CN116600791A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

将SGLT2抑制剂贝沙格列净配制为缓释片剂可以改善其药代动力学特征。与标准速释剂型相比，这些片剂可以允许较低的峰值血浆浓度Cmax，同时在所需的时间段内将血浆浓度维持在治疗水平。例如，可以施用较低的剂量，同时提供相同的药理作用。

Description

药物制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月5日提交的国际申请号为PCT/CN2020/119816的优先权，该申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明提供用于治疗糖尿病等其他疾病的SGLT2抑制剂的药物制剂，尤其是药代动力学特性改善的贝沙格列净口服制剂。
发明背景
贝沙格列净(EGT0001442，EGT1442，THR1442，THR0001442)是SGLT2(肾Na+/葡萄糖转运蛋白)的抑制剂，可用于治疗和管理各种疾病，包括糖尿病(参见：Zhang等人.(2011)《药理研究(Pharmacol Res)》63(4)：284-93；Allegretti等人.(2019)《美国肾病杂志(AmJKidney Dis)》74：328doi：10.1053/j.ajkd.2019.03.417；Zhang等人.(2019)Xenobioticadoi：10.1080/00498254.2019.1654634)。它的口服固体剂型(例如，参见NCT01377844或NCT01029704)和口服溶液剂型已进行人体试验，并且被证明具有良好的耐受性，可在血糖控制上提供持久且具有临床意义的改善，以及降低成年糖尿病患者的体重和血压(Halvorsen等人.(2019)《糖尿病、肥胖与代谢(Diabetes Obes Metab)》doi：10.1111/dom.13833，Halvorsen等人.(2019)《糖尿病、肥胖与代谢(Diabetes Obes Metab)》21：2248doi：10.1111/dom.13801)。
发明概述
以口服胶囊或口服溶液形式服用贝沙格列净的人类受试者研究表明，施用贝沙格列净的受试者的血浆浓度峰/谷比(Cmax比Cmin和Cmax比C24h)较高，在α相急剧下降。发明人发现，将贝沙格列净配制成缓释片剂可以得到更好的药代动力学特征。与标准的速释剂型相比，这些片剂以较低剂量施用，但仍能发挥相同的药理作用(峰值血浆浓度Cmax较低，而血浆浓度维持在治疗水平)，并且降低任何可能的给定剂量的副作用。药物不良反应在本领域是众所周知的，尤其是难以预测的特异反应(通常不会在新药预批准试验阶段被检测到，但是一旦发现，会导致批准药物的限制或退出)更有可能发生在必须大剂量施用的药物中，并且不良反应的可能性通常随Cmax的增加而增加。因此，在第一方面，本发明提供贝沙格列净的缓释片剂。
在空腹状态的受试者中，第一方面的特别优选片剂在体内释放贝沙格列净得到的每毫升贝沙格列净血浆Cmax比每片贝沙格列净总含量至少低125,000倍。因此，例如，含有20mg贝沙格列净的片剂在空腹状态下的Cmax≤160ng/mL。理想情况下，血浆Cmax比贝沙格列净含量至少低135,000倍(即含有20mg贝沙格列净的片剂的Cmax≤148ng/mL)，或甚至至少降低145,000倍(即20mg片剂的Cmax≤138ng/mL)。
根据第二方面，本发明提供一种缓释片剂，其含有10mg至20mg的贝沙格列净，且在空腹状态的受试者体内血浆Cmax≤160ng/mL。理想情况下，Cmax≤133ng/mL。在一个实施例中，片剂含有10mg贝沙格列净，其血浆Cmax≤80ng/mL；在另一个实施例中，片剂含有20mg贝沙格列净，其血浆Cmax≤160ng/mL。
根据第三方面，本发明提供一种缓释片剂，其含有30mg至60mg的贝沙格列净，且在空腹状态的受试者体内血浆Cmax<400ng/mL。在一个实施例中，片剂含有40mg贝沙格列净，其血浆Cmax<320ng/mL；在另一个实施例中，片剂含有50mg贝沙格列净，其血浆Cmax<400ng/mL。
对于第一和第二方面，优选片剂含有20mg贝沙格列净，且在空腹状态的受试者中AUC0-t在600和1200ng h mL-1之间。类似地，优选片剂含有20mg贝沙格列净，且在空腹状态的受试者中AUC0-∞在675和1275ng h mL-1之间。
对于第一和第二方面，优选片剂含有20mg贝沙格列净，且在空腹状态的受试者中血浆Cmax在80至150ng/mL之间。
对于第一、第二和第三方面，优选片剂在给药后24小时(即C24h)贝沙格列净血浆浓度≥5ng/mL，理想情况下≥10ng/mL。
对于第一、第二和第三方面，优选片剂在空腹受试者中达到最大贝沙格列净血浆浓度的时间(即Tmax)为2至6小时，理想情况下为2至4.5小时。
如下详细解释，为片剂定义的特性通常是在施用样本片剂的一批代表性样本后测量，并计算出结果的合适平均值(例如，几何平均值)。考虑到这一点，第一方面的一批片剂在空腹状态的受试者体内释放的贝沙格列净的几何平均血浆Cmax比每片贝沙格列净总含量低至少125,000倍/mL。类似地，第二方面的一批片剂在空腹状态的受试者体内的几何平均血浆Cmax≤160ng/mL(例如，几何平均Cmax≤133ng/mL)；例如，片剂含有10mg贝沙格列净，其几何平均Cmax≤80ng/mL，或者片剂含有20mg贝沙格列净，其几何平均Cmax≤160ng/mL。类似地，第三方面的一批片剂在空腹状态的受试者体内的几何平均血浆Cmax<400ng/mL；例如，片剂含有40mg贝沙格列净，其几何平均血浆Cmax<320ng/mL，或片剂含有50mg贝沙格列净，其几何平均血浆Cmax<400ng/mL。此外，第一方面和第二方面的一批含有20mg贝沙格列净的片剂在空腹状态的受试者中(i)几何平均AUC0-t在600和1200ng h mL-1之间，和/或(ii)几何平均AUC0-∞在675和1275ng h mL-1之间，和/或(iii)几何平均血浆Cmax在80和150ng/mL之间的。类似地，对于第一、第二和第三方面，一批片剂的几何平均C24h≥5ng/mL，理想情况下≥10ng/mL。
对于根据第一、第二和第三方面的一批片剂，贝沙格列净血浆Cmax和Cmin值的中位数之比可以小于10，例如5-10之间、6-8之间或7-8之间。因此，可以避免现有技术中的高峰/谷比。优选的Cmin中位数至少为10ng/mL。如下所示，这些药代动力学参数代表了基于世界各地800多名受试者服用各种不同缓释贝沙格列净片剂的稳健统计估算。
本发明人还观察到，贝沙格列净是P-gp的底物，并且大肠吸收的贝沙格列净是最少的。由于P-gp的表达随小肠距离的增加而增加，因此十二指肠的吸收可能大于回肠，并且[14C]-贝沙格列净的定量质量平衡研究表明，结肠吸收最少(Zhang等人.Xenobiotica.2019年8月27日：1-11.doi：10.1080/00498254.2019.1654634)。由于使用缓释片剂时力求大部分药物在小肠中高释放，因此可能存在潜在的实际不相容性，本发明的片剂有利地包括了一种帮助其保留在胃中的适应性。因此，贝沙格列净的大部分缓释可以发生在胃中，允许药物的吸收发生在小肠的理想位置，从而提供有利的药代动力学特征。即使贝沙格列净在酸的长期环境下是不稳定的，且易于酸分解，但具有胃潴留适应性的片剂在体内显示出良好的功能。
可以使用各种调整方法来帮助本发明的片剂保留在胃中，包括但不限于：(i)加入泡腾赋形剂，该泡腾赋形剂可在胃酸释放气体期间提供浮力；(ii)快速在胃内分散成多个颗粒或小球，从而避免在一次事件中将完整的片剂从胃中排出；(iii)使用低密度赋形剂以提供浮力或漂浮的片剂；和/或(iv)在片剂中添加粘膜粘着剂。这四种方法可以单独或同时使用，以提供有利片剂来递送贝沙格列净。
根据第四方面，本发明提供了一种缓释片剂，其含有贝沙格列净和粘膜粘着剂。理想情况下，这种片剂的密度低于胃内容物的密度。它也可以是泡腾的(特别是与胃酸接触时)和/或与胃酸接触时分散成多个颗粒或小球。
根据第五方面，本发明提供了一种固体口服剂型，通常是一种缓释片剂，其含有贝沙格列净，并且在模拟胃液(见下文)的体外溶出度试验中，1小时后释放≤17％的贝沙格列净，8小时后释放≥80％。在一个实施例中，其在3小时后释放20-45％(含)的贝沙格列净，和/或在5小时后释放45-75％(含)的贝沙格列净。所述片剂可以来自下文讨论的已通过正式溶出验收标准的生产批次的片剂。
根据第六方面，本发明提供了一种固体口服剂型，通常是缓释片剂，其含有贝沙格列净，并且在模拟胃液的体外溶出度试验中(见下文)，与参比片剂相比时，其f2值>50，其中f2与1加上均方误差的十进制对数成比例：
式中：n是测定溶出度时间点的数量；Ri是参比片剂在第i个时间点的溶出百分比；Ti是固体口服剂型在第i个时间点的溶出百分比；
其中参比片剂是含有贝沙格列净的缓释片剂，并且在模拟胃液的体外溶出度试验中，其在1小时释放≤17％的贝沙格列净，在8小时释放≥80％，并且任选地，在3小时释放20-45％(含)贝沙格列净和/或在5小时释放45-75％(含)贝沙格列净。下面将更详细地公开三种合适的参比片剂，例如参比片剂(a)至(c)，其中片剂(c)是优选片剂。n的优选值至少是3，例如在4-8之间。
根据第七方面，本发明提供了一批贝沙格列净缓释片剂，其中，当其施用至健康的空腹受试者时，一种情况是来自该批次的第一个代表样本组片剂产生Cmax的第一个平均对数和AUC0-t的第一个平均对数，另一种不同情况是来自该批次的第二个代表样品片剂产生Cmax的第二个平均对数和AUC0-t的第二个平均对数，并且Cmax的第一个和第二个平均对数之间的差以及AUC0-t的第一个和第二个平均对数之间的差均显示90％的置信区间，其端点在-0.22314至+0.22314之间。评估这些参数的详细信息在下面的“生物等效性”一节给出，例如在合适的试验人群中使用随机交叉研究等。理想情况下，该批次中的每片都含有5mg，10mg或20mg的贝沙格列净。
根据第八方面，本发明提供了一批贝沙格列净缓释片剂。其中，当其施用至健康受试者时，一种情况是向空腹受试者提供第一个代表片剂样品组的单个片剂，另一种不同情况是向餐后状态受试者(例如，如下面“生物等效性”一节及其中的参考文献所述，在标准的高脂肪，高卡路里餐30分钟后)提供第二个代表片剂样本组的单个片剂，ln(Cmax)和ln(AUC0-t)的平均差(分别从餐后状态的Cmax对数和AUC0-t对数中减去空腹状态的Cmax对数和AUC0-t对数)都显示出90％的置信区间，其端点都在-0.22314至+0.58779之间。理想情况下，该批次中的每片都含有5mg，10mg或20mg的贝沙格列净。
根据第九方面，本发明提供了一批贝沙格列净缓释片剂。其中，在其施用至健康空腹受试者时，一种情况是，在不提前施用肠胃外GLP1受体激动剂的情况下向每个受试者提供来自第一个代表片剂样品组的单一片剂；另一种情况是，在施用批准剂量的肠胃外GLP-1受体激动剂30分钟后向受试者提供来自第二个代表片剂样品组的单个片剂，ln(Cmax)和ln(AUC0-t)的平均差(从第二个样本组的Cmax对数和AUC0-t对数中减去第一个样本组的Cmax对数和AUC0-t对数)都显示出90％的置信区间，其上限都小于0.69315。理想情况下，该批次中的每片都含有5mg，10mg或20mg的贝沙格列净。
根据第十方面，本发明提供了一批贝沙格列净缓释片剂，其中，在施用至健康受试者中，一种情况是，在空腹状态下施用第一个代表片剂样品组的单个片剂；另一种情况是，在餐后状态下(例如，如下面“生物等效性”一节所述，在标准的高脂肪，高卡路里餐30分钟后)施用来自第二个代表片剂样品组的单个片剂，餐后状态下的Tmax减去空腹状态下的Tmax产生的差值中位数小于或等于3.5小时。差值中位数是50％的受试者高于中位数和50％的受试者低于中位数的差值，例如，在差值的有序列表中，对奇数个受试者(如2n+1个受试者)而言，中位数是列表中点的受试者(受试者n+1)的差值，对偶数个受试者(如2n个受试者)而言，中位数是中点两侧的两个受试者(受试者n和n+1)的差值的算术平均值。理想情况下，该批次中的每片都含有5mg，10mg或20mg的贝沙格列净。
根据第十一方面，本发明提供了一种固体口服剂型，通常为缓释片剂，其含有贝沙格列净，在空腹受试者中产生第一个血浆Cmax、第一个AUC0-t和第一个Tmax，在餐后受试者中产生第二个血浆Cmax、第二个AUC0-t和第二个Tmax，其中(i)第二个Cmax除以第一个的比例在0.8和1.8之间；(ii)第二个AUC0-t除以第一个的比例在0.8和1.8之间；或(iii)第二个Tmax除以第一个的比例在0.8和3.0之间。
如下所述，为片剂定义的特性通常将在施用以片剂为典范的一批代表性样本后测量。因此，第十一方面的一批片剂在空腹受试者中提供第一个几何平均血浆Cmax、第一个几何平均AUC0-t和第一个Tmax中位数，并且在餐后受试者中提供第二个几何平均血浆Cmax，第二个几何平均AUC0-t和第二个Tmax中位数，其中(i)第二个几何平均Cmax除以第一个的比例在0.8和1.8之间；(ii)第二个几何平均AUC0-t除以第一个的比例在0.8和1.8之间；或(iii)第二个Tmax中位数除以第一个的比例在0.8和3.0之间。
根据第十二方面，本发明提供了一种固体口服剂型，通常为缓释片剂，其含有贝沙格列净，在未提前施用肠胃外GLP-1受体激动剂的受试者中产生第一个血浆Cmax，第一个AUC0-t和第一个Tmax，在施用肠胃外GLP-1受体激动剂的受试者中产生第二个血浆Cmax，第二个AUC0-t和第二个Tmax，其中(i)第二个Cmax除以第一个的比例在0.8和2.0之间；(ii)第二个AUC0-t除以第一个的比例在0.8和2.0之间；或(iii)第二个Tmax除以第一个的比例在0.8和3.0之间。
如下所述，为片剂定义的特性通常将在施用以片剂为典范的一批代表性样本后测量。因此，第十二方面的一批片剂在未提前施用肠胃外GLP-1受体激动剂的受试者中产生第一个几何平均血浆Cmax、第一个几何平均AUC0-t和第一个中位数Tmax，并且在提前施用肠胃外GLP-1受体激动剂的受试者中产生第二个几何平均血浆Cmax、第二个几何平均AUC0-t和第二个Tmax中位数，其中，(i)第二个几何平均Cmax除以第一个的比例在0.8和2.0之间；(ii)第二个几何平均值AUC0-t除以第一个的比例在0.8和2.0之间；或者(iii)第二个Tmax中位数除以第一个的比例在0.8和3.0之间。
本发明还提供了治疗患者的方法，如下文更详细地讨论。
附图说明
图1显示了空腹受试者中贝沙格列净的几何平均血浆浓度(ng/mL)和给药后时间(小时)的函数。封闭的圆圈(●)是20mg胶囊的数据，而其他符号分别代表15mg片剂XR5、XR8(△)或XR11(○)。
图2显示了施用10mg(●)，15mg(○)或30mg片剂的空腹受试者的贝沙格列净几何平均血浆浓度(ng/mL)。
图3显示了体外溶出实验1小时(◆)，3小时(■)，5小时(▲)或8小时(X)后贝沙格列净的溶出百分比(纵坐标)。片剂在25℃(图3A)或30℃(图3B)下的储存时间长达60个月(横坐标)。图中显示了利用回归线法测量的均值。
具体实施方式
本发明提供了缓释片剂，且与胶囊制剂相比，所述缓释片剂改善了贝沙格列净的药代动力学特性。
贝沙格列净
贝沙格列净是C-芳基葡萄糖苷类的SGLT2抑制剂，具有式(I)：
它的IUPAC名称是(2S，3R，4R，5S，6R)-2v(4-氯v3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6v(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。它的CAS注册号是1118567-05-7。
本发明的片剂含有贝沙格列净，通常为结晶固体形式(例如，参见WO2011/153953)。在一些实施例中，贝沙格列净可以以酯(单、二、三或四)的形式存在，但通常贝沙格列净会以如上所示的式(I)的四醇形式被使用。此外，在一些实施例中，贝沙格列净可以以共晶体的形式存在，例如与脯氨酸的共晶体，如WO2010/022313中公开的“THR1474”(贝沙格列净和脯氨酸的摩尔比为1∶2)。这些形式的贝沙格列净可以任选地作为一种溶剂化物存在于本发明的片剂中。本发明包括所有此类形式的贝沙格列净。
本发明片剂中贝沙格列净的量通常为1mg至100mg，优选在5mg至50mg的范围内(例如，本发明第二方面为10-20mg)。含有5mg、10mg或20mg的片剂是特别优选的。这些值以式(I)的四醇表示。这些强度的缓释片剂(尤其是20mg)具有良好的治疗效果。
提及的片剂中贝沙格列净的特定含量要在药物制剂的常规语境中理解。因此，含量可以根据，例如美国药典总则<905>，欧洲药典2.9.40剂量均一性，或日本药典6.02剂量均一性，测量。如果片剂在某一特定地区获得药用许可，则相关的许可证，销售许可，处方信息，产品特性概要，产品信息，患者文献等将具体提及其中的贝沙格列净的含量，例如强度为5mg、10mg、20mg、40mg或50mg的片剂。
本发明的片剂有可能包括贝沙格列净相关的杂质和/或降解产物。如果是这样，则这些的含量应≤1.0％片剂贝沙格列净的总质量，并且任何特定的杂质或降解产物的含量应≤0.20％贝沙格列净的总质量。
通则
术语“包含(comprising)”包括“包括(including)”以及“组成(consisting)”例如“包含”X的组合物可以完全由X组成，或者可能包括其他的东西，例如X+Y。
和数值x相关的术语“大约”是可选的，例如，指x±10％。
“基本上”一词并不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，在定义本发明时可以省略“基本上”一词。
提及两个值的术语“之间(between)”包括这两个值，例如10mg和20mg“之间”的范围包括10、15和20mg。
非房室模型统计的药代动力学参数是本领域中最常用的，总结如下：
“Tmax”是观察到最大血浆浓度的时间，在针对群体时，除非另有说明，否则以群体中位数给出
“Cmax”是观察到的最大血浆浓度。
“Cmin”是观察到的最低血浆浓度，这个值通常是在定期给药方案的重复给药之前获得。例如，在每日给药中，Cmin通常在前一次给药24小时后获得。
“AUC”是血浆浓度随时间变化的“曲线下面积”，由线性梯形法则获得，根据该法则，AUC可以由两个相邻采样点浓度的算术平均值之和乘以这些采样点之间的时间差得到：(C(ti)+C(ti+1))(ti+1-ti)/2。
“AUC0-t”表示从时间0(例如摄入时间)到最后可量化浓度的AUC。
“AUC0-∞”表示从时间0到无穷长时间的AUC，由简单(单相)指数衰减的外推得到。AUC0-∞＝AUC0-t+Clast/kel，其中Clast是最后可量化的浓度，kel是末端消除速率常数。
“t1/2”是终端半衰期，也称为消除半衰期。如果根据经验确定的终端消除动力学在时间上不是一阶的，则无法定义t1/2。T1/2＝-ln(2)/kel≈0.693/kel。
术语“d(0.1)”、“d(0.5)”和“d(0.9)”是落在所有颗粒总体积最小10％、50％和90％的颗粒阈值直径。因此，在d(0.9)中，样品体积的90％可以在直径小于d(0.9)的颗粒中找到。
这里使用的“对数”默认是自然对数，通常将参数x的函数写为ln(x)，其中为避免疑问，x＝eln(x)。如果对数的底数为10，则将对数称为十进制对数，且参数y的函数写为log10(y)，其中，为了避免疑问，y＝10log10(y)。
本文的“固体口服剂型”是可以口服给药的任何固体(或半固体)剂型。它可以采用片剂，固体药丸，胶囊，囊片，包封的凝胶或包封的液体形式，或组合或结合物，例如，可能是嵌入基质中或包含在胶囊或囊片中的各种形状各种性质的小珠子，液滴或颗粒的层或亚成分。
片剂“批次”的大小范围可以从100片到完整的生产批次(例如，由相同数量的初始材料制成并经历一系列相同生产操作的所有片剂，或任何经过类似生产操作并收集用于测试或分发的片剂总量)。“生产批次”的定义包括由《美国法典》第21章第201.3条规定的定义，即“在规定限度内，使特定数量的药物或其他材料具有统一的特性和质量，并且是在同一生产周期内根据单个生产订单生产的。”
当“代表物(representative)”一词应用于一个批次的一个单元或样品时，是指未对任何特定特征(例如重量、密度、硬度或涂层色调)预先选择的单元或样品，它没有生产缺陷，并且基本上是随机从批次中抽出的。
短语“基本上随机”是指完全随机，例如，批次中的每个单元被选择的概率是相等的，或者通过一个旨在实现被采样批次实际平衡代表的过程来选择。例如，可以在生产或包衣期间按规律间隔抽取代表性单元，以避免在性质略有不同的单元中采样不平衡，例如从运行开始或结束时生产的单位代表性过高。这样的单元可以说是基本上随机从批次中抽取的。
如本文所使用的“样本组”是指单元或样本的集合，其可被单独地或共同地分析以评估整个批次或群体的特性。用于片剂特性的体外或体内测试时，样品集是指单独测试的集合，并从中评估批次片剂的整体特性。
为任何特定单位(例如，片剂)定义的特性应理解为是从生产批次中抽取的代表性单元的特性，其成员在适当测试中传递或展示出的参考特性，通常需要消耗生产批次中的多个单元。因此，当提到一个单元产生一个特定药代动力学参数时，应当理解的是，该参数通常是在施用以该单元为典范的生产批次的代表性样本之后测量，并计算结果的适当统计特征。基于贝沙格列净血浆浓度的参数(例如Cmax和AUC)通常将以几何平均值表示，而Tmax通常以群体中位数表示。此外，当一个药代动力学参数被定义为具有一定范围的值时，应当理解的是，在一个适当组成的试验队列中，施用以该单元为典范的生产批次的代表性样本后将产生落在所述值范围内的特征参数(例如，几何平均值或中位数)。
例如，当提到片剂产生的统计值(例如，几何平均Cmax)落在某一数值范围内时，应当理解的是，在适当组成的队列中，施用以该片剂为典范的生产批次的代表性样本后将产生落在所述值范围内的统计值(例如，几何平均Cmax)。
“适当组成的队列”是指测试对象的集合，通常是由一定样本量的健康男女个体组成，该样本量有适当的能力来评估所需的药代动力学参数。提供适当能力的样本量可按如下所述计算。在常规实践中，例如为了证明生物等效性以达到监管目的，通常会选择不同性别的十二个或更多受试者，如果性别不平衡，则总样本量为24个受试者。通常这种测试要求参与者不要饮酒，并避免摄入已知会严重影响药物代谢的食物。尽管它不是，例如监管要求，但应当理解的是，为了确定样本组是否代表本发明的片剂，试验队列总体上应当由接近年轻成年健康人群中点的个体组成。因此，例如该队列不应该包含较多体重过高或过低的，异常瘦弱或异常肥胖体质的，或老年人或具有特别饮食习惯的或服用药物、中草药制剂或补充剂的人，他们可能会混淆检测结果。
用于判断药代动力学参数的“提供适当能力的样本量”是达到两种实验条件组特定程度区分所需的队列个体数量(例如，服用来自一种来源的片剂，或来自另一种来源的片剂)。计算统计功效的方法是本领域公知的。在最简单的形式中，当两个种群之间预测的差异实际存在时，统计功效描述了研究中获得统计学意义结果的概率。功效检测通常是确定最小样本量，检测真实的组间差异，由于随机性，其有特定可能会导致失败。例如，90％的功效意味着在10项研究中有9项研究中会出现具有统计学意义的结果，但是有1项研究即使存在差异，也不会有意义。因此，100％减去功效是假阴性的概率。在药代动力学参数的测试中，典型功效值是90％或更大，为了明确起见，这里将“适当功效”定义为95％或更大。为了计算功效，必须输入待测指标的可变性，通常以标准偏差表示，和待测的差异(待测的两组指标值的差异)。如果群体中指标的标准偏差存在很大的不确定性，则可以根据经验确定。当用于非劣效性确定时，功效计算用于判断确认两组间的差异小于某个数量所需的样本量。例如，生物等效性研究是双侧非劣效性实验，旨在证明两种制剂之间的差异在一定范围内。
当指定了餐食状态(例如空腹或餐后)时，空腹状态由每个受试者在摄入片剂之前至少十个小时不食用除水以外的食物或饮料来实现；餐后状态由每个受试者食用监管指南(例如，《FDA行业指南：在NDAs或INDs提交的生物利用度和生物等效性研究-总则(FDAGuidance for Industry：Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted inNDAs or INDs-General Considerations)》，2014年3月)提供的标准高脂肪、高热量膳食，并在进餐30分钟后摄入片剂来实现。关于如何实现这些特定的餐食状态的进一步信息将在下面的生物等效性一节中提供。
缓释片剂
贝沙格列净已经以多种剂型应用于人类受试者。在一项放射性示踪剂物料平衡研究中，健康男性志愿者施用含有50mg贝沙格列净的水溶液后的Cmax为692ng mL-1，AUC0-t为2523ng h mL-1，AUC0-∞为2604ng h mL-1；Tmax为0.5h，t1/2为5.6h(Zhang等人.(2019)，同上.)。剂量标准化后，每毫克贝沙格列净的Cmax为13.84ng mL-1。
健康和糖尿病受试者对贝沙格列净的口服胶囊制剂耐受性良好，单次和重复剂量高达100mg。胶囊可在体内相对快速的释放贝沙格列净，但随后的血浆浓度显示出较高的峰/谷比。空腹状态时，含有6.7，16.7和34mg贝沙格列净的胶囊在剂量标准化后的Cmax分别为12.6、11.3和11.5ng mL-1mg-1，Tmax中位数分别为1、2和1小时。基于这些值，例如，含有20mg贝沙格列净的胶囊在空腹受试者中的Cmax在226至252ng/mL之间，且发生在给药后约1至2小时(即Tmax约1至2小时)。口服溶液的吸收率是最快的，其表现出最小的Tmax和最大剂量标准化的Cmax。含有34mg贝沙格列净的胶囊的C24h大于10ng/mL。血浆浓度在α期(即标准两室模型的分布期)急剧下降。
与速释胶囊相比，本发明人发现，将贝沙格列净配制为缓释片剂可以改善贝沙格列净的药代动力学特征。这些片剂可提供较低的Cmax(例如8ng/mL/mg贝沙格列净或以下)，同时20mg片剂仍保持10ng/mL左右的C24h。降低Cmax减少了副作用的风险，但是该药物仍然有效，因为在给药后24小时(即C24h)时表现出10ng/mL或更高血浆浓度的剂型中，尿葡萄糖排泄接近最大。
因此，本发明的第一方面提供了一种贝沙格列净的缓释片剂。
缓释(也称为长效或持续释放)片剂在摄入后的一段时间段内在体内释放其内容物。理想情况是摄入后(例如，一旦片剂进入胃)立即开始释放，不应延迟释放。因此，本发明的片剂通常没有肠溶包衣，因为这会产生延迟释放的情况。
本发明的片剂应提供贝沙格列净以时间为函数的单峰血浆浓度(在大多数受试者中)。因此，向受试者施用单个片剂后，贝沙格列净的血浆浓度应只显示一个峰(例如，参见图1和2)。
本发明的片剂在体外基本以零级动力学释放贝沙格列净。
贝沙格列净的血浆浓度在达到Cmax后可以以双相方式降低。
如上所述，在空腹受试者中，含有20mg贝沙格列净的胶囊的血浆Cmax约为226至252ng/mL，即每毫升血浆中的Cmax比胶囊中贝沙格列净总含量低80,000至90,000倍。然而，在本发明的优选片剂中，空腹受试者的Cmax应比片剂的贝沙格列净含量低至少125,000倍。因此，20mg片剂的Cmax≤160ng/mL。理想情况下，Cmax与贝沙格列净含量的比例甚至高于125,000倍，例如≥135,000倍或≥145,000倍。
因此，本发明特别提供了一种缓释片剂，其在空腹状态的健康受试者(例如在不少于6名体重大于60千克的空腹受试者队列中)体内的几何平均血浆Cmax≤8ng/mL/mg贝沙格列净(理想情况下≤6ng/mL/mg)。在一个实施例中，所述片剂含有10mg贝沙格列净，且Cmax≤80ng/mL；在另一个实施例中，所述片剂含有20mg贝沙格列净，且Cmax≤160ng/mL。
当本发明片剂的Cmax≤160ng/mL时，优选是≤150ng/mL，且理想情况下是80-150ng/mL之间(特别是20mg的贝沙格列净剂)。20mg片剂优选的Cmax是在85-145ng/mL之间，更优选的是Cmax在95-140ng/mL之间。
本发明的缓释片剂在空腹受试者中的贝沙格列净血浆C2a≥3ng/mL。如上所述，血浆C24h≥10ng/mL时，尿葡萄糖排泄接近最大，因此，本发明的优选片剂可提供≥10ng/mL的血浆C24h，例如在10-25ng/mL的范围内。在一个实施例中，所述片剂含有10mg贝沙格列净，且C24h≥3ng/mL；在另一个实施例中，所述片剂含有20mg贝沙格列净，且C24h≥6ng/mL。
如上所述，贝沙格列净的胶囊制剂在空腹受试者中的血浆Tmax约为1小时。相反，本发明的优选片剂在空腹受试者中的Tmax通常在2至6小时之间。因此，与速释胶囊相比，本发明的片剂可以延迟贝沙格列净的Tmax。
在空腹受试者中，本发明优选片剂的每毫克贝沙格列净的血浆AUC0-t在15-60ng hmL-1之间。在一个实施例中，含有10mg贝沙格列净的片剂的AUC0-t在150-600ng h mL-1之间，例如350-450ng h mL-1之间；在另一个实施例中，含有20mg贝沙格列净的片剂的AUC0-t在600-1200ng h mL-1之间，例如在650-1150ng h mL-1之间。
在空腹受试者中，本发明优选片剂的每毫克贝沙格列净的血浆AUC0-∞在17.5-65ngh mL-1之间。在一个实施例中，含有10mg贝沙格列净的片剂的AUC0-∞在410-510ng h mL-1之间；在另一个实施例中，含有20mg贝沙格列净的片剂的AUC0-∞在675-1275ng h mL-1之间，例如在750-1200ng h mL-1之间。
在空腹受试者中，本发明优选片剂的t1/2z(末端消除半衰期)在7至14小时之间，例如8至13小时之间。
Cmax、Tmax、t1/2z、C24h、AUC0-t、AUC0-∞是标准药代动力学参数。可以手动或使用本领域众所周知的建模软件(例如使用非隔室模型的Phoenix WinNonlin软件包)来计算它们。计算这些参数的基础知识是众所周知的(例如，参见Rowland&Tozer(2019)《临床药代动力学和药效学：概念和应用(Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics：Conceptsand Applications)》ISBN 978-1496385048，或Jambhekar&Breen(2012)《基本药代动力学(Basic Pharmacokinetics)》ISBN 978-0853699804)。通常，参数来自一组健康成年人的平均值(例如，几何平均值)，一组至少12个(并且通常在24和36个之间)。参数应根据药品监管机构(如FDA、EMEA、MHLW或WHO)可接受的标准和做法进行测量。这些值可以在片剂摄入后的适当间隔(例如每小时)或在越来越稀疏的采样间隔(例如摄入后的1、3、5、7、9、11、13、15、20和24小时)进行测量。
上述药代动力学参数是针对空腹状态的受试者的血浆定义的，即过夜空腹至少10小时的受试者。在空腹和餐后状态的受试者中，贝沙格列净的参数有所不同，如果在餐后(例如用餐后30分钟)施用片剂，Cmax，C24h，AUC0-t和AUC0-∞通常均较高。已评估和检测的本文所定义参数的空腹受试者是空腹状态的健康的(即非糖尿病，且未因其他疾病服药治疗的)，体重在60-100kg之间(例如体重约75kg)的成年白种人受试者(男性和女性)。相同行为也可能发生在其他受试者中(例如亚洲受试者，或体重较低的患者)，但是评估参数的人群应符合这些标准。在至少6名受试者的队列中进行的测试是典型的。
具有所需Cmax，Tmax，C24h，AUC0-t和/或AUC0-∞特性的缓释片剂可以按照以下指导，并结合制备缓释片的公知常识来制备，例如，如Collett&Moreton (2007)《药剂学：剂型设计的科学(Pharmaceutics：The Science of Dosage Form Design)》(第3版)第32章，Lordi(1986)《工业药学的理论与实践(Theory and Practice of Industrial Pharmacy)》(第3版)，Timmins等人.(2014)《亲水性基质片口服控释片(Hydrophilic Matrix Tablets forOral Controlled Release)》ISBN 978-1493915187，Sushma等人.(2014)《基质片剂：一种缓释药物的递送方法(Matrix Tablets：An Approach Towards Sustained Release DrugDeliver)》.ISBN 978-3659579110，Rasul等人.(2011)《缓释片剂(Sustained ReleaseTablets)》ISBN 978-3844323719，以及Eyjolfsson(2014)《片剂的设计和制造(Design andManufacture of Pharmaceutical Tablets)》ISBN 978-0128021828.Patel (2013)《抗糖尿病的缓释片剂：开发，优化和评估(Extended Release Tablet of Antidiabetic Drug：Development，Optimization and Evaluation)》ISBN 978-3659448140所述，描述了如何使用羟乙基和羟丙基纤维素合成格列吡嗪缓释片剂。
因此，缓释片剂的生产原理在本领域中是众所周知的。与任何特定剂量的速释胶囊相比，使用缓释片剂技术降低了贝沙格列净的Cmax，这与本发明期望的药代动力学特征一致。与已知的设计原理一致，修改缓释片剂的特性可以控制降低的程度。
实现片剂缓释的主要方法有三种：(i)使用整体式基质，药物颗粒分散在可溶性基质或不溶性基质中；(ii)贮库或膜控制系统；或(iii)渗透泵系统。以可溶性基质为基础的片剂，包括贝沙格列净和遇水溶胀的亲水性聚合物的压缩混合物，一旦在进入胃肠道，就开始溶解并在很长一段时间内释放贝沙格列净。以不溶性基质为基础的片剂，包括贝沙格列净和蜡或水不溶性物质(例如脂肪或聚合物)的混合物，水可以扩散并溶解贝沙格列净使其释放。当片剂被吞咽后，水扩散的路径可以是片剂的一部分，也可以在摄入后随着通道剂从片剂中浸出而出现。一种基于贮库型系统的片剂包括一个膜，贝沙格列净必须通过该膜进行扩散，并且膜的水合作用使得这种扩散得以发生。膜通常由释放期间仍保持完整的聚合物制成，例如丙烯酸共聚物，乙基纤维素，虫胶和玉米醇溶蛋白。渗透泵系统类似于贮库型系统，但是片芯的水合作用会产生静水压力，迫使溶解的贝沙格列净通过片芯半渗透性涂层上的孔。下面给出了用于这些片剂的合适的释控剂的详细信息。
这些常规的方法是众所周知的，本领域熟练掌握片剂制剂技术的人能够利用这些方法中的任何一种来制备和测试片剂，并根据片剂所需的药代动力学特性对其进行调整。可以根据所用配方方法的特点来修改片剂的特性。例如：对于可溶性基质，可以通过选择遇水溶胀的亲水性聚合物的化学性质，物理性质和数量来控制释放；对于水不溶性(例如蜡)基质，可以通过选择水不溶性物质的数量和通道剂的性质和数量来控制释放；对于不溶性聚合物基质，基质的孔结构是关键参数，刚性较大且孔较少的基质通常会导致释放较慢；对于贮库型系统，膜的选择是关键，尤其是膜增塑剂的选择和数量，但是向膜中添加水溶性成分也可以提高释放速率；对于渗透泵系统，水可以进入片芯的速率和贝沙格列净可以离开包衣孔的速率，控制着片剂的释放特性。因此，在提供物理稳定片剂的同时控制片剂释放特性的成分和设计原理是众所周知的，本领域熟练掌握片剂制剂技术的人可以利用这些方法中的任何一种制备和测试(体外和体内)片剂，以获得产品的释放特性，为任何特定数量的贝沙格列净提供所需的Cmax、Tmax、C24h、AUC0-t和AUC0-∞。
本发明的优选片剂包括分散在水不溶性(例如蜡)基质(例如基于甘油二山嵛酸酯，如下所述)中的贝沙格列净。
除了采用这些技术来延缓片剂释放外，我们还希望片剂适应胃潴留(如下所述)以增加其在十二指肠中的缓释比例，从而延迟贝沙格列净通过小肠的进程以进一步完善体内药代动力学行为。
在进行体内试验以确定人体中Cmax、Tmax、C24h、AUC0-t和/或AUC0-∞前，对片剂进行体外溶出试验以给出一些初步预测并促进设计修改可能是有用的。这些体外实验在监管环境中使用，以确保片剂能够有效且安全地将所需治疗量的药物递送到血流中，并且涉及对拟用于人类患者的制造批次中的片剂进行正式溶出验收实验。这种正式验收试验可以确保所需量的贝沙格列净在所需的时间间隔内被递送至体内。
因此，本发明提供了一种固体口服剂型(最典型的是缓释片剂)，其含有贝沙格列净，并且在模拟胃液的体外溶出度试验(见下文)中，在1小时后释放≤17％的贝沙格列净，并且在8小时后释放≥80％。因此，在体外溶出度试验1小时内，至少83％贝沙格列净保留在剂型中，但在试验8小时内，至少80％已释放(这包括8小时内释放100％的实施例)。在溶出度试验1小时后，该片剂释放的贝沙格列净低于含有相同量贝沙格列净的速释胶囊的释放量。在一个实施例中，该剂型在3小时后释放20-45％(含)贝沙格列净，5小时后释放45-75％(含)贝沙格列净。
在本发明的实施例中，一个剂型(例如缓释片剂)在体外溶出度试验中3小时后释放20-45％的贝沙格列净，所述剂型可以被制备成3小时后释放23-43％的贝沙格列净。
在本发明的实施例中，一个剂型(例如缓释片剂)在体外溶出度试验中5小时后释放45-75％的贝沙格列净，所述剂型可以制备成(a)在5小时后释放45-72％的贝沙格列净，(b)在5小时后释放50-70％的贝沙格列净，(c)在5小时后释放49-69％的贝沙格列净，或(d)在5小时后释放48-68％的贝沙格列净。更概括地，所述剂型可在5小时后释放x-y％的贝沙格列净，其中：x选自45、47、48、49或50；y选自68、69、70、72或75。
在一个实施例中，缓释片剂可以在体外溶出度试验中：(1)在3小时后释放23-43％贝沙格列净和(2)在5小时后释放45-72％、50-70％、49-69％或48-68％贝沙格列净。因此，这些百分比可作为本文公开的体外溶出试验中3小时和5小时使用的标准。
因为确定这些释放特性必然是破坏性的，所以这些参数不需要直接为感兴趣的特定片剂确定，而是利用相同成分相同制造工艺制备的片剂来确定。因此，可以通过特定方法制备一批片剂，并且对该批次的代表性片剂的样品组进行体外溶出试验。如果试验的结果满足上述要求，则通过这种生产方法制备的片剂是本发明的片剂。因此，本发明还提供了来自任何这种生产批次的片剂。
用于这些测定的体外溶出度试验是本领域的标准之一，特别是对缓释片剂，例如，见USP<711>溶出度或Ph Eur.2.9.3。更多细节如下。
特定类型片剂制剂的研究能够提供IVIVC(体内外相关性)，它可以描述片剂的体外特性(例如，释药的速率或程度)和相关体内响应(例如，Cmax或AUC0-t)的关系。这种类型的模型有助于合理开发，评估和修改本发明的缓释剂量片剂。
理想情况下，缓释制剂的释放不依赖饮食状态，但如果这种影响是不可避免的(例如，如果缓释机制取决于内容物从胃中释放的机制，如本发明中的几个实施例)，因此，希望先前饮用食物的后果是可预测和限制的，在任何情况下都不会给患者带来不良副作用或治疗效果不足的风险。本发明的片剂符合这些标准。
已知各种药物会作为副作用或治疗作用机制影响胃肠道的流动性。在影响胃排空和经常与口服抗糖尿病药物共同递送的药物中，有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的激动剂。GLP-1受体激动剂抑制胃排空并有可能模拟餐后状态，因此在贝沙格列净之前施用可以提高贝沙格列净的暴露量。目前，大多数GLP-1受体激动剂通过皮下注射递送，但是最近批准了一种索马鲁肽的口服递送制剂，并且将来可能会批准更多的这类激动剂或合成激动剂。如同餐食状态一样，希望GLP-1受体激动剂施用的后果是可预测和限制的。本发明的片剂符合这些标准。
胃潴留
可以通过遵循上述指导和结合缓释片剂制备常识制备具有所需Cmax，Tmax，C24h，AUC0-t和/或AUC0-∞特性的缓释片剂。修饰片剂以达到所需参数的进一步方法是将胃潴留适应性结合到片剂中，特别是下面讨论的四种适应性中的一种或多种。本文所讨论的胃潴留的总体目标是延迟贝沙格列净通过小肠的进程，从而促进贝沙格列净大部分缓释发生在胃中或在小肠中(参见Hou等人.(2003)《治疗性药物载体系统评述(Crit Rev Ther DrugCarrier Syst)》20：459-97)。与速释胶囊相比，这些适应性都被证明可以降低体内血浆Cmax，同时仍能提供有效的C24h，并且Tmax，AUC0-t和AUC0-∞均在所需范围内。
获得所需体内药代动力学行为的第一种方法是在片剂中加入泡腾赋形剂，特别是与胃酸接触时起泡的赋形剂，例如碳酸盐或酸式碳酸盐(bicarbonate)或碳酸氢盐(hydrogen carbonate salt)，例如碳酸氢钠。由于气体的释放，片剂泡腾时倾向于漂浮，因此片剂向胃底部幽门括约肌的进程被延迟(例如，参见Wei等人.(2001)《药物开发与工业制药(Drug Dev Ind Pharm)》27：469-74，Ray&Prusty(2010)《国际应用药剂学杂志(Int JAppl Pharmaceutics)》2：12-16)。含酸式碳酸盐(bicarbonate)的片剂基质为保护贝沙格列净免受酸降解提供了额外的优势。如实施例中所示，泡腾赋形剂的加入降低了Cmax，有助于获得所需的药代动力学特征。
获得所需体内药代动力学行为第二种方法是构建一种接触胃内容物时就分散成大量颗粒或微丸的片剂，进而形成缓释。通常，与一个大片剂相比，胃排出多个小颗粒/微丸所需的时间更长。Aburahma&Hamza Yel(2011)《药物开发技术(Pharm Dev Technol)》16(4)：316-30公开了类似的方法，他们用速崩组分压缩缓释珠。
获得所需体内药代动力学行为的第三种方法是使用低密度赋形剂，从而提供浮力或漂浮的片剂。使用足够量的低密度赋形剂，可以制备低于胃内容物总密度的片剂，从而允许其漂浮在胃中，在不需要泡腾的情况下延迟将其转运至幽门括约肌(例如Srikanth Meka等人.(2014)《药学学报(Acta Pharm)》64：485-494)。如示例所示，此方法可以有效降低Cmax。胃内容物的密度约为1.004-1.010g/cm3，因此片剂的密度应低于此密度，理想状态下其可以漂浮。
浮力，以及片剂在降解时保持浮力的时间长度可以在体外37℃的模拟胃液中评估。在一些实施例中，直至释放90％的贝沙格列净，本发明的片剂仍能保持浮力(即在表面持续存在)。在一些实施例中，本发明的片剂可以保持浮力5小时或更长时间，例如8小时或更长时间。在实际中，可以使用与下文讨论的体外溶出度试验相同的技术来研究片剂，例如在37±0.5℃下，含有900毫升0.1N HCl(模拟胃液)的设备中。片剂的密度可以通过使用分析级苯作为置换介质的置换法来确定。
获得期望体内药代动力学行为的第四种方法是在片剂中加入粘膜粘着剂。粘膜粘着剂允许片剂与胃肠道粘膜表面(例如胃壁)相互作用，从而延缓片剂的进展。例如，Jha&Nanda(2013)《亚洲生物医药科学杂志(Asian J Biomed Pharm Sci)》3：44-49中讨论了这种方法。适于加入片剂中的各种粘膜粘着剂是本领域已知的，它们通常是亲水性聚合物。一般来说，良好的粘膜粘着剂具有强氢键基团(-OH，-COOH)，强阴离子电荷，足以穿透细胞多糖-蛋白质复合物延伸聚糖网的灵活性，适合润湿粘液/粘膜组织表面的表面张力特性，和/或高分子量(参见Yadav等人.(2010)《化学药物研究杂志(J Chem Pharm Res)》2：418-32)。粘膜粘着剂的例子如下。已知一些粘膜粘着剂可为片剂提供缓释特性(例如，HPMC、聚环氧乙烷)，因此在本发明的片剂中可以有效发挥这两种作用。在本发明的片剂中，粘膜粘着剂的有用量可以是总片剂重量的10-25％。
因此，本发明的第四方面提供了一种缓释片剂，其含有贝沙格列净和粘膜粘着剂。与除了没有粘膜粘着剂之外组成均相同的等效片剂相比时，片剂中加入的粘膜粘着剂的量可以延缓片剂在体内通过胃和/或十二指肠的进程。用于本发明的片剂的优选粘膜粘着剂是非离子型聚环氧乙烷聚合物，特别是平均分子量800,000或更高的，例如900,000-5,000,000。这些亲水性聚合物粉末有药典级别的产品，商品名为POLYOXTM，来自陶氏化学，分子量为100,000-7,000,000。它们既是粘膜粘着剂，又能提供缓释特性，因此它们可以在本发明的片剂中有效实现这两种作用。适当数量的粘膜粘着剂已在上文讨论。
上面讨论的四种方法可单独使用，以提供具有所需药代动力学参数的递送贝沙格列净的缓释片剂。特别地，当与速释制剂相比时，每种方法都可以降低Cmax。降低的程度可以在一定程度上被控制，特别是通过增加特定的适应性，从而为任何特定量的贝沙格列净片剂提供所需的Cmax。例如，增加泡腾赋形剂的量或增加单个颗粒/微丸的数量，一定程度上增加胃潴留，从而相应地降低Cmax。同样，浮力的增加也会增加胃潴留，尽管实际上浮力可以增加的程度有限。最后，增加粘膜粘着剂含量，或使用更强的粘膜粘着剂，将增加胃潴留，尽管同样的，片剂粘膜粘着剂的能力存在实际限制。然而，总体而言，本领域掌握片剂制剂技术的人员能够利用这些方法制备和测试片剂，并根据所需的药代动力学特性对其进行调整。
尽管这四种方法可以单独使用，但是各种方法组合起来更有利。
本发明人发现，第一种方法本身就可以如愿地降低Cmax，但是这些片剂具有显著的患者间差异(特别是Tmax)。在不希望被理论束缚的情况下，如果在某些患者中片剂比期望的更早离开胃，此后它不再经历酸驱动的泡腾崩解，因此药物释放和生物利用度降低，则可能会出现这种行为。为了缓解这个问题，第一和第二种方法可以结合，例如将多个泡腾颗粒压缩到单个片剂中，当片剂分散在胃中时，各个泡腾颗粒被释放。
第二种方法在技术上难以持续实施，尽管它降低了Cmax，但效果并不那么明显(例如不如第一种方法那么明显)。此外，颗粒的商业保质期相对较短，因此无论是单独的还是与任何其他方法组合使用，第二种方法都不是优选的。
当使用不止一种方法来改善药代动力学行为时，一种选择是将第三种和第四种方法结合起来，得到含有粘膜粘着剂的低密度片剂。如实施例中所示，这种方法的组合提供的片剂在人体内递送贝沙格列净有优势特性。因此，本发明提供了一种含有贝沙格列净和粘膜粘着剂的缓释片剂，其中所述片剂的密度低于人胃酸的密度。上面讨论了合适的粘膜粘着剂及其含量，以及合适密度的更多细节。
可以通过在制剂中加入放射性核素，并用合适的闪烁相机直接记录给药后留在胃中的制剂比例和时间的函数来测量胃潴留。尽管这种方法具有相对较高的精度，但它有两个主要缺点：(i)放射性核素通常不能在商业品中被找到，因此该制剂的构成偏离了预期的商业形式，并且(ii)进行这种实验既困难又昂贵，参与者面临暴露于放射性物质的额外风险。因此，胃潴留的确定可以通过制剂其他特性来推断，例如将制剂的Tmax与速释制剂的Tmax进行比较，或者将空腹状态下的Tmax和餐后状态下的Tmax进行比较。如上所述，使用[14C]-贝沙格列净的研究表明，结肠吸收最小，大部分吸收发生在小肠中。餐食状态的影响也与这种描述一致。例如，空腹状态下，含6.7至34mg贝沙格列净的胶囊的Tmax为1至2小时，但餐后状态下是5小时，这是可解释的，如果为达最大吸收速率需要释放胃内容物。U20制剂的贝沙格列净缓释片剂(见下文)在空腹状态下的Tmax为3.5h，在餐后状态下为5h，这与它们在胃中保留时间比缓释制剂更长的观点是一致的。
片剂成分
如上所述，本发明的片剂除贝沙格列净之外通常或任选地含有：一种或多种控释剂(例如用于形成基质或膜的成分)；一种或多种基质或膜修饰剂(例如通道剂或芯吸剂)；一种或多种增溶剂；一种或多种助流剂、润滑剂和/或流动相助剂；一种或多种崩解剂；一种或多种填充剂；一种或多种粘合剂；一种或多种密度修饰剂和/或泡腾组分；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；一种或多种抗氧化剂；和/或一种或多种粘膜粘着剂。这些组分通常以混合物形式存在于片剂内，但也可以以不同比例存在于层或离散的几何结构中，例如一种组合物的颗粒或球嵌入另一种组合物中，或存在于不同体积组合物的材料片或块中。
常见的片剂是一种组分的核心被另一种组分的包衣或外部层包围。本发明的片剂通常包括包衣。
用于形成基质的控释剂的例子包括但不限于遇水溶胀的亲水性聚合物(例如羟丙基纤维素或甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、海藻酸、明胶、黄原胶(带有或不带有刺槐豆胶)、卡波姆、聚环氧乙烷、半乳甘露糖等、蜡(例如氢化植物油、微晶蜡、巴西棕榈蜡等)和不溶性聚合物(例如乙基纤维素)。这些组分可占片剂重量的15％-40％。
用于形成本发明的片剂基质的特别有用的控释剂是甘油二山嵛酸酯，因为它在密度比胃液低和对脂肪酶有抗性方面有优势。甘油二山嵛酸酯是一种已知的缓释剂(例如，如Opota等人在(2013)《国际制药技术研究杂志(Int J Pharm Tech Res)》5：622-8所述)。优选的片剂中甘油二山嵛酸酯重量占30-35％。“甘油二山嵛酸酯”是目前主要以二酯形式存在的甘油酯(包括单、二和三山嵛酸酯)的商业混合物的优选药物描述。甘油一山嵛酸酯有两种区域异构体，甘油二山嵛酸酯有两种区域异构体。以前，术语“甘油山嵛酸酯”已被用于描述市售的酯混合物，但该术语的缺点是暗示该组合物主要是以单山嵛酯的形式存在，这是不准确的。甘油二山嵛酸酯的商业制剂混合物中二酯重量占40-60％。本文提及的任何“甘油二山嵛酸酯”应理解为是指包含山嵛酸甘油酯混合物的产品，而不是其中所含的甘油二山嵛酸酯的量。
配制甘油二山嵛酸酯的商业制剂以改善其在药物生产过程中的性能，例如改善共混或流动特性，并且本发明人发现，已微粉化或雾化的制剂(例如，Compritol 888ATOTM)具有制备本发明片剂的良好性能。
用于形成膜的控释剂的例子包括但不限于乙基纤维素、丙烯酸聚合物(例如Eudragit RL&RSTM)、虫胶和玉米醇溶蛋白。这些可以与增塑剂结合，例如邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，葵二酸二丁酯或柠檬酸酯。增塑剂通常约占膜聚合物10-25％的重量，足以使膜完全凝聚形成薄膜，而不会使其过于弹性、塑性、柔软或可渗透。
基质改性剂的例子包括但不限于糖、多元醇和可溶性盐。这些可以改变基质的扩散特性，以及其水合的速率和程度，从而调整贝沙格列净的释放。通道剂包括氯化钠、糖和多元醇(例如，乳糖)，占片剂重量的10-30％。
增溶剂的例子包括但不限于表面活性剂(包括离子和非离子表面活性剂)，例如月桂醇硫酸酯钠、十六烷基三甲基溴化铵、聚山梨醇酯(例如聚山梨酯20或80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188或207)和聚乙二醇。优选的片剂包括泊洛沙姆，其理想情况下是微粉化的，例如以微粒化形式(EP-A-1661558)。平均粒度在10-200μm之间的泊洛沙姆是有用的。最优选的泊洛沙姆是微粉化的泊洛沙姆188。本发明片剂中泊洛沙姆188的优选量占片剂重量10-12％。更高含量的泊洛沙姆有利于片剂的更快释放。
在一些实施例中，表面活性剂可以以WO2018/167589中公开的方式与无定型贝沙格列净组合，目的是获得具有持久稳定性和良好生物利用度的片剂(并且任选地，与本文公开的参比片剂生物等效)。用于此类实施例的有用的表面活性剂可通过商品名SEPITRAPTM80和DubcareTMGPE810获得。SEPITRAPTM80是粉末形式的聚山梨醇酯80微囊，其中聚山梨醇酯80被吸附在多孔的硅铝酸镁载体上。DubcareTMGPE810是PEG-8辛酸/癸酸甘油酯的混合物。
润滑剂、助流剂和流动助剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、棕榈硬脂酸甘油酯、甘油二山嵛酸酯、硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅和滑石粉。片剂中润滑剂的量通常占片剂重量的1-5％。本发明的优选片剂包含硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅(例如无定型的无水形式)。优选的片剂中硬脂酸镁的重量占1.5-2.5％，和/或胶体二氧化硅重量占1.0-1.5％。
崩解剂的例子包括但不限于淀粉、纤维素、交联PVP、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等。
填充剂(也称为膨松剂或稀释剂)的例子包括但不限于淀粉、麦芽糊精、多元醇(例如乳糖)和纤维素。本发明的优选片剂中包括乳糖和/或微晶纤维素(例如Avicel系列产品；参见Doelker等人.《药物开发和工业制药(Drug Dev Ind Pharmacy)》(1995)21：643-61)。乳糖可以以无水或水合形式(例如一水合)使用，并且通常通过喷雾干燥、流化床造粒或辊筒式干燥来制备。优选微晶纤维素的粒度约为150-200μm。优选片剂中乳糖重量占11-13％，和/或微晶纤维素重量占18-20％。喷雾干燥得到的乳糖一水合物是优选的。
粘合剂的例子包括但不限于交联的PVP、HPMC、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等。
泡腾组分的例子包括但不限于碳酸盐或酸式碳酸盐(碳酸氢盐)，例如碳酸氢钠。
抗氧化剂的例子包括但不限于叔丁基对羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯和半胱氨酸。优选的片剂中含有作为抗氧化剂的丁基羟基甲苯。
粘膜粘着剂的例子包括但不限于：卡波姆(丙烯酸和聚烯醚或二乙烯乙二醇交联的聚合物)、交联羧基-聚亚甲基、羧甲基纤维素(如羧甲基纤维素钠)、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚卡波菲、黄芪胶、聚(丙烯酸/二乙烯基苯)，藻酸盐(例如海藻酸钠)，刺梧桐胶和聚氧乙烯(也称为聚环氧乙烷或聚乙二醇)。如上所述，在本发明的片剂中，粘膜粘着剂的有用量可以是总片剂重量的10-25％。包含在本发明片剂中优选的粘附组分是非离子型聚环氧乙烷聚合物，特别是平均分子量(例如，数平均值)不小于800,000的(基于流变学测量)。优选的片剂包括16-20％重量的聚环氧乙烷。
尽管可以使用未包衣的片剂，但更常见的是使用包衣的片剂，在这种情况下，可以使用常规的非肠溶性包衣。包衣可以是白色的或彩色的，例如蓝色。合适的包衣包括但不限于聚合物膜涂层，例如包含聚乙烯醇的，例如‘Opadry II’TM(其中包括部分水解的PVA，二氧化钛，聚乙二醇3350和滑石粉，可选着色剂，如靛蓝胭脂红或氧化铁黄或FD&C黄色#6)。包衣的量通常是片芯重量的2.5-3.5％。
有些成分可以在压片中发挥多种作用，例如甘油二山嵛酸酯可用作片剂基质中的控释剂，或用作胃滞留赋形剂(由于其密度)，或用作润滑剂，而聚环氧乙烷可以用作控释剂，也可以用作粘膜粘着剂。因此，一个组分可以在一个片剂中发挥多种作用，但是通常一个组分只用在一个目标中，因此其数量和位置(在片剂和/或在生产过程中)相应地会被选择。
本发明的片剂的硬度通常在20至100N之间，并且更典型地在20-60N、30-40N或60-90N之间。硬度可以根据USP<1217>方便地利用Dr.Schleuniger Pharmatron测试仪评估，该测试仪驱动砧座以恒定速率压缩片剂，直到其破裂为止。
本发明的片剂通常具有≤1％重量的易脆性。易脆性可根据USP<1216>进行评估。
本发明的片剂通常具有≤5％重量的含水量。含水量可以根据USP<921>进行评估。
本发明的片剂可以简单地通过直接压缩(如果需要，随后进行包衣)制备。
优选片剂
本发明的优选片剂包含：贝沙格列净；甘油二山嵛酸酯；聚环氧乙烷；乳糖(无水或优选的一水合物)；泊洛沙姆188(优选微粉化的)；微晶纤维素；胶体二氧化硅；和硬脂酸镁；任选地还具有由聚乙烯醇组成的涂层。
所述片剂的例子每片具有以下组成：贝沙格列净，在3-60mg之间；甘油二山嵛酸酯，在100-140mg之间；聚环氧乙烷，在50-75mg之间；乳糖，在40-50mg之间；泊洛沙姆188，在40-45mg之间；微晶纤维素，在60-80mg之间；胶体二氧化硅，4-5mg之间；硬脂酸镁，6-9mg之间；任选地还具有10-12mg的由聚乙烯醇组成的包衣。
本发明的三种优选的片剂包含以下片芯中的一种，对于所述片芯赋形剂的更多细节是众所周知的，并且还可以在《药用赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)》(Sheskey编，Cook&Cable；第8版2016)中找到：
(i) (ii) (iii)
贝沙格列净 5mg 10mg 20mg
聚环氧乙烷，平均分子量900,000 65mg 65mg 65mg
甘油二山嵛酸酯 120mg 120mg 120mg
乳糖(无水或一水合物，例如喷雾干燥) 45mg 45mg 45mg
泊洛沙姆188 42mg 42mg 42mg
微晶纤维素 70mg 70mg 70mg
胶体二氧化硅 4.5mg 4.5mg 4.5mg
硬脂酸镁 7.5mg 7.5mg 7.5mg
片芯的硬度优选为40-60N或60-90N，易脆性<1％重量。
本发明还提供了一种片剂，其片芯的包衣由聚乙烯醇、二氧化钛和聚乙二醇3350这三种聚合物膜中的一种组成。包衣的量可以是片芯重量的3％。
在这些优选的片剂中：泊洛沙姆188应该是微粉化的；乳糖可以是无水的，但优选是一水合物；任选的，包衣可以由聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉、亮蓝FCF和靛蓝胭脂红组成，例如Opadry II蓝产品。
本发明还提供了一种口服剂型(特别是固体口服剂型，例如片剂)，其在一组健康受试者中的几何平均值Cmax和几何平均值AUC0-t，其对数转换的Cmax和对数转换的AUC0-t的90％置信区间在指数后完全落在具有以下组成之一的参比片剂(也参见下面的片剂U5、U10和U20)在同一队列中的几何平均值Cmax和几何平均值AUC0-t的80.00-125.00％之间。
(a)一种片剂，具有：由5mg贝沙格列净、65mg平均分子量约为900,000的非离子型聚环氧乙烷、120mg甘油二山嵛酸酯粉末、45mg喷雾干燥的乳糖一水合物、42mg微粉化的泊洛沙姆188、70mg微晶纤维素、4.5mg无定型无水胶体二氧化硅和7.5mg硬脂酸镁混合物组成的片芯；以及由10.77mg混合物组成的薄膜包衣，其中混合物包括PVA、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉、亮蓝FCF和靛蓝胭脂红(如Opadry IITM蓝色85F99153)；其中，片芯利用14.8×6.5mm的片状片剂冲头压缩形成，硬度在40-60N之间。
(b)一种片剂，具有：由10mg贝沙格列净、65mg平均分子量约为900,000的非离子型聚环氧乙烷、120mg甘油二山嵛酸酯粉末、45mg喷雾干燥的乳糖一水合物、42mg微粉化的泊洛沙姆188、70mg微晶纤维素、4.5mg无定型无水胶体二氧化硅和7.5mg硬脂酸镁混合物组成的片芯；以及由10.92mg混合物组成的薄膜包衣，其中混合物包括PVA、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉、亮蓝FCF和靛蓝胭脂红(如Opadry IITM蓝色85F99153)；其中，片芯利用14.8×6.5mm的片状片剂冲头压缩形成，硬度在40-60N之间。
(c)一种片剂，具有：由20mg贝沙格列净、65mg平均分子量约为900,000的非离子型聚环氧乙烷、120mg甘油二山嵛酸酯粉末、45mg喷雾干燥的乳糖一水合物、42mg微粉化的泊洛沙姆188、70mg微晶纤维素、4.5mg无定型无水胶体二氧化硅和7.5mg硬脂酸镁混合物组成的片芯；以及由11.22mg混合物组成的薄膜包衣，其中混合物包括PVA、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉、亮蓝FCF和靛蓝胭脂红(如Opadry IITM蓝色85F99153)；其中，片芯利用14.8×6.5mm的片状片剂冲头压缩形成，硬度在40-60N之间。
这些参比片剂(a)，(b)和(c)可以按以下方式制造：(i)混合贝沙格列净、胶体二氧化硅和80％的MCC，然后筛分混合物；(ii)加入剩余的MCC，得到混合物“A”；(iii)筛分聚环氧乙烷、甘油二山嵛酸酯和乳糖，得到混合物“B”；(iv)将混合物“A”和“B”混合在一起；(v)加入过筛的硬脂酸镁，然后进一步混合；(vi)将该材料压缩成片芯，例如使用14.8×6.5mm的片状冲头和适当的模具；(vii)除尘；和(viii)包衣，例如使用12％或18％w/w的包衣材料悬浮液以获得一种使片剂质量增加3％左右的包衣。用于制造这些参比片剂的贝沙格列净制剂应具有WO2011/153953中公开的固体结晶形式。这类制剂的优选实施例具有d(0.9)≤700μm的粒度分布。
评估对数转换的Cmax和AUC0-t值的90％置信区间是否在参考片剂所达到的值的80.00-125.00％范围内的更多详细信息会在下一节中给出，例如，在适当检测群体中使用随机交叉研究等。
生物等效性
因此，本发明提供了与参比片剂(a)至(c)生物等效的口服剂型。口服剂型含有与相关参考片剂相同摩尔量的贝沙格列净，即与5mg、10mg或20mg的式(I)贝沙格列净相同量。
在生物利用度和生物等效性领域中，如何确定任何特定片剂是否满足等效生物利用度和药代动力学生物等效性的法规要求是众所周知的，例如：Niazi(2014)《生笏等效性测试手册(Handbook of Bioequivalence Testing)》，第2版，ISBN 978-1482226379；((FDA行业指南-根据ANDA提交的药物药代动力学终点的生物等效性研究(FDA Guidance forIndustry：Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for DrugsSubmitted Under an ANDA)》，2013年12月；((FDA行业指南：在NDAs或INDs提交的生物利用度和生物等效性研究-通则(FDA Guidance for Industry：Bioavailability andBioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs-General Considerations)》，2014年3月；《FDA行业指南：生物分析方法验证(FDA Guidance for Industrp：Bioanalytical Method Validation)》，2018年5月；《生笏等效性研究指南(Guideline OnThe Investigation Of Bioequivalence)》，EMA，2010年1月(CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1/Corr**)；以及《改良释放剂型药代动力学和临床评估指南(Guideline on thepharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms)》，EMA 2014年11月(EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1)。
许多因人而异的因素会影响血浆中药物的浓度。因此，通常要考虑受试者的质量，是在空腹还是餐后状态下服用药物，受试者的肝和/或肾功能损害程度，受试者伴随摄入的药物，食物，酒精或烟草，以及性别，种族，遗传和文化影响。因此，即使在最佳控制条件下，药物浓度也可能因个体而异。通过参考体外测试的特性可最精确地确定缓释制剂的特性说明，例如以时间为函数的溶出百分比(参见本文其他部分)。当参考体内测试的特性时，将效果调整或标准化为特征良好的原型受试者中的预期行为是适当的。
然而，从实际的角度来看，即使是原型受试者的特性也不能记录个体之间的所有变化，由于这个原因，制剂之间的比较通常是通过向相同个体施用需要比较的每种制剂，例如，某一天是参考制剂，另一天是比较的制剂，反之亦然。通常允许经过相当长的一段时间(至少是10个前一制剂药物的半衰期)，使得一种制剂的预先施用几乎不可能影响后续制剂施用后的测试。由于几乎总是存在大量的个体间差异，因此通常对个体组进行比较，通常不少于12个。当分别服用两种制剂的受试者之间的药代动力学检测的比较符合某些标准时，就说明这两种制剂具有生物等效性。
原则上，有许多方法可以定义制剂之间的生物等效性，但本文采用了一种用于监管目的的普遍标准，如果测试制剂参数几何平均值的对数的90％置信区间的下限在指数后≥参比制剂相同参数的几何平均数的80.00％，如果测试制剂参数几何平均值的对数90％置信区间的上限在指数后≤参比制剂相同参数的几何平均数的125.00％，这两种制剂特定的药代动力学参数被认为是生物等效性的。可达的最大药物浓度(Cmax)，从开始给药到最后可检测时间的药物浓度随时间的曲线下面积(AUC0-t)，从开始给药外推到无限时间的药物浓度随时间的曲线下面积(AUC0-∞)是必须符合该测试的典型参数。在这些计算中使用几何均值和对数，因为大多数生理变量，包括药物血浆浓度，通常在同一个体的重复采样以及在人群中不同个体的采样上呈对数正态分布。
因此，本发明提供了一种含有贝沙格列净的缓释片剂，其中Cmax和AUC0-t与参比片剂(a)至(c)中的任一种生物等效。
为了确保统计功效，将在多个受试者中测量Cmax和AUC0-t，例如在含有至少12个(通常在24到36个之间)健康成年人的组中。
为确认生物等效性，可以使用两周期，两序列，两治疗，单剂量，交叉研究设计，单剂量平行研究设计或重复研究设计。首选设计是使用健康受试者的两周期，两序列，两治疗，单剂量，交叉研究设计。每个研究对象应随机接受任一治疗(试验和参比药物)。应使用最准确，灵敏和可重现的方法来测量血浆中的药物浓度。对贝沙格列净而言，优选的方法是利用经过验证的高效或超高效液相色谱分离，并通过串联质谱法检测分析物。对缓释贝沙格列净片剂而言，空腹生物等效性研究和餐后生物等效性研究都应该开展。每种情况下都应测试最高剂量的制剂。不推荐多剂量(例如，稳态)研究。
通常至少需要12名具有可评估数据的受试者来支持确定生物等效性。对在空腹状态下进行的研究，给药前至少禁食10小时，并且应在给药前1小时至给药后1小时内禁止饮水。给药后至少4小时内不得提供食物。研究性产品可以提供240mL水。
对在餐后状态下进行的研究，先提前禁食至少10小时，然后提供800至1000kcal的标准高脂肪，高卡路里餐，其中约150，250和500-600kcal分别来自蛋白质，碳水化台物和脂肪(参见，《FDA行业指南：根据ANDA提交的药物药代动力学终点的生物等效性研究(Guidance for Industry：Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpointsfor Drugs Submitted Under an ANDA)》，(2013)，以及《改良释药剂型的药代动力学和临床评估指南(Guideline on the pharmacokinetic and clinicalevaluation ofmodified release dosage forms)》(EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1)5.1.4.1节)。用餐时间应在30分钟内或更短时间，并且药物应在用餐开始后的30分钟内进行。至少在4小时内不提供额外食物。
为了在任一餐食状态下检测，应以适当的时间间隔抽取静脉血样本，通常总共包括12至18个样本，并至少覆盖药物三个最终消除半衰期。建议在预期的Tmax附近密集采样，以获得最准确的Cmax。
因为确定Cmax和AUC0-t需要消耗每一片测试的片剂，而且即使片剂在所有方面都是相同的，是相同的受试者服用，每次测试都存在差异，但药代动力学参数是根据施用一个生产批次的片剂的代表性样品组的受试群体的Cmax和AUC的平均值来确定的。平均值是几何平均数，而不是算术平均数。以Cmax为例，在含有6个受试者的队列中，几何平均值Cmax是6个受试者Cmax乘积的六次方根。如果将Cmax对数的算术平均值指数化，则将得到相同的结果。每个受试者Cmax的对数将共同形成受试者Cmax的对数分布。
为了将第二批次生产的片剂与第一批次生产的进行比较，可以给相同对象施用第二批次生产的片剂来重复测量过程。(在实际中，每个受试者的给药顺序是随机的，因此一些人先施用第二批次生产的片剂，而一些人先施用第一批次生产的片剂。)通过从第二批次生产的片剂的Cmax对数中减去第一批次生产的片剂的Cmax对数来计算的差值。这个差值的指数是第二个片剂的Cmax与第一个片剂的Cmax的比例，如果差为0(e0＝1)，则该比例为1。按照分析两组值之间差异的常用统计方法(方差分析)，确定对数差异的90％置信区间的端点。为了使这两个分布被视为生物等效，对数差异的90％置信区间的端点必须落在-0.22314至+0.22314之间。如果将这两个值指数化，则分别是80.00％和125.00％(例如，e-0.22314＝0.8000)。
虽然认为给每个受试者服用每个生产批次的片剂以最小化测量值之间的变化是有利的，如果使用不同的受试者队列评估两个生产批次的片剂，可以使用类似的方法，其中计算两个队列的对数的平均差，并构造对数差的90％的置信区间。
这种类型的测试可用于确定所讨论的片剂是否是本文所定义的片剂。通过上述方法将未知生产过程制成的一批片剂与参考Cmax和AUC0-t定义的本发明的一批片剂进行比较，两个批次的Cmax和AUC0-t对数差的90％置信区间的端点落在-0.22314到+0.22314之间，则由未知生产过程制成的片剂是符合相关Cmax和AUC0-t要求的片剂。
以上的推论是，如果一组受试者两次服用同一生产批次的本发明片剂，并且参考Cmax和AUC0-t定义，则第一和第二次的Cmax和AUC0-t之间的对数差的90％置信区间的端点将落在-0.22314和+0.22314之间。
更正式地表达是，同一批次的两个代表性样本组在健康受试者队列中产生Cmax对数和AUC0-t对数的组间平均差，该差值的90％置信区间的端点落在-0.22314到+0.22314之间。与上段的区别是，两个样本组的测试顺序可以在该队列的受试者中随机分配，例如生物等效性测试法规指导文件中建议的那样。
体外溶出度试验
缓释固体口服剂型的检测方法在本领域中是公知的，包括USP<711>，其规定了检测速释和缓释固体口服剂型的装置类型以及方法。
贝沙格列净缓释片剂的测试在USP装置1(例如一种标称容量为1升的篮式装置)中进行，加入900毫升0.1N HCl(即模拟胃液)，并以50rpm的速率搅拌，温度保持在37±0.5℃。将单个片剂放入装置，并在指定时间(例如1、3、5和8小时)不放回地抽取10ml液体进行采样。检测每个时间点液体样品中贝沙格列净的浓度(例如，经过验证的HPLC法)，从而计算片剂的释放量。如果这种方法涉及在HPLC分析之前过滤抽出的液体，为了避免贝沙格列净与过滤器(例如与PVDF材料)可能的相互作用引起的变化，可以过滤液体的第一部分(例如10ml样品中的3.5mL)，然后对后续部分(例如10ml样品中剩余的6.5mL)进行分析。
测试最多可以分为三个阶段，称为级别。在第一阶段(一级测试)中分析6个片剂。如果没有单个值超出每个规定范围，并且在最终测试时间没有单个值小于规定值，则记录为成功。如果不符合此标准，再分析另外6片(二级测试)。如果12个单元的平均值都在每个规定的范围内(即1，3，5和8h)，以及在最终测试时间不低于于规定量，并且在每个规定范围外的片剂都不超过标示量的10％(即对20mg片剂来说是2mg)，以及低于规定量的片剂在最终测试时间不低于标示量的10％。如果不符合二级标准，则必须进行三级测试。再测试12片。24片的平均值必须在每个规定的范围内，并且在最终测试时间不低于规定量。在24个片剂中，在每个规定范围外的片剂超过标示量10％的数量不超过2个，低于规定量的片剂在最终测试时间超过标示量的10％的数量不超过2个；每个规定范围外的片剂都不超过标示量的20％(即对20mg片剂来说是4mg)，或者低于规定量的片剂在最终测试时都不超过标示量的20％。
如果一个生产批次的贝沙格列净缓释片剂满足三个测试中至少一个测试的成功标准，则说明其通过正式的溶出度验收试验。生产批次的代表性片剂需要满足这些标准，如USP<711>验收表2中所规定的。实际上，一旦成功，测试就会终止。不应进行其他测试，例如，如果在三级测试中失败，则从一级实验重新开始重复测试。
因此，本发明提供了一种含有贝沙格列净的缓释片剂，其中所述片剂一个生产批次，其组分、测试或生产方法在U5、U10、U20或U40制剂(见下文)工艺、测试或成分变化的正式可接受范围内。在这四种制剂中，U20是治疗糖尿病的最优选制剂。
本发明还提供了一种含有贝沙格列净的缓释片剂，其中所述片剂来自具有U5、U10、U20或U40制剂(见下文)成分的生产批次。
类似地，本发明提供了一种固体口服剂型(特别是片剂，例如缓释片剂)，其含有贝沙格列净，并且在模拟胃液的体外溶出度试验中，与如上定义的参考片剂(a)、(b)或(c)之一相比，其f2值>50，其中f2是平方误差和的十进制对数倒数平方根变换值：其中：n是测定溶出度时间点的数量；Ri是参考片剂在第i个时间点的溶出百分比；Ti是固体口服剂型在第i个时间点的溶出百分比。
本发明提供了一种缓释片剂，其含有贝沙格列净，并且在模拟胃液的体外溶出度试验中，1小时后可释放≤17％的贝沙格列净，8小时后可释放≥80％的贝沙格列净。优选地，片剂在3小时后释放20-45％的贝沙格列净，和/或在5小时后释放45-75％的贝沙格列净。如上所述，在5小时后释放的45-75％范围内，片剂有可能释放(a)45-72％的贝沙格列净，(b)50-70％的贝沙格列净，(c)49-69％的贝沙格列净或(d)48-68％的贝沙格列净。此外，在3小时后释放的20-45％范围内，片剂有可能释放23-43％的贝沙格列净。
本发明还提供了一种固体口服剂型，通常为缓释片剂，其含有贝沙格列净，且通过模拟胃液的正式溶出度验收试验(见上文)，其标准为1小时后释放贝沙格列净≤17％，8小时后释放贝沙格列净≥80％。优选地，溶出度验收试验的标准是在3小时后释放20-45％的贝沙格列净(例如23-43％之间)和/或在5小时后释放45-75％的贝沙格列净(例如，如上所述的45-72％、50-70％、49-69％或48-68％)。在正式的溶出度验收试验中，这些剂型至少通过USP<711>验收表2规定的正式三级测试方案中的一个。
治疗方法
本发明的片剂可用于治疗糖尿病及其症状，特别是2型糖尿病。更具体地，本发明的片剂可以用作饮食和运动的辅助手段，以改善患有2型糖尿病的成人的血糖控制。
本发明提供了治疗患有糖尿病或其症状的受试者的方法。所述方法包括向患者施用本发明的片剂，通常包括无限期地或直到达到期望治疗效果为止的重复施用(例如每天一次)。通常每天一次5mg，10mg，20mg或40mg剂量的贝沙格列净。
类似地，本发明提供了用于这种治疗方法的本发明的片剂。
本发明还提供了贝沙格列净和至少一种药学上可接受的赋形剂在制备治疗糖尿病药物中的用途，其中所述药物是如上所述的本发明的片剂。药学上可接受的赋形剂(们)可以如本文所述选择，以制备本发明的缓释片剂。
如上所述，本发明的单片片剂优选地含有5mg、10mg、20mg或40mg的贝沙格列净。因此，本发明的方法和用途通常涉及向受试者施用5mg、10mg、20mg或40mg(或其整数倍)的贝沙格列净，例如每天一次5mg，10mg，20mg或40mg。
这些治疗方法和用途也适用于正在接受其他糖尿病疗法，例如GLP-1受体激动剂(例如艾塞那肽、利司那肽、杜拉鲁肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽或索马鲁肽)的糖尿病患者。如本文其他地方所讨论的，本发明的片剂可以安全地用于患者，而不需要改变处方模式。
现有的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽，利司那肽，利拉鲁肽，阿必鲁肽，杜拉鲁肽和索马鲁肽(Gentilella等人综述(2019)《糖尿病代谢研究与综述(Diabetes Metab ResRev)》35：e3070 doi：10.1002/dmrr.3070)。前两个是exendin-4的类似物，exendin-4是一种从毒蜥唾液中分离出来的肽，可以在被咬猎物中引起严重的低血糖，从而帮助毒蜥捕食。后四种是可以延长血浆半衰期的修饰后的人GLP-1类似物。这些激动剂的批准剂量如下：艾塞那肽，5p g或10μg皮下注射，每天两次，或每周注射一次缓释贮存制剂；利司那肽，20μg皮下注射，每天一次；维持治疗阶段，皮下注射1.2或1.8mg利拉鲁肽，每天一次；其他是每周皮下注射，阿必鲁肽以30或50mg的剂量，杜拉鲁肽以0.75或1.5mg的剂量，索马鲁肽以0.5或1.0mg的剂量。
本发明的实施方式
实施例1-泡腾片
开发含有10、15或20mg贝沙格列净的泡腾片。早期的片剂是由羟丙基甲基纤维素(HPMC；低和中等粘度)，乳糖一水合物，碳酸氢钠和硬脂酸镁组成，通过直接压缩形成。在稳定性研究中，这些种赋形剂首次被证明均与贝沙格列净相容(例如，一水柠檬酸作为泡腾剂进行测试时观察到分解)。将贝沙格列净和乳糖一水合物(稀释剂)混合并过筛，然后在搅拌机中加入HPMC，碳酸氢钠和二氧化硅。最后，硬脂酸镁作为润滑剂加入，片剂形成。
最初提出了两种目标释放曲线，在12小时或18小时释放≥80％的贝沙格列净，这是片剂在900ml 0.1N HCl的体外溶出度试验中(USP装置2，37±0.5℃，50rpm，带卡槽)评估到的。片剂组合物如下：
具有HPMC混合物的片剂在10小时释放68％，在14小时释放82％。相反，具有单一HPMC的片剂在10小时释放62％，在12小时释放75％，在16小时释放89％。
另外制备了两批：
成分 质量(mg) ％wt 质量(mg) ％wt
贝沙格列净 10 6.67％ 10 6.67％
HPMC(低) 40.5 27％ 28.125 18.75％
HPMC(中等) - - 9.375 6.25％
乳糖一水合物 83 55.33％ 86 57.33％
碳酸氢钠 15 10％ 15 10％
硬脂酸镁 1.5 1％ 1.5 1％
总计 150 100％ 150 100％
这两种片剂在12小时之前具有相似的释放曲线(75％)，但随后使用HPMC混合物的释放稍快(18小时91％vs.87％)。
进一步制备各种片剂，最终选择的片剂组成如下：
成分 质量(mg) ％wt
贝沙格列净 10 6.67％
HPMC(低) 37.5 25％
乳糖一水合物 86 57.33％
碳酸氢钠 15 10％
硬脂酸镁 1.5 1％
总计 150 100％
最先测试不同配方的20mg片剂：
成分 质量(mg) ％wt 质量(mg) ％wt
贝沙格列净 20 13.33％ 20 13.33％
HPMC(低) 45 30％ 30 20％
HPMC(中等) - - 15 10％
乳糖一水合物 67.75 45.17％ 67.75 45.17％
碳酸氢钠 15 10％ 15 10％
胶体二氧化硅 0.75 0.5％ 0.75 0.5％
硬脂酸镁 1.5 1％ 1.5 1％
总计 150 100％ 150 100％
这些片剂的释放曲线比预期慢(两种情况下12小时的释放均小于75％)，因此进行了修改。最终选择的15mg和20mg片剂组成如下：
成分 质量(mg) ％wt 质量(mg) ％wt
贝沙格列净 20 13.33％ 15 10％
HPMC(低) 37.5 25％ 37.5 25％
乳糖一水合物 76 50.67％ 81 54％
碳酸氢钠 15 10％ 15 10％
胶体二氧化硅 0.75 0.5％ 0.75 0.5％
硬脂酸镁 0.75 0.5％ 0.75 0.5％
总计 150 100％ 150 100％
各种进一步的体外研究数据表明，低粘度HPMC(19-24％甲氧基，7-12％羟丙基，20℃时2％水溶液的表观粘度约3000mpa·s)可作为唯一的释控聚合物，可得到所需的释放曲线。使用1％的硬脂酸镁可以避免粘附。因此，用于临床研究的最终批次具有以下成分(质量以mg表示)和释放曲线：
先将乳糖一水合物和贝沙格列净混合，然后加入HPMC，碳酸氢钠和二氧化硅，最后加入硬脂酸镁可制成这三种片剂。该混合物的压片是用7mm冲头直接压缩形成。片剂在40℃温度和75％相对湿度下稳定存放1个月。
这三种缓释(XR)片剂和20mg速释(IR)片剂一起进行人体临床试验，以评估药代动力学和药效学。在空腹(第1天和第2天)或餐后(第3天)状态下，每天给药一次，持续5天。空腹状态下的平均PK±SD为：
20mg IR 10mg XR 15mg XR 20mg XR
Cmax(ng/mL) 238±85.1 54.6±22.9 75.9±23.1 99.9±77.9
Tmax(h) 1.0 3.0 5.0 4.0
AUC0-24h(ng h mL-1) 961±252 341±123 525±169 632±334
AUC0-∞(ng h mL-1) 1024±263 391±133 615±170 746±321
t1/2z(高) 7.14±3.88 8.15±2.30 8.17±2.85 9.42±3.45
因此，与20mg速释片剂相比，20mg缓释片剂的Cmax约为40％，且具有更长的半衰期，但生物利用度明显降低约30％。三个缓释剂量的吸收和清除是一致的，Cmax和AUC值随着剂量的增加而增加。
在20mg IR制剂中，较低的Cmax和较长的Tmax表明食物减少了贝沙格列净的量并延迟了贝沙格列净的吸收。尽管食物降低了20mg IR制剂的吸收率，但其对整体生物利用度的影响很小。
在10mg XR制剂中，除缩短平均Tmax之外，食物似乎对PK几乎没有影响。然而，PK的检测结果表明，在空腹和餐后状态下，中位值Tmax是相同的。
在15mg和20mg XR制剂中，食物降低了Tmax，但在两种剂量在空腹和餐后状态下的平均Cmax和平均AUC0-∞相似。这些检测结果表明，服用15mg和20mg XR制剂后，食物可能加快但并未增加贝沙格列净的吸收程度。
就药效学而言，所有片剂均与健康受试者显著的剂量依赖性葡萄糖尿有关。与IR制剂相比，XR制剂的葡萄糖排泄较晚发生，但每日的总葡萄糖排泄量相当。通常，所有片剂在空腹和餐后状态下施用后的前12小时和第2天的尿葡萄糖排泄量最高。超过24h后，似乎所有片剂中食物对葡萄糖排泄的影响都很小，因为餐后状态下的排泄量落在空腹状态下的范围内。
尽管这些XR制剂成功降低了贝沙格列净的Cmax，但生物利用度和药代动力学比预期的更不稳定。特别地，Tmax的变化是不可接受的，可能是因为未能将片剂保留在胃中。过早的从胃中排出也可以解释零星降低的生物利用度，部分原因是抵消了酸驱动的泡腾引起的破坏性压力。因此，需要进一步开发XR制剂以减少这种可变性。
实施例2-颗粒释放胶囊
在胃中分散成大量微丸或小颗粒的胶囊将减少贝沙格列净总量在一次事件中从胃中排出的几率。因此，提出了两种依赖于释放多个贝沙格列净颗粒胶囊的方法。第一个是释放出漂浮在胃酸中的低密度颗粒；第二个是释放包衣颗粒。
制备5种漂浮颗粒制剂(“浮球”胶囊)，并如前所述在0.1N HCl的体外溶出度试验中进行评估。这些胶囊的含量(mg/胶囊)，以及12小时后释放的贝沙格列净百分比如下：
*聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯氯化物)1∶2∶0.1
测试了21种带有包衣小丸的配方，其中有7种小丸分别具有三种不同的包衣。组成和12小时溶出度百分比如下：
*聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯氯化物)1∶2∶0.2
根据体外溶出度试验，配方选择如下：
为了制备颗粒：贝沙格列净，甘油二山嵛酸酯(缓释剂和漂浮剂)，丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit RS PO；基质材料)，微晶纤维素(MCC；填充剂)和聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂和崩解剂)混合；然后加水形成湿颗粒。挤压和滚球得到湿颗粒，然后将其干燥以形成漂浮颗粒，并将其填充到胶囊中。
为了制备包衣颗粒，将贝沙格列净、微晶纤维素(填充剂)、泊洛沙姆188(增溶剂)和聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂和崩解剂)混合，然后加水形成湿颗粒。挤压和滚球得到湿颗粒，然后将其干燥。混合滑石粉(润滑剂)、TEC(增塑剂)和水形成包衣组合物，然后将其与两种Eudragit共聚物组分(缓释包衣)混合得到悬浮液。这用于包覆干颗粒，并将包覆的颗粒填充到胶囊中。
加速稳定性研究表明，组合物可在40℃和75％RH下稳定保存8周，但它们的溶出曲线变化显著(包衣颗粒较慢，漂浮物较快)。因此，这些制剂成功地改变了贝沙格列净的药代动力学特征，但其保质期对于商业目的而言不是最佳的。
实施例3-漂浮片剂
漂浮在胃内容物中的片剂可延迟从胃中转运，从而避免如上文实施例1中所述的从胃中快速过早地排出。
制备了两种原型制剂，其组成如下(mg/片)：
H I
贝沙格列净 15 15
非离子型聚环氧乙烷 105 60
甘油二山嵛酸酯 100 120
乳糖(填充剂) - 25
微晶纤维素(MCC)(填充剂) 77 77
胶体二氧化硅 1.5 1.5
硬脂酸镁 1.5 1.5
总计 300 300
将这些片剂压缩至40N或50N的硬度，然后进行如实施例1和2中所述的体外溶出度试验。在8和12小时时，贝沙格列净的释放百分比如下：
高，40N 高，50N I，40N I，50N
8小时 59.8 67.9 82.7 51.4
12小时 95.6 95.2 100 76.9
根据这些结果，最终选择的片剂配方如下：
mg/片 ％wt 功能
贝沙格列净 15 5 活性成分
聚环氧乙烷(PEO) 105 35 粘膜粘附基质
甘油二山嵛酸酯 100 33.3 阻燃剂和漂浮剂
微晶纤维素 77 25.7 填充物
胶体二氧化硅 1.5 0.5 助流剂
硬脂酸镁 1.5 0.5 润滑剂
总计 300 100％
这些片剂是通过将(a)贝沙格列净，MCC，甘油二山嵛酸酯和PEO组合，以及(b)二氧化硅和硬脂酸镁组合，并且(a)和(b)组合后直接压缩形成片剂。
加速稳定性研究表明，片剂在40℃和75％RH下可稳定保存8周，且溶出曲线差异最小。
实施例4-更快缓释的片剂
开展进一步的工作以从实施例3的粘膜粘附片剂中获得更快的释放(目标是在4-6小时完全释放)，同时保持类似的片剂组合物和直接压片的制造技术。因此，对片剂组合物进行了修饰，进一步研究后得到了两种配方：
J(mg) J(％wt) K(mg) K(％wt)
贝沙格列净 15 4.3 15 4.3
聚环氧乙烷 65 18.8 50 14.3
甘油二山嵛酸酯 120 34.7 120 34.4
乳糖 45 13.0 - -
泊洛沙姆188 42 12.1 87 24.9
微晶纤维素(MCC) 50 14.5 50 14.3
聚乙烯吡咯烷酮 - - 15 4.3
胶体二氧化硅 4.5 1-3 6 1.7
硬脂酸镁 4.5 1-3 6 1.7
总计 346mg 100％ 349mg 100％
这些片剂的制备方式和实施例3的一致，即将除润滑剂和助流剂之外的所有组分混合，然后将它们与组合的润滑剂/助流剂混合，并直接压缩制成30N硬度的片剂。
片剂在8小时内的溶解情况如下：
小时 0 1 2 3 4 5 6 8
J％ 0.0 10.7 23.6 38.3 59.5 85.7 94.7 94.2
K％ 0.0 7.4 20.8 46.8 83.9 95.4 94.2 92.0
片剂可以在40℃和75％RH下至少可以稳定保存8周。存储后，片剂J的溶出曲线的差异可忽略不计，但是片剂K的释放曲线稍快。此外，两种片剂在储存后都变得稍硬。
因此，成功实现了比实施例3更快的释放。
实施例5-无乳糖缓释片
实施例4的片剂J包括乳糖。这是一种动物来源的材料，因此测试了替代填充剂，目的是使片剂具有类似的释放曲线。特别地，测试了替代品甘露醇，山梨醇，木糖醇和麦芽糊精(每种均为45mg)。
首先证明这四种成分均与贝沙格列净兼容。
甘露醇代替乳糖后得到的片剂具有类似的释放行为，这两种片剂在体外5小时内的释放百分比都>90％。尝试更高的片剂硬度(45-55N)导致漂浮时间更短，因此溶解速度稍快。
使用麦芽糊精，山梨醇和木糖醇的片剂的释放速度比使用乳糖和甘露醇的略快，可能是因为它们的溶解度更高。
总体而言，通过用替代赋形剂代替乳糖以实现类似的溶解行为是可行的。
实施例6-临床试验用缓释片
制备五个漂浮的粘膜粘附片用于临床试验，包括实施例3中的最终配方和实施例4中的片剂J&K。它们的组成和特性是：
L M N o P
贝沙格列净 15 15 15 15 15
聚环氧乙烷 105 85 65 65 50
甘油二山嵛酸酯 100 100 120 120 120
无水乳糖 - 45 45 45 -
泊洛沙姆188，微粉化 - - 42 42 87
MCC 77 77 50 50 50
PVPP - - - - 15
胶体二氧化硅 1.5 1.5 1.5 4.5 6
硬脂酸镁 1.5 1.5 1.5 4.5 6
总计 300 325 340 346 349
硬度范围 40N 40-50N 20-30N 30N 30N
通常，这些是通过将(a)贝沙格列净和MCC的混合物、(b)润滑剂和助流剂的混合物以及(c)剩余成分的混合物组合来制备的。然后使用具有14×6mm片状冲头的旋转压缩机将该混合物压缩至所需的硬度。易脆性不超过1％w/w。
使用配方N时发现有一些粘附现象，为解决此问题，增加硬脂酸镁的量至4.5mg。进一步增加二氧化硅的量以制备制剂O。
制剂L、M和O在溶解性、稳定性等方面具有最佳的整体特性。选择这三种片剂用于进一步研究溶解时间的影响：片剂L在10至12小时之间的释放由80％变为90％；对片剂M而言，这发生在8至10小时之间；对于片剂O而言，这发生在5至6小时之间。因此，这些片剂被命名为XR11，XR8和XR5以反映其溶出度，并将其用于临床试验测试。
实施例7-临床试试验用片剂中的替代剂量
基于实施例6(片剂O)中XR5的结果，以相同的方法进一步制备漂浮粘膜粘附片剂，但其含有10mg或30mg贝沙格列净。此外，这些片剂的薄膜包衣由Opdary II white制成。最终的片剂具有以下组成(mg/片)：
包衣片剂在50℃下固化24h，以研究对硬度的影响。片剂的溶解释放曲线和硬度不受固化的影响，因此该处理方法未开展进一步研究。
加速稳定性研究表明其对片剂的溶出性能没有影响。
在体外溶出度试验中(如上所述)，贝沙格列净的释放如下：
时间(小时) Q10 Q15 Q30
1 9％ 9％ 8％
3 47％ 44％ 44％
5 85％ 82％ 80％
8 96％ 96％ 94％
这些片剂的稳定性和释放特性均符合预期特性，因此它们与实施例6的XR5、XR8和XR11片剂一起被纳入人体临床试验。
实施例8-粒度分布
在含有20mg或30mg贝沙格列净的XR5型片剂的体外溶出度试验中，评估结晶贝沙格列净的粒度分布对片剂溶出度的影响。测试了各种粒度分布，d(0.9)约在10μm至700μm的范围内(即粒度分布中，90％总体积的结晶贝沙格列净颗粒的直径不超过10μm至700μm)，例如d(0.9)为220μm或325μm。这些不同d(0.9)的片剂的溶出曲线没有显著变化，因此结晶贝沙格列净的粒度分布不被视为片剂溶出的重要参数。
实施例9-临床试验
开展一项两阶段、开放标签的1期临床试验，以评估健康男性受试者多次口服漂浮片剂的药代动力学。第1部分评估了XR5、XR8或XR11片剂中的PK(实施例6)。第2部分评估三种剂量(10mg，15mg和30mg)片剂的5小时释放曲线(实施例7)。次要目标是评估贝沙格列净的安全性和耐受性，以及评估食物对PK参数的影响。
第1部分使用了交叉设计。20名受试者分别服用3种15mg片剂或20mg胶囊(大小为2的白色不透明明胶胶囊，其中含有20mg贝沙格列净和硅化微晶纤维素)。有4个给药期，其间没有洗脱。第一个给药期为空腹状态下给药2天，每天1次，然后在餐后状态下给药1天。第二至第四给药期为在空腹状态下给药1天，在餐后状态下给药1天。受试者随机分配，可能接受4周期交叉研究中4种制剂中的1种，24种排列中的1种，其单个限制条件是第一个给药期每种制剂纳入5次。
第2部分是在30个受试者中进行平行研究。在空腹状态下每天给药一次，持续2天，在餐后状态下给药1天。
受试者处于直立位置，在不咀嚼的情况下，将片剂(或胶囊)与200mL左右的水一起吞服。空腹状态下的给药发生在至少10个小时的过夜禁食后。对于空腹状态的剂量组，在给药后1小时提供早餐。餐后状态下的给药发生在标准餐开始后30分钟。利用已验证的HPLCMS/MS法在用K2EDTA抗凝的全静脉血样品中测定贝沙格列净血浆浓度(见下文)。
图1显示了第1部分试验中空腹受试者中贝沙格列净的几何平均血浆浓度。胶囊具有高Cmax，但使用XR5、XR8或XR11片剂成功地降低了Cmax，为所有服用这三种片剂的空腹受试者提供了一个延长的吸收阶段，其Tmax中位数为3小时(相比之下，服用胶囊为1小时)。考虑到它们较低的剂量(15mg vs20mg)，片剂的标准化Cmax降低至<5ng/mL/mg，而胶囊的则为10.2ng/mL/mg。餐后状态下Cmax也降低了，但幅度较低；XR11的下降幅度最大。在达到Cmax后，片剂和胶囊的血浆浓度以双相方式降低。总体而言，具体的药代动力学参数如下：
图2显示了第2部分试验中空腹受试者中贝沙格列净的几何平均血浆浓度。空腹受试者的所有剂量(10、15和30mg)均显示出延长的吸收阶段，Tmax中位数为3小时。在达到Cmax后，三种片剂的血浆浓度均以双相方式降低。在10-30mg剂量范围内，暴露量(AUC0-24h和Cmax)的增加通常与剂量成比，但清除率和分布体积与剂量无关。总体而言，具体的药代动力学参数如下：
总结药代动力学研究，相对于服用胶囊制剂，施用XR11，XR8和XR5片剂的吸收时间较长。在两种饮食状态下，施用20mg胶囊制剂后的平均暴露量均高于施用15mg缓释制剂后的平均暴露量。在缓释配方中，XR5的暴露量最大。与空腹状态下的施用相比，在餐后状态下施用缓释制剂使AUC0-24和Cmax的暴露量分别从27％提高至49％，71％提高至97％。施用10、15和30mg XR5制剂导致暴露按剂量比例增加。
人血浆样品的分析方法
如上所述，利用已验证的HPLC MS/MS法确定人血浆样品中贝沙格列净的浓度。如下提供了一个合适方法的示例。
内标‘IS’的是贝沙格列净，其中6个己糖碳被13C取代。其他内标物也可以使用，例如甲苯磺丁脲，但是同位素标记的内标物是优选的。
每次运行，包括“空白+IS”和“空白+药物”样品，以监测IS对分析物的影响，反之亦然。所有标准和重构的溶剂都是甲醇。基质是用K2EDTA抗凝的人血浆。
分析方法进行如下：解冻标准品、QCs、空白基质和研究样品(如适用)，涡旋约3分钟后移液；向空白、空白+IS、空白+药物、测试和校准标准品中加入100μL空白血浆；向空白+药物中加入含5μL 16000ng/mL的贝沙格列净加标溶液；用5μL 80ng/mL加标溶液进行加标试验；向每种浓度的校准标准品中添加5μL加标溶液；向QC管添加100μL适当浓度和重复多次的QC样品；如适用，将每种研究样本的100μL添加到适当的试管中；向空白、空白+IS、QCs和研究样品的试管中添加5μL的MeOH，如适用；向测试、空白+IS、校准标准和QC(和研究样品，如适用)中加入50μL的IS；向空白和空白+药物管中加入50μL的MeOH；在高速下涡旋约2分钟。
蛋白沉淀提取程序如下：向所有管中加入500μL乙腈(ACN)；高速涡流约3分钟，然后以3000rpm离心10分钟；将上清液转移到16x100mm标记的管中；在40℃的氮气流下蒸发10min左右至干；向每个管中加入200μL的MeOH以重构所有样品，高速涡旋约1分钟；转移到自动进样器小瓶进行LC-MS/MS分析；在3000rpm下离心小瓶约5分钟。
使用的设备是：Shimadzu公司的DGU 14A真空脱气器；溶剂输送系统，LC-10ADvp，SCL-10Avp，Shimadzu公司；自动注射器，HTC PAL，CTC分析；35℃的柱加热器，TS-130，PhenomenexTM；质谱仪，三重四极杆MS(API 4000)，Sciex。
实施例10-附加片剂强度
为了补充实施例9，制备了3和90mg的贝沙格列净片剂。3mg片剂与实施例9的片剂相似，但是从90mg片剂中去掉了赋形剂，从而其丧失了漂浮特性。准备了安慰片剂以观察漂浮特性。所有片剂均保留了粘膜粘着剂。新片剂组成如下：
片剂S中缺少MCC会影响压缩性，并出现严重的层压。因此，进一步制备具有25mg或50mg MCC的90mg片剂，或含有20mg乳糖和25mg MCC组合。此外，将润滑剂和助流剂与贝沙格列净共筛以减少层压。基于观察到的溶出度和漂浮度，制备以下片剂供临床使用：
如前所述，将(a)贝沙格列净和MCC共筛物和(b)聚环氧乙烷，泊洛沙姆，乳糖和甘油二山嵛酸酯混合，然后加入(c)硬脂酸镁和二氧化硅的混合物后制备。将该材料在14×6mm的片状冲头中压缩至所需硬度，然后对片剂进行包衣。
通过如上所述的USP<711>中的体外溶出度试验来评估贝沙格列净的释放(USP装置1，加入900M10.1N HCl，在37℃温度下以50rpm转速搅拌，无放回抽样)。下表是检测在0.1N HCl中贝沙格列净的合适色谱条件。将装置1中的10mL样品通过10μmPVDF过滤器，并将50μL注入色谱柱。
体外溶出度试验的结果如下：
时间(小时) T3 T10 T30 T90
1 8％ 8％ 6％ 5％
3 35％ 31％ 29％ 24％
5 62％ 57％ 51％ 44％
8 90％ 84％ 78％ 72％
在餐后和空腹患者的临床研究中，T10和T30片剂的具体药代动力学参数如下：
实施例11-进一步的粘膜粘附临床片剂
在上述实施例的基础上，制备用于临床研究的片剂如下：
片剂的制备方法如下：(i)使用带有#20筛网的振动筛选机共筛贝沙格列净、胶体二氧化硅和80％的MCC；(ii)在容器滚筒中以14rpm(U5)或18rpm(U10和U20)将筛分后的材料混合6分钟；任选地(iii)在具有813μm筛网的锥形筛磨机中以1000rpm筛分该材料和剩余的MCC，得到混合物‘A’；(iv)使用带有#20筛网的振动筛选机筛分聚环氧乙烷、甘油二山嵛酸酯和乳糖，得到混合物‘B’；(v)在容器滚筒中以14rpm的速度将混合物‘A’和‘B’混合；(vi)加入#30筛过筛后的硬脂酸镁，并在容器滚筒中以14rpm的速度混合；(vii)使用14.8×6.5mm斜角型片状冲头和适当的模具，使用具有10个冲头组，20-50rpm进料器和55-70rpm转台的Korsch XL100压片机，或使用具有32个冲头组和最小进料器Killian T-300压片机，将这种材料压缩成片剂芯；(viii)除尘；和(ix)在600mm(U5)或800mm(U10和U20)包衣锅中使用18％w/w的包衣材料悬浮液进行包衣。
在USP装置1，900mL的0.1N HCl，37±0.5℃温度，50rpm搅拌速度的体外溶出度试验中，贝沙格列净的释放如下：
时间(小时) U5 U10 U20
1 10％ 9％ 6％
3 40％ 34％ 27％
5 66％ 58％ 48％
8 93％ 88％ 80％
10 95％ 96％ 94％
片剂被证实是稳定的。U20片剂被选择用于需要20mg贝沙格列净的临床试验中。
以类似的但略有不同的方式制备其他批次的片剂。例如，步骤(vii)修改为使用具有19个冲头的Killian T-200压机。此外，步骤(ix)中包衣材料的浓度从18％降低至12％。经改良工艺制备而成的片剂具有所需的性能。
制备U20片剂的参比批次，片剂样品的体外溶出度试验显示，1、3、5和8小时后贝沙格列净的释放量分别为7％，27％，50％和86％。对另外九个生产批次进行了试验(全部在1、5和8小时进行测试；有五个也在3小时进行测试)，与参比片剂相比，f2值在54至94的范围内。
实施例12-稳定性测试
U20片剂在25℃/60％相对湿度或30℃/75％相对湿度下均保存长达5年，并根据USP<711>在模拟胃液的体外溶出度试验中检测不同时间点(3、6、9、12、18、24、36、48和60个月)片剂的溶出特征。
图3显示了6个代表性保存片剂在模拟胃液1、3、5和8小时后释放贝沙格列净的平均百分比。在这两种储存条件下保存整整5年后，溶出度试验检测到其1小时后释放的百分比保持低于17％，3小时后保持在20-45％范围内(甚至在23-43％之间)，5小时后保持在45-75％范围内(甚至在48-68％之间)，8小时后保持在80％以上。
在25℃下存储的样品，线性回归显示其在1和8小时后释放的平均百分比具有非常轻微的正斜率，而在3和5小时后释放的平均百分比具有非常轻微的负斜率。在30℃下存储的样品，线性回归显示8小时后释放的百分比具有非常轻微的正斜率，而1、3和5小时后释放的平均百分比具有非常轻微的负斜率。然而在这两种储存条件下，所有四个溶出时间点的95％置信的上限和下限分别大于和小于零，表示斜率与零没有显著性差异。此外，随时间而产生的小幅度变化与以下解释一致：片剂的释放曲线在存储5年后没有显著变化。
实施例13-U20制剂在随机对照试验中的有效性
为了支持后期的临床开发，制备了7批U20片剂，其中5批约有800,000片剂。试验如下，每项有200-1700名受试者：
实施例14-U20的临床药理学和食品效应研究
在五项临床药理学研究的过程中，体内实验提供了U20制剂的其他表征，这些临床药理学研究调查了食用食物后对递送贝沙格列净制剂的药代动力学的影响，以及与其他药物联合给药对药代动力学的影响。下面的汇编仅提供后述研究中未与其他药物联用的那些组(即对照组)的结果。
隔夜禁食至少10小时后提供U20片剂，给药4小时后不提供食物或营养素。片剂与240ml水一同服用，但在服用前一小时或服用后一小时不提供水。不允许联合使用其他药物。
指定数量受试者(n)的几何平均值如下：
研究 质量(n) Cmax(n) AUC0-t(n) AUC0-∞(n) t1/2(n)
(kg) ng mL-1 ng h mL-1 ng hmL-1 h
A 77.1(18) 125(18) 1101(18) 1154(18) 10.3(18)
B 77.3(18) 117(18) 958(18) 1012(17*) 12.6(17*)
C 72.4(16) 98(16) 698(16) 761(16) 12.2(16)
D 77.1(20) 96(20) 703(20) 776(17*) 12.4(17*)
E 72.6(24) 134(24) 1074(24) 1149(24) 11.7(24)
总计 75.2(96) 114(96) 900(96) 972(92) 11.8(92)
*某些受试者无法准确估计最终消除阶段
这些数据显示了药代动力学参数的一般预期变化，该变化来自于实验对象队列中制剂的体内分析。这些数据还说明在交叉设计中进行测试的重要性，因此每个人都可以以他/她自己为对照。贝沙格列净的剂量标准化Cmax的平均值为5.7ng mL-1mg-1，而空腹状态下，施用含6.7、16.7和34mg贝沙格列净的速释胶囊的剂量标准化Cmax的相应值分别为12.6，11.3和11.5ng mL-1mg-1。在空腹状态下施用50mg口服溶液剂量的剂量标准化Cmax为13.8ngmL-1mg-1。50mg口服溶液的AUC0-t为2523ng h mL-1，相当于20mg剂量强度的1009ng h ml-1。因此，与快速吸收的口服溶液相比，U20制剂的剂量标准化Cmax显著降低，而剂量标准化AUC0-t仅略微降低。
在多项研究中，提前食用食物的影响在很大程度上是一致的。在一项随机分配受试者的专门的食物效应研究中，与空腹状态下133.7ng mL-1的Cmax相比，餐后状态下的几何平均Cmax为175.7ng mL-1，或空腹状态下几何平均值Cmax的131.4％。在餐后状态下，AUC0-t和AUC0-∞也有所增加，但比例较小，分别为13.9％和11.1％。空腹状态下给药后的Tmax中位数为3.5小时，餐后状态下给药后的Tmax中位数为5小时。在其他研究中，比较了不同饮食状态下给药后的药代动力学，空腹状态下Tmax的中位数通常为3h，而餐后状态下Tmax的中位数通常为5h。因此，本发明制剂的益处在于，提前食用高脂肪、高热量餐的影响相对适中，并且在两种饮食状态下给药后的药代动力学参数变化不大。
在一些临床药理学研究中，受试者在餐后状态下服用药物，餐后状态根据受试者禁食至少10个小时，然后在30分钟内食用高热量，高脂肪食物的规定。他们在进餐开始后的30分钟服用片剂U20，之后至少4小时不食用其他的食物。下表显示了此类研究的结果，以几何平均值表示。
研究 质量(n) Cmax(n) AUC0-t(n) AUC0-∞(n) t1/2(n)
kg ng mL-1 ng h mL-1 ng hmL-1 h
F 76.1(18) 159(17) 1142(18) 1205(17*) 8.0(17*)
G 79.9(16) 162(15) 1056(16) 1047(15*) 12.2(15*)
H 77.1(16) 159(16) 969(16) 1035(16) 10.5(16)
I 71.7(25) 176(23) 1223(23) 1276(23*) 10.9(23*)
总计 75.6(75) 165(71) 1106(71) 1165(71) 10.1(71)
*某些受试者无法准确估计最终消除阶段
在一项药物-药物相互作用临床药理学研究中，在随机交叉研究中检测了GLP-1受体激动剂艾塞那肽对贝沙格列净药代动力学的影响。众所周知，GLP-1受体激动剂会延迟胃排空，且贝沙格列净剂型具有胃潴留机制，因此延迟会对贝沙格列净的递送产生不利影响的可能性被认为是必须要解决的(例如，参见《改进释放剂型的药代动力学和临床评估指南(Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified releasedosage forms)》(EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1)第5.1.4.2节)。在这项研究中，参与者被分配到先单独接受贝沙格列净，或者先接受艾塞那肽和贝沙格列净的联合治疗。每组以交叉方式交替接受两种治疗(两阶段，两治疗的交叉设计)，两个治疗期有间隔7天的洗脱期。与单独施用贝沙格列净相比，皮下注射递送10p g艾塞那肽30分钟后再施用贝沙格列净的全身暴露，例如AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，分别增加了约48％、38％和25％。贝沙格列净与艾塞那肽联用的AUC0-t，AUC0-∞和Cmax的几何最小二乘均数与单独施用贝沙格列净的比[90％置信区间]分别为147.50％[130.23％，167.07％]，137.56％[122.28％，154.75％]，和125.27％[104.45％，150.24％]。尽管置信区间的终点落在80-125％的范围之外，表明在艾塞那肽后施用贝沙格列净的相互作用导致暴露量变化，但艾塞那肽对贝沙格列净药代动力学的影响并没有大到危及患者安全或提出处方模式改变的建议。与单独施用贝沙格列净相比，贝沙格列净与艾塞那肽联用在同一对象中主要PK参数AUC0-t和AUC0-∞的变化<22％，Cmax的变化约为32％。在艾塞那肽注射30分钟后施用贝沙格列净，吸收延迟，给药后Tmax中位数为5.00小时，而单独施用贝沙格列净后的Tmax中位数为2.00小时。
实施例15-群体药代动力学建模
从大量不同人群中获得的血浆药物浓度的稀疏采样，结合药代动力学模型(种群PK模型)，是探索药物药代动力学的潜在影响因素(协变量)的工具。贝沙格列净群体PK分析的样本来自参加药代动力学评估研究的健康志愿者或糖尿病受试者，来自参与稀疏采样计划以获得多中心，国际临床试验样本的糖尿病受试者，来自中度肝损害的受试者和来自参与开放标签导入期(所有受试者均接受贝沙格列净的阶段)的高血压受试者。参与者是从北美，欧洲和东亚招募的。用于分析的数据库包含884个受试者，6247份浓度记录。分析包括暴露于T3，T10，T30和T90制剂以及U5，U10和U20制剂的参与者。大多数受试者暴露于U20制剂。同意参加稀疏采样计划的受试者在给药后的不同小时(通常在开始给药后6到8周)提供了3个血液样本。研究数据包括给药史(剂量强度，给药日期和时间)，血浆浓度以及相应的样品收集日期和次数，人口统计学描述，实验室一般用量以及联合用药记录。该模型最初包含的术语有：饮食状态，年龄，体重，体重指数(BMI)，体表面积，白蛋白，丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶，胆红素，肌酐清除率，剂量，性别，种族，疾病状况，国家和联用药物。
利用吸收阶段的转运房室模型以及消除阶段典型的中央室和周边室二室模型，可以很好地拟合数据。个体间的吸收速率常数，消除率和中央室体积的变化都呈对数正态分布，尽管实际分布的尾部较肥大。总体而言，最终的PPK模型很好地描述了观察到的数据。在PPK模型中，体重，肌酐清除率，饮食状态和亚洲种族很重要。体重较大的患者具有较低的暴露，而肌酐清除率降低与较高的暴露相关。餐后状态Cmax降低，但是AUC和Cmin与空腹状态下的相似。食物效应的种群PK估计值与权威食物效应研究的估计值相反，并且对种群PK研究数据的逐项分析表明，食物效应的研究数据似乎与整个种群的数据有偏差。亚洲种族与更高的Cmax和清除率有关。
由健康白种人组成的参考人群的群体PK模拟中，Cmax中位数为112ng mL-1，Cmin中位数为14ng mL-1，Cmax与Cmin的比为7.67，且24h的AUC中位数稳定为1023ng h mL-1。糖尿病高加索人群的模拟值中位值低10％左右，Cmax与Cmin的比为7.66。后者群体的Cmin的第一和第三四分位数为10.6和20.2ng mL-1，高于10ng mL-1的目标浓度(约为体外ICs0的10倍)。Cmin≥10ng mL-1和Cmax与Cmin比小于10是长效缓释制剂开发项目的设计目标。
实施例16-临床上可接受的固体剂型
本发明人提供了片剂组合物及其制备方法，并确保本发明的缓释制剂按体外溶出度试验中严格且公认的标准表现。然而，并非制剂所有体内行为都可以通过体外试验来捕获。如果通过物质上的不同成分，或实现缓释的不同原理(们)设计不同制剂使制剂具有类似的特性，则可以通过正式的生物等效性试验来确认体内特性是类似。这样的测试可以保证新组合物的吸收速率和程度不会被显著或难以接受地改变。
U5，U10和U20制剂的胃潴留片已通过测试，在人类糖尿病患者的大规模随机对照试验中产生了具有统计学意义的治疗效果。为确保进一步的制剂可以提供类似的治疗益处，以便临床上可接受，每批施用于人类的片剂应通过上述三级过程的正式溶出度试验(即，如USP<711>验收表2中所述)，在基于USP装置1的试验方法中，先加入900毫升0.1NHCl，保持在37±0.5℃温度下，以50rpm的搅拌速率，试验时，1小时时释放的贝沙格列净不超过17％，3小时时释放23％至43％的贝沙格列净，5小时时释放45％至75％的贝沙格列净，8小时时释放的贝沙格列净不低于80％。
如果对制剂中进行了任何实质性改变，除了通过这些正式的溶出度验收试验标准之外，必须证明片剂与临床上可接受的参比批次片剂至少在Cmax和AUC0-t参数上具有体内生物等效性。
如果制剂(i)已被证明在临床上治疗疾病或病症是有效的，并且遵循成分和制备过程的可接受范围以良好控制和预先规定的方式生产，且通过正式的溶出度验收试验，或者(ii)偏离成分和/或制备过程的原始制造范围，但通过正式的溶出度验收试验，且证明与原始制剂具有生物等效性，则该制剂在临床上是可接受的。本发明包括所有此类临床上可接受的口服固体剂型。
以下标准(来自FDA 2014年3月的《行业指南：CMC批准后的生产变更应记录在年度报告(Guidance for Industry：CMC Postapproval Manufacturing Changes To BeDocumented in Annual Reports)》，附录B)说明了通常不需要生物等效性记录的配方修改程度。此外，本指南附录A中规定了某些可能可接受的其他更改。
1.为符合U20制剂的官方纲要而作出的任何更改，一旦指定，但放宽验收标准或删除试验除外。
2.完全或部分删除仅影响制剂颜色，风味或气味的成分，而不更改其他已批准的规格。
3.非控释赋形剂的变化，以原申请中已批准的总配方的百分比(w/w)表示，小于或等于以下百分比范围：填充剂(乳糖一水合物，MCC)±5％，润滑剂(硬脂酸镁)±0.25％，助流剂(胶体二氧化硅)±0.1％，和薄膜包衣(Opadry II蓝)±1％。
4.如果赋形剂的技术等级和规格保持不变，而赋形剂的供应商改变。
5.控释赋形剂(聚环氧乙烷，泊洛沙姆188，甘油二山嵛酸酯)的变化小于或等于5％，以U20中控释赋形剂总量的百分比(w/w)表示。更改后，剂型及其规格的总重量应与U20相同。
应当理解的是，本发明以上仅以示例的方式进行描述，可以在本发明的范围和精神内对上述示例进行修改。

Claims (56)

1.一种含有贝沙格列净的缓释片剂。
2.一种含有贝沙格列净和粘膜粘着剂的缓释片剂。
3.一种含有贝沙格列净的缓释片剂，在模拟胃液的体外溶出度试验中，1小时后释放≤17％的贝沙格列净，8小时后释放≥80％的贝沙格列净。
4.如权利要求3所述的片剂，其特征在于，所述片剂在3小时后释放20-45％的贝沙格列净，和/或在5小时后释放45-75％的贝沙格列净。
5.如权利要求4所述的片剂，其特征在于，所述片剂(a)在5小时后释放45-72％的贝沙格列净，(b)在5小时后释放50-70％的贝沙格列净，(c)在5小时后释放49-69％的贝沙格列净，或(d)在5小时后释放48-68％的贝沙格列净。
6.如权利要求3-5中任一项所述的片剂，其特征在于，所述体外溶出度试验是用美国药典(USP)装置1，在900mL的0.1N HCl中，37±0.5℃下，以50rpm转速进行的。
7.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其在适当组成的空腹人类受试者队列中，所述片剂在体内释放的贝沙格列净的几何平均血浆贝沙格列净Cmax比片剂总贝沙格列净含量至少低125,000倍/mL。
8.一种缓释片剂，其在体重大于60kg的空腹受试者中每毫克贝沙格列净的血浆贝沙格列净Cmax≤8ng/mL。
9.如权利要求8所述的片剂，其特征在于，(i)所述片剂含有10mg贝沙格列净且Cmax≤80ng/mL，(ii)所述片剂含有20mg贝沙格列净且Cmax≤160ng/mL，或(iii)所述片剂含有40mg贝沙格列净且Cmax≤320ng/mL。
10.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其在施用24小时后的贝沙格列净血浆浓度≥10ng/mL。
11.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其在空腹人类受试者体内释放贝沙格列净的Tmax在2至6小时之间。
12.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其含有20mg贝沙格列净，且空腹人类受试者的AUC0-t在600至1200ng h mL-1之间。
13.如权利要求12所述的片剂，其特征在于，所述片剂的AUC0-t在650-1150ng hml-1之间。
14.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其含有20mg贝沙格列净，且空腹人类受试者的AUC0-∞在675-1275ng h mL-1之间。
15.如权利要求14所述的片剂，其特征在于，所述片剂的AUC0-∞在750-1200ng hmL-1之间。
16.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其含有20mg贝沙格列净，且空腹人类受试者中的血浆Cmax在80-150ng/mL之间。
17.如权利要求16所述的片剂，其特征在于，所述片剂的血浆Cmax在85-145ng/mL或95-140ng/mL之间。
18.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂的贝沙格列净血浆浓度Cmax中位数与Cmin中位数的比例小于10。
19.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其是含有20mg贝沙格列净的缓释片剂，并且在用美国药典(USP)装置1，900mL 0.1N HCl中，37±0.5℃下，以50rpm转速下进行的体外溶出度试验中，1小时后释放≤17％的贝沙格列净，3小时后释放20-45％的贝沙格列净，5小时后释放45-75％的贝沙格列净，8小时后释放≥80％的贝沙格列净。
20.如权利要求19所述的片剂，其(a)在5小时后释放45-72％的贝沙格列净，(b)在5小时后释放50-70％的贝沙格列净，(c)在5小时后释放49-69％的贝沙格列净，或(d)在5小时后释放48-68％的贝沙格列净。
21.如权利要求19或权利要求20所述的片剂，其在空腹人类受试者中的AUC0-t在600-1200ng h mL-1之间，AUC0-∞在675-1275ng h mL-1之间，血浆Cmax在80-150ng/mL之间。
22.如权利要求21所述的片剂，其AUC0-t在650-1150ng h mL-1之间，其AUC0-∞在750-1200ng h mL-1，其血浆Cmax在95-140ng/mL之间。
23.如权利要求7至22中任一项所述的片剂，其特征在于，所述的空腹人类受试者是指体重在60-100kg之间的健康年轻成年高加索受试者。
24.如前述权利要求中任一项所述的片剂，所述片剂(i)密度低于胃液密度，和/或(ii)当与胃液接触时冒气泡。
25.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，贝沙格列净为结晶固体形式。
26.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其包含单片基质，在所述单片基质中，贝沙格列净分散在含有水不溶性物质的固体赋形剂中。
27.如权利要求26所述的片剂，其特征在于，所述水不溶性物质是甘油二山嵛酸酯。
28.如权利要求27所述的片剂，其包括30-35％重量的甘油二山嵛酸酯。
29.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂密度低于1.04g/cm3且能够漂浮在模拟胃液中。
30.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有增溶剂。
31.如权利要求30所述的片剂，其特征在于，所述增溶剂包括泊洛沙姆，如泊洛沙姆188。
32.如权利要求31所述的片剂，包含10-12％重量的泊洛沙姆188。
33.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有填充剂。
34.如权利要求33所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有乳糖和/或微晶纤维素。
35.如权利要求34所述的片剂，其含有11-13％重量的乳糖和/或18-20％重量的微晶纤维素。
36.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含助流剂和/或润滑剂。
37.如权利要求36所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅。
38.如权利要求37所述的片剂，其含有1.5-2.5％重量的硬脂酸镁和/或1.0-1.5％重量的胶体二氧化硅。
39.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有粘膜粘着剂。
40.如权利要求39所述的片剂，其特征在于，所述粘膜粘着剂是聚环氧乙烷。
41.如权利要求40所述的片剂，其含有16-20％重量的聚环氧乙烷，其平均分子量约为900,000或更大。
42.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂具有围绕片芯的包衣。
43.如权利要求42所述的片剂，其特征在于，所述包衣(i)含有聚乙烯醇，且(ii)占所述片芯重量的2.5-3.5％。
44.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂的硬度在20-100N之间，和/或易脆性≤1％，按重量计。
45.一种片剂，例如前述权利要求中任一项的片剂，其含有：贝沙格列净；甘油二山嵛酸酯；聚环氧乙烷；乳糖；泊洛沙姆188；微晶纤维素；胶体二氧化硅；和硬脂酸镁；并且任选地，具有含有聚乙烯醇的包衣。
46.如权利要求45所述的片剂，每片含有以下组合物：5-50mg的贝沙格列净；100-140mg的甘油二山嵛酸酯；50-75mg的聚环氧乙烷；40-50mg的乳糖；40-45mg的泊洛沙姆188；60-80mg的微晶纤维素；4-5mg的胶体二氧化硅；6-9mg的硬脂酸镁；任选地，10-12mg的包衣。
47.一批含有5-50mg的贝沙格列净片剂，当所述片剂在体外溶出度试验中评估时，其中所述体外溶出度试验在USP装置1，900mL 0.1N HCl中，37±0.5℃的温度下，50rpm的搅拌速度中进行，在加入HCl后的1、3、5和8小时从中提取10mL，至少满足以下条件之一：(i)分析该批次的6个片剂，6个片剂均在1小时后释放≤17％的贝沙格列净，3小时后释放20-45％的贝沙格列净，5小时后释放45-75％的贝沙格列净，8小时后释放≥80％的贝沙格列净；(ii)6个片剂不符合标准(i)，但这6个片剂和另外6个片剂的贝沙格列净平均释放量在1小时后≤17％，3小时后在20-45％之间，5小时后45-75％之间，8小时后≥80％，这12片贝沙格列净的总释放量超出释放标准的量不大于2mg；或(iii)12片不符合标准(ii)，但这12片和另外12片的平均贝沙格列净释放量在1小时后≤17％，3小时后在20-45％之间，5小时后在45-75％之间，8小时后≥80％；并且24片中不超过2片的溶出百分比超出1小时后≤17％，3小时后在20-45％之间，5小时后在45-75％之间，8小时后≥80％范围的之一的10％以上；并且没有片剂的溶出百分比超出1小时后≤17％、3小时后在20-45％之间、5小时后在45-75％之间和8小时后≥80％范围的之一的20％以上。
48.如权利要求47所述的批次，其特征在于，所述片剂(a)在5小时后释放45-72％的贝沙格列净，(b)在5小时后释放50-70％的贝沙格列净，(c)在5小时后释放49-69％的贝沙格列净，或(d)在5小时后释放48-68％的贝沙格列净。
49.一批贝沙格列净缓释片剂，其含有5-50mg的贝沙格列净，其特征在于：
(a)对适当组成的健康空腹受试者队列施用后，一种情况是，该批次片剂的第一个代表性样本组产生Cmax的第一个平均对数和AUC0-t的第一个平均对数，另一种不同情况是，该批次片剂的第二个代表性样品组产生Cmax的第二个平均对数和AUC0-t的第二个平均对数，其中Cmax的第一个和第二个平均对数之间，以及AUC0-t的第一个和第二个平均对数之间的差都显示出90％的置信区间，其端点位于-0.22314和+0.22314之间；
(b)对适当组成的健康受试者队列施用后，一种情况是，向空腹状态的受试者施用来自第一个代表性片剂样品组的单个片剂，另一种不同情况是，向餐后状态的受试者施用来自第二个代表性片剂样品组的单个片剂，ln(Cmax)和ln(AUC0-t)的平均差异均显示90％的置信区间，其端点位于-0.22314和+0.58779之间；
(c)对适当组成的空腹健康受试者队列施用后，一种情况是，在不提前施用肠胃外GLP1受体激动剂的情况下，向每个受试者施用来自第一个代表性片剂样品组的单个片剂，另一种不同情况是，在提前施用批准的肠胃外GLP-1受体激动剂30分钟后，向每个受试者施用来自第二个代表性片剂样品组的单个片剂，ln(Cmax)和ln(AUC0-t)的平均差都显示出90％的置信区间，其中该区间的上限小于0.69315；和/或
(d)对适当组成的健康受试者队列施用后，一种情况是，向每个空腹状态的受试者施用来自第一个代表性片剂样品组的单个片剂，另一种不同情况是，向每个餐后状态的受试者施用来自第二个代表性片剂样品组的单个片剂，餐后状态的Tmax减去空腹状态的Tmax产生的差值是小于或等于3.5小时的中位数。
50.如权利要求47至49中任一项所述的批次，其特征在于，贝沙格列净的含量为20mg。
51.如权利要求47至50中任一项所述的批次中的片剂。
52.如权利要求51所述的片剂，其含有：一种或多种控释剂；一种或多种基质或膜改性剂；一种或多种增溶剂；一种或多种助流剂、润滑剂和/或流动性助剂；一种或多种崩解剂；一种或多种填充剂；一种或多种粘合剂；一种或多种密度改性剂和/或泡腾组分；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；一种或多种抗氧化剂；和/或一种或多种粘膜粘着剂。
53.一种固体口服剂型，其含有贝沙格列净，并且其在空腹状态的受试者中产生第一个几何平均血浆Cmax、第一个几何平均AUC0-t和第一个Tmax中位数，在餐后状态的受试者中产生第二个几何平均血浆Cmax，第二个几何平均AUC0-t和第二个Tmax中位数，其中(i)第二个几何平均Cmax除以第一个的比值在0.8和1.8之间；(ii)第二个几何平均AUC0-t除以第一个的比值在0.8和1.8之间；或(iii)第二个Tmax中位数除以第一个的比值在0.8和3.0之间。
54.一种固体口服剂型，其含有贝沙格列净，并且在先前未施用肠胃外GLP-1受体激动剂的受试者中产生第一个几何平均血浆Cmax、第一个几何平均AUC0-t和第一个Tmax中位数，并且在先前施用肠胃外GLP-1受体激动剂的受试者中产生第二个几何平均血浆Cmax、第二个几何平均AUC0-t和第二个Tmax中位数，其中，(i)第二个几何平均Cmax除以第一个的比值在0.8和2.0之间；(ii)第二个几何平均AUC0-t除以第一个的比值在0.8和2.0之间；或者(iii)第二个Tmax中位数除以第一个的比值在0.8和3.0之间。
55.如权利要求53或54所述的固体口服剂型，其是含有20mg贝沙格列净的片剂。
56.一种治疗患有糖尿病或其症状的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-46、51-52或55中任一项所述的片剂的步骤。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023220930A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Increvet, Inc. Veterinary pharmaceutical formulations cross-references to related applications
CN115598262B (zh) * 2022-11-24 2023-03-03 则正(济南)生物科技有限公司 一种双氯芬酸钠缓释片体内外相关性评价的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9149433B2 (en) 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
BRPI0917196B8 (pt) 2008-08-22 2021-05-25 Theracos Sub Llc forma cristalina de um composto sendo complexo de (2s,3r,4r,5s,6r)- 2- (4- cloro- 3- (4- (2- ciclopropoxietóxi) benzil)fenil)- 6- (hidroximetil) tetraidro- 2h- piran- 3,4,5- triol, bis(l-prolina)
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CA3023278C (en) * 2016-05-05 2019-04-30 Triastek, Inc. Controlled release dosage form
CN108239055B (zh) * 2016-12-23 2023-07-18 杭州领业医药科技有限公司 一种thr1442 l-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
KR102647171B1 (ko) * 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
US20190343853A1 (en) * 2018-04-25 2019-11-14 Theracos Sub, Llc Methods of treating hypertension
US20200289457A1 (en) * 2019-03-14 2020-09-17 Increvet, Inc. Compound for the management of feline diabetes

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