CN112022835A - 一种仿生多功能纳米药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种仿生多功能纳米药物的制备方法，将聚氨基酸纳米内核载入靶向药瑞戈菲尼，聚氨基酸纳米内核外被覆连接PD‑L1抑制剂(BMS‑202)及靶向多肽基团TCP‑1的红细胞膜，制备出仿生多功能纳米药物。本发明仿生多功能纳米药物具有多重靶向性:本发明纳米药物，它不仅拥有纳米颗粒在肿瘤组织天然的被动靶向富集优势(EPR效应)，同时我们将TCP‑1插入红细胞膜表面，起到了对大肠肿瘤细胞的主动靶向作用，多重靶向作用将大大增强抗肿瘤作用，BMS‑202作用于肿瘤细胞膜表面的PD‑L1,而被肿瘤细胞内吞的内核可在肿瘤细胞内不断释放瑞戈菲尼，针对细胞内的多种激酶起到抑制作用，实现了药物对肿瘤细胞的多位点作用，3种氨基酸最佳配比使得聚氨基酸纳米内核载药能力大大增强。

Description

一种仿生多功能纳米药物的制备方法
技术领域
本发明涉及生物药制备技术领域，具体来说，涉及一种仿生多功能纳米药物的制备方法。
背景技术
瑞戈菲尼为靶向药，但口服应用使其失去精确靶向作用，并引起全身不良反应，因此我们需要设计一种纳米药物，增强抗肿瘤的靶向作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种仿生多功能纳米药物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，一种仿生多功能纳米药物的制备方法，包括制备聚氨基酸纳米内核，将聚氨基酸纳米内核载入靶向药瑞戈菲尼，聚氨基酸纳米内核外被覆连接PD-L1抑制剂(BMS-202)及靶向多肽基团TCP-1的红细胞膜，制备出仿生多功能纳米药物，其具体方法如下：通过心脏穿刺的方式抽取小鼠全血，并经过离心、低渗裂解、再离心、超声机处理及聚碳酸酯多孔膜过滤步骤,获得径粒一致的红细胞膜囊泡，之后将红细胞膜囊泡与聚氨基酸纳米内核按比例1ml全血:1mg纳米颗粒混合，再经过滤、透析，完成制备，通过在制备的聚氨基酸纳米内核过程中加入瑞戈菲尼，聚氨基酸纳米内核与红细胞膜囊泡混合步骤中载入BMS-202、TCP-1,使其形成最终具有生物学活性的多功能仿生纳米药物，所述聚氨基酸纳米内核的制备包括氨基酸NCA合成、氨基酸NCA纯化、多种氨基酸NCA聚合和脱保护，所述氨基酸NCA合成包括苯丙氨酸NCA合成、胱氨酸NCA合成和谷氨酸NCA合成，所述氨基酸NCA纯化包括苯丙氨酸NCA纯化、胱氨酸NCA纯化和谷氨酸NCA纯化。
进一步的，所述胱氨酸NCA合成方法如下：
(1)取三口瓶并在火焰上烤瓶两次，之后加入THF约300ml，用铁架台架好，放入油浴锅加热，设置温度为57℃；
(2)玻璃管接通氮气，调试转子，并使玻璃管在液面下吹入氮气气泡；
(3)第一次投料：取胱氨酸15克和三光气20克从投料口加入，调节转子转速及氮气吹气速度开始反应；
(4)2小时后进行第二次投料：量同步骤(3)继续反应；
(5)3小时后，反应液呈粉色，取预先放入-20℃冰箱冷藏的正乙烷1500ml倒入到2L烧杯内，将反应液缓慢倒入正乙烷内搅拌，见粉色不溶产物沉底将其经过布氏漏斗过滤后产物倒入烧杯，加入乙酸乙酯200ml，同时搅拌，溶解后倒入分液漏斗内，冰水洗涤4次至粉色澄清，再洗涤一次，溶解的粉色产物经上口倒出至锥形瓶，加入适量无水硫酸钠；
(6)密封锥形瓶，-20℃过夜；
(7)取安瓶一只烤瓶两次，锥形瓶中产物经G4砂芯漏斗抽至安瓶中，连接冷井及液氮，抽干(每1小时倒出冷井内乙酸乙酯)；
(8)抽干后的产物充氮气保护并密封，在-20℃冰箱内保存得到胱氨酸NCA；
(9)按照步骤(1)-(8)同理制备出苯丙氨酸NCA和谷氨酸NCA。
进一步的，所述苯丙氨酸NCA纯化步骤如下：
(1)将苯丙氨酸NCA称重取20克倒入烧杯内；
(2)将预先放入-20℃冰箱的乙酸乙酯250ml逐渐倒入苯丙氨酸NCA，边倒边搅拌使其溶解；
(3)将混合液倒入分液漏斗中，将预先冷冻的冰水倒入分液漏斗中30ml洗涤，放出下层的水及杂质，洗涤4次，剩余溶液经上口倒入锥形瓶，倒入无水硫酸镁密封，-20℃冻存；
(4)冷冻5小时后取出锥形瓶用G4砂芯漏斗抽至预先烤过2次的安瓶中；
(5)连接冷井和液氮，抽干；
(6)密封后-20℃冻存得到苯丙氨酸NCA纯化液，同理按照上述步骤得到胱氨酸NCA和谷氨酸NCA的纯化产物。
进一步的，所述多种氨基酸NCA聚合和脱保护具体步骤如下：
(1)多种氨基酸NCA聚合：取安瓶烤瓶3次备用，用溶剂系统向安瓶内加适量DMF二甲基甲酰胺，向安瓶中加入n-Hex7.6mg，连接真空泵并将安瓶放置于搅拌器上搅拌，称量谷氨酸NCA0.93克加入安瓶，打开真空泵抽气至不产生气体，充氮气保护，继续搅拌3d，称量胱氨酸NCA1.09克和苯丙氨酸NCA1.43克加入安瓶混匀，接真空泵抽同时搅拌至无气体产生，充氮气保护，继续搅拌3d再透析冻干；
(2)脱保护：取上述聚合物500mg加入带转子的小安瓶中，加入1:10体积的三氟乙酸5ml，加入1:3体积的HBr/乙酸1.5ml，反应1.5小时，用1：10体积冻的乙醚65ml沉降，用瓷漏斗过滤，产物用适量DMF溶解后透析冻干即可。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果，
(1)本发明仿生多功能纳米药物具有多重靶向性:本发明纳米药物，它不仅拥有纳米颗粒天然的被动靶向富集优势(EPR效应)，同时我们将TCP-1插入红细胞膜表面，起到了对大肠肿瘤细胞的主动靶向作用，三重靶向作用将大大增强抗肿瘤作用。
(2)本发明仿生多功能纳米药物多治疗位点同时起效:瑞戈菲尼作用位点为肿瘤细胞内的激酶，而BMS-202作用点位是肿瘤细胞表面的PD-L1，本发明中纳米药物在与肿瘤细胞相互作用的过程中，由于其表面红细胞膜与肿瘤细胞膜的磷脂双分子层的流动性，可使红细胞膜内的BMS-202作用于肿瘤细胞膜表面的PD-L1,而被肿瘤细胞内吞的内核可在肿瘤细胞内不断释放瑞戈菲尼，针对细胞内的多种激酶起到抑制作用，实现了药物对肿瘤细胞的多位点作用。
(3)本发明制备的聚氨基酸纳米内核，3种氨基酸NCA聚合过程中采用最佳配比，使其粒径及空间结构稳定、负载药物强。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做出进一步的描述，
根据本发明实施例的一种仿生多功能纳米药物的制备方法,包括制备聚氨基酸纳米内核，将聚氨基酸纳米内核载入靶向药瑞戈菲尼，聚氨基酸纳米内核外被覆连接PD-L1抑制剂(BMS-202)及靶向多肽基团TCP-1的红细胞膜，制备出仿生多功能纳米药物，其具体方法如下：通过心脏穿刺的方式抽取小鼠全血，并经过离心、低渗裂解、再离心、超声机处理及聚碳酸酯多孔膜过滤步骤,获得径粒一致的红细胞膜囊泡，之后将红细胞膜囊泡与聚氨基酸纳米内核按比例1ml全血:1mg纳米颗粒混合，再经过滤、透析，完成制备，通过在制备的聚氨基酸纳米内核过程中加入瑞戈菲尼，聚氨基酸纳米内核与红细胞膜囊泡混合步骤中载入BMS-202、TCP-1,使其形成最终具有生物学活性的多功能仿生纳米药物，聚氨基酸纳米内核的制备包括氨基酸NCA合成、氨基酸NCA纯化、多种氨基酸NCA聚合和脱保护，氨基酸NCA合成包括苯丙氨酸NCA合成、胱氨酸NCA合成和谷氨酸NCA合成，氨基酸NCA纯化包括苯丙氨酸NCA纯化、胱氨酸NCA纯化和谷氨酸NCA纯化。
进一步的，胱氨酸NCA合成方法如下：
(1)取三口瓶并在火焰上烤瓶两次，之后加入THF约300ml，用铁架台架好，放入油浴锅加热，设置温度为57℃；
(2)玻璃管接通氮气，调试转子，并使玻璃管在液面下吹入氮气气泡；
(3)第一次投料：取胱氨酸15克和三光气20克从投料口加入，调节转子转速及氮气吹气速度开始反应；
(4)2小时后进行第二次投料：量同步骤(3)继续反应；
(5)3小时后，反应液呈粉色，取预先放入-20℃冰箱冷藏的正乙烷1500ml倒入到2L烧杯内，将反应液缓慢倒入正乙烷内搅拌，见粉色不溶产物沉底将其经过布氏漏斗过滤后产物倒入烧杯，加入乙酸乙酯200ml，同时搅拌，溶解后倒入分液漏斗内，冰水洗涤4次至粉色澄清，再洗涤一次，溶解的粉色产物经上口倒出至锥形瓶，加入适量无水硫酸钠；
(6)密封锥形瓶，-20℃过夜；
(7)取安瓶一只烤瓶两次，锥形瓶中产物经G4砂芯漏斗抽至安瓶中，连接冷井及液氮，抽干(每1小时倒出冷井内乙酸乙酯)；
(8)抽干后的产物充氮气保护并密封，在-20℃冰箱内保存得到胱氨酸NCA；
(9)按照步骤(1)-(8)同理制备出苯丙氨酸NCA和谷氨酸NCA。
进一步的，苯丙氨酸NCA纯化步骤如下：
(1)将苯丙氨酸NCA称重取20克倒入烧杯内；
(2)将预先放入-20℃冰箱的乙酸乙酯250ml逐渐倒入苯丙氨酸NCA，边倒边搅拌使其溶解；
(3)将混合液倒入分液漏斗中，将预先冷冻的冰水倒入分液漏斗中30ml洗涤，放出下层的水及杂质，洗涤4次，剩余溶液经上口倒入锥形瓶，倒入无水硫酸镁密封，-20℃冻存；
(4)冷冻5小时后取出锥形瓶用G4砂芯漏斗抽至预先烤过2次的安瓶中；
(5)连接冷井和液氮，抽干；
(6)密封后-20℃冻存得到苯丙氨酸NCA纯化液，同理按照上述步骤得到胱氨酸NCA和谷氨酸NCA的纯化产物。
进一步的，多种氨基酸NCA聚合和脱保护具体步骤如下：
(1)多种氨基酸NCA聚合：取安瓶烤瓶3次备用，用溶剂系统向安瓶内加适量DMF二甲基甲酰胺，向安瓶中加入n-Hex7.6mg，连接真空泵并将安瓶放置于搅拌器上搅拌，称量谷氨酸NCA0.93克加入安瓶，打开真空泵抽气至不产生气体，充氮气保护，继续搅拌3d，称量胱氨酸NCA1.09克和苯丙氨酸NCA1.43克加入安瓶混匀，接真空泵抽同时搅拌至无气体产生，充氮气保护，继续搅拌3d再透析冻干；
(2)脱保护：取上述聚合物500mg加入带转子的小安瓶中，加入1:10体积的三氟乙酸5ml，加入1:3体积的HBr/乙酸1.5ml，反应1.5小时，用1：10体积冻的乙醚65ml沉降，用瓷漏斗过滤，产物用适量DMF溶解后透析冻干即可。
最后应说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限定本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种仿生多功能纳米药物的制备方法，其特征在于，包括制备聚氨基酸纳米内核，将聚氨基酸纳米内核载入靶向药瑞戈菲尼，聚氨基酸纳米内核外被覆连接PD-L1抑制剂(BMS-202)及靶向多肽基团TCP-1的红细胞膜，制备出仿生多功能纳米药物，其具体方法如下：通过心脏穿刺的方式抽取小鼠全血，并经过离心、低渗裂解、再离心、超声机处理及聚碳酸酯多孔膜过滤步骤,获得径粒一致的红细胞膜囊泡，之后将红细胞膜囊泡与聚氨基酸纳米内核按比例1ml全血:1mg纳米颗粒混合，再经过滤、透析，完成制备，通过在制备的聚氨基酸纳米内核过程中加入瑞戈菲尼，聚氨基酸纳米内核与红细胞膜囊泡混合步骤中载入BMS-202、TCP-1,使其形成最终具有生物学活性的多功能仿生纳米药物，所述聚氨基酸纳米内核的制备包括氨基酸NCA合成、氨基酸NCA纯化、多种氨基酸NCA聚合和脱保护，所述氨基酸NCA合成包括苯丙氨酸NCA合成、胱氨酸NCA合成和谷氨酸NCA合成，所述氨基酸NCA纯化包括苯丙氨酸NCA纯化、胱氨酸NCA纯化和谷氨酸NCA纯化。
2.根据权利要求1所述的一种仿生多功能纳米药物的制备方法,其特征在于，所述胱氨酸NCA合成方法如下：
(1)取三口瓶并在火焰上烤瓶两次，之后加入THF约300ml，用铁架台架好，放入油浴锅加热，设置温度为57℃；
(2)玻璃管接通氮气，调试转子，并使玻璃管在液面下吹入氮气气泡；
(3)第一次投料：取胱氨酸15克和三光气20克从投料口加入，调节转子转速及氮气吹气速度开始反应；
(4)2小时后进行第二次投料：量同步骤(3)继续反应；
(5)3小时后，反应液呈粉色，取预先放入-20℃冰箱冷藏的正乙烷1500ml倒入到2L烧杯内，将反应液缓慢倒入正乙烷内搅拌，见粉色不溶产物沉底将其经过布氏漏斗过滤后产物倒入烧杯，加入乙酸乙酯200ml，同时搅拌，溶解后倒入分液漏斗内，冰水洗涤4次至粉色澄清，再洗涤一次，溶解的粉色产物经上口倒出至锥形瓶，加入适量无水硫酸钠；
(6)密封锥形瓶，-20℃过夜；
(7)取安瓶一只烤瓶两次，锥形瓶中产物经G4砂芯漏斗抽至安瓶中，连接冷井及液氮，抽干(每1小时倒出冷井内乙酸乙酯)；
(8)抽干后的产物充氮气保护并密封，在-20℃冰箱内保存得到胱氨酸NCA；
(9)按照步骤(1)-(8)同理制备出苯丙氨酸NCA和谷氨酸NCA。
3.根据权利要求1所述的一种仿生多功能纳米药物的制备方法,其特征在于，所述苯丙氨酸NCA纯化步骤如下：
(1)将苯丙氨酸NCA称重取20克倒入烧杯内；
(2)将预先放入-20℃冰箱的乙酸乙酯250ml逐渐倒入苯丙氨酸NCA，边倒边搅拌使其溶解；
(3)将混合液倒入分液漏斗中，将预先冷冻的冰水倒入分液漏斗中30ml洗涤，放出下层的水及杂质，洗涤4次，剩余溶液经上口倒入锥形瓶，倒入无水硫酸镁密封，-20℃冻存；
(4)冷冻5小时后取出锥形瓶用G4砂芯漏斗抽至预先烤过2次的安瓶中；
(5)连接冷井和液氮，抽干；
(6)密封后-20℃冻存得到苯丙氨酸NCA纯化液，同理按照上述步骤得到胱氨酸NCA和谷氨酸NCA的纯化产物。
4.根据权利要求1所述的一种仿生多功能纳米药物的制备方法,其特征在于，所述多种氨基酸NCA聚合和脱保护具体步骤如下：
(1)氨基酸NCA聚合：取安瓶烤瓶3次备用，用溶剂系统向安瓶内加适量DMF二甲基甲酰胺，向安瓶中加入n-Hex7.6mg，连接真空泵并将安瓶放置于搅拌器上搅拌，称量谷氨酸NCA0.93克加入安瓶，打开真空泵抽气至不产生气体，充氮气保护，继续搅拌3d，称量胱氨酸NCA1.09克和苯丙氨酸NCA1.43克加入安瓶混匀，接真空泵抽同时搅拌至无气体产生，充氮气保护，继续搅拌3d再透析冻干；
(2)脱保护：取上述聚合物500mg加入带转子的小安瓶中，加入1:10体积的三氟乙酸5ml，加入1:3体积的HBr/乙酸1.5ml，反应1.5小时，用1：10体积冻的乙醚65ml沉降，用瓷漏斗过滤，产物用适量DMF溶解后透析冻干即可。
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