TW202019407A - Bcl-2抑制劑與MDM2抑制劑的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途 - Google Patents

Bcl-2抑制劑與MDM2抑制劑的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種包含Bcl-2抑制劑和MDM-2抑制劑的組合產品，該組合產品提供了在預防和/或治療疾病（例如，癌症）的用途。

Description

Bcl-2抑制劑與MDM2抑制劑的組合產品及其在預防及/或　治療疾病中的用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種含有Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的組合產品及其在預防和/或治療疾病（例如，癌症）中的用途。
細胞凋亡（程式性細胞死亡）是機體清除異常或不需要的細胞的自然途徑，若其受到影響則可能導致各種疾病如癌症的發生。
抗細胞凋亡的Bcl-2蛋白與許多疾病相關。Bcl-2家族蛋白是線粒體介導細胞凋亡途徑中的關鍵調控因數。逃避細胞凋亡是人類癌症的特徵之一，並且是臨床上耐藥的常見原因。
p53腫瘤抑制因數在控制細胞週期進展、衰老、以及細胞凋亡中起著重要作用(Vogelstein等，Nature 408:307(2000)；Goberdhan，Cancer Cell 7:505(2005))。MDM2和p53是自調節反饋迴路的一部分(Wu等，Genes Dev .7:1126(1993))。MDM2在轉錄上是由p53和MDM2啟動的，進而，藉由至少三種機制來抑制p53活性(Wu等,Genes Dev .7:1126(1993))。第一，MDM2蛋白直接結合到p53反式啟動結構域，並且因此抑制p53介導的反式啟動。第二，MDM2蛋白含有核輸出信號序列，並且在結合到p53時，誘導p53的核輸出，從而阻止p53與所靶向的DNA結合。第三，MDM2蛋白是一種E3泛素連接酶並且在結合到p53時，能夠促進p53降解。
隨著分子生物學的研究進展，分子靶向治療已成為醫藥研究（特別是腫瘤研究）的熱點，大部分腫瘤的生物學行為並非由單一信號傳導通路所支配，而是多個信號傳導通路共同起作用。因此，先前技術中存在針對不同靶蛋白和/或不同信號轉導通路的聯合用藥的方案和產品存在需求，該聯合用藥的方案和產品能夠減少單藥劑量、降低單藥毒副作用和/或以協同作用的方式起作用，實現預防和/或治療疾病的目的。
為了滿足先前技術中的需求，本發明提供了一種含有Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的組合產品及其在治療和/或預防疾病（例如，癌症）中的用途。
具體地，在本發明的第一方面涉及一種組合產品，該組合產品包含Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A的化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
， 其中： A是
Figure 02_image003
，
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
和
Figure 02_image021
； E是C原子以及
Figure 02_image023
是一個雙鍵； 或者E是-C(H)-以及
Figure 02_image023
是一個單鍵； 或者E是N原子以及
Figure 02_image023
是單鍵； X1 、X2 和X3 獨立地是-CR8 =和-N=； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪環； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的雜環； R2 是-NO2 、-SO2 CH3 、-SO2 CF3 ； R2a 是H 或X； R3 是H、-CN、
Figure 02_image025
、-N(R4a )(R4b )； R4a 是任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6環烷基、雜環、雜烷基、環 烷基烷基和雜環烷基； R4b 是H和C1-4烷基； R5 是任意取代的C1-6烷基、雜環、環烷基烷基和雜環烷基； R6a 、R6c 、R6e 、R6f 和R6g 獨立地是H、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6環烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜環芳基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R6b 和R6d 獨立地是H、C1-4烷基和鹵素； R7 是任意取代的C1-6烷基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R8 是H和鹵素。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388 （Idasanutlin）, MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrin hydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸鹽（NVP-CGM097 sulfate）、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097 立體異構體、AMG 232、雷公藤內酯（Triptolide）、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan (JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE、Tenovin-1。較佳地，該MDM2抑制劑是APG-115，其具有下述結構：
Figure 02_image027
。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：
Figure 02_image029
、DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑選自下述化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物：
Figure 02_image031
，
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是
Figure 02_image037
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物； 該MDM2抑制劑是APG-115或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，該APG-115具有下述結構：
Figure 02_image039
。
在一些實施方式中，該組合產品呈藥物組合物的形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑各自呈單獨的製劑形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑同時或先後施用。
在一些實施方式中，該組合產品還包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施方式中，該組合產品呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑和注射劑的形式。
在本發明的第二方面涉及Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑在製備用於預防和/或治療疾病的藥物中的用途，該疾病是癌症。
在本發明的第三方面涉及一種用於預防和/或治療疾病組合產品，該組合產品包含Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，且該疾病是自癌症。
在本發明的第四方面涉及一種預防和/或治療疾病的方法，包括對有此需要的受試者施用預防和/或治療有效量的Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，其中該疾病是癌症。
在一些實施方式中，該癌症是惡性血液病。該惡性血液病選自非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性髓細胞性白血病（AML）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)、多發性骨髓瘤（MM）。
在一些實施方式中，該癌症選自非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性髓細胞性白血病（AML）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)、多發性骨髓瘤（MM）、非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以約0.0025-1500mg/日的量給藥。
在一些實施方式中，該和MDM2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以約0.005-500mg/日的量給藥。
定義
在本文中使用的術語“MDM2抑制劑”是指競爭結合MDM2的物質、影響MDM2與p53蛋白結合的物質、抑制MDM2活性的物質、或降解MDM2的物質或降低MDM2水準的基因工具。
在本文中使用的術語“藥學上可接受的鹽”是指游離酸或游離堿的鹽，通常藉由將游離堿與合適的有機或無機酸反應或者藉由將酸與合適的有機或無機堿反應而進行製備。該術語可以用於本發明中的任何化合物。代表性的鹽包括：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘苯砷酸鹽(glycol lylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、哈胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲溴酸鹽、甲硝酸鹽、甲硫酸鹽、馬來酸單鉀鹽、黏酸鹽(Mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲葡萄糖胺鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、 泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、 硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽(triethiodide)、三甲胺鹽和戊酸鹽。當酸性取代基存在時，例如-COOH，可以形成銨鹽、嗎啉鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等以供劑型使用。當鹼性基團存在時(例如在檸檬苦素類化合物或1，1-二甲基雙胍中)，例如氨基或鹼性雜芳基如吡啶基，可形成酸性鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苦味酸鹽等。
在本文使用的術語“預防”是指當用於疾病或病症(例如癌症)時，與未施用化合物或藥物（例如，本申請要求保護的組合產品）的受試者相比，該化合物或藥物能降低受試者體內的醫學病症症狀的頻率或推遲其發病。
在本文中使用的術語“治療”是指減輕、緩解或改善疾病或病症的症狀，改善潛在的代謝引起的的症狀，抑制疾病或症狀，例如阻止疾病或病症的發展、緩解疾病或病症、引起疾病或病症的消退、緩解疾病或病症引起的病況、或阻止疾病或病症的症狀。
在本文中使用的術語“癌症”是指由異常的不受控制的細胞生長引起的新生物或腫瘤。非限制性的例子包括那些在發明詳述中所描述的示例性癌症。術語“癌症”包括同時涉及惡化前癌細胞和惡性癌細胞的疾病。
在本文中使用的術語“溶劑化物”是本發明所涉及的化合物與溶劑分子的組合、實體結合、和/或溶劑合，例如二溶劑化物、單溶劑化物、半溶劑化物。本發明涉及的化合物可以以與例如水、甲醇、乙醇等藥學上可接受溶劑形成溶劑化形式，其不顯著影響化合物的藥理學活性或毒性且這樣可以作為藥理學等價物起作用。
在本文中使用的術語 “受試者”是指包括人類（例如，患者）和動物（例如，小鼠、大鼠、犬、貓、兔、雞或猴等）。當受試者是人類患者（通常體重按60kg來計算）時，除非另有說明，本發明該的劑量可採用與實驗動物的轉換因數（例如，人用劑量=小鼠劑量/12.3）進行換算得到（請參考Kin Tam. “Estimating the “First in human” dose-a revisit with particular emphasis on oncology drugs, ADMET & DMPK 1(4)(2013)63-75）。本領域的普通技術人員能夠根據一般常識，根據受試者的具體體重、疾病的種類和嚴重程度以及其它因素對該劑量進行合理調整，這些調整的技術方案均落入本發明要求保護的技術方案的範圍之內。
在本文中使用的術語“有效量”或“預防和/或治療有效量”是指施用的藥物或化合物的足夠量（例如，劑量），其將在一定程度上減輕被治療的疾病或病症的一種或多種症狀。結果可以是縮小和/或減輕病症或疾病原因或任意其它期望的生物系統的改變。例如，用於治療用途的“有效量”是提供以使疾病或病症的臨床症狀顯著減輕、而不產生過度的毒副作用的化合物或藥物（例如，本申請要求保護的組合產品）的量。
如本文中使用的術語“劑量”是指每千克（kg）受試者體重的活性物質的重量（例如，毫克（mg））。
如本文中使用的術語“IC50 ”是指在測量這樣的效應的試驗中獲得最大效應的50%抑制，例如BCL-2或MDM2的抑制的特定測試化合物或藥物的量、濃度或劑量。
如本文使用的術語“室溫”是指25℃±1℃。同時，若沒有具體指明實驗溫度，均為室溫。
如本文使用的術語“約”是指該術語所修飾的數值的±10%，更佳為±5%，最佳為±2%，因此本領域的普通技術人員能夠清楚地根據所修飾的數值確定術語“約”的範圍。
在本文中使用的術語“脂肪環”、“雜環”、“雜環烷基”、“雜烷基”、“環烷基烷基”和“鹵素”等具有本領域通常的含義，且本領域的普通技術人員藉由一般知識或參考先前技術（例如，WO2018/027097，藉由全文引入本發明作為參參考）能夠知曉其含義。
在本文中使用的術語“APG-115”是具有下述結構的化合物：
Figure 02_image027
。
在本發明的第一方面涉及一種組合產品，該組合產品包含Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，或由它們組成。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：
Figure 02_image042
， 其中： A是
Figure 02_image044
，
Figure 02_image046
，
Figure 02_image048
，
Figure 02_image050
，
Figure 02_image052
，
Figure 02_image054
，
Figure 02_image056
，
Figure 02_image058
，
Figure 02_image060
和
Figure 02_image062
。 E是C原子以及
Figure 02_image023
是一個雙鍵； 或者E是-C(H)-以及
Figure 02_image023
是一個單鍵； 或者E是N原子以及
Figure 02_image023
是單鍵； X1 、X2 和X3 獨立地是-CR8 =和-N=； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成3-、4-，或5-元任意取代的脂肪環； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的雜環； R2 是-NO2 、-SO2 CH3 、-SO2 CF3 ； R2a 是H 或X； R3 是H、-CN、
Figure 02_image025
、-N(R4a )(R4b )； R4a 是任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6環烷基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R4b 是H和C1-4烷基； R5 是任意取代的C1-6烷基、雜環、環烷基烷基和雜環烷基； R6a 、R6c 、R6e 、R6f 和R6g 獨立地是H、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6環烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜環芳基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R6b 和R6d 獨立地是H、C1-4烷基和鹵素； R7 是任意取代的C1-6烷基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R8 是H和鹵素。
在上述式I-A的化合物中，變數R2a 的定義中的“X”指鹵素。進一步地，上述鹵素是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有該式I-A的化合物，其中：A是A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8和A-9；R4a 是任意取代的C1-6烷基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基；R6a 、R6c 、R6e 、R6f 和R6g 獨立地是H、任意取代的C1-6烷基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
Figure 02_image065
， 其中： E是C原子以及
Figure 02_image023
是一個雙鍵；或者E是-C(H)-以及
Figure 02_image023
是一個單鍵；或者E是N原子以及
Figure 02_image023
是單鍵； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪環； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的雜環； R2 是-NO2 、-SO2 CH3 、-SO2 CF3 ； R3 是H、-CN、
Figure 02_image025
、-N(R4a )(R4b )； R4a 是任意取代的C1-6烷基、雜環、環烷基烷基和雜環烷基； R4b 是H和C1-4烷基。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式II的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
Figure 02_image068
， 其中： Y 是-CH2 -和-O-、R2 與R4a 如式I定義。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式III的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
Figure 02_image070
， 其中： Y 是-CH2 -和-O-、R2 與R4a 如式I定義。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式IV的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
Figure 02_image072
， 其中： Y 是-CH2 -以及-O-、R2 與R4a 如式I定義。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式V的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
Figure 02_image074
， 其中： Y 是-CH2 -和-O-、A、X1 、X2 和X3 如式I-A定義。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
Figure 02_image076
， 其中： Y 是-CH2 -和-O-、A如式I-A定義。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-1。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-2。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-3。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-4。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-5。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-6。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-7。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-8。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-9。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中A是A-10。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
Figure 02_image078
， 其中： Y 是-CH2 -和-O-、X1 、X2 、X3 、R2 和R4a 如式I-A定義。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1 、X2 和X3 都是-CH=。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1 是-CF=、X2 和X3 都是-CH=。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1 和X3 都是-CH=，X2 是-CF=。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1 和X2 都是-CH=，X3 是-CF=。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1 是-N=、X2 和X3 都是-CH=。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1 和X3 都是-CH=，X2 是-N=。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X1 和X2 都是-CH=，X3 是-N=。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式II-VII中的任何一個化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y是-O-。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式II-VII中的任何一個化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中Y是-CH2 -。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A 或I-VII中的任何一個化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是-NO2 。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-VI中的任何一個化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R4a 是：
Figure 02_image080
，
Figure 02_image082
，
Figure 02_image084
，
Figure 02_image086
，
Figure 02_image088
，
Figure 02_image090
，
Figure 02_image092
，
Figure 02_image094
，
Figure 02_image096
，
Figure 02_image098
，
Figure 02_image100
，
Figure 02_image102
，
Figure 02_image104
和
Figure 02_image106
。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式I-A 或V-VII中的任何一個化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R4a 、R5 、R6a 和R7 獨立地是：
Figure 02_image108
，
Figure 02_image110
，
Figure 02_image112
，
Figure 02_image114
，
Figure 02_image116
，
Figure 02_image118
，
Figure 02_image120
，
Figure 02_image122
，
Figure 02_image124
，
Figure 02_image126
，
Figure 02_image128
，
Figure 02_image130
，
Figure 02_image132
，
Figure 02_image134
，
Figure 02_image136
，
Figure 02_image138
和
Figure 02_image140
。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式VIII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R2a 是H或F, R4a 如式I-A定義。
Figure 02_image142
， 在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是具有式VIII的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中R4a 是：
Figure 02_image144
，
Figure 02_image146
，
Figure 02_image148
，
Figure 02_image150
，
Figure 02_image152
，
Figure 02_image154
，
Figure 02_image156
，
Figure 02_image158
，
Figure 02_image160
，
Figure 02_image162
，
Figure 02_image164
，
Figure 02_image166
，
Figure 02_image168
，
Figure 02_image170
，
Figure 02_image172
，
Figure 02_image174
和
Figure 02_image176
。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是下表中的一個或多個化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 表1
Figure 108125819-A0304-0001
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是表1-A中的一個或多個化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 表1-A
Figure 108125819-A0304-0002
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是表1-B中的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 表1-B
Figure 108125819-A0304-0003
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388 （Idasanutlin）, MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrin hydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸鹽（NVP-CGM097 sulfate）、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立體異構體、AMG 232、雷公藤內酯（Triptolide）、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan (JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。較佳地，該MDM2抑制劑是APG-115。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：
Figure 02_image291
、DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是
Figure 02_image293
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物； 該MDM2抑制劑是APG-115或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方式中，該組合產品呈藥物組合物的形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑各自呈單獨的製劑形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑同時或先後施用。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑先後施用的時間間隔可為約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約12小時、約24小時、約48小時、約72小時、約96小時、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、或約12週。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，各自呈單獨的劑量單元形式）的含有該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的本發明的組合產品，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，劑量單元形式）的含有該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的本發明的組合產品，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，該組合產品可以藉由下述方式施用：口服、口腔、吸入噴霧、舌下、直腸、透皮、陰道黏膜、透黏膜、局部給藥，鼻或腸道給藥；注射給藥，如肌肉注射、皮下注射、髓內注射，以及鞘內、腦部直接給藥、原位給藥、皮下、腹腔內、靜脈注射、關節內滑膜、胸骨內、肝內、病灶內，顱內、腹腔、鼻腔、或眼內注射或其他藥物遞送方式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以約0.0025-1500mg/日的量給藥。較佳地，該Bcl-2抑制劑的每日給藥量是1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、61mg、70mg、80mg、90mg、100mg、122mg、150mg、200mg、244mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、460mg、470mg、480mg、487mg、490mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg，以及該各量之間的範圍，例如，1mg-1000mg、30mg-900mg、61mg-800mg、100mg-700mg、122mg-600mg、122mg-500mg、122mg-487mg、122mg-300mg、122mg-244mg、30mg-487mg、61mg-487mg等。且該MDM2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以約0.005-500mg/日的量給藥。較佳該MDM2抑制劑的每日給藥量是10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、244mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、460mg、470mg、480mg、487mg、490mg、500mg，以及該各量之間的範圍，例如，10mg-500mg、20mg-450mg、30mg-400mg、40mg-300mg、50mg-244mg、100mg-240mg、200mg-244mg、200mg-487mg、244mg-487mg等。
在一些實施方式中，該組合產品還包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施方式中，該組合產品呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑和注射劑的形式。
在本發明的第二方面涉及Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑在製備用於預防和/或治療疾病的藥物中的用途，該疾病是癌症。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是如在本發明的第一方面中所具體描述的那些化合物（例如，化合物I-A）或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388 （Idasanutlin）, MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrin hydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸鹽（NVP-CGM097 sulfate）、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立體異構體、AMG 232、雷公藤內酯（Triptolide）、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan (JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。較佳地，該MDM2抑制劑是APG-115。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：
Figure 02_image291
、DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是
Figure 02_image293
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物； 該MDM2抑制劑是APG-115或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方式中，該藥物呈藥物組合物的形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑各自呈單獨的製劑形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑同時或先後施用。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑先後施用的時間間隔可為約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約12小時、約24小時、約48小時、約72小時、約96小時、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、或約12週。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，各自呈單獨的劑量單元形式）的含有該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的本發明的藥物，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，劑量單元形式）的含有該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的本發明的藥物，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，該藥物可以藉由下述方式施用：口服、口腔、吸入噴霧、舌下、直腸、透皮、陰道黏膜、透黏膜、局部給藥，鼻或腸道給藥；注射給藥，如肌肉注射、皮下注射、髓內注射，以及鞘內、腦部直接給藥、原位給藥、皮下、腹腔內、靜脈注射、關節內滑膜、胸骨內、肝內、病灶內，顱內、腹腔、鼻腔、或眼內注射或其他藥物遞送方式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及該MDM2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的每日給藥量如在上述發明詳述中的本發明第一方面所述。
在一些實施方式中，該疾病是癌症。
進一步地，在本發明中該的癌症包括但不限於選自下述的癌症：腎上腺癌、淋巴上皮瘤、腺樣細胞癌、淋巴瘤、聽神經瘤、急性淋巴細胞白血病、肢端黑色素瘤、急性髓系白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴細胞白血病、急性嗜酸粒細胞白血病、肝癌、急性紅細胞白血病、小細胞肺癌、急性淋巴細胞白血病、非小細胞肺癌、急性巨核細胞白血病、MALT淋巴瘤、急性單核細胞白血病、惡性纖維組織細胞瘤、急性早幼粒細胞白血病、惡性外週神經鞘瘤、腺癌、惡性海馬腫瘤、腺樣囊性癌、套細胞淋巴瘤、腺瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、肥大細胞白血病、腺鱗癌、縱隔生殖細胞腫瘤、脂肪組織腫瘤、乳腺髓樣癌、腎上腺皮質癌、甲狀腺髓樣癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、成神經管細胞瘤、侵襲性NK細胞白血病、黑色素瘤、愛滋病相關淋巴瘤、腦膜瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、默克爾細胞癌、肺泡軟組織肉瘤、間皮瘤、成釉細胞瘤、轉移性尿路上皮癌、間變性大細胞淋巴瘤、混合苗勒氏腫瘤、甲狀腺未分化癌、黏液性腫瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉組織腫瘤、血管肉瘤、蕈樣真菌病、星形細胞瘤、黏液樣脂肪肉瘤、非典型畸形性橫紋肌樣瘤、黏液瘤、B細胞慢性淋巴細胞白血病、黏液肉瘤、B細胞幼淋巴細胞白血病、鼻咽癌、B細胞淋巴瘤、神經鞘瘤、基底細胞癌、神經母細胞瘤、膽道癌、神經纖維瘤、膀胱癌、神經瘤、胚細胞瘤、結節性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布倫納瘤、少突細胞瘤、褐色腫瘤、少突神經膠質瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸細胞瘤乳腺癌、鞘膜腦膜瘤、腦癌、視神經腫瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、軟骨腫瘤、肺上溝瘤、水泥瘤、乳頭狀甲狀腺癌、骨髓瘤、副神經節瘤、軟骨瘤、松果體母細胞瘤、脊索瘤、松果細胞瘤、絨毛膜癌、垂體瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、垂體腺瘤、腎透明細胞肉瘤、垂體瘤、顱咽管瘤、漿細胞瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、多胚胎瘤、子宮頸癌、前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤、結直腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、德戈斯病、原發性積液淋巴瘤、增生性小圓細胞瘤、原發性腹膜癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎發育不良的神經上皮腫瘤、胰​​腺癌、無性細胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假黏液瘤、內分泌腺腫瘤、腎細胞癌、內胚竇瘤、腎髓樣癌、腸病相關的T細胞淋巴瘤、視網膜母細胞瘤、食道癌、橫紋肌瘤、胎中胎、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、Richter’s 征轉化、纖維肉瘤、直腸癌、濾泡性淋巴瘤、肉瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經鞘瘤病、神經節細胞瘤、精原細胞瘤、胃腸癌、支援細胞瘤、生殖細胞腫瘤、性索-性腺間質瘤、妊娠絨毛膜癌、印戒細胞癌、巨細胞成纖維細胞瘤、皮膚癌、骨巨細胞瘤、小藍圓細胞瘤、膠質瘤、小細胞癌、多形性膠質母細胞瘤、軟組織肉瘤、膠質瘤、生長抑素瘤、膠質瘤病、煤煙疣、胰高血糖素瘤、脊柱腫瘤、性腺母細胞瘤、脾邊緣區淋巴瘤、顆粒細胞瘤、鱗狀細胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、膽囊癌、Sezary疾病、胃癌、小腸癌、毛細胞白血病、鱗狀細胞癌、血管母細胞瘤、胃癌、頭頸癌、T細胞淋巴瘤、血管外皮細胞瘤、睾丸癌、血液系統惡性腫瘤、肉瘤肝母細胞瘤、甲狀腺癌、肝脾T細胞淋巴瘤、移行細胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、非霍奇金淋巴瘤、臍尿管癌、浸潤性小葉癌、泌尿生殖系統癌、腸癌、尿路上皮癌、腎癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宮癌、惡性雀斑樣痣、疣狀癌、致死性中線癌、視覺通路膠質瘤、白血病、外陰癌、睾丸間質細胞瘤、陰道癌、脂肪肉瘤、瓦爾登斯特倫的巨球蛋白血症、肺癌、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、腎母細胞瘤和淋巴管肉瘤。
較佳地，該癌症選自：急性單核細胞白血病、急性髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結直腸癌症、前列腺癌和乳腺癌。
較佳地，該癌症是惡性血液病。該惡性血液病選自非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性髓細胞性白血病（AML）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)、多發性骨髓瘤（MM）。
更佳地，該癌症選自：非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性髓細胞性白血病（AML）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)、多發性骨髓瘤（MM）、非小細胞肺癌(NSCLC)。
最佳地，該癌症選自急性髓細胞性白血病（AML）和急性淋巴細胞白血病（ALL）。
較佳地，該癌症是腎上腺皮質癌、晚期癌症、肛門癌、再生障礙性貧血、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人腦/CNS腫瘤、兒童腦/CNS腫瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、兒童癌症、未知原發性癌症、巨淋巴結增生病(Castleman disease)、子宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤文氏腫瘤家族(Ewing family of tumors)、眼癌、膽囊癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、妊娠滋養細胞疾病、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉和下嚥癌、成人急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴 細胞性白 血病 (CLL)、慢性骨髓性白 血病 (CML)、慢性骨髓性白 血病 (CML)、兒童白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺類癌腫瘤、皮膚淋巴瘤、惡性間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、兒童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人軟組織癌、基底皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌、皮膚癌-黑色素瘤、小腸癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、或韋爾姆斯氏腫瘤(Wilms Tumor)。
在本發明的第三方面涉及一種用於預防和/或治療疾病的組合產品，該組合產品包含Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，該疾病是癌症。進一步地，該癌症包括但不限於如在上述發明詳述中本發明的第二方面所述的那些癌症。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是如在本發明的第一方面中所具體描述的那些化合物（例如，化合物I-A）或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388 （Idasanutlin）、 MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrin hydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸鹽（NVP-CGM097 sulfate）、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立體異構體、AMG 232、雷公藤內酯（Triptolide）、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan (JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。較佳地，該MDM2抑制劑是APG-115。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：
Figure 02_image291
、DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是
Figure 02_image293
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物； 該MDM2抑制劑是APG-115或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方式中，該組合產品呈藥物組合物的形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑各自呈單獨的製劑形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑同時或先後施用。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑先後施用的時間間隔可為約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約12小時、約24小時、約48小時、約72小時、約96小時、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、或約12週。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，各自呈單獨的劑量單元形式）的含有該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的本發明的組合產品，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，劑量單元形式）的含有該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑的本發明的組合產品，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，該組合產品可以藉由下述方式施用：口服、口腔、吸入噴霧、舌下、直腸、透皮、陰道黏膜、透黏膜、局部給藥，鼻或腸道給藥；注射給藥，如肌肉注射、皮下注射、髓內注射，以及鞘內、腦部直接給藥、原位給藥、皮下、腹腔內、靜脈注射、關節內滑膜、胸骨內、肝內、病灶內，顱內、腹腔、鼻腔、或眼內注射或其他藥物遞送方式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及該MDM2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的每日給藥量如在上述發明詳述中的本發明第一方面所述。
在本發明的第四方面涉及一種預防和/或治療疾病的方法，包括對有此需要的受試者施用預防和/或治療有效量的Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，該疾病是癌症。進一步地，該癌症包括但不限於如在上述發明詳述中本發明的第二方面所述的那些癌症。
在一些實施方式中，在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是如在本發明的第一方面中所具體描述的那些化合物（例如，化合物I-A）或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388 （Idasanutlin）、MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrin hydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸鹽（NVP-CGM097 sulfate）、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立體異構體、AMG 232、雷公藤內酯（Triptolide）、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan (JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。較佳地，該MDM2抑制劑是APG-115。
在一些實施方式中，該MDM2抑制劑選自：
Figure 02_image291
、DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑是
Figure 02_image293
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物； 該MDM2抑制劑是APG-115或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑呈藥物組合物的形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑各自呈單獨的製劑形式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑同時或先後施用。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑先後施用的時間間隔可為約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約12小時、約24小時、約48小時、約72小時、約96小時、約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、或約12週。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，各自呈單獨的劑量單元形式）的該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，可以根據需要，將該呈藥物組合物的形式（較佳地，劑量單元形式）的該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，每天施用包括但不限於：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑可以藉由下述方式施用：口服、口腔、吸入噴霧、舌下、直腸、透皮、陰道黏膜、透黏膜、局部給藥，鼻或腸道給藥；注射給藥，如肌肉注射、皮下注射、髓內注射，以及鞘內、腦部直接給藥、原位給藥、皮下、腹腔內、靜脈注射、關節內滑膜、胸骨內、肝內、病灶內，顱內、腹腔、鼻腔、或眼內注射或其他藥物遞送方式。
在一些實施方式中，該Bcl-2抑制劑每天的施用量是0.017mg/kg、0.083mg/kg、0.17mg/kg、0.33mg/kg、0.5mg/kg、0.67mg/kg、0.83mg/kg、1mg/kg、1.02mg/kg、1.16mg/kg、1.33mg/kg、1.5mg/kg、1.67mg/kg、2.03mg/kg、2.5mg/kg、3.33mg/kg、4.06mg/kg、4.17mg/kg、5mg/kg、5.83mg/kg、6.67mg/kg、7.5mg/kg、7.67mg/kg、7.83mg/kg、8mg/kg、8.12mg/kg、8.16mg/kg、8.33mg/kg、9.17mg/kg、10mg/kg、10.83mg/kg、11.66mg/kg、12.5mg/kg、13.33mg/kg、14.17mg/kg、15mg/kg、15.83mg/kg、16.67mg/kg，以及該各施用量之間的範圍，例如，0.017mg-16.67mg/kg、0.33mg-16.67mg/kg、1.02mg-15mg/kg、1.02mg-15mg/kg、1.02-12.5mg、1.02mg-10mg/kg、1.02mg-8.12mg/kg、1.02mg-4.06mg/kg、1.02mg-2.03mg/kg、2.03mg-4.06mg/kg等，且該MDM2抑制劑每天的施用量是0.5mg/kg、0.67mg/kg、0.83mg/kg、1mg/kg、1.17mg/kg、1.22mg/kg、2.03mg/kg、2.5mg/kg、3.33mg/kg、4.06mg/kg、4.17mg/kg、5mg/kg、5.83mg/kg、6.67mg/kg、7.5mg/kg、7.67mg/kg、7.83mg/kg、8mg/kg、8.12mg/kg、8.16mg/kg、8.33mg/kg、9.17mg/kg、10mg/kg，以及該各量之間的範圍，例如，0.5mg-10mg/kg、1mg-10mg/kg、1mg-5mg/kg、2.5mg-8.12mg/kg、4.06mg-10mg/kg、4.06mg-8.12mg/kg等。
最後，WO 2018/027097以其整體並為了所有目的藉由引用併入本文。 具體實施方式
下面藉由具體的實施例、對照例進一步說明本發明，但是，應當理解為，這些實施例、對照例僅僅是用於更詳細具體地說明之用，而不應理解為用於以任何形式限制本發明。 實施例1. 本發明所使用的一般實驗方法 （1）CellTiter-Glo®（CTG）細胞增殖實驗
藉由CellTiter-Glo® （CTG）實驗檢測抗增殖作用。細胞接種於96孔板中，並以不同濃度受試物處理24小時。藉由使用9個不同濃度的化合物6（其中在10-3 至101 μM中間按3倍遞增，即，0.0016、0.0045、0.014、0.041、0.12、0.36、1.1、3.2、10μM）與3個不同濃度的MDM2抑制劑（例如，APG-115）的聯合藥物作用24小時，測試化合物6與該藥物的聯合作用。每個測試劑量做3複孔。
通常，選擇受試物9個系列劑量，5 μl/孔加到96孔板。對於聯合實驗，2個受試物的終體積為5 μl/孔。每個測試劑量做3複孔。在同一培養板上選3-6孔加入100 μl稀釋液作為對照組，另設3-6孔作為空白對照。除空白對照孔外，每孔加入95 μl細胞懸液（含有合適細胞數，以確保需要檢測時細胞對照組的細胞剛好鋪滿孔底面）到相同96孔板。培養板於37℃，CO2培養箱中培養24小時。培養結束時，96孔板和CellTiter-Glo試劑於室溫平衡30分鐘，每孔加入100 μL CellTiter-Glo試劑。在搖床上混勻2分鐘，室溫放置10分鐘後用Biotek synergy HIMF酶標儀讀取螢光值。使用3複孔平均螢光值，藉由下列公式計算細胞存活率百分比： 細胞存活率（%）=（測試孔螢光值-陰性對照孔）⁄（溶劑對照組螢光值-陰性對照組）×100%
使用Graphpad Prism 6.0軟體（Golden software、Golden、Colorado、USA）的非線性回歸資料分析方法計算IC50 。
對於聯合實驗，藉由單藥對照的3個複孔平均螢光值歸一化處理後計算細胞存活率。藉由聯合曲線與單藥曲線的IC50進行比較以藉由觀察聯合用藥組曲線左移是否左移來確定2個化合物的協同作用。 （2）體內藥效實驗評估方法
細胞接種法建立人腫瘤免疫缺陷小鼠皮下異種移植瘤模型（請參考Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439.和Souers AJ et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature medicine.2012 19.202-208）：收集對數生長期的腫瘤細胞，計數後重懸於1×PBS，調整細胞懸液濃度至2.5-5×107 /mL。用1 mL注射器（4號針頭）在免疫缺陷小鼠右側背部皮下接種腫瘤細胞，5-10×106 /0.2 mL/鼠 (實驗動物購自北京維通利華實驗動物技術有限公司SCXK（京）2016-0006)。所有動物實驗操作嚴格遵守吉瑪基因股份有限公司和蘇州亞盛藥業有限公司實驗動物使用和管理規範。相關參數的計算參考中國CFDA《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術指導原則》。
實驗期間每週測定兩次動物體重和腫瘤大小。每天觀察動物的狀態以及有無死亡等情況發生。常規監測包括了腫瘤生長及治療對動物正常行為的影響，具體內容有實驗動物的活動性、攝食和飲水情況、體重增加或降低情況、眼睛、被毛及其它異常情況。實驗過程中觀察到的死亡和臨床症狀均記錄在原始資料中。整個給藥、小鼠體重及腫瘤體積的測量操作均在超淨工作臺中進行。根據實驗方案要求，末次給藥結束後，收集血漿和腫瘤組織，稱重並拍照記錄。血漿和腫瘤樣本-80℃凍存備用。
腫瘤體積（Tumor volume，TV）的計算公式為：TV=a×b2 /2。其中a、b分別代表腫瘤測量長和寬。相對腫瘤體積（relative tumor volume，RTV）計算公式為：RTV=Vt /V1 。其中V1 為分組給藥時的腫瘤體積，Vt 為給藥後某天測量時的腫瘤體積。抗腫瘤活性的評價指標為相對腫瘤增殖率T/C（%），計算公式分別為：相對腫瘤增殖率T/C（%）=（TRTV /CRTV ）× 100%，TRTV 為治療組RTV，CRTV 為溶媒（vehicle）對照組RTV；腫瘤緩解率（%）為治療後荷瘤小鼠出現SD （疾病穩定）、PR（腫瘤部分消退）及CR（腫瘤完全消退）的數目除以本組小鼠總數×100%。
動物體重變化（Change of body weight，%）=（測量體重-分組時體重）/分組時體重×100%。
療效評價標準：根據中國CFDA《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術指導原則》（2006年11月），T/C（%）值≦40%並經統計學分析p>0.05為有效。若小鼠的體重下降超過20%或藥物相關的死亡數超過20%，則認為該藥物劑量具有嚴重毒性。
協同性分析採用以下公式（請參考Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439.）：協同因數 = ((A/C) × (B/C))/(AB/C)；A= A藥單藥組的RTV值； B=B藥單藥組的RTV值；C=溶媒對照組的RTV值，AB=AB聯合用藥組的RTV值（Clarke R. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models[J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46(2-3):255-278）。若協同因數>1，則具有協同作用；若協同因數=1，則具有相加作用；若協同因數>1，則具有拮抗作用。 實施例2. Bcl-2抑制劑的示例性化合物（化合物3、6和13）的製備 （1）2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺醯)苯甲醯胺的合成（化合物3）
Figure 02_image297
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-的混合物7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(1.75g，3mmol)，3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺醯胺(1.43g，4.5)在室溫下使EDCI(1.15g，6mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(550mg，4.5mmol)和二氯甲烷(40ml)反應過夜，然後加入水。用二氯甲烷萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，濃縮並藉由矽膠柱純化，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺醯)苯甲醯胺(1.7g，64.4％)，為黃色固體。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (d,J = 2.3 Hz,1H), 8.01 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.9 Hz, 1H),7.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.97 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 3.4Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 – 3.38 (m,2H), 3.41 – 3.25 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 – 1.67 (m, 4H), 1.45 – 1.38(m, 2H)。 （2）(R)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺醯)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺的合成（化合物13）
Figure 02_image299
採用類似於合成化合物3該的方法製備標題化合物。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 (d,J = 2.4 Hz,1H), 7.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.9 Hz, 1H),7.51 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 3.3Hz, 1H), 6.36 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 11.8, 4.2 Hz, 3H), 3.83 – 3.70 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (dd,J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.51 – 3.41 (m, 2H), 3.40 – 3.35 (m, 1H),3.29 (dq,J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.00 – 1.77 (m, 6H)。
同樣地，類似於合成化合物13該的方法製備
Figure 02_image188
（化合物6），具體參考WO2018/027097。 實施例3. 化合物6單藥以及化合物6和APG-115聯合用藥對不同惡性腫瘤細胞的影響
（1）實驗方法如實施例1第（1）部分所述。在CTG實驗中測定化合物6單藥以及化合物6和APG-115聯合用藥在下述惡性腫瘤細胞中的細胞存活率（%）：OCI-AML-3（急性髓細胞性白血病（AML））、MV-4-11（急性髓細胞性白血病（AML））、KMS-26（多發性骨髓瘤（MM））、KMS-11（多發性骨髓瘤（MM））。 （2）實驗結果
如第1圖所示，在多種血液學惡性腫瘤細胞中 (包括AML和MM細胞)，化合物6與MDM2抑制劑APG-115聯合用藥時，對腫瘤細胞的增殖抑制作用增強。
具體地，在OCI-AML-3（AML）中，化合物6單藥的抑制增殖的IC50為10.24，APG-115單藥的抑制增殖的IC50為2.374，而化合物6與APG-115（10µM、3.3µM、1µM）的抑制增殖的IC50分別為0.143、0.470和1.432；在MV-4-11（AML）中，化合物6單藥的抑制增殖的IC50為0.0847，APG-115單藥的抑制增殖的IC50為1.955，而化合物6與APG-115（10µM、3.3µM、1µM）的抑制增殖的IC50分別為0.012、0.013和0.017；在KMS-26（MM）中，化合物6單藥的抑制增殖的IC50為14.65，而化合物6與APG-115（10µM、3.3µM、1µM）的抑制增殖的IC50分別為3.407、8.126和12.14；在KMS-11（MM）中，化合物6單藥的抑制增殖的IC50為10.81，而化合物6與APG-115（10µM、3.3µM、1µM）的抑制增殖的IC50分別為0.927、8.872和10.95。 （3）小結
由此可見，體外實驗中，當化合物6與MDM2抑制劑APG-115聯合使用時，在血液學惡性腫瘤的體外抗增殖活性得到增強，表現為聯合用藥後IC50值減小，且藉由聯合給藥曲線與單藥曲線的IC50進行比較，觀察到聯合用藥組曲線左移。因此，化合物6與APG-115聯用具有協同作用。 實施例4. 化合物6或APG-115單藥或它們聯合用藥對人源RS4;11 ALL小鼠異種移植瘤模型的影響
（1）實驗方法如實施例1第（2）部分所述。RS4;11攜帶野生型p53，是評估MDM2抑制劑抗腫瘤作用的理想模型。因此，用RS4;11腫瘤細胞系構建小鼠移植瘤模型（請參考Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439.和Souers AJ et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature medicine.2012 19.202-208），對化合物6與APG-115的體內聯合抗腫瘤作用進行評價。 （2）實驗結果
在該模型中，APG-115按劑量50 mg/kg，q2d方案給藥21天後沒有表現出腫瘤生長抑制作用；而化合物6在50 mg/kg，qd給藥方案下，在該模型中表現出優異的抗腫瘤作用，給藥結束時（d21）的T/C值為17%（第2圖A，表1）。化合物6在12.5或者50 mg/kg（qd）劑量下與APG-115（50 mg/kg，q2d）聯合用藥產生了明顯的協同效應，給藥結束時（d21）兩個聯合用藥組的T/C值分別達到5%（P >0.01）和1%（P >0.01），以及100%的腫瘤緩解率。 表1. 化合物6 單藥或與APG-115聯合用藥在人RS;11（ALL）小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用
Figure 108125819-A0304-0004
 （3）小結
在RS4;11模型中化合物6 (50 mg/kg) 和APG-115 (50 mg/kg)單藥不能獲得CR（腫瘤完全消退）的療效。但是，在良好耐受的12.5或50 mg/kg劑量下，化合物6與APG-115聯合治療能夠在RS4;11模型中實現部分腫瘤消退（PR）和完全腫瘤消退（CR）。化合物6與APG-115 聯合用藥無明顯副作用（第2圖B），顯著增加單藥在人源RS4;11 ALL小鼠異種移植瘤模型的抗腫瘤作用，且具有協同作用（當化合物6 50mg/kg與APG-115聯合用藥時協同因數為26.5遠大於1）。因此，化合物6與APG-115聯合用藥可能在臨床為急性淋巴細胞白血病（ALL）患者帶來獲益。 實施例5. 化合物6或APG-115單藥或它們聯合用藥對人源OCI-AML-3 AML小鼠異種移植瘤模型的影響
（1）實驗方法如實施例1第（2）部分所述。體外細胞增殖實驗中觀察到化合物6與APG-115在OCI-AML-3腫瘤細胞系中的聯合抗增殖活性。因此，進一步用OCI-AML-3腫瘤細胞系構建小鼠移植瘤模型，對化合物6與APG-115的體內聯合抗腫瘤作用進行評價。
OCI-AML-3細胞（購自ATCC）高表達MCL-1（一種抗凋亡蛋白），對化合物6單藥不敏感，屬於原發性的BCL-2抑制劑耐藥株。OCI-AML-3模型生長較快（請參考Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439.和Andresen V et al. Anti-proliferative activity of the NPM1 interacting natural product avrainvillamide in acute myeloid leukemia. Cell Death and Disease (2016) 7, e2497.），在給藥後第11天，溶媒對照組和單藥處理組動物平均腫瘤體積超過人道終點 （2000 mm3 ），因此在給藥後第11天終止實驗。 （2）實驗結果
如第3圖A和表2所示，化合物6 按劑量25 mg/kg 或100 mg/kg，qd方案給藥11天後沒有表現出腫瘤生長抑制作用。APG-115 按劑量100 mg/kg （d1-d4）和50 mg/kg (d5-d11)，q2d方案給藥11天後也沒有表現出腫瘤生長抑制作用。但是，化合物6在25或者100 mg/kg（qd）劑量下與APG-115（100 mg/kg，q2d）聯合用藥產生了明顯的協同效應，給藥結束時（d11）兩個聯合用藥組的T/C值分別達到36%（P >0.05）和23%（P >0.01）。 表2. 化合物6 單藥或與APG-115聯合用藥在人OCI-AML-3（AML）小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用
Figure 108125819-A0304-0005
 （3）小結
化合物6與APG-115聯合用藥明顯優於單獨化合物6用藥或單獨APG-115用藥。化合物6與APG-115聯合用藥無明顯副作用（第3圖B），可顯著增加單藥在人OCI-AML-3（AML）小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤效果，且具有顯著的協同作用（當APG-115與25或100mg/kg的化合物6聯合用藥時，協同因數分別為1.72或2.20，均大於1）。因此，化合物6與APG-115聯合用藥可能在臨床為急性髓細胞性白血病（AML）患者帶來獲益。 實施例6. 化合物6或APG-115單藥或它們聯合用藥在Balb/c裸鼠的MV-4-11 AML異種移植瘤模型中的影響
（1）實驗方法如實施例1的第（2）部分所述。化合物6是由Ascentage Pharma Group開發的選擇性BCL-2抑制劑。該藥物目前正在中國和美國進行癌症治療的臨床開發。在體外AML細胞系中，基於細胞的測定，觀察到化合物6與APG-115聯合用藥的增強的抗增殖活性。因此，藉由使用MV-4-11AML異種移植瘤模型在體內進一步評估化合物6和APG-115的協同抗白血病作用。 （2）實驗結果
如第4圖A和表3所示，以100mg/kg的劑量，p.o.，qd×22d給藥的化合物6在第22天達到55.1％的T/C值。APG-115以每天100mg/kg劑量口服給藥d1-7和d16-22，T/C值為67.1%。此外，化合物6與APG-115的聯合用藥實現了9.1%的T/C值，這與溶媒對照組和單藥治療組相比具有統計學顯著性差異。協同因數為4.06，表明兩種藥物的聯合用藥具有強烈的協同抗AML作用。APG-115和化合物6的聯合用藥治療能夠達到100%的反應率，在治療結束時有5個完全腫瘤消退（CR，83.3%）和1個穩定的疾病（SD，16.7%）應答。在所有治療期間未觀察到顯著的體重減輕（第4圖B）。 表3. 化合物6與APG-115聯合用藥在Balb/c裸鼠的MV-4-11 AML異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用
Figure 108125819-A0304-0006
 （3）總結
總之，用選擇性BCL-2抑制劑化合物6和APG-115的聯合用藥治療具有協同的抗白血病作用，值得進一步的臨床研究。 實施例7. 化合物6或APG-115單藥或它們聯合用藥在NOD SCID小鼠的全身MOLM-13-Luc人AML異種移植瘤模型中的影響
（1）在難治療的彌散性全身MOLM-13-Luc人AML異種移植瘤模型中進一步評估了化合物6和APG-115在治療AML中的組合益處。
MOLM-13-Luc腫瘤細胞作為懸浮培養物保持在RPMI 1640培養基中，該培養基補充有10%熱滅活的胎牛血清（Gibco產品），100U/mL青黴素和100μg/ mL鏈黴素。細胞放置在含5%CO2 ，37℃恆溫培養箱中培養。每週兩次對腫瘤細胞進行常規傳代培養。收穫在指數生長期生長的細胞，並計數用於腫瘤接種。
在細胞接種前2天，每天使用腹腔注射150mg/kg環磷醯胺（Q.D.）兩次來預處理雌性NOD SCID小鼠。藉由尾靜脈將每只小鼠用0.2mL PBS中的MOLM-13-Luc腫瘤細胞（2×106 /小鼠）接種，以誘導腫瘤。
在腫瘤植入後第3天，選擇動物進行分組，此時平均生物發光測量值達到3.18×107 光子/秒。在該研究中，對APG-115應用高劑量脈衝方案（即每天100mg/kg，持續7天）。 （2）實驗結果
如第5圖所示，在該彌散性MOLM-13-luc AML模型中，以100mg/kg的劑量單獨給藥化合物6，qd×21d的治療具有有限的抗白血病作用（如生物發光信號的快速增加所示）。用APG-115單獨給藥治療顯著降低了生物發光信號。此外，化合物6與APG-115的聯合用藥進一步降低了生物發光信號。 （3）總結
值得注意的是，MOLM-13-Luc異種移植瘤模型是彌漫性全身性腫瘤，具有更高程度的惡性病變和疾病進展。這些資料進一步證明瞭，對於AML治療而言，化合物6與APG-115的聯合用藥具有優異抗白血病作用。
無
第1圖顯示了在CTG實驗中測定化合物6單藥以及化合物6和APG-115聯合用藥在下述惡性腫瘤細胞中的細胞存活率（%）：OCI-AML-3（急性髓細胞性白血病（AML））、MV-4-11（急性髓細胞性白血病（AML））、KMS-26（多發性骨髓瘤（MM））、KMS-11（多發性骨髓瘤（MM））。 第2圖顯示了化合物6 單藥或與APG-115聯合用藥在人RS4;11（ALL）小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用(A)和體重變化 (B)。 第3圖顯示了化合物6 單藥或與APG-115聯合用藥在人OCI-AML-3（AML）小鼠異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用(A)和體重變化(B)。 第4圖顯示了化合物6與APG-115的聯合用藥在Balb/c裸鼠的MV-4-11 AML異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用(A)和體重變化(B)。 第5圖顯示化合物6與APG-115在NOD SCID小鼠的全身性MOLM-13-Luc人AML異種移植瘤模型中的抗腫瘤作用。第5圖A分別顯示了溶媒對照、化合物6、APG-115以及化合物6與APG-115的組合在生物發光測量中的生物發光信號。第5圖B分別顯示了溶媒對照、化合物6、APG-115以及化合物6與APG-115的組合的生物發光相對於處理天數的圖。

Claims (17)

  1. 一種組合產品，該組合產品包含Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的組合產品，其中該Bcl-2抑制劑具有式I-A的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物：
    Figure 03_image302
    ， 其中： A是
    Figure 03_image304
    ，
    Figure 03_image306
    ，
    Figure 03_image308
    ，
    Figure 03_image310
    ，
    Figure 03_image312
    ，
    Figure 03_image314
    ，
    Figure 03_image316
    ，
    Figure 03_image318
    ，
    Figure 03_image320
    和
    Figure 03_image322
    ； E是C原子以及
    Figure 03_image023
    是一個雙鍵； 或者E是-C(H)-以及
    Figure 03_image023
    是一個單鍵； 或者E是N原子以及
    Figure 03_image023
    是單鍵； X1 、X2 和X3 獨立地是-CR8 =和-N=； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成3-、4-，或5-元任意取代的脂肪環； R1a 和R1b 與其連接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的雜環； R2 是-NO2 、-SO2 CH3 、-SO2 CF3 ； R2a 是H 或X； R3 是H、-CN、
    Figure 03_image025
    、-N(R4a )(R4b ) ； R4a 是任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6環烷基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R4b 是H和C1-4烷基； R5 是任意取代的C1-6烷基、雜環、環烷基烷基和雜環烷基； R6a 、R6c 、R6e 、R6f 和R6g 獨立地是H、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6環烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜環芳基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R6b 和R6d 獨立地是H、C1-4烷基和鹵素； R7 是任意取代的C1-6烷基、雜環、雜烷基、環烷基烷基和雜環烷基； R8 是H和鹵素。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合產品，其中該MDM2抑制劑選自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388 （Idasanutlin）、MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrin hydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸鹽（NVP-CGM097 sulfate）、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立體異構體、AMG 232、雷公藤內酯（Triptolide）、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan (JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合產品，其中該MDM2抑制劑選自：
    Figure 03_image325
    、DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的組合產品，其中該Bcl-2抑制劑選自下述化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物：
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    或
    Figure 03_image331
    。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的組合產品，其中該Bcl-2抑制劑是下述化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
    Figure 03_image333
    ； 其中該MDM2抑制劑是APG-115或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其具有下式結構
    Figure 03_image335
    。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的組合產品，其中該組合產品呈藥物組合物的形式。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的組合產品，其中該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑各自呈單獨的製劑形式。
  9. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的組合產品，其中該Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑同時或先後施用。
  10. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的組合產品，該組合產品還包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  11. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的組合產品，其中該組合產品呈片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑和注射劑的形式。
  12. Bcl-2抑制劑和MDM2在製備用於預防和/或治療疾病的藥物中的用途，該疾病是癌症。
  13. 一種用於預防和/或治療疾病的組合產品，該組合產品包含Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，且該疾病是癌症。
  14. 一種預防和/或治療疾病的方法，包括對有此需要的受試者施用預防和/或治療有效量的Bcl-2抑制劑和MDM2抑制劑，該疾病是癌症。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中該癌症選自非霍奇金淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性髓細胞性白血病（AML）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)、多發性骨髓瘤（MM）、非小細胞肺癌（NSCLC）。
  16. 如申請專利範圍第14項或第15項所述的方法，其中將該Bcl-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以約0.0025-1500mg/日的量給藥。
  17. 如申請專利範圍第14項或第15項所述的預防和/或治療疾病的方法，其中將該MDM2抑制劑或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以約0.005-500mg/日的量給藥。
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