PL237391B1

PL237391B1 - Preparat doustny zawierający maślan sodu

Info

Publication number: PL237391B1
Application number: PL427115A
Authority: PL
Inventors: Agnieszka GAWROŃSKA; Krzysztof Gawroński; Mateusz Gawroński; Andrzej Sijka
Original assignee: Axxis Pharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date: 2018-09-18
Filing date: 2018-09-18
Publication date: 2021-04-06
Also published as: PL427115A1; WO2020060426A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat doustny zawierający maślan sodu w postaci tabletki oraz preparat doustny zawierający maślan sodu w postaci kapsułki, przeznaczony do stosowania jako produkt leczniczy lub suplement diety albo środek spożywczy specjalnego przeznaczenia żywieniowego.

Kwas masłowy jest składnikiem normalnej diety, gdyż wchodzi w skład wielu tłuszczów naturalnych. Tłuszcze są trawione w jelicie cienkim i są tam praktycznie w 100% wchłaniane. Kwas masłowy jako składnik normalnej diety człowieka jest zatem w całości wchłaniany w jelicie cienkim. Badania wskazują, że w końcowym odcinku jelita cienkiego kwasu masłowego już właściwie nie ma. Kwas masłowy wchodzący w skład normalnej diety, jak każdy kwas tłuszczowy jest zużywany jako materiał energetyczny przez tkanki organizmu.

Stężenie kwasu masłowego rośnie w jelicie grubym, gdzie powstaje on w wyniku bakteryjnej fermentacji błonnika. Kwas masłowy jest głównym składnikiem odżywczym dla kolonocytów - komórek nabłonka jelita grubego. Jednocześnie kwas masłowy pomaga w utrzymaniu prawidłowej flory jelita grubego.

Kwas masłowy u ludzi jest stosowany do leczenia chorób jelita grubego:

a. Zaburzeń czynnościowych - w tym zespołu jelita drażliwego

b. Nieswoistych zapaleń jelita grubego- w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Crohna

c. Wspomagająco u pacjentów po radioterapii z powodu raka jelita grubego Podawanie preparatów kwasu masłowego powinno spełniać kilka warunków:

a. Należy podać odpowiednią dawkę preparatu (stężenie kwasu masłowego w jelicie grubym człowieka w warunkach fizjologicznych wynosi od około 1 do 10 mmol/kg)

b. Kwas masłowy powinien być dostarczony do jelita grubego. Substancja czynna powinna uwalniać się z preparatu w jelicie grubym.

i. Uwolnienie substancji czynnej w jelicie cienkim skutkuje wchłonięciem całości uwolnionej substancji do krwioobiegu i zmniejszeniem lub brakiem dotarcia substancji czynnej do jelita grubego.

ii. Podanie kwasu masłowego do jelita cienkiego ma znikome znaczenie terapeutyczne (na- wet w przypadkach, kiedy choroba zlokalizowana jest w jelicie cienkim) z powodu zawartości kwasu masłowego w większości tłuszczów.

c. Kwas masłowy dostarczony do jelita grubego powinien uwalniać się z preparatu przez długi czas z uwagi na długi czas pasażu przez jelito grube (fizjologicznie czas ten wynosi od 6 do 24 godzin)

Dostępne formy podania kwasu masłowego:

a. Kwas masłowy najczęściej podawany jest w formie maślanu sodu (czasami w literaturze spotyka się badania z maślanem wapnia lub z tributyryną - ester glicerolowy kwasu masłowego)

b. Wlewki doodbytnicze maślanu sodu. Wlewki zapewniają dostarczenie substancji czynnej do jelita grubego. Przy tej formie podania substancja dociera jednak jedynie maksymalnie do początku zstępnicy - czyli do nieco ponad jednej trzeciej dolnej jelita grubego. Kątnica, wstępnica i poprzecznica nie są objęte działaniem substancji czynnej. Stosowanie wlewek jest ponadto uciążliwe dla pacjentów szczególnie przy dłużej trwającej terapii.

c. Formy doustne:

i. Kapsułki żelatynowe zawierające 150 mg maślanu sodu w matrycy trójglicerydowej (niektóre kapsułki posiadają otoczkę dojelitową z alginianu sodu). Substancja czynna z tej formy preparatu uwalniana jest pod wpływem działania lipaz zawartych w soku trzustkowym. Lipazy trawią matrycę trójglicerydową, co powoduje uwalnianie substancji czynnej do światła jelita cienkiego. Wadą i ograniczeniem tej formy preparatu jest uwolnienie substancji czynnej do jelita cienkiego, skąd jak wiadomo kwas masłowy jest w całości wchłaniany do krwioobiegu. Trudno jest w takim przypadku określić jaka część substancji czynnej została uwolniona w jelicie cienkim, a jaka jej część dociera do jelita grubego. Należy również zauważyć, że jeśli substancja czynna dotrze do jelita grubego w formie nieuwolnionej, czyli w matrycy trójglicerydowej, szanse na jej uwolnienie są niewielkie ze względu na znikomą ilość lipaz w jelicie grubym. Dawka 150 mg maślanu sodu jest dawką dość niską skutkuje to koniecznością podawania preparatu przynajmniej dwa razy dziennie. Jednocześnie wiadomo, że przy dawkowaniu częstszym niż jeden raz dziennie, szczególnie przy terapii trwającej długo (stosowanie

PL 237 391 B1 preparatów kwasu masłowego powinno trwać przynajmniej około 3 miesiące) pacjenci opuszczają część dawek, co znacząco wpływa na skuteczność terapii.

Należy więc wnioskować, że działanie i skuteczność takiej formy preparatu nie będzie należyte ze względu na:

1. Uwalnianie i wchłanianie substancji czynnej w jelicie cienkim

2. Niemożliwą lub trudną do określenia ilość substancji czynnej, która dostaje się do jelita grubego w przypadku konkretnego pacjenta

3. Ograniczoną możliwość lub brak możliwości uwalniania się substancji czynnej w jelicie grubym 4. Niska dawka preparatu skutkująca koniecznością przyjmowania preparatu przynajmniej dwa razy dziennie.

ii. Tabletki dojelitowe o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające maślan sodu w dawce 200 mg. Substancja czynna w tej formie preparatu jest uwalniana w jelicie cienkim. Zastosowana otoczka dojelitowa wykonana jest z szelaku. Szelak stosuje się w celu zabezpieczenia substancji czynnej przed działaniem soku żołądkowego oraz w celu dostarczenia substancji czynnej do jelita cienkiego. Szelak jest nierozpuszczalny w środowisku kwaśnym, natomiast w środowisku o od pH około 5,5-6,5 staje się nasiąkliwy, pęcznieje i staje się przepuszczalny dla substancji czynnej. Niektóre badania wskazują jednak, że otoczki szelakowe uwalniają substancję czynną już w pH 1,2. Otoczki wykonane z szelaku są ponadto niestabilne przy substancjach czynnych o właściwościach alkalicznych. W takich przypadkach konieczne jest stosowanie otoczki pośredniej izolującej substancję aktywną od otoczki szelakowej. Maślan sodu jest substancją o właściwościach alkalicznych, dlatego konieczne jest stosowanie podotoczki. Według producenta preparatu substancja czynna zaczyna uwalniać się w jelicie cienkim i uwalnia się przez około 6 godzin. Jak wiadomo kwas masłowy doskonale wchłania się z jelita cienkiego do krwioobiegu. Dlatego nie ma możliwości określenia jaka część substancji czynnej dotrze do jelita grubego i tam zostanie uwolniona. Dawka 200 mg maślanu sodu jest dawką dość niską skutkuje to koniecznością podawania preparatu przynajmniej dwa razy dziennie. Jednocześnie wiadomo, że przy dawkowaniu częstszym niż jeden raz dziennie, szczególnie przy terapii trwającej długo (stosowanie preparatów kwasu masłowego powinno trwać przynajmniej około 3 miesiące) pacjenci opuszczają część dawek, co znacząco wpływa na skuteczność terapii. Maślan sodu jest substancją bardzo drobną i puszystą, bardzo trudno się tabletkuje. Pociąga to za sobą konieczność stosowania dużej ilości substancji pomocniczych, które zwiększają masę i wymiary tabletki. Tabletki duże są trudne do połknięcia, szczególnie dla dzieci i osób starszych. Masa tabletki zawierającej 200 mg maślanu sodu wynosi ponad 1120 mg.

1. Uwalnianie i wchłanianie substancji czynnej w jelicie cienkim

2. Niemożliwą do określenia ilość substancji czynnej, która dostaje się do jelita grubego

3. Niska dawka preparatu skutkująca koniecznością przyjmowania preparatu przynajmniej dwa razy dziennie iii. W literaturze przedmiotu opisany jest również produkt zawierający 1000 mg maślanu sodu w tabletce dojelitowej z otoczką na bazie szelaku. Opisany produkt uwalniał substancję czynną z opóźnieniem rzędu 3 godzin w porównaniu do produktu nieposiadającego otoczki szelakowej. Według autorów badania, opóźnienie uwalniania o około 3 godziny powinno zapewnić dotarcie substancji czynnej do jelita grubego. W badaniu nie mierzono jednak zmian stężenia kwasu masłowego w jelicie grubym, a jedynie zmiany stężenia węgla C13 w wydychanym powietrzu (węglem C13 był znakowany maślan sodu). Badanie to nie wykazało jednoznacznie, że badany preparat zapewnia dostarczenie substancji czynnej do jelita grubego. Ponadto należy pamiętać, że czas pasażu przez jelito cienkie może sięgać nawet 5 godzin, co przy opóźnieniu uwalniania o 3 godziny skutkuje znacznie mniejszą ilością substancji czynnej, która ma szanse dotrzeć do jelita grubego. Opisany preparat uwalniał substancję czynną w krótkim czasie, co również nie zapewnia działania kwasu masłowego na całej długości jelita grubego. Dodatkowo należy wspomnieć, że otoczki wykonane z szelaku są ponadto niestabilne przy substancjach czynnych o właściwościach alkalicznych.

W takich przypadkach konieczne jest stosowanie otoczki pośredniej izolującej substancję aktywną od otoczki szelakowej. Maślan sodu jest substancją o właściwościach alkalicznych, dlatego konieczne jest stosowanie podotoczki. Preparat zawierał co prawda 1000 mg maślanu sodu, ale całkowita masa tabletki wynosiła około 1400 mg. Tak duże rozmiary tabletki stanowić mogą poważne utrudnienie w połykaniu szczególnie dla dzieci i osób starszych. Należy więc wnioskować, że działanie i skuteczność takiej formy preparatu nie będzie należyte ze względu na:

PL 237 391 B1

1. Otoczkę wykonaną z szelaku, która nie gwarantuje dotarcia substancji czynnej do jelita grubego, a jedynie opóźnienie uwalniania o 3 godziny, co może skutkować uwalnianiem i wchłanianiem substancji czynnej w jelicie cienkim.

2. Niemożliwą do określenia ilość substancji czynnej, która dostaje się do jelita grubego.

3. Krótki czas uwalniania substancji czynnej, co nie zapewnia działania kwasu masłowego na całej długości jelita grubego.

Z przeglądu znanych z literatury i rynku preparatów maślanu sodu i ich efektywności wynika, że w zakresie ilości dostarczanego maślanu do dalszych odcinków przewodu pokarmowego, tylko w niektórych przypadkach udaje się osiągnąć profil umożliwiający podanie co najmniej 50% wyjściowej dawki maślanu sodu do jelita grubego. W przypadku badań na modelu sztucznego jelita udało się uzyskać takie działanie tylko dla produktu Debutir, w którym nośnikiem jest złożona struktura lipidowo-polisacharydowa.

Tak więc konieczne jest opracowanie formy podawania maślanu sodu, który spełniałby następujące założenia:

a. Produkt powinien zawierać przynajmniej 500 mg maślanu sodu;

b. Masa rdzenia tabletki nie powinna być większa niż 180% masy substancji czynnej;

c. Czas uwalniania 80% substancji czynnej powinien być dłuższy niż 6 godzin;

d. Produkt powinien zapewniać dostarczanie substancji czynnej do jelita grubego;

e. Produkt nie powinien uwalniać substancji czynnej w pH niższym niż 7,0;

f. Surowce użyte do formulacji powinny dawać możliwość zarejestrowania produktu zarówno jako produktu leczniczego, jak i środka spożywczego (suplement diety lub środek spożywczy specjalnego przeznaczenia żywieniowego).

Standardowo w tabletkach stosuje się hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), która jest substancją retardującą, tworzącą tak zwane hydrożele. Zawartość HPMC w rdzeniu tabletki powinna wynosić od 10% wagowych do 30% wagowych masy rdzenia. Maślan sodu i HPMC są substancjami pylistymi. Ich mieszanina zawierająca od 55 do 75% maślanu sodu bardzo trudno się tabletkuje przy użyciu powszechnie stosowanego sprzętu do tabletkowania. Standardowe substancje wiążące takie jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, poliwinylopirolidon lub połączenie dwutlenku krzemu z celulozą mikrokrystaliczną nie pozwalają na wyprodukowanie tabletek o odpowiedniej zawartości substancji czynnej, czasie uwalniania ponad 6 godzin, masie nie większej niż 180% masy substancji czynnej i odpowiedniej twardości oraz odporności na ścieranie.

Kolejnym problemem jest dobranie odpowiedniej otoczki. Maślan sodu jest substancją o właściwościach dość silnie alkalicznych, jest bowiem solą słabego kwasu masłowego i silnej zasady sodowej. W przypadku stosowania otoczek dojelitowych na bazie szelaku lub alginianu sodu dostępne dane literaturowe wskazują, że konieczne jest stosowanie otoczki pośredniej izolującej alkaliczny rdzeń tabletki od otoczki dojelitowej.

Najważniejszym aspektem w przypadku formulacji o zawartości maślanu sodu wyższej niż 500 mg na tabletkę i konieczności znacznego ograniczenia substancji pomocniczych jest osiągnięcie efektu przedłużonego uwalniania substancji czynnej powyżej 6 godzin.

Przedmiotem wynalazku jest preparat pozwalający na rozwiązanie wszystkich powyższych problemów.

Preparat doustny w postaci tabletki zawierający maślan sodu według wynalazku składa się z: i) rdzenia o składzie: maślan sodu w ilości 55-75% wagowych, hydroksypropylometyloceluloza o wysokiej lepkości w ilości 15-30% wagowych, stearynian magnezu w ilości 0,5-4% wagowych, krzemionka koloidalna w ilości 0,1-1% wagowych, nieorganiczne sole wapnia w ilości 10-30% wagowych, korzystnie fosforan lub siarczan wapniowy;

ii) ewentualnie otoczki wewnętrznej retardującej w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy rdzenia, składającej się z hydroksypropylometylocelulozy lub etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy w ilości 60-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 8-20% wagowych, korzystnie polietylenoglikol, najkorzystniej polietylenoglikol 400 lub cytrynian trietylowy oraz środka przeciwzbrylającego w ilości 20-45% wagowych, korzystnie talku;

iii) otoczki dojelitowej w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy rdzenia wykonanej z poli(kwasu akrylano-ko-metylometakrylano-ko-metakrylowego metylu) 7:3:1 w ilości 65-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 1-8% wagowych, korzystnie cytrynian triety

PL 237 391 B1 lowy oraz środek przeciwzbrylający w ilości 5-35% wagowych, korzystnie talk lub monostearynian glicerolu oraz emulgator w przypadku stosowania monostearynianu glicerolu, korzystnie mieszanina polioksyetylenowych pochodnych sorbitanu i kwasu oleinowego.

Preparat doustny w postaci kapsułki zawierający maślan sodu według wynalazku składa się z:

i) granulatu o składzie: maślan sodu w ilości 55-80% wagowych, hydroksypropylomety- loceluloza o wysokiej lepkości w ilości 15-40% wagowych, stearynian magnezu w ilości 0,5-4% wagowych, krzemionka koloidalna w ilości 0,1-1 % wagowych, ewentualnie nieorganiczne sole wapnia w ilości 1-30% wagowych, korzystnie fosforan lub siarczan wapniowy;

ii) kapsułki twardej, korzystnie celulozowej lub żelatynowej, powleczonej otoczką dojeli- tową w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy granulatu, wykonanej z poli(kwasu akrylano-ko-metylometakrylano-ko-metakrylowego metylu) 7:3:1 w ilości 65-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 1-8% wagowych, korzystnie cytrynian trietylowy oraz środek przeciwzbrylający w ilości 5-35% wagowych, korzystnie talk lub monostearynian glicerolu oraz emulgator w przypadku stosowania monostearynianu glicerolu, korzystnie mieszanina polioksyetylenowych pochodnych sorbitanu i kwasu oleinowego;

iii) ewentualnie otoczki wewnętrznej retardującej znajdującej się na kapsułce pod otoczką dojelitową, w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy granulatu, składającej się z hydroksypropylometylocelulozy lub etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy w ilości 60-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 8-20% wagowych, korzystnie polietylenoglikol, najkorzystniej polietylenoglikol 400 lub cytrynian trietylowy oraz środka przeciwzbrylającego w ilości 20-45% wagowych, korzystnie talku.

Uzyskane wyniki prób zostały szczegółowo przedstawione i omówione w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d y

1) Skróty w recepturach dotyczących otoczek

Karagen	rodzaj polisacharydów ekstrahowanych z czerwonych wodorostów zawierających w swej strukturze liczne grupy siarczanowe
Alginian Szelak GMS Polisorbat 80	Alginian sodu Szelak Monostearynian glicerolu Polisorbat 80 -mieszanina polioksyetylenowych pochodnych sorbitanu i kwasu oleinowego
TEC Woda VivaPharm E5	Cytrynian trietylowy Woda Hydroksypropylometyloceluloza Polimer akrylowy poli(kwas akrylano-ko-metylometakrylano-ko-metakrylowy metylu) 7:3:1
AQUACOAT	Dyspersja wodna zawierająza etylocelulozę

2) Skróty w recepturach dotyczących rdzeni tabletek lub granulatu do kapsułek:

Maślan Maślan sodu

Methocel Premium CR Hydroksymetylopropyloceluloza o wysokiej lepkości

Laktoza Supertab Laktoza suszona rozpyłowo SuperTab 11 SD

Stearynian magnezu Stearynian magnezu

Krzemionka koloidalna Dwutlenek krzemu - Aerosil 200

Siarczan wapnia Siarczan wapnia

Methocel Premium DC Hydroksymetylopropyloceluloza o wysokiej lepkości

Metolose 90 SH 100000SR Hydroksymetylopropyloceluloza o wysokiej lepkości

Laktoza Meggle Laktoza suszona rozpyłowo FlowLac 100

PVP K30 Karagen	Poliwinylopirolidon rodzaj polisacharydów ekstrahowanych z czerwonych wodorostów zawierających w swej strukturze liczne grupy siarczanowe
Alginian sodu	Alginian sodu

PL 237 391 B1

I. Tabletki otrzymuje się w następujący sposób:

1) Sposób otrzymywania rdzeni tabletek

a. Naważanie surowców: Maślan sodu, Methocel Premium CR, Nieorganiczna sól wapnia, Krzemionka koloidalna, Stearynian magnezu. Mieszanie w mieszalniku.

b. Kompaktorowanie w celu otrzymania granulatu.

c. Naważanie surowców: Stearynian magnezu. Mieszanie w mieszalniku.

d. Tabletkowanie.

2) Sposób przygotowania lakieru do otoczkowania

a. Naważanie surowców: Woda destylowana (odważyć w dwóch porcjach po 50% wymaganej ilości każda), Polimer akrylowy, TEC, Polisornbat 80, GMS.

b. 50% wody destylowanej podgrzać do temperatury 80°C.

c. Do gorącej wody dodać TEC, Polisorbat 80 oraz GMS. M ieszaninę homogenizować przez 10 minut.

d. Do surowca Polimer akrylowy dodać zimną wodę destylowaną w ilości 50% odważonej wody, mieszaninę mieszać.

e. Do mieszaniny z punktu „d” dodać mieszninę z punktu „c”. Mieszać przez 30 minut. Przelać przez sito o oczkach 0,5 mm.

3) Powlekanie rdzeni tabletek

a. Tabletki do otoczkowania umieścić w bębnie maszyny powlekającej. Ustawić minimalne obroty bębna. Nagrzać tabletki do temperatury 29- 33°C.

b. Zwiększyć obroty bębna maszyny powlekającej. Rozpocząć podawanie lakieru.

c. Powlekać do osiągnięcia przyrostu masy o 3-10% początkowej masy tabletek

d. Po osiągnięciu założonego przyrostu masy tabletek przerwać podawanie lakieru zmniejszyć obroty bębna maszyny powlekającej, suszyć przez 2 godziny w temperaturze do 40°C.

Ewentualnie przed otoczkowaniem rdzenia tabletki wykonuje się nakładanie otoczki wewnętrznej retardującej wykonanej z hydroksypropylometylocelulozy lub dyspersji wodnej zawierającej etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.

Kapsułki otrzymuje się w następujący sposób

1) Sposób otrzymywania kapsułek

a. Naważanie surowców: Maślan sodu, Methocel Premium CR, ewentualnie Nieorganiczna sól wapnia, Krzemionka koloidalna, Stearynian magnezu. Mieszanie w mieszalniku.

b. Kompaktorowanie w celu otrzymania granulatu.

c. Naważanie surowców: Stearynian magnezu. Mieszanie w mieszalniku.

d. Kapsułkowanie do kapsułek twardych.

2) Sposób przygotowania lakieru do otoczkowania

b. 50% wody destylowanej podgrzać do temperatury 80°C.

c. Do gorącej wody dodać TEC, Polisorbat 80 oraz GMS. Mieszaninę homogenizować przez 10 minut.

d. Do surowca Polimer akrylowy dodać zimną wodę destylowaną w ilości 50% odważonej wody. Mieszaninę mieszać.

e. Do mieszaniny z punktu „d” dodać miesz aninę z punktu „c”. Mieszać przez 30 minut. Przelać przez sito o oczkach 0,5 mm.

3) Powlekanie kapsułek

a. Kapsułki napełnione granulatem gotowe do otoczkowania umieścić w bębnie maszyny powlekającej. Ustawić minimalne obroty bębna. Nagrzewać kapsułki do temperatury 29-33°C.

c. Powlekać do osiągnięcia przyrostu masy o 3-10% początkowej masy kapsułek.

d. Po osiągnięciu założonego przyrostu masy kapsułek przerwać podawanie lakieru, zmniejszyć obroty bębna maszyny powlekającej, suszyć przez 2 godziny w temperaturze do 40°C.

Ewentualnie przed nałożeniem otoczki dojelitowej na kapsułki twarde zawierające granulat nakłada się otoczkę wewnętrzną retardującą wykonaną z hydroksypropylometylocelulozy lub dyspersji wodnej zawierającej etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.

PL237 391 Β1

Sposób przygotowania lakieru do wykonania otoczki wewnętrznej retardującej do ewentualnego nakładania na rdzenie tabletek lub kapsułki twarde zawierające granulat:

a. Naważanie surowców: hydroksypropylometyloceluloza lub etyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, talk, polietylenoglicol 400 lub TEC, woda testylowana.

b. Surowce mieszać przez 30 minut. Przelać przez sito o oczkach 0,5 mm.

Poniżej wskazano receptury porównawcze rdzenia negatywne, które nie wykazywały zadowalających parametrów a mianowicie: albo nie dawały się stabletkować (efekt wieczkowania) albo tabletki miały zbyt niską twardość albo zacierały się stemple w trakcie tabletkowania albo substancje rdzenia dały się zgranulować na mokro ale nie tabletkować.

Próba 1A	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium CR	225	25,0%
Laktoza Supertab	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

Próba 1B	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Metolose 90SH 100000SR	225	25,0%
Laktoza Supertab	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

PL 237 391 Β1

Próba 1C	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium DC	225	25,0%
Laktoza Meggle	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

Próba 1D	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Alginian sodu	225	25,0%
Laktoza Supertab	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

Próba 1E	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Karagen	225	25,0%
Laktoza Meggle	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

Próba 1.1 A (granulacja na mokro)	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium CR	225	25,0%
Laktoza Supertab	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

PL237 391 Β1

Próba 2Α	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium CR	225	25,0%
Laktoza Supertab	67,9	7,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
Celuloza mikrokrystaliczna	90	10,0%
RAZEM	900	100,0%

Próba 3A	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium CR	225	25,0%
Laktoza Supertab	112,9	12,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
PVP K30 5%	45	5,0%
RAZEM	900	100,0%

Próba 5A	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium CR	225	25,0%
Fosforan wapnia	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

Próba 5B	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium DC	225	25,0%
Siarczan wapnia	157,9	17,5%
Stearynian magnezu	13,5	1,5%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

PL 237 391 Β1

Receptury rdzenia tabletek według wynalazku

Próba 5.1 A	mg/tabl.	%
Maślan sodu	500	55,6%
Methocel Premium CR	225	25,0%
Fosforan wapnia	144,4	16,0%
Stearynian magnezu	27	3,0%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

Próba 5.2A	mg/tabl.	%
Maślan sodu Methocel Premium CR	500 135	55,6% 15,0%
Fosforan wapnia	234,4	26,0%
Stearynian magnezu	27	3,0%
Krzemionka koloidalna	3,6	0,4%
RAZEM	900	100,0%

Próba 6A	mg/tabl.	%
Maślan	500	62,5%
Methocel Premium CR	133	16,6%
Fosforan wapnia	139	17,4%
Stearynian magnezu	25	3,1%
Krzemionka koloidalna	3	0,4%
RAZEM	800	100,0%

Próba 7A	mg/tabl.	%
Maślan	500	71,4%
Methocel Premium CR	105	15,0%
Fosforan wapnia	72	10,3%
Stearynian magnezu	20	2,9%
Krzemionka koloidalna	3	0,4%
RAZEM	700	100,0%

Próba 8A	mg/tabl.	%
Maślan	500	58,9%
Methocel Premium CR	170	20,0%
Fosforan wapnia	150	17,7%
Stearynian magnezu	26	3,1%
Krzemionka koloidalna	3	0,4%
RAZEM	849	100,0%

PL237 391 Β1

Przykładowe receptury otoczki dojelitowej negatywnej na rdzeniu 8A według wynalazku

Próba OT1
Receptura Otoczka 1
Alginian	67%
Talk	28%
TEC	6%
RAZEM	100%

Próba OT3		Próba OT2
Receptura Otoczka 3		Receptura Otoczka 2
Alginian	33%	Alginian	33%
AOUACOAT	33%	Szelak	33%
Talk	28%	Talk	28%
TEC	6%	TEC	6%
RAZEM	100%	RAZEM	100%
Otoczki dojelitowe według wynalazku
Próba OT4		Próba OT5
Receptura Otoczka 4		Receptura Otoczka 5
Polimer akrylowy	65%	Polimer akrylowy	90%
Talk	32%	GMS	5%
TEC	3%	Polisorbat 80	4%
RAZEM	100%	TEC	2%
		RAZEM	100%
Wewnętrzna otoczka retardująca według wynalazku
Próba OT6		Próba OT7
Receptura Podotoczka 1		Receptura Podotoczka 2
VivaPharm E5	49%	AOUACOAT	55%
Talk	41%	TEC	12%
PEG400	10%	VivaPharm E5	8%
RAZEM	100%	Talk	25%
		RAZEM	100%

PL 237 391 Β1

Wyniki uwalniania dla niepowlekanych rdzeni tabletek według przykładu „Próba 8A”.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 tabl.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 1 godz.	28,47%	1,72%
% uwolnionej substancji po 2 godz.	43,79%	2,63%
% uwolnionej substancji po 3 godz.	55,35%	4,02%
% uwolnionej substancji po 4 godz.	65,38%	3,04%
% uwolnionej substancji po 5 godz.	72,45%	3,13%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	77,90%	2,87%
% uwolnionej substancji po 8 godz.	86,14%	0,84%

Wyniki uwalniania po 2 godz. w pH 1,2 dla rdzeni tabletek według przykładu „Próba 8A” powlekanych otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5”.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 tabl.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 2 godz.	1,31%	0,10%

Wyniki uwalniania po 2 i 6 godz. w pH 6,8 dla rdzeni tabletek według przykładu „Próba 8A” powlekanych otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 tabl.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 2 godz.	1,14%	0,18%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	1,55%	0,09%

Wyniki uwalniania w pH 7,2 dla rdzeni tabletek według przykładu „Próba 8A” powlekanych otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5”

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 tabl.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 1 godz.	10,08%	4,00%
% uwolnionej substancji po 2 godz.	32,52%	4,49%
% uwolnionej substancji po 3 godz.	48,98%	3,39%
% uwolnionej substancji po 4 godz.	61,47%	2,20%
% uwolnionej substancji po 5 godz.	71,69%	1,15%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	76,63%	2,22%
% uwolnionej substancji po 7 godz.	79,68%	2,53%
% uwolnionej substancji po 8 godz.	83,12%	1,39%

PL237 391 Β1

Wyniki uwalniania w pH 7,2 dla rdzeni tabletek według przykładu „Próba 8A” powlekanych wewnętrzną podotoczką retardującą według przykładu „Próba OT6” oraz otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5”.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 tabl.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 1 godz.	6,55%	1,04%
% uwolnionej substancji po 2 godz.	24,04%	2,53%
% uwolnionej substancji po 3 godz.	38,53%	1,49%
% uwolnionej substancji po 4 godz.	48,97%	1,63%
% uwolnionej substancji po 5 godz.	58,61%	1,07%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	65,00%	1,30%
% uwolnionej substancji po 7 godz.	70,27%	1,95%
% uwolnionej substancji po 8 godz.	72,89%	2,08%

Wyniki uwalniania w pH 7,2 dla rdzeni tabletek według przykładu „Próba 8A” powlekanych wewnętrzną podotoczką retardującą według przykładu „Próba OT7” oraz otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5”.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 tabl.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 3 godz.	14,93%	0,53%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	22,01%	0,90%

Wyniki uwalniania w pH 7,2 dla rdzeni tabletek według przykładu „Próba 8A” powlekanych otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5” po 3 miesiącach od daty produkcji.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 tabl.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 1 godz.	9,56%	5,51%
% uwolnionej substancji po 2 godz.	25,55%	5,75%
% uwolnionej substancji po 3 godz.	40,23%	5,18%
% uwolnionej substancji po 4 godz.	49,21%	3,15%
% uwolnionej substancji po 5 godz.	67,52%	2,65%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	79,15%	2,84%
% uwolnionej substancji po 7 godz.	84,06%	0,88%
% uwolnionej substancji po 8 godz.	89,81%	1,64%

Wyniki uwalniania w pH 7,2 dla niepowlekanych kapsułek w rozmiarze 0, zawierających 600 mg granulatu, w tym 350 mg maślanu sodu, według receptury z przykładu „Próba 8A”.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 kaps.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 1 godz.	30,91%	2,03%
% uwolnionej substancji po 3 godz.	61,79%	7,21%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	83,88%	4,25%
% uwolnionej substancji po 8 godz.	90,54%	1,08%

PL 237 391 Β1

Wyniki uwalniania w pH 7,2 dla kapsułek w rozmiarze 0, zawierających 600 mg granulatu, w tym 350 mg maślanu sodu, według receptury z przykładu „Próba 8A” powlekanych otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5”.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 kaps.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 1 godz.	3,18%	1,00%
% uwolnionej substancji po 3 godz.	48,07%	6,19%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	78,17%	5,60%
% uwolnionej substancji po 8 godz.	88,79%	4,75%

Wyniki uwalniania w pH 7,2 dla kapsułek w rozmiarze 0, zawierających 600 mg granulatu, w tym 350 mg maślanu sodu, według receptury z przykładu „Próba 8A” powlekanych wewnętrzną otoczką retardującą według przykładu „Próba OT7”, a następnie otoczką dojelitową według przykładu „Próba OT5”.

% uwolnionej substancji	Średnia z 6 kaps.	Odch. Stand.
% uwolnionej substancji po 3 godz.	16,87%	2,28%
% uwolnionej substancji po 6 godz.	28,47%	1,72%

Opis wyników eksperymentów

W ramach opracowania rdzenia tabletek z maślanem sodu przeprowadzono następujące prace: 1) Opracowano receptury rdzenia tabletek o masie całkowitej 900 mg i zawartości maślanu sodu

500 mg (1A, 1B, 1C, 1D, 1E) w oparciu o następujące surowce służące do produkcji tabletek o kontrolowanym uwalnianiu: hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) - trzy surowce - Methocel Premim CR, Methocel Premium DC, Metolose 90SH 100000SR, alginian sodu oraz karaginian (karagen), jako substancję wypełniającą i wiążącą zastosowano dwa surowce: laktozę Supertab oraz laktozę Meggle o nieco odmiennych właściwościach nasypowych, jako substancje przeciwzbrylające zastosowano stearynian magnezu oraz krzemionkę koloidalną.

2) Przeprowadzono próby technologiczne wyprodukowania opisanych w punkcie 1 tabletek.

a. Początkowe próby otrzymania tabletek zawierających HPMC (receptury 1 A, 1B, 1C), w trybie pracy ręcznym tabletkarki, wypadły zachęcająco, udało się otrzymać tabletki. Tabletki miały jednak niską twardość. Próby otrzymania tabletek w automatycznym trybie pracy tabletkarki wypadły niepomyślnie z powodu bardzo dużych rozrzutów masy na poziomie +120% przy jednoczesnej niskiej twardości. Próba zwiększenia kompresji spowodowała wystąpienie zjawiska wieczkowania tabletek.

b. Próby otrzymania tabletek zawierających alginian sodu (receptura 1D) zakończyły się niepowodzeniem. Masa tabletkowa przyklejała się do stempli powodując ich zacieranie uniemożliwiając pracę tabletkarki. Niepowodzeniem zakończyły się również próby ich wytworzenia w trybie ręcznym i automatycznym.

c. Próby otrzymania tabletek zawierających karagen (receptury 1E) zakończyły się niepowodzeniem. Masa tabletkowa ulegała elektryzacji, co powodowało nierównomierne nasypywanie się proszku do stempli. Skutkiem tego otrzymane tabletki charakteryzowały się dużymi rozrzutami masy - ponad +/-20% i twardości - nawet 300%. Niepowodzeniem zakończyły się również próby wytworzenia tabletek w trybie ręcznym i automatycznym.

3) Na bazie receptury 1A opracowano recepturę do granulacji na mokro 1.1 A. Pod względem jakościowym i ilościowym receptura ta jest tożsama z recepturą wyjściową. Różnica polegała na przeprowadzeniu granulacji na mokro maślanu sodu, HPMC oraz laktozy. Do otrzymanego granulatu dodano substancje przeciwzbrylające: stearynian magnezu oraz krzemionkę i przeprowadzono próbę tabletkowania.

a. Próba tabletkowania otrzymanego granulatu nie powiodła się.

b. Powodem niepowodzenia było pogorszenie właściwości nasypowych granulatu otrzymanego na mokro w porównaniu z masą tabletkową otrzymaną na sucho. Zmniejszyła się

PL 237 391 B1 gęstość nasypowa, granulat stał się wybitnie puszysty i niemożliwy do stabletkowania niezależnie od trybu pracy tabletkarki i siły kompresji.

c. Po nieudanych próbach z granulacją na mokro zdecydowano o kontynuacji prac z zastosowaniem metody otrzymywania masy tabletkowej na sucho z użyciem substancji o silnych właściwościach wiążących: celulozy mikrokrystalicznej i poliwinylopirolidonu (PVP).

4) Opracowano zmodyfikowane receptury rdzenia tabletek o masie całkowitej 900 mg i zawartości maślanu sodu 500 mg z użyciem celulozy mikrokrystalicznej i PVP.

a. Formulację tabletek z użyciem celulozy mikrokrystalicznej przeprowadzono z użyciem tego surowca w ilości 10% masy tabletki (receptury 2A). Uzyskane tabletki charakteryzowały się niską twardością, a przy próbie zwiększenia kompresji pojawiało się wieczkowanie tabletek.

b. Niepowodzeniem zakończyły się próby wytworzenia tabletek zarówno w trybie pracy ręcznej i automatycznej.

c. Formulację tabletek z użyciem PVP przeprowadzono z użyciem tego surowca w ilości 5% masy tabletki (receptury 3A). Uzyskane tabletki charakteryzowały się umiarkowanym rozrzutem masy - poniżej 10% (poprawa właściwości nasypowych masy tabletkowej), ale wykazywały niedostateczną twardość. Zwiększenie kompresji ponownie spowodowało wieczkowanie tabletek. Niepowodzeniem zakończyły się próby wytworzenia tabletek zarówno w trybie pracy ręcznej i automatycznej.

5) Opracowano kolejne receptury tabletek o masie całkowitej 900 mg zawierających 500 mg ma- ślanu sodu. Jako substancji wiążącej użyto nieorganicznych soli wapnia - fosforanu lub siarczanu wapnia (receptury 5A, 5B).

a. Podjęto próby wyprodukowania tabletek według nowych receptur. W trybie ręcznym pracy tabletkarki udało się otrzymać tabletki o odpowiedniej masie i twardości.

b. W trybie automatycznym tabletki miały zbyt duży rozrzut masy.

c. Podjęto decyzję o modyfikacji procesu produkcyjnego przez dodanie etapu kompaktorowania w celu otrzymania suchego granulatu.

6) Zmodyfikowano recepturę 5A uwzględniając dodatkową operację granulacji na sucho. Na bazie tej receptury opracowano recepturę 5.1A i przeprowadzono próby technologiczne produkcji tabletek według nowej receptury.

a. Otrzymane tabletki charakteryzowały się większą twardością i niewielkim rozrzutem masy na poziomie około 3%.

b. Próba produkcji tabletek w trybie automatycznym pracy tabletkarki zakończyła się pozytywnie.

c. Przeprowadzono testy uwalniania tabletek otrzymanych według receptury 5.1A, które wykazały, że w ciągu 6 godzin z tabletek uwalnia się poniżej 70% maślanu sodu zawartego w tabletce. Na tej podstawie podjęto decyzję o opracowaniu następujących receptur o mniejszej zawartości HPMC i/lub nieorganicznych soli wapnia (receptury 5.2A, 6A, 7A, 8A).

7) Opracowano receptury 5.2A, 6A, 7A i 8A i wyprodukowano zgodnie z nimi tabletki (uwzględnia- jąc wszystkie zmiany procesu technologicznego z uwzględnieniem kompaktorowania).

a. Tabletki wyprodukowane według receptury 5.2A charakteryzowały się wysoką twardością i niewielkim rozrzutem masy, poniżej 3%. Przeprowadzone testy uwalniania wykazały, że po 6 godzinach uwalnia się średnio około 95% substancji aktywnej.

b. Tabletki wyprodukowane według receptury 6A charakteryzowały się wysoką twardością, niskim rozrzutem masy na poziomie 3%. Przeprowadzone testy uwalniania wykazały, że po 6 godzinach uwalnia się średnio około 89% substancji aktywnej.

c. Tabletki wyprodukowane według receptury 7A charakteryzowały się dość wysoką twardością, niewielkim rozrzutem masy na poziomie 3%. Przeprowadzone testy uwalniania wykazały, że po 6 godzinach uwalnia się średnio około 87% substancji aktywnej.

d. Przeprowadzone próby według receptur 5.2A, 6A i 7A wykazały, że:

i. Wszystkie tabletki wyprodukowane z użyciem nieorganicznych wapnia, jako substancji wiążącej charakteryzują się wysoką twardością.

ii. Modyfikacja procesu technologicznego poprzez dodanie granulacji suchej zapewnia wysoką powtarzalność procesu i niewielki rozrzut masy tabletek.

iii. W celu otrzymania tabletek o założonych parametrach uwalniania (uwolnienie 80% substancji czynnej w czasie dłuższym niż 6 godzin) konieczne jest nałożenie wewnętrznej warstwy retardującej.

PL 237 391 B1

8) Wyprodukowano tabletki według receptury 8A. Tabletki charakteryzowały się wysoką twardo- ścią i niewielkim rozrzutem masy, poniżej 3%.

a. Przeprowadzone testy uwalniania wykazały, w ciągu 6 godzin uwalnia się średnio około 77% substancji czynnej zawartej w tabletce.

9) Do kolejnych eksperymentów używane były tabletki produkowane według receptury 8A.

W ramach opracowania otoczki tabletek lub kapsułek z maślanem sodu przeprowadzono następujące prace:

1) Opracowano receptury otoczek w oparciu o następujące surowce służące do produkcji otoczek- dojelitowych: alginian sodu, szelak, etyloceluloza, polimer akrylowy. Jako substancji wiążących, przeciwzbrylających i plastyfikatorów użyto: talk, cytrynian trójetylu, polisorbat 80,monostearynian glicerolu (receptury Otoczka 1, Otoczka 2, Otoczka 3, Otoczka 4, Otoczka 5).

2) Przeprowadzono próby technologiczne wyprodukowania tabletek maślanu sodu otoczkowanych otoczkami opisanymi w punkcie 1 o masie 5% masy rdzenia tabletki.

a. Próby wytworzenia otoczek na bazie alginianu sodu wg receptury Otoczka 1 wypadły negatywnie. Otoczki nanosiły się dość łatwo. Otoczki były nierozpuszczalne w pH 1,2 przez 2 godziny. Otoczki rozpuszczały się w pH 6,5 - blisko granicy pH 7,0 ustalonej w założeniach.

b. Próby wytworzenia otoczek na bazie alginianu sodu i szelaku wg receptury Otoczka 2 nanosiły się dość łatwo, rozpuszczały się jednak w pH około 6,0. Otoczki były nierozpuszczalne w pH 1,2 przez 2 godziny.

c. Próby wytworzenia otoczek na bazie alginianu sodu i etylocelulozy wg receptury Otoczka 3 wypadły niepomyślnie ze względu na duże trudności z nanoszeniem otoczki związane z zatykaniem się dyszy pistoletu powlekarki. Nie udało się osiągnąć otoczki o masie 3% masy rdzenia tabletki.

d. Próby wytworzenia otoczek na bazie polimeru akrylowego wg receptur Otoczka 4 i Otoczka 5 wypadły pozytywnie. Otoczki były nierozpuszczalne w pH 1,2 przez 2 godziny. Otoczki rozpuszczały się w pH 7,2 powyżej planowanego punktu granicznego pH 7,0.

4) W związku z koniecznością zastosowania podotoczki retardującej w przypadku rdzeni tabletek wykonanych według receptur 5.2A, 6A i 7A opracowano receptury podotoczek na bazie: hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) oraz etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy (receptury podotoczek: Podotoczka 1, Podotoczka 2).

a. Przeprowadzono próby technologiczne nanoszenia podotoczki na bazie HPMC - receptura Podotoczka 1. Próby wypadły pomyślnie. Otoczka nanosiła się dość łatwo, powstały film miał dobre właściwości mechaniczne i retardujące.

b. Przeprowadzono próby technologiczne nanoszenia podotoczki na bazie HPMC i etylocelulozy - receprura Podotoczka 2. Otoczka nanosiła się dość łatwo, powstały film miał dobre właściwości mechaniczne i bardzo dobre właściwości retardujące.

W ramach opracowania kapsułek zawierających maślan sodu przeprowadzono następujące prace:

1) Granulatem wykorzystywanym do wytworzenia rdzeni tabletek według receptury 8A napełniono kapsułki twarde o rozmiarze 0. Uzyskano zawartość granulatu w jednej kapsułce na poziomie 600 mg, co odpowiada 350 mg maślanu sodu w jednej kapsułce.

2) Na kapsułki opisane powyżej nałożono otoczkę dojelitową według receptury podanej w przykładzie „Próba OT5”.

3) Przeprowadzono próby uwalniania w pH 7,2 dla kapsułek powlekanych oraz dla kapsułek niepowlekanych. Wyniki badań uwalniania wskazują, że z kapsułek niepowlekanych po 6 godzinach uwalnia się około 83% substancji czynnej, natomiast z kapsułek powlekanych otoczką dojelitową po 6 godzinach uwalnia się 78% maślanu sodu.

4) Na kapsułki opisane w punkcie „1 ” nałożono otoczkę wewnętrzną retardującą według receptury podanej w przykładzie „Próba OT7” o masie 5% masy granulatu, a następnie nałożono otoczkę dojelitową według receptury podanej w przykładzie „Próba OT5” o masie 5% masy granulatu.

5) Przeprowadzono próby uwalniania kapsułki opisanej w punkcie „4” w pH 7,2. Wyniki badań uwalniania wskazują, że po 6 godzinach uwalnia się około 28% substancji czynnej.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat doustny w postaci tabletki zawierający maślan sodu, znamienny tym, że składa się z:

i. rdzenia o składzie: maślan sodu w ilości 55-75% wagowych, hydroksypropylometyloceluloza o wysokiej lepkości w ilości 15-30% wagowych, stearynian magnezu w ilości 0,5-4% wagowych, krzemionka koloidalna w ilości 0,1-1% wagowych, nieorganiczne sole wapnia w ilości 10-30% wagowych;

ii. ewentualnie otoczki wewnętrznej retardującej w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy rdzenia, składającej się z hydroksypropylometylocelulozy lub etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy w ilości 60-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 8-20% wagowych, oraz środka przeciwzbrylającego w ilości 20-45% wagowych;

iii. otoczki dojelitowej w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy rdzenia wykonanej z poli(kwasu akrylano-ko-metylometakrylano-ko-metakrylowego metylu) 7:3:1 w ilości 65-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 1-8% wagowych, oraz środek przeciwzbrylający w ilości 5-35% wagowych, oraz ewentualnie emulgator, w przypadku stosowania monostearynianu glicerolu.
2. Preparat według zastrz.1, znamienny tym, że jako nieorganiczne sole wapnia stosuje się fosforan lub siarczan wapniowy.
3. Preparat według zastrz.1, znamienny tym, że jako plastyfikator otoczki wewnętrznej stosuje się polietylenoglikol, najkorzystniej polietylenoglikol 400.
4. Preparat według zastrz.1, znamienny tym, że jako plastyfikator obu otoczek stosuje się cytrynian trietylowy.
5. Preparat według zastrz.1, znamienny tym, że jako środek przeciwzbrylający obu otoczek stosuje się talk.
6. Preparat według zastrz.1, znamienny tym, że jako środek przeciwzbrylający otoczki dojelitowej stosuje się monostearynian glicerolu.
7. Preparat według zastrz.1, znamienny tym, że emulgator stosuje się w przypadku stosowania monostearynianu glicerolu jako środka przeciwzbrylającego otoczki dojelitowej.
8. Preparat według zastrz.7, znamienny tym, że jako emulgator stosuje się mieszaninę polioksyetylenowych pochodnych sorbitanu i kwasu oleinowego.
9. Preparat doustny w postaci kapsułki zawierający maślan sodu, znamienny tym, że składa się z:

i. granulatu o składzie: maślan sodu w ilości 55-80% wagowych, hydroksypropylometyloceluloza o wysokiej lepkości w ilości 15-40% wagowych, stearynian magnezu w ilości 0,5-4% wagowych, krzemionka koloidalna w ilości 0,1-1% wagowych, ewentualnie nieorganiczne sole wapnia w ilości 10-30% wagowych;

ii. kapsułki twardej, powleczonej otoczką w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy granulatu, wykonanej z poli(kwasu akrylano-ko- metylometakrylano-ko-metakrylowego metylu) 7:3:1 w ilości 65-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 1-8% wagowych, środka przeciwzbrylającego w ilości 5-35% wagowych oraz ewentualnie emulgatora’ iii. ewentualnie otoczki wewnętrznej retardującej znajdującej się na kapsułce pod otoczką dojelitową w ilości 3-10% wagowych w stosunku do masy granulatu, składającej się z hydroksypropylometylocelulozy lub etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy w ilości 60-90% wagowych, plastyfikatora w ilości 8-20% wagowych, oraz środka przeciwzbrylającego w ilości 20-45% wagowych.
10. Preparat według zastrz.9, znamienny tym, że jako nieorganiczne sole wapnia stosuje się fosforan lub siarczan wapniowy.
11. Preparat według zastrz.9, znamienny tym, że jako kapsułki twarde stosuje się kapsułki celulozowe lub żelatynowe.
12. Preparat według zastrz.9, znamienny tym, że jako plastyfikator otoczki wewnętrznej stosuje się polietylenoglikol, najkorzystniej polietylenoglikol 400.
13. Preparat według zastrz.9, znamienny tym, że jako plastyfikator obu otoczek stosuje się cytrynian trietylowy.
14. Preparat według zastrz.9, znamienny tym, że jako środek przeciwzbrylający obu otoczek stosuje się talk.
15. Preparat według zastrz.9, znamienny tym, że jako środek przeciwzbrylający otoczki dojelitowej stosuje się monostearynian glicerolu.

PL 237 391 B1
16. Preparat według zastrz.9, znamienny tym, że emulgator stosuje się w przypadku stosowania monostearynianu glicerolu jako środka przeciwzbrylającego.
17. Preparat według zastrz.16, znamienny tym, że jako emulgator stosuje się mieszaninę polioksyetylenowych pochodnych sorbitanu i kwasu oleinowego.