CN110025786B - Pbk作为卵巢癌顺铂耐药靶点的应用 - Google Patents

Pbk作为卵巢癌顺铂耐药靶点的应用 Download PDF

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Abstract

本公开属于抗卵巢癌药物领域，具体涉及PDZ结合激酶作为卵巢癌顺铂耐药靶点的应用。现有技术中针对PDZ激酶与卵巢癌的关系、及顺铂耐药机制的关系尚未见研究。为了明确卵巢癌患者顺铂耐药的机制，为卵巢癌患者提供更好的治疗药物，本公开针对PBK表达含量与卵巢患者顺铂耐药情况进行研究，研究表明PBK的高表达与卵巢癌患者的不良预后呈正相关，进一步研究表明PBK过表达促进卵巢癌细胞自噬作用，并且通过促进细胞自噬作用导致卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性。本公开采用PBK抑制剂与顺铂联合应用于治疗卵巢癌，治疗效果优于单独的顺铂治疗效果。

Description

PBK作为卵巢癌顺铂耐药靶点的应用
技术领域
本公开属于抗卵巢癌药物领域，具体涉及PBK作为卵巢癌顺铂耐药标志物及PBK抑制剂与顺铂联用治疗卵巢癌的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，卵巢癌起病隐匿，多数患者诊断时已届晚期，五年生存率仅30％左右。美国癌症协会的年度统计报告表明，2019年全美将新增22530例卵巢癌患者，死亡13980例，病死率高居女性生殖系统恶性肿瘤首位。
目前，卵巢癌的治疗以细胞减灭术和铂类/紫杉醇化疗为主。70％卵巢癌患者就诊时已届晚期，绝大多数患者经过标准初始治疗后会发生耐药，最终导致疾病复发与死亡，是患者预后不良的主要原因。卵巢癌组织类型以浆液性癌为主，其中高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC)占浆液性癌90％以上，呈高度恶性、易迅速侵袭转移。近半个世纪以来卵巢癌整体临床诊治水平未有突破，重要原因之一是HGSOC患者发生铂类耐药。然而卵巢癌顺铂耐药的分子机制尚不明确，缺乏有效的顺铂耐药诊断、预测标记蛋白和耐药逆转策略。相关研究表明，细胞自噬与肿瘤的发生发展、转移以及耐药性密切相关。有报道指出顺铂能够通过激活细胞自噬促进肿瘤耐药。然而卵巢癌中细胞自噬的调控机制尚不明确。
PBK(PDZ结合激酶，PDZ binding kinase)是属于MAPKK家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在有丝分裂时高度激活，除睾丸和胎儿组织以外，PBK在正常组织中几乎不表达，然而在多种癌症组织中PBK高表达。PBK在胃癌、神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤中发挥癌基因的作用，与肿瘤的发生发展、转移以及耐药密切相关。然而PBK与卵巢癌发生发展以及顺铂耐药的关系尚未见研究。
发明内容
针对卵巢癌治疗中的顺铂耐药情况，迫切需要发现调控卵巢癌耐药的新因子，阐明卵巢癌耐药的分子机制，从而为卵巢癌临床治疗提供新的靶点和策略。
为了解决以上技术问题，本公开针对卵巢癌耐药机制进行了相关研究，本公开通过研究PBK mRNA及蛋白在输卵管伞及卵巢癌组织中的表达水平、PBK表达情况与卵巢癌临床预后及顺铂耐药状态的关系，确定了PBK的高表达与卵巢癌的不良预后具有相关性。另外，PBK还与卵巢癌耐药性相关，PBK过表达促进卵巢癌细胞对顺铂耐药。本公开进一步研究PBK的表达与自噬标记蛋白LC3-II和p62表达水平的关系，结果表明PBK过表达促进卵巢癌细胞自噬作用，并且通过促进细胞自噬作用导致卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性。将PBK抑制剂与顺铂联合应用于顺铂耐药的卵巢癌细胞模型，杀伤效果显著高于顺铂单独处理的效果。
针对上述研究成果，本公开提出以下技术方案：
本公开第一方面，提供PBK检测试剂作为卵巢癌诊断试剂的应用。
本公开通过研究输卵管伞组织与卵巢癌组织中PBK mRNA及蛋白表达含量与卵巢癌患病情况的关系发现卵巢癌组织中PBK mRNA及蛋白含量的普遍高表达，预示着PBK有望作为卵巢癌诊断的靶点。
本公开第二方面，提供PBK检测试剂作为卵巢癌预后判断试剂的应用。
本公开第三方面，提供PBK检测试剂作为卵巢癌顺铂耐药性判断试剂的应用。
优选的，上述PBK检测试剂包括PBK mRNA及PBK蛋白检测试剂。
优选的，上述PBK检测试剂包括通过免疫印迹方法、免疫组化方法、酶联免疫吸附方法、RT-qPCR检测方法、免疫荧光检测等常用检测方法检测PBK含量所需要的试剂。
通过将卵巢癌患者分为PBK高表达组和PBK低表达组，对应患者的生存信息进行研究表明，PBK高表达与顺铂耐药成正相关。临床针对卵巢癌的治疗主要采用铂类药物，患者出现顺铂耐药情况往往意味着不良预后。因此，针对PBK含量的检测可以为卵巢癌患者的预后提供判断信息，为卵巢癌的临床诊断和预后预测提供更为有效的工具。
本公开第四方面，提供一种药物组合物，该药物组合物的活性物质为PBK抑制剂与顺铂。
优选的，所述PBK抑制剂为OTS514。
本公开通过建立细胞模型试验，印证了过表达PBK明显促进卵巢癌细胞对顺铂耐药，而敲低PBK增强卵巢癌细胞对顺铂敏感性，抑制卵巢癌细胞成克隆能力。本公开进一步检测敲低或者过表达PBK细胞系中自噬相关靶点的表达情况，发现过表达PBK促进卵巢癌细胞自噬，而PBK抑制剂OTS514与顺铂联合应用于卵巢癌，能够提高卵巢癌组织对顺铂的敏感性，杀伤效果优于顺铂单独治疗效果。
本公开第五方面，提供上述药物组合物在制备抗卵巢癌药物中的应用。
优选的，所述抗卵巢癌药物为抗顺铂耐药型卵巢癌药物。
优选的，上述卵巢癌为高级别浆液性卵巢癌。
本公开有益效果
1.本公开发现PBK在卵巢癌患者中高表达且与卵巢癌不良预后相关，首次证明PBK可以作为卵巢癌顺铂耐药诊断、预测标记物。并且，本公开更进一步阐明了PBK通过提高自噬水平促进卵巢癌对顺铂耐药的机制。
2.针对上述研究成果，本研究首次提出了新的卵巢癌治疗方案：顺铂联合PBK抑制剂OTS514，此方案明显优于顺铂单独治疗方案，显著提高卵巢癌治疗效果。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为PBK在卵巢癌患者样本中高表达。
图2为PBK与卵巢癌患者不良预后以及顺铂耐药正相关。
图3为PBK促进卵巢癌细胞对顺铂耐药。
图4为PBK促进卵巢癌细胞自噬水平。
图5为PBK在细胞水平上，通过提高自噬水平促进卵巢癌对顺铂耐药。
图6为PBK在小鼠体内成瘤模型中，通过细胞自噬促进卵巢癌对顺铂耐药。
图7为PBK特异性抑制剂OTS514与顺铂联合应用抑制卵巢癌增殖。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
术语解释：
PBK检测试剂：包括通过免疫印迹方法、免疫组化方法、酶联免疫吸附方法、RT-qPCR检测方法、免疫荧光检测等常用检测方法检测PBK含量所需要的试剂。
正如背景技术所介绍的，现有技术中针对PBK与卵巢癌的关系、及顺铂耐药机制的关系尚未见研究。为了明确卵巢癌患者顺铂耐药的机制，为卵巢癌患者提供更好的治疗药物，本公开针对PBK表达含量与卵巢患者顺铂耐药情况进行研究，研究表明PBK的高表达与卵巢癌患者的不良预后相关，进一步研究表明PBK过表达促进卵巢癌细胞自噬作用，并且通过促进细胞自噬作用导致卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性。本公开采用PBK抑制剂与顺铂联合应用于治疗卵巢癌，治疗效果优于单独的顺铂治疗效果。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本公开的技术方案。
1.检测PBK mRNA和蛋白质在输卵管伞和卵巢癌组织中的表达水平。
分别使用TRIzol(15596018,Invitrogen)和Western及IP细胞裂解液(P0013，碧云天)提取输卵管伞和卵巢癌组织的mRNA和蛋白质，利用RT-qPCR和Western Blot方法检测PBK mRNA和蛋白质水平。选取山东大学齐鲁医院收集的54例输卵管伞组织和234例卵巢癌组织，制作组织芯片，利用免疫组织化学方法检测PBK蛋白水平。
如图1A和B所示，与对照组输卵管伞组织相比，PBK mRNA和蛋白质在卵巢癌组织中显著提高。图1C和D表明，临床组织样本中，PBK在卵巢癌组织中表达明显高于输卵管伞。
2.检测PBK与卵巢癌临床预后以及顺铂耐药状态的关系。
对图1C的免疫组织化学结果进行统计分析，将卵巢癌患者分为PBK高表达组和PBK低表达组，对应这些卵巢癌患者生存信息，统计PBK表达水平与卵巢癌患者总生存率以及顺铂耐药状态的关系。
如图2所示，高PBK表达水平预示低存活率，而且高PBK表达水平与顺铂耐药状态正相关。
3.检测细胞水平上PBK对卵巢癌顺铂耐药的影响。
分别构建PBK稳定敲低和过表达的卵巢癌A2780和SKOV3细胞系，利用WesternBlot检测PBK敲低和过表达效率。将构建后的稳定细胞系接种于96孔板中，每组6个副孔，待24小时细胞贴壁后，使用5μg/ml顺铂(CDDP,PHR1624,Sigma)处理细胞，分别处理24、48、72小时后，使用CCK8(C0041，碧云天)方法检测细胞存活率。在顺铂处理条件下，利用平板克隆实验检测敲低PBK对细胞成克隆能力的影响。
如图3所示，过表达PBK明显促进卵巢癌细胞对顺铂耐药，敲低PBK增强卵巢癌细胞对顺铂敏感性，敲低PBK抑制卵巢癌细胞系成克隆能力。PBK在细胞水平上促进卵巢癌细胞系对顺铂耐药。
4.检测PBK对卵巢癌细胞自噬水平的影响。
在A2780和SKOV3细胞系中，敲低或者过表达PBK，利用Western Blot检测自噬标记蛋白LC3-II和p62表达水平，利用免疫荧光检测LC3B点状聚集状态。在有无自噬抑制剂氯喹(CQ,C6628,Sigma)存在条件下，利用Western Blot检测过表达PBK对细胞自噬流的影响。
如图4所示，过表达PBK促进卵巢癌细胞自噬，敲低PBK抑制卵巢癌细胞自噬。PBK促进卵巢癌细胞自噬流。
5.检测细胞水平上PBK通过提高自噬水平促进卵巢癌对顺铂耐药。
在A2780和SKOV3细胞系中，过表达PBK，24小时后，在有无自噬抑制剂50μM CQ或50nM巴佛洛霉素A1(Baf A1,196000,Sigma)情况下，使用5μg/ml顺铂处理细胞，24小时后利用CCK8方法检测细胞存活率，利用Western Blot和流式细胞术检测细胞凋亡水平。
如图5所示，顺铂处理条件下，过表达PBK可以明显提高细胞存活率并且抑制细胞凋亡，而自噬抑制剂CQ或Baf A1抵消过表达PBK的效果。
6.检测体内荷瘤模型中PBK通过提高自噬水平促进卵巢癌对顺铂耐药。
从南京大学模式动物中心订购5周大小雌性裸鼠。将1×107个稳定敲低PBK或对照组A2780细胞注射到裸鼠左侧腋窝皮下，使用游标卡尺测量瘤体长度和宽度，使用如下公式计算肿瘤体积：长×宽2×0.5，待肿瘤体积生长至50-200mm3，分别腹腔注射顺铂(5mg/kg，每3天1次)或/和CQ(60mg/kg，每天1次)，每5天测量肿瘤体积，待注射25天后处死裸鼠，取组织拍照、固定、提取蛋白质。固定后的组织进行免疫组化染色，检测细胞增殖和凋亡水平。另取组织提取蛋白，利用Western Blot检测肿瘤细胞凋亡和自噬水平。在这项动物实验研究中开展的所有步骤均获得山东大学齐鲁医院动物护理机构和使用委员会的批准。
如图6所示，在体内裸鼠荷瘤模型中，过表达PBK明显拮抗顺铂抑制细胞增殖、促进细胞凋亡作用，而使用自噬抑制剂CQ抵消过表达PBK的作用。
7.检测PBK抑制剂OTS514与顺铂联合应用于卵巢癌治疗的效果
将A2780或SKOV3细胞接种于96孔板中，每组6个副孔。分别使用0、1、5、10μg/ml顺铂或/和0、20nm OTS514(S7652,Selleck)处理细胞，使用CCK8方法检测细胞存活率。体内荷瘤实验如图6中所述，待肿瘤体积达到50-200mm3，分别腹腔注射顺铂(5mg/kg，每3天1次)或/和灌胃OTS514(25mg/kg，每天1次)，25天后处死裸鼠，取肿瘤拍照、测量统计肿瘤体积。
如图7所示，在细胞水平和体内荷瘤模型中，OTS514联合顺铂处理杀伤效果明显高于顺铂单独处理组。
以下是抗体信息：PBK(Abcam,ab75987),β-actin(Sigma,A5441),LC3B(Abcam,ab51520),p62(Abcam,ab109012),PARP(CST,9542S),Caspase-3(CST,29629S),Ki67(Abcam,ab15580)。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (5)

1.检测PBK的试剂在制备针对卵巢癌顺铂耐药性判断试剂盒的应用。
2.一种药物组合物在制备抗卵巢癌药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物的活性物质为PBK抑制剂与顺铂。
3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述PBK抑制剂为OTS514。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗卵巢癌药物为抗顺铂耐药性卵巢癌药物。
5.权利要求1所述应用，其特征在于，所述卵巢癌为高级别浆液性卵巢癌。
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