TW202228721A - 醫藥調配物 - Google Patents

Abstract

SGLT2抑制劑貝沙格列福辛(bexagliflozin)之藥物動力學概況可藉由將其調配成延長釋放錠劑來改良。與標準立即釋放劑型相比，該等錠劑可容許較低之峰值血漿濃度C _max，同時將血漿濃度維持在治療水準達期望時段。此可用於例如投與較低之劑量，同時仍提供相同之藥理學效應。

Description

醫藥調配物

本發明提供可用於治療糖尿病及其他疾患之SGLT2抑制劑之醫藥調配物，且具體而言具有改良之藥物動力學性質之貝沙格列福辛(bexagliflozin)之口服調配物。

貝沙格列福辛(EGT0001442、EGT1442、THR1442、THR0001442)係SGLT2 (腎Na ⁺/葡萄糖運輸蛋白)之抑制劑，其可用於治療及管控各種疾患，包括糖尿病(參見：Zhang 等人(2011) Pharmacol Res63(4):284-93；Allegretti 等人(2019) Am J Kidney Dis.74:328 doi：10.1053/j.ajkd.2019.03.417；Zhang 等人(2019) Xenobioticadoi：10.1080/00498254.2019.1654634)。其已以口服固體劑型( 例如參見NCT01377844或NCT01029704)以及口服溶液形式在人類中進行了測試，且已在糖尿病成人中顯示耐受良好並提供血糖控制之持久的臨床上有意義之改良以及身體質量及血壓降低(Halvorsen 等人(2019) Diabetes Obes Metabdoi：10.1111/dom.13833；Halvorsen 等人(2019) Diabetes Obes Metab21:2248 doi：10.1111/dom.13801)。

已投與呈口服膠囊或口服溶液形式之貝沙格列福辛之人類個體的研究已顯示，貝沙格列福辛之血漿濃度展示高峰值/谷值比率(C _max對C _min及C _max對C _{24 h}二者)，且在α期急劇下降。本發明者已發現，藉由將貝沙格列福辛調配為延長釋放錠劑可達成較佳藥物動力學概況。與標準立即釋放劑型相比，該等錠劑可容許投與較低之劑量，同時仍提供相同的藥理學效應(較低之峰值血漿濃度C _max，同時將血漿濃度維持在治療水準)，且可降低任一給定劑量之副作用之可能性。在此項技術中已眾所周知，不良藥物反應、尤其無法預測之特異體質反應(其在新藥物批準前測試中通常無法偵測到，但一旦發現便立即可引起經批準藥物之限制或戒斷)更可能在必須大劑量投與且不良反應之可能性通常隨著C _max增加而增加之藥物中發生。因此，在第一態樣中，本發明提供貝沙格列福辛之延長釋放錠劑。

第一態樣之尤佳錠劑在 活體內釋放貝沙格列福辛以在禁食個體中提供每毫升比錠劑之總貝沙格列福辛含量低至少125,000×之血漿C _max。因此，例如，含有20 mg貝沙格列福辛之錠劑將提供≤160 ng/mL之禁食C _max。理想地，血漿C _max比貝沙格列福辛含量低至少135,000× ( 即，對於含有20 mg貝沙格列福辛之錠劑≤148 ng/mL)或甚至低至少145,000× ( 即，對於20 mg錠劑≤138 ng/mL)。

根據第二態樣，本發明提供延長釋放錠劑，其含有介於10 mg與20 mg之間的貝沙格列福辛且在禁食個體中提供≤160 ng/mL之 活體內血漿C _max。理想地，C _max≤133 ng/mL。在一個實施例中，錠劑含有10 mg貝沙格列福辛且C _max≤80 ng/mL；在另一實施例中，錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且C _max≤160 ng/mL。

根據第三態樣，本發明提供延長釋放錠劑，其含有介於30 mg與60 mg之間的貝沙格列福辛且在禁食個體中提供＜400 ng/mL之 活體內血漿C _max。在一個實施例中，錠劑含有40 mg貝沙格列福辛且血漿C _max＜320 ng/mL；在另一實施例中，錠劑含有50 mg貝沙格列福辛且血漿C _max＜400 ng/mL。

對於第一及第二態樣二者，較佳錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且在禁食個體中提供AUC _0-t，其介於600與1200 ng h mL ^-1之間。類似地，較佳錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且在禁食個體中提供AUC _0-∞，其介於675與1275 ng h mL ^-1之間。

對於第一及第二態樣二者，較佳錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且在禁食個體中提供血漿C _max，其介於80 ng/mL與150 ng/mL之間。

對於第一、第二及第三態樣，較佳錠劑在投與後24小時提供≥5 ng/mL、且理想地≥10 ng/mL之貝沙格列福辛血漿濃度( 即C _{24 h})。

對於第一、第二及第三態樣，較佳錠劑在禁食個體中提供至最大貝沙格列福辛血漿濃度之時間( 即T _max)，其介於2小時與6小時之間，且理想地介於2小時與4.5小時之間。

如下文更詳細解釋，對錠劑定義之性質通常將在投與該錠劑為範例之批次之代表性樣本後量測，且將計算結果之適當平均值( 例如幾何平均值)。因此，第一態樣之一批錠劑可在 活體內釋放貝沙格列福辛以在禁食個體中提供每毫升比每一錠劑之總貝沙格列福辛含量低至少125,000×之幾何平均血漿C _max。類似地，第二態樣之一批錠劑可在禁食個體中提供≤160 ng/mL之 活體內幾何平均血漿C _max( 例如≤133 ng/mL之幾何平均C _max)；例如，錠劑可含有10 mg貝沙格列福辛且提供≤80 ng/mL之幾何平均C _max，或其可含有20 mg貝沙格列福辛且提供≤160 ng/mL之幾何平均C _max。類似地，第三態樣之一批錠劑可在禁食個體中提供＜400 ng/mL之 活體內幾何平均血漿C _max；例如，錠劑可含有40 mg貝沙格列福辛且提供＜320 ng/mL之幾何平均血漿C _max，或可含有50 mg貝沙格列福辛且提供＜400 ng/mL之幾何平均血漿C _max。另外，含有20 mg貝沙格列福辛之第一及第二態樣之一批錠劑可在禁食個體中提供(i)幾何平均AUC _0-t，其介於600與1200 ng h mL ^-1之間；及/或(ii)幾何平均AUC _0-∞，其介於675與1275 ng h mL ^-1之間；及/或(iii)幾何平均血漿C _max，其介於80 ng/mL與150 ng/mL之間。類似地，對於第一、第二及第三態樣，一批錠劑可提供≥5 ng/mL、且理想地≥10 ng/mL之幾何平均C _{24 h}。

對於第一、第二及第三態樣之一批錠劑，中值貝沙格列福辛血漿C _max與C _min值之比率可小於10， 例如介於5-10之間、介於6-8之間或介於7-8之間。因此，可避免在先前技術中可見之高峰值/谷值比率。至少10 ng/mL之中值C _min係較佳的。如下文所顯示，該等藥物動力學參數代表使用多種不同之延長釋放貝沙格列福辛錠劑、基於來自世界不同地區之800多個個體之量測之穩健的統計學估計值。

本發明者亦已觀察到，貝沙格列福辛係P-gp受質，且大腸對貝沙格列福辛之吸收係最少的。由於P-gp表現隨著沿小腸之距離增加，十二指腸中之吸收可能大於迴腸，且使用[ ¹⁴C]-貝沙格列福辛之定量質量平衡研究已顯示，結腸吸收係最少的(Zhang 等人， Xenobiotica. 2019年8月27日:1-11. doi：10.1080/00498254.2019.1654634)。由於使用延長釋放錠劑之潛在實際不相容性，而目的係使大多數藥物釋放發生在小腸高處，故本發明之錠劑有利地包括可有助於使其滯留在胃中之適應性。因此，貝沙格列福辛之大部分延長釋放可發生在胃中，從而容許藥物在小腸中之期望位置吸收，藉此提供有利的藥物動力學概況。已顯示，具有胃滯留適應性之錠劑在 活體內功能良好，即使貝沙格列福辛在酸延長存在下不穩定，且易於酸分解。

可使用多種適應性來幫助本發明之錠劑滯留在胃中，包括(但不限於)：(i)納入起泡賦形劑，其可在胃酸中之氣態釋放期間提供浮力；(ii)快速胃分散成多個顆粒或小丸，藉此避免在單一事件中整個錠劑自胃排出；(iii)使用低密度賦形劑以提供浮力或漂浮錠劑；及/或(iv)在錠劑中納入黏膜黏著劑。該四種方法可個別地或一起使用以提供有利於遞送貝沙格列福辛之錠劑。

根據第四態樣，本發明提供含有貝沙格列福辛及黏膜黏著劑之延長釋放錠劑。理想地，此錠劑具有低於胃內容物之密度。其亦可為起泡劑(具體而言在與胃酸接觸時)及/或其可在與胃酸接觸時分散成多個顆粒或小丸。

根據第五態樣，本發明提供固體口服劑型，通常為延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且在模擬胃液(參見下文)中之 活體外溶解測試中在1小時後釋放≤17%之其貝沙格列福辛並在8小時後釋放≥80%之其貝沙格列福辛。在一個實施例中，其在3小時後釋放介於20%-45%之間(包括20%及45%)的其貝沙格列福辛，及/或在5小時後釋放介於45%-75%之間(包括45%及75%)的其貝沙格列福辛。此錠劑可來自通過下文所論述之正式溶解接受度準則之錠劑之製造批次。

根據第六態樣，本發明提供固體口服劑型，通常為延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且在模擬胃液(參見下文)中之 活體外溶解測試中與參考錠劑相比具有＞50之f ₂值，其中f ₂與1加平方誤差之十進制對數成比例：

其中：n係量測溶解時之時間點數。R _i係參考錠劑在第i個時間點之溶解百分比；且T _i係固體口服劑型在第i個時間點之溶解百分比； 且其中參考錠劑係延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且在模擬胃液中之 活體外溶解測試中在1小時時釋放≤17%之其貝沙格列福辛，在8小時時釋放≥80%之其貝沙格列福辛，且視情況地在3小時時釋放介於20%-45%之間(包括20%及45%)的其貝沙格列福辛，及/或在5小時時釋放45%-75% (包括45%及75%)之其貝沙格列福辛。三種適宜參考錠劑在下文中更詳細地揭示為參考錠劑(a)至(c)，其中錠劑(c)係較佳的。n之值較佳地為至少3， 例如介於4-8之間。

根據第七態樣，本發明提供一批延長釋放貝沙格列福辛錠劑，其中在投與健康禁食個體同類群組後，該批錠劑之第一代表性樣品組在一種情況下提供C _max之第一平均對數及AUC _0-t之第一平均對數，且該批之第二代表性錠劑樣品在不同情況下產生C _max之第二平均對數及AUC _0-t之第二平均對數，且其中C _max之第一平均對數與第二平均對數之間的差及AUC _0-t之第一平均對數與第二平均對數之間的差皆展現90%信賴區間，其具有位於-0.22314與+0.22314之間之終點。關於評價該等參數之細節給出於下文「生物等效性」中， 例如在適宜測試群體中使用隨機交叉研究 等。理想地，該批之每一錠劑含有5 mg、10 mg或20 mg貝沙格列福辛。

根據第八態樣，本發明提供一批延長釋放貝沙格列福辛錠劑，其中在投與健康個體之同類群組後，每一健康個體在一種情況下提供來自禁食狀態下之第一代表性錠劑樣品組之單一錠劑，且在不同情況下提供來自進食狀態( 例如，在標準高脂肪、高熱量膳食後30分鐘，如下文部分「生物等效性」及其中之參考文獻中所述)下之第二代表性錠劑樣品組之單一錠劑，ln(C _max)及ln(AUC _0-t)之平均差別(藉由自進食狀態之C _max之對數值及AUC _0-t之對數值減去禁食狀態之C _max之對數值及AUC _0-t之對數值產生)皆展現90%信賴區間，其終點位於-0.22314與+0.58779之間。理想地，該批之每一錠劑含有5 mg、10 mg或20 mg貝沙格列福辛。

根據第九態樣，本發明提供一批延長釋放貝沙格列福辛錠劑，其中在投與禁食健康個體之同類群組後，每一禁食健康個體在一種情況下在無任一先前劑量之非經腸GLP-1受體促效劑下提供來自第一代表性錠劑樣品組之單一錠劑，且在不同情況下在經批準劑量之非經腸GLP-1受體促效劑後30分鐘提供來自第二代表性錠劑樣品組之單一錠劑，ln(C _max)及ln(AUC _0-t)之平均差別(藉由自第二樣品組之C _max之對數值及AUC _0-t之對數值減去第一樣品組之該等對數值產生)皆展現90%信賴區間，其上界小於0.69315。理想地，該批之每一錠劑含有5 mg、10 mg或20 mg貝沙格列福辛。

根據第十態樣，本發明提供一批延長釋放貝沙格列福辛錠劑，其中在投與健康個體之同類群組後，每一健康個體在一種情況下提供來自禁食狀態下之第一代表性錠劑樣品組之單一錠劑，且在不同情況下提供來自進食狀態( 例如，在標準高脂肪、高熱量膳食後30分鐘，如下文部分「生物等效性」中所述)下之第二代表性錠劑樣品組之單一錠劑，藉由自進食狀態之T _max值減去禁食狀態之T _max值產生之差展現小於或等於3.5小時之中值。中值差係50%個體之值高於中值且50%個體之值低於中值之差；例如之差之有序清單中，對於奇數個個體( 例如2n +1個個體)，中值係清單中點之個體(個體n +1)之差，且對於偶數個個體( 例如2n個個體)，中值係中點兩側之兩個個體(個體n及n+1)之差之算術平均值。理想地，該批之每一錠劑含有5 mg、10 mg或20 mg貝沙格列福辛。

根據第十一態樣，本發明提供固體口服劑型，通常為延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且在禁食個體中提供第一血漿C _max、第一AUC _0-t及第一T _max，且在進食個體中提供第二血漿C _max、第二AUC _0-t及第二T _max，其中(i)第二C _max除以第一C _max之比率介於0.8與1.8之間；(ii)第二AUC _0-t除以第一AUC _0-t之比率介於0.8與1.8之間；或(iii)第二T _max除以第一T _max之比率介於0.8與3.0之間。

如下文所解釋，對此一錠劑定義之性質通常將在投與該錠劑為範例之批次之代表性樣本後量測。因此，第十一態樣之一批錠劑可在禁食個體中提供第一幾何平均血漿C _max、第一幾何平均AUC _0-t及第一中值T _max，且在進食個體中提供第二幾何平均血漿C _max、第二幾何平均AUC _0-t及第二中值T _max，其中(i)該第二幾何平均C _max除以該第一幾何平均C _max之比率介於0.8與1.8之間；(ii)第二幾何平均AUC _0-t除以該第一幾何平均AUC _0-t之比率介於0.8與1.8之間；或(iii)第二中值T _max除以該第一中值T _max之比率介於0.8與3.0之間。

根據第十二態樣，本發明提供固體口服劑型，通常為延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且在先前未投與非經腸GLP-1受體促效劑之個體中提供第一血漿C _max、第一AUC _0-t及第一T _max，且在先前投與非經腸GLP-1受體促效劑之個體中提供第二血漿C _max、第二AUC _0-t及第二T _max，其中(i)第二C _max除以第一C _max之比率介於0.8與2.0之間；(ii)第二AUC _0-t除以第一AUC _0-t之比率介於0.8與2.0之間；或(iii)第二T _max除以第一T _max之比率介於0.8與3.0之間。

如下文所解釋，對此一錠劑定義之性質通常將在投與該錠劑為範例之批次之代表性樣本後量測。因此，第十二態樣之一批錠劑可在先前未投與非經腸GLP-1受體促效劑之個體中提供第一幾何平均血漿C _max、第一幾何平均AUC _0-t及第一中值T _max，且在先前投與非經腸GLP-1受體促效劑之個體中提供第二幾何平均血漿C _max、第二幾何平均AUC _0-t及第二中值T _max，其中(i)第二幾何平均C _max除以第一幾何平均C _max之比率介於0.8與2.0之間；(ii)第二幾何平均AUC _0-t除以第一幾何平均AUC _0-t之比率介於0.8與2.0之間；或(iii)第二中值T _max除以第一中值T _max之比率介於0.8與3.0之間。

本發明亦提供如下文更詳細論述之治療患者之方法。

本發明提供延長釋放錠劑調配物，其提供與膠囊調配物相比改良之貝沙格列福辛藥物動力學性質。 貝沙格列福辛

貝沙格列福辛係 C-芳基葡萄糖苷類SGLT2抑制劑且具有式(I)：

(I) 其IUPAC名稱係(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。其CAS登記號係1118567-05-7。

本發明之錠劑包括通常呈結晶固體形式之貝沙格列福辛( 例如參見WO2011/153953)。在一些實施例中，貝沙格列福辛可以酯(單酯、二酯、三酯或四酯)形式存在，但貝沙格列福辛通常將用作如上文所顯示之式(I)之四醇。另外，在一些實施例中，貝沙格列福辛可以共晶體( 例如具有脯胺酸之共晶體，例如如WO2010/022313中所揭示之「THR1474」 (1:2莫耳比之貝沙格列福辛:脯胺酸))形式存在。貝沙格列福辛之該等形式可視情況地以溶劑合物形式存在於本發明之錠劑中。本發明涵蓋貝沙格列福辛之所有此類形式。

本發明錠劑中貝沙格列福辛之量通常將介於1 mg至100 mg範圍內，且較佳地在5 mg至50 mg之範圍內( 例如對於本發明之第二態樣為10-20 mg)。含有5 mg、10 mg或20 mg之錠劑係尤佳的。該等值以式(I)之四醇表示。該等強度(且具體而言20 mg)之延長釋放錠劑提供良好的治療效應。

對錠劑中貝沙格列福辛之具體含量之提及應在醫藥調配物之正常上下文中理解。因此，含量可例如根據USP General第＜905＞章，Ph. Eur. 2.9.40 Uniformity of Dosage Units或JP 6.02 Uniformity of Dosage Units來量測。當錠劑在特定區域獲得藥用許可，則相關許可證、行銷授權、處方資訊、產品特徵匯總、產品資訊、患者文獻 等將具體提及其中貝沙格列福辛之量， 例如強度為5 mg、10 mg、20 mg、40 mg或50 mg之錠劑劑型。

本發明之錠劑可能包括貝沙格列福辛相關之雜質及/或降解產物。若如此，該等貝沙格列福辛相關之雜質及/或降解產物應以≤錠劑中貝沙格列福辛總質量之1.0%存在，且任何具體雜質或降解產物應以≤貝沙格列福辛總質量之0.20%存在。 概述

術語「包含」涵蓋「包括」以及「由……組成」( 例如「包含」 X之組合物)可僅由X組成或可包括其他東西， 例如X + Y。

與數值 x相關之術語「約」係視情況存在的且意指例如 x± 10%。

詞語「實質上」並不排除「完全」， 例如「實質上不含」Y之組合物可能完全不含Y。若需要，詞語「實質上」可在定義本發明時省略。

提及兩個值之術語「介於……之間」包括彼兩個值， 例如「介於10 mg與20 mg之間」之範圍 尤其涵蓋10 mg、15 mg及20 mg。

非分室分析之推知的藥物動力學參數在本文中定義為在此項技術中最常用且匯總於下文中： 「T _max」係記錄觀察到之最大血漿濃度時之時間，且除非另外闡述，否則在針對群體呈現時係以群體中值給出。

「C _max」係觀察到之最大血漿濃度。

「C _min」係觀察到之最低血漿濃度，通常作為定期給藥方案中之重複給藥前之值獲得。舉例而言，對於每天給藥，C _min通常係在先前給藥後24小時記錄。

「AUC」係血漿濃度隨時間變化之「曲線下面積」，其係藉由線性梯形法則構建，根據該線性梯形法則，AUC係藉由兩個時間相鄰之取樣點之濃度的算術平均值之和乘以彼等取樣點之間的時間差來給出：(C(t _i)+ C(t _i+1))(t _i+1– t _i) /2。

「AUC _0-t」表示時間0 ( 例如攝入時間)至末次可量化濃度之AUC。

「AUC _0-∞」表示時間0至無窮遠之AUC，如藉由簡單(單相)指數衰減之外推產生。AUC _0-∞= AUC _0-t+ C _末次/k _el，其中C _末次係末次可量化濃度且k _el係終末消除率常數。

「t _1/2」係終末半衰期，亦稱為消除半衰期。若憑經驗確定之終末消除動力學在時間上不為一階的，則可能無法定義t _1/2。T _1/2= -ln(2)/k _el≈ 0.693/k _el。

術語「d(0.1)」、「d(0.5)」及「d(0.9)」闡述粒子之臨限直徑落在所有粒子之總體積之最小10%、50%及90%內。因此，在d(0.9)下，直徑小於d(0.9)之粒子可佔樣品體積之90%。

如本文所用之「對數」默指自然對數，通常作為自變數x之函數寫為ln(x)，其中為避免疑問， x = e ^ln(x) 。若對數之底數係10，則對數稱為十進制對數，且作為自變數y之函數寫為log ₁₀(y)，其中為避免疑問， y = 10 ^log₁₀(y) 。

「固體口服劑型」在本文中可為可經口投與之任何固體(或半固體)劑型。其可採取錠劑、固體丸劑、膠囊、囊片、經囊封凝膠或經囊封液體或其組合或結合之形式，如可能存在於層或子組分(例如包埋於基質中或含於膠囊或囊片中之各種形狀及不同性質之珠粒、液滴或粒子)中。

一「批」錠劑之大小可介於100個錠劑至整個製造批次( 例如自同一初始量之材料製得且已經受同一系列之製造操作之所有錠劑，或已經受相似的製造操作且經匯集用於測試或分配目的之任一聚集量之錠劑)。「製造批次」之定義包括由21 USC 201.3提供， 即「在規定限值內意欲具有均一特徵及品質、且在同一製造週期中根據單一製造訂單生產之特定量之藥物或其他材料」。

詞語「代表性」在應用於批次之單位或樣品時意指未針對任一特定特徵(例如包衣之重量、密度、硬度或色調)進行預先選擇、不含製造缺陷且係實質上自該批次隨機抽取之單位或樣品。

片語「實質上隨機」意指完全隨機，使得批次中之每一單位具有相等的被選擇概率，或藉由旨在達成所取樣批次之實際平衡表示之過程來選擇。舉例而言，在生產或包衣期間可定期抽取代表性單位以避免取樣不平衡，其中 例如如自運行開始或結束產生之具有稍微不同性質之單位代表性過高。將稱此類單位實質上係自批次隨機抽取。

如本文所用之「樣品組」係指可經個別或共同分析以估計批次或群體整體之性質之一組單位或樣品。當與錠劑性質之 活體外或 活體內測試結合使用時，樣品組係指經個別測試且自其估計該批錠劑之整體性質之集合。

對任一特定單位( 例如錠劑)定義之性質應理解為自製造批次抽取之代表性單位之性質，該製造批次之成員在通常消耗製造批次之多個單位之適當測試中賦予或展現所提及性質。因此，當稱單位產生特定藥物動力學參數時，應理解此參數通常將在投與該單位係範例之製造批次之代表性樣本後來量測，且將計算結果之適當統計學表徵。基於血漿貝沙格列福辛濃度( 例如C _max及AUC)之參數通常將表徵為幾何平均值，而T _max通常將由群體中值來表徵。另外，當藥物動力學參數定義為具有某一範圍之值時，應理解，在經適當構成之實驗同類群組中，投與該單位係範例之製造批次之代表性樣本將產生落在值之規定範圍內之經表徵參數( 例如幾何平均值或中值)。

例如，當稱錠劑產生落在值之某一範圍內之統計學量度( 例如幾何平均C _max)時，應理解，在適當構成同類群組中，投與該錠劑係範例之製造批次之代表性樣本將產生落在值之規定範圍內之統計學量度( 例如幾何平均C _max)。

「適當構成同類群組」係指通常由樣品大小之兩種性別之健康個體組成之一組測試個體，該樣品大小提供適於估計期望藥物動力學參數之冪。可如下文所述計算提供適當冪之樣品大小。在常規實踐中，例如為證實生物等效性用於監管目的，通常採用每一性別之12個或更多個個體，或若性別不平衡，則採用24個個體之總樣品大小。通常要求此類測試之參與者戒除飲酒且避免攝入已知實質上影響藥物代謝之食物。儘管其並非例如監管要求，但應理解，出於確定樣品組是否代表本發明錠劑之目的，實驗同類群組應由健康年輕成人群體整體之中點附近之個體構成，以使得例如同類群組將不含高或低身體質量或異常瘦或胖體型之個體、或老年個體、或具有不尋常飲食習慣或消耗可能混淆量測之藥物、中藥製劑或補充劑之個體的優勢。

用於估計藥物動力學參數之「提供適當冪之樣品大小」係在經歷兩種實驗條件(例如已消耗來自一種來源之錠劑或來自另一來源之錠劑)之兩個組之間達成特定程度之區分所需的同類群組中之個體數。計算統計冪之方法為此項技術中所熟知。在其最簡單形式中，當兩個群體之間實際上存在預測差別時，統計冪闡述在研究中獲得統計學上顯著之結果之概率。通常將冪計算轉換為確定最小樣品大小以偵測因隨機性而具有指定失敗可能性之真實組間差別。舉例而言，90%冪意指，在10項研究中之9項中將出現統計學上顯著之結果，但在10項研究中之1項中即使存在差別仍無法達成顯著性。因此，100%減去冪係假陰性之概率。測試藥物動力學參數中之典型冪值係90%或更大，且為明確起見，「適當冪」在本文中將定義為95%或更大。為執行冪計算，必須輸入欲採取措施之可變性，通常表示為標準偏差及欲偵測差(欲偵測之兩組之措施之值的差)。若措施之標準偏差在群體中存在實質不確定性，則其可憑經驗確定。當用於非劣效性測定環境中時，使用冪計算來估計確認兩組之間之差別小於某一量所需之樣品大小。舉例而言，生物等效性研究係旨在證實兩種製劑之間之差別落在某些範圍內之雙側非劣效性測試。

當指定隨餐狀態( 例如禁食或進食)時，禁食狀態欲由某一個體藉由在攝入錠劑之前至少10小時不消耗除水外之食物或飲料來達成，且進食狀態欲由每一個體藉由消耗如藉由監管指南( 例如 FDA Guidance for Industry ： Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations ，2014年3月)提供之標準高脂肪、高熱量膳食並在開始消耗膳食後30分鐘攝入錠劑來達成。關於達成該等特定隨餐狀態之方式之其他資訊提供於下文 生物等效性部分中。 延長釋放錠劑

貝沙格列福辛已以若干劑型投與人類個體。已發現，在經放射性標記之示蹤劑質量平衡研究中，以水溶液遞送至健康男性志願者之50 mg劑量之貝沙格列福辛產生之C _max為692 ng mL ^-1，AUC _0-t為2523 ng h mL ^-1且AUC _0-∞為2604 ng h mL ^-1；T _max為0.5 h且t _1/2為5.6 h (Zhang 等人(2019)， 同前)。劑量正規化C _max為每mg貝沙格列福辛13.84 ng mL ^-1。

健康及糖尿病個體已良好地耐受高達100 mg之單一及重複劑量之貝沙格列福辛之膠囊調配物的口服投與。膠囊提供貝沙格列福辛之相對較快速之 活體內釋放，但後續血漿濃度展示高峰值/谷值比率。含有6.7 mg、16.7 mg及34 mg貝沙格列福辛之膠囊在禁食狀態下攝入後產生之劑量正規化C _max分別為12.6、11.3及11.5 ng mL ^-1mg ^-1貝沙格列福辛，且中值T _max值分別為1 h、2 h及1 h。基於該等值，例如，在禁食個體中，含有20 mg貝沙格列福辛之膠囊展示介於226 ng/mL與252 ng/mL之間之C _max，其係在投與後約1小時至2小時出現( 即T _max為約1小時至2小時)。口服溶液之吸收速率最快，其顯示最小T _max及最大劑量正規化C _max。含有34 mg之膠囊產生大於10 ng/mL之C _{24 h}。血漿濃度在α期( 即標準兩分室模型之分配期)展示急劇下降。

與立即釋放膠囊相比，本發明者已發現，貝沙格列福辛之藥物動力學概況可藉由將貝沙格列福辛調配為延長釋放錠劑來改良。該等錠劑可提供較低之C _max( 例如每mg貝沙格列福辛8 ng/mL或更低)，同時仍維持對於20 mg錠劑約10 ng/mL之C _{24 h}。C _max降低會降低副作用之風險，但藥物仍然有效，此乃因在能夠在給藥後24小時提供10 ng/mL或更大之血漿濃度( 即C _{24 h})之劑型中可見近最大尿葡萄糖排泄。

因此，本發明之第一態樣提供貝沙格列福辛之延長釋放錠劑。

延長釋放(extended release，亦稱為延長釋放(prolonged release)或持續釋放)錠劑在攝入後之延長時間段內在 活體內釋放其內容物。理想地，釋放應在攝入後迅速開始( 例如錠劑一進入胃即開始)，且不應延遲。因此，本發明之錠劑通常將不具腸溶包衣，此乃因此將給出延遲釋放概況。

本發明之錠劑應提供隨時間變化之貝沙格列福辛之單峰血漿濃度(在大多數個體中)。因此，在將單一錠劑投與個體後，貝沙格列福辛之後續血漿濃度應僅顯示一個峰( 例如參見圖1及圖2)。

本發明之錠劑可展示 活體外貝沙格列福辛之實質上0階釋放。

貝沙格列福辛之血漿濃度可在達到C _max後以雙相方式減小。

如上文所提及，含有20 mg貝沙格列福辛之膠囊在禁食個體中展示約226 ng/mL至252 ng/mL之血漿C _max， 即每毫升血漿之C _max比膠囊之總貝沙格列福辛含量低80,000×至90,000×。然而，在本發明之較佳錠劑中，禁食個體中之C _max應比錠劑之貝沙格列福辛含量低至少125,000×。因此，20 mg錠劑將提供C _max≤160 ng/mL。理想地，C _max對貝沙格列福辛含量之比率甚至高於125,000×，例如≥135,000×或≥145,000×。

因此，具體而言，本發明提供延長釋放錠劑，其在禁食健康個體中(例如在不少於6個身體質量大於60 kg之禁食個體之同類群組中)提供 活體內幾何平均血漿C _max，其為錠劑中之每mg貝沙格列福辛≤ 8 ng/mL(理想地每mg貝沙格列福辛≤6 ng/mL) 。在一個實施例中，錠劑含有10 mg貝沙格列福辛且提供≤80 ng/mL之C _max；在另一實施例中，錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且提供≤160 ng/mL之C _max。

當本發明之錠劑提供≤160 ng/mL之C _max時，此較佳地係≤150 ng/mL，且理想地介於80-150 ng/mL之間(尤其對於20 mg貝沙格列福辛劑量)。較佳20 mg錠劑提供介於85-145 ng/mL之間之C _max，且更佳地介於95-140 ng/mL之間之C _max。

本發明之延長釋放錠劑在禁食個體中應提供≥3 ng/mL之貝沙格列福辛血漿C _{24 h}。如上文所提及，使用≥10 ng/mL之血漿C _{24 h}可見近最大尿葡萄糖排泄，因此本發明之較佳錠劑可提供血漿C _{24 h}，其≥10 ng/mL， 例如在10-25 ng/mL範圍內。在一個實施例中，錠劑含有10 mg貝沙格列福辛且提供≥3 ng/mL之C _{24 h}；在另一實施例中，錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且提供≥6 ng/mL之C _{24 h}。

如上文所提及，貝沙格列福辛之膠囊調配物在禁食個體中展示約1小時之血漿T _max。相比之下，本發明之較佳錠劑可在禁食個體中提供通常介於2小時與6小時之間之T _max。因此，與立即釋放膠囊相比，本發明之錠劑可延遲貝沙格列福辛之T _max。

本發明之較佳錠劑在禁食個體中提供血漿AUC _0-t，其介於錠劑中之每mg貝沙格列福辛15-60 ng h mL ^-1之間。在一個實施例中，錠劑含有10 mg貝沙格列福辛且提供AUC _0-t，其介於150-600 ng h mL ^-1之間， 例如介於350-450 ng h mL ^-1之間；在另一實施例中，錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且提供AUC _0-t，其介於600-1200 ng h mL ^-1之間， 例如介於650-1150 ng h mL ^-1之間。

本發明之較佳錠劑在禁食個體中提供血漿AUC _0-∞，其介於錠劑中之每mg貝沙格列福辛17.5-65 ng h mL ^-1之間。在一個實施例中，錠劑含有10 mg貝沙格列福辛且提供AUC _0-∞，其介於410-510 ng h mL ^-1之間；在另一實施例中，錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且提供AUC _0-∞，其介於675-1275 ng h mL ^-1之間， 例如介於750-1200 ng h mL ^-1之間。

本發明之較佳錠劑在禁食個體中提供t _1/2z(終末消除半衰期)，其介於7小時與14小時之間， 例如介於8小時與13小時之間。

C _max、T _max、t _1/2z、C _{24 h}、AUC _0-t及AUC _0-∞係標準藥物動力學參數。其可人工估計或藉由使用此項技術中所熟知之建模軟體(例如使用非分室模型之Phoenix WinNonlin包)來估計。用於計算該等量之一般基礎為眾所周知( 例如參見Rowland及Tozer (2019) Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics ： Concepts and ApplicationsISBN 978-1496385048，或Jambhekar及Breen (2012) Basic PharmacokineticsISBN 978-0853699804)。通常，該等參數將評價為一組至少12個(且通常介於24個與36個之間)健康成人內之平均值( 例如幾何平均值)。參數應根據將為醫藥監管機構(例如FDA、EMEA、MHLW或WHO)可接受之標準及實踐來量測。值可基於以錠劑攝入時間後之適當間隔(例如每小時)或以越來越稀疏之取樣間隔(例如攝入後1小時、3小時、5小時、7小時、9小時、11小時、13小時、15小時、20小時及24小時)獲取之量測。

上文所提及之藥物動力學參數係針對禁食人類個體( 即已具有最短10小時過夜禁食之個體)之血漿來定義。貝沙格列福辛之該等參數在禁食及進食個體中有所不同，且若錠劑係在飲食後( 例如開始膳食後30分鐘)服用，則C _max、C _{24 h}、AUC _0-t及AUC _0-∞通常皆更高。其中已評價且應量測如本文所定義之參數之禁食個體係禁食的健康( 即非糖尿病，且未對其他疾患進行藥物治療)成年高加索人個體(男性及女性)，其身體質量介於60-100 kg之間( 例如身體質量為約75 kg)。在其他個體中( 例如在亞洲人個體中，或在具有較低身體質量之患者中)亦可見相同之行為，但其中評價參數之群體應滿足該等準則。至少6個個體同類群組中之測試係典型的。

具有期望C _max、T _max、C _{24 h}、AUC _0-t及/或AUC _0-∞性質之延長釋放錠劑可藉由遵循下文所給出之指南、結合關於 例如如以下文獻中所述之延長釋放錠劑之製備的常用一般知識來製備：Collett及Moreton (2007) Pharmaceutics ： The Science of Dosage Form Design(第3版)第32章；Lordi (1986) Theory and Practice of Industrial Pharmacy(第3版)中之章節；Timmins 等人(2014) Hydrophilic Matrix Tablets for Oral Controlled ReleaseISBN 978-1493915187；Sushma 等人(2014) Matrix Tablets ： An Approach Towards Sustained Release Drug DeliveryISBN 978-3659579110；Rasul 等人(2011) Sustained Release TabletsISBN 978-3844323719；及Eyjolfsson (2014) Design and Manufacture of Pharmaceutical TabletsISBN 978-0128021828。Patel (2013) Extended Release Tablet of Antidiabetic Drug ： Development ， Optimization and Evaluation，ISBN 978-3659448140闡述使用羥乙基纖維素及羥丙基纖維素開發格列吡嗪之延長釋放錠劑。

因此，延長釋放錠劑製造之原理為此項技術中所熟知。根據本發明之期望藥物動力學概況，與任一特定劑量之立即釋放膠囊相比，使用延長釋放錠劑技術會減小貝沙格列福辛之C _max。減小之程度可藉由根據已知設計原理修改延長釋放錠劑之特徵來控制。

存在其中達成錠劑之延長釋放三種主要方式：(i)藉由使用單片基質，其中藥物粒子分散於可溶性基質或不溶性基質中；(ii)儲層或膜控制系統；或(iii)滲透幫浦系統。基於可溶性基質之錠劑包括貝沙格列福辛及水可溶脹親水性聚合物之壓縮混合物，且在進入GI道時，錠劑開始溶解並在延長時間段內釋放貝沙格列福辛。基於不溶性基質之錠劑包括貝沙格列福辛及蠟或水不溶性物質(例如脂肪或聚合物)之混合物，其中水可擴散並溶解貝沙格列福辛以容許其釋放。在吞嚥錠劑時，水擴散之路徑可為錠劑之一部分，或其可在攝入後隨著通道劑自錠劑浸出時出現。基於儲層系統之錠劑包括膜，貝沙格列福辛必須擴散穿過該膜，且膜之水合容許發生此擴散。膜通常係由在釋放時段期間保持完整之聚合物製成，例如丙烯酸共聚物、乙基纖維素、蟲膠及玉米蛋白。滲透幫浦系統類似於儲層系統，但錠劑核心之水合建立靜水壓，其迫使溶解之貝沙格列福辛穿過核心之半透性包衣之孔洞。下文給出適用於該等錠劑中之控制釋放劑之細節。

該等一般方法為眾所周知且熟習錠劑調配技術者將能夠利用該等方法中之任一者製造並測試錠劑，且根據錠劑之期望藥物動力學性質使其適應。錠劑之性質可根據所用調配方法之特徵來修改。例如：在使用可溶性基質之情況下，可選擇水可溶脹親水性聚合物之化學性質、物理性質及量來控制釋放；在使用水不溶性(例如蠟)基質之情況下，可選擇水不溶性物質之量以及通道劑之性質及量來控制釋放；在使用不溶性聚合物基質之情況下，基質之孔結構係關鍵參數，且更具剛性並少孔之基質通常將減緩釋放；在使用儲層系統之情況下，膜之選擇係關鍵，且具體而言膜塑化劑之選擇及量，但將水溶性組分添加至膜中亦可用於增加釋放速率；且在使用滲透幫浦系統之情況下，水可進入核心且貝沙格列福辛可離開包衣孔洞之速率管控錠劑之釋放特徵。因此，用於控制錠劑之釋放特徵同時提供物理穩定錠劑之成分及設計原理為眾所周知，且熟習錠劑調配技術者可利用該等方法中之任一者製造並測試( 活體外及 活體內二者)錠劑以獲得產物，該產物之釋放特徵為任一特定量之貝沙格列福辛提供合意之C _max、T _max、C _{24 h}、AUC _0-t及AUC _0-∞。

本發明之較佳錠劑包括分散於水不溶性( 例如蠟)基質( 例如基於二山崳酸甘油酯，如下文所論述)中之貝沙格列福辛。

除採用該等技術提供錠劑之延長釋放外，亦期望使錠劑適於胃滯留(如下文所論述)以增加發生在十二指腸中之延長釋放之比例，由此藉由延遲貝沙格列福辛進展穿過小腸進一步細化 活體內藥物動力學行為。

在進行 活體內測試以測定人類中之C _max、T _max、C _{24 h}、AUC _0-t及/或AUC _0-∞之前，其可用於使錠劑經歷 活體外溶解測試以獲得一些初步預測並促進設計修改。將該等 活體外測試用於監管環境中以確保錠劑可可靠地且安全地將所需治療量之藥物遞送至血流中，且涉及將正式溶解接受度測試施加至自意欲遞送至人類患者之製造批次取樣之錠劑。該正式接受度測試確保可在期望時間間隔內 活體內遞送期望量之貝沙格列福辛。

因此，本發明提供固體口服劑型(最通常為延長釋放錠劑)，其含有貝沙格列福辛且在模擬胃液(參見下文)中之 活體外溶解測試中在1小時後釋放≤17%之其貝沙格列福辛並在8小時後釋放≥80%之其貝沙格列福辛。因此，至少83%之貝沙格列福辛在 活體外溶解測試後1小時保留在劑型中，但至少80%已在測試後8小時釋放(其包括在8小時點已釋放100%之實施例)。此錠劑在溶解測試中在1小時後釋放之貝沙格列福辛的量小於含有相同量之貝沙格列福辛之立即釋放膠囊。在一個實施例中，此劑型在3小時後釋放介於20%-45%之間(包括20%及45%)的其貝沙格列福辛且在5小時後釋放介於45%-75%之間(包括45%及75%)的其貝沙格列福辛。

在其中劑型(例如延長釋放錠劑)在 活體外溶解測試中在3小時後釋放介於20%-45%之間的其貝沙格列福辛之本發明實施例中，劑型可經製備使得其在3小時後釋放介於23%-43%之間的其貝沙格列福辛。

在其中劑型(例如延長釋放錠劑)在 活體外溶解測試中在5小時後釋放介於45%-75%之間的其貝沙格列福辛之本發明實施例中，劑型可經製備使得其(a)在5小時後釋放介於45%-72%之間的其貝沙格列福辛，(b)在5小時後釋放介於50%-70%之間的其貝沙格列福辛，(c)在5小時後釋放介於49%-69%之間的其貝沙格列福辛，或(d)在5小時後釋放介於48%-68%之間的其貝沙格列福辛。更通常而言，劑型可在5小時後釋放介於x%-y%之間的其貝沙格列福辛，其中：x選自45、47、48、49或50；且y選自68、69、70、72或75。

在一個實施例中，延長釋放錠劑可在 活體外溶解測試中(1)在3小時後釋放介於23%-43%之間的其貝沙格列福辛，及(2)在5小時後釋放介於45%-72%之間、介於50%-70%之間、介於49%-69%之間或介於48%-68%之間的其貝沙格列福辛。因此，該等百分比可為在本文所揭示之 活體外溶解測試中在3小時及5小時時使用之準則。

由於測定該等釋放特徵必然具有破壞性，故無需直接測定所關注具體錠劑、而是使用相同組分藉由相同製造製程製得之錠劑之該等參數。因此，製造一批錠劑可藉由特定製程來製得，且對來自製造批次之代表性錠劑之樣品組實施 活體外溶解測試。若此測試之結果滿足上文所述之要求，則藉由所討論製造製程製得之錠劑係本發明之錠劑。因此，本發明亦提供來自任一該製造批次之錠劑。

用於該等測定之 活體外溶解測試係此項技術中之若干標準測試中之一者，尤其對於延長釋放錠劑， 例如參見USP ＜711＞ Dissolution or Ph. Eur. 2.9.3。其他細節給出於下文中。

特定類型之錠劑調配物之研究使得能夠提供IVIVC ( 活體外 - 活體內關聯)，其闡述錠劑之 活體外屬性( 例如藥物釋放之速率或程度)與相關 活體內反應( 例如C _max或AUC _0-t)之間的關係。此類型之模型有助於合理地開發、評估及修改本發明之延長釋放劑量錠劑。

理想地，延長釋放製劑展現不依賴於隨餐狀態，但若此一影響係無法避免的(例如若延長釋放機制依賴於自胃釋放內容物之機制，如在本發明之若干實施例之情形下)，則期望先前食物消耗之結果係可預測且局限的，在任一情形下皆不會給患者帶來不良副作用或不充分治療效應之風險。本發明錠劑滿足該等準則。

已知多種藥物作為副作用或作為治療性作用機制影響胃腸運動。影響胃排空且通常與口服抗糖尿病藥物共遞送之劑尤其係類升糖素肽-1 (GLP-1)受體之促效劑。GLP-1受體促效劑抑制胃排空且具有模擬進餐狀態之潛能，由此增加在貝沙格列福辛劑量之前遞送時於貝沙格列福辛之暴露。目前，大多數GLP-1受體促效劑係藉由皮下注射來遞送，但用於口服遞送之索馬魯肽(semaglutide)製劑最近已經批準且將來可能批準更多此類促效劑製劑或合成促效劑。如在隨餐狀態之情形下，期望投與GLP-1受體促效劑之結果係可預測且局限的。本發明錠劑滿足該等準則。 胃滯留

具有期望C _max、T _max、C _{24 h}、AUC _0-t及/或AUC _0-∞性質之延長釋放錠劑可藉由遵循上文所給出之指南、結合關於製備延長釋放錠劑之常用一般知識來製備。修改錠劑以達成期望參數之另一方式係將胃滯留適應性納入錠劑中，且具體而言下文所論述之四種適應性中之一或多者。如本文所論述之胃滯留之總體目標係延遲貝沙格列福辛穿過小腸之進展，由此促使貝沙格列福辛之大部分延長釋放發生在胃中或小腸之高處(參見Hou 等人(2003) Crit Rev Ther Drug Carrier Syst20:459-97)。與立即釋放膠囊相比，該等適應性皆已顯示會減小 活體內血漿C _max，同時仍提供治療上有用的C _{24 h}亦及在期望範圍內之T _max、AUC _0-t及AUC _0-∞。

達成期望 活體內藥物動力學行為之第一種方法係將起泡賦形劑納入錠劑中，且具體而言將在與胃酸接觸時起泡之賦形劑， 例如碳酸鹽或碳酸氫鹽(bicarbonate)或碳酸氫鹽(hydrogen carbonate)，例如碳酸氫鈉。當錠劑起泡時，其往往因釋放氣體而漂浮，且因此錠劑延遲進展至胃基底處之幽門環束肌( 例如參見Wei 等人(2001) Drug Dev Ind Pharm27:469-74；Ray及Prusty (2010) Int J Appl Pharmaceutics2:12-16)。含碳酸氫鹽之錠劑基質提供保護貝沙格列福辛免於酸降解之額外優點。如實例中所顯示，納入起泡賦形劑會減小C _max，由此有助於期望藥物動力學概況。

達成期望 活體內藥物動力學行為之第二種方法係構築錠劑，以使得在與胃內容物接觸時，其分散成大量顆粒或小丸，該等顆粒或小丸進而提供延長釋放。一般而言，胃排出多個小顆粒/小丸之時間比排出一個大錠劑之時間長。相似方法揭示於Aburahma及Hamza Yel (2011) Pharm Dev Technol16(4):316-30中，其壓縮具有快速崩解組分之延長釋放珠粒。

達成期望 活體內藥物動力學行為之第三種方法係使用低密度賦形劑，由此提供浮力或漂浮錠劑。藉由使用足量之低密度賦形劑，可提供總體密度低於胃內容物之錠劑，從而容許該錠劑漂浮在胃中且因此延遲其運送至幽門環束肌而無需起泡( 例如Srikanth Meka 等人(2014) Acta Pharm64:485-494)。如實例中所顯示，此方法提供C _max之有用的減小。胃內容物之密度為約1.004-1.010 g/cm ³，且因此錠劑之密度理想地應低於此密度，使得其可漂浮。

浮力及錠劑在其降解時保持浮力之時間長度可在 活體外在維持在37℃之模擬胃液中來評價。在一些實施例中，本發明之錠劑可保持浮力( 即停留在表面上)直至其已釋放90%之其貝沙格列福辛。在一些實施例中，本發明之錠劑可保持浮力達5小時或更長時間， 例如達8小時或更長時間在實踐中，可使用與下文針對 活體外溶解測試所論述相同之技術( 例如在含有900 mL之0.1 N HCl之裝置中在37℃±0.5℃ (模擬胃液)下)來研究錠劑。錠劑之密度可藉由置換方法使用分析級苯作為置換介質來測定。

達成期望 活體內藥物動力學行為之第四種方法係將黏膜黏著劑賦形劑納入錠劑中。黏膜黏著劑容許錠劑與胃腸道之黏膜表面(例如胃壁之黏膜表面)相互作用，由此阻止錠劑之進展。此方法論述於例如Jha及Nanda (2013) Asian J Biomed Pharm Sci3:44-49中。適於納入錠劑中之多種黏膜黏著劑賦形劑為此項技術中已知，且該等黏膜黏著劑賦形劑通常係親水性聚合物。一般而言，良好黏膜黏著劑具有強氫鍵結基團(-OH、-COOH)、強陰離子電荷、足以穿透細胞糖外被之延長聚糖網絡之撓性、適於潤濕黏液/黏膜組織表面之表面張力特徵及/或高分子量(參見Yadav 等人(2010) J Chem Pharm Res2:418-32)。下文給出黏膜黏著劑賦形劑之實例。已知一些黏膜黏著劑提供具有延長釋放特徵之錠劑( 例如HPMC、聚氧化乙烯)且因此可有用地在本發明錠劑中發揮兩種作用。本發明錠劑中黏膜黏著劑之有用量可介於總錠劑之10-25重量%之間。

因此，本發明之第四態樣提供含有貝沙格列福辛及黏膜黏著劑之延長釋放錠劑。與具有相同組成但不存在黏膜黏著劑之等效錠劑相比，黏膜黏著劑係以阻止其 活體內進展穿過胃及/或十二指腸之量納入錠劑中。用於納入本發明錠劑中之較佳黏膜黏著劑係非離子型聚氧化乙烯聚合物，具體而言平均分子量為800,000或更大， 例如900,000-5,000,000。該等親水性聚合物粉末可以藥典級以商標名POLYOX™自Dow Chemical購得，其中分子量介於100,000-7,000,000範圍內。其稱為黏膜黏著劑及用於提供延長釋放特徵之黏著劑，且因此其可有用地在本發明錠劑中發揮兩種作用。黏膜黏著劑之適宜量論述於上文中。

上文所論述之四種方法可個別地用於提供延長釋放錠劑以遞送展示期望藥物動力學參數之貝沙格列福辛。具體而言，與立即釋放調配物相比，每一方法可減小C _max。減小之程度可控制在某一範圍，具體而言藉由增加特定適應性，以為錠劑中任一特定量之貝沙格列福辛提供合意之C _max。例如，增加起泡賦形劑之量或增加個別顆粒/小丸之數量將在一定程度上增加胃滯留，且因此相應地減小C _max。類似地，增加浮力將增加胃滯留，儘管浮力可增加之程度有實際限制。最後，增加黏膜黏著劑之水準或使用更強的黏膜黏著劑將增加胃滯留，儘管同樣，錠劑對黏膜黏著劑含量之容量有實際限制。然而，總體上，熟習錠劑調配技術者將能夠利用該等方法製造並測試錠劑，且根據期望藥物動力學性質使其適應。

儘管四種方法可個別地使用，但可有利地組合各種方法。

本發明者已發現，第一種方法自身可視需要減小C _max，但該等錠劑可展示顯著患者間可變性(具體而言對於T _max)。不希望受限於理論，若在一些患者中錠劑比期望的更早離開胃，則可出現此行為，此後該錠劑不再經歷起泡之酸驅動之崩解力，且因此藥物釋放，從而使生物利用度減小。為緩解此問題，第一及第二種方法可 例如藉由將多個起泡劑顆粒壓縮成單一錠劑來組合，其中個別起泡劑顆粒在錠劑分散於胃中時釋放。

第二種方法在技術上難以一致地實施，且儘管其減小C _max，但效果不是很好( 例如不如第一種方法大)。另外，顆粒可具有相對較短之商業架貯期，因此第二種方法並非較佳的，無論係自身或與其他方法中之任一者組合。

當使用一種以上之方法來改良藥物動力學行為時，一個選擇係組合第三種及第四種方法以獲得包括黏膜黏著劑之低密度錠劑。如實例中所顯示，方法之此組合提供具有有利於在人類中遞送貝沙格列福辛之性質之錠劑。因此，本發明提供含有貝沙格列福辛及黏膜黏著劑之延長釋放錠劑，其中錠劑具有低於人類胃酸之密度。適宜黏膜黏著劑及其內容物亦及適宜密度之其他細節論述於上文中。

胃滯留可藉由將放射性核種納入調配物中並使用適當閃爍照相機直接記錄在給藥後保留在胃中之調配物分數隨時間之變化來量測。儘管此方法具有相對較高之精度，但其具有兩個主要缺點：(i)放射性核種本身通常無法在商業製品中發現，且因此調配物之構成偏離預期商業形式，及(ii)實施此類實驗係困難且昂貴的並使參與者經歷暴露於放射性之額外風險。因此，胃滯留可改為自調配物之其他性質推斷、 例如藉由比較調配物產生之T _max與立即釋放調配物產生之T _max、或藉由比較禁食狀態下之T _max進食狀態下之與T _max來確定。如上文所提及，使用[ ¹⁴C]-貝沙格列福辛之研究已顯示，結腸吸收係最少的，且大部分吸收發生在小腸中。隨餐狀態之效應亦與此描述一致。舉例而言，強度為6.7 mg至34 mg之貝沙格列福辛膠囊產生在禁食狀態下1 h至2 h、但在進食狀態下5 h之T _max，此在需要釋放胃內容物以達到最大吸收速率時係可解釋的。U20調配物之貝沙格列福辛延長釋放錠劑(參見下文)產生在禁食狀態下3.5 h及在進食狀態下5 h之T _max，此與其於胃中滯留之時間段長於延長釋放調配物的觀點一致。 錠劑組分

如上文所論述，除貝沙格列福辛外，本發明之錠劑通常將或視情況地包括：一或多種控制釋放劑(例如用於形成基質或膜之成分)；一或多種基質或膜改質劑(例如通道劑或芯吸劑)；一或多種增溶劑；一或多種助流劑、潤滑劑及/或流動助劑；一或多種崩解劑；一或多種填充劑；一或多種黏合劑；一或多種密度改質劑及/或起泡組分；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；一或多種抗氧化劑；及/或一或多種黏膜黏著劑。此類組分通常將存在於錠劑內之混合物中，但亦可以不同比例存在於層或離散幾何結構(例如包埋於另一組合物中之一種組合物之粒子或球體)中，或存在於不同本體組合物之材料之片或塊中。

通常產生具有一種組合物之核心之錠劑，該組合物由另一組合物之包衣或外層包圍。本發明之錠劑通常將包括包衣。

用於形成基質之控制釋放劑之實例包括(但不限於)水可溶脹親水性聚合物(例如羥丙基-纖維素或羥丙基-甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽、海藻酸、明膠、黃原膠(含或不含刺槐豆膠)、卡波普(carbopol)、聚氧化乙烯、半乳甘露糖 等)、蠟(例如氫化植物油、微晶蠟、巴西棕櫚蠟 等)及不溶性聚合物( 例如乙基纖維素)。該等組分可構成15-40重量%之錠劑。

尤其可用於形成本發明錠劑基質之控制釋放劑係二山崳酸甘油酯，此乃因此有利地具有低於胃液之密度且對胃脂酶有抗性。已知二山崳酸甘油酯用作持續釋放劑( 例如如Opota 等人(2013) Int J Pharm Tech Res5:622-8所述)。較佳錠劑包括30-35重量%之二山崳酸甘油酯。術語「二山崳酸甘油酯」係用於主要呈二酯形式之甘油酯(包括單山崳酸酯、二山崳酸酯及三山崳酸酯)之商業混合物的目前較佳之醫藥描述。存在甘油單山崳酸酯之兩種區域異構物及甘油二山崳酸酯之兩種區域異構物。先前，術語「山崳酸甘油酯」已用於闡述酯之商業混合物，但此術語之缺點係表明組合物主要呈單山崳酸酯形式，此係不準確的。二山崳酸甘油酯之商業製劑含有混合物內40-60重量%之二酯。本文對「二山崳酸甘油酯」之任何提及應理解為指包含山崳酸甘油酯之混合物之產品，而非指其中所含之甘油二山崳酸酯之量。

二山崳酸甘油酯之商業製劑可已經調配以改良其在藥物製造製程中之效能，例如改良摻和或流動特徵，且本發明者已發現，已經微粉化或霧化之調配物(例如Compritol 888 ATO™)可具有有利於製備本發明錠劑之性質。

用於形成膜之控制釋放劑之實例包括(但不限於)乙基纖維素、丙烯酸聚合物( 例如Eudragit RL & RS™)、蟲膠及玉米蛋白。該等控制釋放劑可與塑化劑(例如鄰苯二甲酸二丁基酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁基酯或檸檬酸酯)組合。塑化劑通常將以膜聚合物之約10-25重量%納入，從而給出足以使膜完全聚結形成薄膜而不使其太有彈性、塑性、柔軟或可滲透。

基質改質劑之實例包括(但不限於)糖、多元醇及可溶性鹽。該等基質改質劑可改進基質之擴散特徵亦及其水合速率及範圍，且因此改進貝沙格列福辛釋放。通道劑包括氯化鈉、糖及多元醇( 例如乳糖)，且該等劑可構成10-30重量%之錠劑。

增溶劑之實例包括(但不限於)表面活性劑(包括離子及非離子表面活性劑)，例如月桂基硫酸鈉、鯨蠟基三甲基溴化銨、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188或泊洛沙姆207)及聚乙二醇(macrogol)。較佳錠劑包括泊洛沙姆，其理想地經微粉化， 例如呈微粒化形式(EP-A-1661558)。介於10-200 µm之間之平均泊洛沙姆粒徑係有用的。最佳泊洛沙姆係微粉化泊洛沙姆188。本發明錠劑中泊洛沙姆188之較佳量係10-12重量%。更高水準之泊洛沙姆可有利於自錠劑更快速地釋放。

在一些實施例中，表面活性劑可以WO2018/167589中所揭示之方式與非晶形貝沙格列福辛組合，目的係提供具有延長穩定性及良好生物利用度之錠劑(且視情況地與如本文所揭示之參考錠劑具有生物等效性)。可用於此類實施例之表面活性劑可以商標名SEPITRAP™ 80及Dubcare™ GPE810購得。SEPITRAP™ 80係呈粉末形式之聚山梨醇酯80之微囊封形式，其中聚山梨醇酯80吸附至多孔性偏矽酸鋁鎂載劑上。Dubcare™ GPE810係PEG-8辛酸/癸酸甘油酯之混合物。

潤滑劑、助流劑及流動助劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、巴西棕櫚醯硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、硬脂基富馬酸鈉、膠態二氧化矽及滑石。錠劑中潤滑劑之量通常可介於1-5重量%之間。本發明之較佳錠劑包括硬脂酸鎂及/或膠態二氧化矽( 例如非晶形無水形式)。較佳錠劑包括1.5-2.5重量%之硬脂酸鎂及/或1.0-1.5重量%之膠態二氧化矽。

崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉、纖維素、交聯PVP、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉 等。

填充劑(亦稱為增積劑或稀釋劑)之實例包括(但不限於)澱粉、麥芽糊精、多元醇(例如乳糖)及纖維素。本發明之較佳錠劑包括乳糖及/或微晶纖維素( 例如Avicel系列產品；參見Doelker 等人(1995) Drug Dev Ind Pharmacy21:643-61)。乳糖可以無水或水合形式( 例如單水合物)使用，且通常係藉由噴霧乾燥、流化床粒化或滾筒乾燥來製備。較佳微晶纖維素具有介於約150-200 µm之間之粒徑。較佳錠劑包括11-13重量%之乳糖及/或18-20重量%之微晶纖維素。噴霧乾燥之乳糖單水合物係較佳的。

黏合劑之實例包括(但不限於)交聯PVP、HPMC、微晶纖維素、蔗糖、澱粉 等。

起泡組分之實例包括(但不限於)碳酸鹽或碳酸氫鹽(bicarbonate、hydrogen carbonate)，例如碳酸氫鈉。

抗氧化劑之實例包括(但不限於)丁羥茴醚、丁羥甲苯、偏二亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯及半胱胺酸。較佳錠劑包括丁羥甲苯作為抗氧化劑。

黏膜黏著劑之實例包括(但不限於)卡波普(丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交聯之聚合物)、交聯羧基-聚亞甲基、羧甲基纖維素(例如羧甲基纖維素鈉)、羥乙基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、聚卡波非(polycarbophil)、黃蓍膠、聚(丙烯酸/二乙烯基苯)、海藻酸鹽(例如海藻酸鈉)、刺梧桐膠及聚氧乙烯(亦稱為聚氧化乙烯或聚乙二醇)。如上文所提及，可用於本發明錠劑中之黏膜黏著劑之量可介於總錠劑之10-25重量%之間。用於納入本發明錠劑中之較佳黏膜黏著劑組分係非離子聚氧化乙烯聚合物，具體而言平均分子量( 例如數量平均分子量)為至少800,000 (基於流變量測)。較佳錠劑包括16-20重量%之聚氧化乙烯。

儘管可使用無包衣錠劑，但更通常提供包衣錠劑，在該情形下可使用習用非腸溶包衣。包衣可為白色或彩色的， 例如藍色。適宜包衣包括(但不限於)聚合物薄膜包衣，例如包含聚乙烯醇之彼等包衣， 例如「Opadry II」™ (其包括部分水解之PVA、二氧化鈦、聚乙二醇3350及滑石，及視情況存在之著色劑，例如靛紅或氧化鐵黃或6號FD&C黃)。包衣之量通常將介於核心重量之2.5%-3.5%之間。

一些組分可在製錠中起多種作用， 例如二山崳酸甘油酯可用作錠劑基質中之控制釋放劑或用作胃滯留賦形劑(根據其密度)，或用作潤滑劑，且聚氧化乙烯可用作控制釋放劑或其可用作黏膜黏著劑。因此，單一組分可在單一錠劑內起多種作用，但組分通常將以單一目的納入，且因此將相應地選擇其量及位置(在錠劑中及/或在製造製程中)。

本發明之錠劑通常將具有介於20 N至100 N範圍內、且更通常介於20-60 N、30-40 N或60-90 N之間之硬度。硬度可方便地使用Dr. Schleuniger Pharmatron測試器來評價，該測試器根據USP ＜1217＞操作驅動鐵砧以恆定速率壓縮錠劑直至其破裂。

本發明之錠劑通常將具有≤1重量%之脆度。脆度可根據USP ＜1216＞來評價。

本發明之錠劑通常將具有≤5重量%之水含量。水含量可根據USP ＜921＞來評價。

本發明之錠劑可方便地藉由直接壓縮(若需要然後包衣)來製備。 較佳錠劑

本發明之較佳錠劑包含：貝沙格列福辛；二山崳酸甘油酯；聚氧化乙烯；乳糖(無水或較佳地單水合物)；泊洛沙姆188 (較佳地微粉化)；微晶纖維素；膠態二氧化矽；及硬脂酸鎂；視情況地亦具有包含聚乙烯醇之包衣。

此類錠劑之實例具有每錠劑以下組成：介於3-60 mg之間的貝沙格列福辛；介於100-140 mg之間的二山崳酸甘油酯；介於50-75 mg之間的聚氧化乙烯；介於40-50 mg之間的乳糖；介於40-45 mg之間的泊洛沙姆188；介於60-80 mg之間的微晶纖維素；介於4-5 mg之間的膠態二氧化矽；及介於6-9 mg之間的硬脂酸鎂；視情況地亦具有10-12 mg包含聚乙烯醇之包衣。

本發明之三種較佳錠劑包含以下核心中之一者，用於該等核心之賦形劑之其他細節為眾所周知的，且亦可參見 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Sheskey編輯，Cook & Cable;第8版2016)：

	(i)	(ii)	(iii)
貝沙格列福辛	5 mg	10 mg	20 mg
聚氧化乙烯，平均分子量900,000	65 mg	65 mg	65 mg
二山崳酸甘油酯	120 mg	120 mg	120 mg
乳糖(無水或單水合物， 例如噴霧乾燥)	45 mg	45 mg	45 mg
泊洛沙姆188	42 mg	42 mg	42 mg
微晶纖維素	70 mg	70 mg	70 mg
膠態二氧化矽	4.5 mg	4.5 mg	4.5 mg
硬脂酸鎂	7.5 mg	7.5 mg	7.5 mg

核心較佳地具有介於40-60 N或60-90 N之間之硬度及≤1重量%之脆度。

本發明亦提供錠劑，其包含用包含聚乙烯醇、二氧化鈦及聚乙二醇3350之聚合物薄膜包衣包衣之該三種核心中之一者。包衣之量可為核心重量之3%。

在該等較佳錠劑中：泊洛沙姆188應經微粉化；乳糖可為無水的，但較佳地係單水合物；且視情況存在之包衣可包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石、亮藍FCF及靛紅，例如藍色Opadry II產品。

本發明亦提供口服劑型(且具體而言固體口服劑型，例如錠劑)，其在健康個體同類群組中產生幾何平均C _max及幾何平均AUC _0-t，對於該等幾何平均值，對數轉換之C _max及對數轉換之AUC _0-t之90%信賴區間在求冪時分別完全落在同一同類群組中由具有以下組成中之一者之參考錠劑產生之值的幾何平均C _max及幾何平均AUC _0-t之80.00%-125.00%之範圍內(亦參見下文錠劑U5、U10及U20)： (a)  具有以下之錠劑：核心，其係由5 mg貝沙格列福辛、65 mg平均分子量為約900,000之非離子聚氧化乙烯、120 mg二山崳酸甘油酯粉末、45 mg噴霧乾燥之乳糖單水合物、42 mg微粉化泊洛沙姆188、70 mg微晶纖維素、4.5 mg非晶形無水膠態二氧化矽及7.5 mg硬脂酸鎂之混合物組成；及薄膜包衣，其係由PVA、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石、亮藍FCF及靛紅(例如藍色Opadry II™ 85F99153)之10.77 mg混合物組成；其中核心具有介於40-60 N之間之錠劑硬度且係藉由使用14.8×6.5 mm囊片形錠劑沖頭壓縮來形成。 (b)  具有以下之錠劑：核心，其係由10 mg貝沙格列福辛、65 mg平均分子量為約900,000之非離子聚氧化乙烯、120 mg二山崳酸甘油酯粉末、45 mg噴霧乾燥之乳糖單水合物、42 mg微粉化泊洛沙姆188、70 mg微晶纖維素、4.5 mg非晶形無水膠態二氧化矽及7.5 mg硬脂酸鎂之混合物組成；及薄膜包衣，其係由PVA、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石、亮藍FCF及靛紅(例如藍色Opadry II™ 85F99153)之10.92 mg混合物組成；其中核心具有介於40-60 N之間之錠劑硬度且係藉由使用14.8×6.5 mm囊片形錠劑沖頭壓縮來形成。 (c)  具有以下之錠劑：核心，其係由20 mg貝沙格列福辛、65 mg平均分子量為約900,000之非離子聚氧化乙烯、120 mg二山崳酸甘油酯粉末、45 mg噴霧乾燥之乳糖單水合物、42 mg微粉化泊洛沙姆188、70 mg微晶纖維素、4.5 mg非晶形無水膠態二氧化矽及7.5 mg硬脂酸鎂之混合物組成；及薄膜包衣，其係由PVA、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石、亮藍FCF及靛紅(例如藍色Opadry II™ 85F99153)之11.22 mg混合物組成；其中核心具有介於40-60 N之間之錠劑硬度且係藉由使用14.8×6.5 mm囊片形錠劑沖頭壓縮來形成。

該等參考錠劑(a)、(b)及(c)可如下製造：(i)摻和貝沙格列福辛、膠態二氧化矽及80%之MCC且然後將混合物過篩；(ii)添加剩餘MCC以獲得混合物「A」；(iii)將聚氧化乙烯、二山崳酸甘油酯及乳糖過篩以獲得混合物「B」；(iv)將混合物「A」及「B」摻和在一起；(v)添加過篩的硬脂酸鎂，然後進一步摻和；(vi) 例如使用14.8 × 6.5 mm囊片形沖頭及適當模具將此材料壓縮成錠劑核心；(vii)除塵；及(viii) 例如使用包衣材料之12%或18% w/w懸浮液包衣以達成使錠劑質量近似增加3%之包衣。用於製造該等參考錠劑之貝沙格列福辛製劑應具有WO2011/153953中所揭示之固體結晶形式。此類製劑之較佳實施例具有d(0.9) ≤ 700 µm之粒徑分佈。

關於評價對數轉換之C _max及AUC _0-t值之90%信賴區間是否落在使用參考錠劑達成之值的80.00%-125.00%範圍內之其他細節在下一部分中給出， 例如在適宜測試群體中使用隨機交叉研究 等。 生物等效性

因此，本發明提供與參考錠劑(a)至(c)具有生物等效性之口服劑型。口服劑型將包括與相關參考錠劑相同莫耳量之貝沙格列福辛， 即與5 mg、10 mg或20 mg式(I)貝沙格列福辛相同之量。

在生物利用度及生物等效性領域中熟知確定任一特定錠劑是否滿足等效生物利用度及藥物動力學生物等效性之監管要求的方法， 例如參見：Niazi (2014) Handbook of Bioequivalence Testing，第2版，ISBN 978-1482226379； FDA Guidance for Industry ： Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA，2013年12月； FDA Guidance for Industry ： Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations ，2014年3月 ； FDA Guidance for Industry ： Bioanalytical Method Validation ，2018年5月； Guideline On The Investigation Of Bioequivalence ，EMA 2010年1月(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **)；及 Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms ，EMA 2014年11月(EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1)。

自個體至個體變化之許多因素可影響血漿中藥物之濃度。因此，通常考慮個體之質量、藥物係在禁食狀態抑或進食狀態下投與、個體之肝功能及/或腎功能損傷之程度、個體之合併藥物、飲食、飲酒或吸煙及性別、種族、遺傳及文化影響。因此，藥物濃度可實質上自個體至個體而變化，甚至在最佳受控條件下。延長釋放調配物之性質之規格最精確地藉由參考可在 活體外量測之屬性(例如溶解%隨時間之變化)來製得(參見本文別處)。當提及在 活體內量測之性質時，適當地將效應調節或正規化至經充分表徵之原型個體之預期行為。

然而，自實踐角度來看，即使原型個體之規格仍無法捕獲個體之間之所有變化，為此，調配物之間之比較通常係藉由向同一個體投與欲比較之每一調配物來實施，例如在一天投與參考調配物且在另一天投與比較調配物，且 反之亦然。通常，允許經過相當長之時間段(前述調配物之藥物之至少10個半衰期)，以使得先前投與一種調配物不太可能影響投與後續調配物後進行之量測。由於實質性個體間變化幾乎始終存在，故通常對個體組(通常不少於12個)進行比較。當已接受兩種調配物中之每一者之個體之間的藥物動力學量測之比較滿足某些準則時，稱調配物係生物等效的。

原則上存在定義調配物之間之生物等效性之許多方式，但本文所採用之用於監管目的之盛行標準係，若測試調配物參數之幾何平均值對數之90%信賴區間的下限在求冪時產生之值≥參考調配物之同一參數幾何平均值之80.00%，且若測試調配物參數之幾何平均值對數之90%信賴區間的上界在求冪時產生之值≤參考調配物參數之幾何平均值之125.00%，則對於特定藥物動力學參數，兩種製劑可視為生物等效的。必須發現滿足此測試之典型參數係觀察到之最大藥物濃度(C _max)、自開始給藥至末次可準確量測之值之濃度隨時間變化之曲線下面積(AUC _0-t)及自開始給藥外推至無窮遠時間之濃度隨時間變化之曲線下面積(AUC _0-∞)。在該等計算中使用幾何平均值及對數，此乃因在對同一個體重複取樣時及對群體內之不同個體取樣時，大多數生理學變量(包括藥物血漿濃度)通常顯示對數正態分佈。

因此，本發明提供包含貝沙格列福辛之延長釋放錠劑，其中根據C _max及AUC _0-t，錠劑與參考錠劑(a)至(c)中之任一者係生物等效的。

為確保統計冪，將在多個個體中、例如在一組至少12個(且通常介於24個與36個之間)健康成人中實施量測C _max及AUC _0-t值之研究。

為建立生物等效性，可使用兩時段、兩序列、兩治療、單劑量、交叉研究設計、單劑量平行研究設計或重複研究設計。較佳設計係使用健康個體之兩時段、兩序列、兩治療、單劑量、交叉研究。每一研究個體應以隨機順序接受每一治療(測試藥物及參考藥物)。應使用最準確、靈敏且可再現之方法來量測血漿中之藥物濃度。對於貝沙格列福辛，較佳方法係經驗證之高效或超高效液相層析分離，其中藉由串聯質譜方法偵測分析物。對於延長釋放之貝沙格列福辛錠劑，應實施禁食生物等效性研究及進食生物等效性研究。在每一情形下，應測試最高劑量強度調配物。不建議多劑量( 例如穩態)研究。

通常需要具有可評估數據之最少12個個體來支持生物等效性之測定。對於在禁餐狀態下實施之研究，需要在給藥前最短禁食10 h且應在給藥前1 h至給藥後1 h停止飲水。在給藥後至少4 h內不應提供食物。研究產品可與240 mL水一起提供。

對於在進餐狀態下實施之研究，在800至1000千卡之標準高脂肪、高熱量膳食之前應最短禁食10 h，其中蛋白質、碳水化合物及脂肪分別為約150千卡、250千卡及500-600千卡(參見 例如FDA Guidance for Industry ： Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (2013)及 Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1)部分5.1.4.1)。膳食應在30分鐘或更短時間內消耗完，且應在開始膳食後30 min實施藥物投與。在最短4 h內不應提供其他食物。

為在任一隨餐狀態下測試，應以適當間隔抽取靜脈血液樣本，通常由總共12至18個樣本組成，且覆蓋藥物之至少三個終末消除半衰期。建議在預期T _max附近進行密集取樣以提供最準確的C _max。

由於測定C _max及AUC _0-t值必然消耗所測試之每一錠劑，且由於一種測試與另一測試之間將存在變化，即使錠劑在所有方面皆相同且使用同一個體，仍測定投用來自製造批次之錠劑之代表性樣品組之一組個體的C _max及AUC值之平均值的藥物動力學參數。平均值由幾何而非算術構成。在此處及下文中以C _max為例，對於六個個體之同類群組，幾何平均C _max計算為個體之六個C _max值之乘積的第六個平方根。若對C _max值之對數之算術平均值求冪，則將獲得相同結果。每一個體之C _max之對數值將共同產生C _max值之個別對數分佈。

為比較第二製造批次與第一製造批次，可使用相同個體、但使用第二製造批次之錠劑來重複量測過程。(在實際實踐中，通常將隨機選擇每一個體之投與順序，以使得一些個體將首先接受第二製造批次之錠劑，且一些個體將首先接受第一製造批次之錠劑)。對於每一個體，藉由自第二製造批次錠劑之C _max的對數減去第一製造批次錠劑之C _max的對數來計算差。此差之指數係第二錠劑之C _max對第一錠劑之C _max之比率，若差為0則該比率為1 (e ⁰= 1)。遵循用於分析兩組值之間之差之常用統計方法(方差分析)，確定對數差之90%信賴區間之終點。對於視為生物等效之兩種分佈，對數差之90%信賴區間之終點必須落在-0.22314與+0.22314之間。若對該等值求冪，則其分別給出80.00%及125.00% ( 例如e ^-0.22314= 0.8000)。

儘管認為向每一個體投用每一製造批次之錠劑以最小化所量測值之間之變化係有利的，但若使用個體之不同同類群組來評估兩個製造批次之錠劑，則可使用相似的方法，其中計算兩個同類群組之對數之平均差別且構建對數差之90%信賴區間。

此類型之測試可應用於確立所討論錠劑是否係如本文所定義之錠劑。若藉由上文所述之方法比較藉由未知製造製程製得之一批錠劑與藉由參考C _max及AUC _0-t定義之一批本發明錠劑，且對於C _max及AUC _0-t二者，兩個批次之值之對數差之90%信賴區間之終點落在-0.22314與+0.22314之間，則藉由未知製程製得之一批錠劑係滿足相關C _max及AUC _0-t要求之錠劑。

上文之推論係，若向個體同類群組投用兩次來自同一製造批次且藉由參考C _max及AUC _0-t定義之本發明錠劑，則針對C _max及AUC _0-t二者之第一次給藥與第二次給藥之值之間的對數差之90%信賴區間之終點將落在-0.22314與+0.22314之間。

此可更正式地表述為，來自同一批之兩個代表性樣品組將在健康個體同類群組中產生C _max之對數及AUC _0-t之對數的組間平均差別，對數之組間差別之90%信賴區間之終點落在-0.22314與+0.22314之間。與前一段之區別在於，在個體同類群組中可隨機指配兩個樣品組之測試順序，如例如在生物等效性測試監管指南文件中所建議。 活體外溶解測試

用於測試延長釋放固體口服劑型之方法為此項技術中所熟知且包括USP ＜711＞，其規定裝置之類型以及立即及延長釋放固體口服劑型之使用方法。

在USP裝置1 (籃式裝置， 例如標稱容量為1公升)中實施貝沙格列福辛延長釋放錠劑之測試，向該USP裝置中裝填900 mL之0.1 N HCl ( 即模擬胃液)且以50 rpm之速率攪拌，將溫度維持在37℃ ± 0.5℃。將個別錠劑置於裝置中且在指定時間( 例如1 h、3 h、5及8 h)藉由抽取10 mL流體實施取樣，無需更換。在每一時間點測定流體樣品中貝沙格列福辛之濃度( 例如藉由經驗證HPLC方法)，從而容許計算已自錠劑釋放之量。當此一方法涉及在HPLC分析之前過濾所抽取流體時，為避免由貝沙格列福辛與過濾器( 例如與PVDF材料)之可能的相互作用引起之變化，可能有用的是，過濾流體之第一部分( 例如10 mL樣品中之3.5 mL)，且然後對後續部分( 例如對10 mL樣品中之剩餘6.5 mL)實施分析。

測試可以多達三個階段(稱為水準)進行。在第一階段(第一水準測試)中，分析6種錠劑。若無個別值在每一規定範圍之外且無個別值小於最後測試時間時之規定量，則記錄成功。若不滿足此準則，則分析另外6種錠劑(第二水準測試)。若所有12個單位之平均值在每一規定範圍內( 即對於1 h、3 h、5 h及8 h)且不小於最後測試時間時之規定量，並且若在每一規定範圍外皆不超過標記量( 即2 mg對於20 mg錠劑)之10%且在最後測試時間時之規定量以下皆不超過標記量之10%，則記錄成功。若該水準不滿足兩個準則，則必須進行第三水準測試。測試另外12個錠劑。所有24種錠劑之平均值必須在每一規定範圍內且不小於最後測試時間時之規定量。24個單位中不超過2個在每一規定範圍外超過標記量之10%；24個單位中不超過2個在最後測試時間時之規定量以下超過標記量之10%；且各單位在每一規定範圍外皆不超過標記量( 即4 mg對於20 mg錠劑)之20%或在最後測試時間時之規定量以下皆不超過標記量之20%。

若滿足三個測試水準中之至少一者之成功準則，則稱貝沙格列福辛延長釋放錠劑之製造批次已通過正式溶解接受度測試。製造批次之代表性單位將滿足該等準則，如USP ＜711＞之接受度表2中所定義。實際上，一旦達成成功，便立即終止測試。若測試在第三水準失敗，則不應實施額外測試，例如在第一水準重新開始重複測試。

因此，本發明提供包含貝沙格列福辛之延長釋放錠劑，其中錠劑來自具有落在U5、U10、U20或U40調配物之製程、測試或成分變化之正式可接受範圍內的測試或製造之組合物或方法之製造批次(參見下文)。在該四種調配物中，U20最佳用於糖尿病療法中。

本發明亦提供包含貝沙格列福辛之延長釋放錠劑，其中錠劑來自具有U5、U10、U20或U40調配物組成之製造批次(參見下文)。

類似地，本發明提供固體口服劑型(且具體而言錠劑，例如延長釋放錠劑)，其含有貝沙格列福辛且與如上文所定義之參考錠劑(a)、(b)或(c)中之一者相比，在模擬胃液中之 活體外溶解測試中具有＞ 50之f ₂值，其中f ₂係平方誤差之和之十進制對數倒數平方根轉換：

其中：n係量測溶解時之時間點數；R _i係在第i個時間點處參考錠劑之溶解百分比；且T _i係在第i個時間點處固體口服劑型之溶解百分比。

本發明提供延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且在模擬胃液中之 活體外溶解測試中在1小時後釋放≤ 17%之其貝沙格列福辛並在8小時後釋放≥ 80%之其貝沙格列福辛。較佳地，此錠劑在3小時後釋放介於20%-45%之間的其貝沙格列福辛，及/或在5小時後釋放介於45%-75%之間的其貝沙格列福辛。如上文所提及，在45%-75%範圍內，在5小時後，錠劑可能釋放(a)介於45%-72%之間的其貝沙格列福辛，(b)介於50%-70%之間的其貝沙格列福辛，(c)介於49%-69%之間的其貝沙格列福辛，或(d)介於48%-68%之間的其貝沙格列福辛。另外，在20%-45%範圍內在3小時後，錠劑可能釋放介於23%-43%之間的其貝沙格列福辛。

本發明亦提供固體口服劑型，通常為延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且通過模擬胃液(參見上文)中之正式溶解接受度測試，其中準則標準品係在1小時後釋放≤17%之貝沙格列福辛劑量且在8小時後釋放≥80%之貝沙格列福辛。較佳地，溶解接受度測試之準則標準品要求，在3小時後釋放介於20%-45%之間之貝沙格列福辛( 例如介於23%-43%之間)及/或在5小時後釋放介於45%-75%之間之貝沙格列福辛( 例如介於45%-72%之間、介於50%-70%之間、介於49%-69%之間或介於48%-68%之間，如上文所提及)。在正式溶解接受度測試中，該等劑型通過正式三水準測試方案之至少一個水準，如藉由USP ＜711＞接受度表2所定義。 治療方法

本發明之錠劑可用於治療糖尿病及其症狀，且具體而言2型糖尿病。更具體而言，本發明之錠劑可用作飲食及鍛煉之之附加劑以改良患有2型糖尿病之成人之血糖控制。

本發明提供用於治療患有糖尿病或其症狀之個體之方法。該等方法涉及將本發明之錠劑投與個體，且通常將涉及重複投與( 例如每天一次)，即無限地或直至達成期望治療結果。每天一次5 mg、10 mg、20 mg或40 mg貝沙格列福辛之劑量係典型的。

類似地，本發明提供用於此類治療方法中之本發明錠劑。

本發明亦提供貝沙格列福辛及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之用途，其用於製造用來治療糖尿病之藥物，其中藥物係如上文所論述之本發明錠劑。可如本文所論述選擇醫藥學上可接受之賦形劑以提供本發明之延長釋放錠劑。

如上文所論述，本發明之單一錠劑較佳地包括5 mg、10 mg、20 mg或40 mg貝沙格列福辛。因此，本發明之方法及用途通常將涉及向個體投與5 mg、10 mg、20 mg或40 mg (或其整數倍)貝沙格列福辛， 例如每天一次5 mg、10 mg、20 mg或40 mg。

該等治療方法及用途可對亦正在接受第二糖尿病療法(例如GLP-1受體促效劑， 例如依克那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)或索馬魯肽)之糖尿病個體實施。如本文別處所論述，本發明之錠劑可安全地投與此類個體，而無需改變處方模式。

在現有GLP-1受體促效劑中可計數依克那肽、利西那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽及索馬魯肽(綜述於Gentilella 等人(2019) Diabetes Metab Res Rev35:e3070 doi：10.1002/dmrr.3070)。前兩者係exendin-4之類似物，其係自鈍尾毒蜥(Gila monster)之唾液分離之肽，該肽藉由在被咬獵物中引起嚴重低血糖來促進捕食。後四者係具有延長血漿半衰期之修飾之人類GLP-1之類似物。該等促效劑之經批準劑量如下：依克那肽係以每天兩次5 μg或10 μg皮下注射、或藉由每週一次注射延長釋放儲積製劑來遞送；利西那肽係藉由每天一次皮下注射20 μg來遞送；在維持療法中，利拉魯肽係每天一次藉由皮下注射1.2 mg或1.8 mg來遞送；其他各者係藉由每週皮下注射來遞送，阿必魯肽以30 mg或50 mg劑量，度拉糖肽以0.75 mg或1.5 mg劑量，且索馬魯肽以0.5 mg或1.0 mg劑量。 實施本發明之模式 實例 1 – 起泡錠劑

開發含有10 mg、15 mg或20 mg貝沙格列福辛之起泡錠劑。早期錠劑係藉由直接壓縮形成且由羥丙基-甲基-纖維素(HPMC；低黏度及中等黏度)、乳糖單水合物、碳酸氫鈉及硬脂酸鎂構成。首先已顯示該等賦形劑中之每一者在穩定性研究期間與貝沙格列福辛相容(而例如當作為起泡劑測試檸檬酸單水合物時觀察到分解)。將貝沙格列福辛及乳糖單水合物(稀釋劑)混合並篩分，且然後在摻合機中添加HPMC、碳酸氫鈉及二氧化矽。最後，添加硬脂酸鎂作為潤滑劑且形成錠劑。

最初提出兩種目標釋放概況，即在12小時或18小時時釋放≥80%之貝沙格列福辛，如藉由900 mL之0.1 N HCl中之錠劑之 活體外溶解測試(USP裝置2，50 rpm，37℃±0.5℃，具有沈降片)所評價。錠劑組成如下：

組分	質量 (mg)	wt%	質量 (mg)	wt%
貝沙格列福辛	10	6.67%	10	6.67%
HPMC (低黏度)	35	23.33%	37.5	25%
HPMC (中等黏度)	10	6.67%	-	-
乳糖單水合物	78.5	52.33%	86	57.33%
碳酸氫鈉	15	10%	15	10%
硬脂酸鎂	1.5	1%	1.5	1%
總計	150	100%	150	100%

含有HPMC混合物之錠劑顯示在10小時時68%之釋放及在14小時時82%之釋放。相比之下，含有單一HPMC之錠劑顯示在10小時時62%之釋放、在12小時時75%之釋放及在16小時時89%之釋放。

製備另外兩批：

組分	質量 (mg)	wt%	質量 (mg)	wt%
貝沙格列福辛	10	6.67%	10	6.67%
HPMC (低)	40.5	27%	28.125	18.75%
HPMC (中等)	-	-	9.375	6.25%
乳糖單水合物	83	55.33%	86	57.33%
碳酸氫鈉	15	10%	15	10%
硬脂酸鎂	1.5	1%	1.5	1%
總計	150	100%	150	100%

該兩種錠劑直至12小時(75%)皆具有相似的釋放概況，但此後使用HPMC混合物之釋放稍快(在18小時時91% 對87%)。

製備多種其他錠劑，且如下選擇最終錠劑組合物：

組分	質量 (mg)	wt%
貝沙格列福辛	10	6.67%
HPMC (低)	37.5	25%
乳糖單水合物	86	57.33%
碳酸氫鈉	15	10%
硬脂酸鎂	1.5	1%
總計	150	100%

最初測試20 mg錠劑之不同調配物：

組分	質量 (mg)	wt%	質量 (mg)	wt%
貝沙格列福辛	20	13.33%	20	13.33%
HPMC (低)	45	30%	30	20%
HPMC (中等)	-	-	15	10%
乳糖單水合物	67.75	45.17%	67.75	45.17%
碳酸氫鈉	15	10%	15	10%
膠態二氧化矽	0.75	0.5%	0.75	0.5%
硬脂酸鎂	1.5	1%	1.5	1%
總計	150	100%	150	100%

該等錠劑具有慢於期望(在兩種情形下在12小時後小於75%)之釋放概況，因此進行修改。如下選擇15 mg及20 mg錠劑之最終錠劑組合物：

組分	質量 (mg)	wt%	質量 (mg)	wt%
貝沙格列福辛	20	13.33%	15	10%
HPMC (低)	37.5	25%	37.5	25%
乳糖單水合物	76	50.67%	81	54%
碳酸氫鈉	15	10%	15	10%
膠態二氧化矽	0.75	0.5%	0.75	0.5%
硬脂酸鎂	0.75	0.5%	0.75	0.5%
總計	150	100%	150	100%

各種其他 活體外研究之數據指示，低黏度HPMC (19%-24%甲氧基、7%-12%羥丙基，在20℃下2%水溶液之表觀黏度為約3000 mPa∙s)可用作唯一的控制釋放聚合物，同時給出期望釋放概況。使用1%硬脂酸鎂避免發黏。因此，製備具有以下組成(質量，以mg表示)及釋放概況之用於臨床研究之最終批次：

組分	質量	wt%	質量	wt%	質量	wt%
貝沙格列福辛	10	6.67%	15	10%	20	13.33%
HPMC (低黏度)	37.5	25%	40	26.67%	40	26.67%
乳糖單水合物	86	57.33%	77.75	51.83%	72.75	48.5%
碳酸氫鈉	15	10%	15	10%	15	10%
膠態二氧化矽	-	-	0.75	0.5%	0.75	0.5%
硬脂酸鎂	1.5	1%	1.5	1%	1.5	1%
總計	150	100%	150	100%	150	100%
釋放：1小時	15%	13%	12%
6小時後	55%	53%	50%
12小時	90%	87%	85%

該三種錠劑係藉由混合乳糖單水合物及貝沙格列福辛、然後添加HPMC、碳酸氫鈉及二氧化矽、並最後添加硬脂酸鎂來製得。藉由用7 mm沖頭直接壓縮對此混合物製錠。錠劑在40℃、75%相對濕度下穩定1個月。

在人類臨床試驗中測試該三種延長釋放(XR)錠劑以及20 mg立即釋放(IR)錠劑以評估藥物動力學及藥效動力學。在禁食(第1天及第2天)或進食(第3天)條件下每天一次投與錠劑達5天。衍生自禁食條件下之試驗之平均PK參數± SD係：

	20 mg IR	10 mg XR	15 mg XR	20 mg XR
C max(ng/mL)	238 ± 85.1	54.6 ± 22.9	75.9 ± 23.1	99.9 ± 77.9
T max(h)	1.0	3.0	5.0	4.0
AUC 0-24 h(ng h mL -1)	961 ± 252	341 ± 123	525 ± 169	632 ± 334
AUC 0-∞(ng h mL -1)	1024 ± 263	391 ± 133	615 ± 170	746 ± 321
t 1/2z(h)	7.14 ± 3.88	8.15 ± 2.30	8.17 ± 2.85	9.42 ± 3.45

因此，與20 mg立即釋放錠劑相比，20 mg延長釋放錠劑之C _max為約40%，且其顯示較長之半衰期，但生物利用度明顯減小約30%。吸收及清除率在三種延長釋放劑量中一致，且C _max及AUC值隨著劑量增加而增加。

對於20 mg IR調配物，食物會減小貝沙格列福辛之量且延遲貝沙格列福辛之吸收，如藉由較低之C _max及較長之T _max所證實。儘管食物會減小20 mg IR調配物之吸收速率，但其對總體生物利用度具有極小影響。

對於10 mg XR調配物，食物似乎對PK概況具有極小影響，只是縮短平均T _max。然而，PK參數之檢查揭露，中值T _max值在進食及禁食條件下係相同的。

對於15 mg及20 mg XR調配物，食物會減小T _max，但對於兩種劑量水準，平均C _max及AUC _0-∞在進食及禁食條件下係相似的。該等觀察指示，在投與15 mg及20 mg XR調配物後，食物可能會加速貝沙格列福辛之吸收，但並不增加貝沙格列福辛吸收之量級。

根據藥效動力學，所有錠劑皆與健康個體之顯著劑量依賴性糖尿相關。與IR調配物相比，使用XR調配物之葡萄糖排泄發生得較晚，但每天總葡萄糖排泄係相當的。一般而言，對於所有錠劑，在禁食及進食條件下，尿葡萄糖排泄在給藥後前12小時及第2天係最高的。食物似乎對所有錠劑之24小時內之葡萄糖排泄具有最小效應，此乃因進食狀態下之排泄落在在禁食條件下觀察到之範圍內。

儘管該等XR調配物成功地減小貝沙格列福辛之C _max，但生物利用度及藥物動力學比期望的更具可變性。具體而言，T _max之變化係不可接受的，此可能歸因於錠劑無法滯留在胃中。早期離開胃亦可解釋偶發性較低生物利用度，此部分歸因於消除源自酸驅動之起泡之破壞性應力。因此，開發其他XR調配物以減少其可變性。 實例 2 – 小丸釋放膠囊

在胃中分散成許多小的小丸或顆粒之膠囊將減少在單一事件中貝沙格列福辛之總劑量自胃排出之機會。因此，提出兩種方法，二者皆依賴於釋放多個貝沙格列福辛小丸之膠囊。第一種方法釋放漂浮在胃酸中之低密度小丸；第二種方法釋放包衣小丸。

製備具有漂浮小丸(「浮子」膠囊)之五種調配物且如前文藉由0.1 N HCl中之 活體外溶解測試來評價。該等膠囊之內容物(mg/膠囊)以及在12小時後釋放之貝沙格列福辛%如下：

	A	B	C	D	E
貝沙格列福辛	15	15	15	15	15
二山崳酸甘油酯	150	25	87.5	-	-
鯨蠟硬脂醇	-	-	-	150	-
硬脂酸50	-	-	-	-	150
Eudragit RS PO*	90	180	135	90	90
Eudragit RS 30D*	-	50	25	-	-
檸檬酸三乙酯(TEC)	-	10	10	-	-
微晶纖維素(MCC)	75	50	67.5	75	75
聚乙烯基聚吡咯啶酮(PVPP)	30	40	30	30	30
總計	360 mg
溶解% (12小時)	89.8	68.9	79.4	88.4	90.2

*聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基胺基乙酯氯化物) 1:2:0.1

測試具有包衣小丸之21種調配物，其中7種類型之小丸各自具有三種不同之包衣。組成及12小時溶解%如下：

	A	B	C
核心小丸
貝沙格列福辛	15	15	15
MCC	170	170	170
PVPP	15	15	15
泊洛沙姆188	-	-	-
XR 包衣	1	2	3	1	2	3	1
Eudragit RS 30D	6	14	18	3	5	7	-
Eudragit RL 30D*	6	14	13	9	15	21	12
乳糖	-	-	-	-	-	-	-
TEC	2.4	5.6	7.2	2.4	4.0	5.6	2.4
滑石	6	14	18	6	10	14	6
總計	220.4	247.6	261.2	220.4	234.0	247.6	220.4
溶解%	71.2	56.2	53.4	75.4	69.8	65.9	81.4

*聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基胺基乙酯氯化物) 1:2:0.2

	C	D	E
核心小丸
貝沙格列福辛	15	15	15
MCC	170	170	155
PVPP	15	15	15
泊洛沙姆188	-	-	45
XR 包衣	2	3	1	2	3	1	2
Eudragit RS 30D	-	-	-	-	-	-	-
Eudragit RL 30D	16	24	12	16	24	13.8	18.4
乳糖	-	-	1.2	1.6	2.4	-	-
TEC	3.2	4.8	2.4	3.2	4.8	2.8	3.7
滑石	8	12	6	8	12	6.9	9.2
總計	227.2	240.8	221.6	228.8	243.2	253.5	261.3
溶解%	77.4	75.7	84.1	74.9	79.2	98.3	90.5

	E	F	G
核心小丸
貝沙格列福辛	15	15	15
MCC	155	155	225
PVPP	15	15	15
泊洛沙姆188	45	45	45
XR 包衣	3	1	2	3	1	2	3
Eudragit RS 30D	-	23.0	32.2	31.4	27.0	31.5	36.0
Eudragit RL 30D	-	-	-	-	-	-	-
乳糖	-	-	-	-	-	-	-
TEC	5.5	4.6	6.4	8.3	7.2	8.4	9.6
滑石	13.8	11.5	16.1	20.7	18.0	21.0	24.0
總計	276.9	269.1	284.7	300.4	361.2	371.4	381.6
溶解%	99.0	50.5	27.2	27.3	50.5	27.2	27.3

基於 活體外溶解測試，如下選擇調配物：

	浮子 A	包衣 G
	mg/ 膠囊	wt%	mg/ 膠囊	wt%
貝沙格列福辛	15	4.2	15	3.9
二山崳酸甘油酯	150	41.7	-	-
Eudragit RS PO	90	25.0	-	-
微晶纖維素	75	20.8	225	58.6
聚乙烯基聚吡咯啶酮	30	8.3	15	3.9
泊洛沙姆188	-	-	45	11.7
小丸核心重量	360	100%	300
Eudragit RS 30D	-	-	36	9.4%
Eudragit RL 30D	-	-	13.4	3.5%
檸檬酸三乙酯	-	-	9.9	2.6%
滑石	-	-	24.7	6.4%
總小丸重量	360	100%	384	100%
膠囊	0號，綠色

為製造小丸：將貝沙格列福辛、二山崳酸甘油酯(阻滯劑及漂浮劑)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit RS PO；基質材料)、微晶纖維素(MCC；填充劑)及聚乙烯基聚吡咯啶酮(黏合劑及崩解劑)混合；且然後添加水以提供濕顆粒。擠出及球形化獲得濕小丸，然後將該等濕小丸乾燥以獲得漂浮小丸，然後將該等漂浮小丸填充至膠囊中。

為製造包衣顆粒貝沙格列福辛，將微晶纖維素(填充劑)、泊洛沙姆188 (增溶劑)及聚乙烯基聚吡咯啶酮(黏合劑及崩解劑)混合，且然後添加水以提供濕顆粒。擠出及球形化獲得濕小丸，然後將其乾燥。然後藉由混合滑石(潤滑劑)、TEC (塑化劑)及水以獲得懸浮液、然後將其與兩種Eudragit共聚物組分(延長釋放包衣)混合形成包衣組合物。將此用於對乾小丸包衣且將包衣小丸填充至膠囊中。

加速穩定性研究顯示，組合物在40℃及75% RH下穩定8週，但其溶解概況顯著發生變化(對於包衣小丸較慢，對於浮子較快)。因此，該等調配物成功地改變貝沙格列福辛之藥物動力學概況，但其架貯期出於商業目的並非最佳的。 實例 3 – 漂浮錠劑

漂浮在胃內容物中之錠劑可延遲自胃之運送，且因此避免如上文實例1中所論述自胃快速過早排出。

製備兩種原型調配物，且組成如下(mg/錠劑)：

	H	I
貝沙格列福辛	15	15
非離子型聚氧化乙烯	105	60
二山崳酸甘油酯	100	120
乳糖(填充劑)	-	25
微晶纖維素(MCC) (填充劑)	77	77
膠態二氧化矽	1.5	1.5
硬脂酸鎂	1.5	1.5
總計	300	300

將該等錠劑壓縮至40 N或50 N之硬度，且然後使其經歷如實例1及實例2中之 活體外溶解測試。在8小時及12小時時釋放之貝沙格列福辛之百分比如下：

	H ， 40 N	H ， 50 N	I ， 40 N	I ， 50 N
8 小時	59.8	67.9	82.7	51.4
12 小時	95.6	95.2	100	76.9

基於該等結果，如下選擇最終錠劑調配物：

	mg/ 錠劑	wt%	功能
貝沙格列福辛	15	5	活性成分
聚氧化乙烯(PEO)	105	35	黏膜黏著基質
二山崳酸甘油酯	100	33.3	阻滯劑及漂浮劑
微晶纖維素	77	25.7	填充劑
膠態二氧化矽	1.5	0.5	助流劑
硬脂酸鎂	1.5	0.5	潤滑劑
總計	300	100%

該等錠劑係藉由以下方式製得：(a)合併貝沙格列福辛、MCC、二山崳酸甘油酯及PEO，及(b)合併二氧化矽及硬脂酸鎂，且然後合併(a)及(b)用於直接壓縮以形成錠劑。

加速穩定性研究顯示，錠劑在40℃及75% RH下穩定8週，且溶解概況具有最小差別。 實例 4 – 具有更快速延長釋放之錠劑

實施其他工作以獲得自實例3之黏膜黏著劑錠劑之更快速釋放(旨在使用4-6小時完全釋放)，同時維持相似的錠劑組成及直接壓縮製造技術。因此，修改錠劑組成且研究產生兩種其他調配物：

	J (mg)	J (wt%)	K (mg)	K (wt%)
貝沙格列福辛	15	4.3	15	4.3
聚氧化乙烯	65	18.8	50	14.3
二山崳酸甘油酯	120	34.7	120	34.4
乳糖	45	13.0	-	-
泊洛沙姆188	42	12.1	87	24.9
微晶纖維素(MCC)	50	14.5	50	14.3
聚乙烯基聚吡咯啶酮	-	-	15	4.3
膠態二氧化矽	4.5	1.3	6	1.7
硬脂酸鎂	4.5	1.3	6	1.7
總計	346 mg	100%	349 mg	100%

該等錠劑係以與實例3相同之方式製造， 即將除潤滑劑及助流劑外之所有組分合併，且然後將該等組分與合併的潤滑劑/助流劑混合並藉由直接壓縮將錠劑壓至30 N之硬度。

在8小時內錠劑之溶解概況如下：

小時	0	1	2	3	4	5	6	8
J %	0.0	10.7	23.6	38.3	59.5	85.7	94.7	94.2
K %	0.0	7.4	20.8	46.8	83.9	95.4	94.2	92.0

錠劑在40℃下在75% RH下穩定至少8週。在此儲存後，錠劑J之溶解概況顯示可忽略之差別，但錠劑K之釋放概況稍快。另外，兩種錠劑在儲存後變得稍硬。

因此，成功地達成比實例3中更快速之釋放。 實例 5 – 不含乳糖之延長釋放錠劑

實例4之錠劑J包括乳糖。由於此係動物源性材料，故針對具有相似釋放概況之錠劑測試替代性填充劑。具體而言，測試甘露醇、山梨醇、木糖醇及麥芽糊精作為替代物(在每一情形下皆為45 mg)。

首先顯示該等成分中之所有四者與貝沙格列福辛相容。

使用甘露醇替代乳糖獲得具有相似釋放行為之錠劑，其中兩種調配物在5小時內達到＞90% 活體外釋放。嘗試更高錠劑硬度(45-55N)，其產生更短漂浮時間且因此溶解稍快。

麥芽糊精、山梨醇及木糖醇因其較高溶解度而產生比乳糖及甘露醇稍快之釋放概況。

總體上，藉由用替代性賦形劑替代乳糖達成相當之溶解行為係可行的。 實例 6 – 用於臨床試驗之延長釋放錠劑

製備五種漂浮之黏膜黏著劑錠劑用於臨床測試，包括實例3之最終調配物以及實例4之錠劑J及錠劑K。其組成及性質係：

	L	M	N	O	P
貝沙格列福辛	15	15	15	15	15
聚氧化乙烯	105	85	65	65	50
二山崳酸甘油酯	100	100	120	120	120
無水乳糖	-	45	45	45	-
微粉化泊洛沙姆188	-	-	42	42	87
MCC	77	77	50	50	50
PVPP	-	-	-	-	15
膠態二氧化矽	1.5	1.5	1.5	4.5	6
硬脂酸鎂	1.5	1.5	1.5	4.5	6
總計	300	325	340	346	349
硬度範圍	40 N	40-50 N	20-30 N	30 N	30 N

一般而言，該等錠劑係藉由以下方式製造：合併(a)貝沙格列福辛及MCC之混合物、(b)潤滑劑及助流劑之混合物、(c)剩餘成分之混合物。然後使用具有14×6 mm囊片形沖頭之旋轉壓縮機將此混合物壓縮至期望硬度。脆度不超過1% w/w。

使用調配物N可見一定發黏，且因此將硬脂酸鎂之量增加至4.5 mg，此可解決該問題。進一步增加二氧化矽之量則提供調配物O。

發現調配物L、M及O在溶解、穩定性 等方面具有最佳總體性質。選擇該三種錠劑用於進一步研究溶解時間之影響：介於10小時至12小時之間80%至90%釋放躍遷之錠劑L樣品；對於錠劑M，此發生在8小時與10小時之間；且對於錠劑O，其發生在5小時與6小時之間。因此，該等錠劑命名為XR11、XR8及XR5以反映其溶解概況，且將其用於臨床試驗測試。 實例 7 – 用於臨床試驗之錠劑之替代劑量

基於實例6 (錠劑O)中之XR5結果，以相同方式製備其他漂浮黏膜黏著劑錠劑，但含有10 mg或30 mg貝沙格列福辛。另外，該等錠劑具有由白色Opdary II製得之薄膜包衣。最終錠劑具有以下組成(mg/錠劑)：

	Q10	Q15	Q30
貝沙格列福辛	10	15	30
聚氧化乙烯	65	65	65
二山崳酸甘油酯	120	120	120
無水乳糖	45	45	45
微粉化泊洛沙姆188	42	42	42
MCC	50	50	50
膠態二氧化矽	4.5	4.5	4.5
硬脂酸鎂	4.5	4.5	4.5
總計	341	346	361
硬度範圍	30-40 N	30-40 N	30-40 N
包衣(白色Opadry II)	10.23	10.38	10.83
包衣錠劑重量	351.23	356.38	371.83
脆度	≤1重量%

使包衣錠劑在50℃下固化長達24小時以研究對硬度之效應。固化不會影響錠劑之溶解釋放概況及硬度，且因此在其他研究中不使用此處理。

加速穩定性研究顯示對錠劑之溶解性質無效應。

貝沙格列福辛在 活體外溶解測試(如上文實施)中之釋放如下：

時間 ( 小時 )	Q10	Q15	Q30
1	9%	9%	8%
3	47%	44%	44%
5	85%	82%	80%
8	96%	96%	94%

該等錠劑之穩定性及釋放概況符合預期性質，且因此將其與實例6之XR5、XR8及XR11錠劑一起用於人類臨床測試。 實例 8 – 粒徑分佈

在具有20 mg或30 mg總貝沙格列福辛劑量之XR5型錠劑中評價結晶貝沙格列福辛粒徑分佈對 活體外溶解測試中之錠劑溶解之效應。測試各種粒徑分佈，其中d(0.9)值介於約10 µm至約700 µm範圍內( 即其中90%累積體積之結晶貝沙格列福辛粒子之直徑不超過10 μm至700 μm之粒徑分佈)， 例如d(0.9)為220 μm或325 μm。使用該等不同之d(0.9)值未觀察到錠劑溶解概況之顯著變化，因此結晶貝沙格列福辛之粒徑分佈並不視為錠劑溶解之重要參數。 實例 9 – 臨床試驗

實施2部分1期開放標記研究以評價健康男性個體中該等漂浮錠劑之多個口服劑量之藥物動力學。部分1評價XR5、XR8或XR11錠劑(實例6)之PK概況。部分2評價具有5小時釋放概況之錠劑(實例7)之三個劑量強度(10 mg、15 mg及30 mg)。次要目標係評價貝沙格列福辛之安全性及耐受性並評估食物對PK參數之效應。

部分1使用交叉設計。向20個個體投用三種15 mg錠劑中之每一者或20 mg膠囊(2號白色不透明明膠膠囊，含有20 mg貝沙格列福辛及微晶纖維素，矽化)。存在4個給藥時段且之間無清除。第一給藥時段係由在禁食狀態下每天一次給藥2天、然後在進食狀態下給藥1天組成。第二至第四給藥時段係由在禁食狀態下給藥1天及在進食狀態下給藥1天組成。將個體隨機化以在4時段交叉研究可能之24個排列中之1者中接受4種調配物中之1者，單一約束條件係第一給藥時段將每一調配物納入5次。

部分2使用30個個體中之平行設計。每天一次投與錠劑，在禁食狀態下持續2天，且在進食狀態下持續1天。

錠劑(或膠囊)係與約200 mL水一起投與，同時使個體處於直立姿勢以無需咀嚼即可吞嚥。禁食時之給藥係在最短10小時過夜禁食後進行。對於禁食狀態下之劑量，在給藥後1小時提供早餐。進食狀態下之給藥係在開始標準膳食後30分鐘進行。藉由經驗證HPLC MS/MS方法自使用K ₂EDTA抗凝聚(參見下文)之整個靜脈血樣品測定貝沙格列福辛血漿濃度。

圖1顯示在試驗之部分1中在禁食個體中貝沙格列福辛之幾何平均血漿濃度。膠囊顯示高C _max，但使用XR5、XR8或XR11錠劑成功地減小此C _max，從而在禁食個體中提供所有三種XR錠劑之中值T _max為3小時之延長吸收期(與使用膠囊之1小時相比)。考慮到其較低劑量(15 mg 對20 mg)，與10.2 ng/mL/mg相比，錠劑之正規化C _max減小至＜5 ng/mL/mg。C _max在進食狀態下亦減小，但程度較低；XR11給出最大減小。達到C _max後，對於錠劑亦及對於膠囊，血漿濃度以雙相方式減小。總體上，具體藥物動力學參數如下：

	XR11	XR8	XR5	膠囊
	禁食	進食	禁食	進食	禁食	進食	禁食	進食
C max(ng/mL)	44.2	85.0	48.5	95.6	68.9	118	204	174
AUC 0-24(ng h mL -1)	409	609	497	633	562	723	1019	1025
AUC 0-t(ng h mL -1)	410	600	467	634	562	720	1018	1023
AUC 0-∞(ng h mL -1)	497	720	628	741	700	822	1111	1118
T max(h)	3.0	5.0	3.0	5.0	3.0	5.0	1.0	3.0

圖2顯示在試驗之部分2中在禁食個體中貝沙格列福辛之幾何平均血漿濃度。所有三種劑量(10 mg、15 mg及30 mg)在禁食個體中顯示針對所有劑量之中值T _max為3小時之延長吸收期。達到C _max後，對於所有三種錠劑，血漿濃度以雙相方式減小。對於10-30 mg範圍，暴露(AUC _{0-24 h}及C _max)通常似乎以與劑量成比例之方式增加，但清除率及分佈體積係非劑量依賴性的。總體上，具體藥物動力學參數如下：

	Q10	Q15	Q30
	禁食	進食	禁食	進食	禁食	進食
C max(ng/mL)	41.0	85.9	56.7	106	102	236
AUC 0-24(ng h mL -1)	411	523	445	704	1090	1461
AUC 0-t(ng h mL -1)	386	523	455	704	939	1461
AUC 0-∞(ng h mL -1)	465	606	583	783	1246	1572
T max(h)	3.0	3.0	3.0	5.0	3.0	5.0

在藥物動力學研究之匯總中，投與XR11、XR8及XR5錠劑產生相對於膠囊調配物延長之吸收。在任一飲食狀態下投與後，平均暴露在投與20 mg膠囊調配物後高於投與15 mg XR調配物後。在XR調配物中，XR5產生最大暴露。與在禁食狀態下投與相比，對於AUC _0-24及C _max，在進食狀態下投與XR調配物可使暴露分別增加27%至49%及71%至97%。投與10 mg、15 mg及30 mg XR5調配物可使暴露與劑量成比例增加。 人類血漿樣品之分析方法

如上文所述，已在人類血漿樣品中藉由經驗證HPLC MS/MS方法測定貝沙格列福辛濃度。適宜方法之一個實例提供如下。

內標準品「IS」係其中6個己糖碳經 ¹³C取代之貝沙格列福辛。可使用其他內標準品，例如甲苯磺丁脲，但經同位素標記之內標準品係較佳的。

對於每一運行，納入「空白+ IS」及「空白+藥物」樣品以監測IS對分析物之任何貢獻，或 反之亦然。用於所有標準品及復原之溶劑係甲醇。基質係使用K ₂EDTA抗凝聚之人類血漿。

如下進行分析方法：將標準品、QC、空白基質及研究樣品(若適用)解凍且渦旋≈ 3分鐘，然後抽吸；將100 μL空白血漿添加至空白、空白+ IS、空白+藥物、測試及校準標準品中；用5 μL 16000 ng/mL貝沙格列福辛加標溶液對空白+藥物加標；用5 μL 80 ng/mL加標溶液對測試加標；向校準標準品中添加每一濃度之5 μL加標溶液；以適當濃度及重複次數向QC管中添加100 μL QC樣品；若適用，將100 μL每一研究樣品添加至適當管中；將5 μL MeOH添加至空白、空白+ IS、QC及研究樣品(若適用)管中；將50 μL IS添加至測試、空白+ IS、校準標準品及QC (及研究樣品(若適用))管中；將50 μL MeOH添加至空白及空白+藥物管中；高速渦旋約2分鐘。

蛋白質沈澱物提取程序如下：將500 μL乙腈(ACN)添加至所有管中；將管高速渦旋約3分鐘，然後以3000 rpm離心10分鐘；將上清液轉移至16 × 100 mm標記之管中；在40℃浴中在氮流下經≈ 10分鐘蒸發至乾燥；用200 μL MeOH將所有樣品復原至每一管且高速渦旋≈ 1分鐘；轉移至自動取樣器小瓶用於LC-MS/MS分析；將小瓶以3000 rpm離心≈ 5分鐘。

所用設備係：真空脫氣器，DGU 14A，Shimadzu Corp.；溶劑遞送系統，LC-10ADvp，SCL-10Avp，Shimadzu Corp.；自動注射器，HTC PAL，CTC Analytics；管柱加熱器，35℃，TS-130，Phenomenex™；質譜儀，Triple Quadrupole MS (API 4000)，Sciex。

人類血漿分析方法
分析物	貝沙格列福辛
基質	K 2EDTA人類血漿
校準標準濃度	1 ng/mL、2 ng/mL、8 ng/mL、48 ng/mL、150 ng/mL、500 ng/mL、800 ng/mL及1000 ng/mL
品質控制濃度	1 ng/mL、3 ng/mL、80 ng/mL及800 ng/mL
內部標準	500 ng/mL之[ 13C]-貝沙格列福辛
回歸類型	使用1/x 2加權之線性分析
樣品體積	100 μL
提取程序匯總	使用乙腈(ACN)自K 2EDTA人類血漿之分析物及內標準品之蛋白質沈澱提取
復原溶劑	200 μL ACN：H 2O：1M NH 4OAc / 25：75：0.5 (v:v:v)
層析設置
管柱類型	Synergi Hydro-RP，80A，50 × 2.00 mm，4 μm，Phenomenex
管柱切換	1.1- 2.5 min至質譜
移動相組成	A：水：1M NH 4OAc：HCOOH / 1000:0.5:1 (V:V:V)
	B：ACN：HCOOH / 1000:1 (V:V)
程式	梯度
時間(min)	0.5	2.0	2.2	4.2	4.3	5.3
B%	30	70	95	95	30	停止
流量(mL/min)	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	--
自動注射器溫度	10 ℃
自動注射器洗滌溶劑1	ACN:HCOOH/ 100:2 (V:V)
自動注射器洗滌溶劑2	MeOH:H 2O：HCOOH / 30:70:2 (V:V:V)
流量	≈ 400 μL/min
分析時間	≈ 5.8 min
注射體積	10 μL
滯留時間	貝沙格列福辛≈ 1.80 min
	[ 13C]-貝沙格列福辛≈ 1.80 min

質譜儀設置(建議值)
源溫度(TEM)：	500 ℃
碰撞氣體(CAD)：	12 psig N 2(82737 Pa)
幕簾氣體(CUR)：	20 psig N 2(137895 Pa)
離子源氣體1 (GS1)：	70 psig N 2(482633 Pa)
離子源氣體2 (GS2)：	50 psig N 2(344737 Pa)
離子噴霧電壓(IS)：	5500 V
入口電位(EP)：	10 V
掃描持續時間：	3.5 min

化合物	離子化模式	停留時間(msec)	分簇電位(V)	碰撞能量(eV)	碰撞出口電位(V)	躍遷 ( m/z)
貝沙格列福辛	TIS+	200	50	37	14	482.2 → 167.3
[ 13C]-貝沙格列福辛(IS)	TIS+	200	80	36	30	488.2 → 168.9

實例 10 – 其他錠劑強度

為補充實例9，製備具有3 mg及90 mg貝沙格列福辛之錠劑。3 mg錠劑類似於實例9之錠劑，但自90 mg錠劑去除賦形劑且該等錠劑失去其漂浮特徵。亦製備安慰劑錠劑以觀察漂浮性質。黏膜黏著劑滯留在所有錠劑中。新錠劑具有該等組成：

	R	S	安慰劑
貝沙格列福辛	3	90	-
聚氧化乙烯	65	65	65
二山崳酸甘油酯	120	120	120
無水乳糖	45	45	45
微粉化泊洛沙姆188	42	42	42
MCC	50	-	70
膠態二氧化矽	4.5	4.5	4.5
硬脂酸鎂	4.5	4.5	4.5
總計	334	371	361
硬度範圍	30-40 N	30-40 N	30-40 N
包衣(白色Opadry II)	10.02	11.13	10.83
包衣錠劑重量	344.02	382.13	371.83
脆度	＜1.0% w/w

發現在錠劑S中不存在MCC會影響可壓縮性，且觀察到嚴重積層。因此，進一步製備含有25 mg或50 mg MCC、或含有20 mg乳糖及25 mg MCC之組合之90 mg錠劑。另外，將潤滑劑及助流劑與貝沙格列福辛共同過篩以減少積層。基於觀察到之溶解及漂浮概況，製備以下錠劑用於臨床用途：

	T3	T10	T30	T90
貝沙格列福辛	3	10	30	90
聚氧化乙烯	65	65	65	65
二山崳酸甘油酯	120	120	120	120
無水乳糖	45	45	45	-
微粉化泊洛沙姆188	42	42	42	42
MCC	50	50	50	50
膠態二氧化矽	4.5	4.5	4.5	4.5
硬脂酸鎂	4.5	4.5	4.5	4.5
總計	334	341	361	376
硬度範圍	30-40 N	30-40 N	30-40 N	＞50 N
包衣(白色Opadry II)	10.02	10.23	10.83	11.28
包衣錠劑重量	344.02	352.13	371.83	387.28
脆度	＜1.0% w/w

該等錠劑係如前所述藉由共同過篩混合(a)貝沙格列福辛加MCC與(b)聚氧化乙烯、泊洛沙姆、乳糖及二山崳酸甘油酯、然後添加(c)硬脂酸鎂及二氧化矽之混合物來製得。將此材料在14 × 6 mm囊片形沖頭中壓縮至期望硬度，且然後將錠劑包衣。

如上文所論述根據USP ＜711＞ (USP裝置1，裝填有900 mL之0.1 N HCl，以50 rpm攪拌，37℃，不更換取樣)藉由 活體外溶解測試來評價貝沙格列福辛自該等錠劑之釋放。下表呈現適於偵測0.1 N HCl中之貝沙格列福辛之層析條件。使裝置1之10 mL樣品通過10 µm PVDF過濾器且將50 µL注射至層析管柱中。

管柱	Waters Sunfire C 18，50 × 4.6 mm，3.5 µm
移動相	0.1% H 3PO 4(aq.)：乙腈(59:41)，等梯度
管柱溫度	40℃
注射體積	50 µL
流量	1.0 mL/分鐘
偵測波長	225 nm
自動取樣器溫度	20℃
運行時間	6分鐘
稀釋劑	甲醇：水(90:10 v/v)
洗針液	甲醇
貝沙格列福辛溶析時間	≈ 2.26分鐘

該等 活體外溶解測試之結果如下：

時間 ( 小時 )	T3	T10	T30	T90
1	8%	8%	6%	5%
3	35%	31%	29%	24%
5	62%	57%	51%	44%
8	90%	84%	78%	72%

在臨床研究中在進食及禁食患者中T10及T30錠劑之具體藥物動力學參數如下：

	T10	T30
	禁食	進食	禁食	進食
C max(ng/mL)	62.4	99.3	203	283
AUC 0-t(ng h mL -1)	437	517	1639	1656
AUC 0-∞(ng h mL -1)	461	539	1733	1697
T max(h)	3.0	4.0	4.0	4.0

實例 11 – 其他黏膜黏著劑臨床錠劑

基於前述實例，如下製備錠劑用於臨床研究：

	U5	U10	U20	安慰劑
貝沙格列福辛	5	10	20	0
聚氧化乙烯	65	65	65	65
二山崳酸甘油酯	120	120	120	120
乳糖單水合物	45	45	45	45
微粉化泊洛沙姆188	42	42	42	42
MCC	70	70	70	70
膠態二氧化矽	4.5	4.5	4.5	4.5
硬脂酸鎂	7.5	7.5	7.5	7.5
總核心	359	364	374	354
包衣(藍色Opadry II)	10.77	10.92	11.22	10.62
包衣錠劑重量	369.77	374.92	385.22	364.62
目標硬度(至多70 N)	45-55 N	45-55 N	45-55 N	45-55 N

如下製造錠劑：(i)使用具有20號篩之振動篩將貝沙格列福辛、膠態二氧化矽及80%之MCC共同過篩；(ii)將過篩之材料在容器轉筒中以14 rpm (U5)或18 rpm (U10及U20)摻和6分鐘；視情況地(iii)使此材料與剩餘MCC一起過篩通過1000 rpm之具有813 µm篩子之錐形篩磨，以獲得混合物「A」；(iv)使用具有20號篩之振動篩使聚氧化乙烯、二山崳酸甘油酯及乳糖過篩，以獲得混合物「B」；(v)在容器轉筒中以14 rpm摻和混合物「A」及「B」；(vi)添加已過篩通過30號篩之硬脂酸鎂且在容器轉筒中以14 rpm摻和；(vii)使用14.8×6.5 mm斜切囊片形沖頭及適當模具以及Korsch XL100壓機、使用具有20-50 rpm強制進料器及55-70 rpm轉塔之10個沖頭組、或使用具有32個沖頭組及最小強制進料器之Killian T-300壓機將此材料壓縮成錠劑核心；(viii)除塵；及(ix)使用包衣材料之18% w/w懸浮液於600 mm (U5)或800 mm (U10及U20)盤內包衣。

在 活體外溶解測試中貝沙格列福辛之釋放如下，在維持在37℃ ± 0.5℃下且以50 rpm攪拌之含有900 mL之0.1 N HCl之USP裝置1中量測：

時間 ( 小時 )	U5	U10	U20
1	10%	9%	6%
3	40%	34%	27%
5	66%	58%	48%
8	93%	88%	80%
10	95%	96%	94%

錠劑經確認係穩定的。U20錠劑經選擇用於需要20 mg劑量之貝沙格列福辛之臨床用途。

以相似之方式製備其他批次之錠劑，只是略有不同。例如，修改步驟(vii)以使用具有19個頭之Killian T-200壓機。另外，將步驟(ix)中包衣材料之濃度自18%減小至12%。藉由該等經修改製程製得之錠劑具有期望性質。

製備U20錠劑之參考批次，且錠劑樣品之 活體外溶解測試顯示在1小時、3小時、5小時及8小時後分別釋放7%、27%、50%及86%之貝沙格列福辛。對另外9個製造批次實施測試(所有皆在1小時、5小時及8小時下測試；5個亦在3小時下測試)，且與參考錠劑相比，f ₂值在54至94之範圍內。 實例 12 – 穩定性測試

將U20錠劑在25℃/60%相對濕度或30℃/75%相對濕度下儲存長達5年，且在模擬胃液中之 活體外溶解測試中根據USP ＜711＞，在多個點下(3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月及60個月)測試其溶解概況。

圖3顯示在模擬胃液中在1小時、3小時、5小時及8小時後每個測試之來自六種儲存之代表性錠劑之貝沙格列福辛釋放的平均%。在兩種儲存條件下且在整個5年時段內，在溶解測試中在1小時後釋放之%保持遠低於17%，在3小時後保持在20%-45%範圍內(甚至在23%-43%之間)，在5小時後保持在45%-75%範圍內(甚至在48%-68%之間)，且在8小時後保持遠高於80%。

對於儲存在25℃下之樣品，線性回歸顯示在1小時及8小時後釋放之平均%之正斜率非常小，且在3小時及5小時後釋放之平均%之負斜率非常小。對於儲存在30℃下之樣品，線性回歸顯示在8小時後釋放之平均%之正斜率非常小，且在1小時、3小時及5小時後釋放之平均%之負斜率非常小。然而，在兩種儲存條件下，所有四個溶解時間點之95%信賴區間之上界及下限分別大於0及小於0，此指示斜率與0無顯著不同。另外，隨時間變化之小量級與以下解釋係一致的：錠劑之釋放概況在長達5年之儲存期間無有意義之變化。 實例 13 – U20 調配物在隨機化受控試驗中之有效性

為支持晚期階段臨床開發，製備七批U20錠劑，包括五批≈800,000個錠劑。如下實施試驗，各自使用介於200-1700之間之個體：

設計	比較器	持續時間 (wk)
貝沙格列福辛單一療法 對安慰劑	安慰劑	24
在患有腎損傷之個體中，貝沙格列福辛 對安慰劑	安慰劑	24
貝沙格列福辛 對添加至二甲雙胍中之西格列汀(sitagliptin)	西格列汀	24
貝沙格列福辛 對添加至二甲雙胍中之安慰劑	安慰劑	24
貝沙格列福辛 對添加至二甲雙胍中之格列美脲(glimepiride)	格列美脲	96
在患有糖尿病及心血管風險增加之個體中，貝沙格列福辛 對安慰劑	安慰劑	≈ 66至197
在患有高血壓之個體中，貝沙格列福辛 對安慰劑	安慰劑	36

實例 14 – 使用 U20 之臨床藥理學及食物效應研究

藉由 活體內實驗對U20調配物之其他表徵提供於五項臨床藥理學研究進程中，該五項臨床藥理學研究研究先前食物消耗對藉由調配物遞送之貝沙格列福辛之藥物動力學的效應，及共投與其他藥物對藥物動力學之效應。下文編譯中僅提供其中未共投與另一藥物之後期研究之彼等臂( 即對照臂)之結果。

U20錠劑係在過夜禁食至少10 h後提供，且在給藥後4 h內不提供食物或營養素。錠劑係與240 mL水一起攝入，但在攝入前一小時或攝入後一小時不另外提供水。不容許共投與其他藥物。

所指示個體數(n)之幾何平均值如下：

研究	質量 (n)	C max(n)	AUC 0-t(n)	AUC 0-∞(n)	t 1/2(n)
	(kg)	ng mL -1	ng h mL -1	ng h mL -1	h
A	77.1 (18)	125 (18)	1101 (18)	1154 (18)	10.3 (18)
B	77.3 (18)	117 (18)	958 (18)	1012 (17*)	12.6 (17*)
C	72.4 (16)	98 (16)	698 (16)	761 (16)	12.2 (16)
D	77.1 (20)	96 (20)	703 (20)	776 (17*)	12.4 (17*)
E	72.6 (24)	134 (24)	1074 (24)	1149 (24)	11.7 (24)
總計	75.2 (96)	114 (96)	900 (96)	972 (92)	11.8 (92)

末端*無法準確地估計一些個體之終末消除期

該等數據顯示源自實驗個體同類群組中之調配物之 活體內分析的通常預期之藥物動力學參數變化。數據亦說明在交叉設計中實施測試之重要性，以使得每一個體充當他/她自身之對照。劑量正規化C _max之平均值係5.7 ng mL ^-1mg ^-1貝沙格列福辛，而對於含有6.7 mg、16.7 mg及34 mg貝沙格列福辛之膠囊，在禁食狀態下投與之立即釋放膠囊之劑量正規化C _max之相應值分別係12.6、11.3及11.5 ng mL ^-1mg ^-1貝沙格列福辛。在禁食狀態下投與之50 mg口服溶液劑量之劑量正規化C _max係13.8 ng mL ^-1mg ^-1貝沙格列福辛。50 mg口服溶液之AUC _0-t2523 ng h mL ^-1等效於20 mg劑量強度之1009 ng h mL ^-1。因此，與快速吸收之口服溶液相比，U20調配物提供實質上較低之劑量正規化C _max，同時僅稍微減小劑量正規化AUC _0-t。

先前消耗食物之效應在多項研究中在很大程度上係一致的。在具有隨機序列個體指配之專門食物效應研究中，在進食狀態下攝入後之幾何平均C _max係175.7 ng mL ^-1，而在禁食狀態下為133.7 ng mL ^-1，或為禁食幾何平均C _max之131.4%。AUC _0-t及AUC _0-∞在進食狀態下亦增加，但比例較小，分別為13.9%及11.1%。中值T _max在禁食狀態下給藥後為3.5 h且在進食狀態下給藥後為5 h。在其中在不同隨餐狀態下給藥後進行藥物動力學比較之其他研究中，中值T _max在禁食狀態下通常為3 h且中值T _max在進食狀態下通常為5 h。因此，本發明調配物之益處在於，先前消耗高脂肪、高熱量膳食之效應相對適中且在任一隨餐狀態下給藥後量測之藥物動力學參數並非高度可變的。

在一些臨床藥理學研究中，在進食狀態下根據方案對個體給藥，其中使個體禁食最短10小時，然後在30分鐘內消耗高熱量、高脂肪膳食。其在開始膳食後30分鐘攝入U20錠劑，此後其在至少4 h內不會消耗額外食物。此類型之若干研究之結果顯示於下表中，呈現為幾何平均值。

研究	質量 (n)	C max(n)	AUC 0-t(n)	AUC 0-∞(n)	t 1/2(n)
	kg	ng mL -1	ng h mL -1	ng h mL -1	h
F	76.1 (18)	159 (17)	1142 (18)	1205 (17*)	8.0 (17*)
G	79.9 (16)	162 (15)	1056 (16)	1047 (15*)	12.2 (15*)
H	77.1 (16)	159 (16)	969 (16)	1035 (16)	10.5 (16)
I	71.7 (25)	176 (23)	1223 (23)	1276 (23*)	10.9 (23*)
總計	75.6 (75)	165 (71)	1106 (71)	1165 (71)	10.1 (71)

末端*無法準確地估計一些個體之終末消除期

在藥物-藥物相互作用臨床藥理學研究中，在隨機化交叉研究中研究GLP-1受體促效劑依克那肽對貝沙格列福辛之藥物動力學之效應。已知GLP-1受體促效劑會阻止胃排空，且由於貝沙格列福辛劑型具有胃滯留機制，故將阻止將不利地影響貝沙格列福辛遞送之可能性視為需要解決之問題(參見 例如 Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms (EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1)部分5.1.4.2)。在研究中，指配參與者首先僅接受貝沙格列福辛，或首先與貝沙格列福辛及依克那肽組合治療。每一組以交叉方式交替接受兩種治療(兩時段、兩治療交叉設計)，其中兩個治療時段由7天清除時段分開。在藉由皮下注射遞送10 μg依克那肽後30 min，如藉由投與後貝沙格列福辛之AUC _0-t、AUC _0-∞及C _max量測之全身性暴露與僅投與貝沙格列福辛相比分別增加約48%、38%及25%。含依克那肽之貝沙格列福辛對僅貝沙格列福辛之AUC _0-t、AUC _0-∞及C _max之最小二乘方幾何平均值之比率[具有90%信賴區間]分別為147.50% [130.23%、167.07%]、137.56% [122.28%、154.75%]及125.27% [104.45%、150.24%]。儘管信賴區間之終點落在範圍80% – 125%外部，指示在依克那肽後投與貝沙格列福辛時引起暴露變化之相互作用，但依克那肽對貝沙格列福辛藥物動力學之效應並未大至危害患者安全或促使建議改變處方模式。主要PK參數AUC _0-t及AUC _0-∞之含依克那肽之貝沙格列福辛與僅貝沙格列福辛之比較之個體內可變性＜ 22%，且C _max為約32%。在依克那肽注射後30分鐘投與貝沙格列福辛時吸收延遲，且與僅投與貝沙格列福辛後之給藥後2.00小時相比，中值T _max為給藥後5.00小時。 實例 15 – 群體藥物動力學建模

自大量不同群體獲得之血漿藥物濃度之稀疏取樣與藥物動力學建模(群體PK建模)之組合係探究對藥物之藥物動力學之潛在影響(共變量)的工具。用於貝沙格列福辛群體PK分析之樣品係自入選評估藥物動力學之研究之健康志願者或糖尿病個體、自參與稀疏取樣計劃以獲得多中心國際臨床試驗樣本之糖尿病個體、自患有中度肝損傷之個體及自參與開放標記運行期(所有個體接受貝沙格列福辛之時期)之高血壓個體獲得。參與者係自北美、歐洲及東亞招募。分析之資料庫含有884個個體及6247條濃度記錄。分析包括暴露於T3、T10、T30及T90調配物以及U5、U10及U20調配物之參與者。使大多數個體暴露於U20調配物。同意參與稀疏取樣計劃之個體貢獻在給藥後之可變小時數(通常為開始給藥後6至8週)抽取之3個血液樣品。研究資料包括給藥史(劑量強度、日期及給藥時間)、具有相應樣品收集日期及時間之血漿濃度、人口統計學描述符、實驗室值及合併藥物記錄。模型最初含有以下之術語：隨餐狀態、年齡、體重、身體質量指數(BMI)、身體表面積、白蛋白、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素、肌酸酐清除率、劑量、性別、種族、疾病狀態、國家及合併藥物。

與消除期之典型中心及外周兩分室模型偶合的吸收期之運送分室模型使數據良好地擬合。吸收速率常數、清除率及中心分室體積之個體間變化視為對數正態分佈，但實際分佈具有更粗之尾。總體上，最終PPK模型很好地闡述觀察到之數據。身體質量、肌酸酐清除率、隨餐狀態及亞洲人種在PPK模型中係顯著的。發現更健康之患者具有更低之暴露，而肌酸酐清除率減小與較高暴露相關。發現進食狀態會降低C _max，但AUC及C _min類似於在禁食狀態下攝入後觀察到之AUC及Cmin。食物效應之群體PK估計與確定性食物效應研究之群體PK估計相反，且對群體PK研究數據之研究分析指示，食物效應研究數據似乎偏離群體整體之數據。亞洲人種與較高的C _max及清除率相關。

由健康高加索人組成之參考群體之群體PK模擬產生之中值C _max為112 ng mL ^-1，且中值C _min為14 ng mL ^-1，C _max對C _min比率為7.67且穩態下之中值24 h AUC為1023 ng h mL ^-1。糖尿病高加索人群體之模擬值產生之中值低約10%且C _max對C _min比率為7.66。後一群體之C _min之第一及第三四分位數為10.6及20.2 ng mL ^-1，高於10 ng mL ^-1之目標濃度(約10 × 活體外IC ₅₀)。C _min≥ 10 ng mL ^-1且C _max對C _min比率小於10係延長釋放調配物開發計劃之設計目標。 實例 16 – 臨床上可接受之固體劑型

本發明者已提供確保本發明之延長釋放調配物一致地根據嚴格且公認之 活體外溶解測試標準來表現之錠劑組合物及製造方法。然而，並非調配物之 活體內行為之所有態樣皆可藉由 活體外測試來捕獲。若不同調配物經設計以經由實質上不同之組合物或藉由達成延長釋放之一或多種不同原理賦予調配物相似的特徵，則可藉由正式生物等效性測試確認 活體內性質係相似的。該測試確保吸收之速率及範圍不會因新組合物而發生顯著或明顯之變化。

在人類糖尿病患者之大規模隨機化受控試驗中，已對U5、U10及U20調配物之胃滯留錠劑進行測試且發現其產生統計學上顯著之治療效應。為確保其他調配物提供相似的治療益處，為在臨床上可接受，指定用於人類消耗之每批錠劑應根據上文所述之三水準過程( 即如USP ＜711＞接受度表2中所記載)通過正式溶解接受度測試，且在基於最初裝填有900 mL之0.1 N HCl且維持在37℃ ± 0.5℃及50 rpm之攪拌速率下之USP裝置1的測試方法中，具有截至1 h不超過17%之貝沙格列福辛釋放、截至3 h介於23%與43%之間的貝沙格列福辛釋放、截至5 h介於45%與75%之間的貝沙格列福辛釋放及截至8 h不小於80%之貝沙格列福辛釋放。

若除通過該等正式溶解接受度測試準則外在調配物中進行任何實質性變化，則錠劑必須顯示展現對於至少C _max及AUC _0-t.參數之與參考批次之臨床上可接受之錠劑的活體內生物等效性。

若調配物(i)已顯示可在臨床上有效地治療疾病或疾患且以充分受控且預先規定之方式藉由遵守成分及製造製程之可接受範圍產生並通過正式溶解接受度測試，或(ii)偏離成分及/或製造製程之原始製造範圍，但通過正式溶解接受度測試，且另外顯示與原始調配物生物等效，則該調配物係臨床上可接受的。本發明涵蓋所有此類臨床上可接受之口服固體劑型。

以下準則(來自FDA之2014年3月 Guidance for Industry ： CMC Postapproval Manufacturing Changes To Be Documented in Annual Reports，附錄B)說明對調配物修改之程度，其在一般情況下不需要生物等效性之記載。另外，如指南之附錄A中所提供之某些其他變化可為可接受的。 1.    為符合U20調配物之官方彙編而作出之任何變化，一旦規定，接受準則放寬或測試刪除除外。 2.    完全或部分刪除預期僅影響調配物之顏色、風味或香味之成分，而不改變其他經批准之規格。 3.    非控制釋放賦形劑之變化，表示為在原始應用中批準之總調配物之百分比(w/w)，小於或等於以下百分數範圍：填充劑(乳糖單水合物，MCC) ± 5%，潤滑劑(硬脂酸鎂) ± 0.25%，助流劑(膠態二氧化矽) ± 0.1%，且薄膜包衣(藍色Opadry II) ± 1%。 4.    在賦形劑之技術等級及規格保持不變時更換賦形劑之供應商。 5.    控制釋放賦形劑(聚氧化乙烯、泊洛沙姆188、二山崳酸甘油酯)之變化小於或等於5%，表示為U20中總控制釋放賦形劑之百分比(w/w)。改變後，劑型之總重量及其規格應保持與U20相同。

應理解，上文僅藉助實例闡述本發明，且可在保持在本發明之範圍及精神內的同時進行修改。

圖1顯示禁食個體中貝沙格列福辛之幾何平均血漿濃度(ng/mL)隨給藥後時間(小時)之變化。實心圓(●)顯示20 mg膠囊之數據，而其他符號用於15 mg錠劑XR5 (▼)、XR8 (Δ)或XR11 (○)。 圖2顯示接受10 mg (●)、15 mg (○)或30 mg (▼)錠劑之禁食個體中貝沙格列福辛之幾何平均血漿濃度(ng/mL)。 圖3顯示在 活體外溶解測試中在1小時後(♦)、3小時後(■)、5小時後(▲)或8小時後(X)釋放之貝沙格列福辛% (縱坐標)。錠劑已在25℃ (圖3A)或30℃ (圖3B)下儲存長達60個月(橫坐標)。該圖用回歸線顯示所量測之平均值。

Claims (56)

1. 一種延長釋放錠劑，其包含貝沙格列福辛(bexagliflozin)。
2. 一種延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛及黏膜黏著劑。
3. 一種延長釋放錠劑，其含有貝沙格列福辛且在模擬胃液中之 活體外溶解測試中在1小時後釋放≤17%之其貝沙格列福辛並在8小時後釋放≥80%之其貝沙格列福辛。
4. 如請求項3之錠劑，其中該錠劑在3小時後釋放介於20%-45%之間的其貝沙格列福辛，及/或在5小時後釋放介於45%-75%之間的其貝沙格列福辛。
5. 如請求項4之錠劑，其中該錠劑(a)在5小時後釋放介於45%-72%之間的其貝沙格列福辛，(b)在5小時後釋放介於50%-70%之間的其貝沙格列福辛，(c)在5小時後釋放介於49%-69%之間的其貝沙格列福辛，或(d)在5小時後釋放介於48%-68%之間的其貝沙格列福辛。
6. 如請求項3至5中任一項之錠劑，其中該 活體外溶解測試係在37℃ ± 0.5℃下使用50 rpm之美國藥典(United States Pharmacopoeia，USP)裝置1及900 mL之0.1 N HCl來實施。
7. 如前述請求項中任一項之錠劑，其來自一批錠劑，該批錠劑在 活體內釋放貝沙格列福辛，以在禁食人類個體之適當構成同類群組中提供每毫升比該錠劑之總貝沙格列福辛含量低至少125,000×之幾何平均血漿貝沙格列福辛C _max。
8. 一種延長釋放錠劑，其在身體質量大於60 kg之禁食個體中提供該錠劑中之每mg貝沙格列福辛≤ 8 ng/mL之血漿貝沙格列福辛C _max。
9. 如請求項8之錠劑，其中(i)該錠劑含有10 mg貝沙格列福辛且該C _max≤80 ng/mL，(ii)該錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且該C _max≤160 ng/mL，或(iii)該錠劑含有40 mg貝沙格列福辛且該C _max≤ 320 ng/mL。
10. 如前述請求項中任一項之錠劑，其在投與後24小時提供≥10 ng/mL之貝沙格列福辛血漿濃度。
11. 如前述請求項中任一項之錠劑，其在 活體內釋放貝沙格列福辛以在禁食人類個體中提供T _max，其介於2小時與6小時之間。
12. 如前述請求項中任一項之錠劑，其含有20 mg貝沙格列福辛且在禁食人類個體中提供AUC _0-t，其介於600-1200 ng h mL ^-1之間。
13. 如請求項12之錠劑，其中該錠劑提供AUC _0-t，其介於650-1150 ng h mL ^-1之間。
14. 如前述請求項中任一項之錠劑，其含有20 mg貝沙格列福辛且在禁食人類個體中提供AUC _0-∞，其介於675-1275 ng h mL ^-1之間。
15. 如請求項14之錠劑，其中該錠劑提供AUC _0-∞，其介於750-1200 ng h mL ^-1之間。
16. 如前述請求項中任一項之錠劑，其含有20 mg貝沙格列福辛且在禁食人類個體中提供血漿C _max，其介於80-150 ng/mL之間。
17. 如請求項16之錠劑，其中該錠劑提供血漿C _max，其介於85-145 ng/mL之間或介於95-140 ng/mL之間。
18. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑提供貝沙格列福辛血漿濃度，其中中值C _max對中值C _min之比率小於10。
19. 如前述請求項中任一項之錠劑，其係延長釋放錠劑，該錠劑含有20 mg貝沙格列福辛且在37℃ ± 0.5℃下使用50 rpm之美國藥典(USP)裝置1及900 mL之0.1 N HCl實施之 活體外溶解測試中，在1小時後釋放≤17%之其貝沙格列福辛，在3小時後釋放介於20%-45%之間的其貝沙格列福辛，在5小時後釋放介於45%-75%之間的其貝沙格列福辛，且在8小時後釋放≥80%之其貝沙格列福辛。
20. 如請求項19之錠劑，其(a)在5小時後釋放介於45%-72%之間的其貝沙格列福辛，(b)在5小時後釋放介於50%-70%之間的其貝沙格列福辛，(c)在5小時後釋放介於49%-69%之間的其貝沙格列福辛，或(d)在5小時後釋放介於48%-68%之間的其貝沙格列福辛。
21. 如請求項19或20之錠劑，其在禁食人類個體中提供AUC _0-t，其介於600-1200 ng h mL ^-1之間；提供AUC _0-∞，其介於675-1275 ng h mL ^-1之間，且提供血漿C _max，其介於80-150 ng/mL之間。
22. 如請求項21之錠劑，其提供AUC _0-t，其介於650-1150 ng h mL ^-1之間；提供AUC _0-∞，其介於750-1200 ng h mL ^-1之間；且提供血漿C _max，其介於95-140 ng/mL之間。
23. 如請求項7至22中任一項之錠劑，其中該禁食人類個體係身體質量介於60-100 kg之間的健康年輕成年高加索人(Caucasian)個體。
24. 如前述請求項中任一項之錠劑，其(i)具有低於胃液之密度及/或(ii)在與胃液接觸時起泡。
25. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中貝沙格列福辛呈結晶固體形式。
26. 如前述請求項中任一項之錠劑，其包含單片基質，其中貝沙格列福辛分散於固體賦形劑內，該(等)固體賦形劑包含水不溶性物質。
27. 如請求項26之錠劑，其中該水不溶性物質係二山崳酸甘油酯。
28. 如請求項27之錠劑，其包括30-35重量%之二山崳酸甘油酯。
29. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑具有低於1.04 g/cm ³之密度且可漂浮在模擬胃液中。
30. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑包括增溶劑。
31. 如請求項30之錠劑，其中該增溶劑包含泊洛沙姆(poloxamer)，例如泊洛沙姆188。
32. 如請求項31之錠劑，其包括10-12重量%之泊洛沙姆188。
33. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑包括填充劑。
34. 如請求項33之錠劑，其中該錠劑包括乳糖及/或微晶纖維素。
35. 如請求項34之錠劑，其包括11-13重量%之乳糖及/或18-20重量%之微晶纖維素。
36. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑包括助流劑及/或潤滑劑。
37. 如請求項36之錠劑，其中該錠劑包括硬脂酸鎂及/或膠態二氧化矽。
38. 如請求項37之錠劑，其包括1.5-2.5重量%之硬脂酸鎂及/或1.0-1.5重量%之膠態二氧化矽。
39. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑包括黏膜黏著劑。
40. 如請求項39之錠劑，其中該黏膜黏著劑係聚氧化乙烯。
41. 如請求項40之錠劑，其包括16-20重量%之平均分子量為約900,000或更大之聚氧化乙烯。
42. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑具有圍繞核心之包衣。
43. 如請求項42之錠劑，其中該包衣(i)包含聚乙烯醇，且(ii)以核心重量之2.5%-3.5%存在。
44. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該錠劑具有介於20-100 N之間之硬度及/或≤1重量%之脆度。
45. 一種錠劑，例如如前述請求項中任一項之錠劑，其包含：貝沙格列福辛；二山崳酸甘油酯；聚氧化乙烯；乳糖；泊洛沙姆188；微晶纖維素；膠態二氧化矽；及硬脂酸鎂；且視情況地具有包含聚乙烯醇之包衣。
46. 如請求項45之錠劑，其在每錠劑中具有以下組成：介於5-50 mg之間的貝沙格列福辛；介於100-140 mg之間的二山崳酸甘油酯；介於50-75 mg之間的聚氧化乙烯；介於40-50 mg之間的乳糖；介於40-45 mg之間的泊洛沙姆188；介於60-80 mg之間的微晶纖維素；介於4-5 mg之間的膠態二氧化矽；及介於6-9 mg之間的硬脂酸鎂；視情況地亦具有10-12 mg該包衣。
47. 一批錠劑，其包括介於5-50 mg之間的之量之貝沙格列福辛，其中，當在裝填有900 mL之0.1 N HCl且以50 rpm之速率攪拌並將溫度維持在37℃ ± 0.5℃下之USP裝置1 (在添加至該HCl後1小時、3小時、5小時及8小時時自其提取10 mL)中實施的 活體外溶解分析中評價錠劑時，滿足以下準則中之至少一者：(i)分析該批之6種錠劑且所有6種錠劑在1小時後釋放≤17%之其貝沙格列福辛，在3小時後釋放介於20%-45%之間的其貝沙格列福辛，在5小時後釋放介於45%-75%之間的其貝沙格列福辛，且在8小時後釋放≥80%之其貝沙格列福辛；(ii)6種錠劑不滿足準則(i)，但彼等6種錠劑及6種其他錠劑之平均貝沙格列福辛釋放在1小時後≤17%，在3小時後介於20%-45%之間，在5小時後介於45%-75%之間，且在8小時後≥80%，且藉由所有12種錠劑可見之該貝沙格列福辛釋放不超過該等釋放準則外2 mg；或(iii)12種錠劑不滿足準則(ii)，但彼等12種錠劑及12種其他錠劑之平均貝沙格列福辛釋放在1小時後≤17%，在3小時後介於20%-45%之間，在5小時後介於45%-75%之間，且在8小時後≥80%；該24種錠劑中不超過2者超過以下範圍中之每一者外10%：在1小時後≤17%、在3小時後介於20%-45%之間、在5小時後介於45%-75%之間及在8小時後≥80%；且該等錠劑皆不超過以下範圍中之每一者外20%：在1小時後≤17%、在3小時後介於20%-45%之間、在5小時後介於45%-75%之間及在8小時後≥80%。
48. 如請求項47之批次，其中該等錠劑(a)在5小時後釋放介於45%-72%之間的其貝沙格列福辛，(b)在5小時後釋放介於50%-70%之間的其貝沙格列福辛(c)在5小時後釋放介於49%-69%之間的其貝沙格列福辛，或(d)在5小時後釋放介於48%-68%之間的其貝沙格列福辛。
49. 一批延長釋放貝沙格列福辛錠劑，其包括介於5-50 mg之間的量之貝沙格列福辛，其中： (a)     在投與健康禁食個體之適當構成同類群組後，該批錠劑之第一代表性樣品組在一種情況下提供C _max之第一平均對數及AUC _0-t之第一平均對數，且該批之第二代表性錠劑樣品在不同情況下產生該C _max之第二平均對數及該AUC _0-t之第二平均對數，且其中該C _max之該第一平均對數與該第二平均對數之間的差及該AUC _0-t之該第一平均對數與該第二平均對數之間的差皆展現90%信賴區間，且該等信賴區間之終點位於-0.22314與+0.22314之間。 (b)     在投與健康個體之適當構成同類群組後，每一健康個體在一種情況下提供來自禁食狀態下之第一代表性錠劑樣品組之單一錠劑，且在不同情況下提供來自進食狀態下之第二代表性錠劑樣品組之單一錠劑，ln(C _max)及ln(AUC _0-t)之平均差別皆展現90%信賴區間，該信賴區間之終點位於-0.22314與+0.58779之間； (c)     在投與禁食健康個體之適當構成同類群組後，每一禁食健康個體在一種情況下在無任一先前劑量之非經腸GLP-1受體促效劑下提供來自第一代表性錠劑樣品組之單一錠劑，且在不同情況下在經批準劑量之非經腸GLP-1受體促效劑後30分鐘提供來自第二代表性錠劑樣品組之單一錠劑，ln(C _max)及ln(AUC _0-t)之平均差別皆展現90%信賴區間，其中該區間之上界小於0.69315；及/或 (d)     在投與健康個體之適當構成同類群組後，每一健康個體在一種情況下提供來自該禁食狀態下之第一代表性錠劑樣品組之單一錠劑，且在不同情況下提供來自該進食狀態下之第二代表性錠劑樣品組之單一錠劑，藉由自該進食狀態之T _max的值減去該禁食狀態之T _max的值產生之差展現小於或等於3.5小時之中值。
50. 如請求項47至49中任一項之批次，其中貝沙格列福辛之量為20 mg。
51. 一種如請求項47至50中任一項之批次之錠劑。
52. 如請求項51之錠劑，其包含：一或多種控制釋放劑；一或多種基質或膜改質劑；一或多種增溶劑；一或多種助流劑、潤滑劑及/或流動助劑；一或多種崩解劑；一或多種填充劑；一或多種黏合劑；一或多種密度改質劑及/或起泡組分；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；一或多種抗氧化劑；及/或一或多種黏膜黏著劑。
53. 一種固體口服劑型，其含有貝沙格列福辛且在禁食個體中提供第一幾何平均血漿C _max、第一幾何平均AUC _0-t及第一中值T _max，且在進食個體中提供第二幾何平均血漿C _max、第二幾何平均AUC _0-t及第二中值T _max，其中(i)該第二幾何平均C _max除以該第一幾何平均C _max之比率介於0.8與1.8之間；(ii)第二幾何平均AUC _0-t除以該第一幾何平均AUC _0-t之比率介於0.8與1.8之間；或(iii)第二中值T _max除以該第一中值T _max之比率介於0.8與3.0之間。
54. 一種固體口服劑型，其含有貝沙格列福辛且在先前未投與非經腸GLP-1受體促效劑之個體中提供第一幾何平均血漿C _max、第一幾何平均AUC _0-t及第一中值T _max，且在先前投與非經腸GLP-1受體促效劑之個體中提供第二幾何平均血漿C _max、第二幾何平均AUC _0-t及第二中值T _max，其中(i)該第二幾何平均C _max除以該第一幾何平均C _max之比率介於0.8與2.0之間；(ii)第二幾何平均AUC _0-t除以該第一幾何平均AUC _0-t之比率介於0.8與2.0之間；或(iii)第二中值T _max除以該第一中值T _max之比率介於0.8與3.0之間。
55. 如請求項53或54之固體口服劑型，其係包含20 mg貝沙格列福辛之錠劑。
56. 一種治療患有糖尿病或其症狀之個體之方法，其包括向該個體投與如請求項1至46、51至52或55中任一項之錠劑之步驟。

Images