JP6049738B2 - 癌ならびに免疫疾患および自己免疫疾患の治療のためのアポトーシス誘発剤 - Google Patents
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Description
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Y1は、フェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y1は、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
pは0、1もしくは2である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−カルボキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−フェニルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ジフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(モルホリン−4−イル)−1−フェニルプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メチルプロピル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−クロロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−ベンジルフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−5−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−クロロ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルアミノ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−5−(エトキシカルボニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−カルボキシ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンゾイル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−シアノ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6,6′−ビス[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3,3′−ビピリジン−2,2′−ジカルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−[メチル(フェニル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[1−シクロヘキシル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]シクロヘプチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(フェニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(5−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−シアノ−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(シクロヘキシルカルボニル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(1−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[(シクロヘキシルスルホニル)(メチル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[2−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)ピロリジン−1−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(ピペリジン−1−イル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルアミノ)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(I)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、EまたはZ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「E」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に上位の2個の置換基があることを表し、「Z」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の2個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものと称される場合もある。
本発明の化合物は、天然で最も豊富に認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する1以上の原子を含む同位体標識型または豊富型で存在することができる。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iなどがあるがこれらに限定されるものではない。これらの原子および/または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に包含される。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Y1は、フェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y1は、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
pは0、1もしくは2である。
Y1はフェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;C5−6ヘテロアレーンおよびC3−8複素環アルカンからなる群から選択される1個の環に縮合していても良く;Y1は、R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表されるC3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8およびC(O)NHR8からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R4は各場合で、OR12およびハロゲンからなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15およびCO(O)R15からなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルおよびC2−6アルキニルは、R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリールおよび複素環は、C1−6アルキル、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R12およびR13は各場合で、それぞれ独立にでありC1−4アルキル;
R15は各場合で、からなる群から独立に選択されC1−4アルキルおよびアリール;前記R15C1−4アルキルは、C1−4アルコキシおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
qは、1、2または3であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
mは0であり;
nは0または1であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−カルボキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−フェニルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ジフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(モルホリン−4−イル)−1−フェニルプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メチルプロピル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−クロロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−ベンジルフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−5−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−クロロ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルアミノ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−5−(エトキシカルボニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−カルボキシ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンゾイル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−シアノ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6,6′−ビス[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3,3′−ビピリジン−2,2′−ジカルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−[メチル(フェニル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[1−シクロヘキシル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]シクロヘプチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(フェニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(5−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−シアノ−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(シクロヘキシルカルボニル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(1−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[(シクロヘキシルスルホニル)(メチル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[2−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)ピロリジン−1−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(ピペリジン−1−イル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルアミノ)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;からなる群から選択される式(I)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で独立に、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1、2もしくは3であり;
pは0、1もしくは2である。
Rxは各場合で、R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)からなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表されるC3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8およびC(O)NHR8からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R4は各場合で、OR12およびハロゲンからなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15およびCO(O)R15からなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルおよびC2−6アルキニルは、R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリールおよび複素環は、C1−6アルキル、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R12およびR13は各場合で、それぞれ独立にでありC1−4アルキル;
R15は各場合で、からなる群から独立に選択されC1−4アルキルおよびアリール;前記R15C1−4アルキルは、C1−4アルコキシおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
qは、1、2または3であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
mは0であり;
nは0または1であり;
oは0、1、2または3であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−5−(エトキシカルボニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−カルボキシ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンゾイル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−シアノ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;からなる群から選択される式(II)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で独立に、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1もしくは2であり;
pは0、1もしくは2である。
Rxは各場合で、R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表されるC3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8およびC(O)NHR8からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R4は各場合で、OR12およびハロゲンからなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15およびCO(O)R15からなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルおよびC2−6アルキニルは、R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリールおよび複素環は、C1−6アルキル、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R12およびR13は各場合で、それぞれ独立にでありC1−4アルキル;
R15は各場合で、からなる群から独立に選択されC1−4アルキルおよびアリール;前記R15C1−4アルキルは、C1−4アルコキシおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
qは、1、2または3であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
mは0であり;
nは0または1であり;
oは0、1もしくは2であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−カルボキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−フェニルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ジフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(モルホリン−4−イル)−1−フェニルプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メチルプロピル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[1−シクロヘキシル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]シクロヘプチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(5−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルアミノ)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(III)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは独立に、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0もしくは1であり;
pは0、1もしくは2である。
Rxは各場合で、R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)からなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表されるC3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8およびC(O)NHR8からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R4は各場合で、OR12およびハロゲンからなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15およびCO(O)R15からなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルおよびC2−6アルキニルは、R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリールおよび複素環は、C1−6アルキル、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R12およびR13は各場合で、それぞれ独立にでありC1−4アルキル;
R15は各場合で、からなる群から独立に選択されC1−4アルキルおよびアリール;前記R15C1−4アルキルは、C1−4アルコキシおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
qは、1、2または3であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
mは0であり;
nは0または1であり;
oは0もしくは1であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(IV)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で独立に、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1、2、3もしくは4であり;
pは0、1もしくは2である。
Rxは各場合で、R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表されるC3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8およびC(O)NHR8からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R4は各場合で、OR12およびハロゲンからなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15およびCO(O)R15からなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルおよびC2−6アルキニルは、R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリールおよび複素環は、C1−6アルキル、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R12およびR13は各場合で、それぞれ独立にでありC1−4アルキル;
R15は各場合で、からなる群から独立に選択されC1−4アルキルおよびアリール;前記R15C1−4アルキルは、C1−4アルコキシおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
qは、1、2または3であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
mは0であり;
nは0または1であり;
oは0、1、2、3もしくは4であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−クロロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−ベンジルフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−5−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−クロロ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルアミノ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(フェニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(シクロヘキシルカルボニル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(1−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[(シクロヘキシルスルホニル)(メチル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[2−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)ピロリジン−1−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(V)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で独立に、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1、2もしくは3であり;
pは0、1もしくは2である。
Rxは各場合で、R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表されるC3−7シクロアルキル、フェニルおよびC3−7複素環は1個のベンゼン環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8およびC(O)NHR8からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R4は各場合で、OR12およびハロゲンからなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15およびCO(O)R15からなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルおよびC2−6アルキニルは、R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリールおよび複素環は、C1−6アルキル、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R12およびR13は各場合で、それぞれ独立にでありC1−4アルキル;
R15は各場合で、からなる群から独立に選択されC1−4アルキルおよびアリール;前記R15C1−4アルキルは、C1−4アルコキシおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
qは、1、2または3であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
mは0であり;
nは0または1であり;
oは0、1、2、3もしくは4であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−[メチル(フェニル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−シアノ−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(ピペリジン−1−イル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(VI)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
別の実施形態は、式(I)を有する化合物および賦形剤を含む医薬組成物を含む。
抗アポトーシスBcl−xLタンパク質への結合剤およびそれの阻害薬としての式(I)を有する化合物の有用性の確認を、時間分解蛍光共鳴エネルギー遷移(TR−FRET)アッセイを用いて実施した。Tb−抗−GST抗体は、Invitrogenから購入した(カタログ番号PV4216)。
別段の断りがない限り、いずれの試薬も販売者から入手したものをそのまま使用した。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ジクロロメタン(DCM)、N−メチルピロリドン(NMP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびピペリジンなどのペプチド合成試薬は、Applied Biosystems, Inc.(ABI), Foster City, CAまたはAmerican Bioanalytical, Natick, MAから入手した。プレロードの9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸カートリッジ(Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH)は、ABIまたはAnaspec, San Jose, CAから入手した。ペプチド合成樹脂(Fmoc−RinkアミドMBHA樹脂)およびFmoc−Lys(Mtt)−OHは、Novabiochem, San Diego, CAから入手した。単一異性体6−カルボキシフルオレセインスクシニミジルエステル(6−FAM−NHS)はAnaspecから入手した。トリフルオロ酢酸(TFA)は、Oakwood Products, West Columbia, SCから入手した。チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン(TIS)、3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(DODT)およびイソプロパノールは、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから入手した。マトリクス支援レーザー脱離イオン化質量分析(MALDI−MS)は、Applied BiosystemsのVoyager DE−PRO MSで記録した。エレクトロスプレー質量分析スペクトラム(ESI−MS)は、陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方にてFinnigan SSQ7000(Finnigan Corp., San Jose, CA)で記録した。
250μmol規模のFASTMOC(商標名)カップリングサイクルを用いるABI433Aペプチド合成装置において最大250μmolプレロードワン(WANG)樹脂/容器でペプチドを合成した。1mmolのFmoc−Lys(Mtt)−OHをカートリッジに入れた、フルオロフォアの結合位置以外は1mmolの標準的なFmoc−アミノ酸を含むプレロードカートリッジを、導電率フィードバックモニタリングを行いながら用いた。標準的なカップリング条件下にカートリッジ中1mmolの酢酸を用いることで、N−末端アセチル化を行った。
合成装置からの樹脂をDCMで3回洗浄し、濡れた状態に維持した。95:4:1ジクロロメタン:トリイソプロピルシラン:トリフルオロ酢酸150mLを、30分間にわたり樹脂床に流した。混合物は深黄色に変化してから、色が薄くなって淡黄色となった。DMF100mLを15分間にわたって床に流した。次に、樹脂をDMFで3回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験で1級アミンの強いシグナルが示された。
樹脂を1%DIEA/DMF中の2当量の6−FAM−NHSで処理し、環境温度で終夜にわたり撹拌または振盪した。完了した時点で、樹脂を排液し、DMFで3回、(1×DCMおよび1×メタノール)で3回洗浄し、乾燥させて、橙赤色樹脂を得て、それはニンヒドリン試験で陰性であった。
80%TFA、5%水、5%チオアニソール、5%フェノール、2.5%TISおよび2.5%EDT(1mL/0.1g樹脂)からなる開裂カクテル中、環境温度で3時間振盪することで、ペプチドを開裂させた。樹脂を濾過によって除去し、TFAで2回洗った。濾液からTFAを留去し、エーテル(10lL/0.1g樹脂)によって生成物を沈澱させ、遠心によって回収し、エーテルで2回洗浄し(10mL/0.1g樹脂)、乾燥させて粗ペプチドを得た。
孔径100ÅのDelta−Pak(商標名)C18 15μm粒子を充填し、下記に挙げた勾配法のうちの一つで溶離を行う2個の25×100mm部分を含む半径方向圧縮カラムでUnipoint(登録商標)分析ソフトウェア(Gilson, Inc., Middleton, WI)を動作させるGilson分取HPLCシステムで粗ペプチドを精製した。注入ごとに粗ペプチド溶液(90%DMSO/水中10mg/mL)1から2mLを精製した。各試行からの生成物を含むピークを蓄積し、凍結乾燥した。全ての分取試行は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルを溶離液として20mL/分で流した。
孔径120ÅのODS−AQ5μm粒子を充填し、開始条件で7分間にわたって前平衡化した後に下記に挙げた勾配法の一つで溶離を行う4.6×250mmYMCカラムで、HPLC 3D CHEMSTATIONソフトウェアバージョンA.03.04(Hewlett−Packard. Palo Alto, CA)を動作させるダイオードアレイ検出器およびヒューレット・パッカード1046A蛍光検出器搭載のヒューレット・パッカード(Hewlett−Packard)1200シリーズシステムで、分析HPLCを行った。溶離液は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルであった。全ての勾配について流量は1mL/分であった。
一般的ペプチド合成手順を用いてFmoc−RinkアミドMBHA樹脂を延長して、保護樹脂結合ペプチドを得た(1.020g)。Mtt基を脱離させ、6−FAM−NHSで標識し、開裂し、本明細書で前述の方法で脱保護して、粗生成物を橙赤色固体として得た(0.37g)。この生成物をRP−HPLCによって精製した。主ピークにわたる分画を分析RP−HPLCによって調べ、純粋な分画を単離および凍結乾燥したところ、その主ピークによって標題化合物(0.0802g)が黄色固体として得られた。MALDI−MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
1mmolのFmoc−Lys(4−メチルトリチル)がカートリッジに秤量して加えられている、フルオレセイン(6−FAM)標識樹脂以外はプレロード1mmolアミノ酸カートリッジを用いるFASTMOC(商標名)カップリングサイクルを行うApplied Biosystems433A自動ペプチド合成装置で、前記保護されたペプチドを0.25mmolのFmoc−RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem)上に集めた。1mmolの酢酸をカートリッジに入れ、上記の方法に従ってカップリングを行うことで、N−末端アセチル基を組み込んだ。樹脂に15分間にわたって95:4:1 DCM:TIS:TFA(体積比)溶液を流し、次にジメチルホルムアミドを流して反応停止することで、4−メチルトリチル基の選択的脱離を行った。単一の異性体6−カルボキシフルオレセイン−NHSを、1%DIEA/DMF中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン検査によって完了を確認した。80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/フェノール/チオアニソール/トリイソプロピルシラン:3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(体積比)で処理することで脱保護した樹脂および側鎖からペプチドを開裂させ、ジエチルエーテルで沈澱させることで粗ペプチドを回収した。粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、それの純度確認および同定を、分析逆相高速液体クロマトグラフィーおよびマトリクス支援レーザー脱離質量分析によって行った(m/z=2137.1((M+H)+))。
時間分解蛍光共鳴エネルギー遷移(TR−FRET)アッセイを用いた、Bcl−2ファミリータンパク質(Bcl−xL)結合部位についての式(I)の化合物とF−Bakとの競合の測定
試験化合物を50μM(開始濃度の2倍;10%DMSO)から始めてDMSOで連続希釈し、10μLを384ウェルプレートに移した。次に、タンパク質/プローブ/抗体混合物10μLを、表1に挙げた最終濃度で各ウェルに加える。
各種細胞系およびマウス腫瘍モデルを用いて、細胞に基づく死滅アッセイで、式(I)の化合物の効力を求めることもできる。例えば、細胞生存性に対するそれらの活性を、一連の培養された腫瘍形成性および非腫瘍形成性細胞系、ならびに初代マウスもしくはヒト細胞群について評価することができる。一組の例示的な条件では、2mMグルタミン、1%100mMピルビン酸ナトリウム、2%1M HEPES、4μL/Lのβ−メルカプトエタノール、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、10%FBSおよび10%WEHI−3B馴化培地を含むRPMI(IL−3の場合)中、標準的な条件下で、Bcl−XLでトランスフェクションされたマウスFL5.12細胞を培養した。化合物活性のアッセイにおいては、細胞を、2日間にわたって、FBSおよびWEHI−3B馴化培地が存在しない以外は増殖培地と同一であるIL−3欠乏の欠乏培地に切り換えた。次に、細胞を、3%FBSアッセイ培地(2mMグルタミン、1%100mMピルビン酸ナトリウム、2%1M HEPES、4μL/Lのβ−メルカプトエタノール、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、3%FBSを含むRPMI)に切り換えた。化合物の連続希釈液を加え、細胞を24時間培養した。化合物の連続希釈液を加え、細胞を24時間培養した。CellTiter−Gloアッセイ(Promega Corp., Madison, WI)を用い、製造者説明書に従って、細胞生存性のアッセイを行った。個々の測定値は、2連の値の結果であった。個々の化合物についての細胞生存性アッセイ結果(EC50:単位:ナノモル)を、下記で表2に示す。
Molt−4(ATCC、Manassas、VA)ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞を、96ウェル組織培養プレートにおいて、細胞50000個/ウェルにて、合計体積100μLの10%ヒト血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)を補充した組織培地中でプレーティングし、5μMから0.020μLの対象化合物の3倍連続希釈液で処理した。各濃度とも、少なくとも3回の分離した時間で2連で試験を行った。化合物処理から48時間後の生存細胞数を、CellTiter 96(登録商標)水系非放射性細胞増殖MTSアッセイを用い、製造者(Promega Corp., Madison, WI)の推奨事項に従って求めた。特定の式(I)の化合物(すなわち、表2における実施例81、82、84、87、124、130、134、145、151、152、166、179および186)についてのMolt−4細胞生存性結果(すなわちEC50;単位:マイクロモル)は、それぞれ0.33、0.135、0.501、1.2、2.7、0.532、0.029、0.081、0.014、0.006、0.586、0.493および0.006である。
スプレーグ−ドーリーラット(Charles River)において、5mg/kg経口用量(n=3)(10%DMSO/PEG−400)を強制経口投与または5mg/kg静脈ボラス投与(n=3)(10%DMSO/PEG−400)によって投与した後、特定の化合物の単一用量薬物動態を評価した。アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸移動相(50:50、体積比)を流量0.7mL/分で用いる50mm×3mm Keystone Betasil CN 5μmカラムで、化合物および内部標準を互いに、そして一緒に抽出される汚染物から分離した。加熱ネブライザーインターフェースを有するSciex API3000生体分子質量分析装置で分析を行った。化合物および内部標準のピーク面積を、Sciex MacQuanソフトウェアを用いて求めた。添加血漿標準−濃度のピーク面積比(親/内部標準)の最小二乗線形回帰分析(非加重)によって、各サンプルの血漿薬剤濃度を計算した。血漿濃度データについて、WinNonlin.3を用いて多次指数関数曲線適合を行った。血漿濃度−時間プロファイルについての線形台形公式を用い、血漿濃度−時間曲線下の面積を計算した。
下記の略称は、ここに示した意味を有する。ADDPは1,1′−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味し;AD−mix−βは(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味し;9−BBNは9−ボラビシクロ(3.3.1)ノナンを意味し;Bocはtert−ブトキシカルボニルを意味し;(DHQD)2PHALはヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを意味し;DIBALは水素化アルミニウムジイソブチルを意味し;DIEAはジイソプロピルエチルアミンを意味し;DMAPはN,N−ジメチルアミノピリジンを意味し;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;dmpeは1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味し;DMSOはジメチルスルホキシドを意味し;dppbは1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタンを意味し;dppeは1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味し;dppfは1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し;dppmは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味し;EDAC−HClは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;Fmocはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し;HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N′N′N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;HMPAはヘキサメチルホスホルアミドを意味し;IPAはイソプロピルアルコールを意味し;MP−BH3はマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドレートを意味し;TEAはトリエチルアミンを意味し;TFAはトリフルオロ酢酸を意味し;THFはテトラヒドロフランを意味し;NCSはN−クロロコハク酸イミドを意味し;NMMはN−メチルモルホリンを意味し;NMPはN−メチルピロリジンを意味し;PPh3はトリフェニルホスフィンを意味する。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1A
8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸(6.8g)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(5.52g)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(9.4g)および4−ジメチルアミノピリジン(6g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(400mL)で希釈し、5%HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド2塩酸塩
実施例1A(8.5g)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、2N HCl/エーテル(80mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
tert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピナコラート
トシルクロライド(7.7g)を、2−クロロ−5−ブロモピコリン酸(4g)およびピリジン(9.2mL)のt−ブタノール(33mL)中溶液に0℃で加えた。反応液を室温で12時間撹拌した。NaHCO3(水溶液、飽和)を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および有機溶媒の留去によって、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例1C(0.736g)、実施例1B(1.62g)およびCs2CO3(4.1g)を脱水N,N−ジメチルアセトアミド12mL中、120℃で12時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび10%クエン酸で希釈した。有機相をクエン酸で3回、水およびブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮によって粗取得物を得て、それについて、0%から40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1D(0.113g)、1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.063g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.023g)およびCsF(0.091g)の1,2−ジメトキシエタン(2mL)およびメタノール(1mL)中混合物をマイクロ波加熱条件下に120℃で30分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、35%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
ジクロロメタン(3mL)中の実施例1E(100mg)をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を、20%から80%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)で溶離を行うGilsonシステムを用いる分取HPLCによって精製した。所望の分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.92(s、1H)、7.80(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.67(s、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.23−7.38(m、7H)、6.94(d、1H)、5.33(s、2H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピリジンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例2Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、8.70(d、2H)、8.04(d、1H)、8.02(s、1H)、7.80(d、1H)、7.73(d、1H)、7.67(s、1H)、7.62(d、1H)、7.34−7.50(m、6H)、6.97(d、1H)、5.59(s、2H)、4.96(s、2H)、3.87(t、2H)、3.01(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例3A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピリジンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例3Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.70(d、2H)、8.62−8.63(m、2H)、8.04(d、1H)、8.00(s、1H)、7.90(d、1H)、7.80(d、1H)、7.71(d、1H)、7.85−7.62(m、3H)、7.34−7.50(m、5H)、6.95(d、1H)、5.46(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例4A
1−(ベンジルオキシ)−4−(ブロモメチル)ベンゼン
(4−(ベンジルオキシ)フェニル)メタノール(2.14g)および臭化リチウム(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を冷却して0℃とした。この溶液に、PBr3(1.0mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4A(0.54g)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.377g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を冷却して0℃とした。この溶液に、60%水素化ナトリウム(0.096g)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピリジンに代えて実施例4Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4C(005g)および5%パラジウム/炭素(0.1g)のエタノール(5mL)中混合物を風船の水素で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例4Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.83(s、1H)、7.79(d、1H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.42−7.46(m、1H)、7.34−7.38(m、2H)、7.08−7.12(m、2H)、6.93(d、1H)、6.69−6.73(m、2H)、5.17(s、2H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例5A
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて(1−ブロモエチル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピリジンに代えて実施例5Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例5Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.79(s、1H)、7.97(d、1H)、7.88(s、1H)、7.73(d、1H)、7.65(d、1H)、7.54(d、1H)、7.50(s、1H)、7.55−7.56(m、1H)、7.24−7.30(m、4H)、7.17−7.20(m、3H)、6.97(d、1H)、5.54(q、1H)、4.87(s、2H)、3.79(t、2H)、2.93(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例6A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4C(0.30g)および(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.094g)のテトラヒドロフラン(4mL)中混合物を、室温でトリエチルアミン(0.122g)で処理した。反応液を1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Dにおいて実施例4Cに代えて実施例6Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6B(0.18g)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.102g)およびトリフェニルホスフィン(0.299g)のテトラヒドロフラン(3mL)中混合物を0℃で5分間撹拌した。この溶液に、(E)−ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.263g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、5%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
ジクロロメタン(3mL)中の実施例6C(0.08g)をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を、20%から80%アセトニトリル/0.1%水で溶離を行うGilsonシステムを用いる分取HPLCによって精製した。所望の分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm9.55(s、1H)、8.03(d、1H)、7.88(s、1H)、7.78(d、1H)、7.68(d、1H)、7.60(d、1H)、7.54(s、1H)、7.41−7.48(m、2H)、7.33−7.36(m、2H)、7.25(d、2H)、6.96(d、2H)、6.93(d、Hz、1H)、5.24(s、2H)、4.94(s、2H)、4.93(s、2H)、4.26−4.28(m、2H)、3.85(t、2H)、2.97−2.99(m、2H)、2.83(s、6H)。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7A
2−(5−ブロモ−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチル
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチル(1.00g)、実施例1C(1.68g)および炭酸セシウム(2.56g)の溶液をN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)中で一緒に、110℃にて終夜撹拌した。反応を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
2−(5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチル
実施例1Eにおいて実施例1Dに代えて実施例7Aを用いることで、標題化合物を製造した。
2−(5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸
実施例7B(0.565g)のテトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)中溶液にNaOH(1.292mL、1M)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1N HCl水溶液(1.3mL)で反応停止し、水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。0.5%から3%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
tert−ブチル3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(5,6−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
実施例7C(0.086g)、5,6−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(0.034g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(0.048g)および4−ジメチルアミノピリジン(0.041g)を、ジクロロメタン(1mL)中で一緒に合わせ、終夜撹拌した。反応液をシリカゲルに乗せ、0.25%から2.0%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7D(0.085g)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液にTFA(0.5mL)を加え、反応液を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.98(s、1H)、8.20(dd、1H)、7.93−7.83(m、2H)、7.70(d、1H)、7.58(dd、2H)、7.47−7.19(m、7H)、6.94(d、1H)、5.32(s、2H)、4.93(s、2H)、3.86(t、2H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8A
1−(4−フルオロフェネチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−フルオロフェネチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例8Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
ジクロロメタン(1mL)中の実施例8B(0.040g)に、TFA(1mL)を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに乗せ、0.5%から5%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ13.04(s、1H)、12.84(s、1H)、8.04(dd、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.62(t、2H)、7.54−7.32(m、5H)、7.22−7.14(m、2H)、7.11−7.01(m、2H)、6.93(d、1H)、4.94(s、2H)、4.30(t、2H)、3.86(t、2H)、3.08(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例9A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例6Aにおいて実施例4Cに代えて実施例1Dを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用い、実施例1Dに代えて実施例9Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例9B(0.178g)、1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(0.080g)および炭酸セシウム(0.170g)の溶液を一緒に、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中にて室温で撹拌した。3時間後、反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1mL)に溶かし、TFA(1mL)で処理し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに乗せ、0.5%から4%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(dd、1H)、7.95(d、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.60(dd、2H)、7.53−7.28(m、7H)、7.22−7.16(m、1H)、6.95(d、1H)、5.35(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例10A
tert−ブチル3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
実施例7Dでの手順に従って、5,6−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンに代えて6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eでの手順に従って、実施例7Dに代えて実施例10Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、7.95(dd、1H)、7.91(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.70(d、1H)、7.59(m、2H)、7.32(m、9H)、6.94(d、1H)、5.32(s、2H)、4.93(s、2H)、3.86(t、2H)、3.00(t、2H)。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例11A
tert−ブチル3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
実施例7Dでの手順に従って、5,6−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンに代えて6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eでの手順に従って、実施例7Dに代えて実施例11Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.72(s、1H)、7.92(s、1H)、7.70(dd、2H)、7.62(d、1H)、7.58(m、2H)、7.32(m、8H)、7.07(dd、1H)、6.94(d、1H)、5.32(s、2H)、4.93(s、2H)、3.85(m、5H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例12A
1−ベンジル−3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用い、実施例4Aに代えて臭化ベンジルを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例12Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例12Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.44−7.49(m、3H)、7.31−7.39(m、4H)、7.27(d、1H)、7.10(d、2H)、6.96(d、1H)、5.23(s、1H)、4.97(s、2H)、3.90(t、2H)、3.02(t、2H)、1.97(s、3H)、1.95(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例13A
1−(3−メチルベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて3−メチルベンジルブロミドを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例13Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例13Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.90(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、760−7.83(m、3H)、7.56(s、1H)、7.34−7.50(m、5H)、7.22(t、1H)、7.02−7.10(m、3H)、6.94(d、1H)、5.27(s、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.00(t、2H)、2.27(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例14A
1−(3−メトキシベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて3−メトキシルベンジルブロミドを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例14Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例14Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.91(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、761(d、1H)、7.57(s、1H)、7.52−7.50(m、2H)、7.34−7.38(m、2H)、7.32−7.27(m、1H)、6.94(d、1H)、6.84−6.86(m、1H)、6.79−6.80(m、2H)、5.29(s、2H)、4.94(s、2H)、3.88(t、2H)、3.71(s、3H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例15A
1−(4−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1D(0.205g)、実施例15A(0.165g)、フッ化セシウム(0.197g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.030g)の溶液を一緒に、1,2−ジメトキシエタン(1mL)およびメタノール(0.5mL)中で撹拌し、Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて120℃で30分間加熱した。反応液を濃縮し、シリカゲルに乗せ、0.5%から2.5%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して相当するエステルを得て、それをジクロロメタン(1mL)に溶かし、TFA(1mL)で処理した。終夜撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルに乗せ、0.5%から2.5%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、8.04(dd、1H)、7.92(d、1H)、7.79(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.58(d、1H)、7.52−7.31(m、6H)、7.29−7.22(m、2H)、6.94(d、1H)、5.33(s、2H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例16A
1−(ベンジルオキシ)−3−(ブロモメチル)ベンゼン
実施例4Aにおいて(4−(ベンジルオキシ)フェニル)メタノールに代えて(3−(ベンジルオキシ)フェニル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(3−(ベンジルオキシ)ベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて実施例16Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例16Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例16Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.91(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、761(d、1H)、7.57(s、1H)、7.32−7.51(m、9H)、7.06(d、2H)、6.92−6.96(m、2H)、6.80(d、1H)、6.84−6.86(m、1H)、6.79−6.80(m、2H)、5.29(s、2H)、5.07(s、2H)、.4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例4Dにおいて実施例4Cに代えて実施例16Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、9.41(s、1H)、8.04(d、1H)、7.89(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、761(d、1H)、7.57(s、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.34−7.38(m、2H)、7.11(t、1H)、6.94(d、1H)、6.62−6.67(m、2H)、5.23(s、2H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例18A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Aにおいて実施例4Cに代えて実施例16Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Dにおいて実施例4Cに代えて実施例18Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Cにおいて実施例6Bに代えて実施例18Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例6Dにおいて実施例6Cに代えて実施例18Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、9.55(s、1H)、8.04(d、1H)、7.92(s、1H)、7.80(d、1H)、7.71(d、1H)、762(d、1H)、7.59(s、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.28−7.38(m、3H)、6.89−6.96(m、3H)、6.85(s、3H)、5.31(s、2H)、4.95(s、2H)、4.25−4.28(m、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.84(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例19A
1−ベンジル−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用い、実施例4Aに代えて臭化ベンジルを用いることで、標題化合物を製造した。
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例19Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例19Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.66(s、1H)、762(d、1H)、7.54(d、1H)、7.43−7.50(m、2H)、7.21−7.38(m、7H)、6.94(d、1H)、5.32(s、2H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.03(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例20A
1−ベンジル−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例19Aに記載の手順を用いて、少量成分の位置異性体として、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例20Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例20Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52(d、1H)、7.43−7.49(m、2H)、7.31−7.38(m、5H)、7.25−7.28(m、1H)、7.11(d、2H)、6.95(d、1H)、5.32(s、2H)、4.96(s、2H)、3.88(t、2H)、3.01(t、2H)、2.08(s、3H)。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例21A
tert−ブチル3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(7−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
5,6−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンに代えて4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを用いることで、実施例7Dでの手順に従って、標題化合物を製造した。
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Dに代えて実施例21Aを用いることで、実施例7Eでの手順に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.07(s、1H)、7.91(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、2H)、7.63(d、1H)、7.57(s、1H)、7.37(m、8H)、6.96(d、2H)、5.32(s、2H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例22A
2−(ピロリジン−1−イル)−6−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピリジン
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて2−(ブロモメチル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1D(0.100g)、実施例22A(0.094g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.22mg)および炭酸セシウム(0.173g)を一緒に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)、ジオキサン(0.4mL)および水(0.2mL)中で撹拌し、反応液を窒素で脱気し、100℃で1時間加熱した。反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例22Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.96(d、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.65−7.32(m、7H)、6.95(、1H)、6.52(d、1H)、6.21(d、1H)、5.30(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.40(tt、4H)、3.00(t、2H)、1.94(t、4H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例23A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例23Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、8.57(s、1H)、8.05(d、1H)、7.79−7.83(m、5H)、7.62(d、1H)、7.43−7.53(m、5H)、7.30−7.39(m、3H)、7.01(d、1H)、4.98(s、2H)、3.90(t、2H)、3.02(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例24A
3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例24Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例24Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.98(d、2H)、8.07−8.01(m、1H)、7.97(s、1H)、7.82−7.68(m、4H)、7.65−7.53(m、4H)、7.51−7.31(m、4H)、6.95(d、1H)、5.41(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例25A
1−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例25Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例25Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、8.04(d、1H)、7.93(s、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.61(d、2H)、7.52−7.27(m、7H)、7.01(dd、1H)、6.95(d、1H)、5.43(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例26A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピリジンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例26Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、8.57(d、1H)、8.04(d、1H)、7.97(s、1H)、7.82−7.86(m、1H)、7.79(d、1H)、7.73(d、1H)、7.61−7.62(m、2H)、7.42−7.50(m、2H)、7.34−7.39(m、3H)、7.11(d、1H)、6.95(d、1H)、5.45(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例27A
1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて臭化ベンジルを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例27Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例27Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.15(s、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.66(d、1H)、7.62(d、1H)、7.43−7.49(m、2H)、7.29−7.39(m、7H)、7.05(d、1H)、5.45(s、2H)、5.01(s、2H)、3.92(t、2H)、3.02(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例28A
1−(ナフタレン−2−イルメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて2−(ブロモメチル)ナフタレンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例28Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例28Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.83(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.98(s、1H)、7.88(m、3H)、7.78(m、2H)、7.72(d、1H)、7.60(m、2H)、7.50(m、3H)、7.36(m、4H)、6.94(d、1H)、5.50(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例29A
3−メチル−5−(3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて5−(3−(ブロモメチル)フェニル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例29Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例29Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(m、2H)、8.08−7.97(m、4H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.65−7.52(m、4H)、7.51−7.31(m、4H)、6.95(d、1H)、5.47(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.40(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例30A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピナコラート
実施例1D(1.2g)、1.0M4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン/テトラヒドロフラン(4.24mL)、トリエチルアミン(0.92mL)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(0.087g)のCH3CN(15mL)中混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて100℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−ベンジル−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて(1−ブロモメチル)ベンゼンを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを用いることで、標題化合物を製造した。
(1−ベンジル−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例30B(0.281g)を、0℃で1.0M LiAlH4/テトラヒドロフラン(1.0mL)で処理した。反応完了後、反応混合物を1.0N HCl水溶液で反応停止した。次に、それを水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて、1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例30Aを用い、実施例1Dに代えて実施例30Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例30Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.56(d、1H)、7.43−7.49(m、2H)、7.31−7.39(m、7H)、7.24−7.28(m、1H)、7.11(d、2H)、6.98(d、1H)、5.28(s、2H)、4.97(s、2H)、4.20(s、2H)、3.91(t、2H)、3.02(t、2H)、1.97(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例31A
1−(ベンジルオキシ)−2−(ブロモメチル)ベンゼン
実施例4Aにおいて(4−(ベンジルオキシ)フェニル)メタノールに代えて(2−(ベンジルオキシ)フェニル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(2−(ベンジルオキシ)ベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて実施例31Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例31Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例31Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79−7.80(m、2H)、7.61−7.63(m、2H)、7.56(s、1H)、7.40−7.50(m、4H)、7.25−7.38(m、6H)、7.09(d、2H)、6.98−7.00(m、1H)、6.89−9.94(m、2H)、5.32(s、2H)、5.17(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、2.98(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸および
6−(8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−メチル−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例32A
2−((5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジンおよび2−((3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン
実施例4Bにおいて、実施例4Aに代えて2−(ブロモメチル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジンを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。標題化合物を、位置異性体ピラゾール異性体の2:1混合物として単離し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
6−(8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルおよび6−(8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−メチル−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて、実施例22Aに代えて実施例32Aを用いることで、標題化合物を製造した。標題化合物を、位置異性体ピラゾール異性体の2:1混合物として単離した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸および
6−(8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−メチル−1−((6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて、実施例8Bに代えて実施例32Bを用いることで、標題化合物を製造した。標題化合物を、位置異性体ピラゾール異性体の2:1混合物として単離した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.57−7.29(m、7H)、6.97(d、1H)、6.42(m、1H)、6.02(d、1H)、4.96(s、2H)、3.89(m、2H)、3.39(d、4H)、3.17(s、2H)、2.99(m、2H)、2.17(s、3H)、1.93(m、4H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例33A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−3−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例30Aを用い、実施例1Dに代えて実施例30Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例33Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、8.35(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.43−7.49(m、3H)、7.34−7.38(m、4H)、7.30(d、1H)、7.12(d、2H)、6.99(d、1H)、5.44(s、2H)、4.99(s、2H)、4.01−4.06(m、2H)、3.93−3.96(m、2H)、3.02(t、2H)、2.00(s、3H)、1.05(t、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例34A
N,N−ジメチル−3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アニリン
(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノール(0.100g)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.167g)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(0.208g)の溶液にトルエン(1mL)を加え、室温で一緒に撹拌した。終夜撹拌後、反応液をシリカゲル上に直接乗せ、5%から35%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−(ジメチルアミノ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例34Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例34Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(dd、1H)、7.88(d、1H)、7.79(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.56(d、1H)、7.53−7.44(m、1H)、7.44−7.31(m、3H)、7.20−7.10(m、1H)、6.94(d、1H)、6.67(d、2H)、6.53(t、1H)、5.24(s、2H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.87(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−カルボキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
ジオキサン(2mL)およびメタノール(0.5mL)中の実施例33B(0.05g)を2.0N NaOH水溶液(1mL)で処理した。反応混合物を90℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、Gilsonシステムを用いる逆相分取HPLCによって精製した。所望の分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.44−7.49(m、3H)、7.34−7.39(m、4H)、7.29(d、1H)、7.13(d、2H)、7.00(d、1H)、5.41(s、2H)、4.98(s、2H)、3.87(t、2H)3.03(t、2H)、1.98(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例4Dにおいて実施例4Cに代えて実施例31Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、9.75(s、1H)、8.04(d、1H)、7.83(s、1H)、7.80(d、1H)、7.70(d、1H)、761(d、1H)、7.55(s、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.42−7.43(m、1H)、7.34−7.37(m、2H)、7.09−7.13(m、1H)、6.90−6.94(m、2H)、6.82−6.64(m、1H)、6.72−6.76(m、1H)、5.23(s、2H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例37A
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例37Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例37Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、2H)、8.04(d、1H)、7.83(d、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.61(d、1H)、7.56(d、1H)、7.53−7.44(m、1H)、7.44−7.31(m、4H)、7.30−7.23(m、1H)、7.17(t、1H)、7.05(d、1H)、6.93(d、1H)、5.95−5.82(m、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.21−3.06(m、1H)、3.06−2.84(m、3H)、2.68−2.54(m、1H)、2.40(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例38A
1−フェネチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて2−フェニルエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例38Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例38Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.73(s、1H)、7.64(d、1H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.48(m、1H)、7.42(d、1H)、7.36(t、2H)、7.26(m、2H)、7.18(m、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、4.32(t、2H)、3.86(t、2H)、3.09(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例39A
1−(クロマン−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えてクロマン−4−オールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(クロマン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例39Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例39Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、2H)、8.08−7.99(m、1H)、7.80(t、2H)、7.72(d、1H)、7.66−7.57(m、2H)、7.52−7.44(m、1H)、7.44−7.31(m、3H)、7.19(m、1H)、6.93(d、1H)、6.90−6.78(m、3H)、5.65(t、1H)、4.94(s、2H)、4.38−4.15(m、2H)、3.86(t、2H)、3.00(t、2H)、2.41−2.18(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例40A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Aにおいて実施例4Cに代えて実施例31Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Dにおいて実施例4Cに代えて実施例40Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Cにおいて実施例6Bに代えて実施例40Bを用いることで、標題化合物を製造した。
66−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例6Dにおいて実施例6Cに代えて実施例40Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、9.64(s、1H)、8.04(d、1H)、7.86(s、1H)、7.80(d、1H)、7.71(d、1H)、761−7.63(m、2H)、7.46−7.50(m、2H)、7.42−7.44(m、1H)、7.31−7.38(m、3H)、7.10(dd、1H)、7.07(d、1H)、6.94−6.99(m、2H)、5.37(s、2H)、4.35−4.36(m、2H)、3.86(t、2H)、3.57(m、1H)、3.00(t、2H)、2.90(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例41A
1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用い、実施例4Aに代えて2−フルオロベンジルブロミドを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例41Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例41Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52(d、1H)、7.43−7.49(m、2H)、7.32−7.38(m、4H)、7.20−7.25(m、1H)、7.13−7.17(m、1H)、6.96(d、1H)、6.88−6.93(m、1H)、5.35(s、2H)、4.96(s、2H)、3.88−3.91(m、2H)、3.01(t、2H)、2.12(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例42A
1−(シクロヘキシルメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて(ブロモメチル)シクロヘキサンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例42Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例42Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.74(d、1H)、7.68(s、1H)、7.61(d、1H)、7.52(s、1H)、7.51−7.44(m、1H)、7.42(d、1H)、7.36(s、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.91(d、2H)、3.86(t、2H)、3.00(t、2H)、1.76(m、1H)、1.70−1.56(m、3H)、1.51(d、2H)、1.26−1.02(m、3H)、0.92(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例43A
1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用い、実施例4Aに代えて(ブロモメチル)シクロヘキサンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例43Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例43Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(s、3H)、7.39−7.31(m、2H)、7.26(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.86(s、4H)、3.01(t、2H)、2.10(s、3H)、1.88−1.71(m、1H)、1.65(s、3H)、1.53(d、2H)、1.26−1.05(m、3H)、0.98(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)中のN,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(50mg)および実施例45B(90mg)を、70℃で2日間にわたりトリエチルアミン(0.1mL)で処理した。反応混合物を濃縮し、粗残留物をに溶かし中混合物ジクロロメタン(5mL)およびTFA(5mL)。得られた混合物を12時間撹拌し、濃縮した。残留物を、40分間かけて40%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.08(s、1H)、12.85(s、1H)、9.28(s、1H)、8.23(t、1H)、8.11(d、1H)、8.04(d、1H)、7.94(s、1H)、7.79(d、1H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.57(s、1H)、7.45−7.52(m、2H)、7.40−7.44(m、1H)、7.36(t、2H)、7.07(d、1H)、6.94(d、1H)、5.25(s、2H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.05−3.15(m、2H)、3.00(t、2H)、2.76(d、6H)、1.86−1.98(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例45A
1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例45Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例45Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.10(dd、1H)、8.04(d、1H)、7.99(s、1H)、7.79(d、1H)、7.65−7.73(m、2H)、7.54−7.64(m、3H)、7.45−7.51(m、1H)、7.40−7.45(m、1H)、7.36(t、2H)、6.95(d、1H)、5.45(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例46A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(2−モルホリノエトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Cにおいて実施例6Bに代えて実施例40Bを用い、2−(ジメチルアミノ)エタノールに代えて2−モルホリノエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例46Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、8.04(d、1H)、7.83(s、1H)、7.80(d、1H)、7.72(d、1H)、7.62(d、1H)、7.59(s、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.42−7.44(m、1H)、7.31−7.38(m、3H)、7.07−7.09(m、2H)、6.93−6.99(m、2H)、5.35(s、2H)、4.95(s、2H)、4.38−4.40(m、2H)、3.86(t、2H)、3.60−3.63(m、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例47A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Cにおいて実施例6Bに代えて実施例40Bを用い、2−(ジメチルアミノ)エタノールに代えて3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例47Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、9.38(s、1H)、8.04(d、1H)、7.82(s、1H)、7.80(d、1H)、7.71(d、1H)、7.62(d、1H)、7.59(s、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.42−7.44(m、1H)、7.35−7.38(m、2H)、7.29−7.32(m、1H)、7.06(dd、1H)、7.01(d、1H)、6.92−6.95(m、2H)、5.30(s、2H)、4.94(s、2H)、4.08(t、2H)、3.86(t、2H)、3.21−3.25(m、2H)、3.00(t、2H)、2.80(s、6H)、2.09−2.14(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例48A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Cにおいて実施例6Bに代えて実施例40Bを用い、2−(ジメチルアミノ)エタノールに代えてピリジン−4−イルメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例48Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、9.38(s、1H)、8.71(d、2H)、8.04(d、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、2H)、7.67(d、1H)、7.61(d、1H)、7.59(s、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.42−7.43(m、1H)、7.34−7.38(m、2H)、7.27−7.32(m、1H)、7.04−7.09(m、2H)、6.96−6.98(m、1H)、6.93(d、1H)、5.41(s、2H)、5.38(s、2H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例49A
1−(2−(ベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用い、実施例4Aに代えて実施例31Aを用いることで、標題化合物を製造した。Gilsonシステムを用いる分取HPLCを介して、所望の生成物を単離した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(ベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例49Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(ベンジルオキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Aにおいて実施例4Cに代えて実施例49Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−ヒドロキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Dにおいて実施例4Cに代えて実施例49Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例6Cにおいて実施例6Bに代えて実施例49Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例49Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、9.67(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.55−7.64(m、2H)、7.52(d、1H)、7.43−7.50(m、3H)、7.29−7.39(m、3H)、7.07(d、1H)、6.93−6.98(m、2H)、6.77(dd、1H)、5.34(s、2H)、4.96(s、2H)、4.36−4.39(m、2H)、3.89(t、2H)、3.58(d、2H)、3.01(t、2H)、2.93(d、6H)、2.09(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例50A
1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例50Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例50Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、8.06−8.01(m、1H)、7.79(d、1H)、7.76(d、1H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.53(d、1H)、7.51−7.44(m、1H)、7.42(d、1H)、7.39−7.32(m、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.99(d、2H)、3.83(dt、4H)、3.24(td、2H)、3.00(t、2H)、2.01(ddd、1H)、1.46−1.31(m、2H)、1.22(dd、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例51A
1−(2−ブロモベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
N,N−ジメチル−3−(2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)プロプ−2−イン−1−アミン
5mLマイクロ波管において、実施例51A(0.11g)、N,N−ジメチルプロプ−2−イン−1−アミン(0.1g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)、ヨウ化銅(I)(0.01g)およびトリエチルアミン(0.3mL)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁させた。混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Iniator)において110℃で30分間加熱した。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)を加え、混合物をマイクロ波リアクター(Biotage、Iniator)において120℃で1時間加熱した。粗生成物を濾過し、30%から100%CH3CN/水(0.1%TFA含有)で溶離を行う分取HPLC(Gilson、C18、Phenomenex(登録商標)、250×21.2mmカラム)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−インイル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例51Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例51Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(m、1H)、8.04(d、1H)、7.92(m、1H)、7.80(d、1H)、7.71(d、1H)、7.59(m、3H)、7.41(m、7H)、7.12(d、1H)、6.94(d、1H)、5.50(s、2H)、4.95(s、2H)、4.38(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.89(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例52A
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−2,3−ジフルオロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例52Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例52Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.94(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.59(s、1H)、7.48(t、1H)、7.42(d、1H)、7.36(m、3H)、7.19(m、1H)、7.01(m、1H)、6.94(d、1H)、5.44(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例53A
1−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−3,5−ジフルオロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例53Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例53Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.96(s、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.62(d、1H)、7.61(s、1H)、7.48(t、1H)、7.43(d、1H)、7.36(t、2H)、7.17(m、1H)、6.94(d、1H)、6.92(m、2H)、5.38(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例54A
1−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−2,5−ジフルオロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例54Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例54Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.94(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.62(d、1H)、7.60(s、1H)、7.48(t、1H)、7.43(d、1H)、7.36(t、2H)、7.29(m、1H)、7.22(m、1H)、7.00(m、1H)、6.95(d、1H)、5.39(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例55A
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−2,6−ジフルオロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例55Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例55Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.87(s、1H)、7.79(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.53(s、1H)、7.48(m、2H)、7.42(d、1H)、7.36(t、2H)、7.14(t、2H)、6.93(d、1H)、5.37(s、2H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例56A
1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例56Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例56Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、8.07−8.01(m、1H)、7.76(d、1H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.53(d、1H)、7.51−7.44(m、1H)、7.43(d、1H)、7.35(dd、3H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、4.00(dd、2H)、3.87(t、2H)、3.75−3.64(m、1H)、3.60(dd、1H)、3.38−3.26(m、1H)、3.14(dd、1H)、3.00(t、2H)、2.02(s、1H)、1.61(dd、2H)、1.52−1.34(m、1H)、1.21(d、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例57A
1−(2−ニトロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−2−ニトロベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例57Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例57Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.09(dd、1H)、8.03(d、1H)、7.95(s、1H)、7.75(m、3H)、7.47(m、8H)、6.96(d、1H)、6.87(dd、1H)、5.72(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例58A
1−ビフェニル−3−イルメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて3−(ブロモメチル)ビフェニルを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例58A(76mg)および実施例1D(100mg)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に加えた。2M炭酸ナトリウム水溶液(0.265mL)を加えた。溶液を脱気し、窒素を3回流した。ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(14mg)を加えた。溶液を脱気し、窒素を流し、70℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、水に加え、50%酢酸エチル/ヘキサンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、30%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例58Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.98(d、1H)、7.80(d、1H)、7.72(d、1H)、7.66−7.53(m、6H)、7.51−7.32(m、8H)、7.23(d、1H)、6.95(d、1H)、5.40(s、2H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例59A
1−ネオペンチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて2,2−ジメチルプロパン−1−オールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ネオペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例59Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例59Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.08−12.70(m、1H)、8.04(dd、1H)、7.79(d、1H)、7.71(dd、2H)、7.66−7.58(m、1H)、7.53(d、1H)、7.52−7.45(m、1H)、7.45−7.31(m、3H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.94−3.79(m、4H)、3.00(t、2H)、0.89(s、9H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例60A
1−(2−シクロヘキシルエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて(2−ブロモエチル)シクロヘキサンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例60Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例60Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ12.87(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(s、1H)、7.79(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.51(s、1H)、7.48(m、1H)、7.42(d、1H)、7.36(t、2H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、4.10(t、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、1.66(m、7H)、1.15(m、4H)、0.90(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例61A
1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例61Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例61Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ12.85(brs、1H)、8.04(d、1H)、8.00(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.62(d、1H)、7.61(m、4H)、7.48(m、3H)、7.36(t、2H)、6.94(d、1H)、5.45(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例62A
1−ビフェニル−2−イルメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて2−(ブロモメチル)ビフェニルを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例58Bにおいて実施例58Aに代えて実施例62Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例62Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.68−7.65(m、2H)、7.72(d、1H)、7.61(d、1H)、7.50−7.31(m、11H)、7.26(dd、1H)、7.07(dd、1H)、6.94(d、1H)、5.26(s、2H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例63A
1−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾール
フラスコに、ピラゾール(380mg)、(ブロモメチル)シクロペンタン(968mg)、テトラブチルアンモニウムブロミド(18mg)、50%NaOH水溶液(0.6mL)およびトルエン(1.5mL)を入れ、混合物を加熱して110℃として4.5時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、トルエン(10mLで3回)とH2O(10mL)との間で分配した。抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63A(727mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を冷却して−45℃とした。n−ブチルリチウム(2.3Mヘキサン中溶液、2.52mL)を5分間かけて滴下した。反応液を1.5時間撹拌し、その間に昇温して−20℃となった。ヨードメタン(0.368mL)を3分間かけて滴下した。反応液を−20から−15℃で30分間撹拌した。水(25mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
4−ブロモ−1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63B(570mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かし、N−ブロモコハク酸イミド(649mg)を加えた。反応液を室温で2.5時間撹拌した。10%Na2S2O3水溶液(10mL)および水(20mL)を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(25分間かけての0から10%酢酸エチル−ヘキサンの勾配)によって標題化合物を得た。
1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例63C(220mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(276mg)および酢酸カリウム(240mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中で合わせ、混合物をN2で脱気した。[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(44mg)を加え、反応容器を密閉し、混合物を加熱して90℃として18時間経過させた。反応混合物をH2O(15mL)と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例63Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例63Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.70−12.88(m、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.41−7.52(m、3H)、7.32−7.39(m、2H)、7.25(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.94(d、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.28−2.38(m、1H)、2.12(s、3H)、1.42−1.66(m、6H)、1.20−1.32(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例64A
3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−ベンズアルデヒド
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて3−(ブロモメチル)ベンズアルデヒドを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例58Bにおいて実施例58Aに代えて実施例64Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例64Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、9.98(s、1H)、8.04(d、1H)、7.98(s、1H)、7.87−7.78(m、3H)、7.72(d、1H)、7.63−7.54(m、3H)、7.51−7.32(m、5H)、6.95(d、1H)、5.45(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例65A
2−(2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)酢酸エチル
3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(23.74g)/トルエン、エチレングリコール(23.04g)およびp−トルエンスルホン酸(200mg)のトルエン(300mL)中溶液をディーン−スタークトラップを取り付けて15時間にわたり還流下に撹拌した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に投入し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
2−(2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)アセトアルデヒド
実施例65A(2.36g)のトルエン(30mL)中溶液に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン中溶液、8mL)を加えた。10分間撹拌した後、水を加えることで反応混合物を反応停止した。沈殿を珪藻土による濾過によって除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
1−ベンジル−2−(2−(2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
1−ベンジルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(2.3g、Eur. J. Org. Chem. 2010, 3815−3822に従って製造)および実施例65B(2g)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(3.3g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、NaOH水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって予想される生成物を得た。
1−ベンジル−2−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例65C(3.86g)のアセトン(5mL)および水(5mL)中溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(120mg)を加えた。混合物をBiotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて100℃で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール
実施例65D(3.1g)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、TFA(10mL)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶かし、2N NaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をジクロロエタン(30mL)に溶かし、MnO2(2.5g)を加えた。混合物を終夜撹拌した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
1−ベンジル−4−ヨード−5−フェニル−1H−ピラゾール
実施例65E(270mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(259mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、重亜硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、溶媒留去によって標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例30A(200mg)および実施例65F(118mg)のジオキサン(9mL)中混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg)および飽和NaHCO3水溶液(3mL)を加えた。混合物をアルゴンでパージし、Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカゲルカートリッジに負荷し、20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行って粗生成物を得て、それをジクロロメタン(3mL)およびTFA(3mL)に溶かし、終夜撹拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm7.91(dd、3H)、7.75(s、1H)、7.64(t、1H)、7.54(t、1H)、7.48(m、2H)、7.35(d、1H)、7.29(m、8H)、7.14(m、2H)、7.07(m、2H)、6.81(d、1H)、5.36(s、2H)、5.20(s、1H)、3.78(t、2H)、3.11(t、2H)
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例66A
1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
5−メチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例66Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−5−メチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例66Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例30A(0.220g)、実施例66C(0.100g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.019g)の混合物をジオキサン(3mL)および飽和NaHCO3水溶液(2mL)に加えた。反応液を窒素で脱気し、加熱して120℃として30分間経過させた。混合物を酢酸エチル(75mL)と水(75mL)との間で分配し、濾過して固体を除去した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。0.5%から3.0%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例66Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.52−7.40(m、3H)、7.40−7.31(m、2H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、4.96(d、2H)、3.93(ddd、3H)、3.75−3.64(m、1H)、3.59(dd、1H)、3.46−3.29(m、1H)、3.16(s、1H)、3.01(s、2H)、2.11(s、3H)、2.02(s、1H)、1.81−1.52(m、2H)、1.45(ddd、1H)、1.37−1.17(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−フェニルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例67A
(1−フェニルシクロヘキシル)メタノール
1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸(1.32g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に0℃で、2M LiAlH4/テトラヒドロフラン(6.46mL)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、冷却して0℃とした。氷水を加えて反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−((1−フェニルシクロヘキシル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例67Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((1−フェニルシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例67Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−フェニルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例67Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.61(d、1H)、7.39−7.51(m、4H)、7.32−7.39(m、2H)、7.25−7.32(m、2H)、7.14−7.24(m、3H)、6.87−6.94(m、2H)、4.92(s、2H)、4.11(s、2H)、3.85(t、2H)、2.98(t、2H)、2.13(s、2H)、1.51−1.65(m、4H)、1.42(s、1H)、1.16−1.33(m、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例68A
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例64B(100mg)をジクロロメタン(1mL)に溶かした。ジメチルアミン(2M、0.373mL)を加え、溶液を室温で15分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(38mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。その後、追加のジメチルアミン(2M、0.373mL)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(38mg)を加え、溶液をさらに16時間撹拌した。次に、粗取得物を、20%メタノール(ジクロロメタン)を用いてシリカゲルで精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例68Aを用いることで、標題化合物を製造して、標題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として単離した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(bs、1H)、9.57(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.92(s、1H)、7.80(d、1H)、7.71(d、1H)、7.64−7.57(m、2H)、7.51−7.32(m、8H),6.95(d、1H)、5.37(s、2H)、4.95(s、2H)、4.25(d、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.71(s、3H)、2.70(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例69A
1−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例58Bにおいて実施例58Aに代えて実施例69Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例69Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.99(s、1H)、7.89−7.84(m、3H)、7.78(s、1H)、7.72(d、1H)、7.65−7.61(m、3H)、7.56−7.37(m、4H)、6.96(d、1H)、5.47(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.20(s、3H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例70A
2−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(5g)をジオキサン(80mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中でスラリーとし、無水フタル酸(6g)を加え、反応液を120℃で4日間加熱した。反応液を冷却し、濃縮した。粗取得物をイソプロピルエーテル/エタノール1/1(30mL)で磨砕して、標題化合物を得た。
2−(1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
実施例70A(4.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(77mL)に溶かし、(ブロモメチル)シクロヘキサン(4.0g)を加え、次に95%水素化ナトリウム(0.6g)を加えた。反応液を70℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。粗取得物を、0%から4%酢酸エチル/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物および3−シクロプロピル異性体の混合物を得た。
1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン
実施例70B(1.4g)をエタノール(70mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(1.1mL)を加え、反応液を還流下に40分間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。標題化合物を、0.5%から2.0%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって単離した。
1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール
実施例70C(415mg)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶かし、亜硝酸イソアミル(774mg)を加え、反応液を60℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、85/15ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
4−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例70Dを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
粗生成物を5%から12%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例70Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例70Fを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例70Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.54(d、1H)、7.45(m、2H)、7.36(m、2H)、7.22(s、1H)、6.93(d、1H)、4.96(s、2H)、3.97(d、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、1.60−1.69(m、7H)、1.16(m、3H)、0.98(m、2H)、0.79(m、2H)、0.25(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例71A
1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−3,5−ジ−tert−ブチルベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例71Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例71Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.93(s、1H)、7.79(d、1H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.58(s、1H)、7.48(m、1H)、7.43(d、1H)、7.36(t、2H)、7.29(m、1H)、7.05(d、2H)、6.94(d、1H)、5.29(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、1.24(s、18H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例72A
4−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イルメチル]−ベンゼンスルホニル}−モルホリン
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて1−(ブロモメチル)−2−(フェニルスルホニルメチル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例58Bにおいて実施例58Aに代えて実施例72Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例72Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.87(d、1H)、7.80(d、1H)、7.74(d、1H)、7.65−7.52(m、5H)、7.51−7.32(m、5H)、6.97(d、1H)、5.74(s、2H)、4.96(s、2H)、3.88(t、2H)、3.64(m、4H)、3.26(m、4H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例73A
(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メタノール
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル(1.000g)のジエチルエーテル(5mL)中溶液に水素化リチウムアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液)(6.24mL)を0℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。反応液を冷却して0℃とし、水(0.24mL)で反応停止した。15%NaOH水溶液(0.24mL)を加え、次に追加の水(0.72mL)を加えた。反応液を1時間撹拌し、硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例73Aを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例73B(0.795g)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液を冷却して−40℃とした。n−BuLi(1.6Mヘキサン中溶液、2.98mL)を加え、反応液を1時間撹拌し、CH3I(0.298mL)を加え、反応液を昇温させて0℃とした。反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、N−ブロモコハク酸イミド(0.777g)を加えた。1時間後、反応液を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例73Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例73Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例73Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.56−7.40(m、3H)、7.36(ddd、2H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.09−3.81(m、4H)、3.02(d、2H)、2.11(s、3H)、1.79(m、7H)、1.25(d、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例74A
(1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール
実施例67Aにおいて1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸に代えて1−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例74Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例74Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例74Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、2H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.69−7.73(m、2H)、7.57−7.63(m、2H)、7.45−7.51(m、1H)、7.41−7.44(m、1H)、7.36(t、2H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、4.42(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、1.46−1.73(m、9H)、1.17−1.32(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ジフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例75A
1−ベンズヒドリル−4−ブロモ−1H−ピラゾール
4−ブロモ−1H−ピラゾール(0.294g)、(ブロモメチレン)ジベンゼン(0.494g)およびトリエチルアミン(0.418mL)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を60℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液として0%から20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル3−(1−ベンズヒドリル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
実施例30A(100mg)、実施例75A(77mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.47mg)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(7.16mg)およびカリウムホスフェート(104mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(0.500mL)中懸濁液を、マイクロ波条件下に(Biotage)、80℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、脱水し、溶離液として10%から60%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製してて、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ジフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例75B(30mg)および水酸化リチウム(2mg)のテトラヒドロフランおよびメタノール(2:1、1mL)中懸濁液を60℃で16時間加熱した。反応混合物をHCl(0.2mL、1M)で反応停止し、濃縮し、溶離液として0%から5%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.14(s、1H)、12.87(s、1H)、8.04(d、1H)、7.82(s、1H)、7.79(d、1H)、7.73(d、1H)、7.66(s、1H)、7.61(d、1H)、7.44−7.51(m、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.29−7.40(m、5H)、7.19(d、4H)、6.93(t、2H)、4.94(s、2H)、3.94(s、1H)、3.86(t、2H)、2.99(t、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例76A
4−(2−((4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)モルホリン
実施例34Aにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−1H−ピラゾールを用い、(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて(2−モルホリノフェニル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−モルホリノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例76Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例76Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.89(s、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.61(d、1H)、7.57(s、1H)、7.40−7.51(m、2H)、7.36(t、2H)、7.24−7.32(m、1H)、7.18−7.23(m、1H)、7.02−7.10(m、1H)、6.94(d、1H)、6.86−6.92(m、1H)、5.41(s、2H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.72−3.78(m、4H)、3.00(t、2H)、2.78−2.86(m、4H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(モルホリン−4−イル)−1−フェニルプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例77A
1−(3,3−ジメトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール
1−ベンジル−1H−ピラゾール(0.653g)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を冷却して−78℃とし、それに1.6Mn−ブチルリチウム(2.84mL)を滴下した。反応混合物を60分間撹拌し、2−クロロ−1,1−ジメトキシエタン(0.517mL)を加え、撹拌を3時間続けた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、水で反応停止し、エーテルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、溶離液として0%から20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
4−ブロモ−1−(3,3−ジメトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例77Aを用いることで、標題化合物を製造した。
3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フェニルプロパナール
実施例77B(0.34g)および塩酸(2mL)のテトラヒドロフラン(3.5mL)中溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、精製せずに次の段階で用いた。
4−(3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フェニルプロピル)モルホリン
実施例77C(150mg)、モルホリン(0.117mL)、酢酸(0.062mL)および固体担持MP−CNBH3(Argonaut Technologies、885mg、2.63mmol/g)のジクロロメタン(4mL)およびメタノール(2mL)中懸濁液を室温で18時間振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮し、RPHPLC(30%から100%CH3CN/水/0.1%TFA)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−モルホリノ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例30A(100mg)、実施例77D(50mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(24mg)およびカリウムホスフェート(104mg)のテトラヒドロフラン(3mL)および水(1.5mL)中懸濁液を、マイクロ波条件下(Biotage)に140℃で5分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分離し、溶離液として10%から60%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(モルホリン−4−イル)−1−フェニルプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例77Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、9.65(s、1H)、8.04(d、1H)、7.97(s、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.67(s、1H)、7.61(d、1H)、7.45−7.52(m、1H)、7.42(t、1H)、7.29−7.39(m、7H)、6.95(d、1H)、5.57(dd、1H)、4.95(s、2H)、3.96(d、4H)、3.82−3.90(m、2H)、3.60(t、2H)、3.46(d、2H)、3.04−3.17(m、4H)、3.00(t、2H)、2.76−2.93(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例78A
4−((4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例34Aにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−1H−ピラゾールを用い、(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例78Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Cにおいて実施例75Bに代えて実施例78Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.58−13.32(m、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.76(s、1H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.45−7.51(m、1H)、7.39−7.44(m、1H)、7.36(t、2H)、6.93(d、1H)、4.94(s、2H)、3.80−4.04(m、4H)、3.00(t、2H)、2.69(d、2H)、1.86−2.02(m、1H)、1.45(d、2H)、1.37(s、9H)、0.93−1.14(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例79A
1−(2−(ベンジルオキシ)ベンジル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−メチル−4−ヨードピラゾールを用い、実施例4Aに代えて1−(ベンジルオキシ)−2−(ブロモメチル)ベンゼンを用いることで、標題化合物を製造した。
2−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェノール
20mL丸底フラスコ中、実施例79A(0.65g)をジクロロメタン(5mL)に加えて溶液を得た。溶液を冷却して0℃とし、トリブロモボラン(1.7mL、1Mヘキサン中溶液)をゆっくり加えた。室温で4時間撹拌後、メタノール(10mL)をゆっくり加えた。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに取り、0%から30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー(Varian、Superflash SF25−40gカラム)によって精製して、標題化合物を得た。
実施例79B(0.05g)、2−(モルホリノ)エタノール(0.03g)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.06g)およびトリフェニルホスフィン(0.1g)を室温で終夜撹拌した。粗生成物を、0%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー(Varian、Superflash SF25−40gカラム)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−(2−(2−モルホリノエトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例79Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例79Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、9.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.57(m、2H)、7.36(m、6H)、7.08(d、1H)、6.94(m、2H)、6.66(d、1H)、5.32(s、2H)、4.96(s、2H)、4.39(m、2H)、4.01(m、2H)、3.89(t、2H)、3.25(m、2H)、3.01(t、2H)、2.07(d、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例80A
(2−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノール
250mL丸底フラスコにおいて、(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノール(1g)およびパラホルムアルデヒド(2.5g)を酢酸(150mL)に加えて懸濁液を得た。水素化ホウ素シアノナトリウム(2.6g)をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒濃縮後、水および酢酸エチル(1:1、100mL)を加えた。分離後、水層を酢酸エチルによって抽出した(20mLで2回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)、飽和NaHCO3水溶液(30mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮後、残留物をCH2Cl2に取り、生成物を0%から20%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー(Varian、Superflash SF40−80gカラム)によって精製して、標題化合物を得た。
2−((4−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−N,N−ジメチルアニリン
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ヨードピラゾールを用い、実施例4Aに代えて実施例80Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(ジメチルアミノ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例80Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例80Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.89(s、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.61(m、2H)、7.37(m、6H)、7.03(m、1H)、6.94(d、1H)、6.85(d、1H)、5.42(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.71(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例81A
4−(3−(2−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェノキシ)プロピル)モルホリン
実施例79Cにおいて2−モルホリノエタノールに代えて3−モルホリノプロパン−1−オールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−(2−(3−モルホリノプロポキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例81Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例81Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.44(m、9H)、6.95(m、3H)、6.60(d、1H)、5.29(s、2H)、4.96(s、2H)、4.12(t、2H)、3.95(m、4H)、3.57(m、4H)、3.36(m、2H)、3.07(m、4H)、2.17(m、2H)、2.07(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例82A
(1−メチルシクロヘキシル)メタノール
実施例73Aにおいて4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルに代えて1−メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例82Aを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−5−メチル−1−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例82Bを用い、実施例63Cにおいて実施例63Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。
5−メチル−1−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例63Dにおいて実施例63Cに代えて実施例82Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1D(0.240g)、実施例82D(0.135g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.012g)、カリウムホスフェート(0.315g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.022g)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)、ジオキサン(0.4mL)および水(0.2mL)に加えた。反応液を窒素で脱気し、密閉し、加熱して110℃とした。3時間後、反応液を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。反応液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけて5%から45%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例82Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm7.85(dt、1H)、7.68−7.62(m、1H)、7.59(dd、1H)、7.53(d、1H)、7.45−7.30(m、5H)、7.01(d、1H)、5.17(s、2H)、3.89(m、4H)、3.12(s、2H)、2.09(s、3H)、1.49(m、10H)、0.96(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例83A
4,4−ジメチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキス−1−エンカルボン酸メチル
ヘキサン洗浄したNaH(17g)のジクロロメタン(700mL)中懸濁液に5,5−ジメチル−2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン(38.5g)を0℃で滴下した。30分間撹拌後、混合物を冷却して−78℃とし、無水トリフルオロ酢酸(40mL)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、24時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エンカルボン酸メチル
2:1ジメトキシエタン/メタノール(600mL)中の実施例83A(62.15g)、4−クロロフェニルボロン酸(32.24g)、CsF(64g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)を加熱して70℃として24時間経過させた。混合物を濃縮した。ジエチルエーテル(200mLで4回)を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、標題化合物を得た。
(2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エンイル)メタノール
LiBH4(13g)、実施例83B(53.8g)およびエーテル(400mL)の混合物に、注射器によってメタノール(25mL)をゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。氷冷しながら1N HClで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製した。
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エンイルメチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(340mg)および実施例83C(400mg)をトルエン(12mL)に溶かした。シアノメチレントリブチルホスホラン(462mg)を加え、溶液を室温で16時間混合した。溶液を濃縮し、10%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例58Bにおいて実施例58Aに代えて実施例83Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例83Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.05(d、1H)、7.80(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.51−7.31(m、10H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.53(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.05(bs、2H)、1.88(t、2H)、1.36(t、2H)、0.92(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例84A
1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール
実施例63Aにおいて(ブロモメチル)シクロペンタンに代えて(ブロモメチル)シクロヘキサンを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例84Aを用い、ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例84Bを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例84C(225mg)をフラスコに入れ、N2で脱気した。テトラヒドロフラン(3mL)およびトルエン(2mL)を加え、溶液を冷却して−78℃とした。ホウ酸トリイソプロピル(0.23mL)を加え、次にn−ブチルリチウム(2.3Mヘキサン中溶液、0.6mL)を5分間かけて滴下した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、ピナコール(135mg)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液を脱気させたものを2分間かけて加えた。−78℃で10分間撹拌後、反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。水(0.07mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮して乾固させ、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例84Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例84Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、1H)、12.61−12.90(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41−7.51(m、3H)、7.32−7.40(m、2H)、7.21(s、1H)、6.93(d、1H)、4.95(s、2H)、3.88(t、2H)、3.83(d、2H)、3.01(t、2H)、2.54(q、2H)、1.76−1.93(m、1H)、1.58−1.72(m、3H)、1.52(d、2H)、1.08−1.25(m、3H)、0.96(t、3H)、0.89−1.05(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例85A
1−(((1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて((1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メタノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(((1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例85Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−(((1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例85Bを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(((1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例85Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例82Eにおいて実施例82Dに代えて実施例85Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例85Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、12.77(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.47(m、3H)、7.35(m、2H)、7.25(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(d、2H)、3.84(d、2H)、3.01(t、2H)、2.49(m、1H)、2.08(s、3H)、2.04(m、1H)、1.84(m、1H)、1.73(m、2H)、1.60(t、1H)、1.51(m、1H)、1.41(d、1H)、1.35(m、1H)、1.15(s、3H)、0.78(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例86A
1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メタノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例86Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例86Bを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例86Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
反応容器に実施例1D(200mg)、実施例86D(183mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.30mg)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(10.34mg)およびK3PO4(263mg)を入れ、容器をセプタムで密閉し、N2でパージした。ジオキサン(1mL)および水(1.000mL)の分散混合物を脱気した試薬に加え、混合物を加熱して110℃として5時間経過させた。反応混合物を水(15mL)と酢酸エチル(20mLで3回)との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例85Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、12.56−13.01(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.40−7.52(m、3H)、7.30−7.40(m、2H)、7.26(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.91−4.09(m、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.51−2.60(m、1H)、2.21−2.36(m、1H)、2.11(s、3H)、1.68−1.98(m、5H)、1.54(s、1H)、1.17(s、3H)、1.11(s、3H)、0.85(d、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メチルプロピル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例87A
(1−イソブチルシクロヘキシル)メタノール
−78℃のリチウムジイソプロピルアミド(2.0M、7.74mL)中溶液に、シクロヘキサンカルボン酸メチル(2.0g)をテトラヒドロフラン(20mL)中溶液として滴下した。30分間撹拌後、1−ヨード−2−メチルプロパン(1.956mL)をテトラヒドロフラン(1mL)中溶液として滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。1N HCl(25mL)で反応停止し、水(25mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。エーテル層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル(25mL)に溶かし、水素化リチウムアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液、16.88mL)を滴下した。終夜撹拌後、水(0.65mL)、15%NaOH水溶液(0.65mL)、追加の水(1.95mL)で反応停止し、硫酸マグネシウムを加え、反応液を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに乗せ、3%から20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。
1−((1−イソブチルシクロヘキシル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例87Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メチルプロピル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
マイクロ波リアクターにおいて、実施例1D(0.150g)、実施例87B(0.119g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.019g)および炭酸セシウム(0.259g)を一緒に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.45mL)、ジオキサン(0.3mL)および水(0.15mL)中で120℃で15分間にわたり撹拌した。反応液をシリカゲルに乗せ、5%から50%の勾配を用いて溶離した。相当するエステルを回収し、ジクロロメタン(0.5mL)およびTFA(0.5mL)で処理し、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルに乗せ、0.25%から2.5%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.19−12.64(m、2H)、8.08−8.00(m、1H)、7.82−7.76(m、1H)、7.74−7.67(m、2H)、7.66−7.57(m、1H)、7.54(s、1H)、7.51−7.45(m、1H)、7.37(d、3H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、4.03(s、2H)、3.87(s、2H)、3.00(s、2H)、1.90−1.68(m、1H)、1.28(m、10H)、1.19−1.09(m、2H)、0.91(d、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例88A
1−(2−メトキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
リチウムジイソプロピルアミド(2.0M、20mL)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液(−78℃)に、テトラヒドロフラン(30mL)中のシクロヘキサンカルボン酸メチル(5.0g)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、1−ブロモ−2−メトキシエタン(5.86g)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を加えた。混合物を終夜撹拌し、昇温させて室温とした。混合物をNH4Cl水溶液で反応停止し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(3回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
(1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル)メタノール
実施例88A(7.0g)のジエチルエーテル(30mL)中溶液をLiAlH4(1.32g)のジエチルエーテル(50mL)中懸濁液に滴下した。添加完了したら、混合物を90分間還流した。次に、0℃冷却してとし、2N NaOH(50mL)をゆっくり加えた。フラスコ底部に半固体が現れたら、酢酸エチル(300mL)を加え、混合物を30分間高撹拌した。上層の透明層を傾斜法で取り、追加の酢酸エチル(200mL)を混合物に加え、さらに15分間撹拌した。上層の有機層を傾斜法で取り、前の層と合わせた。合わせた有機層を2N NaOH水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
1−((1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例88Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1D(162mg)および実施例88C(100mg)のジオキサン(9mL)中混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)および飽和NaHCO3水溶液(3mL)を加えた。Biotage Initiatorマイクロ波リアクター中にて、混合物をアルゴンでパージし、120℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカゲルカートリッジに負荷し、20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して生成物を得て、それをジクロロメタン(3mL)およびTFA(3mL)に溶かし、終夜撹拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行って、純粋な酸を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.72(s、2H)、7.68(s、1H)、7.61(d、2H)、7.54(m、2H)、7.43(m、6H)、6.94(d、2H)、4.94(s、3H)、4.01(s、2H)、3.87(t、2H)、3.39(t、2H)、3.21(m、2H)、3.00(t、2H)、1.38(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例89A
4−ヨード−1−(2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例79Cにおいて2−モルホリノエタノールに代えて2−メトキシエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例89Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例89Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、3H)、7.35(m、3H)、7.24(m、1H)、7.03(d、1H)、6.96(d、1H)、6.87(t、1H)、6.69(t、1H)、5.22(s、2H)、4.96(s、2H)、4.15(m、2H)、3.89(t、2H)、3.69(m、2H)、3.32(s、3H)、3.02(t、2H)、2.10(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例90A
1−((1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例88Bを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例90Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例90Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
最初に実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例90Cを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその反応からの生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.40(m、8H)、7.29(s、1H)、6.96(d、2H)、4.95(s、2H)、3.88(m、4H)、3.37(t、2H)、3.21(s、3H)、3.00(t、2H)、2.11(s、3H)、1.59(t、2H)、1.34(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例91A
1−((1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて(1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメタノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例91Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例91Bを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例91Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例86Eにおいて実施例86Dに代えて実施例91Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例91Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、12.56−13.05(brs、1H)、7.79(d、1H)8.04(d、1H)、7.61(d、1H)、7.50(d、1H)、7.40−7.50(m、2H)、7.32−7.40(m、2H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、6.25(dd、1H)、6.08(dd、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.76(dd、1H)、3.64(dd、1H)、3.01(t、2H)、2.79(m、1H)、2.63(m、1H)、2.54−2.59(m、1H)、2.11(s、3H)、1.75−1.85(m、1H)、1.33(dd、1H)、1.20−1.26(m、1H)、0.59−0.67(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例92A
(3,3−ジメチルシクロヘキシル)メタノール
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(3.26g)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液に0℃で、n−ブチルリチウム(2.5M、5.94mL)を滴下した。反応液を15分間撹拌し、3,3−ジメチルシクロヘキサノン(1.000g)をテトラヒドロフラン(3mL)中溶液として滴下した。添加後、反応液を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、1N HCl水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1%から5%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって、ビニルエーテルを得た。取得物をテトラヒドロフラン(25mL)に溶かし、HCl(27.7mL)を加え、終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をメタノール(10mL)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(0.090g)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、1M HCl水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5%から30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−((3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例92Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例92Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例92Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.74(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.52(d、1H)、7.51−7.45(m、1H)、7.44−7.32(m、3H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.92−3.81(m、4H)、3.00(t、2H)、1.95(s、1H)、1.58−0.91(m、6H)、0.85(m、6H)、0.79(d、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例93A
1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール
実施例77Aにおいて2−クロロ−1,1−ジメトキシエタンに代えて1−ブロモ−2−メトキシエタンを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール
実施例66Cにおいて実施例66Bに代えて実施例93Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例93Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例93Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.98(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.58(s、1H)、7.47(t、1H)、7.39−7.44(m、1H)、7.25−7.39(m、7H)、6.94(d、1H)、5.51(dd、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.09−3.24(m、5H)、2.99(t、2H)、2.53−2.62(m、1H)、2.24−2.38(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例94A
1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール
実施例77Aにおいて2−クロロ−1,1−ジメトキシエタンに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例94Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例94Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例94Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.96(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.57(s、1H)、7.44−7.52(m、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.21−7.39(m、7H)、6.93(d、1H)、5.41(dd、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.31(t、2H)、3.18(s、3H)、2.24−2.40(m、1H)、2.03−2.19(m、1H)。1.27−1.47(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例95A
2−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)酢酸メチル
実施例77Aにおいて2−クロロ−1,1−ジメトキシエタンに代えて炭酸ジメチルを用いることで、標題化合物を製造した。
3−ブロモ−2−フェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)酢酸メチル
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例95Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例95Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例95Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.83(s、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.64(s、1H)、7.61(d、1H)、7.31−7.51(m、9H)、6.93(d、1H)、6.52(s、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.71(s、3H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例96A
1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール
実施例77Aにおいて2−クロロ−1,1−ジメトキシエタンに代えてシクロヘキシルメチルブロミドを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例96Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例96Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例96Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.99(s、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.56(s、1H)、7.44−7.52(m、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.22−7.40(m、7H)、6.94(d、1H)、5.51(dd、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、2.99(t、2H)、2.15−2.32(m、1H)、1.85−1.99(m、1H)、1.80(d、1H)、1.48−1.71(m、4H)、0.86−1.14(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例97A
1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
リチウムジイソプロピルアミド(2.0M、12mL)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液(−78℃)に、テトラヒドロフラン(10mL)中のシクロヘキサンカルボン酸メチル(1.42g)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.73g)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液をその混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、昇温させて室温とした。混合物をNH4Cl水溶液で反応停止し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(3回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
(1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル)メタノール
実施例97A(2.14g)のジエチルエーテル(10mL)中溶液をLiAlH4(0.380g)のジエチルエーテル(20mL)中懸濁液に滴下した。添加完了したら、混合物を90分間還流し、冷却して0℃とした。NaOH(2N、水溶液、50mL)をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
1−((1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例97Bを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例97Cを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−((1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例97Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
最初に実施例86Eにおいて実施例86Dに代えて実施例97Eを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその反応からの生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.70(m、1H)、7.61(d、1H)、7.41(m、6H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、3H)、3.88(m、4H)、3.27(t、2H)、3.02(m、2H)、2.10(s、3H)、1.30(m、14H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例98A
4−ヨード−5−メチル−1−(2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール
実施例79Cにおいて2−モルホリノエタノールに代えて(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
最初に実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例98Aを用い、次に実施例1Fにおいて実施例1Eに代えてその反応からの生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、3H)、7.36(m、3H)、7.22(t、1H)、6.97(t、2H)、6.82(t、1H)、6.47(d、1H)、5.26(s、2H)、4.96(s、2H)、3.41(m、4H)、3.01(t、2H)、2.06(s、3H)、0.94(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例99A
4−ヨード−5−メチル−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール
実施例79Cにおいて2−モルホリノエタノールに代えて(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例99Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例99Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.03(d、1H)、7.78(d、1H)、7.61(d、1H)、7.42(m、6H)、7.24(t、1H)、6.98(m、2H)、6.85(t、1H)、6.61(d、1H)、5.23(s、2H)、4.95(s、2H)、3.87(m、7H)、3.32(t、2H)、3.02(t、2H)、2.08(s、3H)、1.69(m、2H)、1.36(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例100A
1−(2−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ベンジル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例79Cにおいて2−モルホリノエタノールに代えて(1,4−ジオキサン−2−イル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル3−(1−(2−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)ベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例100Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例100Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.42(m、6H)、7.24(t、1H)、6.99(m、2H)、6.87(t、1H)、6.65(d、1H)、5.23(s、2H)、4.96(m、2H)、4.02(m、2H)、3.83(m、5H)、3.65(m、2H)、3.46(m、2H)、3.01(t、2H)、2.10(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例101A
1−オキサスピロ[2.5]オクタン
ヨウ化トリメチルスルホニウム(35.7g)の脱水DMSO(300mL)中溶液に、撹拌しながらシクロヘキサノン(9.82g)を加えた。混合物をN2雰囲気下とし、カリウムtert−ブトキシド(16.83g)の脱水DMSO(200mL)中溶液をゆっくり加えた。得られた溶液をN2下に室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水(600mL)を加えることで反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキサノール
4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール(2.08g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に実施例101A(3.1g)およびCs2CO3(5.34g)を加えた。Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて、混合物を120℃で5分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを120gシリカゲルカラムに負荷し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行って標題化合物を得た。
4−ヨード−1−((1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例101B(260mg)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液にNaH(97mg)を加えた。混合物を30分間撹拌した。混合物に1−ブロモ−2−メトキシエタン(564mg)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を2時間還流撹拌した。混合物にヘキサメチルホスホルアミド(5mL)および追加のNaH(200mg)を加え、混合物を終夜還流攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後に残留物を40gカラムに負荷し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行って標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
最初に実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例101Cを用い、次に実施例1Fにおいて実施例1Eに代えてその反応からの生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.40(m、6H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、3H)、4.05(s、2H)、3.89(t、2H)、3.46(m、4H)、3.25(m、3H)、3.01(t、2H)、2.14(m、3H)、1.33(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例102A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−フェノキシフェニルボロン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例102Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.66(d、1H)、7.62(d、1H)、7.31−7.50(m、8H)、7.15(t、1H)、6.97−7.05(m、5H)、4.98(s、2H)、3.91(t、2H)、3.02(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例103A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−フェノキシフェニル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−フェノキシフェニルボロン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例103Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.66(d、1H)、7.62(d、1H)、7.33−7.50(m、7H)、7.08−7.17(m、2H)、7.03(d、2H)、6.90−6.99(m、3H)、4.98(s、2H)、3.90(t、2H)、3.01(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例104A
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例1Dにおいてtert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピナコラートに代えてメチル3−ブロモ−6−クロロピナコラートを用いることで、標題化合物を製造した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)ピナコラート
実施例1Eにおいて実施例1Dに代えて実施例104Aを用い、1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−(4−ニトロフェノキシ)フェニルボロン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例104B(75mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(0.5mL)中溶液に環境条件下で、LiOH・H2O(13mg)を加えた。反応液を終夜撹拌し、水2mLおよび酢酸エチル2mLで希釈し、10%HCl水溶液を用いてpH約3の酸性とした。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した(8mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.26(m、2H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.62(d、1H)、7.43(m、5H)、7.26(d、1H)、7.14(m、4H)、7.00(d、1H)、4.99(s、2H)、3.91(t、2H)、3.01(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−クロロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例105A
2−(3−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.23g)、酢酸銅(II)(0.19g)、トリエチルアミン(0.218g)および4−クロロフェニルボロン酸(0.237g)を室温で終夜撹拌した。固体を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、0%から25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー(Varian、Superflash SF25−40gカラム)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−(4−クロロフェノキシ)フェニル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例105Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(4−クロロフェノキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例105Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.64(m、2H)、7.41(m、7H)、7.05(m、6H)、4.98(s、2H)、3.90(t、2H)、3.01(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−ベンジルフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例106A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−ベンジルフェニル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ベンジルフェニルボロン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(3−ベンジルフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例106Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、2H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.62(d、2H)、7.41−7.50(m、2H)、7.33−7.39(m、2H)、7.20−7.31(m、6H)、7.12−7.19(m、3H)、6.98(d、1H)、4.98(s、2H)、3.86−3.96(m、4H)、3.01(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例107A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−クロロ−2−メチルフェニル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−クロロ−2−メチルフェニルボロン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルフェニル)ピナコラート
実施例107A(60mg)、ジシクロヘキシル(2′,6′−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(RuPhos、4.58mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.25mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)および1−メチル−2−ピロリジノン(0.5mL)中混合物を、反応混合物にN2を吹き込みながら、室温で5分間撹拌した。この溶液に、0.5M(シクロヘキシルメチル)亜鉛(II)ブロミド(0.393mL)を室温で加えた。密閉管中の反応混合物を、予熱した油浴において100℃で終夜加熱し、冷却した。反応混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン層を水で洗浄し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例107Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42−7.49(m、3H)、7.32−7.40(m、2H)、7.02−7.06(m、2H)、6.97(d、1H)、6.84(dd、1H)、4.98(d、2H)、3.92(t、2H)、3.03(t、2H)、1.97(s、3H)、1.40−1.70(m、7H)、0.91−1.26(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例108A
4−ブロモ−1−メチル−2−フェノキシベンゼン
5−ブロモ−2−メチルフェノール(1.0g)、フェニルボロン酸(1.30g)、Cu(OAc)2(0.97g)およびトリエチルアミン(2.98mL)のジクロロメタン(50mL)中混合物を4日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M NaOH水溶液で4回およびブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、2%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(4−メチル−3−フェノキシフェニル)ピナコラート
実施例30A(172mg)、実施例108A(74mg)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10mg)のジオキサン(6mL)および2M Na2CO3水溶液(3mL)中混合物を60℃で18時間撹拌した。混合物について、2%から20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(4−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例108Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、2H)、7.49(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.30−7.38(m、3H)、7.25(dd、1H)、7.16(dd、1H)、7.06(m、2H)、6.95(d、1H)、6.91(d、1H)、6.87(m、2H)、4.96(s、2H)、3.88(t、2H)、2.99(t、2H)、2.16(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−5−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例109A
2−ブロモ−1−メチル−4−フェノキシベンゼン
実施例108Aにおいて5−ブロモ−2−メチルフェノールに代えて3−ブロモ−4−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(2−メチル−5−フェノキシフェニル)ピナコラート
実施例108Bにおいて実施例108Aに代えて実施例109Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−5−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例109Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.55(brs、1H)、12.00(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.45(dd、2H)、7.35(m、4H)、7.23(dd、1H)、7.08(t、1H)、6.96(m、3H)、6.87(dd、1H)、6.68(d、1H)、4.97(s、2H)、3.91(t、2H)、3.02(t、2H)、2.04(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例110A
1−ブロモ−2−メチル−3−フェノキシベンゼン
実施例108Aにおいて5−ブロモ−2−メチルフェノールに代えて3−ブロモ−2−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(2−メチル−3−フェノキシフェニル)ピナコラート
実施例108Bにおいて実施例108Aに代えて実施例110Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例110Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、12.00(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.54(d、1H)、7.47(dd、2H)、7.34(m、4H)、7.24(dd、1H)、7.18(dd、1H)、7.06(t、1H)、7.01(dd、2H)、6.90(m、3H)、4.99(s、2H)、3.93(t、2H)、3.03(t、2H)、1.90(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例111A
1−ブロモ−2−メチル−4−フェノキシベンゼン
実施例108Aにおいて5−ブロモ−2−メチルフェノールに代えて4−ブロモ−3−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(2−メチル−4−フェノキシフェニル)ピナコラート
実施例108Bにおいて実施例108Aに代えて実施例111Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例111Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、12.00(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.32−7.51(m、7H)、7.14(t、1H)、7.03(m、3H)、6.98(d、1H)、6.88(d、1H)、6.78(dd、1H)、4.98(s、2H)、3.92(t、2H)、3.03(t、2H)、1.91(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例112A
1−ブロモ−3−シクロヘキシルメトキシ−2−メチル−ベンゼン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えてシクロヘキシルメタノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ブロモ−2−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例30A(125mg)、実施例112A(87mg)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(29mg)および炭酸セシウム(266mg)を、マイクロ波バイアルに加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(0.9mL)、1,4−ジオキサン(0.6mL)および水(0.3mL)を加えた。バイアルをマイクロ波リアクターに入れ、120℃で15分間経過させた。次に、溶液を水に加え、30%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例112Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.89(d、1H)、7.63(d、1H)、7.50−7.32(m、5H)、7.08(t、1H)、6.98(d、1H)、6.86(d、1H)、6.62(d、1H)、4.98(s、2H)、3.92(t、2H)、3.77(d、2H)、3.03(t、2H)、1.90(s、3H)、1.88−1.62(m、6H)、1.31−1.03(m、5H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例113A
1−ブロモ−4−シクロヘキシルオキシ−2−メチル−ベンゼン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えてシクロヘキサノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−3−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例113Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例113Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51−7.34(m、5H)、6.97−6.89(m、2H)、6.79(dd、1H)、6.71(dd、1H)、4.97(s、2H)、4.30(m、1H)、3.91(t、2H)、3.02(t、2H)、2.02(s、3H)、1.97−1.85(m、2H)、1.78−1.62(m、2H)、1.58−1.20(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例114A
1−ブロモ−3−シクロヘキシルオキシ−2−メチル−ベンゼン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えてシクロヘキサノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ブロモ−2−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例114Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例114Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51−7.32(m、5H)、7.07(t、1H)、6.97(d、1H)、6.91(d、1H)、6.61(d、1H)、4.98(s、2H)、4.33(m、1H)、3.92(t、2H)、3.03(t、2H)、1.95−1.84(m、2H)、1.89(s、3H)、1.77−1.63(m、2H)、1.57−1.26(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例115A
1−ブロモ−4−シクロヘキシルメトキシ−2−メチル−ベンゼン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えてシクロヘキシルメタノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−3−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例115Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例115Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51−7.32(m、5H)、6.96(d、1H)、6.91(d、1H)、6.79(d、1H)、6.70(d、1H)、4.97(s、2H)、3.91(t、2H)、3.75(d、2H)、3.03(t、2H)、2.02(s、3H)、1.87−1.59(m、6H)、1.31−1.00(m、5H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例116A
2−ブロモ−6−(シクロヘキシルオキシ)ベンゾニトリル
シクロヘキサノール(0.275g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に水素化ナトリウム(60%、0.069g)を加えた。30分後、2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル(0.500g)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。3%から10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
最初に実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例116Aを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその反応からの生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.79(s、2H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、2H)、7.55(dd、1H)、7.51−7.31(m、4H)、7.21(d、1H)、7.04(d、1H)、6.87(d、1H)、5.03(s、2H)、4.59(s、1H)、3.97(d、2H)、3.04(s、2H)、1.91(s、2H)、1.71(s、2H)、1.62−1.26(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−クロロ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例117A
1−ブロモ−2−クロロ−3−(シクロヘキシルオキシ)ベンゼン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えてシクロヘキサノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ブロモ−2−クロロフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−クロロ−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
最初に実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例117Aを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその反応からの生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.79(s、2H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、2H)、7.55(dd、1H)、7.51−7.31(m、4H)、7.21(d、1H)、7.04(d、1H)、6.87(d、1H)、5.03(s、2H)、4.59(s、1H)、3.97(d、2H)、3.04(s、2H)、1.91(s、2H)、1.71(s、2H)、1.62−1.26(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルアミノ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例118A
(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−シクロヘキシル−アミン
実施例68Aにおいて実施例64Bに代えてシクロヘキサノンを用い、ジメチルアミンに代えて3−ブロモ−2−メチルアニリンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルアミノ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例118Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルアミノ)−2−メチルフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例118Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.50−7.32(m、6H)、7.26−7.10(m、2H)、6.99(d、1H)、4.99(s、2H)、3.93(t、2H)、3.29(bs、1H)、3.03(t、2H)、2.08−1.83(m、2H)、1.96(bs、3H)、1.80−1.70(m、2H)、1.66−1.57(m、1H)、1.45−1.15(m、5H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例119A
1−ブロモ−3−シクロヘキシルオキシ−2−フルオロ−ベンゼン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えてシクロヘキサノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ブロモ−2−フルオロフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例119Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例119Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.65−7.58(m、2H)、7.51−7.32(m、5H)、7.15−6.99(m、2H)、6.80(td、1H)、5.00(s、2H)、4.32(m、1H)、3.94(t、2H)、3.02(t、2H)、1.98−1.87(m、2H)、1.77−1.66(m、2H)、1.58−1.22(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例120A
1−ブロモ−3−シクロヘキシルオキシ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン
シクロヘキサノール(214mg)をN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)に加え、水素化ナトリウム(鉱油中60%品、86mg)を加えた。溶液を室温で15分間混合し、その後、1−ブロモ−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(400mg)を加えた。溶液を100℃で1時間加熱した。溶液を冷却し、水に加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例120Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3−(シクロヘキシルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例120Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.50−7.32(m、6H)、7.22(d、1H)、6.99(d、1H)、6.64(d、1H)、4.99(s、2H)、4.57(m、1H)、3.94(t、2H)、3.03(t、2H)、1.93−1.80(m、2H)、1.78−1.63(m、2H)、1.60−1.18(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例121A
1−ブロモ−3−(3,3−ジメチル−シクロヘキシルオキシ)−2−メチル−ベンゼン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて3,3−ジメチルシクロヘキサノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ブロモ−2−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例121Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例121Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.56−7.32(m、5H)、7.08(t、1H)、6.97(d、1H)、6.91(d、1H)、6.61(d、1H)、4.98(s、2H)、4.40(m、1H)、3.92(t、2H)、3.03(t、2H)、2.08−1.98(m、2H)、1.86(s、3H)、1.81−1.72(m、2H)、1.69−1.45(m、2H)、1.37−1.20(m、2H)、0.96(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例122A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−エチニルピナコラート
50mL圧力フラスコに、テトラヒドロフラン(18mL)中の実施例1D(1.0g)、エチニルトリメチルシラン(2.50mL)およびトリエチルアミン(1.23mL)を加えた。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.124g)およびCuI(0.034g)を加え、フラスコに窒素を流し、密閉した。反応液を加熱して85℃として36時間経過させ、冷却し、シリカゲル層に通した。シリカゲルをジクロロメタンで洗った後、合わせた濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、テトラヒドロフラン(20mL)に取った。フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン中溶液、1.48mL)を室温で滴下した。反応液を2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、水層部分をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Analogix、0%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピナコラート
4mLバイアルに、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および水(0.12mL)中の実施例122A(30mg)、ベンジルブロミド(10.05mg)およびNaN3(4.58mg)を加えた。アスコルビン酸ナトリウム(1.7mg)および硫酸銅(II)・5水和物(0.733mg)を加え、混合物を70℃で終夜加熱し、冷却し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Analogix、0%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
10mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(2.3mL)中の実施例122B(150mg)を加えた。TFA(1.2mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。N2気流下に揮発分を除去した。残留物を1時間にわたって高真空下とし、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Analogix、0%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.07(s、1H)、8.21(s、1H)、8.04(d、1H)、7.98(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51−7.27(m、9H)、6.98(d、1H)、5.62(s、2H)、4.98(s、2H)、3.90(t、2H)、3.01(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−5−(エトキシカルボニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例123A
1−ベンジル−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(1.1g)およびベンジルブロミド(1.35g)をNaH(95%、0.5g)で終夜処理した。氷水で反応停止した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−ベンジル−4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
実施例123A(564mg)のアセトン(8mL)中溶液に0℃で、N−ヨードコハク酸イミド(600mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、50%ジクロロメタン/ヘキサンで溶離を行って標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−5−(エトキシカルボニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例123Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−5−(エトキシカルボニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例123Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52(d、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.27−7.40(m、4H)、7.22(t、1H)、6.91−6.96(m、3H)、6.86(s、1H)、5.63(s、2H)、4.96(s、2H)、4.12(q、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.01(s、3H)、1.19(t、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−カルボキシ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(3mL)中の実施例123D(30mg)を2N NaOH水溶液(3mL)で終夜処理した。1M HCl水溶液で混合物をpH5の酸性とし、濃縮した。残留物をRP−HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.41−7.53(m、3H)、7.27−7.39(m、4H)、7.22(t、1H)、6.91−6.97(m、3H)、6.83(s、1H)、5.65(s、2H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、1.99(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例125A
1−ベンジル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロールを用い、実施例4Aに代えてベンジルブロミドを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例125Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例125Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.67(d、1H)、7.60(d、1H)、7.45(m、2H)、7.34(m、4H)、7.23(m、3H)、6.96(t、1H)、6.89(d、1H)、6.81(m、1H)、6.19(m、1H)、5.08(s、2H)、4.91(s、2H)、3.84(t、2H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例126A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−トシル−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例126Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.78(m、4H)、7.60(d、1H)、7.41(m、9H)、6.90(d、1H)、6.49(m、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、2.99(t、2H)、2.37(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンゾイル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例127A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンゾイル−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてフェニル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロール−1−イル)メタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンゾイル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例127Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.70(m、8H)、7.38(m、6H)、6.94(d、1H)、6.57(m、1H)、4.95(s、2H)、3.87(t、2H)、3.01(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例128A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例1Eにおいて1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1−(フェニルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例128Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.83(s、1H)、8.04(d、1H)、7.95(m、2H)、7.76(m、3H)、7.63(m、3H)、7.41(m、6H)、6.91(d、1H)、6.51(m、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、2.99(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−シアノ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例129A
1−ベンジル−4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(10mL)中の実施例123B(0.5g)を2N NaOH(10mL)で終夜処理した。反応混合物を冷却して0℃とし、pH5の酸性とし、水(30mL)で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物を得た。
1−ベンジル−4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例129A(450mg)のテトラヒドロフラン(12mL)中溶液に0℃で、カルボニルジイミダゾール(642mg)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、水酸化アンモニウム(3mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−ベンジル−4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例129B(400mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)およびピリジン(0.6mL)中溶液に0℃で、オキサリルクロライド(0.31mL)を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および水で十分に洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−5−シアノ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例129Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−シアノ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例129Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.52(d、1H)、7.41−7.50(m、2H)、7.28−7.40(m、5H)、7.04(d、2H)、6.96(d、1H)、6.90(s、1H)、5.30(s、2H)、4.96(s、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.05(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例130A
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
実施例123Bについて記載の手順に従い、実施例123Aに代えて5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
実施例129Aについて記載の手順に従い、実施例123Bに代えて実施例130Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例129Bについて記載の手順に従い、実施例129Aに代えて実施例130Bを用いることで標題化合物を製造した。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例129Cについて記載の手順に従い、実施例129Bに代えて実施例130Cを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド中の実施例130D(100mg)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(382mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(159mg)を水素化ナトリウム(86mg)で処理し、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40%ジクロロメタン/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例130Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例130Fを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41−7.52(m、3H)、7.31−7.40(m、2H)、6.95(d、1H)、6.79(s、1H)、4.96(s、2H)、3.80−3.94(m、4H)、3.01(t、2H)、2.09(s、3H)、1.45−1.77(m、6H)、1.10−1.24(m、3H)、0.94−1.06(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例131A
(1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)メタノール
実施例67Aにおいて1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸に代えて1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−5−メチル−1−((1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例131Aを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例130Dを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−シアノ−2−メチル−1−((1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例131Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例131Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.26(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52(d、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.33−7.40(m、2H)、6.97(d、2H)、4.90−5.06(m、2H)、4.46(s、2H)、3.90(t、2H)、3.25(s、2H)、3.02(t、2H)、1.92−2.20(m、7H)、1.57−1.93(m、6H)、1.19−1.55(m、5H)。
6,6′−ビス[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3,3′−ビピリジン−2,2′−ジカルボン酸
実施例132A
6,6′−ビス(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3,3′−ビピリジン−2,2′−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
実施例79Dの合成時に副生成物として、標題化合物を単離した。
6,6′−ビス[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3,3′−ビピリジン−2,2′−ジカルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例132Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.83(brs、2H)、8.02(d、2H)、7.77(d、2H)、7.60(d、2H)、7.40(m、10H)、6.97(d、2H)、4.97(s、4H)、3.92(t、4H)、3.01(t、4H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例133A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピナコラート
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピナコラート
実施例133A(20mg)、ベンズアルデヒド(6.58μL)、MP−CNBH3(100mg、2.47mmol/g)、酢酸(2μL)のジクロロメタン(2mL)/メタノール(2mL)中懸濁液を室温で18時間振盪した。反応混合物を濾過し、メタノール/ジクロロメタンで洗浄し、濃縮し、RP HPLC(C8、30%から100%CH3CN/水/0.1%TFA)によって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例133Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.96(s、1H)、12.86(s、1H)、10.10(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、2H)、7.60−7.41(m、7H)、7.36(m、2H)、7.26−7.15(m、3H)、6.99(d、1H)、4.98(s、2H)、4.49(d、2H)、4.36(s、2H)、3.90(t、2H)、3.43−3.28(m、2H)、3.10(s、2H)、3.02(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例134A
シクロヘプタンカルボン酸メチル
25.0gシクロヘプタンカルボン酸のメタノール(300mL)中溶液に濃縮しH2SO4(0.5g)を加え、混合物を終夜還流攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエチルエーテル(500mL)で希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1−(2−メトキシエチル)シクロヘプタンカルボン酸メチル
リチウムジイソプロピルアミド(2.0M、6mL)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を冷却し(−78℃)、それにテトラヒドロフラン(10mL)中の実施例134A(1.60g)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、混合物に1−ブロモ−2−メトキシエタン(1.73g)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を加えた。混合物を終夜撹拌し、昇温させて室温とした。混合物をNH4Cl水溶液で反応停止し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(3回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
(1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル)メタノール
実施例134B(2.25g)のジエチルエーテル(10mL)中溶液をLiAlH4(0.40g)のジエチルエーテル(20mL)中懸濁液に滴下した。添加完了したら、混合物を90分間還流し、冷却して0℃とした。NaOH水溶液(2N、50mL)をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮によって標題化合物を得た。
1−((1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例134Cを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例134Dを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例134Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例134Fを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.40(m、6H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.83(s、2H)、3.41(t、2H)、3.20(s、3H)、3.01(t、2H)、2.11(s、3H)、1.43(m、16H)
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例78Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.06(s、1H)、12.86(s、1H)、8.45(d、1H)、8.15(d、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、2H)、7.70(d、1H)、7.62(d、1H)、7.57(d、1H)、7.52−7.45(m、1H)、7.45−7.30(m、3H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.05(d、2H)、3.87(t、2H)、3.25(d、2H)、3.00(t、2H)、2.84(dd、2H)、2.10(dd、1H)、1.66(d、2H)、1.33(td、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例136A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ピナコラート
実施例133Bにおいてベンズアルデヒドに代えてピコリンアルデヒドを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例136Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.00(s、1H)、12.86(s、1H)、10.56(s、1H)、8.71(dd、1H)、8.04(d、1H)、7.96(td、1H)、7.79(d、1H)、7.68−7.56(m、3H)、7.55−7.42(m、3H)、7.36(ddd、2H)、7.21(d、3H)、7.00(d、2H)、4.99(s、2H)、4.63(s、2H)、4.47(s、2H)、3.93−3.88(m、2H)、3.63−3.55(m、2H)、3.13(t、2H)、3.02(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例137A
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−[2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピナコラート
実施例133Bにおいてベンズアルデヒドに代えてシクロヘキサンカルボアルデヒドを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例137Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.97(s、1H)、12.87(s、1H)、9.42(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.67−7.59(m、2H)、7.52−7.42(m、2H)、7.36(ddd、2H)、7.22(s、3H)、7.00(d、1H)、4.99(s、2H)、4.58(d、1H)、4.30(dd、1H)、3.91(t、2H)、3.55(d、2H)、3.40−3.25(m、2H)、3.18(s、1H)、3.12−2.98(m、4H)、1.96−1.55(m、6H)、1.32−1.12(m、2H)、1.09−0.89(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例138A
2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ヨード−3−メチルピリジン
テトラヒドロフラン(3.5mL)中のシクロヘキサノール(0.501g)を、気体発生が止むまでNaH(0.1g)で処理した。テトラヒドロフラン(1.5mL)中の2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジン(0.237g)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、氷水で反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取TLCによって精製し、石油エーテルで溶離を行って、標題化合物を得た。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例82Eにおいて実施例1Dに代えて実施例138Aを用い、実施例82Dに代えて実施例30Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例138Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm7.86−7.88(m、1H)、7.73−7.74(m、1H)、7.23−7.48(m、7H)、6.95(d、1H)、6.50(d、1H)、5.04−5.12(m、3H)、3.90−3.93(m、2H)、3.10−3.13(m、2H)、1.86−1.90(m、2H)、1.85(s、3H)、1.66−1.68(m、2H)、1.17−1.50(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例139A
2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ヨードピリジン
実施例138Aにおいて2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジンに代えて2−フルオロ−4−ヨード−ピリジンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例82Eにおいて実施例1Dに代えて実施例139Aを用い、実施例82Dに代えて実施例30Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例139Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.89(s、1H)、8.11(d、1H)、8.04(d、1H)、7.76(d、1H)、7.73(d、1H)、7.63(d、1H)、7.43−7.49(m、2H)、7.34−7.39(m、2H)、6.99(d、1H)、6.89(d、1H)、6.67(s、1H)、5.01(s、3H)、3.92(s、2H)、3.02(s、2H)、1.95−1.98(m、2H)、1.71−1.78(m、2H)、1.54−1.56(m、1H)、1.35−1.45(m、4H)、1.23−1.30(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例140A
4−ヨード−2−フェノキシピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のフェノール(0.464g)を水素化ナトリウム(鉱油中60%品、0.057g)で処理した。気体発生が止んだ後、2−フルオロ−4−ヨードピリジン(0.22g)を溶液にゆっくり加えた。混合物を窒素雰囲気下に100℃で終夜加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaOH水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、分取TLCによって精製し、石油エーテル/酢酸エチル(10/1)で溶離を行った。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例82Eにおいて実施例1Dに代えて実施例140Aを用い、実施例82Dに代えて実施例30Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例140Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.89(s、1H)、8.03−8.12(m、2H)、7.78(t、2H)、7.63(d、1H)、7.34−7.49(m、6H)、7.18−7.22(m、1H)、7.13(d、2H)、7.08(d、1H)、7.03(d、1H)、6.96(s、1H)、4.95−5.06(m、2H)、3.93(t、2H)、3.01−3.04(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例141A
1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液にNaH(70mg)を加えた。混合物を50分間撹拌し、(ブロモメチル)ベンゼン(0.290mL)を滴下した。反応液を48時間撹拌し、水および酢酸エチルを加えることで反応停止した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、2:1ヘキサンから酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−ベンジル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例141Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例141Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例141Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(vbrs、1H)、8.28(s、1H)、8.03(d、1H)、7.87(d、1H)、7.80(d、1H)、7.75(d、1H)、7.63(d、1H)、7.62(s、1H)、7.46(m、2H)、7.40−7.20(m、7H)、7.12(m、1H)、6.99(d、1H)、5.51(s、2H)、4.99(s、2H)、3.92(brt、2H)、3.03(brt、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例142A
4−ヨード−3−メチル−2−フェノキシピリジン
実施例138Aにおいてシクロヘキサノールに代えてフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3′−メチル−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例82Eにおいて実施例1Dに代えて実施例142Aを用い、実施例82Dに代えて実施例30Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例142Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm7.88(d、1H)、7.72(s、1H)、7.47(d、1H)、7.38(d、1H)、7.28−7.32(m、4H)、7.24−7.28(m、3H)、7.05−7.10(m、3H)、6.97(d、1H)、6.67(d、1H)、5.09−5.13(m、2H)、3.84(s、2H)、3.04(s、2H)、2.01(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−[メチル(フェニル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例143A
4−ヨード−N,3−ジメチル−N−フェニルピリジン−2−アミン
Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて、N−メチルアニリン(2.5mL)中の2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジン(700mg)を180℃で18時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカートリッジに乗せ、0%から100%ジクロロメタン/ヘキサンで溶離を行って、標題化合物を得た。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3′−メチル−2′−(メチル(フェニル)アミノ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例82Eにおいて実施例1Dに代えて実施例143Aを用い、実施例82Dに代えて実施例30Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−[メチル(フェニル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例143Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.24(d、1H)、7.76(d、1H)、7.49(d、1H)、7.32−7.41(m、4H)、7.19−7.29(m、3H)、7.13−7.15(m、2H)、6.96(d、1H)、6.71−6.77(m、4H)、5.07−5.13(m、2H)、3.80−3.83(m、2H)、3.37(s、3H)、3.05(t、2H)、1.64(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例144A
1−(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例134Bにおいて1−ブロモ−2−メトキシエタンに代えてブロモメチルメチルエーテルを用い、実施例134Aに代えてシクロヘキサンカルボン酸メチルを用いることで、標題化合物を製造した。
(1−(メトキシメチル)シクロヘキシル)メタノール
実施例134Cにおいて実施例134Bに代えて実施例144Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(メトキシメチル)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例144Bを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(メトキシメチル)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例144Cを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−(メトキシメチル)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例144Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例144Eを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.54(m、8H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.86(t、2H)、3.28(m、4H)、3.03(m、4H)、1.23(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例145A
1−アミノ−3,3−ジメチルシクロヘキサンカルボニトリル
3,3−ジメチルシクロヘキサノン(1.89g)の水(3.8mL)およびエタノール(4.5mL)中溶液に塩化アンモニウム(920mg)を加え、次に濃水酸化アンモニウム溶液(2mL)およびトリメチルシランカルボニトリル(1.71g)を加えた。反応液を加熱して70℃として18時間経過させた。反応液を濃縮して乾固させ、水とメチレンクロライドとの間で分配した。層を分離し、水層を追加のメチレンクロライドで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、40%酢酸エチル/石油エーテルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−アミノ−3,3−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例145A(4.6g)の濃H2SO4(9mL)中溶液を加熱して70℃として20分間経過させた。氷浴で、反応混合物を冷却して約0℃とし、水で希釈した。濃アンモニア水溶液を加えることで、溶液のpHをpH7から8に調節した。水層をメチレンクロライドで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を水で洗浄し(20mLで1回)、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
1−アミノ−3,3−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例145B(3.8g)の水(25mL)中溶液に濃塩酸(25mL)を加えた。反応混合物を加熱して110℃として3時間経過させ、溶媒留去して乾固させた。残留物(3.5g)をエタノール(30mL)に溶かし、塩化チオニル(10g)を加えた。得られた混合物を加熱して80℃として約18時間経過させ、その後にそれを濃縮して乾固させた。残留物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、メチレンクロライドで抽出した(25mLで2回)。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、2:1石油エーテル/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
3,3−ジメチル−1−モルホリノシクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例145C(3.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(5.8g)およびK2CO3(6.5g)を加えた。反応混合物を加熱して95℃として18時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、メチレンクロライドで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し(25mLで1回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、4:1石油エーテル/酢酸エチル溶液で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
(3,3−ジメチル−1−モルホリノシクロヘキシル)メタノール
実施例145D(3.7g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を冷却し(0℃)、それに水素化リチウムアルミニウム(720mg)を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水(0.8mL)および15%NaOH水溶液(2mL)をその順で加えることで反応停止した。混合物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずにその後の段階で用いた。
4−(1−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)モルホリン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例145Eを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−(1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)モルホリン
実施例145F(0.53g)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液を冷却して0℃とし、n−BuLi(0.917mL)を滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.155mL)を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物をメチレンクロライド(50mL)で希釈し、水で洗浄し(25mLで2回)。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、N−ブロモコハク酸イミド(0.136g)で処理した。1時間後、反応混合物をメチレンクロライド(50mL)で希釈し、水で洗浄した(25mLで2回)。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から75%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例30A(0.192g)、実施例145G(0.083g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−テトラデカン−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(9.25mg)、カリウムホスフェート(0.167g)および)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.012g)の混合物をテトラヒドロフラン(2mL)および水(0.66mL)に溶かした。反応混合物に窒素を流し、マイクロ波条件下に(Biotage)加熱して140℃として5分間経過させた。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、5%から100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体エステルを得た。残留物をメチレンクロライド(0.5mL)に溶かし、TFA(0.5mL)で処理した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物を、10%から70%アセトニトリル/水(0.1%(体積比)TFA含有)で溶離を行うRP−HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ12.85(s、1H)、9.54(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.58−7.41(m、4H)、7.41−7.30(m、2H)、6.98(d、1H)、4.97(s、3H)、4.57(s、6H)、4.02(s、1H)、3.90(t、2H)、3.81−3.31(m、3H)、3.02(t、2H)、2.73(s、1H)、2.20(s、2H)、2.01−1.39(m、4H)、1.33−0.70(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例146A
2−(3,3−ジメチルシクロヘキシリデン)−1,3−ジチアン
(1,3−ジチアン−2−イル)トリメチルシラン(5.0g)のテトラヒドロフラン中溶液に−78℃で、n−ブチルリチウム(1.6M、16.24mL)を加えた。30分間撹拌後、3,3−ジメチルシクロヘキサノン(3.3g)をテトラヒドロフラン中溶液として加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。0.13%から2.5%エーテル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
3,3−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
メタノール(25mL)中の実施例146A(2.00g)および硫酸銅(II)・5水和物(6.56g)を加熱して65℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、エーテルで洗い、濃縮した。残留物をシリカゲルに乗せ、2%から20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。
1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例146B(0.60g)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2.0M、2.10mL)に加えた。30分間撹拌後、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.64g)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物をエーテル(75mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1%から20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−((1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例146C(0.37g)のジエチルエーテル(5mL)中溶液にLiAlH4(1.0M、1.61mL)を滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、水(0.062mL)、15%NaOH水溶液(0.062mL)で反応停止し、次に追加の水(0.17mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、硫酸マグネシウムを加え、混合物を濾過し、濃縮した。残留物をトルエン(5mL)に溶かし、1H−ピラゾール(0.17g)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(0.47g)を加え、混合物を加熱して85℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却し、シリカゲルに乗せ、1%から10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行って、標題化合物を得た。
1−((1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例146Dを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例66Cにおいて実施例66Bに代えて実施例146Eを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例146Fを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例146Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(dd、2H)、7.46−7.41(m、1H)、7.36(ddd、2H)、7.29(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.96−3.73(m、4H)、3.20(s、3H)、3.00(dd、2H)、2.10(s、3H)、1.77−1.39(m、4H)、1.36−0.99(m、8H)、0.93(d、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例147A
1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプタンカルボン酸メチル
実施例134Bにおいて1−ブロモ−2−メトキシエタンに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、標題化合物を製造した。
(1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル)メタノール
実施例134Cにおいて実施例134Bに代えて実施例147Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例147Bを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例147Cを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例147Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例147Eを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.40(m、5H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.80(s、3H)、3.27(t、2H)、3.21(s、3H)、3.01(t、2H)、2.11(s、3H)、1.39(m、18H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例134G(50mg)のジクロロメタン(2mL)中溶液にメタンスルホンアミド(7.4mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(28mg)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムに負荷し、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行って、純粋な生成物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.60(s、1H)、7.41(m、5H)、7.30(s、1H)、7.00(d、1H)、4.96(s、2H)、3.94(m、2H)、3.83(s、2H)、3.42(t、2H)、3.41(s、3H)、3.27(s、3H)、3.21(m、3H)、3.11(m、2H)、2.12(s、3H)、1.45(m、16H)
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例149A
1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例82Eにおいて実施例82Dに代えて実施例149Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例149Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.96−13.25(m、1H)、12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.76(s、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.53(s、1H)、7.32−7.51(m、4H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、4.08(d、2H)、3.80−3.90(m、3H)、3.58−3.67(m、1H)、3.24−3.34(m、1H)、3.00(t、2H)、1.73−1.80(m、1H)、1.49−1.57(m、1H)、1.36−1.49(m、3H)、1.09−1.24(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例150A
(1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボアルデヒド
(1S,5R)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−エン(940mg)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.5Mテトラヒドロフラン中溶液、10.43mL)を滴下した。反応混合物を終夜加熱還流し、冷却して−35℃とし、次にCO雰囲気(1気圧)下に置いた。LiAl(OtBu)3H(1Mテトラヒドロフラン中溶液、5.21mL)を30分間かけて滴下した。添加後、反応混合物をCO(1気圧)下に1.5時間撹拌し、その間、反応温度を上昇させて0℃とした。混合物を昇温させて室温とし、45分間撹拌し、系にアルゴンを流し、緩衝液(水20mL中のNaH2PO4 5.28gおよびK2HPO4 6.86g)を加えた。フラスコを−10℃冷却浴で冷却し、30%H2O2水溶液(2.2mL)を滴下することで反応停止し、昇温させて室温とし、15分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(75mLで3回)との間で分配した。有機相を10%Na2S2O3(50mLで3回)およびブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
((1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)メタノール
室温の水浴で冷却した実施例150A(407mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、LAH(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液、2.3mL)を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌し、次に水(25mL)で反応停止した。得られた懸濁液を珪藻土によって濾過し、フィルターケーキをエーテル(50mL)で洗った。層を分離し、水層をエーテルで抽出した(25mLで2回)。抽出液をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
1−(((1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)メチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例150Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例82Eにおいて実施例82Dに代えて実施例150Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例150Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm12.89−13.24(m、1H)、12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.87(s、1H)、7.79(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.45−7.51(m、1H)、7.40−7.45(m、1H)、7.32−7.39(m、2H)、6.95(d、1H)、4.94(s、2H)、3.90−4.10(m、2H)、3.87(t、2H)、3.20−3.31(m、2H)、3.15(s、3H)、3.00(t、2H)、2.19−2.31(m、2H)、1.81−1.93(m、3H)、1.71−1.80(m、1H)、1.47−1.63(m、2H)、1.31−1.44(m、1H)、1.16(s、3H)、0.94(s、3H)、0.75(d、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例151A
1−オキサスピロ[2.6]ノナン
ヨウ化トリメチルスルホニウム(35.7g)の脱水DMSO(300mL)中混合物に、撹拌しながら、シクロヘプタノン11.2gを加えた。カリウムtert−ブトキシド(16.83g)の脱水DMSO(200mL)中溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。水(600mL)を加えることで反応混合物を反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
1−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘプタノール
実施例141Bにおいて実施例141Aに代えて実施例151Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例151B(356mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(6mL)中溶液にNaH(128mg、鉱油中60%品)を加えた。混合物を30分間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(740mg)を混合物に加え、それを終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮後、粗標題化合物を含む残留物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例151Cを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.41(m、5H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.03(s、2H)、3.89(t、2H)、3.39(t、2H)、3.21(m、3H)、3.01(t、2H)、2.13(s、3H)、1.43(m、14H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[1−シクロヘキシル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例152A
3−シクロヘキシル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパナール
(E)−3−シクロヘキシルアクリルアルデヒド(4.94g)(Organic Letters (2011), 13(1), 70−73に従って製造)、2−(ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−(トリメチルシリルオキシ)メチル)ピロリドン(0.712g)および4−ニトロ安息香酸(0.124mL)のトルエン(60mL)中溶液を室温で10分間撹拌し、1H−ピラゾール(1.622g)を加えた。反応混合物を3日間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。
4−(3−シクロヘキシル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)モルホリン
実施例133Bにおいてベンズアルデヒドに代えて実施例152Aを用い、実施例133Aに代えてモルホリンを用いることで、標題化合物を製造した。
4−(3−シクロヘキシル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)モルホリン
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例152Bを用いることで、標題化合物を製造した。
4−(3−(4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロヘキシルプロピル)モルホリン
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例152Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(1−シクロヘキシル−3−モルホリノプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例152Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[1−シクロヘキシル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例152Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、9.63(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.53−7.42(m、3H)、7.36(dd、3H)、6.97(d、1H)、6.51(s、1H)、4.97(s、2H)、4.00−3.85(m、5H)、3.58(t、2H)、3.02(t、2H)、2.31−2.18(m、2H)、1.93−1.69(m、4H)、1.60(d、2H)、1.28−0.79(m、8H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例153A
1−ベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールを用い、臭化ベンジルに代えて実施例4Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例153Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例153Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(vbrs、1H)、8.12(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.69(m、3H)、7.62(d、1H)、7.46(m、2H)、7.39−7.20(m、8H)、6.99(d、1H)、5.66(s、2H)、4.99(s、2H)、3.91(brt、2H)、3.02(brt、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例154A
4−ブロモ−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノールを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例154A(0.25g)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を冷却して−78℃とし、リチウムジイソプロピルアミド(ジイソプロピルアミン(0.12g)およびn−ブチルリチウム(0.77mL、1.6M)から製造)で処理した。1時間撹拌後、ヨウ化メチル(0.19mL)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応液をエーテル(100mL)で希釈し、水(75mLで3回)およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5%から30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例154Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例154Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.52−7.41(m、3H)、7.36(m、2H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.15−3.76(m、5H)、3.73−3.55(m、1H)、3.27(m、1H)、3.01(t、2H)、2.12(s、3H)、1.77(m、1H)、1.60−1.33(m、4H)、1.24(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]シクロヘプチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例155A
1−((1−(アリルオキシ)シクロヘプチル)メチル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例151Cにおいて1−ブロモ−2−メトキシエタンに代えて3−ブロモプロプ−1−エンを用いることで、標題化合物を製造した。
3−(1−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘプチルオキシ)プロパン−1−オール
実施例155A(1.7g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に0.5M 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン−テトラヒドロフラン溶液(50mL、0.5M)を0℃で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、0.5M NaOH水溶液(30mL)および30%H2O2水溶液(5.5mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌した後、水(15mL)を加えることで反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した後、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、10%から50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
3−(1−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘプチルオキシ)プロパナール
実施例155B(393mg)のジクロロメタン(20mL)中溶液にデス−マーチンペルヨージナン(425mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、2N NaOH水溶液(10mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した後、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
4−(3−(1−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘプチルオキシ)プロピル)モルホリン
実施例155C(393mg)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、モルホリン(263mg)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(427mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、2N NaOH水溶液(10mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水した後、それを濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]シクロヘプチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例155Dを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、9.28(m、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41(m、5H)、6.96(d、1H)、4.97(m、2H)、3.99(m、5H)、3.09(m、6H)、2.15(m、3H)、1.91(s、2H)、1.53(m、14H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(フェニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例156A
(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−メチル−フェニル−アミン
1,3−ジブロモ−2−メチルベンゼン(5.01g)およびN−メチルアニリン(1.00g)をトルエン(65mL)に加えた。溶液を脱気し、窒素を3回流した。炭酸セシウム(9.12g)、2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル(0.872g)および酢酸パラジウム(II)(0.314g)を加えた。溶液を脱気し、窒素を流し、加熱して85℃として72時間経過させた。溶液を冷却し、1M HCl水溶液に加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、2%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(フェニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例156Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(フェニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例156Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.65−7.57(m、1H)、7.55−7.23(m、8H)、7.11(m、2H)、6.99(m、2H)、6.63(t、1H)、6.49(d、1H)、4.99(bs、2H)、3.93(t、2H)、3.18(s、3H)、3.03(t、2H)、1.80(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例157A
3,3−ジメチル−1−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキサノール
n−ブチルリチウム(2.5M、12.48mL)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を冷却して−78℃とし、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール(3.00g)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液を滴下した。1時間撹拌後、3,3−ジメチルシクロヘキサノン(3.94g)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液を滴下し、反応液を昇温させて0℃とした。1時間撹拌後、反応液をエーテル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。3%から25%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3,3−ジメチルシクロヘキサノール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例157Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−((1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例157B(0.62g)の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、NaH(0.062g、鉱油中60%品)で処理した。10分後、ヨウ化メチル(0.16mL)を加えた。1時間後、追加の水素化ナトリウム(0.5当量)およびヨウ化メチル(0.5当量)を加え、撹拌を室温で3時間続けた。反応液をエーテル(75mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1.5%から15%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−((1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例157Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
1:1比の1,4−ジオキサンおよび水の溶液を窒素で45分間脱気した。この溶液(5mL)を実施例1D(0.375g)、実施例157D(0.30g)、カリウムホスフェート(0.62g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.021g)および1,3,5,7−テトラメチル−6−テトラデカン−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.034g)に加え、脱気し、次に窒素下に加熱して90℃として4時間経過させた。反応混合物を冷却し、エーテル(75mL)で希釈し、水(50mLで3回)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。10%から50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望のエステルを得た。そのエステルをジクロロメタン(1mL)に溶かし、TFA(1mL)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルに乗せ、0.5%から4%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.88(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.53−7.41(m、3H)、7.41−7.32(m、2H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.98(s、2H)、3.89(t、2H)、3.15(s、3H)、3.01(t、2H)、2.12(s、3H)、1.77−1.00(m、8H)、0.97(s、3H)、0.84(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例158A
(1S,2R,5S)−2−(アジドメチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン
((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メタノール(500mg)をジクロロメタン(15mL)に溶かした。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(0.633mL)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(0.278mL)を加えた。反応液を0℃で2時間撹拌し、分液漏斗に移し入れ、1N HCl水溶液(15mL)、飽和水溶液NaHCO3(20mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗油状物を得て、それをN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)に溶かした。アジ化ナトリウム(1054mg)を加え、混合物を加熱して110℃として1.5時間経過させ、冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(25mLで3回)との間で分配した。有機抽出液をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗油状物を得て、それを50%から100%ジクロロメタン/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
実施例158A(200mg)、トリブチル−n−プロピニルスズ(367mg)およびトルエン(1mL)を密閉した反応容器中で合わせ、それを加熱して130℃として終夜経過させた。反応混合物をカラム頂部に乗せ、0%から20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
メチル6−アミノ−3−ブロモピナコラート
6−アミノ−3−ブロモピコリン酸(30g)の酢酸エチル(300mL)およびメタノール(300mL)中溶液にTMS−ジアゾメタン(70mL、2Mヘキサン中溶液)を加え、反応混合物を3日間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテル(500mL)に取り、飽和Na2CO3水溶液(2回)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
メチル3−ブロモ−6−フルオロピナコラート
テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(17.8g)のジクロロメタン(100mL)中溶液に5℃で、1時間かけてジクロロメタン(250mL)中の実施例158C(26.1g)を加えた。反応混合物を5℃でさらに30分間撹拌し、昇温させて室温として終夜経過させた。反応混合物をpH7緩衝液(100mL)で反応停止し、固体炭酸カリウムで中和した。得られた混合物をエーテルで抽出し(2回)、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、1%から10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
メチル3−(1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−フルオロピナコラート
N,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)の入った密閉管中、実施例158B(75mg)、実施例158D(35mg)およびPdCl2(PPh3)2(8.8mg)を合わせ、混合物に窒素を吹き込み、加熱して100℃として終夜経過させた。飽和KF水溶液(2mL)および酢酸エチル(2mL)を加え、混合物を1時間撹拌し、珪藻土による濾過を行い、フィルターケーキを酢酸エチル(15mL)で洗った。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(15mLで2回)。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(((1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1B(30mg)、実施例158E(25mg)および炭酸セシウム(26.0μL)をDMSO(336μL)中で合わせ、混合物を加熱して65℃として終夜経過させた。反応混合物を酢酸エチル(10mLで3回)と水(10mL)との間で分配した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例158F(18mg)をジオキサン(1mL)に溶かし、1M LiOH水溶液(0.2mL)を加えた。反応液を加熱して60℃として3時間経過させ、冷却して室温とし、1N HCl水溶液(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から10%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.65−12.94(brm、2H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.60−7.67(m、2H)、7.41−7.51(m、2H)、7.31−7.40(m、2H)、6.99(d、1H)、4.99(s、2H)、4.16−4.31(m、2H)、3.92(t、2H)、3.02(t、2H)、2.22−2.35(m、1H)、2.18(s、3H)、1.77−1.96(m、4H)、1.69−1.76(m、1H)、1.49−1.63(m、1H)、1.18(s、3H)、1.13(s、3H)、0.88(d、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例159A
(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミン
3−ブロモ−2−メチルアニリン(1000mg)および3,3−ジメチルシクロヘキサノン(780mg)をジクロロメタン(25mL)に加え、混合物を室温で15分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1367mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。追加の3,3−ジメチルシクロヘキサノン(780mg)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1367mg)を加え、混合物をさらに16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、2.5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−メチル−アミン
実施例159A(400mg)、ヨウ化メチル(230mg)および炭酸カリウム(224mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、それ以上精製せずに標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例159Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例159Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.90(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.63(d、1H)、7.52−7.43(m、4H)、7.38(m、3H)、7.06−6.95(m、2H)、5.00(bs、2H)、3.93(t、2H)、3.03(t、2H)、2.15−1.92(m、3H)、1.74−1.50(m、2H)、1.48−1.15(m、5H)、1.10−0.75(m、11H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例160A
1−モルホリノシクロヘキサンカルボン酸エチル
1−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩(5.800g)、トリエチルアミン(13.62mL)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(4.21mL)を一緒に、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中で95℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5%から25%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
(1−モルホリノシクロヘキシル)メタノール
実施例73Aにおいて4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルに代えて実施例160Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−(1−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシル)モルホリン
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例160Bを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−(1−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシル)モルホリン
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例160Cを用いることで、標題化合物を製造した。
4−(1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシル)モルホリン
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例160Dを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((1−モルホリノシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例160Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例160Fを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、2H)、9.50(d、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.57−7.41(m、4H)、7.41−7.30(m、2H)、6.98(d、1H)、4.97(s、2H)、4.59(s、1H)、4.10−3.51(m、8H)、2.95(m、6H)、2.42−2.03(m、4H)、2.00−0.97(m、8H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例161A
N−シクロヘキシル−4−ヨード−N,3−ジメチルピリジン−2−アミン
Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて、N−メチルシクロヘキサンアミン(2.2mL)中の2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジン(700mg)を180℃で18時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカートリッジに乗せ、0%から100%ジクロロメタン/ヘキサンで溶離を行って、標題化合物を得た。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例161Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例161Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.90(s、1H)、8.07(d、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.64(d、2H)、7.44−7.51(m、2H)、7.32−7.42(m、2H)、7.10(d、1H)、7.03(d、1H)、5.05(s、2H)、3.97(t、2H)、3.44(t、1H)、3.05(t、2H)、2.96(s、3H)、2.06(s、3H)、1.69(d、7H)、1.31(d、2H)、1.12(q、1H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(5−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例157E(0.051g)、メタンスルホンアミド(0.015g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩.HCl(0.037g)および4−ジメチルアミノピリジン(0.019g)の溶液を一緒に、ジクロロメタン(1mL)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルに乗せ、0.5%から3.25%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、11.81(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.56−7.41(m、3H)、7.41−7.32(m、2H)、7.29(s、1H)、7.00(d、1H)、4.96(s、2H)、4.00(d、2H)、3.93(t、2H)、3.16(s、3H)、3.11(s、3H)、3.03(t、2H)、2.13(s、3H)、1.71(d、1H)、1.58−1.00(m、7H)、0.96(s、3H)、0.84(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例163A
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸(2.25g)およびテトラメチルエチレンジアミン(1.347mL)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、t−ブチルリチウム(1.6M、15.21mL)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で40分間撹拌した。得られた混合物に、ヨウ化メチル(5.07mL)を滴下し、混合物を−78℃で3時間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し(40mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した。
8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例163A(400mg)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(714mg)、トリエチルアミン(0.383mL)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(247mg)のジクロロメタン(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(30mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製した。
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例163B(150mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液をTFA(1mL)で処理した。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例163C(1g)、メチル3−ブロモ−6−フルオロピナコラート(0.715g)およびトリエチルアミン(0.775mL)のDMSO(12mL)中溶液を70℃で終夜加熱し、次に105℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((1−メチルシクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例163Dを用い、実施例30Aに代えて実施例82Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Cにおいて実施例75Bに代えて実施例163Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.02−12.79(m、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.54(d、1H)、7.52(d、1H)、7.50−7.42(m、2H)、7.40−7.32(m、2H)、7.28(s、1H)、6.86(d、1H)、6.06(q、1H)、4.06−3.94(m、1H)、3.86(s、2H)、3.65(dt、1H)、3.14−3.01(m、2H)、2.12(s、3H)、1.58−1.33(m、10H)、1.33−1.18(m、3H)、0.85(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−シアノ−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例164A
2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−ヨードニコチノニトリル
実施例161Aにおいて2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジンに代えて2−フルオロ−4−ヨードニコチノニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3′−シアノ−2′−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例164Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−シアノ−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例164Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.90(s、1H)、8.07(d、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.64(d、2H)、7.44−7.51(m、2H)、7.33−7.42(m、2H)、7.10(d、1H)、7.03(d、1H)、5.05(s、2H)、3.97(t、2H)、3.44(t、1H)、3.05(t、2H)、2.96(s、3H)、2.06(s、3H)、1.54−1.84(m、7H)、1.21−1.42(m、2H)、1.06−1.19(m、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例165A
1−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキサノール
n−ブチルリチウム(25mL、2.5M)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を冷却し(−78℃)、それにテトラヒドロフラン(20mL)中の1,5−ジメチル−1H−ピラゾール(5.0g)を注射器を介して滴下した。1時間後、テトラヒドロフラン(20mL)中のシクロヘキサノン(5.1g)を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを加えることで混合物を反応停止した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た。
1−((1−メトキシシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例151Cにおいて1−ブロモ−2−メトキシエタンに代えてCH3Iを用い、実施例151Bに代えて実施例165Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−メトキシシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例165Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例165Cを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.40(m、5H)、7.27(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、4.03(m、2H)、3.89(t、2H)、3.15(m、3H)、3.01(t、2H)、2.12(s、3H)、1.36(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例166A
5,5−ジメチル−1−オキサスピロ[2.5]オクタン
実施例101Aにおいてシクロヘキサノンに代えて3,3−ジメチルシクロヘキサノンを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(アジドメチル)−3,3−ジメチルシクロヘキサノール
メタノール(40mL)および水(16mL)の入ったフラスコ中、実施例166A(1.93g)、塩化アンモニウム(3.68g)およびナトリウムアジド(4.47g)を合わせ、混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗取得物を、0%から10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−(アジドメチル)−1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキサン
実施例166B(1.33g)の溶液をNaH(鉱油中60%分散品、435mg)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に0℃で滴下した。混合物を0℃で10分間および室温で30分間撹拌した。CH3I(1.55g)を滴下した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(100mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過した。濃縮後、粗取得物を、0%から7%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−((1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
実施例158Bにおいて実施例158Aに代えて実施例166Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル3−ブロモ−6−フルオロピナコラート
実施例1Cにおいて3−ブロモ−6−クロロピコリン酸に代えて3−ブロモ−6−フルオロピコリン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−フルオロ−3−(1−((1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピナコラート
実施例158Eにおいて実施例158Bに代えて実施例166Dを用い、実施例158Dに代えて実施例166Eを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピナコラート
実施例158Fにおいて実施例158Eに代えて実施例166Fを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例166Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm12.85(s、1H)、12.64−12.81(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.66(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42−7.51(m、2H)、7.32−7.41(m、2H)、7.01(d、1H)、5.00(s、2H)、4.25(s、2H)、3.93(t、2H)、3.22(s、3H)、3.03(t、2H)、2.18(s、3H)、1.66(d、1H)、1.28−1.56(m、4H)、1.02−1.24(m、3H)、0.96(s、3H)、0.86(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例167A
1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキサノール
実施例165B(10.6g)のN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)中溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(9.72g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、重亜硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。溶媒留去によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
1−((1−(アリルオキシ)シクロヘキシル)メチル)−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例151Cにおいて1−ブロモ−2−メトキシエタンに代えてアリルブロミドを用い、実施例151Bに代えて実施例167Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(アリルオキシ)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例167B(1.25g)のジオキサン(30mL)中溶液に、PdCl2(40mg)、S−Phos(0.328g)、ピナコールボラン(0.77g)およびトリエチルアミン(1.22g)を加えた。混合物を窒素下に3時間還流攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラム精製(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって標題化合物を得た。
tert−ブチル3−(1−((1−(アリルオキシ)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
実施例75Bにおいて実施例30Aに代えて実施例167Cを用い、実施例75Aに代えて実施例1Dを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例167D(600mg)およびN−メチルモルホリンオキサイド(489mg)の50%ジオキサン水溶液(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに四酸化オスミウムの溶液(1.2mL、0.12M t−ブタノール中溶液)を加えた。1時間撹拌後、酢酸エチルを加え、次に飽和重亜硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(無水Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((1−(2−オキソエトキシ)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例167E(600mg)のアセトン(30mL)中溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(852mg)の水溶液(水5mL)で処理した。約4時間後、溶媒を蒸留によって除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、純粋な生成物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例167F(72mg)およびチオモルホリン1,1−ジオキシド(13.5mg)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(32mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)に溶かし、2N NaOH水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをジクロロメタン(2mL)およびTFA(2mL)に溶かした。終夜撹拌後、溶媒を留去した。残留物を、20%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行うGilsonシステムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42(m、5H)、6.97(d、1H)、4.96(s、2H)、4.10(s、3H)、3.53(m、8H)、3.02(t、2H)、2.13(s、3H)、1.43(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例168A
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)およびメタノール(10mL)中の実施例168A(1g)を2N NaOH水溶液(20mL)で終夜処理した。反応混合物を冷却して0℃とし、pH5の酸性とし、水(30mL)で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例168B(7.7g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に0℃で、カルボニルジイミダゾール(14.9g)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、水酸化アンモニウム(3mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例168C(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)およびピリジン(0.6mL)中溶液に0℃で、オキサリルクロライド(0.35mL)を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および水で十分に洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。
4−ヨード−5−メチル−1−((1−モルホリノシクロヘキシル)メチル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例160Bを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例168Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例168Eを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41(m、5H)、6.95(d、1H)、6.83(s、1H)、4.96(s、2H)、4.01(m、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.69(m、3H)、2.10(s、3H)、1.95(m、3H)、1.56(m、3H)、1.27(m、4H)、0.96(m、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例167F(56mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、NaBH4(15mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)および水(60mL)に加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをジクロロメタン(2mL)およびTFA(2mL)に溶かした。実験台上に終夜置いた後、溶媒を留去した。残留物を、20%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行うGilsonシステムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.41(m、5H)、7.29(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.04(s、3H)、3.49(m、3H)、3.01(t、2H)、2.14(m、3H)、1.37(m、11H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例170A
1−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘプタノール
実施例165Aにおいてシクロヘキサノンに代えてシクロヘプタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(アリルオキシ)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例151Cにおいて1−ブロモ−2−メトキシエタンに代えてアリルブロミドを用い、実施例151Bに代えて実施例170Aを用いることで、標題化合物を製造した。
3−(1−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘプチルオキシ)プロパン−1,2−ジオール
実施例170B(248mg)およびN−メチルモルホリンオキサイド(586mg)の50%ジオキサン水溶液(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに四酸化オスミウムの溶液(1mL、0.12M)を加えた。3時間撹拌後、酢酸エチルを加え、次に飽和重亜硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(60mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(無水Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。
1−((1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例151Cにおいて1−ブロモ−2−メトキシエタンに代えてヨウ化メチルを用い、実施例151Bに代えて実施例170Cを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル)メチル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例170Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例170Eを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.41(m、5H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.04(m、3H)、3.89(t、2H)、3.44(d、2H)、3.35(m、4H)、3.28(s、3H)、3.19(m、3H)、3.00(t、2H)、2.14(s、3H)、1.51(m、14H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(34.6mg)、4−ジメチルアミノピリジン(55.2mg,)、実施例130G(95mg)およびメタンスルホンアミド(17.19mg)を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し、40%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行って、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、11.81(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42−7.54(m、3H)、7.33−7.40(m、2H)、7.00(d、1H)、6.80(s、1H)、4.97(s、2H)、3.94(t、2H)、3.83(d、2H)、3.13(s、3H)、3.03(t、2H)、2.09(s、3H)、1.49−1.74(m、6H)、1.09−1.26(m、3H)、0.92−1.05(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例172A
1−((1−ヒドロキシシクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の1−オキサスピロ[2.6]ノナン(2.5g)、5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(2.1g)およびCs2CO3(6.45g)を120℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し、30%から70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行って、標題化合物を得た。
1−((1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例151Cにおいて実施例151Bに代えて実施例172Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−((1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
アセトニトリル(10mL)中の実施例172B(218mg)をN−ブロモコハク酸イミド(140mg)で15分間処理し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0%から100%ヘキサン/ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例1Dにおいて実施例1Cに代えてメチル3−ブロモ−6−フルオロピナコラートを用いることで、標題化合物を製造した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピナコラート
実施例63Dにおいて実施例63Cに代えて実施例172Dを用いることで、標題化合物を製造した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−シアノ−1−((1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル)メチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピナコラート
実施例112Bにおいて実施例30Aに代えて実施例172Eを用い、実施例112Aに代えて実施例172Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(3mL)中の実施例172F(50mg)を2N NaOH水溶液(3mL)で終夜処理し、pH1の酸性とし、濃縮した。残留物を水に懸濁させ、沈殿を回収し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41−7.50(m、3H)、7.33−7.39(m、2H)、6.95(d、1H)、6.79(s、1H)、4.96(s、2H)、3.99(s、2H)、3.89(t、2H)、3.44−3.51(m、2H)、3.21(s、2H)、3.01(t、2H)、2.12(s、3H)、1.37−1.70(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例173A
1−((1−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘプチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例170C(315mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それにNaH(80mg)を0℃で加えた。混合物を10分間撹拌した。ビニルセレノン(240mg)のジクロロメタン(5mL)中溶液を混合物に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し(200mLで2回)、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それを50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うカラムによって精製して、標題化合物を得た。
1−((1−((1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)シクロヘプチル)メチル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例173Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例173Bを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.42(m、5H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.02(m、4H)、3.89(m、2H)、3.59(m、5H)、3.42(m、3H)、3.02(m、2H)、2.13(s、3H)、1.33(m、14H)
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例174A
2−(1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシルオキシ)アセトアルデヒド
実施例167B(3.13g)のジオキサン/水(3:1、40mL)中溶液に、アルゴン下に2,6−ルチジン(2.5mL)、OsO4(2.5%tert−ブタノール中溶液、2.75mL)およびNaIO4(8.55g)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水(50mL)およびジクロロメタン(200mL)を加えた。有機層を分離し、水相をジクロロメタンによって抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過後、溶媒を除去して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2−(1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシルオキシ)酢酸
実施例174A(3.15g)のt−ブタノール(200mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に2−メチル−2−ブテン(8mL)を加えた。混合物を氷浴で撹拌した。NaClO2(1.2g)およびNaH2PO4(3g)を水(75mL)に溶かし、その溶液を前記混合物に加えた。混合物を氷浴で15分間撹拌し、室温で12時間撹拌した。NH4Clを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
2−(1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキシルオキシ)−1−モルホリノエタノン
実施例174B(331mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、モルホリン(174mg)、4−ジメチルアミノピリジン(122mg)および1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(287mg)を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄しお、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例174Cを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。.1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.42(m、5H)、7.29(s、1H)、6.96(d、1H)、4.95(s、2H)、4.09(m、4H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.13(s、3H)、1.65(m、2H)、1.35(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例175A
3−(1−((4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘプチルオキシ)プロパン−1,2−ジオール
実施例65Fにおいて実施例65Eに代えて実施例170Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例175Aを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42(m、6H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.34(m、2H)、3.89(m、2H)、3.38(m、6H)、3.13(m、4H)、3.01(t、2H)、2.13(m、3H)、1.43(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例176A
(1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)メタノール
(1−アミノシクロヘキシル)メタノール(378mg)のエタノール(10mL)中溶液にCH3I(2.1g)およびNaHCO3(246mg)を加えた。混合物を24時間撹拌した。混合物を2N NaOH水溶液(20mL)および酢酸エチル(200mL)に溶かした。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。
1−((1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)メチル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例34Aにおいて(3−(ジメチルアミノ)フェニル)メタノールに代えて実施例176Aを用い、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例168Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例75Bにおいて実施例75Aに代えて実施例176Bを用い、次に実施例8Cにおいて実施例8Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.75(m、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.43(m、5H)、6.98(d、1H)、6.96(s、1H)、4.98(s、2H)、4.41(s、2H)、3.90(t、2H)、2.99(m、8H)、2.13(m、3H)、1.31(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(シクロヘキシルカルボニル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例177A
シクロヘキサンカルボン酸(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−メチル−アミド
3−ブロモ−N,2−ジメチルアニリン(150mg)およびジイソプロピルエチルアミン(291mg)をジクロロメタン(5mL)に加えた。シクロヘキサンカルボニルクロライド(115mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、1M HCl水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(シクロヘキシルカルボニル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例177Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[(シクロヘキシルカルボニル)(メチル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例177Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.55−7.42(m、3H)、7.36(q、2H)、7.28−7.18(m、2H)、7.07−7.01(m、2H)、5.00(bs、2H)、3.94(t、2H)、3.04(bs、5H)、2.00(m、1H)、1.85(bs、3H)、1.65−1.35(m、6H)、(m、3H)、1.11−0.99(m、2H)、0.96−0.80(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例178A
4−ブロモ−1−((3,3−ジメチル−1−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例157B(0.218g)のテトラヒドロフラン(2.5mL)中溶液に水素化ナトリウム(0.027g)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。メチルスルホニルエテン(0.095mL)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1%から20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,3−ジメチル−1−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)シクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例178Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例178Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm6(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.56−7.41(m、3H)、7.40−7.33(m、2H)、7.32(s、1H)、6.96(d、1H)、4.96(s、2H)、4.16−3.96(m、2H)、3.95−3.79(m、3H)、3.79−3.68(m、1H)、3.32(d、3H)、3.01(t、2H)、2.94(s、3H)、2.14(s、3H)、1.74(d、1H)、1.52(t、2H)、1.45−1.27(m、2H)、1.27−1.02(m、5H)、1.00(s、3H)、0.86(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(1−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例179A
1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−メチル−アミド
実施例177Aにおいてシクロヘキサンカルボニルクロライドに代えて1−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(1−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例179Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(1−メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例179Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm(8.03、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.50−7.32(m、5H)、7.18(m、2H)、7.02(m、2H)、4.99(bs、2H)、3.93(t、2H)、3.02(bs、5H)、1.91(s、3H)、1.85−1.62(m、2H)、1.44−1.10(m、8H)、0.95(m、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例180A
1−((1−(アリルオキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例157B(2.73g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液にNaH(1.45g)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。3−ブロモプロプ−1−エン(1.53mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(75mL)で希釈し、水(50mLで2回)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1.5%から15%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
2−(1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシルオキシ)エタノール
実施例180A(2.80g)のジオキサン/水(30mL/10mL)中溶液を2,6−ジメチルピリジン(1.909mL)および過ヨウ素酸ナトリウム(7.02g)に加え、次に四酸化オスミウム(2.5%溶液、1.0mL)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール(20mL)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(0.16g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水系後処理とそれに続く2%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
4−ブロモ−1−((1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例180B(2.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に水素化ナトリウム(0.38g)を加えた。30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.60mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、エーテル(100mL)で希釈し、水(75mLで2回)およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。3%から25%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−((1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例63Dにおいて実施例63Cに代えて実施例180Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例157Eにおいて実施例157Dに代えて実施例180Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.53−7.40(m、3H)、7.36(m、2H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.10−3.93(m、2H)、3.89(t、2H)、3.62−3.45(m、4H)、3.23(s、3H)、3.01(t、2H)、2.12(s、3H)、1.79(d、1H)、1.63−1.01(m、7H)、0.99(s、3H)、0.84(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[(シクロヘキシルスルホニル)(メチル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例181A
シクロヘキサンスルホン酸メチルアミド
シクロヘキサンスルホニルクロライド(500mg)をメチルアミン(12.3mL、2Mテトラヒドロフラン中溶液)に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を1M HCl水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下に除去して生成物を得た。
シクロヘキサンスルホン酸(3−ブロモ−2−シアノ−フェニル)−メチル−アミド
2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル(500mg)、実施例181A(487mg)および炭酸カリウム(415mg)をN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)に加え、混合物を加熱して85℃として3日間経過させた。混合物を冷却し、1M HCl水溶液に加え、70%酢酸エチル(ヘキサン)で抽出し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[(シクロヘキシルスルホニル)(メチル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例181Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[(シクロヘキシルスルホニル)(メチル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例181Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.71(dd、1H)、7.63(d、1H)、7.60(dd、1H)、7.49−7.32(m、6H)、7.10(d、1H)、5.05(bs、2H)、3.98(t、2H)、3.28(s、3H)、3.04(t、2H)、2.14(d、2H)、1.79(d、2H)、1.62(d、1H)、1.51−1.10(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)ピロリジン−1−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例182A
2−(2−アダマンタン−1−イル−ピロリジン−1−イル)−6−ブロモ−ベンゾニトリル
2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル(900mg)、2−アダマンタン−1−イル−ピロリドン(924mg)および炭酸カリウム(1244mg)をジメチルスルホキシドに加え、混合物を130℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、1M HClで2回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、粗取得物を減圧下に濃縮し、5%酢酸エチル(ヘキサン)を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−シアノ−3−{2−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]ピロリジン−1−イル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例112Bにおいて実施例112Aに代えて実施例182Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)ピロリジン−1−イル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例7Eにおいて実施例7Dに代えて実施例182Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、12.68(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.65(d、1H)、7.62(d、1H)、7.50−7.44(m、2H)、7.40−7.27(m、4H)、7.03(d、1H)、6.65(d、1H)、5.02(bs、2H)、3.96(m、2H)、3.63(m、1H)、3.18(m、2H)、3.04(t、2H)、1.91−1.82(m、5H)、1.68−1.42(m、12H)、1.24(bs、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(ピペリジン−1−イル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例183A
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−クロロ−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例30A(1.22g)のジオキサン(4mL)およびNaHCO3水溶液(2mL)中溶液に2−クロロ−4−ヨード−3−メチルピリジン(505mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg)を加えた。Biotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて、混合物を120℃で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムに負荷し、20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(ピペリジン−1−イル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例183A(200mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)中溶液にピペリジン(110mg)、K3PO4(218mg)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(7.01mg)を加えた。混合物を窒素下に100℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して純粋なエステルを得て、それをジクロロメタン/TFA(1:1、6mL)に溶かし、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をDMSO/メタノール(1:1、10mL)に溶かした。残留物を、20%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行うGilsonシステムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.05(m、2H)、7.79(d、1H)、7.48(m、5H)、7.05(d、1H)、6.87(d、1H)、5.02(s、2H)、3.95(t、2H)、3.07(m、5H)、2.01(s、3H)、1.65(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例184A
3−シクロヘキシル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール
実施例152A(2.42g)のトルエン(20mL)中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(28.2mL)を−78℃で加えた。反応混合物を60分間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)、1M HCl水溶液(200mL)で反応停止し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール
実施例184A(0.23g)の脱水テトラヒドロフラン(5mL)中溶液に水素化ナトリウム(0.166g)を0℃で加えた。反応混合物を60分間撹拌し、その際にヨウ化メチル(0.259mL)を加え、撹拌を室温で4時間続けた。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(5mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10%から60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行った。
1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Bにおいて実施例63Aに代えて実施例184Bを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例184Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例77Eにおいて実施例77Dに代えて実施例184Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例184Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52−7.40(m、3H)、7.41−7.29(m、3H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.97−3.84(m、4H)、3.15−3.07(m、1H)、3.10(s、3H)、3.01(t、2H)、2.64(td、1H)、2.16−2.05(m、1H)、2.04(s、3H)、2.00−1.82(m、2H)、1.81−1.65(m、2H)、1.65−1.50(m、2H)、1.29−0.75(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルアミノ)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例185A
3,3−ジメチル−1−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロヘキサノール
n−BuLi(12.48mL)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を冷却し(−78℃)、それに1,5−ジメチル−1H−ピラゾール(3.0g)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液を滴下した。1時間撹拌後、3,3−ジメチルシクロヘキサノン(3.94g)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液を滴下し、反応液を昇温させて0℃とした。1時間撹拌後、反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。3%から25%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、標題化合物を得た。
1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3,3−ジメチルシクロヘキサノール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例185Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(アリルオキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例185B(3.63g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中溶液を冷却し(0℃)、それにNaH(0.964g、鉱油中60%分散品)を加え、反応液を30分間撹拌した。3−ブロモプロプ−1−エン(1.529mL)を加えた。冷却浴を除去し、反応液を昇温させて室温とした。反応混合物を加熱して50℃とし、そこでかなりの気体発生が生じた。2時間後、反応混合物をジエチルエーテル(75mL)で希釈し、水(50mLで2回)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1.5%から15%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって標題化合物を得た。
2−(トリメチルシリル)エチル(2−((1−((4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ)エチル)(メチル)カーバメート
実施例185C(0.93g)のジオキサン(9mL)および水(3mL)中溶液に2,6−ジメチルピリジン(0.634mL)および過ヨウ素酸ナトリウム(2.331g)を加え、次に四酸化オスミウム(0.277mL、2.5%tert−ブタノール中溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、そこでかなりの沈殿が生成した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、エーテル(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。メタノール(5mL)に溶かした残留物に、メタンアミン(1.635mL)および水素化ホウ素シアノナトリウム(0.171g)を加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をメチレンクロライド(5mL)に溶かし、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート(0.848g)を加えた。1時間後、水を加えることで反応停止した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルアミノ)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例30A(0.629g)、実施例185D(0.430g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.125g)、カリウムホスフェート(0.908g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.089g)の混合物をテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)に溶かした。反応容器に窒素を流し、マイクロ波条件下に(Biotage)加熱して140℃として5分間経過させた。反応混合物をエーテル(25mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5%から100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、中間体エステルを得た。残留物をメチレンクロライド(1mL)に溶かし、TFA(1mL)を加えた。終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、10%から80%アセトニトリル/水(0.1体積%TFA含有)で溶離を行うRP−HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ12.85(s、1H)、8.70(s、2H)、8.03(d、J=7.8、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.54−7.41(m、4H)、7.36(m、2H)、6.97(d、1H)、4.97(s、2H)、4.06(s、2H)、3.90(t、2H)、3.74(m、2H)、3.12(s、2H)、3.02(t、2H)、2.65(t、3H)、2.14(s、3H)、1.35(m、8H)、0.97(s、3H)、0.86(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例186A
2,6−ジメチル−1−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ヘプト−5−エン−2−オール
実施例185Aにおいて3,3−ジメチルシクロヘキサノンに代えて6−メチルヘプト−5−エン−2−オンを用いることで、標題化合物を製造した。
5−メチル−1−((2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例186A(6.5g)およびギ酸(20mL)の混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を1%酢酸エチル/石油エーテルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
4−ブロモ−5−メチル−1−((2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例63Cにおいて実施例63Bに代えて実施例186Bを用いることで、標題化合物を製造した。
5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例186Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−((2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例82Eにおいて実施例82Dに代えて実施例186Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例186Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(vbrs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.45(m、3H)、7.36(m、2H)、7.27(s、1H)、6.96(d、1H)、4.95(s、2H)、4.00(d、2H)、3.88(brt、2H)、3.01(brt、2H)、2.16(s、3H)、1.69(m、1H)、1.52(m、2H)、1.39(m、2H)、1.15(s、3H)、1.14(s、3H)、1.07(m、1H)、1.06(s、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例187A
1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール
実施例4Bにおいて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールを用い、実施例4Aに代えてベンジルブロミドを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例187Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Eに代えて実施例187Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.89(vbrs、1H)、8.03(d、1H)、7.87(s、1H)、7.78(m、2H)、7.64(m、2H)、7.46(m、2H)、7.40−7.20(m、8H)、7.04(d、1H)、6.99(d、1H)、5.66(s、2H)、5.02(s、2H)、3.95(brt、2H)、3.04(brt、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例188A
1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例141Aにおいて3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンに代えて3−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジンを用いることで、標題化合物を製造した。
1−ベンジル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例84Dにおいて実施例84Cに代えて実施例188Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピナコラート
実施例22Bにおいて実施例22Aに代えて実施例188Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例8Cにおいて実施例8Bに代えて実施例188Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm9.42(s、1H)、8.47(s、1H)、8.32(d、1H)、8.04(d、1H)、7.89(d、1H)、7.79(d、1H)、7.76(d、1H)、7.64(brd、1H)、7.48(m、2H)、7.40−7.28(m、7H)、7.01(d、1H)、5.76(s、2H)、5.04(s、2H)、3.95(brt、2H)、3.05(brt、2H)。
Claims (15)
- 式(I):
Xはベンゾ[d]チアゾリルであり;Xによって表されるベンゾ[d]チアゾリルは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Y1は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジニルであり;C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y1は、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−11分岐アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;または
L1は結合であり;
Y2は、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環からなる群から選択され;Y2によって表される前記C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニルおよびC3−7複素環は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;各Y2およびY2に縮合している各環は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;前記RkC1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルは、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されていても良く;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13 、またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1もしくは2であり;
rは0、1もしくは2であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
pは0、1もしくは2である。]を有する化合物または該化合物の治療上許容される塩。 - Y1がピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである、請求項1に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
- Y1がピリジニルである、請求項1に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
- L1が(CR6R7)qであり;
Y2が、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニル、C5−6ヘテロアリールおよびC3−7複素環アルキルからなる群から選択され;
R6およびR7が各場合で、R15または水素であり;
qが1、2または3である、請求項2に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。 - L1が(CR6R7)qであり;
Y2が、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、フェニル、C5−6ヘテロアリールおよびC3−7複素環アルキルからなる群から選択され;
R6およびR7が各場合で、R15または水素であり;
qが1、2または3である、請求項3に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。 - L1が、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rからなる群から選択され;
sが0であり;
rが0または1であり;
R6Aが水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7が各場合で水素である、請求項2に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。 - L1が、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
sが0であり;
rが0または1であり;
R6Aが水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7が各場合で水素である、請求項3に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。 - 式(I)、式(II)または式(III):
[式中、
Xはベンゾ[d]チアゾリルであり;1もしくは2個のR 4 で置換されていても良く;
R x は各場合で、R 5 、CO(O)R 5 、CO(O)H、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L 1 は、(CR 6 R 7 ) q 、(CR 6 R 7 ) s −C(O)−(CR 6 R 7 ) r および(CR 6 R 7 ) s −S(O) 2 −(CR 6 R 7 ) r からなる群から選択され;
Y 2 は、C 3−11 分岐アルキル、C 3−7 シクロアルキル、C 4−7 シクロアルケニル、フェニルおよびC 3−7 複素環からなる群から選択され;前記C 3−7 シクロアルキル、C 4−7 シクロアルケニル、フェニルおよびC 3−7 複素環は、1個のベンゼン環に縮合していても良く;Y 2 は、R 8 、OR 8 、SO 2 R 8 、C(O)R 8 、NHR 8 、N(R 8 ) 2 、CO(O)H、OH、CN、NO 2 、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;または
L 1 は結合であり;
Y 2 は、C 3−7 シクロアルキル、フェニルおよびC 3−7 複素環からなる群から選択され;Y 2 によって表される前記C 3−7 シクロアルキル、フェニルおよびC 3−7 複素環は、1個のベンゼン環に縮合していても良く;各Y 2 およびY 2 に縮合している各環は、R 8 およびC(O)NHR 8 からなる群から独立に選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
Z 1 が、
からなる群から選択され;
R 1 は存在せず;
R 2 は各場合で独立してC 1−6 アルキルであり;
R 3 は存在せず;
R 4 は各場合で、OR 12 およびハロゲンからなる群から独立に選択され;
R 5 は各場合で、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ヒドロキシアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;
R 6 およびR 7 は各場合で、それぞれ水素、R 15 およびCO(O)R 15 からなる群から独立に選択され;
R 8 は各場合で、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルキニル、アリール、複素環およびシクロアルキルからなる群から独立に選択され;前記R 8 C 1−6 アルキルおよびC 2−6 アルキニルは、R 16 、OR 16 、SO 2 R 16 、C(O)R 16 、N(R 16 ) 2 、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;前記R 8 アリールおよび複素環は、C 1−6 アルキル、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R k は各場合で独立して、C 1−6 アルキルであり;
R 12 はC 1−4 アルキルであり;
R 15 は各場合で、C 1−4 アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され;前記R 15 C 1−4 アルキルは、C 1−4 アルコキシおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
R 16 は各場合で、C 1−4 アルキル、アリール、複素環アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
qは、1、2または3であり;
sは、0であり;
rは0もしくは1であり;
mは0であり;
nは0もしくは1であり;
oは0、1もしくは2であり
pは0である。]を有する化合物または該化合物の治療上許容される塩。 - 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(5,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{8−[(7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバモイル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−シアノベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ベンジルオキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−3−(エトキシカルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−3−カルボキシ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イン−1−イル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−ニトロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロペンチルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−ホルミルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−フェニルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3,5−ジ−tert−ブチルベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ジフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(モルホリン−4−イル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[3−(モルホリン−4−イル)−1−フェニルプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{2−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]ベンジル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エン−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(シクロヘキシルメチル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メチルプロピル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(2−メトキシエトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1R,2R,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(3−メトキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(4−メトキシ−1−フェニルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−シクロヘキシル−1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{2−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ベンジル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[2−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ベンジル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−ベンジル−5−(エトキシカルボニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−カルボキシ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンゾイル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−5−シアノ−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6,6′−ビス[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3,3′−ビピリジン−2,2′−ジカルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(シクロヘキシルオキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−フェノキシ−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−[メチル(フェニル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(メトキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,3−ジメチル−1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(3−メトキシプロピル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1R,2R,3R,5S)−2−(2−メトキシエチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[1−シクロヘキシル−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]シクロヘプチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[(1S,2R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−(5−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(1−メチルシクロヘキシル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−シアノ−2′−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({1−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−2−メチル−1−{[1−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシル]メチル}−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジメトキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(2−メトキシエトキシ)シクロヘプチル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)シクロヘプチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[1−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエトキシ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(ピペリジン−1−イル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(1−シクロヘキシル−3−メトキシプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,3−ジメチル−1−[2−(メチルアミノ)エトキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−メチル−1−[(2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;および
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 - 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(1−メトキシ−3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸または該化合物の医薬として許容される塩。
- 賦形剤および治療上有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための医薬の製造における、使用。
- 治療上有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および治療上有効量の1種類の別の治療薬もしくは複数の別の治療薬を含む、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための組成物。
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