para reducir el edema macular, se enfoca la luz láser en la retina para sellar las pérdidas de dos pasos de la retina. Para el crecimiento de vasos sanguíneos anómalos (neovascularización), los tratamientos con láser se administran sobre la retina periférica. Las pequeñas cicatrices del láser que resultan reducirán el crecimiento de vasos sanguíneos anómalos y ayudarán a que la retina se una a la parte posterior del ojo, evitando de este modo el desprendimiento de retina. La cirugía con láser puede reducir en gran medida la posibilidad de alteración visual grave.

Crioterapia La crioterapia (congelación) puede ser útil en el tratamiento de la retinopatía diabética. Si el vitreo está turbio por la sangre, no se puede usar cirugía con láser que la sangre sedimente o se elimine. En algunos de estos casos, la crioterapia de la retina puede ayudar a que los vasos sanguíneos anómalos se contraigan y a unir la retina a la parte posterior del ojo.

Angiografía con fluoresceína La angiografía con fluoresceína ha sido una herramienta de investigación útil en la comprensión de los cambios en la patología clínica de la circulación de la retina de los ojos con retinopatía diabética. También ha ayudado a clasificar la retinopatía diabética y a predecir la progresión a partir de la medida inicial de las características de la angiografía con fluoresceína, particularmente patrones de no perfusión capilar. Ésta identificará fuentes de pérdida perimacular y guiará el tratamiento del edema macular con láser. La angiografia con fluoresceina puede no ser necesaria en el tratamiento de la Retinopatia diabética Proliferativa, pero puede ser útil para evaluar los signos de isquemia de la retina. En algunos casos, la angiografia con fluoresceina puede identificar nuevos vasos que de otro modo no se observan.

En pacientes con tolerancia alterada a la glucosa, la angiografia con floresceina puede detectar cambios microvasculares incipientes de la retina, lo que indica un colapso de la barrera hemato-retiniana antes de que la diabetes se hará manifiesta. Estos y otros estudios no dejan duda de que la angiografia con fluoresceina puede detectar cambios vasculares en la retina iniciales definitivos en sujetos diabéticos retinopatia sin clínica.

Sin embargo, el uso rutinario de angiografia con fluoresceina en la gestión de la retinopatia diabética en la actualidad se debería guiar por experiencias clínicas, ya que existen pocas evidencias disponibles para proporcionar directrices firmes.

Vitrectomía La vitrectomía, la extirpación quirúrgica del gel vitreo desde el centro del ojo, se usa a menudo para los pacientes con enfermedad de la retina más avanzada. El procedimiento está destinado a evitar el desprendimiento completo de la retina. Este procedimiento se usa normalmente para tratar la hemorragia del vitreo que no se elimina, la tracción vitreomacular, membranas epirretinianas, y desprendimiento de retina.

Durante la cirugía de vitrectomía, un microscopio para operación y pequeños instrumentos quirúrgicos se usan para eliminar la sangre y el tejido cicatrizal que acompañan a los vasos anómalos en el ojo. La extracción de la hemorragia del vitreo permite que los rayos de luz se enfoquen en la retina de nuevo.

La vitrectomía a menudo impide aún más la hemorragia del vitreo mediante la eliminación de los vasos anómalos que causan la hemorragia. La eliminación del tejido cicatricial ayuda a que la retina vuelva a su ubicación normal. La vitrectomía puede ir seguida o acompañada de tratamiento con láser.

La vitrectomía puede reducir la pérdida de visión si se realiza de forma precoz en personas con hemorragia del vitreo, especialmente si tienen retinopatía proliferativa severa.

El tratamiento con láser convencional puede fallar en ojos con hemorragia del vitreo o en ojos con desprendimientos de retina traccional y PDR progresiva activa. Se ha demostrado que la vitrectomia precoz mejora la recuperación visual en pacientes con retinopatia prolif erativa y hemorragia del vitreo grave.

Cirugía Ocular Refractiva La cirugía ocular refractiva implica diversos métodos de remodelación quirúrgica de la córnea o cataratas (por ejemplo, la queratotomía radial usar incisiones en forma de radios hechas con un cuchillo de diamante). En algunos casos, se usan láseres de excímeros para remodelar la curvatura de la córnea. El éxito de la cirugía ocular refractiva puede reducir o curar trastornos de la visión comunes, tales como miopía, hipermetropía y astigmatismo, así como trastornos degenerativos tales como queratocono. Otros tipos de cirugías oculares refractivas incluyen queratomileusis (un disco de córnea se retira por raspado, se congela rápidamente, se reduce con torno, y a continuación se lleva a su aumento original), queratoplastia lamelar automatizada (ALK), queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK), intraLASIK, queratomileusis subepitelial asistida por láser (LASEK, también conocido como Epi-LASIK), queratectomía fotorrefractiva, queratoplastia térmica con láser, queratoplastia conductiva, incisiones relajantes limbares, queratotomía astigmática, queratotomía radial, queratotomía radial mini asimétrica, queratotomia hexagonal, epiqueratofaquia, implante de anillo o de segmento de anillo intracorneal (Intacs), implante de lentes de contacto, inversión de la presbicia, esclerotomia ciliar anterior, inversión de la presbicia con láser, bandas de expansión escleral, e incrustaciones de Karmra.

Cirugía de Córnea Los ejemplos de cirugía corneal incluyen, pero no se limitan a, cirugía de trasplante de córnea, queratoplastia penetrante, queratoprótesis, queratectomía fototerapéutica, escisión de pterigión, tatuaje corneal, y osteo-odonto-queratoprótesis (OOKP). En algunos casos, las cirugías corneales no requieren un láser. En otros casos, las cirugías corneales usan un láser (por ejemplo, queratectomía fototerapéutica, que elimina opacidades corneales superficiales e irregularidades superficiales). En algunos casos, los pacientes reciben gafas oscuras para proteger sus ojos de las luces brillantes después de estos procedimientos.

Cirugía de Cataratas y Glaucoma La cirugía de cataratas implica la eliminación quirúrgica del cristalino y su sustitución con una lente intraocular de plástico. Por lo general, se usa una luz para ayudar al cirujano.

La cirugía del glaucoma facilita el escape del exceso de humor acuoso del ojo para disminuir la presión intraocular. En algunos casos, estos procedimientos médicos usan un láser (por ejemplo, la trabeculoplastia con láser aplica un haz láser para quemar las áreas de la malla trabecular, situadas cerca de la base del iris, para aumentar la salida de fluido; la iridotomia periférica con láser aplica un haz láser para quemar selectivamente un agujero a través del iris cerca de su base; etc.)· La canaloplastia es un procedimiento avanzado, no penetrante diseñado para mejorar el drenaje a través del sistema de drenaje natural del ojo usando teenología de microcatéter en un procedimiento simple y mínimamente invasivo. Otros procedimientos médicos usados para el tratamiento del glaucoma incluyen láser, cirugía no penetrante, cirugía de filtración vigilada, e implantes de válvulas de setón.

Corticosteroides (Acetónido de triamcinolona por via intravítrea) Los corticosteroides reducen la permeabilidad vascular y reducen la rotura de la barrera he ato retiniana. Inhiben la transcripción y la traducción genética del VEGF y la adhesión de leucocitos a las paredes vasculares. Éstos abordan especialmente las complicaciones relacionadas con el aumento de la permeabilidad vascular.

El acetónido de triamcinolona por via intravítrea (IVTA) (4 mg), ayuda a reducir el riesgo de progresión de la retinopatia diabética. Sin embargo, el estudio concluyó que el uso de IVTA para reducir la probabilidad de progresión de la retinopatia no está garantizado en este momento debido al mayor riesgo de glaucoma y cataratas asociados con IVTA y debido a que la PDR ya se puede tratar de forma satisfactoria y segura con panretiniana.

Varios pequeños ensayos clínicos aleatorios demostraron que la combinación de la fotocoagulación con láser (panretiniana y macular) con IVTA estaba asociado con la mejora de la agudeza visual mejor corregida y la disminución del espesor macular central y del volumen macular total cuando se compara con la fotocoagulación con láser sola para el tratamiento de PDR y edema macular. Por otro lado, un estudio reciente no demostró ningún efecto beneficioso de IVTA combinado más fotocoagulación panretiniana y fotocoagulación macular en ojos con de la retinopatia diabética proliferativa de alto riesgo coexistente (PDR) y edema macular clínicamente significativo en comparación con fotocoagulación panretiniana y fotocoagulación macular como tratamiento convencional en estos pacientes.

Tratamiento con Factor de crecimiento endotelial antivascular (VEGF) En la actualidad, existen cuatro agentes anti-VEGF que se usan para la gestión de la retinopatia diabética, que incluyen Pegaptanib (Macugen; Pfizer, Inc. , New York, USA) , Ranibizumab (Lucentis ; Genentech, Inc. , South San Francisco , California, USA) , Bevacizumab (Avastin; Genentech, Inc. ) , y VEGF Trap Ocular (Regeneron Pharmaceuticals , Inc. , Tarrytown, Nueva York, USA) .

El pegaptanib es un aptámero de ARN pegilado dirigido frente a la isoforma 165 del VEGF-A. Un ensayo clínico en fase II de pegaptanib intravítreo en pacientes con DME con 36 semanas de seguimiento demostró mejores resultados de agudeza visual, espesor grosor central de la retina reducido, y menor necesidad de terapia de fotocoagulación adicional. Un análisis retrospectivo del mismo estudio en pacientes con neovascularización de la retina en la medida inicial mostró regresión de la neovascularización después de la administración intravítrea de pegaptanib. Recientemente, en un estudio retrospectivo, se demostró que el pegaptanib por vía intravítrea repetido producía una mejora significativa de la agudeza visual mejor corregida y una reducción del espesor macular central medio en pacientes con edema macular diabético.

El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante humanizado con especificidad para todas las isoformas del VEGF-A humano. Estudios piloto de ranibizumab por vía intravítrea demostraron un descenso del espesor foveal y mantuvieron o mejoraron la agudeza visual en pacientes con DME. Recientemente, Nguyen et al . (2009) demostraron que durante un periodo de 6 meses, las inyecciones intravítreas repetidas de ranibizumab producían un resultado visual significativamente mejor que el tratamiento con láser focal/rejilla en pacientes con DME. La Retinopatía Diabética Clinical Research Network (2010a) evaluó 0,5 mg de ranibizumab o 4 mg de triamcinolona por vía intravítrea combinados con láser focal/rejilla en comparación con láser con focal/rejilla solo para el tratamiento del edema macular diabético. Nguyen et al . (2010) , en un estudio aleatorio, mostraron que la inyección intraocular de ranibizumab proporcionaba un beneficio para el edema macular diabético durante al menos 2 años, y cuando se combinaba con tratamientos con láser focal o con rejilla, la cantidad de edema residual se reducía, al igual que la frecuencia de inyecciones necesarias para controlar el edema.

VEGF Trap es una proteína de fusión recombinante de 115 kDa que consiste en los dominios de unión a VEGF de los receptores 1 y 2 del VEGF humano condensados con el dominio de Fe de la IgGl humana. Un estudio piloto mostró que una sola inyección intravítrea de VEGF Trap Ocular era bien tolerada y era eficaz en pacientes con edema macular diabético.

El bevacizumab es un anticuerpo humanizado de longitud completa recombinante activo frente a todas las isoformas del VEGF-A. Está aprobado por la FDA como un tratamiento sistémico adyuvante para el cáncer colorrectal metastásico. Varios estudios informaron el uso del bevacizumab por via intra vitrea sin autorizar (IVB) para tratar el edema macular diabético (DME), complicaciones de la retinopatia diabética proliferativa (PDR), y neovascularización del iris. Varios estudios demostraron que la inyección de IVB dio como resultado una notable regresión de la neo-vascularización de la retina y el iris, y una rápida resolución de la hemorragia del vitreo en pacientes con retinopatia diabética proliferativa (PDR). Además, se demostró que la inyección de IVB es un tratamiento adyuvante eficaz para la PRP en el tratamiento la retinopatia diabética proliferativa de alto riesgo (PDR) y glaucoma neovascular. Los resultados a corto plazo sugieren que el IVB tiene el potencial no solo para prevenir el aumento el espesor de la retina, sino también para reducir el espesor de la retina de los ojos con edema macular diabético (DME) después de la cirugía de cataratas.

Vitrectomía para Edema Macular Diabético difuso persistente La vitrectomía con la eliminación de la hialoides posterior premacular para el edema macular difuso persistente (DME) ha ganado una aceptación generalizada rápida. El gran número de series que evalúan la eficacia de la vitrectomia (con o sin separación de la membrana limitante interna) ha arrojado resultados contradictorios. En un rastro se observó que la vitrectomia con separación de la membrana limitante interna fue superior a la observación en ojos con edema macular diabético difuso persistente (DME) que anteriormente no respondieron al tratamiento con láser convencional e influyó positivamente en la distancia y la lectura de la agudeza visual asi como en la morfología del edema. Otros estudios sugieren que la vitrectomia con o sin separación de la membrana limitante interna puede proporcionar beneficio anatómico y visual en ojos con edema macular diabético insensible sin tracción difuso (EMD) refractario a la fotocoagulación con láser.

Otros estudios mostraron que los beneficios de vitrectomia para el edema macular diabético (DME) en términos de agudeza visual y espesor macular se limitaron a los pacientes que presentaban signos de tracción macular, ya sea clínicamente y/o en la tomografía de coherencia óptica.

Vitreólisis Farmacológica en la gestión de la Retinopatía Diabética Durante una demostración, se observó que la inyección intravitrea de microplasmina con inducción de la combinación del desprendimiento del vitreo posterior (PVD) y licuefacción del vitreo aumentaba la tensión de oxigeno intravitrea. Por otro lado, la licuefacción del vitreo inducida por hialuronidasa sin inducción de desprendimiento del vitreo posterior (PVD) fracasaba en el aumento de la tensión de oxigeno intravitrea. Además, cuando los animales tratados con microplasmina se exponían a oxígeno al 100 %, existía un aumento acelerado en los niveles de oxigeno en la cavidad media del vitreo en comparación con los ojos de control o tratados con hialuronidasa. Estos hallazgos sugieren que los efectos beneficiosos de la vitrectomía quirúrgica en el aumento de la tensión de oxígeno en la cavidad vitrea se pueden reproducir con la inducción enzimática de PVD y la licuefacción del vitreo sin el tiempo, riesgos, y gastos de cirugía. En 2009, se demostró que la inyección intravitrea de enzima plasmina autóloga sin el la realización de vitrectomía inducía el PVD completo y reducía de forma eficaz el engrosamiento macular debido al edema macular diabético difuso refractario y mejoraba la agudeza visual. Por lo tanto, una separación farmacológica traumática de la corteza del vitreo posterior con escisión limpia entre la membrana limitante interna y la hialoides posterior sin realizar un vitrectomía puede reducir el riesgo de daño iatrogénico intraoperatorio tal como desprendimientos de retina, y daño a las fibras nerviosas, y las secuelas postoperatorias.

Fibratos Los fibratos son fármacos que reducen los lípidos prescritos ampliamente en el tratamiento de la dislipidemia. Sus efectos clínicos principales, mediados por la activación del receptor alfa activado por peroxisomas proliferativos, son una reducción moderada de los niveles de colesterol total y de colesterol lipoproteico de baja densidad, una notable reducción de los triglicéridos y un aumento del colesterol lipoproteico de alta densidad. El estudio de Intervención de Fenofibrato y de Reducción de Sucesos en Diabetes (FIELD) demostró que la terapia de reducción de lípidos a largo plazo con fenofibrato reducía la progresión de la retinopatía diabética y la necesidad de tratamiento con láser en pacientes con diabetes de tipo 2, aunque el mecanismo de este efecto no parece que esté relacionado con la concentración de lípidos en plasma. Recientemente, el grupo de estudio ACCORD (2010) demostró que el fenofibrato para terapia intensiva de dislipidemia reducía la tasa de progresión de la retinopatía diabética en personas con diabetes de tipo 2.

Bloqueadores del sistema de renina-angiotensina (RAS) Varios estudios sugirieron que los bloqueadores de RAS podrían reducir reduce la carga de la retinopatía diabética.

Los hallazgos del ensayo Controlado de Eurodiab de Lisinoprilo en Diabetes dependiente de Insulina (EUCLID) sugieren que el bloqueo del sistema de renina-angiotensina con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, lisinoprilo, podría reducir tanto la incidencia como la progresión de la retinopatia en diabetes del tipo 1.

Agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-y) El agonista de PPARy, rosiglitazona, inhibió tanto la leucostasis de la retina como la pérdida en la retina observada en las ratas diabéticas experimentales. Además, la disminución de la expresión del PPARy endógeno en ratones conduce al empeoramiento de la leucostasis de la retina y de la pérdida en la retina en ratones diabéticos. El maleato de rosiglitazona (Avandia; GlaxoSmithKline, Carolina del norte, USA) es una medicación administrada por vía oral usada para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus. Esta medicación activa el PPARy y conduce a la sensibilización a la insulina en tejidos adiposos y otros, con actividad antiangiogénica potencial.

Anti-Proteína Quinasa C (Ruboxistaurina) La PKC media varias complicaciones oculares de la diabetes. Está activada por VEGF y es una diana potencial para la terapia de la retinopatia diabética.

La roboxistaurina (RBX), un inhibidor de RKOb oral, es un inhibidor selectivo con biodisponibilidad adecuada para permitir la administración oral una vez al dia. En el Estudio 2 de inhibidor b de Proteina Quinasa C-Retinopatía Diabética (PKC-DRS2), la administración oral de RBX (32 mg al dia) reducía la pérdida visual moderada sostenida, la necesidad de tratamiento con láser para el edema macular, y la progresión del edema macular, mientras que aumentaba la aparición de la mejora visual en pacientes con retinopatía no proliferativa.

Trasplante de células de los islotes Los estudios recientes demostraron que se podían observar mejores resultados del trasplante de islotes con mayor aislamiento de los islotes, inmunosupresíón sin glucocorticoides, y provisión de una masa adecuada de islotes de más de 10.000 equivalentes de islotes por kg de peso corporal. Estas mejoras han dado como resultado beneficios a los sujetos con diabetes de tipo 1, incluyendo la secreción de péptidos C a largo plazo, mayor control glucémico, y episodios y poco hipoglucémicos reducidos.

Oligonucleótidos Terapéuticos Los oligonucleótidos representan uno de de las nuevas entidades de tratamiento que dirigen uniones específicas en el proceso de la enfermedad. Existen dos categorías principales de agentes terapéuticos oligonucleótidos: oligonucleótidos antisentido, que incluyen ARN de interferencia corto (ARNsi), y aptámeros de oligonucleótidos.

Los oligonucleótidos antisentido son agentes terapéuticos nuevos diseñados para unirse al ARN mensajero especifico (ARNm) que da como resultado la degradación del mensaje que codifica la proteína específica, aparentando de este modo una disminución en la producción de una proteína en particular asociada con la enfermedad específica. La administración de oligonucleótido antisentido a través de una inyección intravenosa es una estrategia razonable en el tratamiento de enfermedades de la retina. Las opciones alternativas para la administración del fármaco de oligonucleótidos antisentido y otros ha estado en investigación, incluyendo la administración periorbital, iontoforesis, y formulaciones de liberación sostenida.

Hormona de crecimiento y factor de crecimiento de insulina (IGF) La hormona de crecimiento y el factor de crecimiento de insulina (IGF) modulan la función de las células precursoras endoteliales de la retina y conducen a la angiogénesis de la retina como respuesta a la hipoxia; el IGF 1 también puede alterar la barrera hemato retiniana y aumenta la permeabilidad vascular de la retina.

Hialuronidasa intravítrea La inyección intravitrea de hialuronidasa ovina es eficaz para eliminar la hemorragia del vitreo. Varias series de casos humanos demostraron que la inyección intravitrea de enzima plasmina autóloga era segura y eficaz como complemento a la cirugía del vitreo para el tratamiento del edema macular diabético y la retinopatía diabética proliferativa.

Control de factores sistémicos: La prevención primaria de la retinopatía diabética implica el control estricto glucémico, de lípidos y de presión arterial. Algunos de los factores sistémicos que se deberían controlar para la prevención de la retinopatía diabética se detallan a continuación.

Control glucémico La hiperglucemia induce la cascada de sucesos que con el tiempo conduce al desarrollo de retinopatía diabética. Por lo tanto, un tratamiento que se puede usar para disminuir la velocidad de progresión de la retinopatía diabética es el control glucémico. El control glucémico puede reducir el riesgo de desarrollo y progresión de la retinopatía diabética en la diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2.

Control de la presión arterial La hipertensión empeora la retinopatía diabética a través del aumento del flujo sanguíneo y daño mecánico (estiramiento) de las células endoteliales vasculares, estimulando la liberación de VEGF. El control estricto de la presión arterial puede reducir los riesgos de progresión de retinopatia en aproximadamente un tercio, la pérdida visual a la mitad, y la necesidad de tratamiento con láser en un tercio de personas con diabetes de tipo 2. El control de la presión arterial también puede reducir la incidencia y la progresión de la retinopatia diabética.

Control de lípidos en suero La dislipidemia desempeña un papel en la patogénesis de la Retinopatia Diabética. La gravedad de la retinopatia estaba asociada con el aumento de triglicéridos y estaba asociada de forma inversa el colesterol HDL. Los inhibidores de hidroxi metil glutaril coenzima A (HMG CoA) pueden ser útiles en la gestión de la Retinopatia Diabética (DR) y del edema macular diabético (DMO) en pacientes con Dislipidemia.

EJEMPLOS La solicitud se puede entender mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar de forma más completa las realizaciones representativas y no se debería interpretar en modo alguno, sin embargo, como limitante del amplio alcance de la solicitud.

El término ACU-4429 se refiere al compuesto (R)-3-amino-1- (3-(ciclohexílmetoxi)fení1)propan-1-ol. El término ACU-4935 se refiere al compuesto (R) -3-amino-l- (3- (2-propilpentiloxi) fenil) propan-l-ol .

Ejemplo 1: Modelos animales aceptados de Retinopatia Diabética Ratones, ratas, hámsters, perros, gatos, y son algunos de los modelos animales comunes que se usan para el estudio de la Retinopatia Diabética.

Los experimentos con animales han sido fundamentales en la comprensión de la patogénesis de la retinopatia ya que los estudios sistemáticos estructurales, funcionales y bioquímicos no se pueden comenzar en sujetos humanos. Los experimentos con animales son de importancia inmensa como un intento de desarrollar estrategias de tratamiento adyuvante. Las lesiones de retina características en la diabetes se han reproducido de forma satisfactoria en animales experimentales diabéticos o alimentados con galactosa.

Los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios animales se pueden usar para formular una serie de dosificaciones para uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos recae preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación usada y de la vía de administración usada. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéutica eficaz se puede calcular inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Una dosis se puede formular en modelos animales para conseguir una adaptación de una concentración en plasma en circulación que incluye la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que consigue la mitad de la inhibición máxima) tal como se termina en cultivo celular. Los nivelasen plasma se pueden medir, por ejemplo, mediante cromatografía liquida de alto rendimiento. Tal información se puede usar para determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos.

Algunos de los modelos animales comunes para el estudio de la Retinopatía Diabética junto con la fuente y el texto relevante se detallan a continuación: Ratones Los protocolos que se pueden usar para someter a ensayo los compuestos para la eficacia del tratamiento en ratones incluyen los que se describen, por ejemplo, en Retinopatía Diabética de Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Kern et al. (Arch Oftalmol . 1996; 114 (8): 986-990); Feit-Leichman et al . ( Investigative Oftalmology & Visual Science, 46 (11): 4281-4287, noviembre de 2005).

Ratas Los protocolos que se pueden usar para someter a ensayo los compuestos para la eficacia del tratamiento en ratas incluyen los que se describen, por ejemplo, en Retinopatia Diabética de Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Sima et al . ( Current Eye Research, 1985, Vol.4 (10) Páginas 1087-1092); Rato et al . (Journal of Diabetes and Its Complications, Volumen 17 (6): 374-379, noviembre de 2003); Sima et al . ( Metabolísm, 32 (7, Supl.1): 136-140, julio de 1983); Lu et al . ( Journal of Oftalmology, 47 (1): 28-35, 2003); y Deng et al. ( International Journal of Diabetes, vol. 6 (edición 1), 1998).

Hámsters y otros roedores Los protocolos que se pueden usar para someter a ensayo los compuestos para la eficacia del tratamiento en hámsters y otros roedores incluyen los que se describen, por ejemplo, en Retinopatia Diabética de Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009.

Perros Los protocolos que se pueden usar para someter a ensayo los compuestos para la eficacia del tratamiento en perros incluyen los que se describen, por ejemplo, en Retinopatia Diabética de Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Engerman et al . (Arch Oftalmol . 1995; 113 (3): 355-358); y Kador et al . (Arch Oftalmol . 1990; 108 (9): 1301-1309).

Gatos Los protocolos que se pueden usar para someter a ensayo los compuestos para la eficacia del tratamiento en gatos incluyen los que se describen, por ejemplo, en Retinopatía Diabetica de Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Mansour et al . ( Investigative Oftalmology & Visual Science, Vol.31, N° 3, marzo de 1990); y Henson y 0'Brien (ILAR Journal Volumen 47 (3): 234-242).

Monos f primates Los protocolos que se pueden usar para someter a ensayo los compuestos para la eficacia del tratamiento en monos y primates incluyen los que se describen, por ejemplo, en Kim et al . ( Invest Oftalmol Vis Sci . 2004; 45: 4543-4553); Akimba: A Novel Murine Model for Diabetic Retinopathy (www.Bio-link.com); y Retinopatía Diabética de Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009.

Ejemplo 2: Uso de compuestos para el tratamiento de la Retinopatía Diabética * Se inicia un estudio piloto de aumento de dosis, de marca abierta, de un solo centro para evaluar la actividad biológica de la administración oral de compuestos que se describen en el presente documento en pacientes con edema macular diabético (DME) clínicamente significativo que implica el centro y para informar cualquier suceso adverso asociado. Se inscriben entre 20/63 y 20/400 pacientes con DME que implica el centro de la mácula y agudeza visual mejor corregida (BCVA) en el estudio ocular.

Los pacientes adecuados se asignan aleatoriamente en una relación 1:1 para recibir dosis orales diarias de compuesto (2 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg o 20 mg) administradas hasta el mes 24. Los puntos finales primarios son la frecuencia y la gravedad ocular y los sucesos adversos sistémicos. Los puntos finales secundarios son 1) evaluación visual mejor corregida tal como se evalúa con el estudio de la tabla de Estudio de Retinopatia Diabética con Tratamiento Inicial (ETDRS), con el uso de refracción estandarizada y protocolo de ensayo a una distancia de ensayo de partida de 2 m y 2) medida del espesor de la retina por tomografia de consistencia óptica. El médico que evalúa no tiene conocimiento de la asignación del tratamiento del paciente; el médico que administran a dosis es consciente de la asignación del tratamiento del paciente con respecto al ensayo o al tratamiento simulado pero no es consciente de la dosis de compuestos. Otro personal en cada sitio del estudio, pacientes, y personal en el centro de lectura central no son conscientes de la asignación del tratamiento del paciente.

Se realizan análisis de eficacia en una base de intento de tratamiento entre todos los pacientes con el uso de un método que se desarrolla para la observación de los datos que faltan. Para todas las comparaciones por pares, el modelo estadístico se ajusta para la puntuación de la medida inicial de la agudeza visual (< 55 letras frente a > 55 letters). Las comparaciones entre grupos para los puntos finales dicotómicos se llevan a cabo con el uso del ensayo de chi-cuadrado de Cochran. El cambio a partir de la mentira inicial de la agudeza visual se analiza con el uso de modelos de análisis de varianza. Para los puntos finales para características de las lesiones, se usan los modelos de análisis de covarianza que se ajustan para el valor de la medida inicial. El procedimiento de comparación múltiple de Hochberg-Bonferroni se usa para ajustar las dos comparaciones del tratamiento por pares para el punto final primario. Los análisis de seguridad incluyen todos los pacientes tratados.

Se espera que los compuestos sean una terapia bien tolerada para las pacientes con DME. Los compuestos tendrán el potencial de mantener o mejorar la agudeza visual corregida y reducir el espesor de la retina en pacientes con DME clínicamente significativa con el centro implicado.

Protocolo de formación de imágenes por resonancia magnética potenciada con Manganeso (MEMRI) Las ratas se van a mantener con iluminación de laboratorio regular (12 horas de luz, 12 horas de oscuridad) antes de comenzar con el periodo experimental - exposición a la luz, decoloración, adaptación a la oscuridad variarán según la población base (véase a continuación).

Los animales se van a dosificar mediante sonda oral de acuerdo con la asignación del grupo que sigue a continuación. Las ratas se van a pesar cada semana del periodo experimental.

Dilatar las pupilas mediante la aplicación de 1 gota de tropicamida (0,5 %) 10-30 minutos antes de la fotodecoloración. Fotodecolorar los animales durante 10 minutos por exposición a 5000 lux 4 horas antes de la formación de imágenes con MRI.

Inyectar a las ratas inmediatamente después de la decoloración, 4 horas antes del comienzo de la sesión de formación de imágenes. La señal de MEMRI refleja el estado de expresión de los canales dependientes de la actividad durante el periodo experimental.

Inyectar MnC12 por via intraperitoneal en el abdomen derecho inferior de la rata despierta.

El MnC12 se inyecta a 60 mg/kg usando 20 mg/ml de una solución de reserva.

Marcar cada rata inyectada y registrar la inyección, tiempo de decoloración, inicio y fin de la formación de imágenes asi como asi como condiciones de luz en un cuaderno.

Mantener las ratas en la oscuridad (habitación de IOP) durante las 4 horas entre la inyección y transportar al centro de formación de imágenes para poner en práctica los experimentos para todos los grupos excepto para el grupo 4. Mantener los animales del grupo 4 expuestos a la luz durante 4 horas entre la inyección de MnC12 y la formación de imágenes con MRI. De lo contrario, seguir el ciclo de luz-oscuridad-decoloración descrito para cada población base.

Transportar las ratas al centro de formación de imágenes a través de una ruta aprobada por IACUC, siguiendo de cerca el ciclo de luz y oscuridad para cada población base.

Formar imágenes de cada ojo de cada rata, o unilateral tal como lo exige un experimento en particular.

Los parámetros de MRI incluyen: Se usa una secuencia de formación de imágenes de recuperación de la inversión INSTANTÁNEA de una imagen (IR) para adquirir un solo corte de formación de imagen tomando la bisectriz de la retina en los planos axial y sagital, usando una bobina de superficie lineal de diámetro interno de 12 m . Los parámetros de formación de imágenes son TR/TE = 1000/2,7 ms, con un tiempo de inversión de 125 ms (TI), ancho de barrido = 73,5 kHz, número de adquisiciones = 120; grosor del corte = 0,7 mm, campo de visión = 12 mm x 12 mm, con matriz de datos de 256 x 256, que da como resultado una resolución en el plano de 47 micrómetros. El tiempo de exploración aproximado por es ~16 minutos.

El tiempo total necesario para formar la imagen de un ojo (incluyendo instalación y exploración de la formación de imagen) es aproximadamente 1 hora. Si el animal se mueve, volver a tomar la imagen.

(Mapeo de TI): Determinado como óptimo durante el desarrollo del protocolo Se usaba una secuencia de formación de imágenes de recuperación de inversión INSTANTÁNEA de la imagen (IR) para adquirir un solo corte de formación de imagen que hace bisectriz de la retina en los planos axial y sagital, usando una bobina de superficie lineal con un diámetro interno de 12 m . Los parámetros de formación de imágenes son TR/TE = 2000/2.7 ms, ancho de barrido = 73,5 kHz, número de adquisiciones = 32; grosor del corte = 0.7mm, campo de visión = 12 mm x 12 mm, con matriz de datos de 192 x 192 (dejar a cero a 256 x 256), dando como resultado una resolución en el plano nominal de 47 micrómetros. Las señales adquiridas en seis tiempos de inversión [TI = 50, 150, 300, 400, 900, 1800 ms] se usaron para obtener un mapeo de TI.

Esperar hasta que el animal se ha despertado de la anestesia antes de su transporte. Usar una lámpara de calor después de la formación de imágenes para ayudar a mantener la temperatura corporal mientras que el animal se está despertando de la anestesia.

Poblaciones base Diseño del Estudio La cronología para los Grupos 1-3 se ilustra en la Figura 1.

La cronología para el Grupo 4 se ilustra en la Figura 2.

La cronología para los Grupos 5-6 se ilustra en la Figura 3.

Estudio de Dosis Individual La finalidad de este estudio es determinar si una sola dosis (elevada) de ACU-4429 reduce el retorno de la actividad catiónica de la retina (absorción de Mn2+) después de la adaptación a la oscuridad después de la decoración. Los grupos 1-4 (ACU-4429 frente a vehículo) se clasificarán y se mantendrán con la luz de la habitación durante 2 horas. Los grupos 5 y 6 (retinil acetamida frente a vehículo) se dosificarán 18 horas antes de la decoloración. Los animales tendrán la pupila dilatada y se expondrán a una luz blanca de decoloración moderada (5.000 lux de luz fluorescente blanca difusa) durante 10 minutos. Inmediatamente después de la decoloración, los animales serán inyectados por vía intraperitoneal (IP) con Mn2+, seguido de 4 horas de adaptación a la oscuridad (los animales se mantendrán adaptados a la oscuridad mientras que están a la espera de formación de imágenes). Los animales del Grupo 3 se dejarán con la luz ambiental de la habitación para que sirvan como un control de luz (la previsión es que las retinas tratadas con Retinil acetamida y ACU-4429 se comporte como si estuvieran adaptadas a la luz). La formación de imágenes con MRI (30 minutos-1 h por animal) se realizará a las 4 horas después de la inyección de Mn2+ (i.p.) y se realizará en las mismas condiciones de luz en las que los animales estuvieron alojados antes que la formación de imágenes. La dosificación de los animales será escalonada para asegurar que el tiempo desde la dosis hasta la formación de imágenes es el mismo para todos los animales.

Estudio de dosis múltiples La finalidad de este estudio es someter a ensayo si el tratamiento repetido con ACU-4429 (10 mg/kg/día) en luz cíclica normal en el tiempo reduce el retorno de la actividad catiónica de la retina (absorción de Mn2+) después de la adaptación a la oscuridad. Tres grupos: Grupo 1: ACU-4429 a 5 mg/kg dos veces al dia (10 mg/kg/día); Grupo 2: vehículo (adaptado a la oscuridad); Grupo 3: vehículo (luz de la habitación). Toda la dosificación se realizará con las luces encendidas y con las luces apagadas durante 6 días en condiciones de exposición a la luz cíclica normal (12 horas de aproximadamente 100 lux de luz fluorescente blanca difusa). Inmediatamente después de la dosis de la mañana del Día 7, se aplicará una gota de sulfato de atropina (1 %) a ambos ojos de todos los animales para dilatar las pupilas. Seis horas después de la administración de la última dosis y después de al menos 6 horas en luz normal, el Grupo 1 (ACU-4429) y el Grupo 2 (Adaptado a la oscuridad) recibirá una inyección IP con Mn2+, seguido de 4 horas de adaptación a la oscuridad (los animales se mantendrán adaptados a la oscuridad mientras que están a la espera de formación de imágenes) y se realizará la formación de imágenes en la oscuridad (30 minutos-1 h por animal). El Grupo 3 (LUZ de la habitación) recibirá una inyección IP con Mn2+ 6 horas después de la última dosis y permanecerá con luz de la habitación normal 4 horas más hasta la formación de imágenes. La formación de imágenes del Grupo 3 se producirá con luz normal .

Ejemplo 4: Reducción de Retinopatia Inducida por Oxigeno en Ratas Finalidad: Se evalúa un compuesto de ensayo en ratas con retinopatia inducida por oxigeno (OIR), un modelo común de retinopatia humana del prematuro (ROP). Tanto la OIR como la ROP se caracterizan por una vasculatura de la retina anómala y por una disfunción duradera de la retina neural.

Métodos: La OIR esta inducida en cuatro camadas de cachorros de Sprague-Dawlcy (N = 24) por exposición a periodos alternativos de un 50 % y un 10 % de oxigeno desde el dia del nacimiento (P0) al P14. El ciclo de luz es de 12 h de luz (10-30 lux) y de 12 h de oscuridad; la transición de luz a oscuridad coincide con cada alternancia de oxigeno. Durante 15 dias comenzando en P7, dentro de una hora de esta transición, la primera y la cuarta camadas reciben por vía oral 6 mg/kg de un candidato al desarrollo clínico; la segunda y la tercera camadas reciben solamente el vehículo. En P20-22, cuando se observa generalmente una anomalía vascular de la retina notable, se registran los electrorretinogramas y se evalúa la función receptora y postreceptora. Los efectos del tratamiento se evalúan con ANOVA.

Evaluación: Se evalúa la respuesta máxima de los bastones y la constante de amplificación de la fototransducción cambiada por el tratamiento con el candidato al desarrollo clínico. Además, la constante del tiempo de desactivación de la fototransducción se evalúa mediante un protocolo de doble ráfaga. También se evalúa la sensibilidad post-receptora (log s) y la amplitud de onda b escotópica máxima. Se puede evaluar la alteración de la respuesta fotorreceptora después del tratamiento con el candidato al desarrollo clínico y las respuestas que se originan en la retina interna. La retina interna está provista de la vasculatura de la retina; se usa análisis cuantitativo de imágenes de fotografías del fondo para determinar el grado de anomalía vascular asociada con la OIR después de dicho tratamiento. Se espera que el grado de anomalía vascular se reduzca en animales tratados con el candidato al desarrollo clínico.

Ejemplo 5: Modulación del Ciclo Visual y Función de los Bastones en un Modelo de ROP en Rata.

Los modelos de ROP en rata proporcionan un sistema in vivo conveniente en que se puede estudiar y manipular la relación de los fotorreceptores a la vasculatura de la retina.

Tanto OIR como ROP se caracterizan por una disfunción duradera de la retina neural y por una vasculatura de la retina anómala. Los efectos sistémicos de un candidato al desarrollo clínico, un modulador del ciclo visual (VCM), se estudian en ratas con retinopatía inducida por oxigeno (OIR).

La retinopatía se induce en cachorros de Sprague-Dawlcy (N = 46) mediante su exposición a periodos alternativos de 24 horas de 50 ± 1 % y 10 ± 1 % de oxígeno desde el día del nacimiento hasta el día (P) 14 después del nacimiento. El ciclo de luz se controla a 12 horas con 10-30 lux y 12 horas de oscuridad, excepto durante los dias del ensayo cuando se mantiene una oscuridad constante. La transición de luz a oscuridad se calcula para que coincida con cada alternancia de oxígeno.

Durante dos semanas, comenzando en P7, durante esta transición, la primera y la cuarta camadas reciben por vía oral 6 mg/kg de un candidato al desarrollo clínico; la segunda y la tercera camadas reciben un volumen equivalente de vehículo (dimetilsulfóxido al 20 %, DMSO) solo. Se diseña la programación de la administración para que continúe durante el intervalo de edades que comienza con el inicio de un aumento rápido en el contenido de rodopsina de la retina y dura hasta que el contenido de rodopsina supera un 50 % de su cantidad en adultos (Fulton y Baker, Invest Oftalmol Vis Sci (1984) 25: 647).

Las ratas tratadas se mantienen en aire de la habitación (oxígeno al 20,8 %) durante aproximadamente 20 minutos entre cada alternancia de oxígeno de P7-14. Las ratas se evalúan siguiendo un diseño longitudinal con ensayos a P20-22, P30-32, y P60-62. Estos datos se seleccionan porque capturan la altura de la anomalía vascular, un período de notable recuperación, y una edad adulta, respectivamente. En cada edad del ensayo, se evalúa la función de la retina neural y la morfología de la vasculatura de la retina usando téenicas no invasivas.

Poco después (0-2 días) de la dosis final, se evalúan los efectos de los compuestos en la retina neural por electrroretinografía (ERG). El momento y la intensidad de los estímulos, que se diseña para evaluar la función neural post receptora mediada por los fotorreceptores de los bastones y por los bastones, están bajo control por ordenador. Se realizan dos conjuntos de experimentos. En el primero, se evalúa la función neural de los bastones y mediada por los bastones en la retina adaptada a la oscuridad. En el segundo, se evalúa la recuperación del fotorreceptor de los bastones a partir de un estimulo que decolora la rodopsina, brillante. Cada conjunto de experimentos se realiza sobre aproximadamente la mitad de los pacientes de cada camada.

Para evaluar si el tratamiento de VCM afectaba a la vasculatura de la retina, se obtienen imágenes de campo amplio del fondo ocular que muestran los vasos principales de la retina después de cada sesión de ERG. Tal como se muestra en la Figura 19, las imágenes se componen para que presenten una visión completa del polo posterior, la región dentro del circulo unido a las venas del vórtice y concéntrica a la cabeza del nervio óptico, y la región de la retina que, en pacientes humanos, es la más importante para el diagnóstico de la ROP de alto riesgo. Las arteriolas se analizan con el software para análisis de imágenes habitual RISA (Gelman, Invest Oftalmol Vis Sci (2005) 46: 4734).

Ejemplo 6 : Modelos animales de Neovascularización Coroidea y Degeneración Macular Inducidas con Láser Modelo Murino de Neovascularización Coroidea El efecto del compuesto para los VC que se describen en el presente documento se puede evaluar en un modelo murino de neovascularización coroidea.

En resumen, ratones C57BL/6 de 4 a 5 semanas de edad se anestesian con clorhidrato de ketamina:xilazina (100 mg/kg:10 mg/kg) y las pupilas se dilatan con tropicamida al 1 % (Alcon Laboratories, Inc Fort Worth, TX). Se proporcionan tres quemaduras con una fotocoagulación con láser de diodo de 532 n (tamaño del punto de 75 mm, 01 segundos de duración, 120 mW) a cada retina usando un sistema de administración de lámpara de rendija de un fotocoagulador (OcuLight; Iridex, Mountain View, CA) y un cobre de objetos portátil como una lente de contacto. Las quemaduras se realizan en las posiciones 9, 12 y 3 en punto del reloj del polo posterior de la retina. La producción de una burbuja en el momento del uso del láser, que indica la rotura de la membrana de Bruch, es un factor importante en la obtención de CNV; por lo tanto solamente se incluyen en el estudio las quemaduras en que se produce una burbuja.

Se realizan cuatro experimentos independientes para investigar el efecto de un candidato al desarrollo clínico cuando se administra por vía oral el día 0 después de la rotura de la membrana de Bruch. A los ratones del Grupo 1-4 se les administra por vía una dosis diaria de 0,3, 1, 3, y 10 mg/kg del candidato al desarrollo clínico, respectivamente. El Grupo 4 solamente recibe vehículo.

Después de 14 días, los ratones se anestesian y se perfunden con dextrano marcado con fluoresceína (2 X 106 de peso molecular medio, Sigma-Aldrich) y se preparan los soportes planos coroideos. En resumen, los ojos se retiran, se fijan durante 1 hora en for alina tamponada con fosfato al 10 %, y la córnea y el cristalino se retiran. Toda la retina se disecciona cuidadosamente del globo ocular, se hacen cortes radiales desde el borde del globo ocular al ecuador todos en cuatro cuadrantes, y se hace de soporte plano de la retina en medio de su porqué acuoso (Aquamount; BDH, Poole, Reino Unido). Los soportes planos examinan mediante microscopía de fluorescencia (Axioskop; Cari Zeiss Meditec, Thornwood, NY), y las imágenes se digitalizan con una cámara de video en color con un dispositivo acoplado a tres cargas (CCD) (1K-TU40A, Toshiba, Tokio, Japón). Se usa un software para análisis de imágenes con grabador de marco para medir el área de cada lesión de CNV. Se hacen comparaciones estadísticas usando ANOVA con corrección de Dunnett para comparaciones múltiples.

Modelo Murino de Supresión de Neovascularización Coroidea Aunque los animales no desarrollen degeneración macular relacionada con la edad (AMD) per se, la neovascularización coroidea que se parece a la observada en la AMD se puede producir usando un láser para producir alteraciones focales en la membrana de Bruch y en el epitelio pigmentario de la retina suprayacente (RPE). Esta lesión estimula el crecimiento anómalo de capilares coroideos subyacentes en la capa de RPE y en el espacio subretiniano. La alteración de la membrana de Bruch es común a todas las formas de neovascularización coroidea (CNV), incluyendo la que caracteriza a la forma húmeda de AMD.

En el modelo de neovascularización coroidea inducida con láser, grupos de 9 o 10 ratones se tratan con administración oral de (1) un candidato al desarrollo clínico, o (2) tratamiento simulado un dia antes de la lesión con láser y en los dias 2, 5, 8, y 11 después del láser. A los 14 dias después de la lesión con láser, los ratones se inyectan por via intravenosa con dextrano marcado con fluoresceina (50 mg), se sacrifican, y los ojos se diseccionan rápidamente para realizar soportes planos coroideos o congelar en compuesto de embebido a temperatura de corte óptima y se seccionan para la evaluación de las lesiones.

Las lesiones de CNV se visualizan mediante angiografia con fluoresceina y se clasifican de acuerdo con procedimientos convencionales.

Ejemplo 7: Estudio de Eficacia en la Neovascularización Coroidea Crónica Inducida por la Luz Finalidad: La finalidad de este estudio fue someter a ensayo la eficacia del tratamiento oral una vez al dia durante 3 meses (90 dias) con un candidato al desarrollo clínico a 0,3 y 3 mg/kg/dia para protección frente al daño por luz de 3000 Lux in vivo usando ratas Wistar. Se ha demostrado que el daño por luz a largo plazo (3 meses) en ratas da como resultado una degeneración de los fotorreceptores y neovascularización coroidea (CNV). Se evaluó la eficacia de un candidato al desarrollo clínico a modo de ejemplo en la protección frente a la pérdida de ONL y CNV inducida por la luz.

Materiales y Metodos: En el día antes del comienzo de la dosificación y una vez a la semana durante 13 semanas, el candidato al desarrollo clínico se pesó en viales de centelleo de vidrio vacíos, nuevos. El candidato al desarrollo clínico se disolvió en agua desionizada hasta una concentración necesaria para conseguir la dosis deseada en el volumen de dosis deseado (0,5 ml/animal). Las soluciones de dosificación se almacenaron a 4 °C y se usaron para la administración de la dosis una vez al día durante una semana. El vehículo usado para la dosificación de los grupos de control era agua desionizada. Para este estudio se usaron dieciséis ratas Wistar Hembra (Charles River Laboratories). Los animales tenían aproximadamente 12 semanas al comienzo de la dosificación con un peso corporal medio de 220 gramos.

Ensayo : Los animales se dosificaron una vez al día por la mañana (en 1 hora del comienzo de la luz) por vía oral, mediante sonda, con el control de vehículo o los artículos de ensayo asignados usando una jeringa de 1 mi provista con una aguja para sonda oral de un calibre de 20. Los animales se alojaron con luz cíclica de modo que había 12 horas de luz blanca de 3000 lux en el centro de las jaulas alternando con 12 horas de oscuridad. Después de la finalización del estudio, los animales se sacrificaron con dióxido de carbono seguido de la creación de un neumotorax. Inmediatamente después de la dislocación cervical, ambos ojos del animal se retiraron para el análisis. Los análisis consistían en tinción de secciones y análisis de montaje plano. Los globos oculares se fijaron en PFA al 4 % durante 1 hora a temperatura ambiente. Un globo ocular se procesó para ser embebido en parafina, se seccionó y se hizo tinción con H y E o isolectina B4. El otro ojo se fijo para el montaje plano. Los ojos en montaje plano se diseccionaron en la retina y el complejo coroides/esclerótica. Tanto la retina, como el complejo coroides/esclerótica se tiñeron con isolectina B4.

Diseño del Estudio CN = Control Normal de luz Análisis de datos: Se examinaron secciones del ojo con microscopio después de la tinción con H y E y el área de ONL cerca del nervio óptico se fotografió con 40x10 aumentos para los recuentos de células nucleares externas. Las fotografías del microscopio se imprimieron en un papel de 8" x 11". Se hizo el recuento de los números de núcleos de ONL intersectados por dos lineas verticales dispersos en partes iguales en la fotografía y los números medios de células representan el espesor de ONL para ese ojo. Las secciones de parafina se tiñeron con isolectina B4 para determinar si estaba presente la neovascularización coroidea. La isolectina B4 tiñe los vasos sanguíneos. ( Véase la Figura 16). Para cuantificar la neovascularización coroidea, se hizo el recuento por sección de los números de vasos que cruzan desde la coroides y a través de la retina y se analizó en Excel. Se hizo el recuento de los vasos en 10-33 secciones y los datos se indicaron como un promedio por animal. Dado que los datos del montaje plano no fueron concluyentes, se excluyó de este informe.

Resultados Recuento sin procesar de ONL ANOVA de una vía La Figura 22 ilustra el número de filas de núcleos en la capa nuclear externa en la sección de H y E de animales tratados con luz ambiental y 3000 lux por vehículo o el candidato al desarrollo clínico. Los datos son media ± ETM.

Recuento de vasos sin procesar ANOVA de una vía La Figura 23 ilustra el número de vasos que cruza las capas/secciones.

Conclusiones: El candidato al desarrollo clínico protege la retina del adelgazamiento de ONL inducido por la luz. El tratamiento con el candidato al desarrollo clínico proporcionó una protección significativa frente a la neovascularización coroidea.

Ejemplo 8: Estudio de ACU-4429 de Clasificación de Dosis en Fase I, un Nuevo Modulador del Ciclo Visual, en Voluntarios Sanos Modulación del Ciclo Visual (VCM) se refiere a la conversión biológica de un fotón en señal eléctrica en la retina. ( Véanse , por ejemplo, las Figuras 4A y 4B) La retina contiene células receptoras de la luz conocidas como "bastones" (responsables de la visión nocturna) y "conos" (responsables de la visión diurna). Las células de los bastones son mucho más numerosas y activas que los conos. La sobreactividad de los bastones crea un ascenso gradual de toxinas en el ojo, mientras que los conos proporcionan la gran mayoría de nuestra información visual -incluyendo el color. La VCM básicamente "ralentiza" la actividad de los bastones y reduce la carga metabólica en los conos.

La isomerasa/RPE65 representa una diana para la inhibición ya que es especifica para el ciclo visual. Las células de los bastones son la fuente principal de A2E (90 % de las células fotorreceptoras) Toxicidades de A2E: • Generación de radicales libres después de la exposición a la luz; • Las propiedades de tipo detergente pueden dañar la membrana celular del RPE; • Inhibe los lisosomas del RPE (conduce a la formación de drusas); y • Activación de los factores del complemento.

ACU-4429 se diseñó para que evitara o inhibiera la generación de productos secundarios tóxicos del ciclo visual, que pueden conducir a afecciones oculares degenerativas. Se administra a pacientes como una pildora diaria, oral en lugar de por inyección en el ojo. Los datos pre clínicos indican que ACU-4429 disminuye el ciclo visual de los bastones.

Datos en fase 1 : Se observó la seguridad y la tolerabilidad en voluntarios sanos con edades de 55-80. Una modulación dependiente de la dosis del ciclo visual se observó por electrorretinografía (ERG).

Seguridad y Tolerabilidad Clínica 125 sujetos sanos se dosificaron con ACU-4429. Fue bien tolerado en estos sujetos sanos sin AE de interés para DMC. Se observaron dolores de cabeza en algunos sujetos, pero eran transitorios y podrían no tener relación con el fármaco. Se observaron AE visual y transitoria. ACU-4429 produjo una respuesta farmacológica muy buena incluso en dosis más bajas. No se observaron cambios en los ERG de los conos.

En general, ACU-4429 presenta biodisponibilidad oral. Se produjo una correlación lineal entre dosis y AUC y Cmáx y se alcanza un estado estacionario después de la primera dosis. Se observó una disminución dependiente de la dosis en la amplitud de la onda b del ERG.

El AUC aumentó aproximadamente de forma proporcional con la dosis, por lo tanto, la exposición sistémica se puede ajustar fácilmente en la clínica con aumento o disminución de la dosis oral de ACU-4429. La concentración máxima en plasma (Cmáx) también aumentó linealmente con la dosis. ACU-4429 se absorbía fácilmente desde el tracto GI. ( Véase la Figura 7). La Supresión de ERG de los Bastones en Fase la de ACU-4429 (24 h) se ilustra en la Figura 6.

Diseño del Estudio en Fase Ib Fase Ib - Demografí Fase Ib - Resumen de Sucesos Adversos *E1 sujeto 1 presentaba 19 AE visuales; todos los sucesos adversos visuales eran leves.

Datos PK en Fase Ib La Cmáx se produjo aproximadamente a las 4 horas después de la la y la última dosis; los parámetros PK son similares a los del estudio en Fase la; y los niveles alcanzaron el estado estacionario después de la la dosis. ( Véase la Figura 7).

Ejemplo 9: Experimento para someter a ensayo si ACU-4935 reduela la regulación positiva de VEGF causada por condiciones hipóxicas La Figura 8 representa un protocolo usado para someter a ensayo si ACU-4935 reducía la regulación positiva de VEGF causada por condiciones hipóxicas. En resumen, los animales adaptaron a la oscuridad durante 16 horas, a continuación se dosificará con ACU-4935. Los animales se fotodecoloraron durante 10 minutos con 50000 Lux durante 2 horas después de su dosificación, seguido de un periodo de recuperación de 2 horas en la oscuridad. La hipoxia se indujo con 02 al 6 % durante 6 horas. Una parte de los animales se sacrificó y se recogieron muestras en el punto temporal 0. Otra parte de los animales se llevó de nuevo a la oscuridad durante 2 horas más antes de ser sacrificados y de la recogida de muestras.

Las muestras se sometieron ensayo para la expresión de la proteína del VEGF (Figura 9) y del ARNm (Figura 10). Se observaron ligeras diferencias en la expresión de la proteína del VEGF después del tratamiento con ACU-4935. Los niveles de VEGF y ARNm disminuyeron el punto temporal 0 y aumentaron ligeramente 2 horas después de la hipoxia después del tratamiento con ACU-4935 en comparación con el control de vehículo.

Ejemplo 10: Distribución Ocular de [14C]-ACU-4429 en Perros Beagle ACU-4429 (C16H25N02-HCl) es un modulador del ciclo visual oral que se ha demostrado que reduce la actividad sistema visual de los bastones, aliviando de ese modo la carga metabólica en la retina.

El siguiente experimento se realizó para examinar el perfil de far acocinético, distribución ocular, y excreción de ACU-4429 y sus metabolitos en perros beagle macho después de dosis orales individuales y repetidas de 0,3 g/kg de [14C]-ACU-4429 (40 pCi/kg). [14C]-ACU-4429 (0,3 mg/kg, 40 mCi/kg) en forma de un polvo en cápsula se administró como una sola dosis o dosis repetidas orales (una vez al dia durante 7 dias) a un total de 36 perros beagle macho que no estaban en ayunas. El equilibrio de masas se evaluó a través de 168 horas después de una sola dosis o a través de 336 horas después de la primera dosis diaria; se analizaron orina y heces para la radiactividad y la formación de perfiles metabólicos. Se extrajo sangre a las 0,25, 1, 2, 4, 8, 12, 48, 72, 96, 168 y 192 horas después de la dosis final; se analizaron la sangre y plasma para la radiactividad y el plasma para la formación de perfiles metabólicos. Se recogieron tejidos oculares (coroides, cuerpo capilar del iris, y RPE) a las 4, 8, 12, 24, 48, 72, y 168 horas después de la dosis final (3 animales/punto temporal) y se analizaron para la radiactividad (ojos derechos) o formación de perfiles metabólicos (ojos izquierdos).

En los perros beagle, [14C]-ACU-4429 administrado por vía oral se absorbió fácilmente (Tmáx = 4 horas) y se eliminó del plasma; la mayoría de la radiactividad no estaba asociada preferentemente con los RBC. La radiactividad se eliminó rápidamente a través de la orina y las heces (46 % y 44 %, respectivamente), y la eliminación del plasma era básicamente completa hacia las 48 horas después de la dosis. Otros datos indican que la molécula precursora de ACU-4429 se distribuía preferentemente a los tejidos oculares que contienen melanina, incluyendo el sitio propuesto de acción de VCM, el RPE, a pesar de la eliminación sistémica rápida (Véanse, las Figuras 11 y 12).

En los tejidos oculares, la C áx de ACU-4429 era 278 -veces mayor que en el plasma (930 frente a 3,34 ng-eq/g) después de 7 días consecutivos de dosificación oral (Figura 11).

Referencias lKubota et al., Retina, 2012, 32 (1): 183-188. 2Sparrow et al . , Vision Res. , 2003, 43 (28): 2983-2990; Travis et al . , Ann . Rev. Pharmacol . Toxicol . , 2007: 47: 469-512.

Ejemplo 11: Los VCM como Inhibidores de la Neovascularización de la Rebina En condiciones de oscuridad, los canales iónicos de la retina están abiertos, lo que permite que el exceso de iones fluya en las células de la retina. La retina requiere energía y oxígeno para eliminar por bombeo el exceso de flujo de iones. En condiciones normales y sanas, el suministro de sangre a la retina es apenas suficiente para apoyar este proceso, que produce más calor y consume más oxigeno que cualquier función en otras células. Si el suministro de sangre se ve comprometido, tal como se produce a menudo en pacientes con diabetes, se puede desarrollar hipoxia en la retina. La retina crea nuevos vasos con pérdidas, pequeños para compensarlo, lo que conduce a la retinopatia diabética proliferativa.

Los modulares del ciclo visual (VCM), tales como ACU-4420 y ACU-4935, inhiben la isomerasa2 del ciclo visual, imitando de ese modo un estado de fototransducción constitutiva y disminución de la corriente oscura (véase la Figura 14). Sin estar ligado por la teoría, se cree que la disminución de la corriente oscura reducirá la tensión metabólica y los requisitos de oxígeno asociados en la retina, que reduciría la hipoxia, producción del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-I ) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y da como resultado la inhibición del crecimiento de nuevos vasos.

Este estudio evaluó los efectos de los VCM, ACU-4429 y ACU-4935, en la neovascularización de la retina en un modelo de retinopatia inducida por oxígeno en ratón (OIR).3-5 129 crías de ratón SvE (PO) se trataron tal como se representa mediante diagramas en la Figura 15. Se administró ACU-4429 (de 0,03 a 10 mg/kg), ACU-4935 (0,3 mg/kg/día), controles positivos (10 mg/kg/día de Ruboxistaurina) o vehículo por vía intraperitoneal dos veces durante 4 días Parámetros para ACU-4429 y ACU-4935 Los cachorros se sacrificaron en P17, cuando la neovascularización era máxima y los ojos se retiraron para el análisis. Cuando se iban a extraer los retinoides, los ratones se movieron a una habitación oscura en P16 y se sacrificaron bajo una luz de color rojo.

Las áreas de neovascularización de la retina se visualizaron con tinción con isoelectina de preparaciones de este montaje plano y se cuantificaron con La herramienta lazo en Adobe Photoshop; el área total de la neovascularización indicaba la suma de las áreas individuales a través de la retina, y el % de neovascularización era relativo al área total de la retina4.

Los retinoides se extrajeron de los ojos derechos bajo una luz de color rojo y se analizaron para un contenido de 11-cis-ROL-oxima para indicar las concentraciones de 11-cis- ROL y como un indicador de la actividad del ciclo de la somerasa .

Los análisis estadísticos se realizaron usando el software GraphPad Prism.

En ratones con OIR, el tratamiento con ACU-4420 o ACU-4935 redujo significativamente el área neovascular de la retina en comparación con el tratamiento con vehículo. El área neovascular de la retina se redujo en un 32 % con ACU-4429 (3 mg/kg/día), un 23 % con ACU-4935 (0,3 mg/kg/dia), y un 29 % con Ruboxistaurina (10 mg/kg/día, control positivo); la reducción media era significativamente (p < 0,05) superior a la del vehículo con ambos VCM y no difería significativamente (p < 0,05) de la Ruboxistaurina.

ACU-4429 inhibía la neovascularización y la producción de 11-cis-RAL en una manera dependiente de la dosis con valores de DE50 de 0,46 mg/kg y 0,88 mg/kg, respectivamente.

Referencias 1. Arden et al . , Br. J. Opthalmol. , 2005; 89 (6): 764- 769. 2. Kubota et al . , Retina, 2012; 32 (1): 183-188. 3. Chan et al . Lab. Invest. , 2005; 85 (6): 721-733. 4. Connor et al . , Nat . Protoc. , 2009; 4 (100: 1565-1573. 5. Yoshida et al . , FASEB J., 2010; 24 (6): 1759-1767.

Eiampio_ 12: Materiales y Métodos para Electrorretinografia Calibración de las ráfagas de luz Los estímulos de ERG se administran usando Espión e2 con estimulador ColorDome Ganzfeld (Diagnosys LLC, Lowell, MA). La tasa de fotoisomerización por bastón (R*) para la ráfaga LED de color verde se calcula midiendo la densidad del flujo incidente después colocar un radiómetro de integración (IL1700; International Light, Newburyport, MA) en la posición de la córnea de la rata, y siguiendo los procedimientos detallados en Lyubarsky y Pugh (1996). El LED se trata , monocromático con 1 igual a 530 nm. La intensidad de la ráfaga se proporciona con en que i(l) es R*, Q(A) es la densidad del fotón calculada en la córnea, T(l) es la transmisividad del medio ocular y de la retina pre-receptora (~80 % a 530 nm; Alpern et al. , 1987), y apupila, aretina y abastón(l) son estimaciones respectivas del área de la pupila dilatada ~ mm2; Dodt y Echte, 1961), el área de la superficie de la retina (~50 mm2; Hughes, 1979), y el área de recogida de luz final del fotorreceptor del bastón (~1,5 mm2 a 530 nm). Abastón (l) tiene en cuenta la longitud del segmento externo, la absorción del espectro del bastón, y la densidad óptica del fotopigmento, así como el radio del fotorreceptor (Baylor et al . , 1979). Dato que varios de estos valores de los parámetros son desconocidos para el bastón de rata que se ve afectado por la OIR, los estímulos se expresan como los valores esperados en ratas de control adultas. Se encuentra que Q(A) es en que Rl es el flujo radiante (W), ii es la constante de Plank y c es la velocidad de la luz (Wyszecki y Stiles, 1982). Para evaluar la intensidad de las ráfagas de arco de xenón de color 'blanco', se registra una serie de intensidades con ráfagas intercaladas de color verde y blanco y la luz equivalente se estima en base al desplazamiento de las curvas de estímulo/respuesta para la onda b escotópica.

Calibración de la luz de decoloración La decoloración se produce usando un proyector de portaobjetos Ektagraphic III B (Eastman Kodak, Rochester, NY) con una lámpara halógena de 300 W de EXR (temperatura del color 3350°). Para dispersar la luz, una bola de Ping-Pong semiseccionada se coloca en el ojo. El proyector se coloca en una plataforma de modo que su lente está aproximadamente a 6 cm desde la superficie de la bola. La intensidad de la luz se mide usando el radiómetro, con la característica de integración apagada, colocada bajo la bola de Ping-Pong en la posición de la cabeza de las ratas. El cálculo del número de fotones que inciden sobre el fotodetector (cuantos cm-2 s-1) se calcula usando equiv. (2) y suponiendo que l = 500 nm. La resistencia de la decoloración se calcula con en que 1 - R0 es la fracción de rodopsina decolorada a la finalización de la exposición a la luz, t es la duración (60 s) de la exposición, y Qe (cuantos cm-2), la inversa de la fotosensibilidad, es la energía necesaria para dejar 1/e de rodopsina sin decolorar (Perlman, 1978). Las medidas iniciales indican que el valor de Qe en ratas Sprague Dawlcy es de aproximadamente 15,8 log cuantos cm-2 (Fulton y Baker, 1984). Por lo tanto, la luz que produce aproximadamente 15,9 log cuantos cm-2, decoloró ~60 % de la rodopsina en la retina.

Preparaciones Los sujetos adaptados a la oscuridad se anestesian con una dosis de carga de aproximadamente 75 mg kg-1 de ketamina y 8 mg kg-1 de xilazina, inyectadas por vía intraperitoneal. Esto va seguido de una dosis de recuerdo (50 % de dosis de carga) administrada por vía intramuscular. Las pupilas se dilatan con una combinación de clorhidrato de fenilefrina al 1 % y clorhidrato de ciclopentolato al 0,2 % (Ciclomidril; Alcon, Fort Worth, TX). Las córneas se anestesian con una gota de clorhidrato de proparacaina al 0,5 %. Un electrodo bipolar de Burian-Allen (Hansen Laboratories, Coralville, IA) se coloca en la córnea y el electrodo de tierra se coloca en la cola. La luz de color rojo se apaga, y los animales permanecen en la oscuridad total durante un periodo adicional de 10 min para permitirles que vuelvan a un estado adaptado a la oscuridad totalmente antes de que comience el experimento.

La activación de la fototrasducción En la primera fecha del ensayo, los animales se asignan de forma semialeatoria de modo que la mitad de cada camada (redondeando si es un número impar) participa en estudios de la activación y desactivación de la fototransducción, y la función de la retina post-receptora; el resto participa en los experimentos de decoloración. Las características de la fotorrespuesta de los bastones se calcula a partir del ERG ajustando los parámetros de la formulación de Hood y Birch (1992) del modelo de Lamb y Pugh (1992; Pugh y Lamb, 1993) de los procesos bioquímicos implicados en la activación de la fototransducción a las ondas a provocadas por las cinco ráfagas más brillantes: En este modelo, es la intensidad de la raza (R*) y t es el tiempo transcurrido (s). Los valores de los parámetros libres en el modelo, RmP3, S, y td, se optimizan usando una rutina (fmins; MATLAB Rll, The Math-works, Natick, MA) que minimiza la suma de las desviaciones al cuadrado. RmP3 es la amplitud (pV) de la respuesta del bastón saturado; es proporcional a la magnitud de la corriente oscura y depende del número de canales disponibles para el cierre por la luz en el ROS (Lamb y Pugh, 1992; Pugh y Lamb, 1993), que, en condiciones normales, depende a su vez directamente de la longitud del ROS (Reiser et al . , 1996). S es un parámetro de sensibilidad (R*-l s-2) que, si la intensidad del estimulo se especifica correctamente, se relaciona con la constante de amplificación, A, que resume la cinética de la serie de procesos iniciados por la fotoisomerización de la rodopsina y da como resultado del cierre de los canales en la membrana plasmática del fotorreceptor. td es un breve retraso (s). el ajuste del modelo está restringido al borde principal de la onda a .

Desactivación de la fototransducción En las mismas ratas, usando un paradigma de doble ráfaga, se deriva el transcurso del tiempo de la respuesta del bastón a una ráfaga condicionada de color 'verde' (Amáx * 530 nm) (CF) que produce aproximadamente 150 R*. Esta ráfaga de color verde, cuando provoca una onda a menor que la mitad de la respuesta del bastón saturados, es sin embargo suficiente para suprimir totalmente la corriente oscura. En primer lugar, la respuesta a la CF se registra sola. A continuación, se determina la amplitud de la respuesta a una ráfaga de arco de xenón de color 'blanco' de saturación del bastón, intensa (aproximadamente 10.000 R*). La amplitud de la respuesta a PF, amáx (pV), que se mide a los 8 ms después de la presentación (justo antes del punto mínimo de la onda a) , se toma como proporcional a la corriente oscura máxima del bastón. A continuación, las CF y PF se presentan juntas, separadas por 10 intervalos entre estímulos predeterminados (10 ms, 20 ms, 50 ms, 0,1 s, 0.15 s, 0,2 s, 0,4 s, 0,7 s, 1 s, y 1,4 s). En condiciones de doble ráfaga, la respuesta a la CF registrada sola sirvió como la medida inicial para medir la amplitud de la respuesta a la PF en cada tiempo entre estímulos t, asat,t. por lo tanto, la proporción de la corriente oscura suprimida por la CF en el tiempo transcurrido t, SFt, se proporciona mediante Para derivar un valor para el transcurso del tiempo de desactivación, se determina el punto mínimo de la respuesta del bastón y se ajusta una linea a través de la fase de recuperación. Se indica la latencia a la recuperación de un 50 %, (ms).

Función post-receptora Se evalúa la función post-receptora, mediada por los bastones, en los mismos animales, a partir de la onda b del ERG. Se usa una serie de 13 ráfagas de color 'verde' que producen aproximadamente 0,075 a 300 R* para obtener respuestas de onda b. Para las amplitudes (pV) de tales respuestas, se optimizan los parámetros de la función de Naka-Rushton.

En esta ecuación, V(i) es la amplitud de la respuesta a una ráfaga de intensidad i (R*), Vm es la amplitud saturada de la onda b, y a es la intensidad que evoca una onda b con amplitud de Vm media. La función de ajuste es solo para las intensidades en que se observa primero una intrusión de onda a. Si i se ha especificado correctamente, log o es una medida de la sensibilidad post-receptora.

Recuperación de una decoloración En la segunda serie de experimentos, realizados en poblaciones base, se evalúa la recuperación de la corriente oscura a partir de la decoloración. La PF de saturación del bastón (10.000 R*), presentada en el ojo adaptado a la oscuridad, se usa para determinar la magnitud de la corriente oscura. Después de la exposición a la decoloración, la respuesta a la PF se controla a intervalos de 2 min durante aproximadamente 40 min. En cada tiempo, se calcula la fracción de la corriente oscura recuperada (1- SFt). El tiempo para una recuperación de un 50 % de la fotorrespuesta del bastón a la saturación, t50, se encuentra mediante la optimización de los parámetros de la función (7) y a continuación se resuelve la solución de la ecuación para P = 50 %. En esta ecuación, t(P) es el tiempo requerido para que la onda a alcance el porcentaje P de su valor adaptado a la oscuridad, tO es la constante de tiempo de regeneración, P0 es la amplitud normalizada de la una onda a adaptada a la oscuridad (100 %), y B es un escalar. A menudo, t50 es más largo que la sesión de grabación y por lo tanto se extrapola.

Administración del estimulo El momento y la intensidad de los estímulos ERG están bajo control del ordenador. El intervalo entre el estímulo y número de barridos promediados para la serie intensidad usada para evaluar sensibilidades de respuesta receptora y postreceptora y amplitudes se detallan a continuación. Para los experimentos de desactivación, la respuesta a la ráfaga de acondicionamiento se promedia ocho veces, la respuesta a la ráfaga de sonda se promedia cuatro veces y, en condiciones de doble ráfaga, todos los rastros son promedios de dos barridos, registrados con 1 minuto de diferencia. En el experimento de decoloración, la ráfaga de sonda se suministra por separado cada 2 min.

Series de intensidades de ERG. a La eficacia (R* cd-1 s-1 m2) del LED 'verde' y las ráfagas de arco de xenón se calculan respectivamente a ~150 y ~75.

Análisis de vasos retiñíanos La tortuosidad vascular se evalúa en ambos ojos de los sujetos usando una téenica no invasiva, una necesidad en este estudio longitudinal. El modelo de OIR usado en este estudio se caracteriza por una incidencia de NV de un 100 %; también se caracteriza por vasos retiñíanos tortuosos. En los pacientes, el polo posterior es la región más importante para el diagnóstico de la ROP de alto riesgo.

De forma correspondiente, después de cada sesión de ERG, se obtienen imágenes en campo amplio del fondo ocular que muestran los vasos principales de la retina y se componen para que presenten una visión completa del polo posterior, definido aquí como la región dentro del círculo unido por las venas del vórtice y concéntrica a la cabeza del nervio óptico; las venas del vórtice definen el ecuador. Se identifican las arteriolas y se mide su tortuosidad usando el software RISA, tal como se ha descrito anteriormente (Akula et al., 2007; Akula et al., 2008; Gelman et al., 2005; Hansen et al., 2008; Martinez-Perez et al., 2002, 2007). En resumen, cada vaso se recorta a partir de la imagen principal y se hacen segmentos individualmente. Si fuera necesario, la imagen segmentada se edita manualmente para retirar características extrañas, como la vasculatura coroidea del fondo. RISA construyó una estructura principal y marcó los puntos terminales y de bifurcación. A continuación, el usuario seleccionó los segmentos de los vasos para el análisis y RISA calculó automáticamente la curvatura integrada, CI, para los segmentos seleccionados de cada vaso. La CI captura cualquier salida de curso lineal y es la suma de los ángulos a lo largo del vaso, normalizada por la longitud del vaso (radianes píxel-1). Por lo tanto, un vaso recto teórico tiene una CI = 0. Los valores de CI elevados capturan bien los vasos, que un profesional médico probablemente podría designar como tortuosos. La tortuosidad arteriolar, TA (radianes píxel-1), se calcula para cada sujeto como la curvatura integrada media de todas las arteriolas medibles en ambos ojos (mediana 10).

Ejemplo 13: Ensayo Clínico en Seres Humanos de la Retinopatia del Prematuro Finalidad: el propósito principal de este estudio es evaluar la seguridad de un candidato al ensayo clínico cuando se administra por vía oral a recién nacidos con ROP. El objetivo adicional de este estudio es evaluar la eficacia del candidato al ensayo clínico para reducir la progresión de la ROP a través de exámenes oftalmológicos en serie planificados en diferentes intervalos de acuerdo con la gravedad de la ROP, en comparación con lo que se observa en un grupo de control que recibe tratamiento convencional (tratamiento adoptado por el Grupo Cooperativo ETROP).

Métodos: Se realiza un ensayo controlado aleatorio piloto de intervención para evaluar la seguridad y la eficacia del candidato al ensayo clínico cuando se usa además del enfoque convencional (tratamiento adoptado por el Grupo Cooperativo ETROP) frente al enfoque convencional solo para tratar recién nacidos prematuros (tiempo de gestación inferior a 32 semanas) con una ROP en estadio 2 (zona II-III sin extra).

Los pacientes se excluyen si se satisface en el momento de la inscripción en el estudio cualquiera de los siguientes criterios de exclusión: (1) más de 10 episodios de bradicardía del prematuro/día (HR< 90 bpm); (2) bloqueo atrio-ventricular (A-V) (2o o 3er grado); (3) anomalía cardiaca congénita significativa (no incluye conducto arterioso persistente, foramen ovale persistente o defecto del tabique ventricular pequeño); (4) insuficiencia cardiaca; (5) hipotensión (presión media en sangre < 45 m de Hg); (6) hipoglucemia (<50 mg/dl); y (7) recuento propietario < 100000/mm3.

Con el fin de comparar las proporciones de los recién nacidos que progresan a ROP más grave en el grupo tratado y el grupo control, se calculó el tamaño estimado de la muestra, teniendo en cuenta la distribución normal, un error alfa de 0,05 y una potencia de un 80 por ciento. El tamaño de la muestra para cada grupo es de 22 participantes. La incidencia de la progresión de la ROP en estadio 2 a etapas superiores aumenta con la disminución de la edad gestacional. Para garantizar una distribución homogénea de la edad gestacional en ambos grupos (tratados y controles), los recién nacidos reclutados se asignarán al azar y se estratificarán de acuerdo a su edad gestacional en tres grupos diferentes: grupo 1 (23-25 semanas), grupo 2 (26-28 semanas), y grupo 3 (29-32 semanas).

Al comienzo del estudio, los pacientes en cada grupo gestacional se dividen adicionalmente en dos grupos, uno que recibe el candidato al desarrollo clínico por vía oral en forma de suspensión a la dosis de 0,5 mg/kg 6 horas, y el otro que recibe placebo en forma de suspensión. En ambos grupos de tratamiento y de placebo, el tratamiento convencional adoptado por el Grupo Cooperativo ETROP continúa. Tanto el grupo de tratamiento como el de placebo se someten a exámenes oftalmológicos a las 40 semanas de edad gestacional. Los oftalmólogos se ciegan al conocimiento de qué pacientes reciben el candidato al desarrollo clínico y qué pacientes reciben el placebo.

Evaluación: para evaluar la seguridad del candidato al desarrollo clínico, los parámetros cardíacos y respiratorios (frecuencia cardiaca, presión arterial, saturación de oxigeno, apoyo respiratorio), se controlan continuamente. Se toman muestras de sangre tan pronto como se diagnostica la ROP en estadio 2, para comprobar el equilibrio renal, hepático y equilibrio metabólico. El ensayo de de Kruskal-Wallis se usa para evaluar las posibles diferencias entre los recién nacidos que reciben el candidato al desarrollo clínico y los recién nacidos que reciben el placebo. La seguridad también se evalúa por medio del riesgo relativo (RR). El RR se calcula como la relación entre la probabilidad de efectos secundarios en el grupo tratado con respecto al grupo control. El RR también se calcula como la relación entre la probabilidad de que la ROP progrese a ROP más grave en el grupo tratado con respecto al grupo control. En este caso, los valores de RR inferiores a 1 se asocian a la eficacia del tratamiento. Si fuera necesario, se obtiene el RR para cada grupo de edad gestacional.

Para la eficacia, todos los recién nacidos (grupos tratado y de control) se evalúan a las 40 semanas de edad gestacional mediante el uso de una batería de reciente publicación de ensayos de comportamiento diseñados para evaluar diversos aspectos de la función visual (Ricci et al . , Early Hum Dev. Febrero de 2008; 84 (2): 107-13), que incluye que incluye artículos que evalúan los movimientos oculares (comportamiento espontáneo y como respuesta a un objetivo), la capacidad para fijar y seguir un objetivo de color negro/blanco (horizontalmente, verticalmente, y en un arco), la reacción a un objetivo coloreado, la capacidad para discriminar entre rayas de color negro y blanco de aumento de frecuencia espacial y la capacidad para mantener la atención en un objetivo que se mueve lentamente lejos del bebé. La función visual se evalúa de nuevo a 1, 4 1/2, 12, 18 y 24 meses de edad corregida (Ricci et al . J Pediatr. Abril de 2010; 156 (4): 550-5) en lo que respecta en particular a la agudeza visual (binocular y monocular), medido por medio de instrumentos bien conocidos basados en la elección de fuerza preferente (tarjetas de agudeza de Teller), estereopsis y motricidad ocular.

Ejemplo 14: Ensayo Clínico en Seres Humanos de Neovascularización Coroidea Finalidad: El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad de un candidato al desarrollo clínico cuando se administra por vía oral a pacientes con neovascularización coroidea (CNV) derivada de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). El objetivo adicional de este estudio es evaluar la eficacia del candidato al desarrollo clínico para el tratamiento de la neovascularización coroidea (CNV) derivada de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), en comparación con lo que se observa en un grupo de control que recibe tratamiento con placebo.

Métodos: Se realiza un ensayo controlado aleatorio piloto de intervención para comparar la seguridad y la eficacia del candidato al desarrollo clínico frente al n placebo en pacientes con neovascularización coroidea (CNV) derivada de la degeneración macular asociada a la edad (AMD). Los pacientes se pueden elegir si (1) se trata de hombres o mujeres de 50 años de edad o superior; (2) se diagnostican con CNV subfoveal primaria o recurrente derivada de la AMD, incluyendo aquéllos con lesiones ocultas predominantemente clásicas, mínimamente clásicas o activas sin componente clásico; (3) tienen una puntuación de BCVA entre 73 y 24 letras (de aproximadamente 20/40 a 20/320 equivalentes de Snellen), inclusive, en el ojo de estudio; (4) el área total de CNV (incluyendo componentes tanto clásicos como ocultos) se incluida dentro de la lesión es al menos un 50 % del área total de la lesión; y (5) el área total de la lesión no es superior a 12 áreas de disco.

Los pacientes no son adecuados si se satisface una de las siguientes condiciones: (1) pacientes que tienen en el ojo contralateral un equivalente de Snellen inferior a 20/200; (2) presencia de estrías angioides, supuesto síndrome de histoplasmosis ocular, miopía (que supera -8 dioptrías), o CNV derivada de causas diferentes a la AMD en el ojo de estudio; (3) fibrosis o atrofia subfoveal en el ojo del estudio; (4) hemorragia del vitreo, lágrima retinal o historia de desprendimiento de retina regmatógeno o agujero macular (Estadio 3 o 4) en el ojo de estudio; (5) inflamación o infección ocular activa, o historia de, en el ojo de estudio en los últimos 30 dias antes de la identificación sistemática; (6) glaucoma descontrolado en el ojo de estudio; (7) tratamiento en el ojo de estudio con verteporfina, terapia de radiación con rayo externo, fotocoagulación con láser focal subfoveal, vitrectomia, cirugía submacular, o termoterapia transpupilar en los 30 días antes de la identificación sistemática; (8) tratamiento previo con fármacos anti-angiogénicos (pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab, acetato de anecortave, corticosteroides, inhibidores de la proteina quinasa C, escualamina, ARNsi, VEGF Trap, etc.) para la AMD neovascular en el ojo de estudio; (9) historia de cirugía intraocular en el ojo de estudio incluyendo vitrectomia de la pars plana, excepto para cirugía de cataratas sin complicación más de 60 días antes de la identificación sistemática; Historia de láser de YAG posterior a la capsulotomía en el ojo de estudio en los 30 días antes de la identificación sistemática.

Al comienzo del estudio, los pacientes se dividen en seis grupos. El candidato al desarrollo clínico se administra por vía oral en forma de comprimido a la dosis de 2, 5, 7, 10, y 20 mg/día, respectivamente, a los primeros cinco grupos de pacientes durante 3 meses. El placebo se administra por vía oral en forma de comprimido al sexto grupo de pacientes durante el mismo periodo de tiempo. Tanto el grupo tratado como el de placebo se someterán a exámenes oftalmológicos al final de cada mes. Los oftalmólogos tienen los ojos vendados para los pacientes que reciben el candidato al desarrollo clínico y los pacientes que reciben el placebo.

Evaluación: Para evaluar la seguridad del candidato al desarrollo clínico, se controlan parámetros cardiacos y respiratorios (frecuencia cardiaca, presión arterial, saturación de oxígeno, apoyo respiratorio) después de la administración oral del candidato al desarrollo clínico. También se toman muestras de sangre para comprobar el equilibrio renal, hepático y metabólico. La seguridad del candidato al desarrollo clínico se evalúa adicionalmente por medio del riesgo relativo (RR). El RR se calculará como la relación entre la probabilidad de efectos secundarios en el grupo tratado con respecto al grupo de control. El RR también se calcula como la relación entre la probabilidad de que DR progrese a DR más grave en el grupo tratado con respecto al grupo de control. En este caso, los valores de RR inferiores a 1 se asociarán con la eficacia del tratamiento.

Para evaluar la eficacia del candidato al desarrollo clínico, las medidas de los resultados incluyen la incidencia de sucesos adversos oculares y no oculares, el porcentaje de pacientes que ganan ³ 15 letras de agudeza visual (VA) a los 3 meses de la medida inicial, el porcentaje de pacientes que pierde ³ 15 letras de VA a los 3 meses de la medida inicial, y el cambio medio en VA y en el espesor de la retina central (CRT) a los 3 meses de la medida inicial.

Ejemplo 15: Ensayo Clínico en Seres Humanos de la Neovascularización de la Retina Asociada con Uveítis Finalidad: El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad de un candidato al desarrollo clínico cuando se administra por vía oral a pacientes con neovascularización de la retina (RNV) asociada con uveítis. El objetivo adicional de este estudio es evaluar la eficacia del candidato al desarrollo clínico para el tratamiento de la neovascularización de la retina (RNV) asociada con uveítis, en comparación con lo que se observa en un grupo de control que recibe tratamiento con placebo.

Métodos: Se realiza un ensayo de intervención controlado aleatorio piloto para comparar la seguridad y la eficacia del candidato al desarrollo clínico frente al placebo para pacientes con neovascularización de la retina (RNV) asociada con uveítis. Los pacientes son adecuados si (1) son pacientes masculinos y femeninos con uveitis o panuveitis intermedia o posterior no infecciosa en al menos un ojo, edad de 18 a 70 años inclusive, que de otro modo tienen un estado de salud bueno; (2) edema macular con espesor medio de la retina central ³ 250 mm; (3) una puntuación de turbidez vitrea ³ 1, pero £ 3 (en base al sistema de graduación del National Eye Institute); (4) Agudeza Visual Mejor Corregida no inferior a 20/400 y no superior a 20/40; y (5) Dosis diaria de prednisona < 1 g/kg.

Los pacientes no son adecuados si se encuentra una de las siguientes condiciones: (1) pacientes con neovascularización coroidea; (2) pacientes con coroidopatia serpiginosa, epiteliopatia el pigmento placoide multifocal aguda, o retino-coroidoapatia con puntos blancos (por ejemplo, síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes (MEWDS) o coroiditis multifocal); (3) edema macular asociado con otra enfermedad ocular (por ejemplo, retinopatía diabética); (4) pacientes que tuvieron una vitrectomía anterior; (5) cualquier afección ocular que pueda afectar a la evaluación de la agudeza visual y al espesor de la retina; (6) uso simultáneo de determinados agentes inmunosupresores (los periodos de lavado específicos para diferentes agentes se definen en el protocolo); (7) uso de medicaciones sistémicas conocidas que se sabe que son tóxicas para el cristalino, retina, o nervio óptico (por ejemplo, deferoxamina, cloroquina, y etambutol) simultáneamente o en los últimos 6 meses; y (8) se pueden aplicar otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.

Al comienzo del estudio, los pacientes se dividen en seis grupos. El candidato al desarrollo clínico se administra por vía oral en forma de comprimido a la dosis de 2, 5, 7, 10, y 20 mg/día, respectivamente, a los primeros cinco grupos de pacientes durante 3 meses. El placebo se administra por vía oral en forma de comprimido al sexto grupo de pacientes durante el mismo periodo de tiempo. Tanto el grupo tratado como el de placebo se someterán a exámenes oftalmológicos al final de cada mes. Los oftalmólogos tienen los ojos vendados para los pacientes que reciben el candidato al desarrollo clínico y los pacientes que reciben el placebo.

Evaluación: Para evaluar la seguridad del candidato al desarrollo clínico, se controlan parámetros cardiacos y respiratorios (frecuencia cardiaca, presión arterial, saturación de oxígeno, apoyo respiratorio) después de la administración oral del candidato al desarrollo clínico. También se toman muestras de sangre para comprobar el equilibrio renal, hepático y metabólico. La seguridad del candidato al desarrollo clínico se evalúa adicionalmente por medio del riesgo relativo (RR). El RR se calculará como la relación entre la probabilidad de efectos secundarios en el grupo tratado con respecto al grupo de control. El RR también se calcula como la relación entre la probabilidad de que DR progrese a DR más grave en el grupo tratado con respecto al grupo de control. En este caso, los valores de RR inferiores a 1 se asociarán con la eficacia del tratamiento.

Para evaluar la eficacia del candidato al desarrollo clínico, se evalúa la agudeza visual mejor corregida (BCVA) y el espesor de la retina central (CRT) mediante examinadores certificados con exámenes oftalmológicos programados mensualmente. Las medidas de los resultados incluyen la incidencia de sucesos adversos oculares y no oculares, el porcentaje de pacientes que ganan ³ 15 letras de agudeza visual (VA) a los 3 meses de la medida inicial, el porcentaje de pacientes que pierden ³ 15 detrás de VA a los 3 meses de la medida inicial, y el cambio medio en la VA y espesor de la retina central (CRT) a los 3 meses de la medida inicial.

Aunque ciertas realizaciones de la presente invención se han mostrado y se han descrito en el presente documento, será evidente para los expertos en la materia que tales realizaciones se proporcionan solamente a modo de ejemplo. Se pueden producir numerosas variaciones, cambios, y sustituciones sin apartarse del alcance de las realizaciones.

Se debería entender que se pueden usar diversas alternativas a las realizaciones que se describen en el presente documento. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes queden cubiertas con las mismas.

Claims (64)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES

1.- Un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de Fórmula (A), o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (A) caracterizado por que, X se selecciona entre -C(R9)=C(R9)-, -C=C-, -C(R9)2-O-, -C(R9)2-C(R9)2-, -C(R9)2-S-, -C(R9)2-S(0)2-, o -C(R9)2-NR9-; Y se selecciona entre: a) carbocielilo sustituido o sin sustituir opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; b) carbociclilalquilo sustituido o sin sustituir opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, alcoxi C1-C4; c) aralquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; o d) alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; Rl es hidrógeno y R2 es hídroxilo; o R1 y R2 forman un oxo; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o CH3; cada R9 independientemente hidrógeno, o alquilo Cl-C4 sustituido o sin sustituir; cada R33 se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, y n es 0, 1, 2, 3 o 4.

2.- Un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de Fórmula (A), o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (A) caracterizado por que, X se selecciona entre -C(R9)=C(R9) -CºC-, -C(R9)2-O-, -C(R9)2-C(R9)2-, -C(R9)2-S-, -C(R9)2-S(0)2-, o -C(R9)2-NR9-; Y se selecciona entre: a) carbocielilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; b) carbociclilalquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; c) aralquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; o d) alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; R1 es hidrógeno y R2 es hidroxilo; o Rl y R2 forman un oxo; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o CH3; cada R9 independientemente hidrógeno, o alquilo Cl- C4 sustituido o sin sustituir; cada R33 se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, y n es 0, 1, 2, 3 o 4.

3.- Un método para tratar o prevenir la retinopatía del prematuro que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de Fórmula (A), o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (A) caracterizado por que, X se selecciona entre -C(R9)=C(R9)-, -CºC-, -C(R9)2-O- C(R9)2-C(R9)2-, -C(R9)2-S-, -C(R9)2-S(O)2-, o -C(R9)2-NR9-; Y se selecciona entre: a) carbocielilo sustituido o sin sustituir opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; b) carbociclilalquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; c) aralquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; o d) alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir, opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, o alcoxi C1-C4; R1 es hidrógeno y R2 es hidroxilo; o R1 y R2 forman un oxo; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o CH3; cada R9 independientemente hidrógeno, o alquilo Cl-C4 sustituido o sin sustituir; cada R33 se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, y n es 0, 1, 2, 3 o 4.

4.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que n es 0, 1 o 2.

5.- El método de la reivindicación 4, caracterizado por que X es -C(R9)=C(R9)-.

6.- El método de la reivindicación 4, caracterizado por que X es -CºC—.

7.- El método de la reivindicación 4, caracterizado por que X es -C(R9)2-O-.

8.- El método de la reivindicación 4, caracterizado por que X es -C(R9)2-C(R9)2-.

9.- El método de la reivindicación 4, caracterizado por que X es -C(R9)2-S-.

10.- El método de la reivindicación 4, caracterizado por que X es -C(R9)2-S(O)2-.

11.- El método de la reivindicación 4, caracterizado por que X es -C(R9)2-NR9-.

12.- El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, 8, 9, 10, u 11, caracterizado por que Y es carbocielilo sustituido o sin sustituir, o alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir.

13.- El método de la reivindicación 12, caracterizado por que Y es carbociclilo sustituido o sin sustituir.

14.- El método de la reivindicación 12, caracterizado por que Y es alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir.

15.- El método de la reivindicación 13, caracterizado por que el carbociclilo sustituido o sin sustituir es un anillo de 4, 5, 6, o 7 miembros sustituido o sin sustituir.

16.- El método de la reivindicación 14, caracterizado por que el alquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir es un alquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir.

17.- El método de la reivindicación 16, caracterizado por que el alquilo C3-C6 sustituido está sustituido con un grupo alcoxi C1-C2.

18.- El método de la reivindicación 17, caracterizado por que el alquilo C3-C6 sustituido es -CH2CH2CH20CH3.

19.- El método de la reivindicación 15, caracterizado por que el carbocielilo sustituido o sin sustituir es un anillo de 6 miembros.

20.- El método de la reivindicación 19, caracterizado por que el anillo de 6 miembros sustituido o sin sustituir es un ciclohexilo sustituido o sin sustituir.

21.- El método de la reivindicación 20, caracterizado por que X es -C(R9)2-O-,

22.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que R 1 es hidrógeno y R2 es hidroxilo.

23.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que R 1 y R2 forman un oxo.

24.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en que R 8 es hidrógeno.

25.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1- 3, en que R 8 es metilo.

26.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado por que X es -C(R9)2-0-.

27.- Un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con diabetes en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

28.- Un método para tratar una enfermedad o trastorno oftálmico asociado con la neovascularización en el ojo de un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: -

29.- Un metodo para tratar o prevenir la retinopatía del prematuro que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

30.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27- 29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, isómero geométrico, N-óxido o una sal farmacéuticamente

31.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

32.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en que la composición comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

33.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27- 29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

34.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27- 29, en que la composición comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

35.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en que la composición comprende un compuesto, o tautómero, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

36.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27- 29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

37.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en que la composición comprende un compuesto, estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

38.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

39.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

40.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27- 29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

41.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27- 29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

42.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en que la composición comprende un compuesto, o estereoisómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

43.- El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado por que la composición se administra al paciente por via oral.

44.- El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-43, caracterizado por que la composición se administra una vez al dia.

45.- El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado por que el tratamiento da como resultado la mejora de la visión central en el paciente.

46.- El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-45, que comprende adicionalmente administrar uno o más regímenes terapéuticos adicionales.

47.- El método de la reivindicación 46, caracterizado por que dicho uno o más regímenes terapéuticos es terapia con láser, crioterapia, angiografía con fluoresceina, vitrectomía, corticosteroides, tratamiento con factor de crecimiento del endotelio anti-vascular (VEGF), vitrectomía para edema macular diabético difuso persistente, vitreólisis farmacológica en la gestión de la retinopatía diabética, fibratos, bloqueadores del sistema renina-angiotensina (ras), agonistas del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas, Anti-Proteína Quinasa C (PKC), trasplante de células de los islotes, oligonucleótidos terapéuticos, hormona de crecimiento y factor de crecimiento de insulina(IGF), control de factores sistémicos o una combinación de los mismos.

48.- El método de la reivindicación 1, en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la retinopatía diabética.

49.- El método de la reivindicación 1, en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la retinopatía diabética no proliferativa.

50.- El método de la reivindicación 1, en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la retinopatía diabética proliferativa.

51.- El método de la reivindicación 1, en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la maculopatia diabética.

52.- El método de la reivindicación 1, en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es el edema macular diabético.

53.- El método de la reivindicación 1, en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es el glaucoma neovascular.

54.- El método de la reivindicación 1, en que la enfermedad o el trastorno oftálmico asociado con la diabetes es la isquemia macular.

55.- El método de la reivindicación 47, caracterizado por que el uno o más regímenes terapéuticos comprende la administración de ranibizumab, bevacizumab, o pegaptanib.

56.- El método de la reivindicación 2, caracterizado por que la enfermedad o de trastornos pánicos asociados con la neovascularización es la degeneración macular relacionada con la edad húmeda.

57.- El método de la reivindicación 2, caracterizado por que la enfermedad o el trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización es la neovascularización coroidea.

58.- El método de la reivindicación 2, caracterizado por que la enfermedad o el trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización se selecciona entre: defectos en la membrana de Bruch, aumentos en la cantidad del factor de crecimiento endotelial vascular ocular (VEGF), miopía, degeneración miópica, deterioro de la visión central, metamorfopsia, alteraciones en el color, hemorragia de los vasos sanguíneos, o una combinación de los mismos.

59.- El método de la reivindicación 2, caracterizado por que la enfermedad o el trastorno oftálmicos asociados con la neovascularización es la neovascularización de la retina.

60.- El método de la reivindicación 3 caracterizado por que el paciente es un niño prematuro.

61.- El método de la reivindicación 3 caracterizado por que el paciente se trata adicionalmente con suplemento de oxigeno.

62.- Un método para proteger un ojo durante procedimientos médicos que requieren la exposición del ojo a luz brillante, a luz láser, procesos que dan como resultado dilatación prolongada y/o excesiva de la pupila, o que de otro modo sensibilizan el ojo a la luz, método que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto que se describe en el presente documento a paciente con necesidad del mismo.

63.- El método de la reivindicación 62, caracterizado por que la composición se administra por via oral antes del procedimiento médico.

64.- El método de la reivindicación 62, caracterizado por que la composición se administra por via oral dentro de 24 horas antes y/o dentro de 48 horas después del procedimiento médico.