KR101196036B1 - 영양실조 또는 높은 혈장 글루코스 상태를 치료하기 위한알파-케토글루타르산의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에서 아미노산의 흡수를 개선시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 목적하는 효과를 가능하게 하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율로 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여함을 포함한다. 또한, 글루코스 흡수를 감소시키기 위한 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 투여하여 척추동물에서 글루코스의 흡수를 감소시킬 필요가 있는 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에서 글루코스 흡수를 감소시키는 방법 뿐만 아니라 치료용 조성물이 고려된다.
Description
본 발명은 사람 및 조류를 포함하는 척추동물에서 글루코스의 흡수를 감소시키는 방법 뿐만아니라 아미노산의 흡수를 개선시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 척추동물에서 아미노산 흡수를 개선시키는 조성물의 제법이 고려된다.
진성 당뇨병은 임상적으로 상승된 혈장 글루코스 수준의 존재에 의해 규정되는 심각한 대사 질환이다. 성인에서 진성 당뇨병의 통상적인 증상은 혈장 글루코스 수준의 상승과 함께 다뇨증, 조갈증, 케톤뇨증 및 신속한 체중 감소이다.
정상적인 공복 혈장 글루코스 농도는 데시리터당 115mg 미만이다. 당뇨병 환자에서, 공복 농도는 데시리터당 140mg을 초과하는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로 진성 당뇨병은 췌장의 베타 세포의 손상에 반응하여 발병된다. 이러한 손상은 베타 세포가 자가면역계에 의해 파괴되는 1차 진성 당뇨병으로부터 비롯되거나 췌장 질환, 인슐린 작용 결핍 이외의 호르몬 이상, 약물 또는 화학제 유도, 인슐린 수용체 이상, 유전학적 증후군 또는 기타 질환과 같은 다른 1차 질환에 대한 2차 당뇨병성 반응으로서 나타날 수 있다.
1차 진성 당뇨병은 I형 당뇨병(또한 인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 IDDM로 호칭된다) 및 II형 진성 당뇨병(또한 인슐린 비의존성 진성 당뇨병 또는 NIDDM으로 호칭됨)으로서 분류될 수 있다.
I형 유년기 발병 또는 인슐린 의존성 당뇨병은 널리 공지된 호르몬 결핍 상태이고 여기에서, 췌장 베타 세포는 신체 고유의 면역 방어 기작에 의해 파괴되는 것으로 여겨진다. I형 진성 당뇨병을 앓는 환자는 내인성 인슐린 분비 능력을 거의 갖고 있지 않거나 전혀 갖고 있지 않다. 이들 환자는 극한 고혈당증을 나타낸다. I형 당뇨병은 약 70년전 인슐린 대체 치료법이 도입될때까지는 치명적이었는데, 처음에는 동물 공급원의 인슐린이 사용되었고 보다 최근에는 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 사람 인슐린이 사용되고 있다. 현재 I형 당뇨병에서 베타 세포의 파괴가 2개의 호르몬, 즉, 인슐린 및 아밀린을 함께 결핍상태로 유도한다는 것은 명백하다. 췌장 세포가 파괴되는 경우, 인슐린 및 아밀린을 분비하는 능력이 상실된다.
II형 당뇨병에서 췌장 베타 세포의 병변 특성은 명백하지 않다. I형 당뇨병에서의 췌장 베타 세포와 같지 않게, II형 당뇨병의 베타 세포는 인슐린 및 아밀린을 합성하고 분비하는 능력을 보유하고 있다. II형 당뇨병은 인슐린 내성, 즉 인슐린 작용에 대한 말초 조직의 정상적인 대사 반응의 부전을 특징으로 한다. 바꿔 말하면, 인슐린 내성은 순환성 인슐린이 정상이하의 생물학적 반응을 일으키는 상태이다. 임상적 용어에서, 인슐린 내성은 정상적이거나 상승된 혈장 글루코스 수준이 정상적이거나 상승된 수준의 인슐린하에서도 지속되는 경우에 존재한다. II형 당뇨병과 연관된 고혈당증은 때때로 말초 조직의 인슐린에 대한 민감성을 회복시키기에 충분한 규정식 또는 체중 감소에 의해 역전되거나 개선될 수 있다. 실제로, II형 진성 당뇨병은 종종 정상 이상의 혈장 인슐린 수준의 존재하에서의 고혈당증을 특징으로 한다. II형 진성 당뇨병의 진행은 혈장 글루코스 농도의 증가와 관련되어 있고 글루코스 유도된 인슐린 분비율의 상대적인 감소와 결부되어 있다. 따라서, 예를 들어, 후기 단계의 II형 진성 당뇨병에서는 인슐린 결핍이 존재할 수 있다.
진성 당뇨병의 공지된 치료법 및 예방법
모든 형태의 진성 당뇨병을 치료하기 위한 주요 목표는 동일한데, 즉, 혈장 글루코스 농도를 가능한한 거의 정상이 되도록 감소시켜 질환의 단기 및 장기 합병증을 최소화하는데 있다[Tchobroutsky, Diabetologia 15:143-152(1978)].
당뇨병에서 고혈당증의 정도와 이에 따른 장기 합병증간의 연관성은 국립보건원에 의해 착수된 최근에 완결된 당뇨병 억제 및 합병증 시험(DCCT)에서 추가로 확인되었다[The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Eng. J. Med. 329: 977 (1993)]. DCCT는 미국 및 캐나다 주변의 29개 임상 센터에서 10년에 걸쳐 수행되었고, I형 당뇨병에서 평균 혈장 글루코스 농도를 저하시키면 말단 기관 합병증을 감소시킴을 보여주었다. 망막증의 발병은 76%까지 감소하였고 망막증의 진행은 54%까지 감소하였으며 신장 질환의 마커(단백뇨증, 알부민뇨증)를 개선시켰다. 현저한 신경병성 변화의 발생이 또한 감소하였다.
I형 당뇨병의 치료는 필연적으로 비경구 경로로 투여되는 대체 투여량의 인슐린의 투여를 포함한다. 올바른 규정식 및 자가 혈장 글루코스 모니터링과 병행 하여 대다수의 I형 당뇨병은 특정 수준으로 혈장 글루코스가 제어될 수 있다.
I형 당뇨병과는 대조적으로 II형 당뇨병의 치료는 흔히 인슐린의 사용을 요구하지 않는다. 보통 II형 당뇨병의 치료 확립은 전형적으로 처음 경우에 6 내지 12주 동안 식이요법 및 생활양식 변화에 대한 실험을 포함한다.
당뇨 규정식의 특징은 규칙적인 식사, 포화 지방 함량의 제한, 이와 동시에 다중불포화 지방산 함량의 증가 및 식이섬유 섭취의 증가와 함께 적절하지만 과도하지 않은 총 칼로리 섭취를 포함한다.
생활양식의 변화는 체중 조절 및 또한 인슐린 내성 정도 감소 둘 모두의 보조를 위해 규칙적인 운동을 유지하는 것을 포함한다.
식이 및 생활양식 변화에 대한 적절한 실험 후, 공복 고혈당증이 지속되는 경우, "1차 식이 실패"라는 진단을 내릴 수 있고 혈장 글루코스을 제어하여 질환의 합병증을 최소화하기 위해 경구 혈당강하 치료 실험 또는 직접적인 인슐린 치료확립이 요구된다. 규정식 및 체중 감소에 응답하지 못한 II형 당뇨병자는 설포닐우레아 또는 비구아니드와 같은 경구 혈당저하제를 사용한 치료에 응답할 수 있다. 그러나, 인슐린 치료는 기타 II형 당뇨병자를 치료하는데 사용되고, 특히 1차 규정식 실패를 경험하였지만 비만이 아닌 당뇨병자 또는 1차 규정식 실패 및 2차 경구 혈당강하 실패 둘 모두를 경험한 당뇨병자를 치료하는데 사용된다.
진성 당뇨병의 치료에서 아밀린 효능제의 사용은 미국 특허 제5,124,314호 및 제5,175,145호에 기재되어 있다. 과도한 아밀린 작용은 II형 당뇨병의 주요 특징과 유사하고 아밀린 차단이 신규 치료 전략으로서 제안되었다.
공지된 치료제는 예를 들어, 췌장이 보다 많은 인슐린을 생성하도록 도와주고 신체가 인슐린을 보다 잘 사용하도록 도와주는 설포닐우레아를 기본으로 하는 당뇨병 환제이다. 가능한 부작용은 저혈당증, 위 복통, 피부 발진 또는 가려움증 및 체중 증가이다.
다른 환제는 간에 의한 글루코스 생산을 제한하고 또한 체내의 인슐린의 양을 저하시키며 혈액 지방 및 콜레스테롤을 개선시키는 비구아니드를 기본으로 하는 것이다. 가능한 부작용은 알코올과 관련된 욕지기, 기존 신장 문제의 악화, 허약, 호흡 곤란성 현기증, 욕지기 및 설사이다.
기타 환제는 전분 분해 효소를 차단하는 알파-글루코시다제 억제제를 기본으로 하는 것이다. 가능한 부작용은 위 문제이다.
기타 환제는 세포가 인슐린에 보다 민감해지도록 도와주는 티아졸리딘디온을 기본으로 한다. 가능한 부작용은 이들이 간 질환(정기 검진), 저혈당증 치료제와 병행하여 사용되지 말아야 하고 기타 치료제로 덜 효과적인 환제형 피임약과만 병용된다는 것이며, 체중 증가, 빈혈 위험, 팽윤(부종) 등이다.
기타 환제는 췌장이 식사 후 보다 많은 인슐린을 생성하도록 도와주는 메글리티니드를 기본으로 하는 것이다. 가능한 부작용은 저혈당증 및 체중 증가이다.
추가로, 복합 경구 약물, 예를 들어, 글리부리드(설포닐우레아제) 및 메트포르민(비구아니드)를 기본으로 하는 약물(예를 들어, "글루코반스(Glucovance)"로 명명됨)이 존재한다. 가능한 부작용은 저혈당증이고 신장 질환과 함께 사용되지 말아야 하고 알코올과 병행하여 사용되지 말아야 한다.
미국 특허 제5,234,906호는 글루카곤 및 아밀린 효능제를 포함하는 조성물 및 고혈당증 상태를 제어하거나 치료하기 위한 이의 용도를 기재하고 있다.
WO 93/10146은 아밀린 효능제 및 진성 당뇨병과 같은 인슐린 요구 상태를 포함하는 저혈당 상태를 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도를 기재하고 있다.
신부전증 및 영양실조
신부전증 또는 신장 기능부전은 신장이 폐기물로부터 혈액을 세정하지 못하는 상태이다. 신부전증은 혈액내에 독성 폐기물이 축적되도록 한다. 신장은 정상적으로 과도한 세정 능력을 갖고 있고 신장 능력은 증상이 나타나기 전의 정상적인 상태의 50%일 수 있다. 증상은 가려움증, 피곤증, 욕지기, 구토, 영양실조를 일으키는 식욕부진이다. 신부전증은 흔히 당뇨병 및 고혈압과 관련되어 있다. 상기 언급된 증상, 즉, 구토 및 식욕 부진은 신부전증을 앓는 피검체에서 영양실조를 유발한다.
투석 과정은 신장에 대한 폐기물의 압력을 감소시킨다. 그러나, 환자가 1주일에 여러번 수행할 필요가 있기 때문에 시간 소모적인 절차이다. 투석 절차를 받은 환자는 의학적 주의를 요구하고 절차는 비싸고 시간 소모적이다.
글루타메이트
산화
윈드무엘러(Windmueller) 및 스파에트(Spaeth)의 동일계 랫트 연구 이후(1), 글루타메이트 및 글루타민이 소장을 위한 중요한 대사 연료인 것으로 알려졌으며, 윈드무엘러 및 스파에트는 흡수 동안 장관에 의해 글루타메이트(약 95%) 및 글루타민(약 70%)이 큰 비율로 대사된다고 처음으로 보고하였다. 이들의 결과는 이후 새끼 돼지(2) 및 사람(3)에서 생체내에서 확증되었다.
글루타메이트 산화 동안 제1 단계는 임의의 개수의 효소에 의한 트랜스아민화, 대부분 위장관에서 발현되는 글루타메이트 데하이드로게나제(GDH)에 의한 탈아민화이다(4,5). GDH에 의한 탈아민화는 AKG 및 유리 암모니아를 생성시킨다. 측쇄 아미노 트랜스퍼라제(BCAT)에 의한 트랜스아민화 동안, 글루타메이트는 아미노 잔기를 측쇄 α-케토산에 공급하여 AKG 및 상응하는 측쇄 아미노산을 형성시킨다.
알파-
케토글루타르산
글루타민 및 이의 유도체, 예를 들어, 알파-케토글루타르산(AKG)는 크렙스 회로를 통해 전신 및 장 대사에서 중추 역할을 하는 분자이다. 그러나, 여전히 기전은 완전하게 해명되지 않았다[Pierzynowski, S. G., and Sjodin, A. (1998) J. Anim. a. Feed Sci. 7: 79-91; and Pierzynowski S. G. , et al. Eds: KBK Knutsen and J-E Lindberg., Uppsala 19-21 June, 2001].
AKG (2-옥소-펜탄디오산, 2-옥소글루타르산, 알파-옥소글루타르산, 알파-옥소펜탄디오산, 2-케토글루타르산, 2-옥소-1,5-펜탄디오산, 2-옥소펜탄에디오산, 2-옥소-글루타르산)은 이론적으로는 신체대사에서 글루타민, 글루타메이트, 글루타민산 분해 산물일 수 있다. 이것은 또한 글루타민 및 아르기닌 뿐만 아니라 몇몇 기타 아미노산에 대한 전구체로서 작용할 수 있고 따라서 단백질 이화작용 보호인자로서 간주된다. 올린(Olin) 등의 문헌(1992)에는 AKG가 물고기 사료에 첨가되는 경우 우레아의 방출이 감소된다는 것이 나타나 있다. 유사하게, 사람에서 AKG가 기타 아미노산과 함께 혼합된 총 비경구 영양물(TPN) 용액에 첨가되는 경우 수술 후 질소 손실의 양호한 보호가 관찰된다[Pierzynowski, S. G. , and Sjodin, A. (1998) J. Anim. a. Feed Sci. 7: 79-91]. 사람의 경우, AKG는 아마도 근육 단백질 분해와 연계하여 소위 수술후 스트레스(예를 들어, 이화작용, 굶주림 등) 동안에 장관의 요구량을 제공한다.
장 기능을 위한 글루타민 계열 관련 대사물의 요구량은 최근에 리드(Reeds)등에 의해 입증되었고[1996, Am. J. of Physiol.-Endocrinology and Metabolism 270: 413-418], 이는 어린 돼지의 소장에서 제1 통과시 거의 100%의 글루타메이트/글루타민 사용을 보고하였다.
AKG는, 예를 들어 오르니틴 및 푸트레신을 거쳐 GABA 또는 숙시네이트로 전환되는 것과 같이 매우 적은 전환 경로를 통한 중요한 에너지 도너(donor)일 수 있다. 이론적으로, AKG는 또한 가능하게는 글루타메이트/글루타민으로의 전환을 통해 암모늄 이온 스캐빈저로서 작용할 수 있다.
장세포가 이의 성장을 암모늄에 의존하는 것으로 인지되었지만 결코 공개되지는 않았다.
따라서, 상기 언급된 문제점을 기초로 포유동물, 예를 들어, 고양이, 개 또는 사람에서 당뇨병 및 예를 들어, 신부전증과 흔히 연관된 영양실조 뿐만 아니라 진성 당뇨병과 같은 저혈당 상태를 치료하고 예방하며 종래의 수단 및 방법과 관련된 문제점 또는 부작용은 피할 수 있는 수단 및 방법을 개발하는 것이 매우 바람직할 수 있다. 또한, 당뇨병 환자 뿐만 아니라 신장 환자에서 영양 상태에 추가로 복리를 증가시킬 필요가 있다. 이러한 관점에서, 본 발명은 이러한 필요성 및 이 해관계를 해결한다.
발명의 요약
기타 저혈당증과 관련된 질환 뿐만 아니라 당뇨병을 예방하고, 치료하고/하거나 완화시키는 기술분야에서 공지된 앞서의 단점 및 이를 수행하는데 있어서의 높은 의료 비용의 관점에서 그리고 예를 들어 당뇨병 및 신부전과 관련된 영양실조를 바로잡기 위해, 본 발명은 당뇨병 및 영양실조를 예방하고, 치료하고/하거나 완화시키기 위한 신규하고 개선된 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적은 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에서 아미노산의 흡수를 개선시키기 위한 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 아미노산 흡수에 대한 목적하는 효과를 가능하게 하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율로 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 사람 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여함을 포함한다.
당해 방법의 한 양태는 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물이 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG, 및 아미노산 및 아미노산 유도체와의 AKG의 기타 염; CaAKG, Ca(AKG)2 및 NaAKG와 같은 AKG의 단일금속염 및 이금속염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이다.
추가의 양태는 척추동물이 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗과 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러(broiler)와 같은 조류; 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 기타 방목 농장 동물과 같은 농장 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물인 것이다.
하나의 추가의 양태는 척추동물이 사람인 것이다.
여전히 또 다른 양태는 아미노산이 임의의 필수 아미노산인 것이다.
추가의 양태는 필수 아미노산이 이소류신, 류신, 라이신 및 프롤린인 것이다.
본 발명은 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에서 글루코스의 흡수를 감소시키는 방법을 추가로 포함한다. 당해 방법은 글루코스 흡수에 대한 목적하는 효과를 가능하게 하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율로 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 사람 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에서 높은 글루코스 상태를 예방하거나 억제하거나 완화시키는 방법을 추가로 제공한다. 당해 방법은 높은 글루코스 상태에 대한 목적하는 효과를 가능하게 하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율로 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 사람 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여함을 포함한다.
한 양태는 높은 글루코스 상태가 I형 또는 II형 진성 당뇨병인 것이다.
본 발명은 높은 글루코스 상태를 예방하거나 완화시키거나 치료하기 위한 조성물을 제조하기 위한 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도를 추가로 포함한다.
한 양태는 높은 글루코스 상태가 I형 또는 II형 진성 당뇨병인 것이다.
본 발명은 또한 영양실조를 예방하거나 완화시키거나 치료하기 위한 조성물을 제조하기 위한 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
당해 용도의 한 양태는 조성물이 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 갖는 약제학적 조성물인 것이다.
당해 용도의 또 다른 양태는 조성물이 식품 또는 사료 보충물인 것이다.
또 다른 추가의 양태는 식품 또는 사료 보충물이 고체 식품 및/또는 음료 형태의 식이 보충물 및/또는 성분인 것이다.
하나의 추가의 양태는 제조된 조성물에서 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물이 치료학적 유효량으로 존재하는 것이다.
하나의 추가의 양태는 치료학적 유효량이 하루 투여량당 0.01 내지 0.2g/kg체중인 것이다.
도 1은 대조군 및 AKG 주입된 돼지에서 전신 류신 역학을 나타낸다. 값은 평균 ± SEM이고, n은 9이고, 각각의 돼지에는 대조군 및 AKG 둘 모두를 투여한다. AKG에 대한 값은 분산 분석(ANOVA)의 사용시 대조군과 상이하지 않았다. AKG, α-케토글루타레이트; NOLD, 비산화성 류신 처리(non-oxidative leucine disposal); Ra, 류신 출현 속도; NOLD로부터 Ra가 공제된 차(Balance)는 단백질 신체 류신 차를 나타냄.
정의
본원 및 본 발명에서 하기의 정의를 적용한다:
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 본 발명에 따른 치료학적 유효한 조성물을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량" 또는 "치료학적으로 유효한"이란 주어진 상태 및 투여 섭생에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 언급한다. 이것은 요구되는 첨가제 및 희석제, 즉, 담체 또는 투여 비히클과 함께 목적하는 치료학적 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 소정량이다. 추가로, 이는 숙주의 활성, 기능 및 반응에서 임상적으로 상당한 결핍을 감소시키고, 가장 바람직하게는 예방하는데 충분한 양을 의미하는 것으로 의도된다. 또한, 치료학적 유효량은 숙주에서 임상적으로 유의할 만한 상태의 개선을 야기하기에 충분하다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 화합물의 양은 이의 특이적 활성에 따라 다양할 수 있다. 적합한 투여량은 요구되는 희석제, 즉 담체 또는 첨가제와 함께 목적하는 치료학적 효과를 나타내도록 계산된 활성 조성물의 소정량을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조하기 위한 방법 및 용도에서, 치료학적 유효량의 활성 성분이 제공된다. 치료학적 유효량은 연령, 체중, 성별, 상태, 합병증, 기타 질환등과 같은 당업계에 널리 공지된 바와 같은 환자 특징을 기본으로 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 용어 "유도체"는 직접적으로 또는 변형 또는 부분적 치환에 의해 모계 물질로부터 유도된 화학 물질을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 용어 "유사체"는 또 다른 화합물과 구조적으로 유사하지만 반드시 이성질체는 아닌 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 유사체는 유사한 기능(들)을 갖지만 구조나 진화적 기원이 상이하다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는"은 상태(들)의 완전한 또는 부분적 치유일 수 있는 치유를 목적으로 치료하는 것을 언급한다.
용어 "완화"는 상태 또는 징후 강도의 감소 뿐만 아니라 상태 또는 징후의 지연된 발생을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "예방하는"은 본원에서 무엇인가 일어나지 않도록 한다는, 예를 들어, 비성숙한 GIT에 관한 상태 또는 징후가 일어나지 않도록 보장한다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 특정 상태 또는 징후를 예방함에 의해, 당해 상태 또는 징후의 발생이 지연된다.
본원에서 용어 "증가된 아미노산 흡수"는 본 발명에 따라 치료되거나 투여받지 못한 척추동물과 비교하여 척추동물에서 아미노산의 순(net) 흡수의 변화를 의미하는 것으로 의도된다. 변화는 당해 치료를 받지 못한 동일한 종의 척추동물과 비교하여 당해 척추동물에서 순 흡수가 정량적으로 보다 큰 경우 증가된 것으로서 간주된다.
본원에서 용어 "역학"은 아미노산 및 글루코스의 흡수율을 측정하기 위해 척추동물에서 글루코스 뿐만 아니라 아미노산의 흡수에서 판독값을 연속적으로 또는 자주 모니터링하거나 측정함을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "나트륨-AKG"는 용어 "AKG-Na", "Na-AKG", "AKG의 Na 염", "AKG(Na 염)"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "키토산-AKG"는 용어 "AKG-키토산", "AKG(키토산 염)"과 상호교환적으로 사용된다.
I형 당뇨병 및 II형 당뇨병의 진단
I형 당뇨병 및 II형 당뇨병을 앓는 환자의 진단은 당업자의 능력 및 지식 범위내에 있다. 예를 들어, 상승된 혈장 글루코스 농도와 결부된 조갈증, 다뇨증, 다식증(체중 감소의 부재 또는 존재)의 증상을 갖고 케토산증 병력을 갖고 있지 않은 35세 이상의 개인은 일반적으로 II형 진성 당뇨병으로 진단되는 것으로 간주된다. 비만의 존재, II형 당뇨병에 대한 양성의 가계 병력 및 정상적이거나 상승된 공복 혈장 인슐린 및 c-펩타이드 농도는 II형 진성 당뇨병을 앓는 대부분의 환자의 추가의 특징이다. "치료학적 유효량"이란 II형 진성 당뇨병을 앓는 피검체에서 혈장 글루코스 농도를 유익하게 감소시키는 1회 또는 다회 투여량을 의미한다.
현재 놀랍게도, 본 발명자는 주입 부위가 AKG 흡수에 대해 효과를 갖는다는 것을 밝혀내었다. 십이지장으로 AKG를 주입시킨 후, 놀랍게도 아미노산의 증가된 흡수와 글루코스의 감소된 흡수가 관찰되었다.
본 발명은 따라서 인슐린을 투여받지 않는 II형 당뇨병 피검체에서 혈장 글루코스을 저하시키는데 사용될 수 있다.
영양실조의 진단
영양실조, 즉 잘못된 또는 부적합한 영양물 섭취 또는 불충분한 영양 공급을 겪는 환자는 당업자의 능력 및 지식범위내에서 잘 진단된다. 정상적으로, 개인의 일반적인 건강 상태 검사가 영양실조를 평가하기 위해 수행된다.
신부전증의 진단
신부전증을 앓는 환자는 당업자의 능력 및 지식 범위내에서 잘 진단된다.
급성 및 만성 신부전증(ACF 및 CRF)의 2가지 형태의 신부전증이 있다. 급성 신부전증은 일반적으로 역전될 수 있지만 만성 신부전증은 일반적으로 진행한다. CRF 치료는 투석전 상태(pre-dialysis) 및 예를 들어, 투석 또는 이식을 사용한 요독증의 능동 치료로 나누어진다. 개시 시점에 관해 투석전 상태의 정확한 정의는 없지만 일반적으로 투석전 상태는 신부전증 진단과 능동 치료 개시 사이의 기간으로서 정의된다. 투석 및 이식은 능동 치료로서 간주된다.
아미노산 흡수를
개선시키는
방법
본 발명에 따르면, 포유동물 및 조류를 포함하는, 척추동물에서 아미노산의 흡수를 개선시키는 방법이 기재되어 있다. 당해 방법은 아미노산 흡수에 대한 목적하는 효과를 가능하게 하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율로 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 사람 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여함을 포함한다.
아미노산 흡수는 상기 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 투여받지 못한 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에서의 아미노산 흡수와 비교하는 경우 개선된 것으로 간주된다.
당해 방법의 추가의 양태는 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물이 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG 및 아미노산 및 아미노산 유도체와의 AKG의 기타 염; CaAKG, CaAKG2 및 NaAKG와 같은 AKG의 단일금속염 및 이금속염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이다.
추가의 양태는 척추동물이 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗과 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러와 같은 조류; 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목 농장 동물과 같은 농장 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물인 것이다.
추가의 양태는 척추동물이 사람인 것이다. 사람은 예를 들어 신부전증, 진성 당뇨병, 관절염, 연령(어린이 및 노인), 임신, 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 거식증, 강압적 과식 또는 기타 달리 특정되지 않는 음식 섭취 장애(EDNOS)로 인한 영양실조의 치료를 필요로 하는 환자일 수 있다.
사람과 같은 척추동물은 추가의 양태에서 아미노산, 예를 들어, 필수 아미노산, 또는 조건적인 아미노산, 특히, 이소류신, 류신, 라이신 및 프롤린의 이용률 및 사용을 증가시킬 필요가 있는 임의의 척추동물일 수 있다.
필수 아미노산의 예는 사람에서 알파-아미노산, 예를 들어, 이소류신(ILeu), 류신(Leu), 라이신(Lys), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 트레오닌(Thr), 트립토판(Try) 및 발리닌(Val)이다. 필수 아미노산은 종마다 상이하다. 랫트는 2개의 다른 아미노산, 즉 아르기닌(Arg) 및 히스티딘(His)을 필요로 한다.
추가의 양태는 아미노산이 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 글루타민, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스파라긴, 글루타메이트, 글루타민, 글라이신 및 세린과 같은 임의의 아미노산인 것이다.
추가의 양태는 아미노산이 임의의 필수 아미노산 또는 조건적인 필수 아미노산인 것이다. 필수 또는 조건적인 필수 아미노산의 예는 표 2에 나타나 있다.
추가의 양태는 필수 또는 조건적인 필수 아미노산이 이소류신, 류신, 라이신 및 프롤린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이다.
글루코스의
흡수를 감소시키는 방법 및 혈장 글루코스 증가를 예방하거나 억제하거나 완화시키는 방법
혈장 글루코스 수준은 혈액내 글루코스(당) 양이다. 이는 또한 혈청 글루코스 수준으로서 공지되어 있다. 혈중 글루코스 양은 리터당 밀리몰(mmol/l) 또는 mg/dL로서 표현된다.
정상적으로, 혈장 글루코스 수준은 하루종일 사람에서 약 4 내지 8mmol/l로 좁은 범위내에서 유지된다. 글루코스 수준은 식후 높고 일반적으로 아침에 가장 낮다. 공복 수준은 정상적으로 약 70 내지 110mg/dL(3.9 내지 6.1mmol/L)이고 식사한지 2시간 후에 보통 80 내지 140mg/dL(4.4 내지 7.8mmol/L)이다. 식사한지 2시간 후 180mg/dL 초과(>10.0mmol/l)의 혈장 글루코스 수준은 일반적으로 높은 글루코스 값인 것으로 간주된다. 이것은 또한 공복시 혈장 글루코스 값이 140mg/dL을 초과하는 경우이다.
사람이 예를 들어, 당뇨병인 경우, 이들의 혈장 글루코스 수준은 때때로 이들 한계치를 벗어난다. 당뇨병을 앓는 모든 환자의 기본적인 결함은 혈액으로부터 신체 세포가 글루코스(당) 분자를 제거하도록 유도하는 인슐린 능력의 감소이다. 이러한 감소된 인슐린 활성이 생성되는 인슐린 양의 감소(예를 들어, I형 당뇨병)로 인한 것인지 또는 정상적인 양의 인슐린에 대한 세포 무감각으로 인한 것인지에 상관없이 결과는 동일한데 즉, 혈장 글루코스 수준이 너무 높다는 것이다. 이것은 "혈액내 고농도의 글루코스"를 의미하는 "고혈당증"으로서 명명된다. 일반적으로, 고혈당증은 혈장 글루코스가 240mg/dL를 초과(> 13.4mmol/L)하는 경우이다.
본 발명에 따르면, 사람 및 조류를 포함하는 척추동물내 혈장 글루코스 흡수를 감소시키는 방법이 기재되어 있다. 당해 방법은 글루코스 흡수에 대한 목적하는 효과를 가능하게 하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율로 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 사람 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여함을 포함한다.
AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 투여 후 글루코스 흡수의 감소는 출발 혈장 글루코스값의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50%와 같은 5 내지 50%일 수 있다.
추가의 양태에서, 흡수 감소는 출발 혈장 글루코스값의 20 내지 40%이다.
추가의 양태에서, 감소는 출발 혈장 글루코스값의 30%이다.
추가로, 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물내 높은 혈장 글루코오스 상태를 예방하거나 억제하거나 완화시키는 방법이 기재되어 있다. 당해 방법은 상기 높은 글루코스 상태에 대한 목적하는 효과를 가능하게 하기에 충분한 양 및/또는 충분한 비율로 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물을 포유동물 및 조류를 포함하는 척추동물에게 투여함을 포함한다.
추가의 양태에서, 고농도 글루코스 상태은 고혈당증 상태이다.
높은 글루코스 또는 고혈당증 상태에 관한 방법은 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물이 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG 및 아미노산 및 아미노산 유도체와의 AKG의 기타 염; CaAKG, CaAKG2 및 NaAKG와 같은 AKG의 단일금속염 및 이금속염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 추가의 양태를 포함한다.
추가의 양태는 척추동물이 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗과 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러와 같은 조류; 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목 농장 동물과 같은 농장 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물인 것이다.
추가의 양태는 척추동물이 사람인 것이다.
추가의 양태는 상기 높은 글루코스 상태가 예를 들어, 말단 비대증, 쿠싱 증후군, 갑상선기능항진증, 췌장암, 췌장염, 갈색세포종, 불충분한 양의 인슐린 또는 과도한 음식 섭취로 인한 것이다.
추가의 양태는 높은 글루코스 수준이 I형 또는 II형 진성 당뇨병으로 인한 것이다.
진성 당뇨병 및 영양실조를 치료하기 위한
AKG
의 용도
본 발명에 따르면, 높은 글루코스 상태를 예방하거나 완화시키거나 치료하기 위한 조성물을 제조하기 위한 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도가 기재되어 있다.
높은 글루코스 상태 및 고혈당증 상태의 예는 이전의 문단에 기재되어 있다.
추가의 양태는 고혈당증 상태가 I형 진성 당뇨병 또는 II형 진성 당뇨병인 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 영양실조를 예방하거나 완화시키거나 치료하기 위한 조성물을 제조하기 위한 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도가 기재되어 있다.
당해 용도의 추가의 양태에서, 당해 조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 갖는 약제학적 조성물이다.
추가의 양태에서, 조성물은 식품 또는 사료 보충물이다.
추가의 양태에서, 식품 또는 사료 보충물은 고체 식품 및/또는 음료 형태의 식이 보충물 및/또는 성분이다.
추가의 양태에서, 제조된 조성물에서 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물은 치료학적 유효량으로 존재한다.
추가의 양태에서, 치료학적 유효량은 하루 투여당 0.01 내지 0.2g/kg 체중이다.
AKG
,
AKG
유도체 또는 대사물,
AKG
유사체 또는 이들의 혼합물의 투여
상기된 방법에 따르면, AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물은 포유동물 및 조류; 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗과 같은 설치류; 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러와 같은 조류; 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목 농장 동물과 같은 농장 동물; 또는 개 또는 고양이와 같은 애완동물을 포함하는 척추동물에 투여된다.
투여는 치료될 척추동물의 종, 당해 방법을 필요로 하는 척추동물의 상태 및 치료할 특정 징후에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다.
한 양태에서, 투여는 고체 식품 및/또는 음료 형태의 식이 보충물 및/또는 성분과 같은 식품 또는 사료 보충물로서 수행된다. 추가의 양태는 추가로 하기에 기재된 음료와 같은 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
또한, 투여 형태는 캅셀제 또는 정제, 예를 들어, 저작가능하거나 가용성인, 예를 들어, 비등성 정제 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 펠렛, 예를 들어, 미소펠렛, 과립 및 그레인(grain)과 같은 산제(powder) 및 기타 무수 포맷을 포함할 수 있다.
투여는 상기된 바와 같이 비경구, 직장 또는 경구용 식품 또는 사료 보충물 형태일 수 있다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거 또는 비휘발성(fixed) 오일을 포함한다.
식품 및 사료 보충물은 또한 유화될 수 있다. 이어서 활성 치료학적 성분은 약제학적으로 허용되고 활성 성분과 상용가능한 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이의 배합물이다. 추가로, 경우에 따라, 당해 조성물은 활성 성분의 효과를 증진시키는 소량의 보조 물질, 예를 들어, 습윤화제 또는 유화제, pH, 완충제를 함유할 수 있다.
고체 식품, 액체 또는 동결건조되거나 다른 방식으로 건조된 무수 포뮬레이션과 같은 비경구 식품 또는 사료 보충물의 다양한 포맷이 공급될 수 있다. 이는 다양한 완충제(예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 희석제, 첨가제, 예를 들어, 표면으로의 흡수를 예방하기 위한 알부민 또는 젤라틴, 세정제(예를 들어, Tween 20, Tween80, 플루로닉 F68, 담즙산염), 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌글리세롤), 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트), 방부제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 벌크화 물질 또는 긴장성(tonicity) 조절제(예를 들어, 락토스, 만니톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 조성물로의 공유 결합, 금속 이온과의 착물 또는 물질의 고분자 화합물(예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등)의 특정 제제내로 또는 제제상으로의 혼입 또는 리포좀, 마이크로에멀젼, 마이셀, 단층 또는 다층 소포, 적혈구 고스트 또는 부분 원형질체상으로의 혼입을 포함할 수 있다.
음료
한 양태에서, 식품 또는 사료 보충물은 본 발명에 따른 임의의 방법에서 음료 또는 무수 조성물 형태로 투여된다.
음료는 영양적으로 허용가능한 수용성 담체, 예를 들어, 미네랄, 비타민, 탄수화물, 지방 및 단백질과 함께 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 유효량을 포함한다. AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 예는 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG 및 아미노산 및 아미노산 유도체와의 AKG의 기타 염; CaAKG, CaAKG2 및 NaAKG와 같은 AKG의 단일금속염 및 이금속염이다.
이들 성분 모두는 음료가 무수 형태로 공급되는 경우 무수 형태로 공급된다. 즉석 소비용으로 제공되는 음료는 추가로 물을 포함한다. 최종 음료 용액은 또한 예를 들어, 상기 문단에서 일반적인 제안에 따른 완충 용액으로서 조절된 긴장성 및 산도를 가질 수 있다.
pH는 바람직하게 세균 및 진균류 증식을 예방하기 위해 약 2 내지 5의 범위이고 특히 약 2 내지 4의 범위이다. pH가 약 6 내지 8인 멸균 음료가 또한 사용될 수 있다.
음료는 단독으로 공급되거나 하나 이상의 치료학적으로 유효한 조성물(들)과 배합되어 공급될 수 있다.
AKG
,
AKG
유도체 또는 대사물,
AKG
유사체 또는 이들의 혼합물의 용도
본 발명에 따르면, 영양실조의 치료 뿐만 아니라 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병과 같은 고혈당증 상태의 예방, 완화 또는 치료용 조성물 제조를 위한 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도가 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 양태는 조성물이 약제학적 조성물인 용도를 포함한다. 당해 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제, 예를 들어, 본 발명에 기재된 방법 및 용도에 유용한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 존재할 수 있다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 널리 공지되어 있고 0.01 내지 0.05M 인산염 완충액 또는 0.8% 식염수를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, 당해 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트)이다. 수성 담체는 물, 알코올/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함하며 식염수 및 완충 매질을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거 또는 비휘발성 오일을 포함한다. 예를 들어, 항미생물제, 산화방지제, 킬레이팅제, 불활성 가스등과 같은 방부제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 조성물이 고형 식품 및/또는 음료 형태의 식이 보충물 및/또는 성분으로 존재하는 것인 용도를 포함한다.
약제학적 조성물 또는 식품 또는 사료 공급물과 같은 당해 제조된 조성물은 본 발명에 따른 조성물을 포함하고 임의로 담체 및/또는 영양 실조뿐만 아니라 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병과 같은 임의의 고혈당증 상태에 영향을 미치는 제2 또는 추가의 활성 성분의 양을 포함할 수 있다.
투여된 약제학적 조성물의 용량
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위한 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 용도는 이를 필요로 하는 조류 또는 포유동물과 같은 척추동물에게 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다. 이러한 치료학적 유효량은 하루 투여당 약 0.01 내지 0.2g/kg 체중이다.
AKG
,
AKG
유도체 또는 대사물,
AKG
유사체 또는 이들의 혼합물
본 발명에 따르면, AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물이 포함된다. AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체 또는 이들의 혼합물의 예는 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG 및 아미노산 및 아미노산 유도체와의 AKG의 기타 염; CaAKG, CaAKG2 및 NaAKG와 같은 AKG의 단일금속염 및 이금속염이다.
투여 대상
당업자에 의해 용이하게 예상될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약제학적 조성물은 특히, 수의 의료학적 사용을 위해, 칠면조, 암탉 또는 병아리 및 기타 브로일러를 포함하지만 이에 제한되지 않는 조류 및 가축, 예를 들어, 고양이 또는 개, 소, 말, 염소, 양 및 돼지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 농장 동물, 야생에 있든 동물원에 있든지 간에 상관없이 야생 동물, 마우스, 랫트, 래빗, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 연구용 동물을포함하는 포유동물과 같은 이를 필요로 하는 임의의 척추동물에 투여하기에 적합하다.
또한, 예를 들어 신부전증, I형 당뇨병 및 II형 당뇨병 후 영양실조와 연관된 임의의 질환 뿐만 아니라 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병과 같은 임의의 높은 글루코스 수준 및 고혈당증을 치료하는데 있어서 투여 대상으로서 사람을 포함한다.
추가로, 투여 대상은 또한 아미노산, 예를 들어, 필수 아미노산 또는 조건적 아미노산, 특히 이소류신, 류신, 라이신 및 프롤린의 이용가능성 및 사용을 증가시킬 필요가 있는 상기 언급된 것과 같은 임의의 척추동물일 수 있다. 사람은 또한 신부전증, 수술 치료, 예를 들어, 췌장 절개 또는 이식, 노인성 질환, 진성 당뇨병, 운동선수(athletes), 연령(어린이 및 노인), 임신, 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 거식증, 강압적 과식, 영양 장애, 대사 장애 또는 달리 특정되지 않는 음식 섭취 장애(EDNOS), 욕창, 식욕부진 척추동물 또는 소모성 질환으로 인한 영양실조의 치료 또는 아미노산의 이용가능성 및 사용을 증가시킬 필요가 있는 환자일 수 있다.
참조문헌(본원에 인용된 모든 참조문헌은 이의 전체 내용을 참조로서 포함한다).
본 발명은 다수의 비제한적인 실시예를 통해 하기에 설명된다. 본 발명은 특정 구체예와 관련하여 설명되었지만 당업자는 특별히 언급되지는 않았지만 첨부된 청구의 범위내에서 가능한 기타 구체예, 변화 또는 조합을 예상할 수 있다.
실시예
1 - 2에 대한 재료 및 방법 섹션
동물 유지
동물의 수용 및 관리는 미국 농업부 지침에 따른다.
연구 디자인
암컷 새끼 돼지(n=9)를 기관[Texas Department of Criminal Justice, Huntsville, TX]으로부터 구입하였다.
칠드런 뉴트리션 리서치 센터 (Children Nutrition Research Center)에 도차간 돼지(14일령)에 7일동안의 조정 기간 동안 50g/(kgㆍd)의 비율로 액체 밀크 대용 식이물을 공급하였다(Litter Life, Merrick, Middleton, WI).
밀크 대용물의 조성(무수 물질 kg당)은 500g의 락토스, 100g의 지방 및 250g의 단백질이다.
7일 후, 새끼 돼지를 밤새 금식시키고, 공지된 바와 같이 수술을 위해 준비시킨다(2).
요약하면, 이소플루란 마취 및 무균 조건하에, 새끼 돼지의 주문맥에 폴리에틸렌 카테터를 이식(o.d., 1.27mm, Becton Dickinson, Sparks, MD)하였고 실라스틱 카테터(o.d., 1.78mm)를 외부 경정맥 및 경동맥에 이식하였다.
초음파 유동 프로브(8 내지 10mm i.d., Transonic, Ithaca, NY)를 문맥 주변에 위치시켰다.
실리콘 카테터(o.d., 2.17mm, Baxter Healthcare, McGaw Park, IL)를 십이지장 강에 이식하였다. 카테터에 헤파린 함유 멸균 식염수(2.5 x 104 U/L)를 충전시키고 왼쪽 플랭크(flank) (문맥 및 십이지장 카테터, 유동 프로브 리드)상에 또는 스카풀라(경정맥 및 경동맥)사이에 외삽(exteriorization)하였다.
수술 바로 전에, 동물의 근육내로 항생제(20mg/kg 엔로플록사신, Bayer, Shawnee, Mission, KS)를 주입하고 진통제(0.1mg/kg 부토르페놀 타르트레이트, Fort Dodge Labs, Fort Dodge, IA)를 근육내로 주사하였다.
수술후 장내 공급을 재개하기 전에, 돼지를 5mL kg-1 h-1의 속도로 24시간동안 절대 비경구 영양하에 유지시켰다. 돼지가 7일동안 수술로부터 회복하도록 하였다. 모든 새끼 돼지에서, 섭취 및 체중 증가 속도는 수술전 수준으로 회복하였다.
샘플의 제조
혈액 샘플을 즉시 얼음상에 놓고 원심분리하였다.
혈장을 수거하고 즉시 액체 N2로 동결시키고 분석할때까지 -80℃에서 저장하였다.
아미노산 분석
혈장 아미노산 분석을 위해, 0.2ml의 혈장 분취액을 동일 용적의 메티오닌 설폰 수용액(4mmol/L)과 혼합하고 10-kDa 컷오프 필터를 통해 10,000 x g에서 120분동안 원심분리하였다.
여액의 50μＬ 분취액을 건조시키고 아미노산을 이의 페닐이소티오시아네이 트 유도체의 역상 HPLC로 분석하였다(Pico Tag, Waters, Woburn, MA).
혈장 AKG를 문헌[Bergmeyer and Bernt(8)]의 방법에서 약간 변형된 방법에 의해 측정하였다.
요약하면, 100mmol/L의 포스페이트 완충액(pH 7.6), 4mmol/L의 염화암모늄 및 50μmol/L의 NADH로 이루어진 처리 용액 0.5mL중에서 분석을 수행하였다.
처리 용액에, 1 내지 10nmol의 AKG를 함유하는 적정량의 혈장을 첨가하였다.
초기 흡광도는 340nm에서 판독하였다.
초기 흡광도 판독 후, 소 GDH(G2501; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)의 약 6단위(10μL의 용적중)를 각각의 튜브에 첨가하였다.
10분 인큐베이션 후, 제2 흡광도를 340nm에서 판독하였다.
샘플내 AKG의 양은 제1 및 제2 판독사이의 흡광도의 감소와 정비례한다.
AKG 농도는 표준 곡선을 사용하여 계산하였다.
혈장 암모니아 측정
혈장 암모니아는 분광계 분석 키트(171-C, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 사용하여 측정하였다.
혈장
글루코스
측정
분광계 분석 키트(315-100; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 사용하여 혈장 글루코스를 측정하였다.
혈액 중탄산염 측정
혈액 중탄산염의 농축량(enrichment)를 평가하기 위해, 전혈 분취액(1.0mL)을 10ml의 바쿠테이너(Vacutainer)(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)에 넣고 0.5ml의 과염소산(10% wt/wt)을 첨가하였다.
소다 석회(Sodasorb; Grace Container Products, Lexington, MA)를 통해 여과된 실내 공기(10ml)를 바쿠테이너에 주입하고 기밀 주사기내로 옮기고 제2 바쿠테이너로 이동시켰다.
가스 샘플중의 이산화탄소의 동위원소 농축량은 연속 유동 가스 동위원소 비율 질량 분광계(ANCA: Europa Instruments, Crewe, U.K.)로 측정하였다.
혈장 케토이소카프로산의 측정
혈장 케토이소카프로산(KIC)은 양이온 교환 크로마토그래피(AG-50V 수지, Bio-Rad)로 분리하였다.
용출물은 수산화나트륨(100㎕; 10N) 및 하이드록실아민 HCl(200㎕; 0.36M)으로 처리하고 가열(60℃; 30분)시켰다. 냉각시킨 후, 샘플의 pH를 2미만으로 조정하였다.
케토산을 5mL의 에틸아세테이트로 추출하였고 실온에서 질소하에서 건조시켰다.
50㎕의 N-메틸-N-t-부틸-디메틸실리스-트리플루오로아세트아미드 + 1% t-부틸-디메틸클로로실란을 첨가하여 KIC를 유도체화하였다.
KIC의 동위원소 농축량은 316m/z 및 317m/z에서 이온을 모니터링함으로써 EI GC-MS(휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5890 시리즈 II GC를 사용하는 5970 GC-질량 분광계)로 측정하였다.
혈장 우레아 동위원소 농축량의 측정
혈장 우레아 동위원소 농축량은 EI GC-MS 분석으로 측정하였다. 단백질은 50㎕의 혈장으로부터 200㎕의 빙냉 아세톤을 사용하여 침전시켰다.
볼텍싱한 후, 단백질을 원심분리로 분리하고 상등액을 분리하고 질소하에 건조시켰다.
건조된 상등액에, 250㎕의 말론알데하이드 비드(디메틸 아세탈) 및 농축된 HCl(30중량%)의 1:20 희석액을 첨가하고, 샘플을 실온에서 2시간동안 인큐베이션함에 이어서 건조한 상태로 증발시켰다(Speedvac, Savant Insturments, Forma Scientific, Marietta, OH).
우레아를 50㎕의 N-메틸-N-t-부틸-디메틸실리스-트리플루오로아세트아미드 + 1% t-부틸-디메틸클로로실란을 사용하여 유도체화하고 혈장내 동위원소 농축량을 153 내지 155m/z에서 이온을 모니터링함에 의해 EI GC-MS 분석을 사용하여 측정하였다.
계산
대사물의 순 문맥 밸런스[μmol/(kg h)]는 다음과 같이 계산하였다:
상기 식에서, Conc.은 혈중 농도(μmol/L)이고, PORT 및 ART는 문맥 및 동맥 혈액을 언급하고 PBF는 문맥 혈류[L/(kg h)]이다.
전신 류신 플럭스[Q; μmol/(kg h)]를 다음과 같이 계산하였다:
상기 식에서, R은 트레이서(tracer) 주입 비율[μmol/(kg h)]이고 IE주입물 및 IE혈장은 각각 주입된 트레이서 및 혈장 KIC의 동위원소 농축량(몰 %로서 나타냄)이다.
신체 CO2 생산은 다음과 같이 계산하였다:
상기 식에서, IE 주입물은 주입물내 H13CO3 -의 농축량(몰 % 과량)이고 IE 동맥 중탄산염은 동맥 혈액내 농축량(몰 % 과량)이고, 트레이서 주입율[μmol/(kg h)]은 각각의 처리 기간에 진행되는 정맥내 중탄산염 주입동안의 주입율이다. 전체 방정식을 0.82로 나누어 중탄산염중의 주입된 표지 탄소의 회수에 대해 보정하였다.
전신 류신 산화[μmol/(kg h)]는 다음과 같이 계산하였다:
상기 식에서, IEco2는 1-13C-류신 주입동안에 중탄산염의 동위원소 농축량이고 IELEU는 1-13C-류신 주입동안에 1-13C-KIC의 동위원소 농축량이다.
전신 비산화성 류신 처분(NOLD)은 근육내로의 류신 혼입에 대한 평가이다. NOLD[μmol/(kg h)]는 하기 식으로 계산하였다.
전신 류신 출현 비율(Ra)[μmol/(kg h)]은 단백질 이화작용에 대한 평가이고 다음과 같이 계산하였다.
전신 우레아 플럭스는 다음과 같이 계산하였다:
상기 식에서, IE는 주입물 농축량이고 PE는 우레아 주입동안에 정상 상태에서의 혈장 농축량이고 IR은 주입율이다.
통계학적 분석
모든 통계학적 시험을 위해, 0.05의 p값은 통계학적 유의성을 나타내는 것으로 간주되었다.
실시예 1에서, 개개의 아미노산, AKG, 글루코스, 암모니아 및 류신 역학의 동맥, 문맥 및 순 문맥 출현에 대한 AKG의 효과는 제너럴 리니어 모델 과정 (General Linear Model Procedure)(Minitab, Inc., State College, PA)을 사용하여 분석하였다. 당해 모델은 AKG 보충 및 돼지에 대한 효과를 포함하였다. 돼지는 무작위 변수로서 포함되었다. 처리 평균 값은 LSMEANS 옵션을 사용하여 계산하였다. 일방(one-way) 스튜던트 T 시험을 사용하여 AKG 순 문맥 밸런스가 대조군 처리동안의 0보다 훨씬 큰지를 시험하였다.
실시예 1- 혈장 AKG, 글루코스, 암모니아, 혈류 및 전신 우레아 플럭스의 측정
목적
본 실시예의 목적은 혈장 AKG, 글루코스, 암모니아, 혈류 및 전신 우레아 플럭스에 대한 AKG 주입 효과를 평가하는 것이다.
동물 실험
실험을 개시하기 전에 15시간동안 새끼 돼지에 음식을 공급하지 않았다. 실험날의 1시간 전에, 약 920kJ 및 12.5g 단백질/(kg d)을 제공하는 25%(wt/wt) 수용액으로 제조된 밀크 대용물[Litter Life, Merrick, Middleton, WI; 7.75ml/(kg?h)]을 프라이밍된(primed) (7.75mL/kg; 25% wt/wt 수용액; 경구) 연속 십이지장 주입을 수행하였다.
식염수(대조군; 930mmol/L NaCl) 또는 나트륨-AKG(Na-AKG) 930mmol/L(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 밀크 대용물에 용해시켰다.
AKG의 수준을 실험실 외부의 이전의 데이타(6)를 기준으로 선택하였는데, 여기서, AKG 검출가능한 문맥 밸런스를 관찰하기 위해서는 2.5% 초과의 식이 무수 물질의 섭취를 필요로 하였다.
돼지에게 정맥내(200μmol/kg)로 6시간동안 15N2-우레아[20μmol/(kg h)](98%; Cambridge Isotope Laboratories]를 연속으로 주입하였다.
0시간째에, 프라이밍된 (15μmol/kg) NaH13CO2(15μmol/(kg h))[99%; Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA]의 2시간 연속 주입을 개시하였다.
NaH13CO2 주입 개시 후 0, 90, 105 및 120분째에 동맥 샘플을 수득하여 전신 CO2 생산을 측정하였다.
2시간째에, NaH13CO2 주입을 종료하고 프라이밍된 (40μmol/kg) 1-13C-류신(40μmol/kg)[99%; Cambridge Isotope Laboratories]의 4시간 연속 주입을 개시하였다.
암모니아, AKG, 글루코스 및 아미노산의 질량 밸런스 뿐만 아니라 류신 및 우레아 역학을 측정하기 위해 동맥 및 문정맥 샘플을 4, 5 및 6시간째에 수득하였다.
처리 기간 사이에 24시간 이상으로 완전히 무작위된 디자인으로 모든 돼지를 대조군처리하고 AKG 처리하였다.
결과
혈장 AKG, 글루코스, 암모니아, 혈류 및 전신 우레아 플럭스는 표 1에 나타나 있다.
표 1. 대사물 농도, 순 문맥 밸런스 및 전신 1-13C-류신 및 15N2-우레아 역학에 대한 AKG 주입의 효과
AKG 주입[930μmol/(kg h)]은 동맥 및 문맥 AKG 농도 및 AKG의 순 문맥 밸런스를 증가시켰다(P < 0.01). 심지어 어떠한 AKG도 십이지장으로 주입되지 않았을때도, AKG의 순 문맥 흡수[19.7±2.8μmol/(kg?h)]가 0 보다 현저히 컸다. 그러나, AKG의 순 문맥 흡수는 대조군과 비교하여 AKG 처리로 증가하였다(P<0.001). AKG의 순 문맥 밸런스는 주입된 양의 10.23%에 불과한 95μmol/(kg?h)이었다.
10.23%의 순 문맥 밸런스는 실질적으로, 식염수만이 주입되었을때도 AKG가 통계학적으로 유의할 정도로 흡수되기때문에 주입된 AKG의 흡수에 대해 약간 과평가된 것이다. 대조군 식이로부터 AKG의 흡수에 대해 보정되는 경우, 문정맥 배액에서 나타나는 주입된 AKG의 비율은 8.12%로 감소한다.
흥미롭게도, 글루코스의 순 문맥 밸런스는 AKG 처리로 감소하였다(P < 0.05). 문맥 혈류, 암모니아 순 문맥 밸런스 및 전신 우레아 플럭스는 AKG 처리에 의해 영향받지 않았다.
프롤린의 동맥 및 문맥 농도는 증가되었고(P < 0.05) 문맥 류신은 AKG 처리로 증가되는 경향이 있다(P < 0.01)(데이타는 나타내지 않음). 아미노산의 문맥 질량 밸런스는 표 2에 나타낸다. AKG 처리는 류신, 라이신 및 프롤린의 문맥 질량 밸런스를 증가시켰고(P < 0.05) 이소류신의 문맥 질량 밸런스를 증가시키는 경향이 있었다(P < 0.10).
표 2. 십이지장으로 0 또는 930μmol/(kg?h)의 AKG를 주입받은 돼지에서 아미노산의 순 문맥 밸런스(n = 5)
전신 류신 역학은 도 1에 나타내었다. 전신 플럭스, NOLD, Ra 및 산화는 AKG 처리에 의해 영향받지 않았다.
실시예 2- AKG의 평균 강 소멸 측정
목적
본 실시예의 목적은 볼루스(bolus) 주입된 AKG 평균 강 소멸을 평가하는 것이다.
동물 실험
돼지(n =7)에게 25mg/ml의 나트륨 AKG(1040 μmol/kg BW)를 함유하는 액체 밀크 대용물(Litter Life, Merrick)을 십이지장으로 볼루스 주입(7.75mL/kg; 25%(wt/wt) 수용액)하였다.
1시간 후, 돼지를 희생시켰다.
소장을 인접한 십이지장과 원거리 회장에서 조심스럽게 클램핑하였고 제거하고 2 x 50ml의 식염수로 세정하여 장을 세척하였다. 세척액을 수거하고 모아서 15ml의 분취액을 액체 N2로 동결시키고 이후 AKG 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
결과
1040 μmol/kg의 AKG를 볼루스 주입하였다. 평균 강 소멸은 1시간에 663±38μmol/kg이었다. 이것은 주입된 AKG 1040μmol/kg의 63.8%에 해당한다.
실험 1 및 2에 대한 고찰 및 일반적인 결론
실시예 1에서, AKG는 십이지장으로 연속적으로 주입하였고 주입된 AKG의 10%만이 문정맥 배액에서 나타났다.
주입된 AKG의 10%만이 문맥 혈장에 존재한다는 관찰은 강 AKG의 운명에 대한 몇가지 가능성을 제시하였다. 낮은 AKG 문맥 존재에 대한 한가지 가능한 설명은 강 AKG 수송이 제한된다는 것이다. AKG를 수송할 수 있는 나트륨/디카복실레이트 공수송체는 돼지 브러시 경계 막(9)상에 존재하여 AKG가 장세포에 의해 흡수되지 않을 가능성이 희박할 것으로 보인다. 이를 시험하기 위해, 1040μmol/kg을 1회 십이지장으로 볼루스 주입하고 1시간 후 660μmol/kg 이상이 새끼 돼지의 소장에서 소멸하는 것으로 밝혀졌다(실시예 2). 따라서, AKG 볼루스의 약 64%가 단지 1시간 후 십이지장의 강으로부터 소멸되었다.
글루타메이트 및 글루타민의 순 문맥 출현은 이전에 관찰된 바와 같이 AKG 주입에 의해 영향받지 않았다(6). 흡수된 AKG가 글루타메이트로 전환되는 경우, 문맥 혈액으로 방출되거나 기타 아미노산으로 전환될 수 있다.
그러나, 매우 소량의 식이 글루타메이트 또는 글루타민이 정상적인 사료 공급 조건하에 PDV에 의해 방출된다는 점에서, 글루타메이트 및 글루타민의 방출은, 이들 아미노산으로의 상당한 전환이 발생한다고 하더라도 AKG에 의해 증가되지 않을 것임을 예측할 수 있다(참고문헌: 1, 2). 프롤린은 장 조직에 의해 장 글루타메이트로부터 합성될 수 있는 것으로 밝혀졌다(10). 프롤린 순 문맥 밸런스의 증가가 AKG 처리된 돼지에서 138.1μmol/(kg h)이고 800μmol/(kg h) 초과의 AKG는 문맥 밸런스에서 고려되지 않는다는 점에서, 프롤린 순 문맥 밸런스의 증가는 AKG로부터의 전환에 의해 완전하게 설명될 수 있다는 것이 가능하다. 그러나, 장세포에서 AKG의 프롤린으로의 대량 전환은 문맥 암모니아 밸런스의 감소를 유도했어야하지만 문맥 암모니아 밸런스는 변화하지 않았다. 문맥 암모니아 밸런스에 대한 효과 부재는 또한 2개의 그룹에서 전신 우레아 합성 비율이 유사하다는 것을 반영한다.
측쇄 아미노산(BCAA) 트랜스아미나제는 AKG와 측쇄 아미노산(류신, 이소류신 및 발린)간의 반응을 촉매한다. BCAA는 트랜스아민화되어 AKG로부터 글루타메이트를 형성하고 BCAA 각각으로부터 각각의 케토산을 형성한다. 보충된 AKG는 BCAA의 트랜스아민화를 자극하여 글루타메이트를 형성함에 의해 PDV로부터 BCAA의 순 방출을 감소시킬 수 있다. 그러나 류신의 문맥 방출은 AKG에 의해 증가하였지만 여전히 이것은 전신 류신 역학에 영향을 주지않았다. 라이신의 순 문맥 밸런스는 또한 AKG에 의해 증가되었다. 많은 아미노산의 순 문맥 밸런스가 AKG 처리의 경우 많은 아미노산에 대해 거의 100%이기 때문에, AKG가 아미노산을 절약하는 것인지 또는 문맥 배액 내장(portal-drained viscera)내에서 단백가수분해로인한 아미노산 방출을 증가시키는 것인지 명백하지 않다.
장세포내에서 AKG의 추가의 가능한 운명은 TCA 사이클을 통한 산화이다. 실제로 AKG로서 주입된 모든 탄소가 CO2로 산화되는 경우, PDV로부터 CO2 발생이 증가할 것으로 예상되지만, 전신에서 CO2의 발생은 AKG 주입에 따라 증가하지 않았다. 흥미롭게도, 글루코스의 순 문맥 밸런스는 AKG 처리로 감소하였다.
상당한 양의 AKG가 소장 강으로부터 소멸되지만, AKG에서 문정맥 배액 또는 AKG 대사의 아미노산 생성물의 순 밸런스에서 설명될 수 없기때문에, 장내로 공급된 AKG의 운명은 여전히 명백하지 않다. 그러나, AKG가 십이지장으로 주입되는 경우, 강 공급물의 10% 만이 문정맥 배액에서 나타나지만, 이러한 양의 AKG는 화합물의 문맥 밸런스 및 순환 농도를 증가시키기에 충분하였다. 따라서, 강에서 AKG의 정확한 대사적 운명은 불명확하지만 당해 결과는 식이성 AKG의 장 이용가능성이 제한됨을 나타낸다.
이와 같은 순환 AKG의 증가는 글루타메이트, 글루타민, 암모니아, BCAA의 순 문맥 출현에 대한 효과를 나타내지 않았다.
추가로, 증가된 전신 AKG는 PDV 또는 전신 류신 역학 또는 우레아 플럭스에 대해 효과를 나타내지 않았다. 이들 결과는 AKG가 위장내로 제공된 이전의 데이타와 일치한다.
실시예 3
장세포 및 혈장으로의 아미노산 및 케토산 재흡수, 및 이들의 대사작용에 대한 장내로 투여된 Na-AKG 및 키토산-AKG의 상대적인 영향
목적
본 실시예의 목적은 장세포 및 혈장으로의 아미노산 및 케토산 재흡수 및 이들의 대사작용에 대한 장내로 투여된 Na-AKG(또는 AKG의 Na 염) 및 키토산-AKG의 영향을 비교하는 것이다. 또한, 케토산의 아미노산으로의 전환에 대한 Na-AKG 및 키토산-AKG의 영향은 혈장 아미노산 수준을 모니터링함에 의해 측정한다. 이러한 연구는 AKG가 케토산의 아미노산으로의 장내 전환에 영향을 주고 단백질 합성을 개선시킨다는 가설을 시험할 것이다.
동물 실험
총 3마리의 돼지를 본 실험에 사용하였다. 이들 돼지의 체중은 약 20kg이다. 돼지는 박스로 분리하고 4 내지 5일동안 표준 식이를 공급하여 새로운 시설에 적응시킨다. 이어서 돼지에 카테터 및 장 캐뉼라를 이식 수술하고 3 내지 7일동안 회복시킨다. 사용되는 수술 과정은 당업계 및 당업자에게 전형적으로 공지된 과정이다.
수술 후, 이 경우에 3일간의 회복기를 허용하고 돼지에게 하루 1회(10.00시에) 표준 사료(3% 체중)를 공급하였다. 회복기 후, 혈장의 아미노산 수준은 Na-AKG 투여(실험 (ii) 참조), 키토산-AKG 투여(실험(iii)) 및 AKG 비투여(실험(i)); 대조군 실험) 조건하에 측정하였고 이의 보다 상세한 내용은 하기에 제공된다.
AKG 투여 조건:
실험(i):
케토산 또는 아미노산(아민)(총 용적 50ml)을 *"아침 사료 등가물"의 용량으로 1시간동안 십이지장내(i.d.)로 주입하였다. 1시간에 걸쳐서 10개의 부분을 주입하였다(50ml 용량 + 50ml 식염수). 이것은 대조군 실험에 해당한다.
(*"아침 사료 등가물"은 아침 사료에 상응하는 음식물중에 통상적으로 존재하는 것과 대략적으로 동일한 양의 아미노산을 동물이 획득함을 의미한다)
혈액 샘플(기선** 수준에서, 0시간째) 및 1, 2, 4시간째의 혈액 샘플을 채취하였다.
(** 기선 샘플은 아미노산/케토산 주입 전 0시간째의 샘플로서 정의된다)
혈액 샘플(동맥, 문정맥, 간정맥으로부터 아미노산 분석을 위한 5ml의 전혈)을 아프로티닌과 함께 에닐렌디아민테트라아세트산(EDTA)상에서 수거하여 응집 및 프로테이나제 활성을 막는다.
(처리는 5방울의 EDTA + 트라실롤, 원심분리 및 -20℃에 동결된 혈장의 사용을 포함할 수 있다)
실험 (ii)
Na-AKG(총 용적 50ml)와 혼합된 케토산 또는 아미노산(아민)은 1시간동안 *"아침 사료 등가물"의 용량으로 십이지장내(i.d.)로 주입하였다(10개의 부분을 1시간에 걸쳐서 임의로 식염수와 함께 50ml의 용량으로 주입하였다). 혈액 샘플(기선 수준에서, 0시간째) 및 1, 2, 4 시간째의 혈액 샘플을 채취하였다.
혈액 샘플(동맥, 문정맥, 간정맥으로부터 아미노산 분석을 위한 5ml의 전혈)을 아프로티닌과 함께 에닐렌디아민테트라아세트산(EDTA)상에서 수거하여 응집 및 프로테이나제 활성을 막는다.
실험 (iii)
키토산-AKG와 혼합된 케토산 또는 아미노산(아민)(총 용적 50ml)을 *"아침 사료 등가물"의 용량으로 1시간동안 십이지장(i.d.)으로 주입하였다(10개의 부분을 1시간에 걸쳐서 임의로 식염수와 함께 50ml의 용량으로 주입하였다).
혈액 샘플(기선** 수준에서, 0시간째) 및 1, 2, 4시간째의 혈액 샘플을 채취하였다.
혈액 샘플(동맥, 문정맥, 간정맥으로부터 아미노산 분석을 위한 5ml의 전혈)을 아프로티닌과 함께 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)상에서 수거하여 응집 및 프로테이나제 활성을 막는다.
결과
하기 표 3은 본 연구에 대한 결과를 나타낸다.
표 3. 아미노산 투여 후 혈액내 유리 아미노산의 단계적 증가
I는 Na-AKG 염을 나타낸다.
II는 키토산-AKG 염을 나타낸다.
시간 증가분 △ =(△시간 0에서의 아미노산 - 1, 1.5 및 2.5시간째의 아미노산 수준)
결과와 함께 주어진 상이한 소문자 또는 대문자는 p<0.05인 경우 통계학적 차이를 나타낸다.
실시예 3에 대한 고찰 및 일반적인 결론
본 실시예는 키토산-AKG 염이 필수 아미노산 흡수를 개선시킴을 보여준다. 이러한 개선은 Na-AKG를 사용하여 성취되는 것 보다 우수하다. 이러한 관찰은, 예를 들어, 당뇨병 환자 또는 노인 환자에서 발견되는 손상된 장 조직에서 아미노산 흡수를 개선시키기 위한 식이 아미노산의 보다 우수한 사용을 위해 중요하고 적절하다.
Claims (28)
- AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 척추동물에서 영양실조를 예방, 치료 또는 완화시키기 위한 약제 조성물로서, 상기 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, 및 AKG 유사체가 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG, 및 AKG의 아미노산과의 기타 염; AKG의 단일 금속염 및 이금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 척추동물이 포유동물 또는 조류이고; 상기 AKG의 단일 금속염 및 이금속염이 CaAKG, Ca(AKG)2 또는 NaAKG인, 약제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 척추동물이 설치류, 조류, 농장 동물 또는 애완동물인, 약제 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 설치류가 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗이고; 상기 조류가 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러(broiler)이고; 상기 농장 동물이 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목 농장 동물이고; 상기 애완동물이 개 또는 고양이인, 약제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 척추동물이 사람인, 약제 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 하루 투여당 0.01 내지 0.2g/kg 체중으로 투여되는, 약제 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산이 임의의 필수 아미노산인, 약제 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 필수 아미노산이 이소류신, 류신, 라이신 및 프롤린인, 약제 조성물.
- AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 척추동물에서 고혈당증 또는 당뇨병을 예방, 치료 또는 완화시키기 위한 약제 조성물로서, 상기 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, 및 AKG 유사체가 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG, 및 AKG의 아미노산과의 기타 염; AKG의 단일 금속염 및 이금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 척추동물이 포유동물 또는 조류이고; 상기 AKG의 금속염이 CaAKG 또는 NaAKG인, 약제 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 척추동물이 설치류, 조류, 농장 동물 또는 애완동물인, 약제 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 설치류가 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗이고; 상기 조류가 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러이고; 상기 농장 동물이 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목 농장 동물이고; 상기 애완동물이 개 또는 고양이인, 약제 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 척추동물이 사람인, 약제 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물이 하루 투여당 0.01 내지 0.2g/kg 체중으로 투여되는, 약제 조성물.
- AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 척추동물에서 아미노산의 흡수를 개선시키기 위한 식품 또는 사료 보충 조성물로서, 상기 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, 및 AKG 유사체가 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG, 및 AKG의 아미노산과의 기타 염; AKG의 단일 금속염 및 이금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 척추동물이 포유동물 또는 조류이고; 상기 AKG의 단일 금속염 및 이금속염이 CaAKG, Ca(AKG)2 또는 NaAKG인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 척추동물이 설치류, 조류, 농장 동물 또는 애완동물인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 설치류가 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗이고; 상기 조류가 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러이고; 상기 농장 동물이 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목 농장 동물이고; 상기 애완동물이 개 또는 고양이인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 척추동물이 사람인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 조성물이 하루 투여당 0.01 내지 0.2g/kg 체중으로 투여되는, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산이 임의의 필수 아미노산인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 필수 아미노산이 이소류신, 류신, 라이신 및 프롤린인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- AKG, AKG 유도체 또는 대사물, AKG 유사체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 척추동물에서 혈장 글루코스의 흡수를 감소시키기 위한 식품 또는 사료 보충 조성물로서, 상기 AKG, AKG 유도체 또는 대사물, 및 AKG 유사체가 알파-케토글루타르산(AKG), 오르니틴-AKG, 아르기닌-AKG, 글루타민-AKG, 글루타메이트-AKG, 류신-AKG, 키토산-AKG, 및 AKG의 아미노산과의 기타 염; AKG의 단일 금속염 및 이금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 척추동물이 포유동물 또는 조류이고; 상기 AKG의 금속염이 CaAKG 또는 NaAKG인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 척추동물이 설치류, 조류, 농장 동물 또는 애완동물인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 설치류가 마우스, 랫트, 기니 피그 또는 래빗이고; 상기 조류가 칠면조, 암탉, 병아리 또는 기타 브로일러이고; 상기 농장 동물이 소, 말, 돼지, 새끼 돼지 또는 방목 농장 동물이고; 상기 애완동물이 개 또는 고양이인, 식품 또는 사료 보충 조성물.
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- 제23항에 있어서, 상기 조성물이 하루 투여당 0.01 내지 0.2g/kg 체중으로 투여되는, 식품 또는 사료 보충 조성물.
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