JP7280353B2 - 黄斑変性予防又は治療用組成物 - Google Patents
黄斑変性予防又は治療用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7280353B2 JP7280353B2 JP2021518126A JP2021518126A JP7280353B2 JP 7280353 B2 JP7280353 B2 JP 7280353B2 JP 2021518126 A JP2021518126 A JP 2021518126A JP 2021518126 A JP2021518126 A JP 2021518126A JP 7280353 B2 JP7280353 B2 JP 7280353B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- neovascular
- fursultiamine
- macular degeneration
- neovascularization
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 title claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- JTLXCMOFVBXEKD-FOWTUZBSSA-N fursultiamine Chemical compound C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N JTLXCMOFVBXEKD-FOWTUZBSSA-N 0.000 claims description 58
- 229950006836 fursultiamine Drugs 0.000 claims description 57
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 16
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 claims description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 10
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 10
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 5
- -1 pyridoxamine compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N Pyridoxamine Natural products CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 claims 4
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 claims 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 13
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 11
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002177 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Human genes 0.000 description 8
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 7
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 5
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940037361 midrin Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100025674 Angiopoietin-related protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 229930182536 Antimycin Natural products 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000693076 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 102000013008 Semaphorin-3A Human genes 0.000 description 1
- 108010090319 Semaphorin-3A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005428 Thiamine Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N antimycin Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- GFEGEDUIIYDMOX-BMJUYKDLSA-N n-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-n-[(z)-3-[[(z)-2-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl-formylamino]-5-hydroxypent-2-en-3-yl]disulfanyl]-5-hydroxypent-2-en-2-yl]formamide Chemical class C=1N=C(C)N=C(N)C=1CN(C=O)C(\C)=C(CCO)/SSC(/CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N GFEGEDUIIYDMOX-BMJUYKDLSA-N 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000033772 system development Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003544 thiamines Chemical class 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
本発明は、保健福祉部の支援下で課題番号ＨＩ１６Ｃ１５０１によってなされたものであり、前記課題の研究管理専門機関は韓国保健産業振興院、研究事業名は“先導型特性化研究開発事業”、研究課題名は“糖尿病性心血管合併症治療剤及び効能評価システム開発”、主管機関はキョンブク大学校病院、研究期間は２０１６．０４．０１～２０２１．０３．３１である。
また、本発明は、教育部の支援下で課題番号２０１７Ｒ１Ｄ１Ａ１Ｂ０３０２７９６６によってなされたものであり、前記課題の研究管理専門機関は韓国研究財団、研究事業名は“理工学個人基礎研究支援事業”、研究課題名は“Ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ ３Ａ及びＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－ｌｉｋｅ ４を標的にするｍｉｃｒｏＲＮＡ制御による脈絡膜網膜新生血管及び血管透過性亢進調節効能評価”、主管機関はキョンブク大学校産学協力団、研究期間は２０１７．０６．０１～２０２０．０５．３１である。
また、本発明は、教育部の支援下で課題番号２０１９Ｒ１Ａ２Ｃ１０８４３７１によってなされたものであり、前記課題の研究管理専門機関は韓国研究財団、研究事業名は“理工学中堅研究者支援事業”、研究課題名は“免疫細胞のミトコンドリアエネルギー代謝リプログラミング及び炎症活性化制御を用いた新生血管性加齢黄斑変性新規治療機転研究”、主管機関はキョンブク大学校産学協力団、研究期間は２０１９．０９．０１～２０２４．０２．２９である。
本特許出願は、２０１８年１１月２日に大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０－２０１８－０１３３６７７号に対して優先権を主張し、この特許出願の開示事項は本明細書に参照によって組み込まれる。
本発明は、黄斑変性予防又は治療用組成物に関する。より詳細には、本発明は、フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む黄斑変性予防又は治療用組成物に関する。
黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）は、黄斑部分に変性が起きて視力障害を起こす眼球疾患で、発病原因は、加齢、家族力、人種、喫煙と関連があると知られている。発病初期には視野がぼやけ、近くの物が歪んで見えるが、最後には失明に至る。
加齢黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）は、重症の非可逆的な視力喪失を引き起こし、５０歳以上の人口における失明の主要原因と知られている。疫学研究において有病率は、米国内５２～６４歳人口の１．２％であると報告されており、７５歳以上ではその比率が２０～３７％とより高いと報告され、平均年齢が増加するほど有病率は増加していくと考えられる。
加齢黄斑変性には２類型がある。その第一は非新生血管性加齢黄斑変性で、最も通常のものであり、全加齢黄斑変性事例の８５％を占める。このような乾性類型は、網膜色素上皮の油カスと萎縮性変化を特徴とする。その第二は新生血管性加齢黄斑変性であり、脈絡膜新生血管を特徴とする。脈絡膜新生血管は新しく形成された血管に血液と体液を流出させる傾向がある。これは、網膜組織に繊維組織が増殖し、光受容体が消失された病変の形成を誘導し、進行し続けて重症且つ非可逆的な視力喪失を招く。
特に、２０１０年に発表された韓国内加齢黄斑変性に対する基礎疫学調査によれば、加齢黄斑変性の有病率は、初期変性が２．９２％、後期変性が０．１９％であるが、後期黄斑変性のうち、非新生血管性黄斑変性は３．９％で、残りはいずれも新生血管性と観察され、新生血管性黄斑変性の頻度が海外に比べて非常に高いことが分かる。
新生血管性加齢黄斑変性の治療法には、光力学療法と血管内皮成長因子を遮断するための薬物を眼球中に注射する方法がある。しかし、多くの大規模多機関臨床研究では、光力学療法に比べて、硝子体腔内血管内皮成長因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）注射術を施行する方がより良い結果を示した。
これによって、新生血管性加齢黄斑変性の治療のために様々な抗血管内皮成長因子薬物が開発されたが、その代表的な薬剤がラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ，Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））であり、細胞外の血管内皮成長因子と結合して活性を抑制させる。ラニビズマブは、様々な臨床研究から、新生血管性加齢黄斑変性患者にとって効果的で安全な治療であることが報告され、全世界的に広く用いられている。
しかしながら、病変がよく再発し、注射回数の増加によって患者に相当な負担を与える。一部の患者では、注射術にもかかわらず病変が好転しない場合もある。
一方、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は強力な血管拡張剤の役割を担い、心臓の冠状動脈の弛緩と血液循環を維持させる。加齢黄斑変性患者たちは高齢で、心血管疾患の危険が高い群であるため、血管内皮成長因子注射術は深刻な副作用の危険性もある。
そこで、本発明では、副作用の危険性を減らし、黄斑変性に対して効率的な治療効果をもたらす新しい治療組成物を提案しようとする。
本発明者らは、副作用の危険性が低減した黄斑変性治療剤を開発するために鋭意研究努力した。その結果、本発明者らは、フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）が網膜色素上皮細胞で増加したＨＩＦ－１αの発現を減少させ、脈絡膜血管内皮細胞成長を抑制することを確認し、本発明を完成するに至った。
そこで、本発明の目的は、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）予防又は治療用薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、黄斑変性予防又は改善用食品組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、新生血管性眼疾患（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）予防又は治療用薬剤学的組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、新生血管性眼疾患予防又は改善用食品組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、黄斑変性治療方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、新生血管性眼疾患治療方法を提供することである。
本発明の一様態は、フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）予防又は治療用薬剤学的組成物に関する。
本発明者らは副作用の危険性が低減した黄斑変性治療剤を開発するために鋭意研究努力した。その結果、本発明者らは、フルスルチアミンが網膜色素上皮細胞で増加したＨＩＦ－１αの発現を減少させ、脈絡膜血管内皮細胞成長を抑制することを確認した。
本発明の特徴及び利点を要約すると、次の通りである：
（ａ）本発明は、フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）予防又は治療用薬剤学的組成物に関する。
（ｂ）フルスルチアミンは、網膜色素上皮細胞で増加されたＨＩＦ－１αの発現を減少させ、脈絡膜血管内皮細胞成長を抑制する。
（ｃ）本発明のフルスルチアミン又はその塩を含む薬剤学的組成物は、様々な新生血管性眼疾患の治療剤にも用いることができる。
（ａ）本発明は、フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）予防又は治療用薬剤学的組成物に関する。
（ｂ）フルスルチアミンは、網膜色素上皮細胞で増加されたＨＩＦ－１αの発現を減少させ、脈絡膜血管内皮細胞成長を抑制する。
（ｃ）本発明のフルスルチアミン又はその塩を含む薬剤学的組成物は、様々な新生血管性眼疾患の治療剤にも用いることができる。
フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ；ｔｈｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｆｕｒｙｌ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ，ＴＴＦＤ）は、チアミン欠乏症の治療に用いられるビタミンＢ１の活性ビタミンであり、チアミンジスルフィド誘導体である。ビタミンＢ１に比べて細胞内によく吸収され、多量のコカルボキシラーゼ（ｃｏ－ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）を生成して、生理学的にビタミンＢ１の欠乏や代謝障害に関連した神経機能障害、心筋代謝障害などを改善させるものと知られている。
黄斑変性（Ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の発病原因は、加齢、家族力、人種、喫煙などがあるが、主に加齢によって発生する。黄斑変性では網膜色素上皮と脈絡膜との間の黄斑（網膜の一部）にドルーゼン（ｄｒｕｓｅｎ、細胞外タンパク質と脂質の蓄積）という黄色沈殿物が蓄積されていく。
年齢の増加によって発生する加齢黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）は、ドルーゼンの程度（サイズ及び数）に部分的に基づいて初期（ｅａｒｌｙ）、中期（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）、及び後期（ｌａｔｅ）の３段階に分けられる。
本発明の一具現例によれば、前記黄斑変性は、加齢黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）である。
本発明の他の具現例によれば、前記黄斑変性は、後期加齢黄斑変性（ｌａｔｅ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｌａｔｅ ＡＭＤ）である。
後期ＡＭＤでは、網膜損傷が起き、ドルーゼンの他にも有症状の視力損失が発生する。後期ＡＭＤは、損傷類型によって乾式ＡＭＤと湿式ＡＭＤとに区別される。乾式ＡＭＤは、地図状萎縮症（Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ）を特徴とし、非血管新生性ＡＭＤである。一方、湿式ＡＭＤは、脈絡膜新生血管が現れる血管新生性ＡＭＤ（Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ＡＭＤ）である。
本発明の他の具現例によれば、前記黄斑変性は、新生血管性加齢黄斑変性（Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ＡＭＤ）又は非血管新生性加齢黄斑変性（Ｎｏｎ－ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｎｏｎ－ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ＡＭＤ）である。
本発明の他の具現例によれば、前記黄斑変性は、新生血管性加齢黄斑変性である。
本発明の薬剤学的組成物は、フルスルチアミン又はその塩の有効量が１００ｍｇ／６０ｋｇ／日～２４０ｍｇ／６０ｋｇ／日である。
本発明において有効成分として用いられるフルスルチアミンは、それ自体又は塩の形態、好ましくは薬剤学的に許容可能な塩の形態で用いられてよい。
前記塩としては、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が好ましい。
前記遊離酸は、有機酸及び／又は無機酸でよい。
前記有機酸は、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゾ酸、グルコン酸、メタスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸などであり得るが、これに制限されない。
前記無機酸は、塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸などであり得るが、これに制限されない。
本発明の薬剤学的組成物は、フルスルチアミン又はその塩の他に、薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含むことができる。
前記薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであり、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルジネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されない。
本発明の薬剤学的組成物は、これらの成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。好適な薬剤学的に許容される担体及び製剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈ ｅｄ．，１９９５）に詳細に記載されている。
本発明の薬剤学的組成物は、経口又は非経口で投与できる。
非経口投与では、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与、眼球投与又は眼球局所投与などで投与できる。
眼球局所投与は、例えば、直接に眼球内投薬されたり、眼球周囲、眼球後ろ、網膜下（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ）、網膜中心（ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｔｉｎａｌ）、中心窩（ｆｏｖｅａ）外部、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ）、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅｏｕｓ）、前房内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）又は脈絡膜上（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ）などに投与することを含む。
本発明の薬剤学的組成物は、挿入装置を介して投薬されてもよい。
本発明の薬剤学的組成物の好適な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度及び放射線反応感応性のような要因によって様々であり、通常熟練した医師は所望の治療に効果的な投与量を容易に決定及び処方できる。
本発明の薬剤学的組成物は、当該発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に実施できる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化することによって、単位容量形態で製造されてもよく、又は多回容量容器内に内入して製造されてもよい。このとき、剤形は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態であるか、軟膏剤、エキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤をさらに含むことができる。
本発明の他の様態は、フルスルチアミン又はその塩を含む黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）予防又は改善用食品組成物に関する。
本発明の組成物が食品組成物である場合には、粉末、顆粒、錠剤、カプセル又は飲料などの形態で製造されてよい。
本発明において、前記食品は、キャンディ類、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、又は健康補助食品類でよい。
本発明の食品組成物は、有効成分としてフルスルチアミン又はその塩の他にも、食品製造時に通常添加される成分を含むことができ、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤及び香味剤を含む。上述した炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えば、マルトース、スクロース、オリゴ糖など；及びポリサッカライド、例えば、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。
香味剤として天然香味剤［タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウジオシドＡ、グリチルリチンなど］）及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を用いることができる。
本発明の食品組成物がドリンク剤として製造される場合には、フルスルチアミン又はその塩の他に、クエン酸、液状果糖、砂糖、ブドウ糖、酢酸、リンゴ酸、果汁、杜沖抽出液、ナツメ抽出液、甘草抽出液などをさらに含むことができる。
本発明のさらに他の態様は、フルスルチアミン又はその塩を含む新生血管性眼疾患（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）予防又は治療用薬剤学的組成物に関する。
本発明のさらに他の態様は、フルスルチアミン又はその塩を含む新生血管性眼疾患予防又は改善用食品組成物に関する。
本発明の新生血管性眼疾患予防又は治療用薬剤学的組成物及び食品組成物は、上述した本発明の黄斑変性予防又は治療用薬剤学的組成物と同じ有効成分であるフルスルチアミン又はその塩を含むので、この両者に共通する内容は、反復記載による明細書の過度な複雑性を避けるために、その記載を省略する。
本明細書において用語“新生血管性眼疾患”は、眼球で発生する病理学的血管新生関連疾患であり、例えば、角膜血管新生（ｃｏｒｎｅａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、網膜血管新生（ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、眼球内血管新生（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、新生血管性緑内障（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）、増殖性糖尿病性網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、新生血管性黄斑変性（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、及び未熟児網膜病症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）を含む。
本発明のさらに他の態様は、フルスルチアミン又はその塩を含む薬剤学的組成物をそれを必要とする個体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）治療方法に関する。
本発明のさらに他の態様は、フルスルチアミン又はその塩を含む薬剤学的組成物をそれを必要とする個体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む新生血管性眼疾患治療方法に関する。
本明細書において用語“投与”は、任意の適切な方法で個体に所定の物質を提供することを意味する。本発明の薬剤学的組成物の投与経路は、目的組織に到達できる限り、通常のいかなる経路を通じても経口又は非経口投与できる。また、本発明の薬剤学的組成物は、有効成分を標的細胞又は器官に伝達できる任意の装置を用いて投与されてもよい。
本明細書において用語“個体（ｓｕｂｊｅｃｔ）”は、特に限定されるものではないが、例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ネズミ、ウサギ又はギニアピッグを含み、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを意味する。
本発明は、フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）予防又は治療用薬剤学的組成物に関する。
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。ただし、これらの実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１：フルスルチアミンの新生血管抑制効果－ＨＩＦ－１α減少
新生血管性加齢黄斑変性は、脈絡膜新生血管を特徴とする。網膜又は脈絡膜の低酸素（ｈｙｐｏｘｉａ）環境がＨＩＦ－１α（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ１ａｌｐｈａ）を発現させ、これが血管内皮細胞因子を促進させて脈絡膜の新生血管の発生を誘導すると知られている。このような脈絡膜内新生血管の発生は、結局、視力損傷を引き起こす。
新生血管性加齢黄斑変性は、脈絡膜新生血管を特徴とする。網膜又は脈絡膜の低酸素（ｈｙｐｏｘｉａ）環境がＨＩＦ－１α（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ１ａｌｐｈａ）を発現させ、これが血管内皮細胞因子を促進させて脈絡膜の新生血管の発生を誘導すると知られている。このような脈絡膜内新生血管の発生は、結局、視力損傷を引き起こす。
本発明では、チアミン誘導体であるフルスルチアミンによるＨＩＦ－１α抑制及びフルスルチアミンの脈絡膜内新生血管発生予防効果を確認しようとした。網膜細胞ＡＲＰＥ－１９（Ａｄｕｌｔ Ｒｅｔｉｎａｌ Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ－１９）を用いたインビトロ実験を行った。
ＡＲＰＥ－１９細胞を６０ｍｍ皿（ｄｉｓｈ）に分注し、１日程度付着するようにした。翌日、フルスルチアミン塩酸塩（Ｔｏｒｏｎｔｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｆ８６５２３０）０μＭ、２０μＭ、５０μＭ及び１００μＭとビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を各細胞に濃度別に処置した。１時間後に、低酸素チャンバー（ＩＮＶＩＶＯ２ ４００，Ｂａｋｅｒ）に入れて１％酸素条件に露出させた。そして、４時間～６時間後に細胞を取り出してタンパク質溶解バッファー（ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）を処理し、細胞を溶解後にタンパク質を分離した。
ＢＣＡタンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ ｋｉｔ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてタンパク質を定量分析した後、同一のタンパク質の量のサンプルと４Ｘローディングバッファーと混ぜて加熱してタンパク質を１次構造に変性させた。ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに同一量のタンパク質サンプルをローディングし、ＰＶＤＦメンブレン（ｍｅｍｂｒａｎｅ）に伝達（ｔｒａｎｓｆｅｒ）させた。ＨＩＦ－１ａ抗体（Ｎｏｖｕｓ，ＮＢ１００－４７９）を５％ ＢＳＡ（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ）溶液に希釈して４℃で一晩インキュベートした。
翌日、メンブレンを、ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）が結合している２次抗体とインキュベートし、ＥＣＬ（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）溶液と反応させて化学発光を誘導した。化学蛍光イメージ分析装備（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＬＡＳ－４０００）でタンパク質の量に従う発光程度を探知し、イメージを得た。ローディングコントロール（ｌｏａｄｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌ）遺伝子としてはβ－チューブリンを用いて同一の量のタンパク質がローディングされたことを示した。
その結果、低酸素条件（１％酸素）で増加するＨＩＦ－１αの発現がフルスルチアミン処置時に減少することを確認した（図１）。
実施例２：フルスルチアミンの新生血管抑制効果－脈絡膜血管内皮細胞成長減少
加齢黄斑変性のｅｘ ｖｉｖｏモデルであるマウス脈絡膜スプラウティングアッセイ（ｍｏｕｓｅ ｃｈｏｒｏｉｄ ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ ａｓｓａｙ）から、脈絡膜血管内皮細胞成長に及ぼすフルスルチアミンの効果を確認した。
加齢黄斑変性のｅｘ ｖｉｖｏモデルであるマウス脈絡膜スプラウティングアッセイ（ｍｏｕｓｅ ｃｈｏｒｏｉｄ ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ ａｓｓａｙ）から、脈絡膜血管内皮細胞成長に及ぼすフルスルチアミンの効果を確認した。
３週齢又は４週齢のＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社のＣ５７ブラック／６Ｊ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）の眼球を摘出して脈絡膜／鞏膜を分離し、１ｍｍ×１ｍｍのサイズに切断した。一方、氷で溶かして液体状態であるマトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＢＤ ｍａｔｒｉｇｅｌ）を２４ウェルプレートに３００μｌずつ入れ、切断しておいた脈絡膜／鞏膜を１枚ずつ植えた。その後、３７℃インキュベーターに１０分間置いてマトリゲルを固めた後、ＥＧＭ培地（Ｌｏｎｚａ，Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ）を５００μｌずつ入れた。
その後、３７℃インキュベーターで血管内皮細胞の成長を誘導した。２日に１回ずつ培地を交換し、この時、フルスルチアミン塩酸塩を２０μＭ又は５０μＭ濃度で処置した。脈絡膜／鞏膜を植えた日から３日～５日後に観察し、脈絡膜から生長した血管内皮細胞の成長を確認した。組織からスプラウティングした範囲までの距離を、イメージＪ（ＩｍａｇｅＪ）プログラムを用いて総４ヶ所の位置における距離を測定して平均した。統計処理は、Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて、ｐ値０．０５以下（ｐ＜０．０５）の場合を有意性があると表示した。
その結果、血管内皮細胞成長がフルスルチアミンによって減少することを確認した（図２ａ～図２ｂ及び表１）。
実施例３：フルスルチアミンのＶＥＧＦ分泌抑制効果
ＡＲＰＥ－１９細胞を６０ｍｍ皿（ｄｉｓｈ）に分注し、１日程度付着するようにした。翌日、無血清（ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ）培地に交換した後、フルスルチアミン塩酸塩０μＭ、５０μＭ、及び１００μＭ（Ｔｏｒｏｎｔｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ）とビークル（ＤＭＳＯ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を各細胞に濃度別に処置し、低酸素チャンバー（ＩＮＶＩＶＯ２ ４００，Ｂａｋｅｒ）に入れて１％酸素条件に露出させた。
ＡＲＰＥ－１９細胞を６０ｍｍ皿（ｄｉｓｈ）に分注し、１日程度付着するようにした。翌日、無血清（ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ）培地に交換した後、フルスルチアミン塩酸塩０μＭ、５０μＭ、及び１００μＭ（Ｔｏｒｏｎｔｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ）とビークル（ＤＭＳＯ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を各細胞に濃度別に処置し、低酸素チャンバー（ＩＮＶＩＶＯ２ ４００，Ｂａｋｅｒ）に入れて１％酸素条件に露出させた。
そして、１２時間後に培地を回収し、ヒトＶＥＧＦ酵素免疫測定キット（Ｅｎｚｙｍｅ ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）で培地に分泌されたＶＥＧＦの量を測定した。測定方法及び濃度計算は、キットに提供されたマニュアルに従った。統計処理は、Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて、ｐ値０．０５以下（ｐ＜０．０５）の場合を有意性があると表示した。
その結果、フルスルチアミンが低酸素条件（１％酸素）によって増加するＶＥＧＦ分泌を抑制することを確認した（図３及び表２）。
実施例４：フルオレセイン血管造影法を用いて血管漏出程度比較
黄斑変性の動物モデルであるレーザー誘導脈絡膜網膜病症モデルにおける薬物効能を調べるために、７～８週齢のＣ５７ブラック／６Ｊ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスを使用した。フルスルチアミン（Ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）投与群と対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）をそれぞれ１０匹ずつ使用し、レーザー照射１日前からレーザー照射後１週までの総８日間フルスルチアミン５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群は、溶媒として用いた滅菌蒸留水を同じ方法で投与した。
黄斑変性の動物モデルであるレーザー誘導脈絡膜網膜病症モデルにおける薬物効能を調べるために、７～８週齢のＣ５７ブラック／６Ｊ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスを使用した。フルスルチアミン（Ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）投与群と対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）をそれぞれ１０匹ずつ使用し、レーザー照射１日前からレーザー照射後１週までの総８日間フルスルチアミン５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群は、溶媒として用いた滅菌蒸留水を同じ方法で投与した。
アバチン（Ａｖｅｒｔｉｎ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）でマウスを麻酔し、両眼に散瞳剤（ミドリンＰ、テジュン製薬）を投与して瞳孔を拡張させた。アルゴンレーザー（Ｏｃｕｌｉｇｈｔ ＧＬ，ＩＲＩＤＥＸ）を両眼に照射して１眼球当たりに４個のレーザー斑点（ｓｐｏｔ）を作った。
１週後にマウスを麻酔後に、フルオレセイン（ＡＫ－ＦＬＵＯＲ １０％，Ａｋｏｒｎ）を腹腔に投与し、ＭＩＣＲＯＮ ＩＶ Ｂａｓｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）を用いて網膜基底部及びフルオレセイン血管造影イメージを撮影した。
フルオレセイン注射後、３分以内に現れる初期（ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ）と７分程度で現れる後期（ｌａｔｅ ｐｈａｓｅ）に血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ）程度を撮影し、両時期間に見られる蛍光輝度とサイズの変化程度を確認した。
斑点の蛍光輝度とサイズの両方とも増加すれば２Ｂ、輝度だけ増加すれば２Ａ、差異ががなければ１、斑点が出来なければ０とスコア（ｓｃｏｒｉｎｇ）して比較した。２Ｂとスコアされた斑点が多いほど新生血管漏出が増加したことを意味する。統計処理は、Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて、ｐ値０．０５以下（ｐ＜０．０５）の場合を有意性があると表示した。
その結果、脈絡膜網膜病症モデルにおいて、フルスルチアミン処理時に新生血管漏出程度が後期（ｌａｔｅ ｐｈａｓｅ）で減少し、この結果から、フルスルチアミンによって血管漏出程度が減少することを確認した（図４ａ及び図４ｂ）。
実施例５：レーザー誘導脈絡膜新生血管モデル（ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＣＮＶ）においてフルスルチアミンによるＣＮＶ病変サイズ確認
レーザー誘導脈絡膜網膜病症モデル誘導のために、７～８週齢のＣ５７ブラック／６Ｊ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスをアバチン（Ａｖｅｒｔｉｎ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で麻酔し、両眼に散瞳剤（ミドリンＰ、テジュン製薬）を投与して瞳孔を拡張させた。アルゴンレーザー（Ｏｃｕｌｉｇｈｔ ＧＬ，ＩＲＩＤＥＸ）を両眼に照射して１眼球当たりに４個のレーザー斑点（ｓｐｏｔ）を作った。フルスルチアミン（Ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）投与群と対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）をそれぞれ１０匹ずつ使用し、レーザー照射１日前からレーザー照射後１週までの８日間フルスルチアミン５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群は、溶媒として用いた滅菌蒸留水を同じ方法で投与した。
レーザー誘導脈絡膜網膜病症モデル誘導のために、７～８週齢のＣ５７ブラック／６Ｊ（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスをアバチン（Ａｖｅｒｔｉｎ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で麻酔し、両眼に散瞳剤（ミドリンＰ、テジュン製薬）を投与して瞳孔を拡張させた。アルゴンレーザー（Ｏｃｕｌｉｇｈｔ ＧＬ，ＩＲＩＤＥＸ）を両眼に照射して１眼球当たりに４個のレーザー斑点（ｓｐｏｔ）を作った。フルスルチアミン（Ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）投与群と対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）をそれぞれ１０匹ずつ使用し、レーザー照射１日前からレーザー照射後１週までの８日間フルスルチアミン５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群は、溶媒として用いた滅菌蒸留水を同じ方法で投与した。
レーザー照射１週後にマウスを麻酔後、フルオレセイン血管造影撮影後に組織染色のために眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒド（４％ ＰＦＡ，ＥＭＳ）に３０分間固定した。角膜とレンズを除去した後、網膜と脈絡膜を分離した。分離された脈絡膜をブロッキングバッファー（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ，０．２％ウシ血清アルブミン、５％正常ヤギ血清、０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）に入れて１時間反応させた。血管のマーカーの一つであるイソレクチン（ｉｓｏｌｅｃｔｉｎ）抗体（Ｉｓｏｌｅｃｔｉｎ ＩＢ４－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をブロッキングバッファーに希釈した後、組織に入れて反応させた。その後、脈絡膜を扁平に展開し、その上にマウント溶液（Ｍｏｕｎｔａｎｔ，Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を置き、カバーガラスを覆って安定化させた。
翌日、共焦点顕微鏡（ＬＳＭ８００，Ｚｅｉｓｓ）を用いて１００倍の倍率で撮影した。各レーザー斑点のサイズは、イメージＪ（Ｉｍａｇｅ Ｊ）プログラムを用いて定量化した。統計処理は、Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて、ｐ値０．０５以下（ｐ＜０．０５）の場合を有意性があると表示した。
その結果、フルスルチアミンによってＣＮＶ病変サイズが減少することを確認した（図５及び表３）。
実施例６：網膜色素上皮においてフルスルチアミンによるミトコンドリア代謝変化確認
新生血管性加齢黄斑変性は炎症が主要病理的メカニズムであると知られており、フルスルチアミン処理によるミトコンドリア代謝回復の有無とこれによる炎症抑制効果を確認した。ミトコンドリアの代謝変化は炎症の誘発又は悪化を引き起こすこともあるので、フルスルチアミンがミトコンドリアの代謝を回復させる場合、それを炎症を伴う新生血管性眼疾患の予防又は治療に適用できると予測した。
新生血管性加齢黄斑変性は炎症が主要病理的メカニズムであると知られており、フルスルチアミン処理によるミトコンドリア代謝回復の有無とこれによる炎症抑制効果を確認した。ミトコンドリアの代謝変化は炎症の誘発又は悪化を引き起こすこともあるので、フルスルチアミンがミトコンドリアの代謝を回復させる場合、それを炎症を伴う新生血管性眼疾患の予防又は治療に適用できると予測した。
具体的に、ＡＲＰＥ－１９細胞を９６ウェルＸＦプレート（ｐｌａｔｅ）に分注し、２日に１回ずつ培地を交換した。細胞を植えて５日目にＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０μｇ／ｍｌ処理し、６日目にフルスルチアミンを５０μＭ処理した。７日目にＸＦ培地（Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ ＤＭＥＭ ｍｅｄｉｕｍ，Ａｇｉｌｅｎｔ）に交換し、３７℃、Ｎｏｎ－ＣＯ２インキュベーター（ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）に３０分間置いた。
ミトコンドリア予備容量（Ｓｐａｒｅ ｃａｐａｃｉｔｙ）を確認するために、ミトコンドリア電子伝達抑制剤（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）及び細胞呼吸阻害剤としてオリゴマイシン（Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ）２μＭ、ＦＣＣＰ ０．５μＭ、ロテノン（Ｒｏｔｅｎｏｎｅ）２μＭ、アンチマイシン（Ａｎｔｉｍｙｃｉｎ）Ａ ２μＭをそれぞれ段階別に使用した。
Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ分析機（Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ ９６ａｎａｌｙｚｅｒ，Ａｇｉｌｅｎｔ）で細胞内酸素消耗率（Ｏｘｙｇｅｎ Ｃｏｍｓｕｍｐｔｉｏｎ Ｒａｔｅ，ＯＣＲ）を測定した。測定方法は、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ分析機（Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６ ａｎａｌｙｚｅｒ，Ａｇｉｌｅｎｔ）で提供されたマニュアルに従って行った。
その結果、ＬＰＳによって減少したミトコンドリア予備容量（Ｓｐａｒｅ ｃａｐａｃｉｔｙ）が、フルスルチアミン処置時に回復することを確認した。このことから、フルスルチアミンによるミトコンドリアエネルギー代謝の変化が炎症抑制効果に関与できるという点を確認した（図６ａ～図６ｂ及び表４）。
以上の結果は、新生血管性加齢黄斑変性発病メカニズムにおいてフルスルチアミンの阻害効果を示し、フルスルチアミンを含む組成物の処置時に黄斑変性の予防及び治療効果を奏することを示唆する。
本発明は、黄斑変性予防又は治療用組成物に関する。より詳細には、本発明は、フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む黄斑変性予防又は治療用組成物に関する。
Claims (7)
- フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む新生血管性加齢黄斑変性（Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ＡＭＤ）予防又は治療用薬剤学的組成物（ただし、ピリドキサミン化合物と組み合わせて用いられるものを除く。）。
- 前記薬剤学的組成物は、眼球内（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ）、眼球周囲（ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ）、眼球後ろ（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ）、網膜下（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ）、網膜中心（ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｔｉｎａｌ）、中心窩外部（ｐａｒａｆｏｖｅａ）、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ）、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅｏｕｓ）、前房内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）、又は脈絡膜上（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ）に投与される、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
- フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む新生血管性加齢黄斑変性（Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ＡＭＤ）予防又は改善用食品組成物（ただし、ピリドキサミン化合物と組み合わせて用いられるものを除く。）。
- フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む新生血管性眼疾患（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）予防又は治療用薬剤学的組成物（ただし、ピリドキサミン化合物と組み合わせて用いられるものを除く。）。
- 前記新生血管性眼疾患は、角膜血管新生（ｃｏｒｎｅａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、網膜血管新生（ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、眼球内血管新生（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、新生血管性緑内障（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）、増殖性糖尿病性網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、新生血管性黄斑変性（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、又は未熟児網膜病症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）である、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
- フルスルチアミン（ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）又はその塩（ｓａｌｔｓ）を含む新生血管性眼疾患（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）予防又は改善用食品組成物（ただし、ピリドキサミン化合物と組み合わせて用いられるものを除く。）。
- 前記新生血管性眼疾患は、角膜血管新生（ｃｏｒｎｅａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、網膜血管新生（ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、脈絡膜血管新生（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、眼球内血管新生（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、新生血管性緑内障（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）、増殖性糖尿病性網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、新生血管性黄斑変性（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、又は未熟児網膜病症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）である、請求項６に記載の食品組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023022976A JP2023062085A (ja) | 2018-11-02 | 2023-02-17 | 黄斑変性予防又は治療用組成物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20180133677 | 2018-11-02 | ||
| KR10-2018-0133677 | 2018-11-02 | ||
| KR10-2019-0136771 | 2019-10-30 | ||
| KR1020190136771A KR102294439B1 (ko) | 2018-11-02 | 2019-10-30 | 황반변성 예방 또는 치료용 조성물 |
| PCT/KR2019/014500 WO2020091430A1 (ko) | 2018-11-02 | 2019-10-30 | 황반변성 예방 또는 치료용 조성물 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023022976A Division JP2023062085A (ja) | 2018-11-02 | 2023-02-17 | 黄斑変性予防又は治療用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022504098A JP2022504098A (ja) | 2022-01-13 |
| JP7280353B2 true JP7280353B2 (ja) | 2023-05-23 |
Family
ID=70462647
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021518126A Active JP7280353B2 (ja) | 2018-11-02 | 2019-10-30 | 黄斑変性予防又は治療用組成物 |
| JP2023022976A Pending JP2023062085A (ja) | 2018-11-02 | 2023-02-17 | 黄斑変性予防又は治療用組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023022976A Pending JP2023062085A (ja) | 2018-11-02 | 2023-02-17 | 黄斑変性予防又は治療用組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP7280353B2 (ja) |
| KR (1) | KR102384118B1 (ja) |
| WO (1) | WO2020091430A1 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016031839A1 (ja) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | 株式会社プロジェクトＰｍ | ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物を組み合わせてなる医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080161255A1 (en) | 2003-05-29 | 2008-07-03 | Michael Brownlee | Use of Parp Inhibitors for Prevention and Treatment of Diabetic and Insulin Resistance Complications |
| KR20100008548A (ko) * | 2008-07-16 | 2010-01-26 | (주) 서울바이오메드 | 클로로겐산을 포함하는 맥락막 혈관신생 관련질환 치료용조성물 |
| KR101706389B1 (ko) * | 2010-10-21 | 2017-02-14 | 경희대학교 산학협력단 | 신생혈관형성억제, ｖｅｇｆ억제 또는 ｈｉｆ１-알파 억제용 조성물 |
| CA2937349A1 (en) * | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
| KR20180133677A (ko) | 2017-06-07 | 2018-12-17 | 최정빈 | 렌즈 보관용기가 부착되어있는 거치 가능한 휴대폰 케이스 |
-
2019
- 2019-10-30 WO PCT/KR2019/014500 patent/WO2020091430A1/ko unknown
- 2019-10-30 JP JP2021518126A patent/JP7280353B2/ja active Active
-
2021
- 2021-08-19 KR KR1020210109492A patent/KR102384118B1/ko active IP Right Grant
-
2023
- 2023-02-17 JP JP2023022976A patent/JP2023062085A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016031839A1 (ja) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | 株式会社プロジェクトＰｍ | ピリドキサミン化合物及びチアミン化合物を組み合わせてなる医薬組成物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 石橋 達朗ほか，日本血栓止血学会誌，1996年，Vol.7, No.2，pp.123-129. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102384118B9 (ko) | 2022-07-06 |
| KR20210106942A (ko) | 2021-08-31 |
| JP2022504098A (ja) | 2022-01-13 |
| KR102384118B1 (ko) | 2022-04-08 |
| WO2020091430A1 (ko) | 2020-05-07 |
| JP2023062085A (ja) | 2023-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7549314B2 (ja) | （７Ｓ）－（＋）－シクロペンチルカルバミン酸、８，８－ジメチル－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ，８Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－７－イル－エステルを有効成分として含む眼疾患の予防、改善又は治療用組成物 | |
| JP2018024702A (ja) | 糖尿病性網膜症及び他の眼の疾患を治療するための方法 | |
| KR102294439B1 (ko) | 황반변성 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20210228538A1 (en) | Composition for blocking angiogenesis | |
| JP7280353B2 (ja) | 黄斑変性予防又は治療用組成物 | |
| JP2022553568A (ja) | 萎縮型加齢黄斑変性（ａｍｄ）又は萎縮型ａｍｄに続発する地図状委縮の治療用抗ｃ５剤 | |
| US20240238295A1 (en) | Method for modulating neuropathies | |
| KR102229760B1 (ko) | 멜리사엽 추출물 분획 및 이를 포함하는 신규 약학적 조성물 | |
| US20230117155A1 (en) | Fraction extract of melissa officinalis leaves and novel pharmaceutical composition including same | |
| KR102172497B1 (ko) | 아우쿠빈을 포함하는 황반변성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP2709643B1 (en) | Compositions comprising extracts or materials derived from palm oil vegetation liguor for inhibition of vision loss due to macular degeneration | |
| CN110538273B (zh) | 组合物在制备治疗发育性视网膜血管疾病的药物中的用途 | |
| US10183054B2 (en) | Compositions comprising extracts or materials derived from palm oil vegetation liquor for inhibition of vision loss due to angiogenesis and method of preparation there | |
| KR20210135720A (ko) | 황반변성의 완화, 억제, 치료 또는 예방용 조성물 | |
| JP7519608B2 (ja) | イミダゾリン誘導体化合物を有効成分として含む黄斑変性治療用の薬学的組成物 | |
| CN112826816A (zh) | 丁酸钠制备的预防、控制、治疗眼疾的药物及其应用 | |
| KR20230073533A (ko) | 홍삼 사포닌 추출물을 포함하는 연령관련 황반변성 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230129722A (ko) | 알피눔이소플라본(Alpinumisoflavone)을 유효성분으로 하는 황반변성 예방 및 치료용 조성물 | |
| JP6764233B2 (ja) | 眼疾患処置薬 | |
| KR20230028150A (ko) | 황칠 추출물을 포함하는 눈 손상 방지용 조성물 | |
| US20100247659A1 (en) | Phenylphthalimide analogs for treating diabetic macular edema | |
| Kudsieh et al. | Open angle glaucoma secondary to endogenous cortisone due to pituitary microadenoma in a young patient, a case report | |
| KR20220047130A (ko) | 글루타민을 유효성분으로 함유하는 뇌손상 및 경도 인지장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| JP2022531484A (ja) | 加齢性黄斑変性症を治療するための物質および方法 | |
| KR101255939B1 (ko) | 4-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-ｎ-아이소프로필-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210401 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210401 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220510 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20220527 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220706 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20221018 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230217 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20230217 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230227 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230228 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230425 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230511 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7280353 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |