JP2022531484A - 加齢性黄斑変性症を治療するための物質および方法 - Google Patents
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Abstract
フェノフィブラートとエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)との組み合わせを投与することによる加齢性黄斑変性症の治療のための物質および方法が本明細書に記載される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年5月6日出願の米国仮特許出願第62/843,624号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年5月6日出願の米国仮特許出願第62/843,624号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、加齢性黄斑変性症の治療を、それを必要とする対象において行う方法に関する。
突然変異または酸化ストレスにより生じるミトコンドリア(mt)DNA損傷は、AMDの発症に長い間関与してきた(4)。ミトコンドリアDNA損傷は、ARPE-19細胞に、AMDの発症および進行に関連する炎症誘発性サイトカインを分泌させるように誘導する(5)。高齢者およびAMDのヒトドナーの眼からの黄斑RPE細胞は、年齢を一致させた対照と比較して、より高い頻度のmtDNA病変およびmtDNAゲノムヘテロプラスミック突然変異を有する。AMDの重症度は、酸化的損傷を受けたDNAの除去修復に伴うDNA修復酵素OGG1の発現低下と関連している。mtDNA病変の蓄積および低減したDNA修復能力は、AMDのRPE細胞の喪失および網膜の老化の一因となる(6)。したがって、いくつかのミトコンドリアを標的とする治療用分子が、AMDのmtDNAおよびそれに続いてRPE細胞を救助することを期待して特定されている。例えば、ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤SkQ1は、AMDのインビボモデルにおいてAMDの進行を予防する(7)。MTP-131(ベンダビア)と呼ばれるミトコンドリアを標的とするペプチドは、カルジオリピンを標的とし、ミトコンドリア機能を改善する(8)。さらに、ミトコンドリア由来ペプチドヒューマニンのより強力なバリアントであるヒューマニンG-は、インビトロでAMD RPE細胞を救助する(9)。
加齢性黄斑変性症(AMD)は、中心視の突然の悪化および歪みであり、典型的には、わずか数週間または数か月の経過で急速に進行する。AMDは、黄斑領域の異常を特徴とする。黄斑の中央領域(または中心窩)は、網膜において最も密度の高い錐体光受容体を含み、高視力を仲介する。この疾患は、典型的には、前臨床の無症候性基を有し、細胞外の老廃物質が基底膜(ブルッフ膜)と上皮層との間の空間に蓄積し、ドルーゼンとして既知の黄白色の斑点を形成する。AMDの高度な形態には、乾性および湿性(または「新生血管」)AMDの両方が含まれる。AMDの乾性形態がより一般的であるが、約15%の症例で、乾性形態と同時に湿性形態が起こる。乾性AMDは、上皮層の細胞、上にある光受容体細胞、および脈絡膜毛細血管層の下にある細胞の進行性アポトーシスを特徴とする。湿性AMDは、網膜下腔への血管漏出を伴う脈絡膜新生血管を特徴とする。
AMDは、読書、運転、顔認識、および細かい視覚作業に必要である中心視力を損なう。神経感覚の剥離、網膜出血、および網膜の瘢痕化は、徐々に中心視の光受容体の視覚機能を減少させ、最終的には周辺視野を維持しながらも法的な失明をもたらす。AMDは、高齢者の失明の最も一般的な原因である。AMDの家族歴を有する対象および喫煙者は、非喫煙者および家族歴を有さない対象よりも高いリスクを有する。それにもかかわらず、好ましいリスクプロファイルを有する対象もこの疾患を発症する。現在の治療努力および臨床試験は、主に、例えば、血管新生(VEGF-A)阻害剤、レーザー光凝固、および/または光線力学療法を使用して、湿性AMDにおける新生血管膜の成長を停止させることを目的としている。抗酸化剤は、この疾患の進行を遅らせることができる。
一態様において、加齢性黄斑変性症(AMD)の治療を、それを必要とする対象において行うための方法が本明細書に記載され、本方法は、フェノフィブラートを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、エステラーゼ阻害剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、エステラーゼ阻害剤は、ケンフェロールまたはテルミサルタンである。いくつかの実施形態において、エステラーゼ阻害剤は、ケンフェロールである。いくつかの実施形態において、エステラーゼ阻害剤は、ケンフェロールである。フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)は、同時にまたは連続して投与され得る。
いくつかの実施形態において、本方法は、治療を受けている対象が、対照対象と比較して、低減したレベルのPGC-1α発現を有するかどうかを決定することを含む。
別の態様において、網膜色素上皮(RPE)サイブリッド細胞の炎症の減少を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書に記載され、本方法は、フェノフィブラートを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、エステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象は、加齢性黄斑変性症(AMD)に罹患している。様々な実施形態において、加齢性黄斑変性症は、湿性または乾性の加齢性黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病を有していない。
別の態様において、網膜色素上皮(RPE)サイブリッド細胞においてPGC-1α発現を誘導する方法が本明細書に記載され、本方法は、細胞をフェノフィブラートと接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、エステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)を対象に投与することをさらに含む。
別の態様において、網膜色素上皮(RPE)サイブリッド細胞においてミトコンドリア負荷を増加させる方法が本明細書に記載され、本方法は、細胞をフェノフィブラートと接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、エステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)を対象に投与することをさらに含む。
本開示は、加齢性黄斑変性症(AMD)の治療を、それを必要とする対象において行うための方法を提供し、フェノフィブラートを、任意選択的にケンフェロールまたはテルミサルタンなどのエステラーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
実施例に実証されるように、遺伝子発現分析は、フェノフィブラートで処理されたAMDサイブリッドにおけるミトコンドリア生合成経路遺伝子-PGC-1α、NRF-1、NRF-2、PPAR-α、およびPPAR-γの有意なアップレギュレーションを明らかにした。すべてのサイブリッドは同一の核を有し、ミトコンドリアDNA(AMD患者由来)のみが異なるため、これらの結果は、フェノフィブラートがミトコンドリア生合成の核にコードされたマーカーのmtDNAの媒介によるアップレギュレーションに影響を与え得ることを示唆している。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に引用される各刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示と矛盾しない範囲で、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、ここでは、単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」、および「その(the)」は、文脈が明確にそうでないと示さない限り複数の指示対象が含まれることに留意されたい。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、それらに帰する意味を有する。
定義
本明細書で使用される場合、「加齢性黄斑変性症」または「AMD」は、初期、中期、および進行型の両方のAMDを含む。初期のAMDを有する患者は通常無症候性であり、網膜色素上皮の下に見られる黄色がかったドルーゼンを臨床的に示し、まだらの網膜色素上皮の色素沈着過剰および色素脱失の領域が見られる。AMDは、乾性AMDおよび湿性AMDの両方を含む。
本明細書で使用される場合、「加齢性黄斑変性症」または「AMD」は、初期、中期、および進行型の両方のAMDを含む。初期のAMDを有する患者は通常無症候性であり、網膜色素上皮の下に見られる黄色がかったドルーゼンを臨床的に示し、まだらの網膜色素上皮の色素沈着過剰および色素脱失の領域が見られる。AMDは、乾性AMDおよび湿性AMDの両方を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ヒツジ、霊長類、ウマ、ブタ、ヤギ、ラクダ、トリ、ウシ、およびマウスの生物である。典型的には、対象は、ヒトである。
「対照」という用語は、加齢性黄斑変性疾患を欠く対象からの値、または黄斑変性疾患を欠く対象の集団を例示する既知の対照値、またはPGC1αタンパク質などのバイオマーカーのベースラインもしくは健康な対象レベルを有することを意味する。上記のようないくつかの場合において、対照値は、神経変性疾患の発症前またはそのための治療の開始前の同じ対象からのものであり得る。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、加齢性黄斑変性症(AMD)の1つ以上の影響または症状を低減または遅延させる方法を指す。対象が病気であると診断することができる。治療は、症状だけでなく、根底にある病状を軽減する方法を指すこともある。対象への投与の効果は、黄斑変性疾患もしくは障害の1つ以上の症状の低減、この疾患もしくは傷害の重症度の低減、AMDの完全な除去、または1つ以上の症状の発症もしくは悪化の遅延の効果を有し得るが、これらに限定されない。例えば、開示された方法は、治療前の対象と比較した場合、または対照対象または対照値と比較した場合に、対象の疾患の1つ以上の症状が約10%減少した場合に治療とみなされる。したがって、減少は、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%、またはその間の任意の量の減少であり得る。
「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、AMDまたはその1つ以上の症状の発症、発生率、重症度、または再発を防止、遅延、回避、除去、未然防止、停止、または妨害する方法を意味する。例えば、開示された方法は、任意選択的にエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)と組み合わせてフェノフィブラートを受けなかったAMDの影響を受けやすい対照対象と比較して、AMDの影響を受けやすい対象において、AMDまたはAMDの1つ以上の症状(例えば、かすみ目、中心視の影の領域、まぶしさに対する感度、低照度での読み取りの困難、テレビの視聴の困難、コンピューターの使用の困難、カラーテストの減少感度、直線が歪んで、波打つように見える)の発症、発生率、重症度、または再発の低減または遅延がある場合に予防であると見なされる。開示された方法はまた、治療を受ける前の対象の進行と比較して、エステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)とともにフェノフィブラートまたはその類似体を受けた後のAMDの影響を受けやすい対象において、AMDまたはAMDの1つ以上の症状の発症、発生率、重症度、もしくは再発の低減または遅延がある場合に予防であると見なされる。したがって、加齢性黄斑変性症の発症、発生率、重症度、または再発の低減または遅延は、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%、またはその間の任意の量であり得る。
本明細書で使用される「対象」という用語は、個人を意味する。好ましくは、対象は霊長類などの哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。人間以外の霊長類も対象である。対象という用語には、ネコ、イヌなどの飼育動物、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、および実験動物(たとえば、フェレット、チンチラ、マウス、ウサギ、ラット、アレチネズミ、モルモットなど)が含まれる。したがって、獣医用の使用および医療製剤が本明細書で企図される。
本開示は、フェノフィブラートが、ミトコンドリアの健康を維持し、アポトーシス細胞の喪失を低減し、MDPをコードするMT-RNR2遺伝子の転写を誘導することにより、加齢性黄斑変性症(AMD)ARPE-19トランスミトコンドリアサイブリッド細胞を保護するという発見に基づく。
一態様において、対象における加齢性黄斑変性症を治療する方法が本明細書に記載され、本方法は、フェノフィブラートまたはその類似体を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、エステラーゼ阻害剤を対象に投与することをさらに含む。例示的なエステラーゼ阻害剤には、ケンフェロールおよびテルミサルタンが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、エステラーゼ阻害剤は、ケンフェロールである。いくつかの実施形態において、エステラーゼ阻害剤は、テルミサルタンである。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびケンフェロールは、好ましくは、一定のモル比で投与される。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体とケンフェロールとのモル比は、1.5:1、2:1、3:1、または4:1である。
加齢性黄斑変性症は、進行性の疾患であり、視力の永久的な喪失につながる可能性がある。AMDは、この疾患が加齢に関連し、一般に、網膜色素上皮(RPE)の下にドルーゼンが蓄積することから始まり、徐々にRPE機能障害を引き起こし、最終的に光受容体の喪失につながるという点で、急性網膜損傷とは区別される。AMDは常にではないが、非常にゆっくりと進行する可能性があり、視力喪失は長期間起こらない可能性がある。他の人では、AMDはより速く進行する可能性があり、片方または両方の目の視力の喪失につながる可能性がある。AMDは、傷害または日光のいずれかにより誘導される急性網膜損傷とは異なり、これらはいずれも、加齢により引き起こされるものでも、ドルーゼンの存在により特徴づけられるものでもない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるAMDは、乾性AMDである。他の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるAMDは、湿性AMDである。「乾性AMD」という用語は、当該技術分野でよく知られており、ドルーゼンの存在、網膜色素上皮(RPE)の変化、マクロファージおよびミクログリアなどの免疫細胞の蓄積、ブルッフ膜の肥厚(そこへの過剰なコレステロールおよびカルシウムの蓄積を含む)、一般的な萎縮、脈絡毛細管板の変化、光受容体の変性、ならびに細胞死により特徴づけられる加齢性黄斑変性症の状態を意味するために使用される。ドルーゼンの出現は、一般に、AMD、特に乾性AMDの第1の検出可能な症状のうちの1つと考えられている。当業者は、対象においてまたは対象から採取された組織サンプル中のドルーゼンを理解し、容易に特定し得るであろう。ドルーゼンは、典型的には、限定されることなくC反応性タンパク質、ビトロネクチン、a-抗キモトリプシン、アミロイドP成分、およびフィブリノーゲン、ならびに補体経路成分、例えば、限定されることなくC3、C5、およびC5b-9複合体、ならびにアポリポタンパク質BおよびE、ムコ多糖、脂質、マンノース、クリスタリン、免疫グロブリン、およびシアル酸などの急性期タンパク質を含む沈着物である。
一方、湿性AMDもよく知られており、黄斑の領域での異常な脈絡膜血管の成長により特徴づけられる。最終的に、出血およびタンパク質の漏出は、これらの新しく形成された血管を介して起こる可能性があり、それにより、喪失および光受容体、それに続いて視力損傷が引き起こされる。乾性AMDのすべての例が湿性AMDに進行するわけではないが、ほとんどの場合、湿性AMDは乾性AMDから始まる。
患者は、通常、新生血管AMDが起こると急速な視力喪失を発症する。典型的には、患者は、直線の歪み(変視症)もしくは中心視力の暗い斑点(暗点)、またはそれらの両方を伴う中心視力の突然の悪化を説明する。地図状萎縮では、何年にもわたるゆっくりとした進行性の視力喪失が起こる。臨床的には、網膜色素上皮の萎縮を示す色素脱失のはっきりとした境界領域がある。新生血管AMDは、網膜下または網膜内液および出血を特徴とし、時折、脈絡膜新生血管複合体が臨床的に見られることがある。「進行型AMD」には、乾性AMDおよび湿性AMDの両方が含まれる(湿性AMDは新生血管AMDとも呼ばれる)。進行型AMDを有する対象は、AREDS分類に従ってカテゴリー4に分類され得る対象である。
さまざまなAMD分類スキームが開発されている。加齢性眼疾患研究(AREDS)は、加齢性黄斑変性症を次の4つのカテゴリーに分類した(AREDS Report No 8,Arch Ophthalmol,2001,119,1417-36)。
・カテゴリー1:ドルーゼンがない、または少ない(直径<63μm)。
・カテゴリー2:次のいずれかまたはすべて:複数の小さなドルーゼン、少ない中間ドルーゼン(直径63~124μm)、または網膜色素上皮の異常。
・カテゴリー3:次のいずれかまたはすべて:広範な中間ドルーゼン、および少なくとも1つの大きなドルーゼン(直径≧125μm、視神経乳頭の縁の網膜静脈のサイズとほぼ同等)、および中心窩を伴わない地図状萎縮。
・カテゴリー4:中心窩または新生血管の加齢性黄斑変性症の特徴のいずれかを伴う地図状萎縮、および加齢性黄斑変性症によると推定される視力喪失。この分類の一部ではないが、進行型AMDには、さらなる治療に対して許容できない新生血管AMDの退行性の萎縮期も含まれる可能性がある。
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・カテゴリー4:中心窩または新生血管の加齢性黄斑変性症の特徴のいずれかを伴う地図状萎縮、および加齢性黄斑変性症によると推定される視力喪失。この分類の一部ではないが、進行型AMDには、さらなる治療に対して許容できない新生血管AMDの退行性の萎縮期も含まれる可能性がある。
AREDSでは、対照参加者の少なくとも片方の眼に進行型AMDを発症する5年間のリスクは、カテゴリー2の眼で1.3%、カテゴリー3の眼で18.3%、カテゴリー4の眼で43.9%であった。
ポリープ状脈絡膜血管障害は、脈絡膜新生血管と臨床的に区別するのが困難である。時折、網膜の下にオレンジ色の膨らんだ拡張が見られることがある。しかし、ポリープ状脈絡膜血管障害は、より一般的に、再発性の漿液性および出血性網膜色素上皮剥離を呈する。網膜血管腫性増殖は、脈絡膜新生血管の他の典型的な兆候に加えて、網膜層内の出血、浮腫、および滲出液の兆候を臨床的に特徴とする。場合によっては、網膜と網膜下の新しい血管との間の吻合が見られることがある。
フェノフィブラート
フェノフィブラートは、内因性高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療に以前から使用されていたフィブラート化合物である。フェノフィブラートの調製は、米国特許第4,058,552号に開示されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。フェノフィブリン酸は、フェノフィブラートの活性代謝物である。フェノフィブラートは水に溶けないため、胃腸(GI)管での吸収が制限される。この問題を克服するために、代替の処方と戦略が使用されてきた。この参照によりそれらのすべてが、本明細書に組み込まれる、米国特許第4,800,079号および第4,895,726号(微粉化フェノフィブラート)、米国特許第6,277,405号(錠剤またはカプセル内の顆粒の形態の微粉化フェノフィブラート)、米国特許第6,074,670号(固体状態での微粉化フェノフィブラートの即時放出、米国特許第5,880,148号(フェノフィブラートとビタミンEの組み合わせ)、米国特許第5,827,536号(フェノフィブラートの可溶化剤としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME))、および米国特許第5,545,628号(フェノフィブラートと1つ以上のポリグリコシル化グリセリドの組み合わせ)を参照されたい。他の多くの誘導体、類似体および配合物は当業者に知られている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第4,058,552号に記載されているようなp-カルボニルフェノキシ-イソ酪酸の他のエステルを使用することができる。フェノフィブラート類似体には、米国特許第4,800,079号で定義されているものが含まれる。例として、ゲムフィブロジルは、本明細書に開示される方法で使用することができる。
フェノフィブラートは、内因性高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療に以前から使用されていたフィブラート化合物である。フェノフィブラートの調製は、米国特許第4,058,552号に開示されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。フェノフィブリン酸は、フェノフィブラートの活性代謝物である。フェノフィブラートは水に溶けないため、胃腸(GI)管での吸収が制限される。この問題を克服するために、代替の処方と戦略が使用されてきた。この参照によりそれらのすべてが、本明細書に組み込まれる、米国特許第4,800,079号および第4,895,726号(微粉化フェノフィブラート)、米国特許第6,277,405号(錠剤またはカプセル内の顆粒の形態の微粉化フェノフィブラート)、米国特許第6,074,670号(固体状態での微粉化フェノフィブラートの即時放出、米国特許第5,880,148号(フェノフィブラートとビタミンEの組み合わせ)、米国特許第5,827,536号(フェノフィブラートの可溶化剤としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME))、および米国特許第5,545,628号(フェノフィブラートと1つ以上のポリグリコシル化グリセリドの組み合わせ)を参照されたい。他の多くの誘導体、類似体および配合物は当業者に知られている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第4,058,552号に記載されているようなp-カルボニルフェノキシ-イソ酪酸の他のエステルを使用することができる。フェノフィブラート類似体には、米国特許第4,800,079号で定義されているものが含まれる。例として、ゲムフィブロジルは、本明細書に開示される方法で使用することができる。
フェノフィブラートは、必要に応じて適切な溶媒または可溶化剤に溶解される。フェノフィブラートは、例えば、陰イオン性(例えばSDS)および非イオン性(例えば、Triton X-100)界面活性剤、錯化剤(N-メチルピロリドン)を含む多くの異なる可溶化剤に可溶であることが知られている。フェノフィブラートまたはフェノフィブラート誘導体の経口投与のための改善された生物学的利用能を有する液体および半固体配合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第2004/002458号に記載されている。
ケンフェロール
ケンフェロール(3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン)は、多くの食用植物(例えば茶、ブロッコリー、キャベツ、ケール、豆、エンダイブ、リーキ、トマト、イチゴ、ブドウ)に見られる天然に存在するフラボノイドであり、抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用、抗アテローム生成作用、抗癌作用など、さまざまな薬理学的特徴を備えている[19、20]。
ケンフェロール(3,5,7-トリヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン)は、多くの食用植物(例えば茶、ブロッコリー、キャベツ、ケール、豆、エンダイブ、リーキ、トマト、イチゴ、ブドウ)に見られる天然に存在するフラボノイドであり、抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用、抗アテローム生成作用、抗癌作用など、さまざまな薬理学的特徴を備えている[19、20]。
インビトロおよびインビボ調査からの証拠は、ケンフェロールがアルツハイマー病(AD)の治療候補としてのPを提供する可能性があることを示唆している。ケンフェロールは、マウス皮質ニューロン、PC12神経芽細胞腫、およびT47Dヒト乳がん細胞内でのβ-アミロイド誘導毒性および凝集効果をインビトロで防止する[21~23]。同様に、ケルセチン、ケンフェロール、イソラムネチンを含むイチョウの葉由来のフラボノール混合物は、BDNFシグナル伝達経路を刺激し、ダブルトランスジェニックADマウスモデル(TgAPPswe/PS1e9)から分離されたニューロン内のβ-アミロイド蓄積を減少させた。これらのダブルトランスジェニックADマウスでのインビボ研究により、フラボノール投与後のBDNF発現の増強が確認され、認知機能の改善と相関している[24]。ケンフェロールはまた、酸化ストレスを抑制し、海馬のスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)活性を高め、D-ガラクトース誘発性記憶障害のあるマウスの学習能力と記憶能力を改善することも注目された[25]。ケンフェロールまたはケンフェロールを含む製品による前処理は、MPTP、6-OHDA、またはPDのロテノン神経毒性動物モデル内のドーパミン作動性神経毒性に対する保護を提供する[26~29]。
テルミサルタン
「サルタン」、例えば、バルサルタンおよびテルミサルタンは、網膜血管新生および新生血管の動物モデルにおいて神経保護および抗炎症効果を与えることが示されている(Kurihara et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science.2006;47(12):5545-5552、Nagai et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science.2007;48(9):4342-4350、Sugiyama et al.,Experimental Eye Research.2007;85(3):406-412、Wilkinson-Berka et al.,American Journal of Hypertension.2007;20(4):423-430、およびPhipps et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science.2007;48(2):927-934)。
「サルタン」、例えば、バルサルタンおよびテルミサルタンは、網膜血管新生および新生血管の動物モデルにおいて神経保護および抗炎症効果を与えることが示されている(Kurihara et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science.2006;47(12):5545-5552、Nagai et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science.2007;48(9):4342-4350、Sugiyama et al.,Experimental Eye Research.2007;85(3):406-412、Wilkinson-Berka et al.,American Journal of Hypertension.2007;20(4):423-430、およびPhipps et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science.2007;48(2):927-934)。
医薬組成物および投与経路
いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体(および任意選択的に、エステラーゼ阻害剤)は、好適な担体、賦形剤、または希釈剤とともに1つ以上の組成物に配合される。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)は、同じ組成物に配合される。代替的な実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)は、別々の組成物に配合される。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤は、同時に(任意選択的に、同じまたは異なる組成物で)投与される。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤は、連続的に投与される。
いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体(および任意選択的に、エステラーゼ阻害剤)は、好適な担体、賦形剤、または希釈剤とともに1つ以上の組成物に配合される。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)は、同じ組成物に配合される。代替的な実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)は、別々の組成物に配合される。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤は、同時に(任意選択的に、同じまたは異なる組成物で)投与される。いくつかの実施形態において、フェノフィブラートまたはその類似体およびエステラーゼ阻害剤は、連続的に投与される。
担体という用語は、化合物または組成物と組み合わせた場合に、使用目的または目的のためにその化合物もしくは組成物の調製、貯蔵、投与、送達、有効性、選択性、または他の任意の特徴を補助または促進する化合物、組成物、物質、もしくは構造を意味する。例えば、担体は、有効成分の分解を最小限に抑え、対象における有害な副作用を最小限に抑えるように選択することができる。そのような薬学的に許容される担体には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、人工脳脊髄液、デキストロース、および水を含むがこれらに限定されない、無菌の生体適合性薬学的担体が含まれる。
担体は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、脂質、または薬学配合物で使用するための当該技術分野で周知の他の物質を包含する。組成物で使用するための担体の選択は、組成物の意図された投与経路に依存するであろう。これらの物質を含む薬学的に許容される担体および配合物の調製は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,21st Edition,ed.University of the Sciences in Philadelphia,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia Pa.,2005に記載されている。生理的に許容される担体は、リン酸塩、クエン酸塩、もしくは他の有機酸塩などの緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖、二糖、および他の炭水化物、EDTAなどのキレート剤、マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの塩形成対イオン;ならびに/またはTWEEN(登録商標)(ICI,Inc.;Bridgewater,N.J.)、ポリエチレングリコール(PEG)およびPLURONICS(商標)(BASF;Florham Park,N.J.)などの非イオン性界面活性剤を含む。
意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、エアロゾル、または懸濁液などの固体、半固体、または液体剤形の形態であり得、好ましくは、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であり得る。組成物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその誘導体を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、さらに、他の医用剤、医薬剤、担体、または希釈剤を含むことができる。薬学的に許容されるとは、生物学的またはその他の望ましくないものではなく、許容できない生物学的効果を引き起こすか、またはそれが含まれる医薬組成物の他の成分と有害な方法で相互作用したりすることなく、選択された化合物とともに個体に投与できる物質を意味する。本明細書に記載のフェノフィブラートもしくはその類似体および/またはエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)、あるいは非経口注射に好適なそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含有する組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
本明細書に記載の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって促進され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなども含めることができる。注射可能な医薬剤型の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。かかる固体剤形では、本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの通例の不活性賦形剤(もしくは担体)、または(a)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、(b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、(c)保湿剤、例えば、グリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモおよびタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、(h)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。
同様のタイプの固体組成物は、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用し得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。それらは不透明化剤を含むことができ、またそれらが腸管の特定の部分で遅延して活性化合物または複数の化合物を放出するような組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤の1つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。
フェノフィブラートまたはその類似体(および任意選択的に、エステラーゼ阻害剤、例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタンと組み合わされた)、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
そのような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤などの追加の薬剤を含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、追加の薬剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
医薬組成物は、典型的には、その意図された投与経路、例えば、眼、経口、粘膜、局所、経皮、または非経口と適合性があるように処方される。補足的な活性化合物もまた、本組成物に組み込むことができる。
いくつかの実施形態において、フェノフィブラートおよび/またはエステラーゼ阻害剤(例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタン)を含む組成物は、対象の眼への(例えば、結膜下、眼球後、眼周囲、網膜下、脈絡膜上、または眼内)送達のために配合される。好適な眼科用担体は、当業者に知られており、そのようなすべての従来の担体が用いられ得る。眼または付属組織への局所組成物の経皮送達を促進し、かつはかどらせるために組み込まれる例示的な化合物には、アルコール(エタノール、プロパノール、およびノナノール)、脂肪アルコール(ラウリルアルコール)、脂肪酸(吉草酸、カプロン酸、およびカプリン酸)、脂肪酸エステル(ミリスチン酸イソプロピルおよびn-ヘキサン酸イソプロピル)、アルキルエステル(酢酸エチルおよび酢酸ブチル)、ポリオール(プロピレングリコール、プロパンジオン、およびヘキサントリオール)、スルホキシド(ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシド)、アミド(尿素、ジメチルアセトアミド、およびピロリドン誘導体)、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポラキサマー、スパン、トゥイーン、胆汁塩、およびレシチン)、テルペン(d-リモネン、アルファテルペネオール、1,8-シネオール、およびメントン)、およびアルカノン(N-ヘプタンおよびN-ノナン)が含まれるが、これらに限定されない。さらに、局所投与される組成物は、カドヘリンアンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト、およびインテグリンアンタゴニストを含むがこれらに限定されない表面接着分子調節剤を含む。したがって、特定の担体は、減菌の眼科用軟膏、クリーム、ゲル、溶液、または分散液の形態をとることができる。また、好適な眼科用担体として、徐放性ポリマー、例えば、「オクサート」ポリマー、「ヒドロン」ポリマーなどが含まれる。
本製剤で使用され得る例示的な眼科用粘度増強剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリビニルアルコール、およびプロビドン(providone)が含まれる。
ビーガム、アルギン酸塩、キサンタンガム、ゼラチン、アカシア、およびトラガカントなどの一部の天然物も、眼科用溶液の粘度を増加するために使用され得る。
低張点眼薬は角膜の浮腫を引き起こし、高張点眼薬は角膜の変形を引き起こすため、張度は重要である。理想的な張度は、約300mOsMである。張度は、当業者に既知のRemington:The Science and Practice of Pharmacyに記載されている方法により達成され得る。
通常の成人のフェノフィブラートの投与量は、1日あたり3つのゼラチンカプセルであり、それぞれに100mgのフェノフィブラートが含まれている。当業者は、有効量のフェノフィブラートを選択することにより、投薬量または投薬計画を選択することができる。そのような有効量には、PRE細胞においてPGC-1αの発現を誘導する量、抗炎症特性を有する量、酸化ストレスの1つ以上の影響を低減させる量が含まれる。フェノフィブラートまたはその類似体(任意選択的に、ケンフェロールまたはテルミサルタンと組み合わせた)を組み合わせて投与すると、フェノフィブラートまたはその類似体を単独で投与する場合と比較して、対象に必要なフェノフィブラートまたはその類似体の有効用量が低減されると企図される。
任意選択的に、フェノフィブラートまたはその類似体およびケンフェロールまたはテルミサルタンが毎日投与される。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、所望の生理学的応答を生み出すのに十分な任意の量として定義される。例として、フェノフィブラートまたはその類似体およびケンフェロールまたはテルミサルタンの全身投与量は、例えば、1日あたり300~400mgを含む、1日あたり1~1000mgであり得る(例えば、1~5回の用量で投与される)。当業者は、阻害剤の特定の特性、それを投与される対象、投与様式、治療または予防される疾患の種類および重症度などに基づいて、以下に記載されるように投与量を調整するであろう。さらに、治療の期間は、数日、数週間、数ヶ月、数年、または対象の寿命の間であり得る。例えば、神経変性疾患を発症する、または発症するリスクのある対象への投与は、効果が持続し、副作用が管理可能である限り、少なくとも毎日(例えば、1日1回、2回、3回)、隔日、週2回、毎週、2週間ごと、3週間ごと、4週間ごと、6週間ごと、2か月ごと、3か月ごと、または6か月ごと、数週間、数か月、または数年ごとであり得る。
フェノフィブラートまたはその類似体およびケンフェロールまたはテルミサルタンを投与するための有効量およびスケジュールは、経験的に決定することができ、そのような決定を行うことは、当業者の範囲内である。投与のための投薬量範囲は、疾患または障害の1つ以上の症状が影響を受ける(例えば、減少または遅延する)所望の効果を生み出すのに十分な大きさの範囲である。投与量は、望ましくない交差反応、細胞死などの実質的な有害な副作用を引き起こすほど多くてはならない。一般に、投与量は、神経変性疾患の種類、種、年齢、体重、一般的な健康状態、対象の性別および食事、投与の方式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および特定状態の重症度によって異なり、当業者によって決定することができる。禁忌が発生した場合は、個々の医師が投与量を調整できる。投与量は変動する可能性があり、1日1回以上の用量で投与することができる。
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、加齢性黄斑変性症(AMD)の治療のための別の治療薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療法には、Lucentis(商標)(ラニビズマブ)、Avastin(商標)(ベバシズマブ)、Eylea(商標)(アフリベルセプト)、もしくはMacugen(商標)(ペガプタニブ)、光力学的療法、レーザー治療、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、加齢性黄斑変性症(AMD)の治療のための別の治療薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療法には、Lucentis(商標)(ラニビズマブ)、Avastin(商標)(ベバシズマブ)、Eylea(商標)(アフリベルセプト)、もしくはMacugen(商標)(ペガプタニブ)、光力学的療法、レーザー治療、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のフェノフィブラートまたはその類似体、およびエステラーゼ阻害剤、例えば、ケンフェロールまたはテルミサルタンを用いる併用療法は、数分から数週間から数ヶ月の範囲の間隔で、追加の治療薬の投与に先行または後続し得る。例えば、個々のモダリティは、互いに約24時間以内、例えば、互いに約6~12時間以内、または互いに約1~2時間以内、または互いに約10~30分以内に投与される。状況によっては、ただし、個々のモダリティのそれぞれの投与の間に数日間(2、3、4、5、6または7)から数週間(1、2、3、4、5、6、7または8)が経過する場合、治療期間を大幅に延長することが望ましい場合がある。併用療法の一方または両方の薬剤/療法による反復治療が特に企図されている。
治療の有効性のモニタリング
PGC-1αの誘導および活性を測定するための方法は、当該技術分野で知られており、以下の実施例2に提供される。例えば、Ruiz et al.(2012)A cardiac-specific robotized cellular assay identified families of human ligands as inducers of PGC-1α expression and mitochondrial biogenesis PLoS One:7:e46753を参照されたい。PGC-1αレベルは、例えば、PGC-1αに対する抗体または他の検出手段を使用して直接評価することができる。PGC-1α活性は、例として、ミトコンドリア機能の調節、例えば、酸化的代謝を評価することによって検出することができ、ミトコンドリア遺伝子、例えば、LDH-2、ATP5jなどの活性または発現を検出することによって評価することができる。
PGC-1αの誘導および活性を測定するための方法は、当該技術分野で知られており、以下の実施例2に提供される。例えば、Ruiz et al.(2012)A cardiac-specific robotized cellular assay identified families of human ligands as inducers of PGC-1α expression and mitochondrial biogenesis PLoS One:7:e46753を参照されたい。PGC-1αレベルは、例えば、PGC-1αに対する抗体または他の検出手段を使用して直接評価することができる。PGC-1α活性は、例として、ミトコンドリア機能の調節、例えば、酸化的代謝を評価することによって検出することができ、ミトコンドリア遺伝子、例えば、LDH-2、ATP5jなどの活性または発現を検出することによって評価することができる。
開示された方法および組成物に使用できる、組み合わせて使用できる、調製に使用できる、または製品である物質、組成物、および成分が開示される。これらおよび他の物質は、本明細書に開示されており、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されている場合、それぞれのさまざまな個別、集合的な組み合わせ、またはこれらの化合物の交換の具体的な参照は、明示的に開示されていない可能性があることが理解され、それぞれが特に本明細書で企図され、説明されている。例えば、方法が開示および議論され、その方法を含む多くの分子に対して行うことができるいくつかの変更が議論される場合、特に反対の指示がない限り、その方法のありとあらゆる組み合わせおよび交換、ならびに可能な変更が具体的に企図される。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも具体的に企図され、開示される。この概念は、開示された組成物を使用する方法のステップを含むがこれらに限定されない、本開示のすべての態様に適用される。したがって、実行できる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップのそれぞれは、開示された方法の任意の特定の方法ステップまたは方法ステップの組み合わせで実行でき、そのような各組み合わせまたはサブセットは、具体的に企図されており、開示されているとみなされるべきである。
実施例1
材料および方法
ヒト対象:University of California Irvineの倫理委員会は、ヒト対象を用いた研究を承認した(承認#2003-3131)。参加したすべての対象は、インフォームドコンセントを提供し、ヘルシンキ宣言の信条に従って臨床調査が実行された。
材料および方法
ヒト対象:University of California Irvineの倫理委員会は、ヒト対象を用いた研究を承認した(承認#2003-3131)。参加したすべての対象は、インフォームドコンセントを提供し、ヘルシンキ宣言の信条に従って臨床調査が実行された。
細胞培養:継代5AMD ARPE-19トランスミトコンドリアサイブリッド細胞を以前に記載されたように作成した(72)。簡単に説明すると、これらのサイブリッド細胞を、ミトコンドリアDNA欠損APRE-19(Rho0)細胞株とAMD患者から分離された血小板とのポリエチレングリコール融合により調製した。この研究で使用されたすべてのサイブリッドは、「H」ミトコンドリアDNAハプログループに属していた。
フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤(ケンフェロールおよびテルミサルタン)による処理:40mM濃度のフェノフィブラートストック溶液をDMSO中15mg/mLで調製した。フェノフィブラートストックを培養液中で希釈して、50μMの作業濃度を得て、この研究のすべての実験で使用した。20mMのケンフェロールおよび10mMのテルミサルタンのストック溶液をDMSO中で調製し、培養液中で希釈して、次の作業濃度を得た:5μM、10μM、および20μMのケンフェロール:2.5μM、5μM、および10μMのテルミサルタン。
定量的リアルタイムPCR:RNA抽出、cDNA合成、およびqRT-PCR分析を以前に記載されたように実行した(73)。QuantiTect Primer Assaysを使用して、カスパーゼ-3遺伝子(Cat.#QT00023947、Qiagen,Germantown,MD)、BAX遺伝子(Cat.#QT00031192、Qiagen)、HIF1α遺伝子(Cat.#QT00083664、Qiagen)、CFH遺伝子(Cat.#QT00001624、Qiagen)、およびSOD2遺伝子(Cat.# QT01008693、Qiagen)の発現を研究した。KiCqStart(登録商標)SYBR(登録商標)グリーンプライマーを使用して、PGC-1α、NRF-1、NRF-2、PPAR-α、PPAR-γ、VEGF、IL-18、およびIFNB1遺伝子の発現を調べた(Cat.#kspq12012、Sigma,St.Louis,MO)。使用された特定のハウスキーパー遺伝子はHPRT1(Cat.#QT00059066、Qiagen)、ALASバリアント1(Cat.#QT01160467、Qiagen)、およびHMBS(Cat.# QT00014462)であった。TaqMan遺伝子発現マスターミックス(Cat.#4369016、Life Technologies)およびTaqMan遺伝子発現アッセイを使用して、MT-RNR2遺伝子(アッセイID:Hs02596860_s1、Life Technologies)の発現を調べ、GAPDH(アッセイID:Hs02786624_g1、Life Technologies)をハウスキーパー遺伝子として使用した。AMDグループの△Ctを、正常グループの△Ctから減算することにより計算した△△Ct法を使用して、データ分析を実行した。△Ctは、ターゲット遺伝子のCt(しきい値サイクル)とハウスキーパー遺伝子(参照遺伝子)のCtとの差異であった。倍率変化は、次の式を使用して計算した:倍率変化=2ΔΔCt。
細胞生存率アッセイ(MTTアッセイ):MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイを使用して、生存細胞の数を測定した。細胞を96ウェル組織培養プレートにプレーティングし、50μMのフェノフィブラートで処理し、続いてMTTを添加した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、続いてDMSOを添加した。吸光度を570nmで測定し、バックグラウンド吸光度を630nmで測定した。正規化された吸光度値を、シグナル吸光度からバックグラウンド吸光度を減算することにより得た。得た比色シグナルは、細胞数に比例していた。
実施例2-フェノフィブラートは、AMD RPE細胞のミトコンドリア生合成経路を積極的にレギュレートした。
図1に示すように、フェノフィブラートは、未処理の対応物と比較して、AMD細胞内でPGC-1αの遺伝子発現を208%(P=0.0018;AMD UN:1±0.29、n=5;AMDフェノフィブラート:3.08±0.35、n=5)(図1A)、NRF-1の遺伝子発現を46%(P=0.04;AMD UN:1±0.08、n=4;AMDフェノフィブラート:1.46±0.16、n=4)(図1B)、NRF-2の遺伝子発現を38%(P=0.04;AMD UN:1±0.13、n=5;AMDフェノフィブラート:1.38±0.08、n=5)(図1C)、PPAR-αの遺伝子発現を19%(P=0.02;AMD UN:1±0.05、n=5;AMDフェノフィブラート:1.19±0.05、n=5)(図1D)、およびPPAR-γの遺伝子発現を32%(P=0.03;AMD UN:1±0.09、n=5;AMDフェノフィブラート:1.32±0.08、n=5)(図1E)有意にアップレギュレートした。フェノフィブラートは、ミトコンドリア生合成マーカーの発現を調節することにより、ミトコンドリアおよび細胞の健康に重要な役割を果たす。
図1に示すように、フェノフィブラートは、未処理の対応物と比較して、AMD細胞内でPGC-1αの遺伝子発現を208%(P=0.0018;AMD UN:1±0.29、n=5;AMDフェノフィブラート:3.08±0.35、n=5)(図1A)、NRF-1の遺伝子発現を46%(P=0.04;AMD UN:1±0.08、n=4;AMDフェノフィブラート:1.46±0.16、n=4)(図1B)、NRF-2の遺伝子発現を38%(P=0.04;AMD UN:1±0.13、n=5;AMDフェノフィブラート:1.38±0.08、n=5)(図1C)、PPAR-αの遺伝子発現を19%(P=0.02;AMD UN:1±0.05、n=5;AMDフェノフィブラート:1.19±0.05、n=5)(図1D)、およびPPAR-γの遺伝子発現を32%(P=0.03;AMD UN:1±0.09、n=5;AMDフェノフィブラート:1.32±0.08、n=5)(図1E)有意にアップレギュレートした。フェノフィブラートは、ミトコンドリア生合成マーカーの発現を調節することにより、ミトコンドリアおよび細胞の健康に重要な役割を果たす。
実施例3-フェノフィブラートは、AMD RPE細胞のミトコンドリア機能を改善した。
JC-1およびMitoSOXアッセイを使用して、未処理のAMDサイブリッドとフェノフィブラートで処理したAMDサイブリッドとの間のミトコンドリア膜電位(ΔΨm)を比較するために、次の実験を実行した。
JC-1およびMitoSOXアッセイを使用して、未処理のAMDサイブリッドとフェノフィブラートで処理したAMDサイブリッドとの間のミトコンドリア膜電位(ΔΨm)を比較するために、次の実験を実行した。
ミトコンドリア膜電位(JC-1)アッセイ:JC-1アッセイは、独自のカチオン色素、すなわち5,5’,6,6’-テトラクロロ-1,1’,3,3’-テトラエチルベンズイミダゾリルカルボシアニンヨージドを使用して、ミトコンドリア膜電位の損失を検出する。JC-1の1X試薬を、アッセイ緩衝剤中で100XのJC-1試薬を1:100希釈に希釈することにより調製した。AMDサイブリッドを24ウェル組織培養プレートに24時間プレーティングし、続いて50μMのフェノフィブラートで処理した。1XのJC-1試薬を細胞に添加し、37℃で15分間インキュベートした。次に、ウェル内のJC-1試薬をDPBSに置き換え、蛍光を次のように測定した。赤色蛍光(生存細胞):励起550nmおよび発光600nm、緑色蛍光(アポトーシス細胞):励起485nmおよび発光535nm。赤/緑の比率を分析に使用した。より低い比率は、より高いアポトーシス/死細胞数に対応した。
MitoSOXアッセイ:蛍光発生MitoSOX Red色素(Cat.#M36008、Invitrogen、Grand Island,NY,USA)は、細胞内のミトコンドリアスーパーオキシドを検出する生存細胞透過性試薬である。スーパーオキシドにより酸化されたMitoSOX赤色試薬は、定量化できる赤色の蛍光を有する。AMDサイブリッドを24ウェル組織培養プレートにプレーティングした。5mMのMitoSOX試薬のストック溶液をHBSS(ハンクス平衡塩類溶液)緩衝剤で希釈して、5μMの作業溶液を得た。細胞を5μMのMitoSOX試薬で処理し、37℃で10分間インキュベートした。次に、細胞をHBSS緩衝剤で洗浄し、510/580nmの励起/発光極大で蛍光を測定した。
図2に示すように、フェノフィブラートで処理したAMDサイブリッド細胞は、増加したミトコンドリア膜電位を有し(JC-1アッセイ)(116%)(P=0.04;AMD UN:1±0.09、n=3;AMDフェノフィブラート:2.16±0.38、n=3)、(図2A)、著しくより少量のミトコンドリアスーパーオキシドを有した(MitoSOXアッセイ)(23%)(P=0.04;AMD UN:1±0.06、n=3;AMDフェノフィブラート:0.77±0.04、n=3)、(図2B)。さらに、フェノフィブラートで処理したAMD細胞は、ミトコンドリアの抗酸化遺伝子であるSOD2の160%のアップレギュレーションを示し(P=0.0035;AMD UN:1±0.11、n=5;AMDフェノフィブラート:2.6±0.37、n=5)(図2C)、HIF1αの遺伝子発現を低減した(47%)(P=0.03;AMD UN:1±0.19、n=3;AMDフェノフィブラート:0.53±0.02、n=4)(図2D)。
フェノフィブラートは、AMD RPE細胞においてMT-RNR2(ミトコンドリアにコードされた16S RNA)遺伝子をアップレギュレートした。フェノフィブラート薬物による処理は、AMD RPE細胞においてMT-RNR2遺伝子の104%高い発現を引き起こし(P=0.039;AMD UN:1±0.15、n=5;AMDフェノフィブラート:2.04±0.39 n=5)(図2E)、これは、ミトコンドリア由来ペプチド(MDP)の産生の増加が、フェノフィブラートが細胞を救助するメカニズムの1つであり得ることを示唆している。フェノフィブラートによる処理は、AMDサイブリッド細胞において大幅にΔΨmを改善し、これは、フェノフィブラートがミトコンドリア膜の完全性および機能を保護し得ることを示唆している。
結果はまた、未処理のAMD細胞と比較して、フェノフィブラートで処理したAMD細胞におけるミトコンドリアスーパーオキシド産生が大幅に減ったことを実証した。また、SOD2/MnSOD遺伝子を実質的にアップレギュレートすることにより、フェノフィブラートがAMDサイブリッドの抗酸化効果を媒介することも観察された。低酸素ストレスおよびHIF1αの活性化は、AMDに関与している。ROSおよびHIF1αは、VEGFの活性化を引き起こし、それにより、湿性AMDで血管新生およびそれに続いて脈絡膜新生血管を誘因する(60、61)。フェノフィブラートで処理したAMDサイブリッドは、HIF1α遺伝子のより低い発現を有し、これは、フェノフィブラートが低酸素抑制効果を示すことを示唆している。累積的に、これらの結果は、AMD細胞の酸化ストレスの減少におけるフェノフィブラートの重要な役割を強調している。
実施例4-フェノフィブラートは、AMD RPE細胞における細胞死を予防した。
次の実験を、RPE細胞におけるカスパーゼ-3およびBAXの発現を評価するために実行し、これらは両方とも細胞アポトーシスのマーカーである(62)。
次の実験を、RPE細胞におけるカスパーゼ-3およびBAXの発現を評価するために実行し、これらは両方とも細胞アポトーシスのマーカーである(62)。
結果は、フェノフィブラートで処理したAMD細胞でより多くの数の生存細胞、ならびにカスパーゼ-3およびBAX遺伝子のダウンレギュレーションが観察されたことを示し、これは、フェノフィブラートがAMDトランスミトコンドリアRPE細胞のミトコンドリア誘導アポトーシス細胞死を予防することを示している。図4に示すように、未処理の対応物と比較して、著しくより高い細胞生存率(51%)およびカスパーゼ-3遺伝子の発現増加(34%)(P=0.02;AMD UN:1±0.12、n=5;AMDフェノフィブラート:0.66±0.03、n=5)(図4A)およびBAX遺伝子(21%)(P=0.01;AMD UN:1±0.05、n=5;AMDフェノフィブラート:0.79±0.03、n=5)(図4B)がフェノフィブラートで処理したAMD細胞で観察された。
実施例5-フェノフィブラートは、AMD RPE細胞においてミトコンドリアGFP(mtGFP)蛍光を増強した。
未処理のAMD細胞とフェノフィブラートで処理したAMD細胞との間のミトコンドリア密度を比較するために、次の実験を実行した。
未処理のAMD細胞とフェノフィブラートで処理したAMD細胞との間のミトコンドリア密度を比較するために、次の実験を実行した。
CellLightミトコンドリアGFP染色および共焦点顕微鏡:CellLightミトコンドリアGFPプローブによる染色(Cat.#C10600、Thermo Fisher Scientific、MA、USA)および共焦点顕微鏡検査を以前に記載されたように実行した(74)。細胞を4ウェル組織培養チャンバースライドにプレーティングし、CellLight mtGFPで24時間染色し、37℃で一晩インキュベートした。細胞を1XのTBS(Tris緩衝生理食塩水)で洗浄し、パラホルムアルデヒドで固定し、DAPIに取り付けた。共焦点zスタック画像を、LSM-700共焦点顕微鏡(Zeiss、Thornwood、NY、USA)を使用して捕捉した。画像を、ZEN 2 liteソフトウェア(Zeiss)を使用して定量化した。
哺乳動物プロモーターを有するGFP-E1アルファピルビン酸デヒドロゲナーゼリーダーペプチドコンストラクトであるCellLight試薬で、RPE細胞を形質導入した。この蛍光バキュロウイルス融合コンストラクトは、ミトコンドリアへの正確なターゲティングを提供する。本明細書において、フェノフィブラートによる治療は、それらの未処理の対応物と比較して、AMD細胞においてミトコンドリアGFP蛍光をかなり増強し、これは、フェノフィブラートがAMD細胞におけるミトコンドリア喪失を予防し得ることを示している。これらの結果は、ミトコンドリア由来ペプチドであるヒューマニンGがRPEサイブリッド細胞においてAMDミトコンドリアを救助した以前の研究と一致する。
図3Aは、DAPI(青)およびミトコンドリアGFP染色(緑)で染色されたAMD RPE細胞の代表的な共焦点画像を示す。パネル1は明視野画像を示し、パネル2はDAPI(青)染色画像を示し、パネル3はmtGFP(緑)染色画像を示し、パネル4はマージ(DAPI+mtGFP)画像を示す。フェノフィブラートで処理したAMD細胞は、未処理のAMD細胞と比較して、mtGFP蛍光強度の173%の増加を示した(P=0.0397;AMD UN:1±0.25、n=3;AMDフェノフィブラート:2.73±0.39、n=3)(図3B)。
実施例6-フェノフィブラートは、AMD RPE細胞における炎症および補体をレギュレートした。
フェノフィブラートによる処理は、炎症マーカーであるIFNB1(25%減少)(P=0.019;AMD UN:1±0.08、n=4;AMDフェノフィブラート:0.75±0.02、n=4)(図5A)、IL-18(56%減少)(P=0.02;AMD UN:1±0.13、n=4;AMDフェノフィブラート:0.44±0.12、n=4)(図5B)、および補体阻害剤CFH(88%増加)(P=0.04;AMD UN:1±0.07、n=4;AMDフェノフィブラート:1.88±0.38、n=3)(図5C)の遺伝子発現を変化させた。
フェノフィブラートによる処理は、炎症マーカーであるIFNB1(25%減少)(P=0.019;AMD UN:1±0.08、n=4;AMDフェノフィブラート:0.75±0.02、n=4)(図5A)、IL-18(56%減少)(P=0.02;AMD UN:1±0.13、n=4;AMDフェノフィブラート:0.44±0.12、n=4)(図5B)、および補体阻害剤CFH(88%増加)(P=0.04;AMD UN:1±0.07、n=4;AMDフェノフィブラート:1.88±0.38、n=3)(図5C)の遺伝子発現を変化させた。
実施例7-AMD RPE細胞における細胞生存率に対するフェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤(ケンフェロールおよびテルミサルタン)の相加効果
図6、表1、および表2に示すように、フェノフィブラート+さまざまな濃度(すなわち、ケンフェロール5uM、10uM、および20uM)のケンフェロールでの処理は、48時間でAMD細胞の細胞生存率を変化させなかった(図6A)。
図6、表1、および表2に示すように、フェノフィブラート+さまざまな濃度(すなわち、ケンフェロール5uM、10uM、および20uM)のケンフェロールでの処理は、48時間でAMD細胞の細胞生存率を変化させなかった(図6A)。
対照的に、72時間の時点で、未処理のAMDグループとフェノフィブラート+ケンフェロール10uMおよびフェノフィブラート+ケンフェロール20uMで処理したグループとの間で細胞生存率に有意な差異が観察された(図6B)。ケンフェロール20uMのみで処理したAMD細胞は、未処理のAMDグループと比較して細胞生存率に一切の差異を示さなかった。未処理のAMD細胞と比較して、フェノフィブラート+フェノフィブラートに対するさまざまな濃度(すなわち、テルミサルタン2.5uM、5uM、および10uM)のテルミサルタンでの処理は、48時間(図6C)および72時間(図6D)の時点で、AMD RPE細胞上でのフェノフィブラート単独の細胞生存率細胞保護を排除した。
フェノフィブラートのみで処理したAMD細胞とフェノフィブラート+EI12またはフェノフィブラート+テルミサルタンで処理したAMD細胞との間で、細胞生存率に有意な変化は観察されなかった。
実施例8-AMD RPE細胞における遺伝子発現に対するフェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤(ケンフェロールおよびテルミサルタン)の相加効果
フェノフィブラート+異なる濃度(すなわち、ケンフェロール:5uM、10uM、および20uM;テルミサルタン:2.5uM、5uM、および10uM)のケンフェロール/テルミサルタンでの処理は、72時間の時点でのAMD RPE細胞におけるPGC-1α、カスパーゼ-3、IL-18、VEGF、SOD2遺伝子の発現を変化させた。
フェノフィブラート+異なる濃度(すなわち、ケンフェロール:5uM、10uM、および20uM;テルミサルタン:2.5uM、5uM、および10uM)のケンフェロール/テルミサルタンでの処理は、72時間の時点でのAMD RPE細胞におけるPGC-1α、カスパーゼ-3、IL-18、VEGF、SOD2遺伝子の発現を変化させた。
PGC-1α:ケンフェロール-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理したF+ケンフェロール5μM(216%)、F+ケンフェロール10μM(263%)、およびF+ケンフェロール20μM(115%)グループにおいて有意なPGC-1αのアップレギュレーションが観察された(図7A)(以下の表3)。テルミサルタン-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理したF+テルミサルタン2.5μM(189%)、およびF+テルミサルタン5μM(109%)グループにおいて有意なPGC-1αのアップレギュレーションが観察された(図8A)(以下の表4)。
カスパーゼ-3:ケンフェロール-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理したF+ケンフェロール5μM(22%)、F+ケンフェロール10μM(27%)、F+ケンフェロール20μM(34%)、およびケンフェロール20μM(26%)のみのグループにおいて有意なカスパーゼ-3のダウンレギュレーションが観察された(図7B)(表3)。テルミサルタン-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理したF+テルミサルタン2.5μM(26%)、およびF+テルミサルタン10μM(34%)グループにおいて有意なカスパーゼ-3のダウンレギュレーションが観察された(図8B)(以下の表4)。
IL-18:ケンフェロール-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラート処理グループでのみ有意なIL-18のダウンレギュレーションが観察された(図7C)(表3)。テルミサルタン-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理したF+テルミサルタン5μM(45%)、およびF+テルミサルタン10μM(61%)グループで有意なIL-18のダウンレギュレーションが観察された(図8C)(以下の表4)。
VEGF:ケンフェロール-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理したF+ケンフェロール5μM(60%)、F+ケンフェロール10μM(63%)、F+ケンフェロール20μM(63%)、およびケンフェロール20μM(58%)のみのグループで有意なVEGFのダウンレギュレーションが観察された(図7D)(表3)。テルミサルタン-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理し、かつF+テルミサルタン5μM(53%)グループで有意なVEGFのダウンレギュレーションが観察された(図8D)(以下の表4)。
SOD2:ケンフェロール-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラート処理グループでのみ有意なSOD2のアップレギュレーション観察された(図7E)(以下の表3)。テルミサルタン-未処理のAMDサイブリッドと比較して、フェノフィブラートで処理したグループでのみ有意なSOD2のアップレギュレーションが観察された(図8E)(以下の表4)。
考察
ミトコンドリアの安定化および保護は、フェノフィブラートがAMD RPEサイブリッド細胞を保護する潜在的なメカニズムであり得る。未処理のAMDサイブリッド細胞とフェノフィブラートで処理したAMDサイブリッド細胞との間のミトコンドリア密度を比較するために、哺乳動物プロモーターを有するGFP-E1アルファピルビン酸デヒドロゲナーゼリーダーペプチドコンストラクトであるCellLight試薬で、細胞を形質導入した。この蛍光バキュロウイルス融合コンストラクトは、ミトコンドリアへの正確なターゲティングを提供する。本明細書において、フェノフィブラートでの処理は、それらの未処理の対応物と比較して、AMDサイブリッド細胞においてミトコンドリアGFP蛍光をかなり増強し、これは、フェノフィブラートがAMD細胞におけるミトコンドリア喪失を予防し得ることを示している。これらの結果は、ミトコンドリア由来ペプチドであるヒューマニンGがRPEサイブリッド細胞においてAMDミトコンドリアを救助した以前の研究と一致する(67)。
ミトコンドリアの安定化および保護は、フェノフィブラートがAMD RPEサイブリッド細胞を保護する潜在的なメカニズムであり得る。未処理のAMDサイブリッド細胞とフェノフィブラートで処理したAMDサイブリッド細胞との間のミトコンドリア密度を比較するために、哺乳動物プロモーターを有するGFP-E1アルファピルビン酸デヒドロゲナーゼリーダーペプチドコンストラクトであるCellLight試薬で、細胞を形質導入した。この蛍光バキュロウイルス融合コンストラクトは、ミトコンドリアへの正確なターゲティングを提供する。本明細書において、フェノフィブラートでの処理は、それらの未処理の対応物と比較して、AMDサイブリッド細胞においてミトコンドリアGFP蛍光をかなり増強し、これは、フェノフィブラートがAMD細胞におけるミトコンドリア喪失を予防し得ることを示している。これらの結果は、ミトコンドリア由来ペプチドであるヒューマニンGがRPEサイブリッド細胞においてAMDミトコンドリアを救助した以前の研究と一致する(67)。
フェノフィブラートは、IL-18遺伝子発現を弱め、それにより、AMDサイブリッド細胞におけるmtDNA損傷に誘導される炎症を低減する。AMD患者の血清および眼液中の炎症誘発性サイトカインの上昇が報告されているため、これは重要である。Ijimaらは、乾性AMDを有する患者のIL-18血清レベルがより高かったため、IL-18と乾性AMDとの関連を示唆し、この研究はまた、マウスの眼におけるIL-18誘導性のRPE細胞変性を実証した(68)。フェノフィブラートで処理したAMD細胞は、IFNB1遺伝子の発現の低減を示し、これは、ヒトRPE細胞増殖を低減させることが実証されている(69)。以前に示したように、AMDサイブリッドは補体経路の阻害剤であるCFHの発現を減少させており、これは、AMD細胞における補体の活性化を示している(70)。さらに、CFHの高リスク対立遺伝子を保有するAMD患者は、実質的な網膜mtDNA損傷を示した(71)。CFH遺伝子発現の有意な増加がフェノフィブラートで処理したAMDサイブリッドで観察され、これは、フェノフィブラートによる補体の阻害を示唆している。
次に、フェノフィブラートとエステラーゼ阻害剤(EI)-ケンフェロールおよびテルミサルタンとの同時投与の効果を調査した。ヒト/動物にフェノフィブラートを投与すると、初回通過効果が大きくなり、フェノフィブラートの大部分が、一次代謝物であるフェノフィブラート*に変換され、これは、PGC-1αアップレギュレーターとして不活性である。フェノフィブラートとの同時投与がフェノフィブラート*への変換を大きくブロックし、それにより、フェノフィブラートの生物学的利用能を顕著に増加させるときに、フェノフィブラート→フェノフィブラート*変換のメカニズムを特定し、2つのエステラーゼ阻害剤であるケンフェロールおよびテルミサルタンを特定した。次の同時投与の組み合わせを試験した-
1)フェノフィブラート(50μM)+ケンフェロール(5μM)、
2)フェノフィブラート(50μM)+ケンフェロール(10μM)、
3)フェノフィブラート(50μM)+ケンフェロール(20μM)、
4)フェノフィブラート(50μM)+テルミサルタン(2.5μM)、
5)フェノフィブラート(50μM)+テルミサルタン(5μM)、
6)フェノフィブラート(50μM)+テルミサルタン(10μM)、
7)ケンフェロール(20μM)、
8)テルミサルタン(10μM)、
9)フェノフィブラート(50μM)、および
10)未処理のAMD。
1)フェノフィブラート(50μM)+ケンフェロール(5μM)、
2)フェノフィブラート(50μM)+ケンフェロール(10μM)、
3)フェノフィブラート(50μM)+ケンフェロール(20μM)、
4)フェノフィブラート(50μM)+テルミサルタン(2.5μM)、
5)フェノフィブラート(50μM)+テルミサルタン(5μM)、
6)フェノフィブラート(50μM)+テルミサルタン(10μM)、
7)ケンフェロール(20μM)、
8)テルミサルタン(10μM)、
9)フェノフィブラート(50μM)、および
10)未処理のAMD。
フェノフィブラート単独での処理と比較して、フェノフィブラート+ケンフェロール/テルミサルタンの組み合わせで処理した場合、細胞生存率または遺伝子発現(PGC-1α、カスパーゼ-3、IL-18、VEGF、SOD2)のいずれにも劇的な変化は観察されなかった。
要約すると、インビトロAMD RPEトランスミトコンドリアサイブリッド細胞において、フェノフィブラート薬物は、1)ミトコンドリア生合成経路をレギュレートし、2)ミトコンドリア機能を改善し、3)ミトコンドリアGFP蛍光を増強し、4)アポトーシス細胞死を予防し、5)炎症および補体をレギュレートし、6)MDPをコードするMT-RNR2遺伝子をレギュレートし、7)ケンフェロール/フェノフィブラートと同時投与した場合、フェノフィブラート単独での処理と比較して、実質的に生存細胞数または遺伝子発現(PGC-1α、カスパーゼ-3、IL-18、VEGF、SOD2)のいずれも調節しなかった。
結論として、フェノフィブラートは、AMD RPEサイブリッド細胞を救助し、AMDを予防/治療するための再位置づけされたFDA承認薬物として使用できる。これは、AMDの治療のための治療標的としてフェノフィブラートを特定した新規の研究である。ミトコンドリア機能を改善し、すでにFDAに承認されているため、治療薬の候補であるフェノフィブラートは、いずれの利用可能な代替選択肢よりもAMDのより効果的な治療選択肢となるであろう。さらに、薬物のFDA承認の厳格なプロセスにかかる費用および時間を大幅に節約できるであろう。
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Claims (31)
- 加齢性黄斑変性症(AMD)の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、フェノフィブラートを前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記AMDが、乾性AMDである、請求項1に記載の方法。
- エステラーゼ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記エステラーゼ阻害剤が、ケンフェロールまたはテルミサルタンである、請求項3に記載の方法。
- 前記エステラーゼ阻害剤が、ケンフェロールである、請求項4に記載の方法。
- 前記フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤が、同時に投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤が、連続して投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、対照対象と比較して、低減したレベルのPGC-1α発現を有することを決定することをさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 網膜色素上皮(RPE)サイブリッド細胞の炎症の減少を、それを必要とする対象において行う方法であって、フェノフィブラートを前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、加齢性黄斑変性症(AMD)に罹患している、請求項7に記載の方法。
- 前記AMDが、乾性AMDである、請求項9または請求項10に記載の方法。
- エステラーゼ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記エステラーゼ阻害剤が、ケンフェロールまたはテルミサルタンである、請求項12に記載の方法。
- 前記エステラーゼ阻害剤が、ケンフェロールである、請求項13に記載の方法。
- 前記フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤が、同時に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤が、連続して投与される、請求項12に記載の方法。
- 網膜色素上皮(RPE)サイブリッド細胞においてPGC-1α発現を誘導する方法であって、前記細胞をフェノフィブラートと接触させることを含む、方法。
- 網膜色素上皮(RPE)サイブリッド細胞においてミトコンドリア含有量を増加させる方法であって、前記細胞をフェノフィブラートと接触させることを含む、方法。
- 前記細胞をエステラーゼ阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記エステラーゼ阻害剤が、ケンフェロールまたはテルミサルタンである、請求項19に記載の方法。
- 前記接触ステップが、インビボで起こる、請求項17~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤が、加齢性黄斑変性症(AMD)に罹患している対象に投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記AMDが、乾性AMDである、請求項22に記載の方法。
- 前記フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤が、同時に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記フェノフィブラートおよびエステラーゼ阻害剤が、連続して投与される、請求項19に記載の方法。
- フェノフィブラートおよびケンフェロールが、加齢性黄斑変性症を有する対象においてフェノフィブラートの初回通過代謝を低減するのに十分なモル比で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ケンフェロールが、天然源由来である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記天然源が、ケンフェロールを含む植物または植物抽出物である、請求項26に記載の方法。
- 前記天然源または抽出物が、緑茶、ケーパー、ケール、茶、ブロッコリー、キャベツ、豆、エンダイブ、リーキ、トマト、イチゴ、またはブドウである、請求項26に記載の方法。
- ミトコンドリア膜電位を改善する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、糖尿病を有していない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
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