JP2023544412A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

ＳＧＬＴ２阻害剤であるベキサグリフロジンの薬物動態プロファイルは、これを徐放性錠剤として製剤化することによって改善することができる。標準的な即時放出剤形と比較して、これらの錠剤は、所望の期間にわたって治療レベルの血漿中濃度を維持しながら、ピーク血漿中濃度Ｃｍａｘをより低くすることができる。これは、例えば、同じ薬理学的効果をなおも提供しながら、より低い用量を投与するために使用することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月５日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１９８１６号に対する優先権を主張し、あらゆる目的のために参照によりその全体が組み込まれる。

本発明は、真性糖尿病及び他の状態を治療するのに有用なＳＧＬＴ２阻害剤の医薬製剤、特に、改善された薬物動態特性を有するベキサグリフロジンの経口製剤を提供する。

ベキサグリフロジン（ＥＧＴ０００１４４２、ＥＧＴ１４４２、ＴＨＲ１４４２、ＴＨＲ０００１４４２）は、糖尿病を含む様々な状態の治療及び管理に有用なＳＧＬＴ２（腎Ｎａ＋／グルコース輸送体）の阻害剤である（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ ６３（４）：２８４－９３；Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．７４：３２８ ｄｏｉ：１０．１０５３／ｊ．ａｊｋｄ．２０１９．０３．４１７；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ｄｏｉ：１０．１０８０／００４９８２５４．２０１９．１６５４６３４を参照のこと）。これは、経口固体剤形（例えば、ＮＣＴ０１３７７８４４又はＮＣＴ０１０２９７０４を参照のこと）及び経口溶液の形態でヒトにおいて試験されており、忍容性が良好であり、糖尿病成人における持続的で臨床的に意義を有する血糖コントロール改善並びに体重及び血圧の低下をもたらすことが示されている（Ｈａｌｖｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ ｄｏｉ：１０．１１１１／ｄｏｍ．１３８３３，Ｈａｌｖｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ ２１：２２４８ ｄｏｉ：１０．１１１１／ｄｏｍ．１３８０１）。

ベキサグリフロジンが経口カプセル剤又は経口溶液の形態で投与されたヒト対象の研究により、ベキサグリフロジンの血漿中濃度が高いピーク／トラフ比（Ｃ_ｍｉｎに対するＣ_ｍａｘ及びＣ_２４ｈに対するＣ_ｍａｘの両方）を示し、アルファ相中に急激に低下することが示されている。本発明者らは、ベキサグリフロジンを徐放性錠剤として製剤化することにより、より良好な薬物動態プロファイルを達成することができることを見出した。標準的な即時放出剤形と比較して、これらの錠剤は、同じ薬理学的効果を提供しながら、より低用量の投与（治療レベルの血漿中濃度を維持しながら、より低いピーク血漿中濃度Ｃ_ｍａｘ）を可能にし、任意の所与の用量での副作用の可能性を低減することができる。有害な薬物反応、特に予測が難しい特異な反応（新薬の承認前試験中に検出されないことが多いが、発見されると、承認された医薬品の制限又は中止につながり得る反応）は、大きな用量で投与することが必要な医薬品においてより起こりやすく、Ｃ_ｍａｘが増加するほど有害反応の可能性が増すことが多いことは当該技術分野で周知である。したがって、第１の態様において、本発明は、ベキサグリフロジンの徐放性錠剤を提供する。

第１の態様の特に好ましい錠剤は、インビボでベキサグリフロジンを放出して、絶食状態の対象において錠剤のベキサグリフロジン総含有量よりも１ミリリットルあたり少なくとも１２５，０００倍低い血漿Ｃ_ｍａｘを提供する。したがって、例えば、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む錠剤は、１６０ｎｇ／ｍＬ以下の絶食時Ｃ_ｍａｘを提供する。理想的には、血漿Ｃ_ｍａｘは、ベキサグリフロジン含有量よりも少なくとも１３５，０００倍低い（すなわち、ベキサグリフロジン２０ｍｇを含む錠剤では１４８ｎｇ／ｍＬ以下である）か、又は少なくとも１４５，０００倍低い（すなわち、２０ｍｇの錠剤では１３８ｎｇ／ｍＬ以下である）。

第２の態様によれば、本発明は、１０ｍｇ～２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態の対象において１６０ｎｇ／ｍＬ以下のインビボ血漿Ｃ_ｍａｘを提供する徐放性錠剤を提供する。理想的には、Ｃ_ｍａｘは１３３ｎｇ／ｍＬ以下である。一実施形態では、錠剤は１０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、Ｃ_ｍａｘは８０ｎｇ／ｍＬ以下である。別の実施形態では、錠剤は２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、Ｃ_ｍａｘは１６０ｎｇ／ｍＬ以下である。

第３の態様によれば、本発明は、３０ｍｇ～６０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態の対象において４００ｎｇ／ｍＬ未満のインビボ血漿Ｃ_ｍａｘを提供する徐放性錠剤を提供する。一実施形態では、錠剤は４０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、血漿Ｃ_ｍａｘは３２０ｎｇ／ｍＬ未満である。別の実施形態では、錠剤は５０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、血漿Ｃ_ｍａｘは４００ｎｇ／ｍＬ未満である。

第１及び第２の態様の両方では、好ましい錠剤は、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態の対象において６００～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔを提供する。同様に、好ましい錠剤は、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態の対象において６７５～１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を提供する。

第１及び第２の態様の両方では、好ましい錠剤は、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態の対象において８０～１５０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃ_ｍａｘを提供する。

第１、第２、及び第３の態様では、好ましい錠剤は、投与から２４時間後に、５ｎｇ／ｍＬ以上、理想的には１０ｎｇ／ｍＬ以上のベキサグリフロジン血漿中濃度（すなわちＣ_２４ｈ）を提供する。

第１、第２、及び第３の態様では、好ましい錠剤は、絶食状態の対象において２時間～６時間、理想的には２時間～４．５時間である、ベキサグリフロジンの最高血漿中濃度までの時間（すなわちＴ_ｍａｘ）を提供する。

以下でより詳細に説明するように、錠剤について定義される特性は、典型的には、その錠剤が手本例であるバッチの代表的な検体（specimen）の投与後に測定され、結果の適切な平均（例えば、幾何平均）が計算される。これを念頭に置いて、第１の態様による錠剤のバッチは、インビボでベキサグリフロジンを放出して、絶食状態の対象において各錠剤のベキサグリフロジン総含有量よりも１ミリリットルあたり少なくとも１２５，０００倍低い幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘを提供し得る。同様に、第２の態様による錠剤のバッチは、絶食状態の対象において１６０ｎｇ／ｍＬ以下のインビボ幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ（例えば、幾何平均Ｃ_ｍａｘ≦１３３ｎｇ／ｍＬ）を提供し得る。例えば、錠剤は、１０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、８０ｎｇ／ｍＬ以下の幾何平均Ｃ_ｍａｘを提供するか、又は２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、１６０ｎｇ／ｍＬ以下の幾何平均Ｃ_ｍａｘを提供し得る。同様に、第３の態様による錠剤のバッチは、絶食状態の対象において４００ｎｇ／ｍＬ未満のインビボ幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘを提供し得る。例えば、錠剤は、４０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、３２０ｎｇ／ｍＬ未満の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘを提供するか、又は５０ｍｇベキサグリフロジンを含み、４００ｎｇ／ｍＬ未満の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘを提供し得る。さらに、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む第１及び第２の態様の錠剤のバッチは、絶食状態の対象において、（ｉ）６００～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬの幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ、及び／又は（ｉｉ）６７５～１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬの幾何平均ＡＵＣ_０－∞、及び／又は（ｉｉｉ）８０～１５０ｎｇ／ｍＬの幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘを提供し得る。同様に、第１、第２、及び第３の態様では、錠剤のバッチは、５ｎｇ／ｍＬ以上、理想的には１０ｎｇ／ｍＬ以上の幾何平均Ｃ_２４ｈを提供し得る。

第１、第２、及び第３の態様による錠剤のバッチでは、ベキサグリフロジン血漿Ｃ_ｍａｘ値及びＣ_ｍｉｎ値の中央値の比は、１０未満、例えば、５～１０、６～８、又は７～８であり得る。したがって、先行技術に見られる高いピーク／トラフ比を回避することができる。少なくとも１０ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍｉｎの中央値が好ましい。以下に示すように、これらの薬物動態パラメータは、様々な異なる徐放性ベキサグリフロジン錠剤を使用して、世界の様々な地域の８００人を超える対象からの測定値に基づく堅牢な統計的推定値を表す。

本発明者らはまた、ベキサグリフロジンがＰ－ｇｐ基質であること、及び大腸からのベキサグリフロジンの吸収が最小限になることを観察した。Ｐ－ｇｐの発現は小腸に沿った距離とともに増加するため、吸収は回腸よりも十二指腸で大きくなる可能性が高く、［^１４Ｃ］－ベキサグリフロジンを使用した定量的マスバランス研究では、結腸での吸収が最小限になることが示されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ．２０１９ Ａｕｇ ２７：１－１１．ｄｏｉ：１０．１０８０／００４９８２５４．２０１９．１６５４６３４）。ほとんどの薬物放出が小腸で高度に起こることを目的としながら徐放性錠剤を使用することの潜在的な実用上の不適合性のため、本発明の錠剤は、有利には、それらを胃に貯留するのを助けることができる適合を含む。したがって、ベキサグリフロジンの徐放の大部分は胃で起こることができ、薬物の吸収が小腸の所望の位置で起こることが可能となり、それによって有利な薬物動態プロファイルが提供される。ベキサグリフロジンは長時間の酸存在下では不安定であり、酸分解を受けやすいにもかかわらず、胃貯留適合を有する錠剤はインビボで良好に機能することが示されている。

本発明の錠剤が胃に貯留するのを助けるために、（ｉ）胃酸中での気体放出の際に浮力を提供することができる発泡性賦形剤を含めること、（ｉｉ）複数の顆粒又はペレットへの急速な胃中分散により、完全な錠剤が単一の事象で胃から排出されるのを回避すること、（ｉｉｉ）浮揚性又は浮遊性錠剤を提供するために低密度賦形剤を使用すること、及び／又は（ｉｖ）錠剤に粘膜付着剤を含めることが含まれるがこれらに限定されない、様々な適合を使用することができる。これらの４つのアプローチを個々に又は一緒に使用して、ベキサグリフロジンの送達に有利な錠剤を提供することができる。

第４の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジン及び粘膜付着剤を含む徐放性錠剤を提供する。理想的には、この錠剤は、胃内容物の密度よりも低い密度を有する。これはまた、発泡性であることができ（特に胃酸と接触したとき）、及び／又は胃酸と接触したときに複数の顆粒若しくはペレットへと分散することができる。

第５の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジンを含み、模擬胃液中のインビトロ溶出試験（下記を参照のこと）において、１時間後にそのベキサグリフロジンの１７％以下を放出し、８時間後に８０％以上を放出する、固体経口剤形、典型的には徐放性錠剤を提供する。一実施形態では、これは、３時間後にそのベキサグリフロジンの２０～４５％（両端を含む）を放出し、及び／又は５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７５％（両端を含む）を放出する。この錠剤は、以下で論じる正式な溶出合否判定基準に合格する錠剤の製造バッチからのものであり得る。

第６の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジンを含み、模擬胃液中のインビトロ溶出試験（下記を参照のこと）において、参照錠剤と比較したときにｆ_２値＞５０を有する、固体経口剤形、典型的には徐放性錠剤を提供し、ここで、ｆ_２は、１プラス平均二乗誤差の１０進対数に比例する：

式中、ｎは、溶出を測定する時点の数であり、Ｒ_ｉは、ｉ番目の時点での参照錠剤の溶解率であり、Ｔ_ｉは、ｉ番目の時点での固体経口剤形の溶解率である。

参照錠剤は、ベキサグリフロジンを含み、模擬胃液中でのインビトロ溶出試験において、１時間でそのベキサグリフロジンの１７％以下を放出し、８時間で８０％以上を放出し、任意選択的に、３時間でそのベキサグリフロジンの２０～４５％（両端を含む）を放出し、及び／又は５時間でそのベキサグリフロジンの４５～７５％（両端を含む）を放出する、徐放性錠剤である。３つの好適な参照錠剤は、参照錠剤（ａ）～（ｃ）として以下により詳細に開示され、錠剤（ｃ）が好ましい。ｎの値は、好ましくは少なくとも３、例えば４～８である。

第７の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジン徐放性錠剤のバッチであって、健常な絶食状態の対象のコホートに投与する際に、バッチからの錠剤の第１の代表的なサンプルセットが、ある場合に、Ｃ_ｍａｘの第１の平均対数及びＡＵＣ_０－ｔの第１の平均対数を提供し、バッチからの錠剤の第２の代表的なサンプルが、別の場合に、Ｃ_ｍａｘの第２の平均対数及びＡＵＣ_０－ｔの第２の平均対数を生じ、Ｃ_ｍａｘの第１及び第２の平均対数の差並びにＡＵＣ_０－ｔの第１及び第２の平均対数の差が両方とも、－０．２２３１４～＋０．２２３１４のエンドポイントを有する９０％信頼区間を示す、バッチを提供する。これらのパラメータの評価に関する詳細は、以下の「生物学的同等性」のセクション、例えば、好適な試験集団における無作為クロスオーバー試験の使用などに記載されている。理想的には、バッチ中の各錠剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む。

第８の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジン徐放性錠剤のバッチであって、健常な対象のコホートに投与する際に、各々に、ある場合に、絶食状態において第１の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、別の場合に、摂食状態（例えば、以下の「生物学的同等性」のセクション及びその中の参考文献で説明されているように、標準的な高脂肪、高カロリーの食事の３０分後）において第２の代表的な錠剤サンプルセットからの１つの錠剤が提供され、ｌｎ（Ｃ_ｍａｘ）及びｌｎ（ＡＵＣ_０－ｔ）の平均差（摂食状態でのＣ_ｍａｘの対数値及びＡＵＣ_０－ｔの対数値から絶食状態でのＣ_ｍａｘの対数値及びＡＵＣ_０－ｔの対数値を差し引くことによって生成される）は両方とも、－０．２２３１４～＋０．５８７７９のエンドポイントを有する９０％の信頼区間を示す、バッチを提供する。理想的には、バッチ中の各錠剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む。

第９の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジン徐放性錠剤のバッチであって、絶食状態の健常な対象のコホートに投与する際に、各々が、ある場合に、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬の任意の事前投与なしに、第１の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、別の場合に、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬の承認された投与量の３０分後に第２の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、ｌｎ（Ｃ_ｍａｘ）及びｌｎ（ＡＵＣ_０－ｔ）の平均差（第２のサンプルセットのＣ_ｍａｘの対数値及びＡＵＣ_０－ｔの対数値から第１のサンプルセットのＣ_ｍａｘの対数値及びＡＵＣ_０－ｔの対数値を差し引いて生成される）が両方とも、０．６９３１５の上限を有する９０％の信頼区間を示す、バッチを提供する。理想的には、バッチ中の各錠剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む。

第１０の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジン徐放性錠剤のバッチであって、健常な対象のコホートに投与する際に、各々が、ある場合に、絶食状態において第１の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、別の場合に、摂食状態（例えば、以下の「生物学的同等性」のセクションで説明されているように、標準的な高脂肪、高カロリーの食事の３０分後）において第２の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、摂食状態のＴ_ｍａｘ値から絶食状態のＴ_ｍａｘ値を差し引くことによって生成される差が３．５時間以下の中央値を示す、バッチを提供する。中央値の差は、対象の５０％が中央値を上回る値を有し、かつ、対象の５０％が中央値を下回る値を有する際の差である。例えば、差の順序付けられたリストでは、奇数の対象（例えば、２ｎ＋１の対象）の場合、中央値は、リストの中間点（ｎ＋１の対象）での対象についての差であり、偶数の対象（例えば、２ｎの対象）の場合、中央値は、中間点に隣接する２人の対象（ｎ及びｎ＋１の対象）についての差の算術平均である。理想的には、バッチ中の各錠剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む。

第１１の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジンを含み、絶食状態の対象において第１の血漿Ｃ_ｍａｘ、第１のＡＵＣ_０－ｔ、及び第１のＴ_ｍａｘを提供し、摂食状態の対象において第２の血漿Ｃ_ｍａｘ、第２のＡＵＣ_０－ｔ、及び第２のＴ_ｍａｘを提供する、固体経口剤形、典型的には徐放性錠剤であって、（ｉ）第２のＣ_ｍａｘを第１のＣ_ｍａｘで割った比が０．８～１．８であり、（ｉｉ）第２のＡＵＣ_０－ｔを第１のＡＵＣ_０－ｔで割った比が０．８～１．８であり、又は（ｉｉｉ）第２のＴ_ｍａｘを第１のＴ_ｍａｘで割った比が０．８～３．０である、固体経口剤形を提供する。

以下に説明するように、このような錠剤について定義される特性は、典型的には、その錠剤が手本例であるバッチの代表的な検体を投与した後に測定される。したがって、第１１の態様の錠剤のバッチは、絶食状態の対象における第１の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ、及び第１のＴ_ｍａｘ中央値を提供し、摂食状態の対象における第２の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第２の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ、及び第２のＴ_ｍａｘ中央値を提供することができ、（ｉ）第２の幾何平均Ｃ_ｍａｘを第１の幾何平均Ｃ_ｍａｘで割った比が０．８～１．８であり、（ｉｉ）第２の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔを第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔで割った比が０．８～１．８であり、又は（ｉｉｉ）第２のＴ_ｍａｘ中央値を第１のＴ_ｍａｘ中央値で割った比が０．８～３．０である。

第１２の態様によれば、本発明は、ベキサグリフロジンを含み、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬が以前に投与されていない対象における第１の血漿Ｃ_ｍａｘ、第１のＡＵＣ_０－ｔ、及び第１のＴ_ｍａｘを提供し、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬が以前に投与された対象における第２の血漿Ｃ_ｍａｘ、第２のＡＵＣ_０－ｔ、及び第２のＴ_ｍａｘを提供する、固体経口剤形、典型的には徐放性錠剤であって、（ｉ）第２の血漿Ｃ_ｍａｘを第１の血漿Ｃ_ｍａｘで割った比が０．８～２．０であり、（ｉｉ）第２のＡＵＣ_０－ｔを第１のＡＵＣ_０－ｔで割った比が０．８～２．０であり、又は（ｉｉｉ）第２のＴ_ｍａｘを第１のＴ_ｍａｘで割った比が０．８～３．０である、固体経口剤形を提供する。

以下に説明するように、そのような錠剤について定義される特性は、典型的には、その錠剤が手本例であるバッチの代表的な標本の投与後に測定される。したがって、第１２の態様の錠剤のバッチは、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬が以前に投与されていない対象における第１の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ、及び第１のＴ_ｍａｘ中央値を提供し、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬が以前に投与された対象における第２の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第２の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ及び第２のＴ_ｍａｘ中央値であって、（ｉ）第２の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘを第１の幾何平均Ｃ_ｍａｘで割った比が０．８～２．０であり、（ｉｉ）第２の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔを第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔで割った比が０．８～２．０であり、又は（ｉｉｉ）第２のＴ_ｍａｘ中央値を第１のＴ_ｍａｘ中央値で割った比が０．８～３．０である。

本発明はまた、以下により詳細に論じるように、患者を治療するための方法を提供する。

図１は、絶食状態の対象におけるベキサグリフロジンの幾何平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を投与後の時間（ｈ）の関数として示している。黒丸（●）は、２０ｍｇのカプセル剤のデータを示し、他の記号は、１５ｍｇの錠剤であるＸＲ５（▼）、ＸＲ８（△）、又はＸＲ１１（○）のデータを示す。

図２は、１０ｍｇ（●）、１５ｍｇ（○）、又は３０ｍｇ（▼）の錠剤を摂取した絶食状態の対象におけるベキサグリフロジンの幾何平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示している。

図３は、インビトロ溶出試験における１時間後（◆）、３時間後（■）、５時間後（▲）、又は８時間後（×）に放出されたベキサグリフロジンの％（縦軸）を示している。錠剤は、２５℃（図３Ａ）又は３０℃（図３Ｂ）で最大６０ヶ月間（横軸）保存された。グラフは、測定された平均値を回帰直線で示している。

本発明は、カプセル製剤と比較してベキサグリフロジンの改善された薬物動態特性を提供する徐放性錠剤製剤を提供する。

ベキサグリフロジン
ベキサグリフロジンは、Ｃ－アリールグルコシド類のＳＧＬＴ２阻害剤であり、式（Ｉ）：
を有する。

そのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（４－クロロ－３－（４－（２－シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである。そのＣＡＳ登録番号は、１１１８５６７－０５－７である。

本発明の錠剤は、通常は結晶性固体の形態のベキサグリフロジンを含む（例えば、ＷＯ２０１１／１５３９５３を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ベキサグリフロジンは、エステル（モノ、ジ、トリ、又はテトラ）の形態で存在し得るが、通常、ベキサグリフロジンは、上記で示されるように、式（Ｉ）のテトラオールとして使用される。さらに、いくつかの実施形態では、ベキサグリフロジンは共結晶の形態、例えば、ＷＯ２０１０／０２２３１３に開示される「ＴＨＲ１４７４」（１：２のモル比のベキサグリフロジン：プロリン）などのプロリンとの共結晶で存在し得る。ベキサグリフロジンのこれらの形態は、任意選択的に、本発明の錠剤中に溶媒和物として存在し得る。本発明は、ベキサグリフロジンのすべてのそのような形態を包含する。

本発明の錠剤中のベキサグリフロジンの量は、一般に、１ｍｇ～１００ｍｇの範囲であり、好ましくは５ｍｇ～５０ｍｇの範囲内（例えば、本発明の第２の態様では１０～２０ｍｇ）である。５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇを含む錠剤が特に好ましい。これらの値は、式（Ｉ）のテトラオールに関して表される。これらの強度（及び特に２０ｍｇ）の徐放性錠剤は、良好な治療効果を提供する。

錠剤中のベキサグリフロジンの特定の含有量への言及は、医薬製剤の通常の文脈で理解される。したがって、含有量は、例えば、ＵＳＰゼネラル・チャプター＜９０５＞、欧州薬局方２．９．４０製剤均一性試験法、又は日本６．０２製剤均一性試験法に沿って測定され得る。錠剤が特定の地域において医療用途に認可されている場合、関連する認可、販売承認、処方情報、製品特性の概要、製品情報、患者文献などは、それらの中でベキサグリフロジンの量、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は５０ｍｇの強度の錠剤投与量に具体的に言及しているであろう。

本発明の錠剤は、ベキサグリフロジンに関連する不純物及び／又は分解生成物を含み得る。その場合、これらは錠剤中のベキサグリフロジンの総質量の１．０％以下で存在する必要があり、任意の特定の不純物又は分解生成物はベキサグリフロジンの総質量の０．２０％以下で存在する必要がある。

一般
「含む（comprising）」、「包含する（encompasses）」、「含む（including）」、及び「からなる（consisting）」という用語、例えば、Ｘを「含む（comprising）」組成物は、専らＸのみからなってもよいし、又は追加されるもの、例えばＸ＋Ｙを含んでもよい。

数値ｘに関する「約」という用語は、任意選択的であり、例えばｘ±１０％を意味する。

「実質的に」という用語は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物はＹを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、本発明を定義する際に「実質的に」という用語を省略してもよい。

２つの値に関する「間」という用語には、それらの２つの値が含まれ、例えば、１０ｍｇ～２０ｍｇの範囲は、特に、１０、１５、及び２０ｍｇを包含する。

非コンパートメント分析の推定薬物動態パラメータは、当該技術分野で最も頻繁に使用されるものとして本明細書で定義され、以下に要約される。

「Ｔ_ｍａｘ」は、観察された最高血漿中濃度が記録された時間であり、集団について提示される場合、別途記載がない限り、集団の中央値として与えられる。

「Ｃ_ｍａｘ」とは、観測された最高血漿中濃度である。

「Ｃ_ｍｉｎ」は、観察された最低血漿中濃度であり、典型的には、定期的に予定された投与レジメンにおける反復投与前の値として得られる。例えば、毎日の投与では、Ｃ_ｍｉｎは、前回の投与から２４時間後に記録されることが多い。

「ＡＵＣ」は、時間の関数としての血漿中濃度の「曲線下面積」であり、ＡＵＣは、２つの隣接するサンプリングポイントにおける濃度の算術平均の合計にそれらのサンプリングポイント間の時間差を掛けることよって与えられることに従った線形台形則によって構築される：（Ｃ（ｔｉ）＋Ｃ（ｔｉ＋１））（ｔｉ＋１-ｔｉ）／２。

「ＡＵＣ_０－ｔ」は、時間０（例えば、摂取時）から定量可能な最終濃度までのＡＵＣを表す。

「ＡＵＣ_０－∞」は、時間０から無限大までのＡＵＣを表し、単純な（単相）指数関数的減衰の外挿によって生成され：ＡＵＣ_０－∞＝ＡＵＣ_０－ｔ＋Ｃ_ｌａｓｔ／ｋ_ｅｌ、式中、Ｃ_ｌａｓｔは、定量可能な最終濃度であり、ｋ_ｅｌは、終末相消失速度定数である。

「ｔ_１／２」は、終末相半減期であり、消失半減期とも称される。経験的に決定された終末相消失動態が時間的に一次でない場合、ｔ_１／２を定義することはできない。Ｔ_１／２＝－ｌｎ（２）／ｋ_ｅｌ約０．６９３／ｋ_ｅｌ。

「ｄ（０．１）」、「ｄ（０．５）」、「ｄ（０．９）」という用語は、全粒子の総体積の最小の１０％、５０％、９０％に入る粒子の閾値の直径を表す。したがって、ｄ（０．９）では、サンプル体積の９０％が、ｄ（０．９）よりも小さい直径の粒子に見出すことができる。

本明細書で使用される「対数」は、デフォルトでは自然対数を指し、引数ｘの関数としてｌｎ（ｘ）としてしばしば記述され、誤解を避けるために、ｘ＝ｅ^{ｌｎ（ｘ）}とする。対数の底が１０の場合、対数は十進対数と称され、引数ｙの関数としてｌｏｇ_１０（ｙ）として記述され、誤解を避けるために、ｙ＝１０^{ｌｏｇ１０（ｙ）}とする。

本明細書における「固体経口剤形」は、経口投与することができる任意の固体（又は半固体）剤形であり得る。これは、錠剤、固体丸剤、カプセル剤、カプレット剤、カプセル化されたゲル剤又はカプセル化された液剤、或いは、マトリクスに埋め込まれた、又はカプセル剤若しくはカプレット剤に含まれる、様々な形状及び異なる特性のビーズ、液滴、又は粒子などの層又はサブコンポーネントに存在し得るそれらの組み合わせ若しくは凝固物の形態をとることができる。

錠剤の「バッチ」サイズは、１００個の錠剤から完全な製造バッチまで（例えば、同じ初期量の材料から作られ、同じ一連の製造オペレーションを経たすべての錠剤、又は同様の製造オペレーションを経て、試験若しくは流通目的でプールされた錠剤の総量）の範囲であり得る。「製造バッチ」の定義には、２１ ＵＳＣ ２０１．３で提供されているもの、すなわち、「指定された制限内の均一な特性及び品質を有することが意図され、同じ製造サイクルにおいて単一の製造オーダーに従って製造される、特定の量の薬物又は他の材料」が含まれる。

「代表的」という用語は、バッチのユニット又はサンプルに適用される場合、製造上の欠陥がなく、バッチから実質的に無作為に抽出される、重量、密度、硬度、又はコーティングの色相などの任意の特定の特性について事前に選択されていないユニット又はサンプルを意味する。

「実質的に無作為に」という句は、バッチ中のすべてのユニットが等しい選択確率を有するように完全に無作為に選択されるか、又はサンプリングされるバッチの実用的な均衡の取れた表象を達成することを目的としたプロセスによって選択されることを意味する。例えば、代表的なユニットは、例えば、最初又は最後の実施から生成されたわずかに異なる特性を有するユニットが過大評価されるサンプリングの不均衡を避けるために、製造又はコーティング中に一定の間隔で取り出され得る。そのようなユニットは、バッチから実質的に無作為に取り出されたと言われる。

本明細書で使用される「サンプルセット」とは、バッチ又は集団全体の特性を推定するために個々に又は集合的に分析することができるユニット又はサンプルの集合を指す。錠剤特性のインビトロ又はインビボ試験に関連して使用される場合、サンプルセットは、個々に試験された集合を指し、そこから錠剤のバッチ全体の特性が推定される。

任意の特定のユニット（例えば、錠剤）について定義される特性は、製造バッチから取り出された代表的なユニットの特性であると理解されるべきであり、そのメンバーは、典型的には製造バッチからの複数のユニットを消費する適切な試験において参照された特性を付与又は示す。したがって、ユニットが特定の薬物動態パラメータを生ずると言う場合、このパラメータは、典型的には、そのユニットが手本例である製造バッチの代表的な検体を投与した後に測定され、結果の適切な統計的特徴付けが計算されることが理解されよう。血漿ベキサグリフロジン濃度に基づくパラメータ（例えば、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ）は、典型的には、幾何平均として特徴付けられるが、Ｔ_ｍａｘは、典型的には、集団の中央値によって特徴付けられる。さらに、薬物動態パラメータが特定の範囲の値を有すると定義される場合、そのユニットが手本例である製造バッチの代表的な標本の投与は、適切に構成された実験コホートにおいて、値の示された範囲内に入る特徴付けられたパラメータ（例えば、幾何平均又は中央値）を生ずることが理解されるべきである。

例えば、錠剤が値の特定の範囲内に入る統計的尺度（例えば、幾何平均Ｃ_ｍａｘ）を生じると言う場合、その錠剤が手本例である製造バッチの代表的な検体の投与は、模範は、適切に構成されたコホートにおいて、値の示された範囲内に入る統計的尺度（例えば、幾何平均Ｃ_ｍａｘ）を生じる。

「適切に構成されたコホート」とは、典型的には、所望の薬物動態パラメータを推定するのに適切な検出力を提供するサンプルサイズの両方の性別の健常な個人からなる、対象の集合を指す。適切な検出力を提供するサンプルサイズは、以下で記載するように計算することができる。日常的なプラクティスでは、例えば規制目的で生物学的同等性を証明するために、各性別の１２人以上の対象がしばしば採用され、性別の均衡が取れていない場合は合計２４人の対象が採用される。この種の試験の参加者には、アルコール消費を控え、薬物の代謝に大きな影響を与えることが既知である食品の摂取を避けるように要求するのが典型的である。例えば、規制要件ではないが、サンプルセットが本発明の錠剤を表すか否かを決定する目的のために、実験コホートは、健常な若年成人集団全体の中間点に近い個人から構成される必要があり、例えば、コホートに、体重が多い又は少ない個人、極端に痩せた又は肥満の体型を有する個人、又は高齢の個人、或いは測定を混乱させ得る異常な食習慣又は薬物、ハーブ製剤、若しくはサプリメントの消費を有する個人が優勢に含まれないようにすることが理解されるべきである。

薬物動態パラメータを推定するための「適切な検出力を提供するサンプルサイズ」は、例えば、ある供給元の錠剤又は別の供給元の錠剤を消費する、２つの実験条件に供されるグループ間で特定の程度の識別を達成するために必要なコホートにおける個人の数である。統計的検出力を計算する方法は、当該技術分野で周知である。最も単純な形式では、統計的検出力は、２つの集団間において予想される差が実際に存在する場合、研究において統計的に有意な結果が得られる確率を記述する。検出力計算は、真のグループ間の差を検出するための最小のサンプルサイズの決定として位置づけられることが多く（cast）、無作為に起因する指定された確率の失敗を伴う。例えば、９０％の検出力は、１０件中９件の研究では統計的に有意な結果が得られるが、１０件中１件では差があるに関わらず有意性は達成されないことを意味する。したがって、１００％から検出力を引いたものが偽陰性の確率である。薬物動態パラメータを試験する際の典型的な検出力の値は９０％以上であり、明確にするために、本明細書では「適切な検出力」を９５％以上と定義する。検出力の計算を行うためには、通常は標準偏差として表される得られた測定値の変動性及び検出される差（検出される２つのグループからの測定値の差）を入力する必要がある。集団の測定値の標準偏差に大きな不確実性がある場合は、それは経験的に決定することができる。非劣性判定の設定で使用される場合、検出力の計算は、２つのグループ間の差が特定の量よりも小さいことを確認するために必要なサンプルサイズを推定するために使用される。例えば、生物学的同等性研究は、２つの製剤の差が特定の境界内に入ることを実証することを目的とした両側非劣性検定である。

絶食、摂食などの食事状態が特定されている場合、絶食状態は、錠剤摂取前の少なくとも１０時間、水以外の食物又は飲料を控えることにより達成され、摂食状態は、規制ガイダンス（例えば、ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｉｎ ＮＤＡｓ ｏｒ ＩＮＤｓ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｈ ２０１４）によって提供される標準的な高脂肪、高カロリーの内容の食事の消費により各対象によって達成され、食事の消費が開始されてから３０分後に錠剤を摂取する。これらの特定の食事状態がどのように達成されるかについてのさらなる情報は、以下の「生物学的同等性」のセクションに提供されている。

徐放性錠剤
ベキサグリフロジンは、いくつかの剤形でヒトに投与されている。放射性標識されたトレーサーマスバランス研究（tracer mass balance study）で健常な男性ボランティアに水溶液として送達された５０ｍｇのベキサグリフロジンは、６９２ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘ、２５２３ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔ、及び２６０４ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を生じることが見出され、Ｔ_ｍａｘは０．５時間であり、ｔ_１／２は５．６時間であった（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１９），ｏｐ．ｃｉｔ．）。用量正規化（dose-normalized）Ｃ_ｍａｘは、ベキサグリフロジン１ｍｇあたり１３．８４ｎｇ／ｍＬであった。

ベキサグリフロジンのカプセル製剤の経口投与では、最大１００ｍｇの単回及び反復用量で、健常な対象及び糖尿病の対象による忍容性は良好である。カプセル剤はベキサグリフロジンの比較的急速なインビボ放出を提供するが、その後の血漿中濃度は高いピーク／トラフ比を示す。６．７、１６．７、及び３４ｍｇのベキサグリフロジンを含むカプセル剤は、それぞれ１２．６、１１．３、及び１１．５ｎｇ／ｍＬ・ｍｇ（ｎｇ ｍＬ^－１ ｍｇ^－１）のベキサグリフロジンの絶食状態における摂取後に用量正規化Ｃ_ｍａｘを生じ、Ｔ_ｍａｘ中央値は、それぞれ１、２、及び１時間であった。これらの値に基づくと、例えば、ベキサグリフロジン２０ｍｇを含むカプセル剤は、投与後約１～２時間（すなわち、約１～２時間のＴ_ｍａｘ）で生じた絶食状態の対象における２２６～２５２ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘを示す。吸収速度は、経口溶液で最も速く、これは最小のＴ_ｍａｘ及び最大の用量正規化Ｃ_ｍａｘを示す。３４ｍｇを含むカプセル剤は、１０ｎｇ／ｍＬ超のＣ_２４ｈを生じた。血漿中濃度は、アルファ相（すなわち、標準的な２コンパートメントモデルの分布相）中に急激な低下を示す。

即時放出カプセル剤と比較して、本発明者らは、ベキサグリフロジンを徐放性錠剤として製剤化することにより、ベキサグリフロジンの薬物動態プロファイルを改善することができることを見出した。これらの錠剤は、２０ｍｇ錠剤では、約１０ｎｇ／ｍＬのＣ_２４ｈを維持しながら、より低いＣ_ｍａｘ（例えば、ベキサグリフロジン１ｍｇあたり８ｎｇ／ｍＬ以下）を提供することができる。Ｃ_ｍａｘの低下は副作用のリスクを低減するが、投与から２４時間後に１０ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中濃度（すなわちＣ_２４ｈ）を提供することができる剤形では、ほぼ最大の尿中グルコース排泄が見られるため、薬物の有効性は維持される。

したがって、本発明の第１の態様は、ベキサグリフロジンの徐放性錠剤を提供する。

徐放性（延長放出性又は持続放出性とも称される）錠剤は、摂取後長期間にわたってインビボで内容物を放出する。理想的には、摂取後すぐに（例えば、錠剤が胃に入るとすぐに）放出が開始する必要があり、遅延させてはならない。したがって、腸溶性コーティングが遅延放出プロファイルを与えるため、本発明の錠剤は一般に腸溶性コーティングを有さない。

本発明の錠剤は、（ほとんどの対象において）ベキサグリフロジンの単峰型の血漿中濃度を時間の関数として提供する必要がある。したがって、１つの錠剤が対象に投与された後、その後のベキサグリフロジンの血漿中濃度は１つのピークのみを示す必要がある（例えば、図１及び２を参照のこと）。

本発明の錠剤は、インビトロで実質的にベキサグリフロジンのゼロ次放出を示すことができる。

ベキサグリフロジンの血漿中濃度は、Ｃ_ｍａｘに達した後、二相性の様式で低下することができる。

上記のように、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含むカプセル剤は、絶食状態の対象において約２２６～２５２ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃ_ｍａｘを示す。すなわち、血漿１ミリリットルあたりのＣ_ｍａｘは、カプセル剤のベキサグリフロジン総含有量よりも８０，０００～９０，０００倍低い。しかしながら、本発明の好ましい錠剤では、絶食状態の対象におけるＣ_ｍａｘは、錠剤のベキサグリフロジン含有量よりも少なくとも１２５，０００倍低くなる必要がある。したがって、２０ｍｇの錠剤は、１６０ｎｇ／ｍＬ以上のＣ_ｍａｘを提供する。理想的には、ベキサグリフロジン含有量に対するＣ_ｍａｘの比は、さらに１２５，０００倍よりも高く、例えば１３５，０００倍又は１４５，０００倍以上である。

したがって、本発明は特に、絶食状態の健常な対象（例えば、６０ｋｇ超の体重を有する６人以上の絶食状態の対象のコホート）において錠剤中のベキサグリフロジン１ｍｇあたり８ｎｇ／ｍＬ以下（理想的には、ベキサグリフロジン１ｍｇあたり６ｎｇ／ｍＬ以下）のインビボ幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘを提供する徐放性錠剤を提供する。一実施形態では、錠剤は、１０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、８０ｎｇ／ｍＬ以下のＣ_ｍａｘを提供する。別の実施形態では、錠剤は、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、１６０ｎｇ／ｍＬ以下のＣ_ｍａｘを提供する。

本発明の錠剤が１６０ｎｇ／ｍＬ以下のＣ_ｍａｘを提供する場合、Ｃ_ｍａｘは好ましくは１５０ｎｇ／ｍＬ以下であり、理想的には８０～１５０ｎｇ／ｍＬである（特に２０ｍｇのベキサグリフロジン用量の場合）。好ましい２０ｍｇの錠剤は、８５～１４５ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘ、より好ましくは９５～１４０ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘを提供する。

本発明の徐放性錠剤は、絶食状態の対象において３ｎｇ／ｍＬ以上のベキサグリフロジン血漿Ｃ_２４ｈを提供する必要がある。上記のように、ほぼ最大の尿中グルコース排泄が１０ｎｇ／ｍＬ以上の血漿Ｃ_２４ｈで見られ、したがって、本発明の好ましい錠剤は、１０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、１０～２５ｎｇ／ｍＬの範囲内の血漿Ｃ_２４ｈを提供することができる。一実施形態では、錠剤は、１０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、３ｎｇ／ｍＬ以上のＣ_２４ｈを提供する。別の実施形態では、錠剤は、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、６ｎｇ／ｍＬ以上のＣ_２４ｈを提供する。

上記の通り、ベキサグリフロジンのカプセル製剤は、絶食状態の対象において約１時間の血漿Ｔ_ｍａｘを示す。対照的に、本発明の好ましい錠剤は、絶食状態の対象において典型的には２時間～６時間であるＴ_ｍａｘを提供することができる。したがって、本発明の錠剤は、即時放出カプセル剤と比較した場合、ベキサグリフロジンのＴ_ｍａｘを遅延させることができる。

本発明の好ましい錠剤は、絶食状態の対象において錠剤中のベキサグリフロジン１ｍｇあたり１５～６０ｎｇ・ｈ／ｍＬの血漿ＡＵＣ_０－ｔを提供する。一実施形態では、錠剤は、１０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、１５０～６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、例えば、３５０～４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔを提供する。別の実施形態では、錠剤は、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、６００～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、例えば、６５０～１１５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔを提供する。

本発明の好ましい錠剤は、絶食状態の対象において錠剤中のベキサグリフロジン１ｍｇあたり１７．５～６５ｎｇ・ｈ／ｍＬの血漿ＡＵＣ_０－∞を提供する。一実施形態では、錠剤は、１０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、４１０～５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を提供する。別の実施形態では、錠剤は、２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、６７５～１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、例えば、７５０～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を提供する。

本発明の好ましい錠剤は、絶食状態の対象において７時間～１４時間、例えば８時間～１３時間のｔ_１／２ｚ（終末相消失半減期）を提供する。

Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ｔ_１／２ｚ、Ｃ_２４ｈ、ＡＵＣ_０－ｔ、及びＡＵＣ_０－∞は、標準的な薬物動態パラメータである。それらは、手動で、又は非コンパートメントモデルを使用するＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎパッケージなど当該技術分野で周知のモデリングソフトウェアを使用して推定することができる。これらの量の計算の一般的な根拠は、周知である（例えば、Ｒｏｗｌａｎｄ ＆ Ｔｏｚｅｒ（２０１９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ＩＳＢＮ ９７８－１４９６３８５０４８、又はＪａｍｂｈｅｋａｒ ＆ Ｂｒｅｅｎ（２０１２）Ｂａｓｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ＩＳＢＮ ９７８－０８５３６９９８０４を参照のこと）。典型的には、パラメータは、少なくとも１２人（通常は２４～３６人）の健常な成人のグループ内の平均（幾何平均など）として評価される。パラメータは、ＦＤＡ、ＥＭＥＡ、ＭＨＬＷ、又はＷＨＯなどの製薬規制機関に許容されている標準及び慣行に従って測定する必要がある。値は、錠剤の摂取時間後に適切な間隔で、例えば、１時間ごとに、又は増していくスパースサンプリング間隔で、例えば、摂取から１、３、５、７、９、１１、１３、１５、２０、及び２４時間後に取得される測定値に基づいてもよい。

上記の薬物動態パラメータは、絶食状態のヒト対象、すなわち、一晩最低１０時間の絶食状態の対象の血漿について定義した。ベキサグリフロジンのこれらのパラメータは、絶食状態の対象と摂食状態の対象とで異なり、錠剤を食後（例えば、食事開始から３０分後）に服用した場合、典型的には、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_２４ｈ、ＡＵＣ_０－ｔ、及びＡＵＣ_０－∞はすべて、より高くなる。本明細書で定義されるパラメータを評価する必要があり、かつ、測定する必要がある絶食状態の対象は、６０～１００ｋｇの体重、例えば、約７５ｋｇの体重を有する絶食状態の健常な（すなわち、糖尿病ではなく、他の状態に対して薬物投与を受けていない）ヒト成人白人対象（男性及び女性）である。同じ挙動が他の対象（アジア人の対象又は体重が少ない患者など）でも見られ得るが、パラメータが評価される集団はこれらの基準を満たす必要がある。少なくとも６人の対象のコホートでの試験が典型的である。

所望のＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_２４ｈ、ＡＵＣ_０－ｔ、及び／又はＡＵＣ_０－∞特性を有する徐放性錠剤は、徐放性錠剤の調製に関する一般知識と併せて、以下に示すガイダンス、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ（第３版）のＣｏｌｌｅｔｔ＆Ｍｏｒｅｔｏｎ（２００７）第３２章、Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第３版）のＬｏｒｄｉ（１９８６）の章、Ｔｉｍｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（２０１４） Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｍａｔｒｉｘ Ｔａｂｌｅｔｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ＩＳＢＮ ９７８－１４９３９１５１８７，Ｓｕｓｈｍａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｍａｔｒｉｘ Ｔａｂｌｅｔｓ：Ａｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ Ｔｏｗａｒｄｓ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＳＢＮ ９７８－３６５９５７９１１０， Ｒａｓｕｌ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ ＩＳＢＮ ９７８－３８４４３２３７１９、及び Ｅｙｊｏｌｆｓｓｏｎ（２０１４）Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔａｂｌｅｔｓ ＩＳＢＮ ９７８－０１２８０２１８２８に記載されるガイダンスに従って調製することができる。Ｐａｔｅｌ（２０１３）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ ９７８－３６５９４４８１４０には、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを使用してグリピジドの徐放性錠剤がどのように開発されたかが記載されている。

このように、徐放性錠剤の製造の原理は当該技術分野で周知である。任意の特定用量の即時放出カプセル剤と比較して、徐放性錠剤技術の使用は、本発明の望ましい薬物動態プロファイルに従って、ベキサグリフロジンのＣ_ｍａｘを低下させる。低下の程度は、既知の設計原則に沿って徐放性錠剤の特性を変更することによって制御することができる。

錠剤からの徐放を達成する３つの主な方法がある：（ｉ）薬物粒子が可溶性マトリクス又は不溶性マトリクスのいずれかに分散されたモノリシックなマトリクスの使用によるもの、（ｉｉ）リザーバー若しくは膜制御システム、又は（ｉｉｉ）浸透圧ポンプシステム。可溶性マトリクスに基づく錠剤は、ベキサグリフロジン及び水膨潤性親水性ポリマーの圧縮混合物を含み、消化管に入った際、錠剤は溶解を開始し、長期間にわたってベキサグリフロジンを放出する。不溶性マトリクスに基づく錠剤は、ベキサグリフロジン及びワックス又は脂肪若しくはポリマーなどの水不溶性物質の混合物を含み、その中に水が拡散してベキサグリフロジンを溶解することができ、その放出を可能にする。水拡散のための経路は、錠剤を飲み込んだときに錠剤の一部であり得るか、又はチャネリング剤が錠剤から浸出するのでそれらは摂取後に出現し得る。リザーバーシステムに基づく錠剤は、ベキサグリフロジンが拡散する必要のある膜を含み、膜の水和によってこの拡散が起こることが可能となる。膜は、一般に、アクリル共重合体、エチルセルロース、シェラック、及びゼインなどの放出期間中に無傷のままであるポリマーから作られる。浸透圧ポンプシステムはリザーバーシステムに似ているが、錠剤コアの水和により静水圧が発生し、これが溶解したベキサグリフロジンをコアの半透性コーティング中の孔に強制的に通す。これらの錠剤での使用に好適な放出制御剤の詳細を以下に示す。

これらの一般的なアプローチは周知であり、錠剤製剤の当業者は、これらのアプローチのいずれかを利用して錠剤を製造及び試験し、錠剤の所望の薬物動態特性に従ってそれらを適合させることができる。錠剤の特性は、使用される製剤アプローチの特性に応じて変更することができる。例えば、可溶性マトリクスでは、水膨潤性親水性ポリマーの化学的性質、物理的性質、及び量を選択して放出を制御することができる。水不溶性（ワックスなど）マトリクスでは、水不溶性物質の量並びにチャネリング剤の性質及び量を選択して放出を制御することができる。不溶性ポリマーマトリクスでは、マトリクスの細孔構造が重要なパラメータであり、より硬くて孔の少ないマトリクスは、一般に放出がより遅くなる。リザーバーシステムでは、膜の選択、特に、膜可塑剤の選択及び量が重要であるが、膜に水溶性成分を添加することも放出速度を高めるために使用することができる。浸透圧ポンプシステムでは、水がコアに入ることができる速度及びベキサグリフロジンがコーティングの孔から出ることができる速度が錠剤の放出特性を支配する。したがって、物理的に安定した錠剤を提供しながら錠剤の放出特性を制御するための成分及び設計原理は周知であり、錠剤製剤の当業者は、これらのアプローチのいずれかを利用して錠剤を作製し（インビトロ及びインビボの両方で）試験して、放出特性が、任意の特定の量のベキサグリフロジンについて、所望のＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_２４ｈ、ＡＵＣ_０－ｔ、及びＡＵＣ_０－∞を付与する製品を提供することができる。

本発明の好ましい錠剤は、水不溶性（例えば、ワックス）のマトリクス（例えば、以下に論じるように、ジベヘン酸グリセリルに基づく）に分散されたベキサグリフロジンを含む。

錠剤からの徐放を提供するためにこれらの技術を用いることに加えて、胃貯留のために錠剤を適合させ（後述）、十二指腸で生ずる徐放の割合を増加させ、それによって小腸を通るベキサグリフロジンの進行を遅延させることにより、インビボ薬物動態挙動をさらに精緻化することも望ましい。

ヒトにおけるＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_２４ｈ、ＡＵＣ_０－ｔ、及び／又はＡＵＣ_０－∞を決定するためのインビボ試験の前に、いくつかの予備的な予測を行い、設計変更を容易にするために、錠剤をインビトロ溶出試験に供することが有用であり得る。これらのインビトロ試験は、錠剤が必要な治療量の薬物を血流に確実かつ安全に送達することができることを保証するために規制設定で使用され、ヒト患者に送達されることが意図された製造バッチからサンプリングされた錠剤に対して正式な溶出合否判定試験を適用することを含む。このような正式な合否判定試験は、所望の量のベキサグリフロジンを所望の時間間隔にわたってインビボで送達することができることを保証する。

したがって、本発明は、ベキサグリフロジンを含み、模擬胃液中のインビトロ溶出試験（下記を参照のこと）において、１時間後にベキサグリフロジンの１７％以下、８時間後に８０％以上を放出する固体経口剤形（最も典型的には徐放性錠剤）を提供する。したがって、ベキサグリフロジンの少なくとも８３％がインビトロ溶出試験の１時間後に剤形中に保持されたが、少なくとも８０％が試験の８時間後に放出された（これには、１００％が８時間の時点ですでに放出された実施形態が含まれる）。溶出試験において１時間後にこの錠剤から放出されるベキサグリフロジンの量は、同量のベキサグリフロジンを含む即時放出カプセル剤を用いたものよりも少ない。一実施形態では、この剤形は、３時間後にそのベキサグリフロジンの２０～４５％（両端を含む）を放出し、５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７５％（両端を含む）を放出する。

剤形（徐放性錠剤など）がインビトロ溶出試験において３時間後にそのベキサグリフロジンの２０～４５％を放出する本発明の実施形態では、剤形は、３時間後にベキサグリフロジンの２３～４３％が放出されるように調製することができる。

剤形（徐放性錠剤など）がインビトロ溶出試験で５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７５％を放出する本発明の実施形態では、剤形は、（ａ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７２％を放出し、（ｂ）５時間後にそのベキサグリフロジンの５０～７０％を放出し、（ｃ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４９～６９％を放出し、又は（ｄ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４８～６８％を放出するように調製することができる。より一般的には、剤形は、５時間後にそのベキサグリフロジンのｘ～ｙ％を放出し得、ｘは、４５、４７、４８、４９、又は５０から選択され、ｙは、６８、６９、７０、７２、又は７５から選択される。

一実施形態では、徐放性錠剤は、インビトロ溶出試験において、（１）３時間後にそのベキサグリフロジンの２３～４３％を放出し、（２）５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７２％、５０～７０％、４９～６９％、又は４８～６８％を放出し得る。したがって、これらのパーセンテージは、本明細書に開示されるインビトロ溶出試験において３時間及び５時間で使用される基準であり得る。

これらの放出特性を決定することは必然的に破壊的となるため、これらのパラメータは、対象となる特定の錠剤について直接決定する必要はないが、同じ成分を用いて同じ製造プロセスによって製造された錠剤について決定する必要がある。したがって、錠剤の製造バッチは特定のプロセスによって製造することができ、製造バッチからの代表的な錠剤のサンプルセットについてインビトロ溶出試験を行う。この試験の結果が上記の要件を満たす場合、問題となっている製造プロセスによって製造された錠剤は本発明の錠剤である。したがって、本発明はまた、任意のそのような製造バッチからの錠剤を提供する。

これらの決定に使用されるインビトロ溶出試験は、特に徐放性錠剤についての当該技術分野で標準的ないくつかのうちの１つである。例えば、ＵＳＰ＜７１１＞溶解又は欧州薬局方２．９．３を参照のこと。詳細は以下に提供されている。

特定の種類の錠剤製剤の研究により、錠剤のインビトロ特性（例えば、薬物放出の速度又は程度）と関連するインビボ応答（例えば、Ｃ_ｍａｘ又はＡＵＣ_０－ｔ）との間の関係を説明するＩＶＩＶＣ（インビトロ－インビボ相関）の提供が可能になる。この種類のモデルは、本発明の徐放性剤型錠剤の合理的な開発、評価、及び変更を容易にする。

理想的には、徐放性調製物は食事状態への依存を示さないことが望ましいが、そのような影響が避けられない場合（例えば、本発明のいくつかの実施形態の場合のように、徐放メカニズムが胃からの内容物放出のメカニズムに依存する場合）、いかなる場合でも有害な副作用又は不十分な治療効果のいずれかのリスクを患者に提示しないように、以前の食物摂取の結果が予測可能かつ限定的であることが望ましい。これらの基準は、本発明の錠剤によって満たされ得る。

様々な薬物が、副作用として又は治療作用のメカニズムとして、胃腸の動きに影響を与えることが既知である。胃内容排出に影響を与え、経口抗糖尿病薬と頻繁に同時送達される薬剤の中には、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体の作動薬がある。ＧＬＰ－１受容体作動薬は、胃内容排出を抑制し、摂食時の食事状態を模倣する可能性を有し、それにより、ベキサグリフロジン投与前に送達された場合、ベキサグリフロジンへの曝露を増やす。現在、ほとんどのＧＬＰ－１受容体作動薬は皮下注射によって送達されるが、経口送達のためのセマグルチド調製物が最近承認されており、より多くのそのような作動薬製剤又は合成作動薬が将来承認される可能性がある。食事状態の場合と同様に、ＧＬＰ－１受容体作動薬投与の結果が予測可能かつ限定的であることが望ましい。これらの基準は、本発明の錠剤によって満たされる。

胃貯留
所望のＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_２４ｈ、ＡＵＣ_０－ｔ、及び／又はＡＵＣ_０－∞特性を有する徐放性錠剤は、徐放性錠剤の調製に関する一般常識と併せて、上記のガイダンスに従うことによって調製することができる。所望のパラメータを達成するために錠剤を変更するさらなる方法は、錠剤に、胃貯留の適合、特に、以下に論じる４つの適合のうちの１つ以上を組み込むことである。本明細書で論じる胃貯留の全体的な目標は、小腸を通るベキサグリフロジンの進行を遅延させることであり、それによって、ベキサグリフロジンの徐放の大部分が胃又は小腸の上部で起こるように促進することである（Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ ２０：４５９－９７を参照のこと）。即時放出カプセル剤と比較して、これらの適合はすべて、治療的に有用なＣ_２４ｈをなおも提供しながら、インビボ血漿Ｃ_ｍａｘを低下させ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、及びＡＵＣ_０－∞を所望の範囲内にすることが示されている。

所望のインビボ薬物動態挙動を達成するための第１のアプローチは、発泡性賦形剤、特に、胃酸と接触した際に発泡する賦形剤、例えば、炭酸塩若しくは重炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば重炭酸ナトリウムを錠剤に含めることである。錠剤が発泡すると、それはガスの放出により浮遊する傾向があり、したがって、胃の底部にある幽門括約筋への錠剤の進行が遅れる（例えば、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ． （２００１）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ ２７：４６９－７４，Ｒａｙ＆Ｐｒｕｓｔｙ（２０１０） Ｉｎｔ Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２：１２－１６を参照のこと）。重炭酸塩を含む錠剤マトリクスは、ベキサグリフロジンを酸分解から保護するという追加の利点を提供する。実施例に示されるように、発泡性賦形剤を含めることにより、Ｃ_ｍａｘが低下し、それにより所望の薬物動態プロファイルに寄与する。

所望のインビボ薬物動態挙動を達成するための第２のアプローチは、胃内容物と接触した際に錠剤が多数の顆粒又はペレットへと分散し、次いで、これにより徐放性が提供されるように錠剤を構築することである。一般に、胃が複数の小さな顆粒／ペレットを排出するには１つの大きな錠剤よりも時間がかかる。同様のアプローチが、Ａｂｕｒａｈｍａ＆Ｈａｍｚａ Ｙｅｌ（２０１１）Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ １６（４）：３１６－３０によって開示され、急速に崩壊する成分を含む徐放性ビーズを圧縮している。

所望のインビボ薬物動態挙動を達成するための第３のアプローチは、低密度の賦形剤を使用し、それにより、浮揚性又は浮遊性錠剤を提供することである。適切な量の低密度賦形剤を使用することにより、胃内容物よりも全体的密度が低い錠剤を提供することが可能であり、それによって錠剤が胃の中で浮遊し、したがって発泡を必要とせずに幽門括約筋への通過を遅延させることが可能となる（例えば、Ｓｒｉｋａｎｔｈ Ｍｅｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ ６４：４８５－４９４）。実施例に示されているように、このアプローチはＣ_ｍａｘの有用な低下を提供する。胃内容物は約１．００４～１．０１０ｇ／ｃｍ^３の密度を有するので、錠剤は、理想的には浮遊することができるように、それよりも低い密度を有する必要がある。

浮力及び錠剤が分解する際に浮力を維持する時間の長さは、３７℃に維持された模擬胃液中でインビトロで評価することができる。いくつかの実施形態では、本発明の錠剤は、そのベキサグリフロジンの９０％を放出するまで浮力を維持し得る（すなわち、表面に留まり得る）。いくつかの実施形態では、本発明の錠剤は、５時間以上、例えば８時間以上、浮力を維持し得る。実際には、錠剤は、インビトロ溶出試験について以下で記載するのと同じ手法を使用して、例えば、３７±０．５℃の９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを含む装置（模擬胃液）で研究することができる。錠剤の密度は、置換媒体として分析グレードのベンゼンを使用した置換法によって決定することができる。

所望のインビボ薬物動態挙動を達成するための第４のアプローチは、錠剤に粘膜付着性賦形剤を含めることである。粘膜付着剤は、錠剤が胃壁などの胃腸管の粘膜表面と相互作用することを可能にし、それによって錠剤の進行を遅延させる。このアプローチは、例えば、Ｊｈａ＆Ｎａｎｄａ（２０１３）Ａｓｉａｎ Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ３：４４－４９で論じられている。錠剤に含めるのに好適な様々な粘膜付着性賦形剤は当該技術分野で既知であり、これらはしばしば親水性ポリマーである。一般に、良好な粘膜付着剤は、強い水素結合基（－ＯＨ、－ＣＯＯＨ）、強い陰イオン電荷、細胞グリコカリックスの拡張グリカンネットワークに浸透するのに十分な柔軟性、粘液／粘膜組織表面を湿潤させるのに好適な表面張力特性、及び／又は高分子量を有する（Ｙａｄａｖ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２：４１８－３２を参照のこと）。粘膜付着性賦形剤の例を以下に示す。いくつかの粘膜付着剤は、錠剤に徐放特性を提供することが既知であり（例えば、ＨＰＭＣ、ポリエチレンオキシド）、したがって本発明の錠剤において両方の役割を有用に果たすことができる。本発明の錠剤における粘膜付着剤の有用な量は、全錠剤の１０～２５重量％であり得る。

したがって、本発明の第４の態様は、ベキサグリフロジン及び粘膜付着剤を含む徐放性錠剤を提供する。粘膜付着剤は、粘膜付着剤が存在しないことを除いて同じ組成を有する同等の錠剤と比較して、胃及び／又は十二指腸を通るインビボでの進行を遅延させる量で錠剤に含まれる。本発明の錠剤に含めるのに好ましい粘膜付着剤は、特に８００，０００以上、例えば９００，０００～５，０００，０００の平均分子量を有する、非イオン性ポリエチレンオキシドポリマーである。これらの親水性ポリマー粉末は、１００，０００～７，０００，０００の範囲の分子量を有するＰＯＬＹＯＸ（商標）の商品名でＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌから薬局方グレードで入手可能でである。それらは、粘膜付着剤として、及び除放特性を提供することで既知であるため、本発明の錠剤において両方の役割を果たすことができる。粘膜付着剤の好適な量は上記で論じている。

上記の４つのアプローチを個々に使用して、所望の薬物動態パラメータを示すベキサグリフロジン送達のための徐放性錠剤を提供することができる。特に、各アプローチは、即時放出製剤と比較した場合、Ｃ_ｍａｘを低下させることができる。低下の程度は、特に特定の適合を増加させることによって特定の程度に制御して、錠剤中の任意の特定量のベキサグリフロジンについて所望のＣ_ｍａｘを提供することができる。例えば、発泡性賦形剤の量を増やすか、又は個々の顆粒／ペレットの数を増やすことにより、あるポイントまでは胃滞留が増加し、それに応じてＣ_ｍａｘが減少する。同様に、浮力の増加は胃貯留を増加させるが、浮力をどこまで増加することができるかには実際的な制限がある。最後に、粘膜付着剤のレベルを増加させるか、又はより強力な粘膜付着剤を使用することにより、胃貯留が増加するが、再び、粘膜付着剤含有量についての錠剤の能力について実際的な制限がある。しかしながら、概して言えば、錠剤製剤の当業者は、これらのアプローチを利用して錠剤を製造及び試験し、所望の薬物動態特性に従ってそれらを適合させることができるであろう。

４つのアプローチは個々に使用することができるが、有利に、様々なアプローチを組み合わせることができる。

本発明者らは、第１のアプローチはそれ自体でＣ_ｍａｘを所望のように低下させることができるが、これらの錠剤は患者間の有意な変動性（特にＴ_ｍａｘについて）を示し得ることを見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、この挙動は、一部の患者で錠剤が所望よりも早く胃から出る場合に生じる可能性があり、その後、それは酸駆動性の発泡の崩壊力をもはや受けなくなるため、薬物放出、したがってバイオアベイラビリティが低下する。この問題を軽減するために、例えば、複数の発泡性顆粒を１つの錠剤に圧縮することによって第１及び第２のアプローチを組み合わせることができ、錠剤が胃で分散するにつれて個々の発泡性顆粒が放出される。

第２のアプローチは、一貫して実施することが技術的に困難であり、Ｃ_ｍａｘを低下させるが、効果はそれほど大きくない（例えば、第１のアプローチほどではない）。さらに、顆粒は比較的短い商業的有効期間を有し得るため、第２のアプローチは、それ自体で又は他のアプローチのいずれかと組み合わせても好ましくない。

薬物動態を改善するために複数のアプローチが使用される場合、１つの選択肢は、第３及び第４のアプローチを組み合わせて、粘膜付着剤を含む低密度の錠剤を与えることである。実施例に示されるように、アプローチのこの組み合わせは、ヒトにおけるベキサグリフロジンの送達に有利な特性を有する錠剤を提供する。したがって、本発明は、ベキサグリフロジン及び粘膜付着剤を含み、ヒト胃酸の密度より低い密度を有する徐放性錠剤を提供する。好適な粘膜付着剤及びその含有量並びに好適な密度のさらなる詳細は、上記で論じている。

胃貯留は、放射性核種を製剤に含め、適切なシンチレーションカメラを使用して、投与後の時間の関数として胃に貯留する製剤の割合を直接記録することによって測定することができる。このアプローチは比較的高い精度を有するが、２つの主な欠点がある：（ｉ）放射性核種自体は、典型的には商品に見出されず、したがって、製剤では、その構成が意図する商品形態から逸脱している、及び（ｉｉ）そのような実験を行うことは困難かつ費用がかかり、参加者は放射能に曝露される追加のリスクにさらされる。したがって、代わりに、胃貯留は、製剤の他の特性から推論することによって、例えば、製剤によって生じたＴ_ｍａｘと即時放出製剤によって生じたＴ_ｍａｘとの比較によって、又は絶食状態におけるＴ_ｍａｘと摂食状態におけるＴ_ｍａｘとの比較によって決定することができる。上記で述べたように、［^１４Ｃ］－ベキサグリフロジンを使用した研究では、結腸での吸収は最小限であり、吸収の大部分は小腸で行われることが示されている。食事状態の効果もこの説明と一致している。例えば、６．７～３４ｍｇの強さのベキサグリフロジンカプセル剤は、絶食状態では１～２時間のＴ_ｍａｘを生じたが、摂食状態では５時間であり、これは、最大吸収速度には胃内容物の放出が必要な場合に説明可能である。Ｕ２０製剤のベキサグリフロジン徐放性錠剤（下記を参照のこと）は、絶食状態では３．５時間のＴ_ｍａｘ及び摂食状態では５時間のＴ_ｍａｘをもたらし、それらは徐放性製剤よりも長時間にわたって胃に貯留するという見解と一致している。

錠剤の成分
上記のように、本発明の錠剤は、ベキサグリフロジンに加えて、一般的に又は任意選択的に、１つ以上の放出制御剤（マトリクス又は膜を形成するための成分など）、１つ以上のマトリクス若しくは膜改質剤（チャネリング剤若しくはウィッキング剤など）、１つ以上の可溶化剤、１つ以上の流動促進剤、滑沢剤、及び／もしく流動補助剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の密度調整剤及び／若しくは発泡成分、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、１つ以上の酸化防止剤、並びに／又は１つ以上の粘膜付着剤を含む。このような成分は、一般に錠剤内に混合物として存在するが、別のものに埋め込まれたある組成の粒子若しくは球体などの層若しくは別個の幾何学的構造中にも、又は異なるバルク組成の材料のシート若しくはブロック中にも、異なる比率で存在し得る。

コーティング又は別の外層によって囲まれたある組成のコアを有する錠剤を製造するのが一般的である。本発明の錠剤は、典型的にはコーティングを含む。

マトリクスを形成するための放出制御剤の例には、水膨潤性親水性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、アルギン酸、ゼラチン、キサンタンガム（ローカストビーンガムを有する又は有しない）、カーボポール、ポリエチレンオキシド、ガラクトマンノースなど）、ワックス（硬化植物油、マイクロクリスタリンワックス、カルナバワックスなど）、及び不溶性ポリマー（エチルセルロースなど）などが含まれるが、これらに限定されない。これらの成分は、錠剤の１５～４０重量％を構成することができる。

本発明の錠剤マトリクスを形成するための特に有用な放出制御剤は、ジベヘン酸グリセリルであり、それは、これが胃液より低い密度を有利に有し、胃リパーゼに耐性があるからである。ジベヘン酸グリセリルは、持続放出剤としての使用が既知である（例えば、Ｏｐｏｔａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ Ｒｅｓ ５：６２２－８に記載されている）。好ましい錠剤は、３０～３５重量％のジベヘン酸グリセリルを含む。「ジベヘン酸グリセリル」という用語は、主にジエステルの形態であるグリセリルエステル（モノ、ジ、及びトリベヘン酸エステルを含む）の市販の混合物に対する現在の好ましい薬学的記述である。グリセリルモノベヘン酸エステルの２つの位置異性体及びグリセリルジベヘン酸エステルの２つの位置異性体がある。以前は「ベヘン酸グリセリル」という用語を使用して、エステルの商業的混合物を表していたが、この用語は、組成物が主にモノベヘン酸エステルの形態であることを示唆し、これは不正確であるという欠点を有する。ジベヘン酸グリセリルの商業的な調製物は、混合物内に４０～６０重量％のジエステルを含む。本明細書における「ジベヘン酸グリセリル」への言及は、ベヘン酸のグリセリルエステルの混合物を含む製品を指し、そこに含まれるグリセリルジベヘン酸エステルの量を指すものではないと理解されるべきである。

ジベヘン酸グリセリルの商業的な調製物は、医薬品製造プロセスにおける性能を改善するように、例えば、混合又は流動特性を改善するように製剤化されていてもよく、本発明者らは、微粒子化又は微粉化された製剤（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ（商標）など））が本発明の錠剤を調製するために好ましい特性を有することができることを見出した。

膜を形成するための放出制御剤の例には、エチルセルロース、アクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ＆ＲＳ（商標））、シェラック、及びゼインが含まれるが、これらに限定されない。これらは、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セベシン酸ジブチル、クエン酸エステルなどの可塑剤と組み合わせることができる。可塑剤は、一般に、膜ポリマーの約１０～２５重量％で含まれ、膜を完全に合着させてフィルムを形成するのに十分に付与され、膜を弾性、可塑性、軟質、又は透過性にしすぎないようにする。

マトリクス改質剤の例には、糖類、ポリオール、及び可溶性塩が含まれるが、これらに限定されない。これらは、マトリクスの拡散特性並びにその水和の速度及び程度を変更し、したがってベキサグリフロジンの放出を変更することができる。チャネリング剤には、塩化ナトリウム、糖類、及びポリオール（ラクトースなど）が含まれ、この剤は、錠剤の１０～３０重量％を構成することができる。

可溶化剤の例には、界面活性剤（イオン性及び非イオン性界面活性剤を含む）、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート（ポリソルベート２０又は８０など）、ポロキサマー（ポロキサマー１８８又は２０７）、及びマクロゴールが含まれるが、これらに限定されない。好ましい錠剤は、ポロキサマーを含み、これは、理想的には、例えば微顆粒化（micro-prilled）形態で（ＥＰ－Ａ－１６６１５５８）、微粒子化されている。１０～２００μｍの平均ポロキサマー粒度が有用である。最も好ましいポロキサマーは、微粒子化されたポロキサマー１８８である。本発明の錠剤中のポロキサマー１８８の好ましい量は、１０～１２重量％である。ポロキサマーのレベルが高いほど、錠剤からの放出が速くなり得る。

いくつかの実施形態では、延長された安定性及び良好なバイオアベイラビリティを有する（及び任意選択的に、本明細書に開示される参照錠剤と生物学的に同等である）錠剤を提供する目的のために、ＷＯ２０１８／１６７５８９に開示される様式で、界面活性剤を非晶質ベキサグリフロジンと合わせることができる。そのような実施形態のための有用な界面活性剤は、ＳＥＰＩＴＲＡＰ（商標）８０及びＤｕｂｃａｒｅ（商標）ＧＰＥ８１０の商品名で入手可能である。ＳＥＰＩＴＲＡＰ（商標）８０は、ポリソルベート８０が多孔性メタケイ酸アルミン酸マグネシウム担体に吸着している、粉末形態のポリソルベート８０のマイクロカプセル化形態である。Ｄｕｂｃａｒｅ（商標）ＧＰＥ８１０は、ＰＥＧ－８カプリル酸／カプリン酸グリセリドの混合物である。

滑沢剤、流動促進剤、及び流動補助剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びタルクが含まれるが、これらに限定されない。錠剤中の滑沢剤の量は、一般に、１～５重量％であり得る。本発明の好ましい錠剤は、ステアリン酸マグネシウム及び／又はコロイド状二酸化ケイ素（例えば、非晶質無水形態）を含む。好ましい錠剤は、１．５～２．５重量％のステアリン酸マグネシウム及び／又は１．０～１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。

崩壊剤の例には、デンプン、セルロース、架橋ＰＶＰ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。

充填剤（増量剤又は希釈剤としても既知である）の例には、デンプン、マルトデキストリン、ポリオール（ラクトースなど）、及びセルロースが含まれるが、これらに限定されない。本発明の好ましい錠剤は、ラクトース及び／又は微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ製品群；Ｄｏｅｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１：６４３－６１を参照のこと）を含む。ラクトースは、無水物又は水和物の形態（一水和物など）で使用することができ、典型的には、噴霧乾燥、流動床造粒、又はローラー乾燥によって調製される。好ましい微結晶セルロースは、約１５０～２００μｍの粒径を有する。好ましい錠剤は、１１～１３重量％のラクトース及び／又は１８～２０重量％の微結晶セルロースを含む。噴霧乾燥ラクトース一水和物が好ましい。

結合剤の例には、架橋ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、微結晶セルロース、スクロース、デンプンなどが含まれるが、これらに限定されない。

発泡性成分の例には、炭酸塩又は重炭酸塩（炭酸水素塩）、例えば重炭酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。

酸化防止剤の例には、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びシステインが含まれるが、これらに限定されない。好ましい錠剤は、酸化防止剤としてブチルヒドロキシトルエンを含む。

粘膜付着剤の例には、カルボポール（ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールと架橋したアクリル酸のポリマー）、架橋カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ヒドロキシ－エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリカルボフィル、トラガントガム、ポリ（アクリル酸／ジビニルベンゼン）、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウムなど）、カラヤガム、及びポリオキシエチレン（ポリエチレンオキシド又はポリエチレングリコールとしても既知である）が含まれるが、これらに限定されない。上記で述べたように、本発明の錠剤中の粘膜付着剤の有用な量は、全錠剤の１０～２５重量％であり得る。本発明の錠剤に含まれる好ましい粘膜付着成分は、特に少なくとも８００，０００（レオロジー測定に基づく）の平均分子量（例えば、数平均）を有する非イオン性ポリエチレンオキシドポリマーである。好ましい錠剤は、１６～２０重量％のポリエチレンオキシドを含む。

コーティングされていない錠剤も使用し得るが、コーティングされた錠剤を提供するのがより通常であり、この場合、従来の非腸溶性コーティングを使用し得る。コーティングは、白色であるか、又は例えば青色に着色することができる。好適なコーティングには、ポリマーフィルムコーティング、例えば、ポリビニルアルコールを含むもの、例えば、「Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ」（商標）（部分加水分解されたＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０、及びタルクを含み、任意選択的に、インジゴカルミン又は酸化鉄イエロー若しくはＦＤ＆Ｃイエロー＃６などの着色剤を含む）が含まれるが、これらに限定されない。コーティングの量は、一般に、コアの重量の２．５～３．５％である。

いくつかの成分は、打錠において複数の役割を果たすことができ、例えば、ジベヘン酸グリセリルは、錠剤マトリクス中の放出制御剤として、又は胃貯留用賦形剤（その密度により）として、又は滑沢剤として使用することができ、ポリエチレンオキシドは、放出制御剤として使用することができるか、又は粘膜付着剤として使用することができる。したがって、１つの成分は１つの錠剤内で複数の役割を果たすことができるが、成分は１つの目的で含まれることも多いため、その量及び場所（錠剤中及び／又は製造プロセス中）はそれに応じて選択される。

本発明の錠剤は、一般に、２０～１００Ｎの範囲内の硬度を有し、より典型的には、２０～６０Ｎ、３０～４０Ｎ、又は６０～９０Ｎの硬度を有する。硬度は、ＵＳＰ＜１２１７＞に従って操作し、アンビルを駆動して錠剤が割れるまで錠剤を一定の速度で圧縮するＤｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎテスターを使用して、好都合に評価することができる。

本発明の錠剤は、通常、１重量％以下の摩損度を有する。摩損度は、ＵＳＰ＜１２１６＞に従って評価することができる。

本発明の錠剤は、一般に５重量％以下の水分含有量を有する。水分含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞に従って評価することができる。

本発明の錠剤は、直接圧縮（続いて、必要に応じてコーティング）により好都合に調製することができる。

好ましい錠剤
本発明の好ましい錠剤は、ベキサグリフロジン、ジベヘン酸グリセリル、ポリエチレンオキシド、ラクトース（無水物又は好ましくは一水和物）、ポロキサマー１８８（好ましくは微粒子化されている）、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み、任意選択的に、ポリビニルアルコールを含むコーティングも有する。

このような錠剤の例は、１錠あたり以下の組成：３０～６０ｍｇのベキサグリフロジン、１００～１４０ｍｇのジベヘン酸グリセリル、５０～７５ｍｇのポリエチレンオキシド、４０～５０ｍｇのラクトース、４０～４５ｍｇのポロキサマー１８８、６０～８０ｍｇの微結晶セルロース、４～５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び６～９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有し、任意選択的に、ポリビニルアルコールを含む１０～１２ｍｇのコーティングも有する。

本発明の３つの好ましい錠剤は、以下のコアのうちの１つを含み、賦形剤の詳細は周知であり、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｅｄｓ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｃｏｏｋ＆Ｃａｂｌｅ；第８版 ２０１６年）にも見出すことができる

コアは、好ましくは、４０～６０Ｎ又は６０～９０Ｎの硬度、及び１重量％以下の摩損度を有する。

本発明はまた、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、及びマクロゴール３３５０を含むポリマーフィルムコーティングでコーティングされたこれら３つのコアのうちの１つを含む錠剤を提供する。コーティングの量は、コアの重量の３％であり得る。

これらの好ましい錠剤では、ポロキサマー１８８は、微粒子化されている必要があり、ラクトースは、無水物であり得るが、好ましくは一水和物であり、任意選択的なコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴール３３５０、タルク、ブリリアントブルーＦＣＦ、及びＯｐａｄｒｙ ＩＩ ブルー製品などのインジゴカーミンを含むことができる。

本発明はまた、本発明はまた、対数変換されたＣ_ｍａｘ及び対数変換されたＡＵＣ_０－ｔの９０％信頼区間が、べき乗した際に、以下の組成のうちの１つを有する参照錠剤（以下の錠剤Ｕ５、Ｕ１０、及びＵ２０も参照）によって同じコホートにおいて生じた値の幾何平均Ｃ_ｍａｘ及び幾何平均ＡＵＣ_０－ｔの８０．００～１２５．００％の範囲内にそれぞれ完全に入る幾何平均Ｃ_ｍａｘ及び幾何平均ＡＵＣ_０－ｔを健康な対象のコホートにおいて生じる経口剤形（特に、錠剤などの固形経口剤形）を提供する：（ａ）５ｍｇのベキサグリフロジン、６５ｍｇの約９００，０００の平均分子量を有する非イオン性ポリエチレンオキシド、１２０ｍｇのジベヘン酸グリセリル粉末、４５ｍｇの噴霧乾燥ラクトース一水和物、４２ｍｇの微粒子化ポロキサマー１８８、７０ｍｇの微結晶セルロース、４．５ｍｇの非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素、及び７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムの混合物からなるコアと、ＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０、タルク、ブリリアントブルーＦＣＦ、及びインジゴカルミン（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（商標）ブルー８５Ｆ９９１５３など）の１０．７７ｍｇの混合物からなるフィルムコーティングと、を有する錠剤であって、コアが、４０～６０Ｎの錠剤硬度を有し、１４．８×６．５ｍｍのカプレット形状の打錠パンチを使用して圧縮することによって形成される、錠剤。
（ｂ）１０ｍｇのベキサグリフロジン、６５ｍｇの約９００，０００の平均分子量を有する非イオン性ポリエチレンオキシド、１２０ｍｇのジベヘン酸グリセリル粉末、４５ｍｇの噴霧乾燥ラクトース一水和物、４２ｍｇの微粒子化ポロキサマー１８８、７０ｍｇの微結晶セルロース、４．５ｍｇの非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素、及び７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムの混合物からなるコアと、ＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０、タルク、ブリリアントブルーＦＣＦ、及びインジゴカルミン（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（商標）ブルー８５Ｆ９９１５３など）の１０．９２ｍｇの混合物からなるフィルムコーティングと、を有する錠剤であって、コアが、４０～６０Ｎの錠剤硬度を有し、１４．８×６．５ｍｍのカプレット形状の打錠パンチを使用して圧縮することによって形成される、錠剤。
（Ｃ）２０ｍｇのベキサグリフロジン、６５ｍｇの約９００，０００の平均分子量を有する非イオン性ポリエチレンオキシド、１２０ｍｇのジベヘン酸グリセリル粉末、４５ｍｇの噴霧乾燥ラクトース一水和物、４２ｍｇの微粒子化ポロキサマー１８８、７０ｍｇの微結晶セルロース、４．５ｍｇの非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素、及び７．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムの混合物からなるコアと、ＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０、タルク、ブリリアントブルーＦＣＦ、及びインジゴカルミン（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（商標）ブルー８５Ｆ９９１５３など）の１１．２２ｍｇの混合物からなるフィルムコーティングと、を有する錠剤であって、コアが、４０～６０Ｎの錠剤硬度を有し、１４．８×６．５ｍｍのカプレット形状の打錠パンチを使用して圧縮することによって形成される、錠剤。

これらの参照錠剤（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、以下のようにして製造することができる：（ｉ）ベキサグリフロジン、コロイド状二酸化ケイ素、及びＭＣＣの８０％をブレンドし、次いで混合物をふるいにかける（sifting）；（ｉｉ）残りのＭＣＣを添加して、混合物「Ａ」を得る；（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシド、ジベヘン酸グリセリル、及びラクトースをふるいにかけ、混合物「Ｂ」を得る、（ｉｖ）混合物「Ａ」及び「Ｂ」を一緒にブレンドする；（ｖ）ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを添加し、続いてさらにブレンドする；（ｖｉ）例えば、１４．８×６．５ｍｍのカプレット型パンチ及び適切なダイを使用して、この材料を錠剤コアに圧縮する、及び（ｖｉｉ）除塵する；及び（ｖｉｉｉ）例えばコーティング材料の１２％又は１８％ｗ／ｗ懸濁液を使用してコーティングし、約３％の錠剤質量の増加をもたらすコーティングを達成する。これらの参照錠剤を製造するために使用されるベキサグリフロジン調製物は、ＷＯ２０１１／１５３９５３に開示される固体結晶形態を有する必要がある。そのような調製物の好ましい実施形態は、ｄ（０．９）≦７００μｍを有する粒度分布を有する。

対数変換されたＣ_ｍａｘ値及びＡＵＣ_０－ｔ値の９０％信頼区間が、参照錠剤で達成された値の８０．００～１２５．００％の範囲内にあるかどうかを評価するための詳細は、好適な試験集団における無作為クロスオーバー研究の使用など、次のセクションで提供されている。

生物学的同等性
したがって、本発明は、参照錠剤（ａ）～（ｃ）と生物学的に同等である経口剤形を提供する。経口剤形は、関連する参照錠剤と同じモル量のベキサグリフロジン、すなわち、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇの式（Ｉ）のベキサグリフロジンと同じ量を含む。

バイオアベイラビリティ及び生物学的同等性の分野では、任意の特定の錠剤が同等のバイオアベイラビリティ及び薬物動態学的生物学的同等性の規制要件を満たしているかどうかを決定する方法は周知である。Ｎｉａｚｉ（２０１４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ ９７８－１４８２２２６３７９；ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ Ｕｎｄｅｒ ａｎ ＡＮＤＡ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１３；ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｉｎ ＮＤＡｓ ｏｒ ＩＮＤｓ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｍａｒｃｈ ２０１４；ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ，Ｍａｙ ２０１８； Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｏｎ Ｔｈｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ， ＥＭＡ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１０（ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８ Ｒｅｖ．１／Ｃｏｒｒ ＊＊）；及びＧｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ，ＥＭＡ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１４（ＥＭＡ／ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２８０／９６ Ｃｏｒｒ１）を参照のこと。

個人ごとによって変動する多くの要因が、血漿中の薬物濃度に影響を与え得る。したがって、薬物が絶食状態において投与されるか又は摂食状態において投与されるかに関わらず、対象の体重、対象の肝臓及び／又は腎臓機能の障害の程度、対象の併用薬、食事、アルコール又はタバコの消費、並びに性別、人種、遺伝、及び文化の影響を考慮に入れることが一般的である。そのため、薬物濃度は、最適に制御された条件下であっても、個人ごとによって大幅に変動し得る。徐放性製剤の特性の仕様は、時間の関数としての溶解率などのインビトロで測定することができる特性を参照のことすることによって最も正確に作成される（本明細書の他の箇所を参照のこと）。インビボで測定された特性に言及する場合、十分に特徴付けられた原型の対象で予想される挙動に対して効果を調整又は正規化することが適切である。

しかしながら、実際的な観点からは、原型の対象の仕様でさえ、個人間の変動のすべてを捉えることはできず、この理由により、製剤間の比較は、典型的には、比較する各製剤（例えば、ある日は参照製剤、別の日には比較製剤、及びその逆）を同じ個人に投与することによって行われる。通常、かなりの期間（前の製剤から薬物の少なくとも１０半減期）が経過することが許容されるため、１つの製剤の前の投与がその後の製剤の投与後に行われる測定に影響を与える可能性はほとんどない。かなりの個人間変動がほぼ常に存在するため、比較は、通常、典型的には１２人以上の個人のグループで行われる。２つの各製剤を受けた対象間の薬物動態測定値の比較について特定の基準が満たされる場合、製剤は生物学的に同等であると言う。

原則として、製剤間の生物学的同等性を定義する多くの方法があるが、本明細書で使用される規制目的のための広く行き渡った基準は、試験製剤のパラメータの幾何平均の対数の９０％信頼区間の下限が、べき乗した際に、参照製剤の同じパラメータの幾何平均の８０．００％以上である値を生じる場合、及び試験製剤のパラメータの幾何平均の対数の９０％信頼区間の上限が、べき乗した際に、参照製剤のパラメータの幾何平均の１２５．００％以下である値を生じる場合、２つの製剤が特定の薬物動態パラメータについて生物学的に同等であるとみなすことができるというものである。この試験を満たすために見出す必要がある典型的なパラメータは、観察された最高薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）、投与開始から最後の正確に測定可能な値までの時間の関数としての濃度の曲線下面積（ＡＵＣ_０－ｔ）、及び投与開始からの無限時間に外挿された時間の関数としての濃度の曲線下面積（ＡＵＣ_０－∞）である。薬物の血漿中濃度を含むほとんどの生理学的変数が、典型的には、同じ個人の反復サンプリング及び集団内の異なる個人からのサンプリングで対数正規分布を示すため、これらの計算では幾何平均及び対数が使用される。

したがって、本発明は、ベキサグリフロジンを含む徐放性錠剤であって、参照錠剤（ａ）～（ｃ）のいずれか１つとＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔが生物学的に同等である、徐放性錠剤を提供する。

統計的検出力を保証するために、Ｃ_ｍａｘ値及びＡＵＣ_０－ｔ値を測定する研究が、複数の対象、例えば、少なくとも１２人（通常は２４～３６人）の健常なヒト成人のグループにおいて行われる。

生物学的同等性を確立するために、２期間、２シーケンス、２治療、単回投与、クロスオーバー研究設計、単回投与並行研究設計、又は反復研究設計を使用することができる。好ましい設計は、健常な対象を使用した、２期間、２シーケンス、２治療、単回投与、クロスオーバー研究である。各研究対象は、無作為な順序で各治療（試験薬及び参照薬）を受ける必要がある。血漿中の薬物濃度を測定する最も正確であり、感度が高く、かつ、再現性のある方法を使用する必要がある。ベキサグリフロジンの場合、好ましい方法は、タンデム質量分析法による分析物の検出を伴う検証済みの高性能又は超高速液体クロマトグラフィー分離である。ベキサグリフロジン徐放性錠剤については、絶食時の生物学的同等性試験及び摂食時の生物学的同等性試験の両方を行う必要がある。各場合において、最高投与量強度の製剤を試験する必要がある。複数回用量（例えば、定常状態）研究は推奨されない。

生物学的同等性の決定を裏付けるためには、一般に、評価可能なデータを有する最低１２人の対象が必要である。絶食の食事状態で行われる研究では、投与前に最低１０時間の絶食が必要であり、投与の１時間前から投与後１時間まで水を控える必要がある。投与後少なくとも４時間は食事を提供してはならない。治験薬は２４０ｍＬの水と一緒に提供することができる。

摂食の食事状態で行われる研究では、約１５０、２５０、及び５００～６００ｋｃａｌのタンパク質、炭水化物、及び脂肪をそれぞれ含む、８００～１０００ｋｃａｌの標準的な高脂肪、高カロリーの食事の前に、最低１０時間の絶食を行う必要がある（例えば、ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ Ｕｎｄｅｒ ａｎ ＡＮＤＡ （２０１３）及びＧｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ（ＥＭＡ／ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２８０／９６ Ｃｏｒｒ１）セクション５．１．４．１．を参照のこと）。食事は３０分未満で消費する必要があり、薬物の投与は食事の開始から３０分後に行う必要がある。最低４時間は追加の食事を提供してはならない。

いずれかの食事状態における検査では、一般に、合計で１２～１８個の検体からなり、薬物の少なくとも３つの終末相消失半減期を包含する、静脈血検体を適切な間隔で採取する必要がある。最も正確なＣ_ｍａｘを提供するために、予想されるＴ_ｍａｘ付近の高密度サンプリングが推奨される。

Ｃ_ｍａｘ値及びＡＵＣ_０－ｔ値の決定では試験される各錠剤が必ず消費され、かつ、試験ごとに変動があるため、錠剤がすべての点で同一であり、同じ対象が使用されたとしても、薬物動態パラメータは、製造バッチからの錠剤の代表的なサンプルセットが投与された対象の集合のＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ値の平均について決定される。平均は、算術的ではなく幾何学的に構成される。これ及び以下においてＣ_ｍａｘを例にとると、６人の対象のコホートでは、幾何平均Ｃ_ｍａｘは、対象の６つのＣ_ｍａｘ値の生成物の６乗根として計算される。Ｃ_ｍａｘ値の対数の算術平均をべき乗した場合、同じ結果が得られる。各対象のＣ_ｍａｘの対数の値により、Ｃ_ｍａｘ値の個々の対数の分布が集合的に作成される。

第２の製造バッチと第１の製造バッチとを比較するために、測定プロセスは、同じ対象を用いるが、第２の製造バッチからの錠剤を用いて繰り返すことができる（実際の実施では、投与の順序は、典型的には各対象について無作為に選択されるため、最初に第２の製造バッチからの錠剤を受ける人もいれば、最初に第１の製造バッチからの錠剤を受ける人もいる）。各対象について、第２の製造バッチからの錠剤のＣ_ｍａｘの対数から第１の製造バッチからの錠剤のＣ_ｍａｘの対数を差し引くことによって差が計算される。この差のべき乗は、第１の錠剤のＣ_ｍａｘに対する第２の錠剤のＣ_ｍａｘの比であり、これは差がゼロの場合は１（ｅ^０＝１）である。２つの値の集合間の差を分析するための通常の統計的方法（分散分析）に従って、対数の差についての９０％信頼区間のエンドポイントが決定される。２つの分布が生物学的に同等であるとみなされるには、対数の差についての９０％信頼区間のエンドポイントが－０．２２３１４～＋０．２２３１４に入る必要がある。これらの値をべき乗した場合、それぞれ８０．００％及び１２５．００％になる（例えば、ｅ^{－０．２２３１４}＝０．８０００）。

測定値間の変動を最小限にするために、各対象に各製造バッチからの錠剤を投与することが有利であると考えられるが、２つの製造バッチからの錠剤を評価するために異なる対象コホートを使用する場合、同様のアプローチを使用することができ、該アプローチでは、２つのコホートについて対数の平均差が計算され、対数の差の９０％信頼区間が構築される。

この種の試験を適用して、問題となっている錠剤が本明細書で定義される錠剤であるかどうかを確立することができる。既知ではない製造プロセスによって製造された錠剤のバッチが、上記の方法論により、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔを参照することによって定義された本発明の錠剤のバッチと比較され、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔの両方について２つのバッチの値の対数の差の９０％信頼区間のエンドポイントが－０．２２３１４～＋０．２２３１４に入る場合、既知ではないプロセスで製造された錠剤のバッチは、関連するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔ要件を満たす錠剤である。

上記の必然的な結果として、対象のコホートに同じ製造バッチからの本発明の錠剤が２回投与され、該コホートがＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔを参照することによって定義される場合、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔの両方について１回目及び２回目の投与の値の間の対数の差の９０％信頼区間のエンドポイントは、－０．２２３１４～＋０．２２３１４に入る。

このことは、同じバッチからの２つの代表的なサンプルセットにより、健常な対象のコホートにおいて、対数のセット間の差の９０％信頼区間のエンドポイントが－０．２２３１４～＋０．２２３１４に入るＣ_ｍａｘの対数及びＡＵＣ_０－ｔの対数のセット間の平均差が生じることを述べることをより正式に表すことができる。前の段落との違いは、例えば、生物学的同等性試験の規制ガイダンス文書で推奨されているように、２つのサンプルセットからの試験の順序がコホートの対象間で無作為に割り当てられ得ることである。

インビトロ溶出試験
徐放性固体経口剤形の試験方法は、当該技術分野で周知であり、装置の種類並びに即時放出及び徐放性固体経口剤形のための使用方法を規定するＵＳＰ＜７１１＞を含む。

ベキサグリフロジン徐放性錠剤についての試験は、ＵＳＰ装置１（例えば公称体積が１リットルであるバスケット装置）で行われ、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（すなわち、模擬胃液）が充填され、３７±０．５℃に維持された温度で５０ｒｐｍの速度で攪拌される。個々の錠剤を装置に入れ、指定された時間（例えば、１、３、５、及び８時間）に１０ｍＬの液体を交換せずに取り出すことによってサンプリングを行う。各時点で、液体サンプル中のベキサグリフロジンの濃度が（例えば、検証済みのＨＰＬＣ法によって）決定され、それによって錠剤から放出された量の計算が可能になる。このような方法がＨＰＬＣ分析前に取り出した液体を濾過することを伴う場合、ベキサグリフロジンとフィルター（ＰＶＤＦ材料など）との可能な相互作用によって引き起こされる変動を避けるために、液体の最初の画分（例えば、１０ｍＬのサンプルのうちの３．５ｍＬ）を分離し、次いでその後の画分（例えば、１０ｍＬのサンプルのうちの残りの６．５ｍＬ）に対して分析を行うことが有用であり得る。

試験は、レベルと称される最大３つの段階で進めることができる。第１段階（レベル１の試験）では、６つの錠剤が分析される。個々の値が、示された各範囲から外れておらず、個々の値が、示された量を最終試験時に下回らない場合、成功が記録される。この基準が満たされない場合、追加の６つの錠剤が分析される（レベル２の試験）。１２ユニットすべての平均値が、示された各範囲内（すなわち、１、３、５、及び８時間）に入り、示された値を最終試験時に下回らない場合、及び、いずれも、ラベル付けされた量の１０％（すなわち、２０ｍｇの錠剤の場合は２ｍｇ）を超えて示された各範囲から外れておらず、いずれも、最終試験時に、ラベル付けされた量の１０％を超えて示された量を下回っていない場合、成功が記録される。レベル２の基準が満たされない場合は、レベル３の試験を行う必要がある。追加の１２個の錠剤が試験される。２４個の錠剤すべての平均値は、示された各範囲内に入る必要があり、最終試験時に、示された量を下回ってはならない。２４個のユニットのうち２個以下が、ラベル付き含有量の１０％を超えて示された各範囲から外れており、２４個のユニットのうち２個以下が、最終試験時に、１０％を超えて示された量を下回っており、いずれのユニットも、最終試験時に、ラベル付き含有量の２０％（すなわち、２０ｍｇ錠剤の場合は４ｍｇ）を超えて示された各範囲から外れておらず、又はラベル付き含有量の２０％を超えて示された量を下回っていない。

ベキサグリフロジン徐放性錠剤の製造バッチは、３つの試験レベルのうちの少なくとも１つの合格基準が満たされている場合、正式な溶出試験に合格したと言う。製造バッチの代表的なユニットは、ＵＳＰ＜７１１＞の合否判定表２で定義されているこれらの基準を満たす。実際面では、成功したら試験は終了する。追加の試験、例えば、レベル３で試験が失敗した場合にレベル１で新たに試験を再び始めるなどの試験は行ってはならない。

したがって、本発明は、ベキサグリフロジンを含む徐放性錠剤であって、Ｕ５、Ｕ１０、Ｕ２０、又はＵ４０製剤（下記を参照のこと）のプロセス、試験、又は成分の変動についての正式な許容範囲内に入る試験又は製造の組成又は方法を有する製造バッチからの、徐放性錠剤を提供する。これらの４つの製剤のうち、Ｕ２０が糖尿病治療での使用に最も好ましい。

本発明はまた、ベキサグリフロジンを含む徐放性錠剤であって、Ｕ５、Ｕ１０、Ｕ２０、又はＵ４０製剤（下記を参照のこと）の組成を有する製造バッチからの、徐放性錠剤を提供する。

同様に、本発明は、ベキサグリフロジンを含み、模擬胃液中のインビトロ溶出試験において、上記で定義した参照錠剤（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）の１つと比較した場合に５０超のｆ_２値を有する、固体経口剤形（特に、徐放性錠剤などの錠剤）を提供し、ここで、ｆ_２は、二乗誤差の和の十進対数逆平方根変換であり、
式中、ｎは、溶出を測定する時点の数であり、Ｒ_ｉは、ｉ番目の時点での参照錠剤の溶解率であり、Ｔ_ｉは、ｉ番目の時点での固体経口剤形の溶解率である。

本発明は、ベキサグリフロジンを含み、模擬胃液中のインビトロ溶出試験において、１時間後にそのベキサグリフロジンの１７％以下を放出し、８時間後に８０％以上を放出する、徐放性錠剤を提供する。好ましくは、この錠剤は、３時間後にそのベキサグリフロジンの２０～４５％を放出し、及び／又は５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７５％を放出する。上記で述べたように、５時間後に４５～７５％の範囲内で、錠剤は、（ａ）ベキサグリフロジンの４５～７２％を放出し、（ｂ）ベキサグリフロジンの５０～７０％を放出し、（ｃ）ベキサグリフロジンの４９～６９％を放出し、又は（ｄ）ベキサグリフロジンの４８～６８％を放出することが可能である。さらに、３時間後に２０～４５％の範囲内で、錠剤は、ベキサグリフロジンの２３～４３％を放出することが可能である。

本発明はまた、ベキサグリフロジンを含み、１時間後にそのベキサグリフロジン投与量の１７％以下を放出し、８時間後にそのベキサグリフロジンの８０％以上を放出することの標準的基準を備えた模擬胃液中の正式な溶出合否判定試験（上記を参照のこと）に合格する、固体経口剤形、典型的には徐放性錠剤を提供する。好ましくは、溶出合否判定試験の標準的基準は、３時間後にベキサグリフロジンの２０～４５％（例えば２３～４３％）が放出されること、及び／又は５時間後にベキサグリフロジンの４５～７５％（例えば、上記で述べたように、４５～７２％、５０～７０％、４９～６９％、又は４８～６８％）が放出されることを必要とする。正式な溶出合否判定試験では、これらの剤形は、ＵＳＰ＜７１１＞合否判定表２で定義されている正式な３つのレベルの試験プロトコルうちの少なくとも１つのレベルに合格する。

治療方法
本発明の錠剤は、糖尿病及びその症状、特に２型糖尿病を治療するために使用され得る。より具体的には、本発明の錠剤は、２型糖尿病の成人における血糖コントロールを改善するための食事及び運動の補助剤として使用され得る。

本発明は、糖尿病又はその症状を患っている対象を治療するための方法を提供する。方法は、本発明の錠剤を対象に投与することを含み、一般に、無期限で又は所望の治療結果が得られるまで、反復投与すること（例えば、１日１回）を含む。１日１回の５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇのベキサグリフロジンの用量が典型的である。

同様に、本発明は、そのような治療方法に使用するための本発明の錠剤を提供する。

本発明はまた、糖尿病を治療するための医薬の製造におけるベキサグリフロジン及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の使用であって、医薬は上記の本発明の錠剤である、使用を提供する。薬学的に許容される賦形剤は、本発明の徐放性錠剤を提供するために、本明細書で論じるように選択することができる。

上記のように、本発明の１つの錠剤は、好ましくは、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇのベキサグリフロジンを含む。したがって、本発明の方法及び使用は、一般に、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ（又はその整数倍）のベキサグリフロジン、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇを１日１回対象に投与することを含む。

これらの治療方法及び使用は、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、アルビグルチド、又はセマグルチド）などの２型糖尿病治療薬も受けている糖尿病患者に対して行い得る。本明細書の他の箇所で論じるように、本発明の錠剤は、処方パターンの変更を必要とせずに、そのような対象に安全に投与することができる。

既存のＧＬＰ－１受容体作動薬には、エキセナチド、リキシセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、及びセマグルチドを数えることができる（Ｇｅｎｔｉｌｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ３５：ｅ３０７０ ｄｏｉ：１０．１００２／ｄｍｒｒ．３０７０によって総説されている）。最初の２つはエキセンディン－４の類似体で、アメリカドクトカゲの唾液から分離されたペプチドであり、噛まれた獲物において重度の低血糖を引き起こすことによって捕食を容易にする。後ろの４つは、血漿半減期を延長する変更を有するヒトＧＬＰ－１の類似体である。これらの作動薬の承認された投与量は以下の通りである：エキセナチドは、５μｇ又は１０μｇの皮下注射で１日２回で送達されるか、又は徐放性デポー調製物の週１回の注射によって送達される；リキシセナチドは、１日１回の２０μｇの皮下注射によって送達される；維持療法では、リラグルチドは、１．２又は１．８ｍｇの皮下注射によって１日１回送達される；他のものは毎週の皮下注射によって送達され、アルビグルチドは３０又は５０ｍｇの投与量で、デュラグルチドは０．７５又は１．５ｍｇの投与量で、セマグルチドは０．５又は１．０ｍｇの投与量で送達される。

実施例１-発泡性錠剤
１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む発泡性錠剤を開発した。初期の錠剤は直接圧縮によって形成され、ヒドロキシプロピル－メチル－セルロース（ＨＰＭＣ；低及び中粘度）、ラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムから構成された。これらの賦形剤の各々は、安定性研究中にベキサグリフロジンと適合することが最初に示された（例えば、クエン酸一水和物を発泡剤として試験した場合、分解が観察された）。ベキサグリフロジン及びラクトース一水和物（希釈剤）を混合し、ふるいにかけ、次いでＨＰＭＣ、重炭酸ナトリウム、及び二酸化ケイ素をブレンダーに添加した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加し、錠剤を形成した。

９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中での錠剤のインビトロ溶出試験（ＵＳＰ機器２、５０ｒｐｍ、３７±０．５℃、シンカーを備える）によって評価される、１２時間又は１８時間のいずれかで８０％以上のベキサグリフロジンを放出する２つの標的放出プロファイルを最初に提案した。錠剤の組成は以下の通りである。

ＨＰＭＣの混合物を含む錠剤は、１０時間で６８％、１４時間で８２％の放出を示した。対照的に、単一のＨＰＭＣを含む錠剤は、１０時間で６２％、１２時間で７５％、１６時間で８９％の放出を示した。

２つのさらなるバッチを調製した。

これらの２つの錠剤は、１２時間までは同様の放出プロファイル（７５％）を有したが、その後の放出は、ＨＰＭＣの混合物を使用した方がわずかに速かった（１８時間で９１％対８７％）。

さらなる様々な錠剤を調製し、最終的な錠剤組成を以下のように選択した。

２０ｍｇの錠剤について異なる製剤を最初に試験した。

これらの錠剤は、所望よりも遅い放出プロファイル（両方の場合において１２時間後に７５％未満）を有していたため、変更を行った。１５ｍｇ及び２０ｍｇ錠剤の最終的な錠剤組成を以下のように選択した。

様々なさらなるインビトロ研究のデータにより、低粘度のＨＰＭＣ（１９～２４％メトキシル、７～１２％ヒドロキシプロピル、約３０００ｍＰａ・ｓの２０℃での２％水溶液の見かけの粘度）が、所望の放出プロファイルを与えながら、唯一の放出制御ポリマー材料として使用することができることが示された。１％ステアリン酸マグネシウムを使用することにより、粘着性が回避された。したがって、臨床研究のための最終バッチを以下の組成（ｍｇによる質量）及び放出プロファイルで調製した。

これらの３つの錠剤は、ラクトース一水和物及びベキサグリフロジンを混合し、次いでＨＰＭＣ、重炭酸ナトリウム、及び二酸化ケイ素を添加し、最後にステアリン酸マグネシウムを添加することによって作製した。７ｍｍのパンチで直接圧縮することにより、この混合物を打錠した。錠剤は、４０℃、７５％の相対湿度で１ヶ月間安定であった。

これらの３つの徐放性（ＸＲ）錠剤を、２０ｍｇの即時放出（ＩＲ）錠剤とともに、薬物動態及び薬力学を評価するためにヒト臨床試験で試験した。錠剤を、絶食条件下（１日目及び２日目）又は摂食条件下（３日目）で５日間、１日１回投与した。絶食条件での試験から得られた平均ＰＫパラメータ±ＳＤは以下の通りである。

このように、２０ｍｇの即時放出錠剤と比較して、２０ｍｇの徐放性錠剤のＣ_ｍａｘは約４０％であり、より長い半減期を示したが、見かけのバイオアベイラビリティが約３０％低下した。吸収及びクリアランスは３つの徐放性用量で一致し、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ値は用量の増加に伴って増加した。

２０ｍｇのＩＲ製剤では、より低いＣ_ｍａｘ及びより長いＴ_ｍａｘの延長によって示されるように、食物は、ベキサグリフロジンの量を減少させ、吸収を遅延させた。食物は、２０ｍｇのＩＲ製剤の吸収速度を低下させたが、全体的なバイオアベイラビリティにほとんど影響を与えなかった。

１０ｍｇのＸＲ製剤では、平均Ｔ_ｍａｘが短くなったことを除いて、食物はＰＫプロファイルにほとんど影響を与えないようであった。しかしながら、ＰＫパラメータを調べることによって、Ｔ_ｍａｘ中央値は摂食条件下及び絶食条件下の両方で同じであることが明らかになった。

１５ｍｇ及び２０ｍｇのＸＲ製剤では、両方の用量レベルについて、食物はＴ_ｍａｘを低下させたが、平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－∞は摂食条件下及び絶食条件下の両方で同様であった。これらの観察は、食物は１５ｍｇ及び２０ｍｇのＸＲ製剤の投与後にベキサグリフロジンの吸収を加速し得るが、ベキサグリフロジンの吸収の大きさを増加させなかったことを示している。

薬力学に関して、すべての錠剤が、健常人における有意に用量に依存した糖尿と関連していた。グルコース排泄は、ＩＲ製剤と比較してＸＲ製剤でより遅く発生したが、１日の総グルコース排泄量は同等であった。一般に、尿中グルコース排泄は、すべての錠剤について、投与後の最初の１２時間並びに絶食及び摂食条件下で２日目に最も高かった。摂食状態下での排泄が絶食状態中に観察された範囲内であったため、食事は、すべての錠剤について、２４時間にわたるグルコース排泄に対して最小限の影響を与えるようであった。

これらのＸＲ製剤はベキサグリフロジンのＣ_ｍａｘを低下させることに成功したが、バイオアベイラビリティ及び薬物動態は所望したよりも変動があった。特に、Ｔ_ｍａｘは容認できないほど変動したが、それは、おそらく錠剤を胃に貯留できなかったためであろう。胃から早期に排出されることは、酸によって引き起こされる発泡から生じる破壊的なストレスがなくなることに一部起因して、バイオアベイラビリティが散発的により低くなることを説明している可能性がある。したがって、この変動を低減するために、さらなるＸＲ製剤を開発した。

実施例２-ペレット放出カプセル剤
胃で多くの小さなペレット又は顆粒へと分散するカプセル剤は、ベキサグリフロジンの総用量が１回の事象で胃から排出される機会を減らすであろう。したがって、両方とも複数のベキサグリフロジンペレットを放出するカプセル剤に依存した２つのアプローチを提案した。１つ目は胃酸中で浮遊する低密度のペレットを放出し、２つ目はコーティングされたペレットを放出する。

浮遊性ペレット（「フローター」カプセル剤）を用いて５つの製剤を調製し、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのインビトロ溶出試験によって前と同様に評価した。これらのカプセル剤の内容物（１カプセル剤あたりのｍｇ）及び１２時間後に放出されたベキサグリフロジンの％は以下の通りである。

コーティングされたペレットを用いた２１個の製剤を試験し、各々が３つの異なるコーティングを有する７種類のペレットを用いた。組成及び１２時間での溶解％は以下の通りである。

インビトロ溶出試験に基づいて、製剤を以下のように選択した。

ペレットを製造するために、ベキサグリフロジン、ジベヘン酸グリセリル（遅延剤及び浮遊剤）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯ；マトリクス材料）、微結晶セルロース（ＭＣＣ；充填剤）、及びポリビニルポリピロリドン（結合剤及び崩壊剤）を混合し、次いで水を添加して、湿った顆粒を得た。押出し及び球状化により湿ったペレットが得られ、次いでこれを乾燥させて浮遊性ペレットを得て、次いでカプセル剤に充填した。

コーティングされた顆粒を製造するために、ベキサグリフロジン、微結晶セルロース（賦形剤）、ポロキサマー１８８（可溶化剤）、ポリビニルポリピロリドン（結合・崩壊剤）を混合し、次いで水を添加して湿潤顆粒とした。押し出し及び球状化により湿ったペレットが得られ、これを乾燥させた。次いで、タルク（滑沢剤）、ＴＥＣ（可塑剤）、及び水を混合して懸濁液を得て、次いでこれを２つのＥｕｄｒａｇｉｔ共重合体成分（徐放性コーティング）と混合することによって、コーティング組成物を形成した。これを使用して乾燥ペレットをコーティングし、コーティングされたペレットをカプセル剤に充填した。

加速安定性研究により、組成物は４０℃、７５％ＲＨで８週間安定であることが示されたが、溶出プロファイルは有意に変化した（コーティングされたペレットではより遅く、フローターではより速くなった）。したがって、これらの製剤はベキサグリフロジンの薬物動態プロファイルを変更することには成功したが、それらの保存有効期間は商業目的には最適ではない。

実施例３-浮遊性錠剤
胃内容物中に浮遊する錠剤は、胃からの移動を遅延させ、上記の実施例１で説明したように、胃からの急速な早期排出を回避することができる。

以下の組成（１錠あたりのｍｇ）を有する２つの原型の製剤を調製した。

これらの錠剤を４０Ｎ又は５０Ｎの硬度に圧縮し、次いで実施例１及び２と同様にインビトロ溶出試験に供した。８時間及び１２時間で放出されたベキサグリフロジンのパーセンテージは以下の通りであった。

これらの結果に基づき、最終的な錠剤製剤を以下のように選択した。

これらの錠剤は、（ａ）ベキサグリフロジン、ＭＣＣ、ジベヘン酸グリセリル、及びＰＥＯを合わせ、（ｂ）二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを合わせ、次いで、直接圧縮のために（ａ）と（ｂ）とを合わせて錠剤を形成することによって製造される。

加速安定性研究により、錠剤は４０℃、７５％の相対湿度で８週間安定であり、溶出プロファイルの差は最小限であることが示された。

実施例４-より速い徐放性を有する錠剤
同様の錠剤組成及び直接圧縮製造技術を維持しながら、実施例３の粘膜付着性錠剤からより速い放出を得るために（４～６時間で完全に放出することを目的として）、さらなる作業を行った。したがって、錠剤の組成を変更し、調査の結果、さらに２つの製剤を得た。

これらの錠剤は、実施例３と同じ様式で製造された。すなわち、滑沢剤及び流動促進剤を除くすべての成分を合わせ、次いで、これらを合わせた滑沢剤／流動促進剤と混合し、硬度３０Ｎへの直接圧縮によって錠剤へと圧縮した。

錠剤の８時間にわたる溶出プロファイルは以下の通りである。

錠剤は４０℃、７５％のＲＨで少なくとも８週間安定であった。この保存後、錠剤Ｊの溶出プロファイルは無視することができるほどの違いしか示さなかったが、錠剤Ｋの放出プロファイルはわずかに速かった。さらに、両方の錠剤は保存後にわずかに固くなった。

したがって、実施例３よりも早い放出が成功理に達成された。

実施例５-ラクトースを含まない徐放性錠剤
実施例４の錠剤Ｊは、ラクトースを含む。これは動物由来の材料であるため、錠剤が同様の放出プロファイルを有することを目的として代替の充填剤を試験した。特に、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びマルトデキストリンを代替物として試験した（各場合において４５ｍｇ）。

これら４つの成分すべてが、ベキサグリフロジンと適合性であることが最初に示された。

ラクトースに代えてマンニトールを使用することにより、同様の放出挙動を有する錠剤が得られ、両方の製剤はインビトロで５時間で９０％超を放出した。より高い錠剤硬度（４５～５５Ｎ）を試したところ、浮遊時間が短くなり、溶解がわずかに速くなった。

マルトデキストリン、ソルビトール、及びキシリトールでは、おそらくそれらの溶出がより高いことに起因して、ラクトース及びマンニトールよりもわずかに速い放出プロファイルが得られた。

全体として、ラクトースを代替の賦形剤に置き換えることで、同等の溶解挙動を達成することが可能であった。

実施例６-臨床試験用の徐放性錠剤
実施例３の最終製剤並びに実施例４の錠剤Ｊ及びＫを含む５つの浮遊性粘膜付着性錠剤を臨床試験のために調製した。それらの組成及び特性は以下の通りであった。

一般に、これらは、（ａ）ベキサグリフロジン及びＭＣＣの混合物、（ｂ）滑沢剤及び流動促進剤の混合物、（ｃ）残りの成分の混合物を合わせることにより、製造した。次いで、１４×６ｍｍのカプレット形状のパンチを備えた回転圧縮機を使用して、この混合物を所望の硬さに圧縮した。摩損度は１％ｗ／ｗ以下であった。

製剤Ｎを用いていくらかの粘着性が見られたので、ステアリン酸マグネシウムの量を４．５ｍｇに増量し、これによって問題を解消した。次いで、二酸化ケイ素の量をさらに増加することにより、製剤Ｏを得た。

製剤Ｌ、Ｍ、及びＯは、溶解、安定性などで最良の全体的特性を有することが見出された。溶解時間の影響をさらに研究するために、これら３つの錠剤を選択し、錠剤Ｌは、サンプル１０時間～１２時間に８０％から９０％の放出に移行し、錠剤Ｍでは、これが８時間～１０時間で生じ、錠剤Ｏでは、５時間～６時間で生じた。したがって、その溶出プロファイルを反映させるために、これらの錠剤をＸＲ１１、ＸＲ８、及びＸＲ５と命名し、臨床試験に進めた。

実施例７-臨床試験用の錠剤の代替用量
実施例６（錠剤Ｏ）のＸＲ５の結果に基づいて、１０ｍｇ又は３０ｍｇのベキサグリフロジンを含む以外は同様の方法で、さらなる浮遊性粘膜付着性錠剤を調製した。さらに、これらの錠剤は、ＯｐｄａｒｙＩＩホワイトを用いて作製したフィルムコーティングを有した。最終錠剤は以下の組成を有した（１錠あたりのｍｇ）。

コーティングされた錠剤を５０℃で最大２４時間硬化させ、硬度に対する影響を研究した。錠剤の溶解放出プロファイル及び硬度は硬化によって影響を受けなかったため、この処理はさらなる研究では使用されなかった。

加速安定性研究では、錠剤の溶解特性に対する影響は示されなかった。

インビトロ溶出試験（上記と同様に実施）におけるベキサグリフロジンの放出は以下の通りであった。

これらの錠剤の安定性及び放出プロファイルは意図した特性と一致していたため、それらを、実施例６のＸＲ５、ＸＲ８、及びＸＲ１１錠剤とともに、ヒト臨床試験に進めた。

実施例８-粒度分布
２０ｍｇ又は３０ｍｇの総用量のベキサグリフロジンを有する５種のＸＲ錠剤を用いて、インビトロ溶出試験において錠剤の溶出に対する結晶性ベキサグリフロジンの粒度分布の影響を評価した。２２０μｍ又は３２５μｍのｄ（０．９）などの約１０μｍ～約７００μｍの範囲のｄ（０．９）値を用いた様々な粒度分布（すなわち、結晶性ベキサグリフロジン粒子の累積体積の９０％が１０μｍ～７００μｍの直径を有する、粒度分布）を試験した。これらの異なるｄ（０．９）値では、錠剤溶出プロファイルの有意な変動は観察されなかったため、結晶性ベキサグリフロジンの粒度分布は錠剤溶出の重要なパラメータとはみなされない。

実施例９-臨床試験
これらの浮遊性錠剤の複数回用量の薬物動態を評価するために、健常な男性対象において、２部構成の第１相非盲検試験を実施した。第１部では、ＸＲ５、ＸＲ８、又はＸＲ１１錠剤（実施例６）のＰＫプロファイルを評価した。パート２では、５時間の放出プロファイルを有する錠剤の３つの投与量強度（１０ｍｇ、１５ｍｇ、及び３０ｍｇ）（実施例７）を評価した。二次的な目的は、ベキサグリフロジンの安全性及び忍容性を評価し、ＰＫパラメータに対する食物の影響を評価することであった。

第１部ではクロスオーバー設計を使用した。２０人の対象に、１５ｍｇの３つの各錠剤又は２０ｍｇのカプセル剤（２０ｍｇのベキサグリフロジン及びケイ化微結晶セルロースを含むサイズ２の白色不透明ゼラチンカプセル剤）を投与した。４つの投与期間があり、それらの間にはウォッシュアウトはなかった。第１の投与期間は、絶食状態で２日間、１日１回投与し、続いて摂食状態で１日投与することから構成された。第２～第４の投与期間は、絶食状態で１日投与し、摂食状態で１日投与することから構成された。第１の投与期間が各製剤を５回組み込むという単一の制約を伴って、４期間のクロスオーバー研究に関して可能な２４の順列のうちの１つで４つの製剤のうちの１つを受け取るように対象を無作為化した。

第２部では、３０人の対象における並行設計を用いた。錠剤を１日１回、絶食状態で２日間及び摂食状態で１日投与した。

噛まずに飲み込むために対象は立位をとりながら、約２００ｍＬの水と一緒に錠剤（又はカプセル剤）を投与した。絶食しながらの投与は、最低１０時間の一晩の絶食後に行われた。絶食状態における投与では、投与の１時間後に朝食が提供された。摂食状態における投与は、標準的な食事の開始から３０分後に行われた。検証済みＨＰＬＣＭＳ／ＭＳ法により、Ｋ_２ＥＤＴＡで抗凝固処理した全静脈血のサンプルから、ベキサグリフロジンの血漿中濃度を決定した（下記を参照のこと）。

図１は、試験の第１部での絶食状態の対象におけるベキサグリフロジンの幾何平均血漿中濃度を示している。カプセル剤は高いＣ_ｍａｘを示しているが、ＸＲ５、ＸＲ８、又はＸＲ１１錠剤を使用するとこれは成功裡に低下し、絶食状態の対象において３種のＸＲ錠剤すべてで３時間のＴ_ｍａｘ中央値であり、（カプセル剤での１時間と比較して）延長された吸収期を提供した。それらの低用量（１５ｍｇ対２０ｍｇ）を考慮すると、錠剤の正規化Ｃ_ｍａｘは、１０．２ｎｇ／ｍＬ／ｍｇと比較して５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ未満に低下した。程度は低いがＣ_ｍａｘも摂食状態で低下した。ＸＲ１１が最大の低下を示した。Ｃ_ｍａｘに達した後、血漿中濃度は、錠剤で、及びカプセル剤でも、二相性の様式で低下した。全体として、特定の薬物動態パラメータは以下の通りであった。

図２は、試験の第２部での絶食状態の対象におけるベキサグリフロジンの幾何平均血漿中濃度を示している。３つの用量（１０、１５、及び３０ｍｇ）はすべて、延長された吸収期を示し、絶食状態の対象においてすべての用量で３時間のＴ_ｍａｘ中央値であった。Ｃ_ｍａｘに達した後、３つの錠剤すべてで血漿中濃度は二相性の様式で低下した。曝露（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}及びＣ_ｍａｘ）は、一般に１０～３０ｍｇの範囲で用量に比例する様式で増加するようであったが、クリアランス及び分布量は用量に依存しなかった。全体として、特定の薬物動態パラメータは以下の通りであった。

薬物動態試験を要約すると、ＸＲ１１、ＸＲ８、及びＸＲ５錠剤の投与は、カプセル剤製剤と比較して長期の吸収をもたらした。平均曝露は、どちらの食事状態でも、１５ｍｇのＸＲ製剤の投与後よりも２０ｍｇのカプセル剤製剤の投与後に高かった。ＸＲ製剤の中で、ＸＲ５が最大の曝露を生じた。摂食状態でのＸＲ製剤の投与は、絶食状態での投与と比較して、ＡＵＣ_０－２４及びＣ_ｍａｘについてそれぞれ２７％から４９％及び７１％から９７％へと曝露が増加した。１０、１５、及び３０ｍｇのＸＲ５製剤の投与により、用量に比例して曝露が増加した。

ヒト血漿サンプルの分析方法
上記の通り、検証済みＨＰＬＣＭＳ／ＭＳ法により、ヒト血漿サンプル中のベキサグリフロジン濃度を決定した。好適な方法の一例を以下に提供する。

内部標準「ＩＳ」は、６つのヘキソース炭素が^１３Ｃで置換されたベキサグリフロジンであった。トルブタミドなどの他の内部標準を使用することができるが、同位体標識された内部標準が好ましい。

各実施では、ＩＳから分析物への寄与又はその逆の寄与を監視するために、「ブランク＋ＩＳ」及び「ブランク＋薬物」サンプルが含まれる。すべての標準及び再構成のための溶媒は、メタノールである。マトリクスは、Ｋ_２ＥＤＴＡで抗凝固処理したヒト血漿である。

分析方法は以下のように進める：標準物、ＱＣ、ブランクマトリクス、及び研究サンプル（該当する場合）を解凍し、約３分間ボルテックスした後、ピペッティングする；１００μＬのブランク血漿をブランク、ブランク＋ＩＳ、ブランク＋薬物、試験物、及び校正標準物、５μＬの１６０００ｎｇ／ｍＬベキサグリフロジンスパイク溶液を含むスパイクブランク＋薬物、５μＬの８０ｎｇ／ｍＬスパイク溶液を含むスパイク試験物に添加する；校正標準物に、各濃度の５μＬのスパイク溶液を添加する；ＱＣチューブに、適切な濃度及び複製数の１００μＬのＱＣサンプルを添加する；該当する場合は、１００μＬの各試験サンプルを適切なチューブに添加する；該当する場合は、５μＬのＭｅＯＨをブランク、ブランク＋ＩＳ、ＱＣ、及び研究サンプルチューブに添加する；５０μＬのＩＳを試験物、ブランク＋ＩＳ、校正標準物、及びＱＣ（及び該当する場合は研究サンプル）チューブに添加する；５０μＬのＭｅＯＨをブランク及びブランク＋薬物チューブに添加する；高速で約２分間ボルテックスする。

タンパク質沈殿抽出手順は以下の通りである：５００μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）をすべてのチューブに添加する；チューブを高速で約３分間ボルテックスし、次いで３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する；上清を１６×１００ｍｍのラベル付きチューブに移す；窒素気流下、４０℃の浴中で約１０分間蒸発乾固する；各チューブに２００μＬのＭｅＯＨを用いてすべてのサンプルを再構成し、高速で約１分間ボルテックスする；ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のためにオートサンプラバイアルに移す；バイアルを３０００ｒｐｍで約５分間遠心分離する。

使用した機器は、真空デガッサ，ＤＧＵ１４Ａ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐ；溶媒送達システム，ＬＣ－１０ＡＤｖｐ，ＳＣＬ－１０Ａｖｐ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐ．；オートインジェクター，ＨＴＣＰＡＬ，ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ；３５℃のカラムヒーター，ＴＳ－１３０，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）；質量分析計，Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（ＡＰＩ４０００），Ｓｃｉｅｘであった。

実施例１０-追加の錠剤強度
実施例９を補足するために、３ｍｇ及び９０ｍｇのベキサグリフロジンの錠剤を調製した。３ｍｇの錠剤は実施例９の錠剤と同様であるが、賦形剤が９０ｍｇの錠剤から除去され、これらは浮遊特性を失った。浮遊特性を観察するためにプラセボ錠剤も調製した。粘膜付着剤はすべての錠剤で保持した。新しい錠剤は以下の組成を有した。

錠剤ＳにＭＣＣが含まれていないことが、圧縮性に影響を与え、重度の積層が観察されることが見出された。したがって、２５ｍｇ若しくは５０ｍｇのＭＣＣを含むか、又は２０ｍｇのラクトース及び２５ｍｇのＭＣＣの組み合わせを含む、さらなる９０ｍｇの錠剤を調製した。さらに、滑沢剤及び流動促進剤をベキサグリフロジンとともに共ふるいにかけ、積層を減少させた。観察された溶出及び浮遊性プロファイルに基づいて、以下の錠剤を臨床使用のために調製した。

これらは、前と同様に、（ａ）ベキサグリフロジン及びＭＣＣを、（ｂ）ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、ラクトース、及びジベヘン酸グリセリルとともに共ふるいにかけることによって混合し、続いて（ｃ）ステアリン酸マグネシウム及び二酸化ケイ素の混合物を添加することによって製造した。この材料を１４×６ｍｍのカプレット形状のパンチで所望の硬さに圧縮し、次いで錠剤をコーティングした。

これらの錠剤からのベキサグリフロジンの放出を、上記のＵＳＰ＜７１１＞に従ったインビトロ溶出試験（ＵＳＰ装置１、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを充填、５０ｒｐｍ、３７℃で攪拌、交換せずにサンプリング）によって評価した。以下の表は、０．１Ｎ ＨＣｌ中のベキサグリフロジンの検出に好適であるクロマトグラフィー条件を示している。装置１からの１０ｍＬのサンプルを１０μｍ ＰＶＤＦフィルターに通し、５０μＬをクロマトグラフィーカラムに注入する。

これらのインビトロ溶出試験の結果は以下の通りである。

摂食状態及び絶食状態の患者の臨床試験におけるＴ１０及びＴ３０錠剤の特定の薬物動態パラメータは以下の通りである。

実施例１１-さらなる粘膜付着性臨床用錠剤
上記の実施例に基づいて、錠剤を臨床試験用に以下の通りに調製した。

錠剤を以下のように製造した：（ｉ）＃２０シーブを備えた振動ふるい機を使用して、ベキサグリフロジン、コロイド状二酸化ケイ素、及びＭＣＣのうちの８０％を共ふるいにかける；（ｉｉ）ふるいにかけた材料をコンテナタンブラー中で１４ｒｐｍ（Ｕ５）又は１８ｒｐｍ（Ｕ１０及びＵ２０）で６分間ブレンドする；任意選択的に、（ｉｉｉ）この材料を残りのＭＣＣとともに、８１３μｍスクリーンを備えたコニカルスクリーンミルを通して１０００ｒｐｍでふるいにかけ、混合物「Ａ」を得る；（ｉｖ）＃２０シーブを備えた振動ふるい機を使用して、ポリエチレンオキシド、ジベヘン酸グリセリル、及びラクトースをふるいにかけて、混合物「Ｂ」を得る；（ｖ）混合物「Ａ」及び「Ｂ」をコンテナタンブラー中で１４ｒｐｍでブレンドする；（ｖｉ）＃３０シーブを通してふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを添加し、コンテナタンブラー中で１４ｒｐｍでブレンドする；（ｖｉｉ）１４．８×６．５ｍｍの斜角のカプレット形状のパンチ及び適切なダイを使用し、１０個のパンチセットを用い、かつ、２０～５０ｒｐｍの強制供給機（force feeder）及び５５～７０ｒｐｍのタレット（turret）を備えたＫｏｒｓｃｈＸＬ１００プレス、又は３２個のパンチセット及び最小限の強制供給機を備えたＴ－３００プレスを用いて、この材料を錠剤コアに圧縮する；（ｖｉｉｉ）除塵する；（ｉｘ）６００ｍｍ（Ｕ５）又は８００ｍｍ（Ｕ１０及びＵ２０）のパン中のコーティング材料の１８％ｗ／ｗ懸濁液を用いてコーティングする。

インビトロ溶出試験におけるベキサグリフロジンの放出は以下の通りであり、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを用い、３７±０．５℃に維持され、５０ｒｐｍで攪拌されるＵＳＰ装置１で測定された。

錠剤が安定であることを確認した。２０ｍｇの用量のベキサグリフロジンを必要とする臨床用途のために、Ｕ２０錠剤を選択した。

わずかな変更を加えて、同様の方法で、さらなる錠剤のバッチを調製した。例えば、ステップ（ｖｉｉ）は、１９個のヘッドを備えるＫｉｌｌｉａｎＴ－２００プレスを使用するように変更された。さらに、ステップ（ｉｘ）のコーティング材料の濃度を１８％から１２％に減少させた。これらの変更されたプロセスによって製剤された錠剤は、所望の特性を有していた。

Ｕ２０錠剤の参照バッチを調製し、錠剤サンプルのインビトロ溶出試験により、１、３、５、及び８時間後にそれぞれ７％、２７％、５０％、及び８６％のベキサグリフロジンの放出が示された。９つのさらなる製造バッチで試験を行い（すべて１、５、及び８時間で試験し、５つは３時間でも試験した）、ｆ_２値は参照錠剤と比較して５４～９４の範囲内であった。

実施例１２-安定性試験
Ｕ２０錠剤は、２５℃／相対湿度６０％又は３０℃／相対湿度７５％のいずれかで最大５年間保存され、その溶出をＵＳＰ＜７１１＞に従い、様々な時点（３、６、９、１２、１８、２４、３６、４８、及び６０ヶ月）での模擬胃液中のインビトロ溶出試験で調べた。

図３は、模擬胃液中での１、３、５、及び８時間後の試験による６つの代表的な保存された錠剤からのベキサグリフロジン放出の平均％を示している。両方の保存条件下かつ５年間の完全な期間にわたり、溶出試験において１時間後に放出された％は１７％を十分に下回り、３時間後では十分に２０～４５％（さらに２３～４３％）の範囲内であり、５時間後には十分に４５～７５％（さらに４８～６８％）の範囲内にあり、８時間後には８０％を十分に上回った。

２５℃で保存されたサンプルの場合、線形回帰は、１時間及び８時間後に放出された平均％に対して非常にわずかな正の傾きを示し、３時間及び５時間後に放出された平均％に対して非常にわずかな負の傾きを示す。３０℃で保存されたサンプルの場合、線形回帰は、８時間後に放出された平均％に対して非常にわずかな正の傾きを示し、１、３、及び５時間後に放出された平均％に対して非常にわずかに負の傾きを示す。しかしながら、両方の保存条件下において、４つの溶解時点すべてで９５％信頼区間の上限及び下限は、それぞれ０より大きく及び０より小さく、傾きが０と有意に異ならないことを示している。さらに、経時変化の大きさが小さいことは、錠剤の放出プロファイルが５年までの保存では有意に変動しないという解釈と一致している。

実施例１３-無作為対照試験におけるＵ２０製剤の有効性
後期段階の臨床開発を支援するために、約８００，０００錠の５つのバッチを含む７つのバッチのＵ２０錠剤を調製した。試験は、それぞれ２００～１７００人の対象で、以下のように行った。

実施例１４-Ｕ２０を使用した臨床薬理研究及び食品効果研究
インビボ実験によるＵ２０製剤の追加の特性評価は、製剤によって送達されるベキサグリフロジンの薬物動態に対する事前の食物摂取の効果及び薬物動態に対する他の薬剤の同時投与の効果を調べる５つの臨床薬理研究の過程で提供された。追加の薬剤が併用投与されなかった後者の研究群（すなわち、対照群）の結果のみが、以下の編集で提供される。

投与後４時間は食事又は栄養を与えない少なくとも１０時間の一晩の絶食状態の後、Ｕ２０錠剤が付与された。錠剤を２４０ｍＬの水と一緒に摂取したが、摂取の１時間前又は１時間後は水は与えられなかった。追加の薬剤の共投与は許可されなかった。

示された対象数（ｎ）の幾何平均値は以下の通りである。

これらのデータは、実験対象のコホートにおける製剤のインビボ分析から生じる薬物動態パラメータの一般的に予想される変動を示している。データはまた、クロスオーバー設計で試験を行うことの重要性を示しているため、各個人が自身の対照として機能する。用量正規化Ｃ_ｍａｘの平均値は、５．７ｎｇ／ｍＬ・ｍｇのベキサグリフロジンであり、絶食状態で投与された即時放出カプセル剤の用量正規化Ｃ_ｍａｘの対応する値は、６．７、１６．７、及び３４ｍｇのベキサグリフロジンを含むカプセル剤では、それぞれ１２．６、１１．３、及び１１．５ｎｇ／ｍＬ・ｍｇのベキサグリフロジンであった。絶食状態で投与された５０ｍｇ経口溶液投与量についての用量正規化Ｃ_ｍａｘは、１３．８ｎｇ／ｍＬ・ｍｇのベキサグリフロジンであった。２５２３ｎｇ・ｈ／ｍＬの５０ｍｇの経口溶液でのＡＵＣ_０－ｔは、２０ｍｇの投与強度の１００９ｎｇ・ｈ／ｍＬに相当する。したがって、Ｕ２０製剤は、急速に吸収される経口溶液と比較して、用量正規化ＡＵＣ_０－ｔをわずかに減少させながら、大幅に低い用量正規化Ｃ_ｍａｘを提供する。

食物の事前消費の影響は、複数の研究にわたってほぼ一貫している。対象を無作為シーケンスで割り当てた特化した食物効果研究では、摂食状態での摂取後の幾何平均Ｃ_ｍａｘは、絶食状態での１３３．７ｎｇ／ｍＬと比較して、１７５．７ｎｇ／ｍＬであったか、又は絶食時の幾何平均Ｃ_ｍａｘの１３１．４％であった。ＡＵＣ_０－ｔ及びＡＵＣ_０－∞も、摂食状態で増加したが、それぞれ１３．９％及び１１．１％の小さい割合だけであった。Ｔ_ｍａｘ中央値は、絶食状態では投与後３．５時間であり、摂食状態では投与後５時間であった。異なる食事状態での投与後に薬物動態の比較が行われた他の研究では、絶食状態でのＴ_ｍａｘ中央値は、典型的には３時間であり、摂食状態でのＴ_ｍａｘ中央値は、典型的には５時間であった。したがって、高脂肪、高カロリーの食事の事前消費の効果が比較的穏やかであり、いずれの食事状態でも投与後に測定される薬物動態パラメータが大きく変動しないことは、本発明の製剤の利点である。

いくつかの臨床薬理研究では、対象が最低１０時間絶食し、次いで３０分以内に高カロリー、高脂肪の食事を消費するプロトコルに従って、対象に摂食状態で投与した。対象は食事開始から３０分後にＵ２０錠剤を摂取し、その後、少なくとも４時間は追加の食物を消費しなかった。この種類のいくつかの研究から得られた結果を次の表に示し、幾何平均値として提供する。

薬物間相互作用の臨床薬理学研究では、ベキサグリフロジンの薬物動態に対するＧＬＰ－１受容体作動薬であるエキセナチドの効果を無作為化クロスオーバー研究において研究した。ＧＬＰ－１受容体作動薬は胃内容排出を遅延させることが既知であり、ベキサグリフロジン剤形は胃滞留メカニズムを有するため、遅延がベキサグリフロジンの送達に悪影響を与える可能性に対処することが重要であると考えられた（例えば、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ （ＥＭＡ／ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２８０／９６ Ｃｏｒｒ１）セクション５．１．４．２．を参照のこと）。この研究では、参加者は、ベキサグリフロジンのみを最初に受けるか、又はベキサグリフロジン及びエキセナチドの併用治療を最初に受けるかのどちらかに割り当てられた。各グループは、２つの治療期間が７日間のウォッシュアウト期間で区切られたクロスオーバー様式（２期間、２治療のクロスオーバー設計）で、両方の治療を交互に受けた。１０μｇのエキセナチドを皮下注射によって送達してから３０分後に投与したベキサグリフロジンのＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_０－∞、及びＣ_ｍａｘによって測定される全身曝露は、ベキサグリフロジン単独の投与と比較して、それぞれ約４８％、３８％、及び２５％増加した。ベキサグリフロジン単独のものに対するベキサグリフロジン及びエキセナチドのＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_０－∞、及びＣ_ｍａｘの幾何最小二乗平均の比［９０％信頼区間］は、それぞれ１４７．５０％［１３０．２３％、１６７．０７％］、１３７．５６％［１２２．２８％、１５４．７５％］、及び１２５．２７％［１０４．４５％、１５０．２４％］であった。信頼区間のエンドポイントは８０～１２５％の範囲から外れており、これは、エキセナチドの後にベキサグリフロジンを投与した場合に相互作用が曝露の変化をもたらすことを示しているが、ベキサグリフロジンの薬物動態に対するエキセナチドの効果は、患者の安全を脅かすほど、又は処方パターンの変更を推奨するほど大きくない。ベキサグリフロジン及びエキセナチドとベキサグリフロジン単独とを比較した場合の対象内変動は、一次ＰＫパラメータであるＡＵＣ_０－ｔ及びＡＵＣ_０－∞については２２％未満であり、Ｃ_ｍａｘについては約３２％であった。エキセナチド注射の３０分後にベキサグリフロジンを投与した場合には吸収が遅延し、Ｔ_ｍａｘの中央値は、ベキサグリフロジン単独の投与後の投与後２．００時間と比較して、投与後５．００時間であった。

実施例１５-集団薬物動態モデリング
薬物動態モデリング（集団ＰＫモデリング）と組み合わせた、大きな多様な集団から得られた血漿薬物濃度のスパースサンプリングは、薬物の薬物動態に対する潜在的な影響（共変量）を調べるためのツールである。ベキサグリフロジン集団ＰＫ分析のためのサンプルを、健常なボランティア又は薬物動態を評価する研究に登録された糖尿病患者、多施設国際臨床試験から検体を得るためのスパースサンプリングプログラムに参加している糖尿病患者、中等度の肝障害を有する患者、及び非盲検導入期間（すべての対象がベキサグリフロジンを受けた期間）に参加している高血圧患者から得た。参加者は、北米、ヨーロッパ、及び東アジアから募集された。分析用のデータベースには、６２４７の濃度記録を有する８８４人の対象が含まれていた。分析には、Ｔ３、Ｔ１０、Ｔ３０、及びＴ９０製剤、並びにＵ５、Ｕ１０、及びＵ２０製剤に曝露された参加者が含まれていた。対象のほとんどは、Ｕ２０製剤に曝露された。スパースサンプリングプログラムへの参加に同意した対象は、投与後の、典型的には、投与開始から６～８週間後の様々な時間数で採取された３つの血液サンプルを提供した。研究データには、投与履歴（投与強度、投与の日時）、血漿中濃度及び対応するサンプル収集日時、人口統計学的記述子、検査値、及び併用薬の記録が含まれていた。このモデルには、食事状態、年齢、体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、身体表面積、アルブミン、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、クレアチニンクリアランス、用量、性別、人種、疾患状態、国籍、及び併用薬に関する用語が最初に含まれていた。

このデータは、吸収段階のトランジットコンパートメントモデルを排出段階の典型的な中枢及び末梢の２つのコンパートメントモデルと組み合わせることによって良好にフィッティングした。吸収速度定数、クリアランス、及び中央コンパートメント体積についての個人間変動は、対数正規分布であるとみなされたが、実際の分布はより大きなファットテールを有していた。全体として、最終的なＰＰＫモデルは、観察されたデータを非常によく説明している。体重、クレアチニンクリアランス、食事状態、及びアジア人種がＰＰＫモデルでは有意であった。より体重の重い患者は曝露量がより少ないことが見出されたが、クレアチニンクリアランスの減少は曝露量がより多いことに関連していた。摂食状態はＣ_ｍａｘを低下させることが見出されたが、ＡＵＣ及びＣ_ｍｉｎは絶食状態での摂取後に観察されたものと同様であった。食物効果の集団ＰＫ推定値は、決定的な食物効果研究のものと反対であり、集団ＰＫ研究のデータの研究別（by-study）分析は、食物効果研究データが集団全体の当該データから逸脱しているようであることを示した。アジア人種は、より高いＣ_ｍａｘ及びクリアランスと関連していた。

健常な白人から構成される参照集団の集団ＰＫシミュレーションにより、７．６７のＣ_ｍｉｎに対するＣ_ｍａｘの比及び１０２３ｎｇ・ｈ／ｍＬの定常状態での２４時間ＡＵＣ中央値に対して、１１２ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘ中央値及び１４ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍｉｎ中央値が得られた。糖尿病白人集団のシミュレーション値では、約１０％低い中央値が得られ、Ｃ_ｍｉｎに対するＣ_ｍａｘの比率は７．６６であった。後者の集団のＣ_ｍｉｎの第１及び第３四分位数は１０．６及び２０．２ｎｇ／ｍＬであり、１０ｎｇ／ｍＬの標的濃度を上回っていた（インビトロＩＣ_５０の約１０倍）。Ｃ_ｍｉｎ≧１０ｎｇ／ｍＬ及び１０未満のＣ_ｍｉｎに対するＣ_ｍａｘの比は、徐放性製剤開発プログラムの設計目標であった。

実施例１６-臨床的に許容される固体剤形
本発明者らは、本発明の徐放性製剤がインビトロ溶出試験の厳密で十分に認められた基準に従って一貫した挙動を取ることを保証する錠剤組成物及び製造方法を提供した。しかしながら、製剤のインビボ挙動のすべての態様をインビトロ試験で把握することはできない。異なる製剤が、材料が異なる組成物又は徐放を達成するための異なる原理によって同様の特性を製剤に付与するように設計されている場合、正式な生物学的同等性試験によってインビボ特性が同様であることを確認することができる。そのような試験は、吸収の速度及び程度が、新しい組成物によって有意に又は好ましくないほど変更されないことを保証する。

Ｕ５、Ｕ１０、及びＵ２０製剤の胃貯留錠剤は、ヒト糖尿病患者での大規模な無作為対照試験で試験され、統計的に有意な治療効果をもたらすことが見出されている。さらなる製剤が同様の治療上の利益を提供することを保証し、臨床的に許容されるためには、ヒト消費について定められた錠剤の各バッチが上記の３つのレベルのプロセスによる正式な溶出合否判定試験（すなわち、ＵＳＰ＜７１１＞合否判定表２に文書化されているもの）に合格する必要があり、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌが最初に充填され、５０ｒｐｍの攪拌速度で３７±０．５℃で維持されるＵＳＰ装置１に基づく試験方法において、１時間までにベキサグリフロジンの１７％以下が放出され、３時間までにベキサグリフロジンの２３％～４３％が放出され、５時間までにベキサグリフロジンの４５％～７５％が放出され、８時間までにベキサグリフロジンの８０％以上が放出されるものである。

製剤に大幅な変更を行う場合、これらの正式な溶出試験基準に合格することに加えて、錠剤は、少なくともＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔパラメータについて臨床的に許容される錠剤の参照バッチとインビボでの生物学的同等性を示す必要がある。

製剤は、（ｉ）疾患又は状態の治療に臨床的に有効であることが示されており、正式な溶出合否判定試験に合格する成分及び製造プロセスの許容範囲を遵守することによって十分に制御され、事前に特定された様式で製造される場合、並びに（ｉｉ）成分及び／又は製造プロセスの元の製造範囲から逸脱しているが、正式な溶出性合否判定試験に合格し、さらに元の製剤と生物学的に同等であることが示される場合に、臨床的に許容される。本発明は、そのような臨床的に許容される経口固体剤形のすべてを包含する。

以下の基準（ＦＤＡの２０１４年３月のＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： ＣＭＣ Ｐｏｓｔａｐｐｒｏｖａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｈａｎｇｅｓ Ｔｏ Ｂｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｄ ｉｎ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，付録Ｂより）は、通常の状況下では生物学的同等性の文書化を必要としない製剤への変更の程度を示している。さらに、ガイダンスの付録Ａに提供されているように、他の特定の変更が許容される場合がある。
１．合否判定基準の緩和又は試験の削除を除き、一旦指定されたＵ２０製剤の公式概要に準拠するために行われた任意の変更。
２．他の承認された仕様を変更せずに、製剤の着色、風味、又は香りのみに影響を与えることを意図した成分の完全又は部分的な削除。
３．最初の申請で承認された全製剤のパーセンテージ（ｗ／ｗ）として表され、次のパーセンテージ範囲以下である、非放出制御賦形剤の変更：充填剤（ラクトース一水和物、ＭＣＣ）±５％、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム））±０．２５％、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）±０．１％、及びフィルムコート（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩブルー）±１％。
４．賦形剤の技術グレード及び仕様が同じに維持される場合、賦形剤の供給者の変更。
５．放出制御賦形剤（ポリエチレンオキシド、ポロキサマー１８８、ジベヘン酸グリセリル）の変更が、Ｕ２０中の全放出制御賦形剤のパーセンテージ（ｗ／ｗ）として５％以下である。変更後、剤形の総重量及びその仕様はＵ２０と同じに維持される必要がある。

本発明は、例示のみを目的として上記に記載され、本発明の範囲及び趣旨内にありながら変更がなされ得ることが理解されるであろう。

Claims (56)

1. ベキサグリフロジンを含む、徐放性錠剤。
2. ベキサグリフロジン及び粘膜付着剤を含む、徐放性錠剤。
3. ベキサグリフロジンを含み、模擬胃液中のインビトロ溶出試験において、１時間後にそのベキサグリフロジンの１７％以下を放出し、８時間後に８０％以上を放出する、徐放性錠剤。
4. ３時間後にそのベキサグリフロジンの２０～４５％を放出し、及び／又は５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７５％を放出する、請求項３に記載の錠剤。
5. （ａ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７２％を放出し、（ｂ）５時間後にそのベキサグリフロジンの５０～７０％を放出し、（ｃ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４９～６９％を放出し、又は（ｄ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４８～６８％を放出する、請求項４に記載の錠剤。
6. 前記インビトロ溶出試験が、米国薬局方（ＵＳＰ）装置１を用いて、５０ｒｐｍ、３７±０．５℃で、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを用いて行われる、請求項３～５のいずれか一項に記載の錠剤。
7. 絶食状態のヒト対象の適切に構成されたコホートにおいて、ベキサグリフロジンをインビボで放出して、前記錠剤のベキサグリフロジン総含有量よりも１ミリリットルあたり少なくとも１２５，０００倍低い血漿ベキサグリフロジンの幾何平均Ｃ_ｍａｘを提供する錠剤のバッチからの、請求項１～６のいずれか一項に記載の錠剤。
8. ６０ｋｇ超の体重を有する絶食状態の対象において、前記錠剤中のベキサグリフロジン１ｍｇあたり８ｎｇ／ｍＬ以下の血漿ベキサグリフロジンＣ_ｍａｘを提供する、徐放性錠剤。
9. （ｉ）前記錠剤が１０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、Ｃ_ｍａｘが８０ｎｇ／ｍＬ以下であり、（ｉｉ）前記錠剤が２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、Ｃ_ｍａｘが１６０ｎｇ／ｍＬ以下であり、又は（ｉｉｉ）前記錠剤が４０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、Ｃ_ｍａｘが３２０ｎｇ／ｍＬ以下である、請求項８に記載の錠剤。
10. 投与から２４時間後に、１０ｎｇ／ｍＬ以上のベキサグリフロジン血漿中濃度を提供する、請求項１～９のいずれか一項に記載の錠剤。
11. 絶食状態のヒト対象において２時間～６時間のＴ_ｍａｘを提供するようにベキサグリフロジンをインビボで放出する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の錠剤。
12. ２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態のヒト対象において６００～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔを提供する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の錠剤。
13. ６５０～１１５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔを提供する、請求項１２記載の錠剤。
14. ２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態のヒト対象において６７５～１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を提供する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の錠剤。
15. ７５０～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を提供する、請求項１４記載の錠剤。
16. ２０ｍｇのベキサグリフロジンを含み、絶食状態のヒト対象において８０～１５０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃ_ｍａｘを提供する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の錠剤。
17. ８５～１４５ｎｇ／ｍＬ又は９５～１４０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃ_ｍａｘを提供する、請求項１６に記載の錠剤。
18. Ｃ_ｍｉｎ中央値に対するＣ_ｍａｘ中央値の比が１０未満であるベキサグリフロジン血漿中濃度を提供する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の錠剤。
19. ベキサグリフロジン２０ｍｇを含み、米国薬局方（ＵＳＰ）装置１を用いて、５０ｒｐｍ、３７±０．５℃で、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを用いて行われるインビトロ溶出試験において、１時間後にそのベキサグリフロジンの１７％以下を放出し、３時間後にそのベキサグリフロジンの２０～４５％を放出し、５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７５％を放出し、８時間後にそのベキサグリフロジンの８０％以上を放出する徐放性錠剤である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤。
20. （ａ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７２％を放出し、（ｂ）５時間後にそのベキサグリフロジンの５０～７０％を放出し、（ｃ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４９～６９％を放出し、又は（ｄ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４８～６８％を放出する、請求項１９に記載の錠剤。
21. 絶食状態のヒト対象において、６００～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔを提供し、６７５～１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を提供し、８０～１５０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃ_ｍａｘを提供する、請求項１９又は２０に記載の錠剤。
22. ６５０～１１５０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－ｔを提供し、７５０～１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_０－∞を提供し、９５～１４０ｎｇ／ｍＬの血漿Ｃ_ｍａｘを提供する、請求項２１に記載の錠剤。
23. 絶食状態のヒト対象が、６０～１００ｋｇの体重を有する健常な若年成人白人対象である、請求項７～２２のいずれか一項に記載の錠剤。
24. （ｉ）胃液の密度よりも低い密度を有する、及び／又は（ｉｉ）胃液と接触したときに発泡する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の錠剤。
25. ベキサグリフロジンが、結晶性固体の形態である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の錠剤。
26. ベキサグリフロジンが水不溶性物質を含む固体賦形剤内に分散されたモノリシックなマトリクスを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の錠剤。
27. 前記水不溶性物質が、ジベヘン酸グリセリルである、請求項２６記載の錠剤。
28. ３０～３５重量％のジベヘン酸グリセリルを含む、請求項２７記載の錠剤。
29. １．０４ｇ／ｃｍ^３未満の密度を有し、模擬胃液中で浮遊することができる、請求項１～２８のいずれか一項に記載の錠剤。
30. 可溶化剤を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の錠剤。
31. 前記可溶化剤が、ポロキサマー１８８などのポロキサマーを含む、請求項３０に記載の錠剤。
32. １０～１２重量％のポロキサマー１８８を含む、請求項３１記載の錠剤。
33. 充填剤を含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の錠剤。
34. ラクトース及び／又は微結晶セルロースを含む、請求項３３に記載の錠剤。
35. １１～１３重量％のラクトース及び／又は１８～２０重量％の微結晶セルロースを含む、請求項３４に記載の錠剤。
36. 流動促進剤及び／又は滑沢剤を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の錠剤。
37. ステアリン酸マグネシウム及び／又はコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項３６に記載の錠剤。
38. １．５～２．５重量％のステアリン酸マグネシウム及び／又は１．０～１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項３７に記載の錠剤。
39. 粘膜付着剤を含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の錠剤。
40. 前記粘膜付着剤が、ポリエチレンオキシドである、請求項３９に記載の錠剤。
41. １６～２０重量％の、約９００，０００以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項４０に記載の錠剤。
42. コアを取り囲むコーティングを有する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の錠剤。
43. 前記コーティングが、（ｉ）ポリビニルアルコールを含み、（ｉｉ）前記コアの重量の２．５～３．５％で存在する、請求項４２に記載の錠剤。
44. ２０～１００Ｎの硬度及び／又は１重量％以下の摩損度を有する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の錠剤。
45. ベキサグリフロジン、ジベヘン酸グリセリル、ポリエチレンオキシド、ラクトース、ポロキサマー１８８、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含み、任意選択的に、ポリビニルアルコールを含むコーティングを有してもよい、錠剤、例えば、請求項１～４４のいずれか一項に記載の錠剤。
46. １錠あたり５～５０ｍｇのベキサグリフロジン、１００～１４０ｍｇのジベヘン酸グリセリル、５０～７５ｍｇのポリエチレンオキシド、４０～５０ｍｇのラクトース、４０～４５ｍｇのポロキサマー１８８、６０～８０ｍｇの微結晶セルロース、４～５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び６～９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有し、任意選択的に、１０～１２ｍｇの前記コーティングも有する、請求項４５に記載の錠剤。
47. ５～５０ｍｇの量のベキサグリフロジンを含む錠剤のバッチであって、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌを充填し、温度を３７±０．５℃に維持して５０ｒｐｍで攪拌し、前記ＨＣｌに添加してから１、３、５、及び８時間後に１０ｍＬをそこから取り出すＵＳＰ装置１で行われるインビトロ溶出試験において前記錠剤を評価したときに、以下の基準の少なくとも１つを満たす：（ｉ）前記バッチの６つの錠剤が分析され、６つの錠剤すべてが１時間後にそれらのベキサグリフロジンの１７％以下を放出し、３時間後にそれらのベキサグリフロジンの２０～４５％を放出し、５時間後にそれらのベキサグリフロジンの４５～７５％を放出し、８時間後にそれらのベキサグリフロジンの８０％以上を放出し、（ｉｉ）６つの錠剤は基準（ｉ）を満たさなかったが、それらの６つの錠剤及びさらなる６つの錠剤の平均のベキサグリフロジン放出が、１時間後に１７％以下、３時間後に２０～４５％、５時間後に４５～７５％、及び８時間後に８０％以上であり、１２個の錠剤すべてで見られる前記ベキサグリフロジンの放出が、２ｍｇ以下の範囲内でこれらの放出基準を外れており、又は（ｉｉｉ）１２個の錠剤は基準（ｉｉ）を満たさなかったが、それらの１２個の錠剤及びさらなる１２個の錠剤の平均のベキサグリフロジン放出が、１時間後に１７％以下、３時間後に２０～４５％、５時間後に４５～７５％、及び８時間後に８０％以上であり、前記２４個の錠剤のうちの２個以下が、１時間後に１７％以下、３時間後に２０～４５％、５時間後に４５～７５％、及び８時間後に８０％以上の各範囲から１０％以上外れており、前記錠剤のいずれも、１時間後に１７％以下、３時間後に２０～４５％、５時間後に４５～７５％、及び８時間後に８０％以上の各範囲から２０％以上外れていない、バッチ。
48. 前記錠剤が、（ａ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４５～７２％を放出し、（ｂ）５時間後にそのベキサグリフロジンの５０～７０％を放出し、（ｃ）５時間後にそのベキサグリフロジン４９～６９％を放出し、又は（ｄ）５時間後にそのベキサグリフロジンの４８～６８％を放出する、請求項４７に記載のバッチ。
49. ５～５０ｍｇの量のベキサグリフロジンを含む徐放性ベキサグリフロジン錠剤のバッチであって、
    （ａ）絶食状態の健常な対象の適切に構成されたコホートに投与する際に、前記バッチからの錠剤の第１の代表的なサンプルセットが、ある場合に、Ｃ_ｍａｘの第１の平均対数及びＡＵＣ_０－ｔの第１の平均対数を提供し、前記バッチからの錠剤の第２の代表的なサンプルセットが、別の場合に、Ｃ_ｍａｘの第２の平均対数及びＡＵＣ_０－ｔの第２の平均対数を提供し、前記Ｃ_ｍａｘの前記第１及び第２の平均対数の間の差並びに前記ＡＵＣ_０－ｔの前記第１及び第２の平均対数の間の差が両方とも９０％の信頼区間を示し、そのエンドポイントが－０．２２３１４～＋０．２２３１４であり、
    （ｂ）健常な対象の適切に構成されたコホートに投与する際に、各々に、ある場合に、前記絶食状態において第１の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、別の場合に、前記摂食状態において第２の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、ｌｎ（Ｃ_ｍａｘ）及びｌｎ（ＡＵＣ_０－ｔ）の平均差が両方とも９０％の信頼区間を示し、そのエンドポイントが０．２２３１４～＋０．５８７７９であり、
    （ｃ）絶食状態の健常な対象の適切に構成されたコホートに投与する際に、各々に、ある場合に、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬の任意の事前投与なしで、第１の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、別の場合に、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬の承認された投与量の３０分後に第２の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、ｌｎ（Ｃ_ｍａｘ）及びｌｎ（ＡＵＣ_０－ｔ）の平均差が両方とも９０％信頼区間を示し、前記区間の上限が０．６９３１５未満であり、並びに／又は
    （ｄ）健常な対象の適切に構成されたコホートに投与する際に、各々に、ある場合に、前記絶食状態において第１の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、別の場合に、前記摂食状態において第２の代表的な錠剤サンプルセットから１つの錠剤が提供され、前記摂食状態のＴ_ｍａｘ値から前記絶食状態のＴ_ｍａｘの値を差し引くことによって生じる差が３．５時間以下の中央値を示す、バッチ。
50. ベキサグリフロジンの前記量が、２０ｍｇである、請求項４７～４９のいずれか一項に記載のバッチ。
51. 請求項４７～５０のいずれか一項に記載のバッチの錠剤。
52. １つ以上の放出制御剤、１つ以上のマトリクス若しくは膜改質剤、１つ以上の可溶化剤、１つ以上の流動促進剤、滑沢剤、及び／若しくは流動補助剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の密度調整剤及び／若しくは発泡成分、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、１つ以上の酸化防止剤、並びに／又は１つ以上の粘膜付着剤を含む、請求項５１に記載の錠剤。
53. ベキサグリフロジンを含み、絶食状態の対象において第１の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ、及び第１のＴ_ｍａｘ中央値を提供し、摂食状態の対象において第２の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第２の幾何平均血漿ＡＵＣ_０－ｔ、及び第２のＴ_ｍａｘ中央値を提供する、固体経口剤形であって、（ｉ）前記第２の幾何平均Ｃ_ｍａｘを前記第１の幾何平均Ｃ_ｍａｘで割った比が０．８～１．８であり、（ｉｉ）前記第２の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔを前記第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔで割った比が０．８～１．８であり、又は（ｉｉｉ）前記第２のＴ_ｍａｘ中央値を前記第１のＴ_ｍａｘ中央値で割った比が０．８～３．０である、固体経口剤形。
54. ベキサグリフロジンを含み、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬が以前に投与されていない対象における第１の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ、及び第１のＴ_ｍａｘ中央値を提供し、非経口ＧＬＰ－１受容体作動薬が以前に投与された対象における第２の幾何平均血漿Ｃ_ｍａｘ、第２の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔ、及び第２のＴ_ｍａｘ中央値を提供する、固体経口剤形であって、（ｉ）前記第２の幾何平均Ｃ_ｍａｘを前記第１の幾何平均Ｃ_ｍａｘで割った比が０．８～２．０であり、（ｉｉ）前記第２の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔを前記第１の幾何平均ＡＵＣ_０－ｔで割った比が０．８～２．０であり、又は（ｉｉｉ）前記第２のＴ_ｍａｘ中央値を前記第１のＴ_ｍａｘ中央値で割った比が０．８～３．０である、固体経口剤形。
55. ２０ｍｇのベキサグリフロジンを含む錠剤である、請求項５３又は５４に記載の固体経口剤形。
56. 糖尿病又はその症状を患っている対象を治療するための方法であって、請求項１～４６、５１～５２、又は５５のいずれか一項に記載の錠剤を前記対象に投与するステップを含む、方法。

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