JP6395893B2 - 癌ならびに免疫疾患および自己免疫疾患の治療のためのアポトーシス誘発剤としての8−カルバモイル−2−(2,3−ジ置換ピリド−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
癌ならびに免疫疾患および自己免疫疾患の治療のためのアポトーシス誘発剤としての8−カルバモイル−2−(2,3−ジ置換ピリド−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体 Download PDFInfo
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Description
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Y1は、フェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y1は、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良いC8−14シクロアルキル、C8−14シクロアルケニル、C8−14複素環アルキルまたはC8−14複素環アルケニルであり;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、O−(C1−C4アルキル)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
pは0、1もしくは2である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3,5−ジメチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(スピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(モルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−4−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルオキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[2−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシ−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(モルホリン−4−イルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−[5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]カルバモイル}ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)(1,1−2H2)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルアミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファニル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルバモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロオクチル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロオクチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]スルファモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルホニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[(3−メチル−2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−N−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルアミノ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(5−メトキシスピロ[2.5]オクト−5−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({8−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−6′−オキソ−1′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1′,6′−ジヒドロ−3,3′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(I)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、EまたはZ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「E」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に上位の2個の置換基があることを表し、「Z」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の2個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものと称される場合もある。
本発明の化合物は、天然で最も豊富に認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する1以上の原子を含む同位体標識型または豊富型で存在することができる。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iなどがあるがこれらに限定されるものではない。これらの原子および/または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に包含される。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Y1は、フェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良く;Y1は、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良いC8−14シクロアルキル、C8−14シクロアルケニル、C8−14複素環アルキルまたはC8−14複素環アルケニルであり;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、O−(C1−C4アルキル)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
pは0、1もしくは2である。
Xはヘテロアリールであり;
Y1はフェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;Y1は、R5、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2はC8−14シクロアルキルまたはC8−14複素環アルキルであり;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R5は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素であり;
R8は各場合で、C1−6アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルは、R16、OR16、SO2R16およびNHR16からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1または2であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
sおよびrの合計は0または1であり;
mは0であり;
nは0、1もしくは2であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3,5−ジメチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(スピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(モルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−4−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルオキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[2−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシ−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(モルホリン−4−イルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−[5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]カルバモイル}ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)(1,1−2H2)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルアミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファニル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルバモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロオクチル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロオクチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]スルファモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルホニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[(3−メチル−2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−N−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルアミノ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(5−メトキシスピロ[2.5]オクト−5−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({8−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−6′−オキソ−1′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1′,6′−ジヒドロ−3,3′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(I)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良いC8−14シクロアルキル、C8−14シクロアルケニル、C8−14複素環アルキルまたはC8−14複素環アルケニルであり;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、O−(C1−C4アルキル)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1、2もしくは3であり;
pは0、1もしくは2である。
Xはヘテロアリールであり;
Rxは各場合で、R5、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2はC8−14シクロアルキルまたはC8−14複素環アルキルであり;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R5は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素であり;
R8は各場合で、C1−6アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルは、R16、OR16、SO2R16およびNHR16からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1または2であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
sおよびrの合計は0または1であり;
mは0であり;
nは0、1もしくは2であり;
oは0、1もしくは2であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[2−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[(3−メチル−2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(II)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良いC8−14シクロアルキル、C8−14シクロアルケニル、C8−14複素環アルキルまたはC8−14複素環アルケニルであり;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、O−(C1−C4アルキル)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1もしくは2であり;
pは0、1もしくは2である。
Xはヘテロアリールであり;
Rxは各場合で、R5、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2はC8−14シクロアルキルまたはC8−14複素環アルキルであり;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R5は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素であり;
R8は各場合で、C1−6アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルは、R16、OR16、SO2R16およびNHR16からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1または2であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
sおよびrの合計は0または1であり;
mは0であり;
nは0、1もしくは2であり;
oは0、1もしくは2であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3,5−ジメチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(スピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ブロモトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(モルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシ−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(モルホリン−4−イルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−[5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]カルバモイル}ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)(1,1−2H2)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロオクチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−N−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド;
6−[8−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(5−メトキシスピロ[2.5]オクト−5−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({8−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(III)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良いC8−14シクロアルキル、C8−14シクロアルケニル、C8−14複素環アルキルまたはC8−14複素環アルケニルであり;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、O−(C1−C4アルキル)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0もしくは1であり;
pは0、1もしくは2である。
Xはヘテロアリールであり;
Rxは、R5、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2はC8−14シクロアルキルまたはC8−14複素環アルキルであり;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R5は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素であり;
R8は各場合で、C1−6アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルは、R16、OR16、SO2R16およびNHR16からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1または2であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
sおよびrの合計は0または1であり;
mは0であり;
nは0、1もしくは2であり;
oは0もしくは1であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(IV)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良いC8−14シクロアルキル、C8−14シクロアルケニル、C8−14複素環アルキルまたはC8−14複素環アルケニルであり;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、O−(C1−C4アルキル)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1、2、3もしくは4であり;
pは0、1もしくは2である。
Xはヘテロアリールであり;
Rxは各場合で、R5、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2はC8−14シクロアルキルまたはC8−14複素環アルキルであり;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R5は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素であり;
R8は各場合で、C1−6アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルは、R16、OR16、SO2R16およびNHR16からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1または2であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
sおよびrの合計は0または1であり;
mは0であり;
nは0、1もしくは2であり;
oは0もしくは1であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−4−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルオキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルアミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファニル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルバモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]スルファモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(V)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
Xはヘテロアリールであり;Xによって表されるヘテロアリールは、1、2、3もしくは4個のR4で置換されていても良く;
Rxは各場合で、R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)−(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−NR6AS(O)2−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2は、C3−8シクロアルカン、C3−8シクロアルケン、ベンゼン、C5−6ヘテロアレーン、C3−8複素環アルカンおよびC3−8複素環アルケンからなる群から選択される1個もしくは2個の環に縮合していても良いC8−14シクロアルキル、C8−14シクロアルケニル、C8−14複素環アルキルまたはC8−14複素環アルケニルであり;Y2は、R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、ハロゲン、NO2およびCNからなる群から選択され;または
Z1は、
R1は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、重水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
同一炭素原子に結合している2個のR2が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く;
R3は各場合で、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R4は各場合で、NR12R13、OR12、CN、NO2、ハロゲン、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14およびR14からなる群から独立に選択され;
R5は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;
R6Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ水素、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
R8は各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−6ハロアルキルは、R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;前記R8アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R9は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から選択され;
R10およびR11は各場合で、それぞれ水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、フェニルおよび(CH2)1−4−フェニルからなる群から独立に選択され;または
R10およびR11またはR10およびR9がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13は各場合で、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよび(CH2)1−4フェニルからなる群から独立に選択され;
R14は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R12およびR13またはR12およびR14が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く;
R15は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R15C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、O−(C1−C4アルキル)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R16は各場合で、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ヒドロキシアルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1、2または3であり;
sは、0、1、2もしくは3であり;
rは0、1、2もしくは3であり;
sおよびrの合計は0、1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
oは0、1、2もしくは3であり;
pは0、1もしくは2である。
Xはヘテロアリールであり;
Rxは各場合で、R5、CN、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され;
L1は、(CR6R7)q、(CR6R7)s−O−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S−(CR6R7)r、(CR6R7)s−S(O)2−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6AC(O)(CR6R7)r、(CR6R7)s−C(O)NR6A−(CR6R7)r、(CR6R7)s−NR6A−(CR6R7)rおよび(CR6R7)s−S(O)2NR6A−(CR6R7)rからなる群から選択され;
Y2はC8−14シクロアルキルまたはC8−14複素環アルキルであり;Y2は、R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Z1は、
R2は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R5は各場合で独立に、C1−6アルキルであり;
R6Aは、水素およびC1−6アルキルからなる群から独立に選択され;
R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素であり;
R8は各場合で、C1−6アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され;前記R8C1−6アルキルは、R16、OR16、SO2R16およびNHR16からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
Rkは各場合で、C1−6アルキル、C3−7複素環アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6ハロアルキルからなる群から独立に選択され;
R16は各場合で、C1−4アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され;前記R16C1−4アルキルは、OCH3、OCH2CH2OCH3およびOCH2CH2NHCH3からなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されていても良く;
qは、1または2であり;
sは0であり;
rは0または1であり;
sおよびrの合計は0または1であり;
mは0であり;
nは0、1もしくは2であり;
oは0もしくは1であり;
pは0である。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロオクチル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルホニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルアミノ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸からなる群から選択される式(VI)を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
別の実施形態は、式(I)を有する化合物および賦形剤を含む医薬組成物を含む。
抗アポトーシスBcl−xLタンパク質への結合剤およびそれの阻害薬としての式(I)を有する化合物の有用性の確認を、時間分解蛍光共鳴エネルギー遷移(TR−FRET)アッセイを用いて実施した。Tb−抗−GST抗体は、Invitrogenから購入した(カタログ番号PV4216)。
別段の断りがない限り、いずれの試薬も販売者から入手したものをそのまま使用した。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ジクロロメタン(DCM)、N−メチルピロリドン(NMP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびピペリジンなどのペプチド合成試薬は、Applied Biosystems, Inc.(ABI), Foster City, CAまたはAmerican Bioanalytical, Natick, MAから入手した。プレロードの9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸カートリッジ(Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH)は、ABIまたはAnaspec, San Jose, CAから入手した。ペプチド合成樹脂(Fmoc−RinkアミドMBHA樹脂)およびFmoc−Lys(Mtt)−OHは、Novabiochem, San Diego, CAから入手した。単一異性体6−カルボキシフルオレセインスクシニミジルエステル(6−FAM−NHS)はAnaspecから入手した。トリフルオロ酢酸(TFA)は、Oakwood Products, West Columbia, SCから入手した。チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン(TIS)、3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(DODT)およびイソプロパノールは、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから入手した。マトリクス支援レーザー脱離イオン化質量分析(MALDI−MS)は、Applied BiosystemsのVoyager DE−PRO MSで記録した。エレクトロスプレー質量分析スペクトラム(ESI−MS)は、陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方にてFinnigan SSQ7000(Finnigan Corp., San Jose, CA)で記録した。
250μmol規模のFASTMOC(商標名)カップリングサイクルを用いるABI433Aペプチド合成装置において最大250μmolプレロードワン(WANG)樹脂/容器でペプチドを合成した。1mmolのFmoc−Lys(Mtt)−OHをカートリッジに入れた、フルオロフォアの結合位置以外は1mmolの標準的なFmoc−アミノ酸を含むプレロードカートリッジを、導電率フィードバックモニタリングを行いながら用いた。標準的なカップリング条件下にカートリッジ中1mmolの酢酸を用いることで、N−末端アセチル化を行った。
合成装置からの樹脂をジクロロメタンで3回洗浄し、濡れた状態に維持した。95:4:1ジクロロメタン:トリイソプロピルシラン:トリフルオロ酢酸150mLを、30分間にわたり樹脂床に流した。混合物は深黄色に変化してから、色が薄くなって淡黄色となった。DMF100mLを15分間にわたって床に流した。次に、樹脂をDMFで3回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験で1級アミンの強いシグナルが示された。
樹脂を1%DIEA/DMF中の2当量の6−FAM−NHSで処理し、環境温度で終夜にわたり撹拌または振盪した。完了した時点で、樹脂を排液し、DMFで3回、(1×ジクロロメタンおよび1×メタノール)で3回洗浄し、乾燥させて、橙赤色樹脂を得て、それはニンヒドリン試験で陰性であった。
80%TFA、5%水、5%チオアニソール、5%フェノール、2.5%TISおよび2.5%EDT(1mL/0.1g樹脂)からなる開裂カクテル中、環境温度で3時間振盪することで、ペプチドを開裂させた。樹脂を濾過によって除去し、TFAで2回洗った。濾液からTFAを留去し、エーテル(10lL/0.1g樹脂)によって生成物を沈澱させ、遠心によって回収し、エーテルで2回洗浄し(10mL/0.1g樹脂)、乾燥させて粗ペプチドを得た。
孔径100ÅのDelta−Pak(商標名)C18 15μm粒子を充填し、下記に挙げた勾配法のうちの一つで溶離を行う2個の25×100mm部分を含む半径方向圧縮カラムでUnipoint(登録商標)分析ソフトウェア(Gilson, Inc., Middleton, WI)を動作させるGilson分取HPLCシステムで粗ペプチドを精製した。注入ごとに粗ペプチド溶液(90%DMSO/水中10mg/mL)1から2mLを精製した。各試行からの生成物を含むピークを蓄積し、凍結乾燥した。全ての分取試行は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルを溶離液として20mL/分で流した。
孔径120ÅのODS−AQ5μm粒子を充填し、開始条件で7分間にわたって前平衡化した後に下記に挙げた勾配法の一つで溶離を行う4.6×250mmYMCカラムで、HPLC 3D CHEMSTATIONソフトウェアバージョンA.03.04(Hewlett−Packard. Palo Alto, CA)を動作させるダイオードアレイ検出器およびヒューレット・パッカード1046A蛍光検出器搭載のヒューレット・パッカード(Hewlett−Packard)1200シリーズシステムで、分析HPLCを行った。溶離液は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルであった。全ての勾配について流量は1mL/分であった。
一般的ペプチド合成手順を用いてFmoc−RinkアミドMBHA樹脂を延長して、保護樹脂結合ペプチドを得た(1.020g)。Mtt基を脱離させ、6−FAM−NHSで標識し、開裂し、本明細書で前述の方法で脱保護して、粗生成物を橙赤色固体として得た(0.37g)。この生成物をRP−HPLCによって精製した。主ピークにわたる分画を分析RP−HPLCによって調べ、純粋な分画を単離および凍結乾燥したところ、その主ピークによって標題化合物(0.0802g)が黄色固体として得られた。MALDI−MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
1mmolのFmoc−Lys(4−メチルトリチル)がカートリッジに秤量して加えられている、フルオレセイン(6−FAM)標識樹脂以外はプレロード1mmolアミノ酸カートリッジを用いるFASTMOC(商標名)カップリングサイクルを行うApplied Biosystems433A自動ペプチド合成装置で、前記保護されたペプチドを0.25mmolのFmoc−RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem)上に集めた。1mmolの酢酸をカートリッジに入れ、上記の方法に従ってカップリングを行うことで、N−末端アセチル基を組み込んだ。樹脂に15分間にわたって95:4:1 DCM:TIS:TFA(体積比)溶液を流し、次にジメチルホルムアミドを流して反応停止することで、4−メチルトリチル基の選択的脱離を行った。単一の異性体6−カルボキシフルオレセイン−NHSを、1%DIEA/DMF中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン検査によって完了を確認した。80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/フェノール/チオアニソール/トリイソプロピルシラン:3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(体積比)で処理することで脱保護した樹脂および側鎖からペプチドを開裂させ、ジエチルエーテルで沈澱させることで粗ペプチドを回収した。粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、それの純度確認および同定を、分析逆相高速液体クロマトグラフィーおよびマトリクス支援レーザー脱離質量分析によって行った(m/z=2137.1((M+H)+))。
時間分解蛍光共鳴エネルギー遷移(TR−FRET)アッセイを用いた、Bcl−2ファミリータンパク質(Bcl−xL)結合部位についての本発明の化合物とF−Bakとの競合の測定
試験化合物を50μM(開始濃度の2倍;10%DMSO)から始めてDMSOで連続希釈し、10μLを384ウェルプレートに移した。次に、タンパク質/プローブ/抗体混合物10μLを、表1に挙げた最終濃度で各ウェルに加える。
各種細胞系およびマウス腫瘍モデルを用いて、細胞に基づく死滅アッセイで、式(I)の化合物の効力を求めることもできる。例えば、細胞生存性に対するそれらの活性を、一連の培養された腫瘍形成性および非腫瘍形成性細胞系、ならびに初代マウスもしくはヒト細胞群について評価することができる。一組の例示的な条件では、2mMグルタミン、1%100mMピルビン酸ナトリウム、2%1M HEPES、4μL/Lのβ−メルカプトエタノール、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、10%FBSおよび10%WEHI−3B馴化培地を含むRPMI(IL−3の場合)中、標準的な条件下で、Bcl−xLでトランスフェクションされたマウスFL5.12細胞を培養した。化合物活性のアッセイにおいては、細胞を、2日間にわたって、FBSおよびWEHI−3B馴化培地が存在しない以外は増殖培地と同一であるIL−3欠乏の欠乏培地に切り換えた。次に、細胞を、3%FBSアッセイ培地(2mMグルタミン、1%100mMピルビン酸ナトリウム、2%1M HEPES、4μL/Lのβ−メルカプトエタノール、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、3%FBSを含むRPMI)に切り換えた。化合物の連続希釈液を加え、細胞を24時間培養した。化合物の連続希釈液を加え、細胞を24時間培養した。CellTiter−Gloアッセイ(Promega Corp., Madison, WI)を用い、製造者説明書に従って、細胞生存性のアッセイを行った。個々の測定値は、2連の値の結果であった。個々の実施例についての細胞生存性アッセイ結果(EC50:単位:ナノモル)を、下記で表2に示す。
Molt−4(ATCC、Manassas、VA)ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞を、96ウェル組織培養プレートにおいて、細胞50000個/ウェルにて、合計体積100μLの10%ヒト血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)を補充した組織培地中でプレーティングし、5μMから0.020μLの対象化合物の3倍連続希釈液で処理した。各濃度とも、少なくとも3回の分離した時間で2連で試験を行った。化合物処理から48時間後の生存細胞数を、CellTiter 96(登録商標)水系非放射性細胞増殖MTSアッセイを用い、製造者(Promega Corp., Madison, WI)の推奨事項に従って求めた。特定の式(I)の化合物(すなわち、表2における実施例1、3、10,18、23、28、45、52、59および72)についてのMolt−4細胞生存性結果(すなわちEC50;単位:マイクロモル)は、それぞれ0.201、0.006、0.487、0.024、0.016、0.526、0.004、0.029、0.024および0.035である。
スプレーグ−ドーリーラット(Charles River)において、5mg/kg経口用量(n=3)(10%DMSO/PEG−400)を強制経口投与または5mg/kg静脈ボラス投与(n=3)(10%DMSO/PEG−400)によって投与した後、特定の化合物の単一用量薬物動態を評価した。アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸移動相(50:50、体積比)を流量0.7mL/分で用いる50mm×3mm Keystone Betasil CN 5μmカラムで、化合物および内部標準を互いに、そして一緒に抽出される汚染物から分離した。加熱ネブライザーインターフェースを有するSciex API3000生体分子質量分析装置で分析を行った。化合物および内部標準のピーク面積を、Sciex MacQuanソフトウェアを用いて求めた。添加血漿標準−濃度のピーク面積比(親/内部標準)の最小二乗線形回帰分析(非加重)によって、各サンプルの血漿薬剤濃度を計算した。血漿濃度データについて、WinNonlin.3を用いて多次指数関数曲線適合を行った。血漿濃度−時間プロファイルについての線形台形公式を用い、血漿濃度−時間曲線下の面積を計算した。
下記の略称は、ここに示した意味を有する。ADDPは1,1′−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味し;AD−mix−βは(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味し;9−BBNは9−ボラビシクロ(3.3.1)ノナンを意味し;Bocはtert−ブトキシカルボニルを意味し;(DHQD)2PHALはヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを意味し;DIBALは水素化アルミニウムジイソブチルを意味し;DIEAはジイソプロピルエチルアミンを意味し;DMAPはN,N−ジメチルアミノピリジンを意味し;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;dmpeは1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味し;DMSOはジメチルスルホキシドを意味し;dppbは1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタンを意味し;dppeは1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味し;dppfは1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し;dppmは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味し;EDAC−HClは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;Fmocはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し;HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N′N′N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;HMPAはヘキサメチルホスホルアミドを意味し;IPAはイソプロピルアルコールを意味し;MP−BH3はマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドレートを意味し;TEAはトリエチルアミンを意味し;TFAはトリフルオロ酢酸を意味し;THFはテトラヒドロフランを意味し;NCSはN−クロロコハク酸イミドを意味し;NMMはN−メチルモルホリンを意味し;NMPはN−メチルピロリジンを意味し;PPh3はトリフェニルホスフィンを意味する。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール
1−(ブロモメチル)アダマンタン(0.458g)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.377g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を冷却して0℃とした。この溶液に、60%水素化ナトリウム(0.096g)を加えた。溶液を70℃で終夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸(6.8g)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(5.52g)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(9.4g)および4−ジメチルアミノピリジン(6g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(400mL)で希釈し、5%HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド2塩酸塩
実施例1B(8.5g)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、2N HCl/エーテル(80mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
tert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピナコラート
トシルクロライド(7.7g)を2−クロロ−5−ブロモピコリン酸(4g)およびピリジン(9.2mL)のt−ブタノール(33mL)中溶液に0℃で加えた。反応液を室温で12時間撹拌した。NaHCO3(水溶液、飽和)を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および有機溶媒の留去によって、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例1D(0.736g)、実施例1C(1.62g)およびCs2CO3(4.1g)を脱水N,N−ジメチルアセトアミド12mL中、120℃で12時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび10%クエン酸で希釈した。有機相をクエン酸で3回、水で1回およびブライン洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮によって粗取得物を得て、それについて、0%から40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
3−{1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
マイクロ波加熱条件下に(Biotage Initiator)、実施例1E(0.100g)、実施例1A(0.059g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.022g)およびCsF(0.090g)の1,2−ジメトキシエタン(2mL)およびメタノール(1mL)中混合物を120℃で30分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
トリフルオロ酢ジクロロメタン(3mL)中の実施例1F(90mg)を酸(3mL)で処理し、反応液を室温で24時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を、20%から80%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)で溶離を行うGilsonシステムを用いる分取HPLCによって精製した。所望の分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.82(d、1H)、7.67(s、1H)、7.61(d、1H)、7.43(s、1H)、7.46−7.50(m、1H)、7.42−7.44(m、1H)、7.34−7.38(m、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.85−3.88(m、2H)、3.77(s、2H)、3.00(t、2H)、1.92(m、3H)、1.52−1.65(m、6H)、1.45−1.46(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3,5−ジメチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール
1−アダマンタンメタノール(0.090g)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.160g)およびシアノメチレントリブチルホスホラン(0.215g)の溶液をトルエン(2mL)に加え、一緒に室温で撹拌した。終夜撹拌後、反応液をシリカゲル上に直接乗せ、2%から20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3,5−ジメチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例1E(0.150g)、実施例2A(0.121g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg)および炭酸セシウム(0.260g)を一緒に、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、ジオキサン(0.7mL)および水(0.4mL)中で撹拌し、反応液を窒素で脱気し、100℃で1時間加熱した。反応液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。2%から50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[3,5−ジメチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
ジクロロメタン(1mL)中の実施例2B(0.070g)に、TFA(1mL)を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに乗せ、0.5%から5%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ13.04(s、1H)、12.84(s、1H)、8.04(dd、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.62(t、2H)、7.54−7.32(m、5H)、7.22−7.14(m、2H)、7.11−7.01(m、2H)、6.93(d、1H)、4.94(s、2H)、4.30(t、2H)、3.86(t、2H)、3.08(t、2H)、3.00(t、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3A(869mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を冷却して−45℃とした。n−ブチルリチウム(2.3Mのヘキサン中溶液、2.10mL)を5分間かけて滴下した。反応液を1.5時間撹拌し、その間、昇温して−20℃となった。ヨードメタン(0.305mL)を3分間かけて滴下した。反応液を−20℃から−15℃で30分間撹拌した。水(25mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3B(865mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶かし、N−ブロモコハク酸イミド(334mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。水(25mL)を加え、生成物を濾過によって得た。
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例3C(250mg)をフラスコに入れ、N2で脱気した。テトラヒドロフラン(2.5mL)およびトルエン(2.500mL)を加え、溶液を冷却して−78℃とした、ホウ酸トリイソプロピル(0.243mL)を加え、次にn−ブチルリチウム(2.3Mヘキサン中溶液、0.6mL)を5分間かけて滴下した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、ピナコール(143mg)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液を脱気したものを2分間かけて加えた。−78℃で10分間撹拌後、反応液を昇温させて室温とし、45分間撹拌した。水(0.073mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−[1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピナコラート
実施例2Bにおいて実施例2Aに代えて実施例3Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例3Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、12.74(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.40−7.53(m、3H)、7.31−7.39(m、2H)、7.26(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.70(s、2H)、3.01(t、2H)、2.10(s、3H)、1.89−1.95(m、3H)、1.48−1.69(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(スピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
4−ブロモ−1−(スピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−1H−ピラゾールを用い、1−アダマンタンメタノールに代えて7−ヒドロキシメチル−スピロ[3.5]ノナンを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピナコラート
実施例1E(1.2g)、1.0M 4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランのテトラヒドロフラン(4.24mL)、トリエチルアミン(0.92mL)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(0.087g)のCH3CN(15mL)中混合物を100℃でマイクロ波条件下に(Biotage)30分間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(スピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4B(50mg)、実施例4A(23.12mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(12mg)およびカリウムホスフェート(52.0mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(0.5mL)中懸濁液をマイクロ波条件下に(Biotage)140℃で5分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分離し、溶離液として10%から60%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(スピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例4Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.74(s、1H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.52(s、1H)、7.45−7.51(m、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.36(t、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.83−3.93(m、3H)、3.00(t、2H)、1.73−1.85(m、2H)、1.55−1.75(m、8H)、1.35(d、2H)、1.09−1.23(m、2H)、0.88−1.04(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
4−ブロモ−1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−1H−ピラゾールを用い、1−アダマンタンメタノールに代えて3,5−ジメチル−1−アダマンタンメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例5Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例5Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.72(d、1H)、7.67(s、1H)、7.61(d、1H)、7.53(s、1H)、7.44−7.51(m、1H)、7.40−7.45(m、1H)、7.36(t、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.80(s、2H)、3.00(t、2H)、1.96−2.05(m、1H)、1.26(d、6H)、0.96−1.17(m、6H)、0.77(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
3−[(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−オール
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−1H−ピラゾールを用い、1−アダマンチルメタノールに代えて3−ヒドロキシ−1−アダマンタンメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例6Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例6Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.06(s、1H)、12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、1H)、7.68(s、1H)、7.61(d、1H)、7.53(s、1H)、7.44−7.51(m、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.35(t、2H)、6.93(d、1H)、4.94(s、2H)、4.35(s、1H)、3.87(t、2H)、3.82(s、2H)、3.00(t、2H)、2.08(s、2H)、1.36−1.56(m、6H)、1.33(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
1−[(3−ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−4−ヨード−1H−ピラゾール
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−アダマンタン(1.0g)および4−ヨードピラゾール(0.63g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物を冷却して0℃とした。この溶液に、60%水素化ナトリウム(0.20g)を加えた。溶液を65℃で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
4−ヨード−1−[(3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール
実施例7A(5g)、硫酸銀(6g)およびメタノール(15mL)を110℃でマイクロ波条件下に(Biotage、Initiator)60分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を濾過した。固体残留物を酢酸エチルによって洗浄し(5mLで3回)、濾過した。合わせた溶液を真空乾燥した。残留物をジクロロメタンに取り、0%から70%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー(Varian、Superflash SF40−200gカラム)によって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例7Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例7Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.71(m、2H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.41(m、4H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.87(m、4H)、3.07(s、3H)、3.00(t、2H)、2.14(m、2H)、1.46(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
4−ヨード−1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいてメタノールに代えて2−メトキシエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例8Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例8Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(s、1H)、7.79(s、1H)、7.70(m、2H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.40(m、5H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.86(m、4H)、3.42(m、2H)、3.35(m、2H)、3.21(s、3H)、3.00(t、2H)、2.13(m、2H)、1.46(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
3,5,8−トリメチル−1−アダマンタンメタノール
3,5,8−トリメチル−1−アダマンタンカルボン酸(0.5g)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液にBH3・テトラヒドロフラン(4.50mL)を滴下し、混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をメタノール(3mL)で反応停止し、濃縮し、溶離液として0%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
4−ヨード−1−{[3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例9Aを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ヨードピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例9Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例9Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.73(d、1H)、7.67(s、1H)、7.61(d、1H)、7.53(s、1H)、7.48(t、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.36(t、2H)、6.95(d、1H)、3.87(t、1H)、3.82(s、2H)、3.00(t、2H)、1.03(s、6H)、0.92−1.01(m、6H)、0.78(s、9H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−アダマンタンメタノール
実施例9Aにおいて3,5,8−トリメチル−1−アダマンタンカルボン酸に代えて2−アダマンタンカルボン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−4−ヨード−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例10Aを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ヨードピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例10Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例10Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.74−7.84(m、2H)、7.69(d、1H)、7.61(d、1H)、7.52(s、1H)、7.40−7.51(m、2H)、7.36(t、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、4.21(d、2H)、3.86(t、2H)、3.17(s、2H)、3.00(t、2H)、2.13−2.24(m、1H)、1.98(d、2H)、1.44−1.89(m、12H)、1.07(s、1H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例7Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例11Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.71(d、2H)、7.61(d、1H)、7.56(s、1H)、7.45(m、2H)、7.35(m、2H)、6.95(d、1H)、4.94(s、2H)、3.87(m、4H)、3.00(t、2H)、2.25(m、2H)、2.12(m、6H)、1.54(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
4−ヨード−1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいてメタノールに代えてプロパン−2−オールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例12Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(プロパン−2−イルオキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例12Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.70(m、2H)、7.61(d、1H)、7.53(s、1H)、7.41(m、4H)、6.94(d、2H)、4.94(s、2H)、3.86(m、4H)、3.00(t、2H)、2.11(m、2H)、1.62(m、2H)、1.49(m、3H)、1.37(m、7H)、0.98(d、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメタノール
(オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)−2−カルボン酸(0.32g)のジエチルエーテル(5mL)中溶液に水素化リチウムアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液、2.1mL)を0℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。反応液を冷却して0℃とし、水(0.24mL)で反応停止した。15%NaOH水溶液(0.24mL)を加え、次に追加の水(0.72mL)を加えた。反応液を1時間撹拌し、硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例13Aを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例2Bにおいて実施例2Aに代えて実施例13Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例13Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.72(t、2H)、7.61(d、1H)、7.52(s、1H)、7.42(m、4H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、3.99(s、1H)、3.94(s、2H)、3.87(t、2H)、3.00(t、2H)、2.07(s、2H)、1.74(m、4H)、1.55(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−(5−ブロモ−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチル
脱水ジメチルスルホキシド(6.5mL)中の4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチル(500mg)、実施例1D(572mg)およびトリエチルアミン(0.545mL)を加熱して100℃として終夜経過させ、混合物を冷却して室温とした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)および酢酸エチル(15mL)を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した(15mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を0%から40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た。
2−(5−ブロモ−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸
実施例14A(245mg)のテトラヒドロフラン(2.1mL)中溶液に環境条件で、LiOH(30.9mg)の水(0.52mL)中溶液を加えた。反応液を終夜撹拌し、水2mLおよび酢酸エチル2mLで希釈し、10%HCl水溶液によってpH約3の酸性とした。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した(8mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例14B(182mg)、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(71.1mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(113mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(91mg)およびN−メチルモルホリン(0.065mL)の溶液を環境条件で終夜撹拌した。追加の各1当量の1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩、N−メチルモルホリン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および2−アミノベンゾチアゾールを加え、反応液を加熱して40℃として4時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸塩水溶液および酢酸エチルを加えることで反応停止した。層を分離し、水溶液を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピナコラート
磁気撹拌バーを入れた反応バイアル中で、実施例14C(70mg)、実施例3D(63mg)、K3PO4(87mg)、Pd2(dba)3(2.7mg)および1,3,5,7−テトラメチル−6−テトラデシル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(4.9mg)の混合物を窒素で脱気した。別のバイアルにおいて、1,4−ジオキサンおよび水の1:1混合物(全体濃度0.2M)を20分間の窒素気流によって脱気した。固体反応物を含む反応バイアルに、注射器によって溶媒を移し入れた。反応液を加熱して90℃として4時間経過させた。飽和重炭酸塩水溶液(5mL)および酢酸エチル(5mL)を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した(5mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル(12g)でのクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例14Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.82(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.69(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(m、5H)、7.27(s、1H)、7.00(d、1H)、4.93(s、2H)、3.71(s、2H)、2.11(s、2H)、1.93(s、3H)、1.60(m、15H)、1.34(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(モルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
4−{3−[(4−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}モルホリン
実施例7Bにおいてメタノールに代えてモルホリンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(モルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例15Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(モルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例15Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、9.15(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.71(m、2H)、7.62(d、1H)、7.57(s、1H)、7.41(m、4H)、6.96(d、1H)、4.95(s、2H)、3.94(m、6H)、3.40(m、2H)、3.05(m、4H)、2.25(m、4H)、1.86(m、2H)、1.70(m、4H)、1.38(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
(3−ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メタノール
250mL丸底フラスコ中、3−ブロモアダマンタン−1−カルボン酸(7.89g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶かした。ボラン・テトラヒドロフラン錯体(1Mヘキサン中溶液、60mL)をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール(20mL)を溶液にゆっくり加えた。溶媒除去後、メタノール(5mL)を油状残留物に加えた。溶媒の除去によって標題化合物を得た。
1−[(3−ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例16Aを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−[(3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例16Bを用いることで、標題化合物を製造した。
1−[(3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例16Cを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−[(3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例16D(0.116g)およびN−ヨードコハク酸イミド(0.11g)のDMF(1mL)中混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルに取り、得られた溶液を水およびで3回ブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例16Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例16Fを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.42(m、5H)、7.27(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.79(s、2H)、3.08(s、3H)、3.01(t、2H)、2.12(m、5H)、1.49(m、12H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例3F(220mg)、メタンスルホンアミド(40mg)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(100mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(80mg)をジクロロメタン(2.5mL)に溶かし、室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮し、20%から80%アセトニトリル/0.1%水で溶離を行うGilsonシステムを用いる分取HPLCによって精製した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(brs、1H)、11.83(s、1H)、8.01(d、1H)、7.77(d、1H)、7.61(d、1H)、7.52(d、1H)、7.44(m、2H)、7.36(m、2H)、7.26(s、1H)、6.96(d、1H)、4.95(s、2H)、3.92(t、2H)、3.69(s、2H)、3.10(s、3H)、3.02(t、2H)、2.10(s、3H)、1.90(brs、3H)、1.61(brm、3H)、1.50(brm、9H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例17においてメタンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、11.74(s、1H)、8.02(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46(m、2H)、7.36(m、2H)、7.28(s、1H)、7.00(d、1H)、4.98(s、2H)、3.92(t、2H)、3.70(s、2H)、3.02(t、2H)、2.77(m、1H)、2.11(s、3H)、1.91(brs、3H)、1.62(brm、3H)、1.51(brm、9H)、1.00(m、2H)、0.90(m、2H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−(5−ブロモ−6−シアノピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例1Eにおいて実施例1Dに代えて3−ブロモ−6−クロロピコリノニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[(シアノ)−ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例19A(0.245g)、実施例3D(0.220g)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.021g)、カリウムホスフェート(0.375g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.011g)の混合物をジオキサン(1.3mL)および水(1.3mL)に加えた。反応液を窒素で脱気し、密閉し、加熱して90℃とした。2時間後、反応液を冷却し、クロロホルム(40mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄した。反応液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけて5%から45%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例19B(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)およびアジ化ナトリウム(96mg)に溶かし、トリエチルアミン塩酸塩(196mg)を加えた。反応液を110℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、20%から80%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)で溶離を行うGilsonシステムを用いる分取HPLCによって精製した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(m、2H)、7.46(m、2H)、7.36(m、2H)、7.20(s、1H)、7.05(d、1H)、4.99(s、2H)、4.01(t、2H)、3.67(s、2H)、3.03(t、2H)、1.92(brs、3H)、1.83(s、3H)、1.60(brm、6H)、1.48(brm、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−4−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
1−[(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−3−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
3−{2−メチル−4−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例4B(120mg)、実施例20A(90mg)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(30mg)および炭酸セシウム(280mg)をマイクロ波バイアルに加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、1,4−ジオキサン(0.7mL)および水(0.4mL)を加えた。バイアルをマイクロ波リアクターに入れ、120℃で15分間経過させた。次に、溶液を水に加え、30%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−4−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例20Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51−7.31(m、5H)、6.95(d、1H)、6.91(d、1H)、6.79(d、1H)、6.70(dd、1H)、4.97(s、2H)、3.91(t、2H)、3.51(s、2H)、3.03(t、2H)、2.02(s、3H)、1.98(bs、3H)、1.78−1.58(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
1−[(3−ブロモ−2−メチルフェノキシ)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ブロモ−2−メチルフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例21Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例21Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51−7.31(m、5H)、7.08(t、1H)、6.98(d、1H)、6.84(d、1H)、6.62(d、1H)、4.98(s、2H)、3.92(t、2H)、3.52(s、2H)、3.03(t、2H)、1.99(s、3H)、1.92(bs、3H)、1.78−1.59(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
1−[(3−ブロモフェノキシ)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて3−ブロモフェノールを用いることで、標題化合物を製造した。
3−{3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}−6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例22Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例22Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.67(d、1H)、7.62(d、1H)、7.50−7.43(m、2H)、7.39−7.33(m、2H)、7.29−7.23(m、1H)、6.97(d、1H)、6.90−6.83(m、3H)、4.98(s、2H)、3.90(t、2H)、3.52(s、2H)、3.02(t、2H)、1.98(bs、3H)、1.78−1.59(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
実施例16Dに代えて5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルを用いることで、実施例16Eについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)およびメタノール(10mL)中の実施例23A(1g)を2N NaOH(20mL)で終夜処理した。反応混合物を冷却して0℃とし、pH5の酸性とし、水(30mL)で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物を得た。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例23B(7.7g)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に0℃で、カルボニルジイミダゾール(14.9g)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、水酸化アンモニウム(3mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。
4−ヨード−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例23C(7.89g)のDMF(80mL)およびピリジン(5mL)中溶液に0℃でオキサリルクロライド(5.52mL)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、氷水を加えて反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液および水で十分に洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュカラムによって精製して、標題化合物を得た。
5−シアノ−2−メチル−3−ヨード−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の実施例23D(170mg)、1−ブロモメチルアダマンタン(840mg)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(171mg)を、80℃で水素化ナトリウム(147mg)によって終夜処理した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40%ジクロロメタン/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
3−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例23Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例23Fを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42−7.53(m、3H)、7.33−7.39(m、2H)、6.95(d、1H)、6.82(s、1H)、4.96(s、2H)、3.89(t、2H)、3.74(s、2H)、3.01(t、2H)、2.09(s、3H)、1.96(s、3H)、1.62−1.69(m、3H)、1.53−1.60(m、9H)。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例30Dにおいてチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンに代えてチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例24Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.98(s、2H)、8.57−8.47(m、1H)、8.16(d、1H)、7.63(d、1H)、7.56−7.47(m、2H)、7.45(d、1H)、7.38(t、1H)、7.27(s、1H)、6.96(d、1H)、4.96(s、2H)、3.88(t、2H)、3.70(s、2H)、3.02(t、2H)、2.10(s、3H)、1.92(s、3H)、1.71−142(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−4−ヨード−ピリジン
テトラヒドロフラン(5mL)中の1−アダマンタンメタノール(0.820g)および2−フルオロ−4−ヨードピリジン(0.22g)を水素化ナトリウム(鉱油中60%品)(0.057)により室温で6時間処理した。氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(20/1)で溶離を行う分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。
2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−[3,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例25Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて、実施例2Bに代えて実施例25Bを用いることで、標題化合物を合成した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.89(s、1H)、8.09(d、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.73(d、1H)、7.63(d、1H)、7.44−7.49(m、2H)、7.34−7.39(m、2H)、7.00(d、1H)、6.90(dd、1H)、6.72(s、1H)、5.01(s、2H)、3.92(t、2H)、3.86(s、2H)、3.02(t、2H)、1.97(s、3H)、1.61−1.72(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
3−ブロモトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用い、1−アダマンタンメタノールに代えて3−ブロモ−1−アダマンタンメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例26Aを用い、メタノールに代えて2−モルホリノエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−3−{[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル}−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例26Bを用い、N−ブロモコハク酸イミドに代えてN−ヨードコハク酸イミドを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例26Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例26Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.71(m、2H)、7.61(d、1H)、7.55(s、1H)、7.41(m、4H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.90(m、6H)、3.66(m、4H)、3.09(m、8H)、2.17(m、2H)、1.69(m、2H)、1.47(m、10H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−4−ヨード−3−メチル−ピリジン
1−ヒドロキシルメチルアダマンタン(249mg)をテトラヒドロフラン(3.5mL)に溶かし、NaH(24mg)を加えた。気体の発生が停止した後、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジン(237mg)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、H2Oで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離を行う分取TLCによって精製して標題化合物を得た。
2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて、実施例20Aに代えて実施例27Aを用いることで、標題化合物を合成した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて、実施例2Bに代えて実施例27Bを用いることで、標題化合物を合成した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm7.88(d、1H)、7.71−7.73(m、1H)、7.44−7.47(m、1H)、7.28−7.35(m、3H)、7.17−7.25(m、3H)、6.95(d、1H)、6.52(d、1H)、5.07−5.16(m、2H)、3.81−3.84(m、4H)、3.04−3.05(m、2H)、1.89−1.93(m、6H)、1.61−1.69(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルオキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
1−(3−ブロモ−2−メチルフェノキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
3−ブロモ−2−メチルフェノール(1000mg)および1−ブロモアダマンタン(2013mg)をヘキサメチルホスホルアミド(8mL)に加え、混合物をマイクロ波リアクター(Biotage)において250℃で35分間加熱した。溶液をジエチルエーテルに取り、水で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、2%酢酸エチル(ヘキサン)から5%酢酸エチル(ヘキサン)への上昇を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルオキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例28Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルオキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例28Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、12.55(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(m、2H)、7.50−7.32(m、4H)、7.08−6.95(m、3H)、6.73(d、1H)、4.98(bs、2H)、3.91(m、2H)、3.03(t、2H)、2.13(bs、3H)、1.93(s、3H)、1.86(m、6H)、1.59(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
4−ブロモ−5−シアノ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−ブロモ−3−シアノ−1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例29Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例29Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.68(t、2H)、7.63(d、1H)、7.50−7.38(m、4H)、7.06(d、1H)、5.01(bs、2H)、3.97(s、2H)、3.93(t、2H)、3.02(t、2H)、1.95(bs、3H)、1.68−1.50(m、12H)。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−(5−ブロモ−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチル
実施例1Eにおいて実施例1Cに代えて1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチルを用いることで、標題化合物を製造した。
2−[6−tert−ブトキシカルボニル−5−(1−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−イルメチル−1ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−カルボン酸メチルエステル
実施例14Dにおいて実施例14Cに代えて実施例30Aを用いることで、標題化合物を製造した。
2−[6−カルボキシ−5−(1−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−イルメチル−1ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−カルボン酸メチルエステル
実施例30B(2.3g)をテトラヒドロフラン(4.0mL)およびメタノール(8.0mL)に溶かし、1N LiOH(5.3mL)を加えた。混合物を室温で6日間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、2N HCl水溶液(2.65mL)を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、P2O5の存在下に終夜にわたり高真空乾燥して、標題化合物を得た。
3−(5−メチル−1−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例30C(80mg)およびチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(21mg)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(40mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(26mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、1/4ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例30D(37mg)をジクロロメタン(1.5mL)およびトリフルオロ酢酸(1.5mL)に溶かした。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(5mL)で磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.20(brs、1H)、8.61(dd、1H)、8.56(dd、1H)、7.65(d、1H)、7.51(d、1H)、7.45(d、1H)、7.39(m、2H)、7.27(s、1H)、6.96(d、1H)、4.97(s、2H)、3.89(t、2H)、3.70(s、2H)、3.02(t、2H)、2.10(s、3H)、1.92(brs、3H)、1.64(brd、3H)、1.54(brm、9H)。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
3−(5−メチル−1−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−イルメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[8−(チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例30Dにおいてチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンに代えてチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−(チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例30Eにおいて実施例30Dに代えて実施例31Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.34(brs、1H)、9.30(s、1H)、8.59(d、1H)、8.45(d、1H)、7.65(d、1H)、7.50(d、1H)、7.47(d、1H)、7.40(t、1H)、7.27(s、1H)、6.96(d、1H)、4.97(s、2H)、3.89(t、2H)、3.70(s、2H)、3.02(t、2H)、2.10(s、3H)、1.92(brs、3H)、1.64(brd、3H)、1.54(brm、9H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
1−((3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)メタノールを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例32A(2.44g)のテトラヒドロフラン(25mL)/トルエン(25mL)中溶液に−40℃でn−ブチルリチウム(7.49mL)を加えた。反応混合物を60分間撹拌し、その際にCH3I(1.873mL)を加え、−40℃で撹拌を2時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。
3−ブロモ−1−((3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例32Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−((3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例32Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例32Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.48(m、3H)、7.40−7.31(m、2H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.88(d、2H)、3.74(s、2H)、3.01(t、2H)、2.09(s、3H)、2.04−1.97(m、1H)、1.33(s、2H)、1.24(s、4H)、1.21−0.98(m、6H)、0.78(s、7H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
4−(3−((4−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−1,1−ジオキシドチオモルホリン
実施例7Bにおいてメタノールに代えてチオモルホリン−1,1−ジオキシドを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例33Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例33Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.71(m、2H)、7.59(m、2H)、7.41(m、4H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.88(m、4H)、3.01(m、2H)、2.72(m、2H)、2.43(m、2H)、2.21(m、4H)、1.61(m、12H)
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸
5−シアノ−2−メチル−1−[2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)エチル]−1H−ピロール
実施例2Aにおいて、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例23Dを用い、1−アダマンタンメタノールに代えてアダマンタン−1−エタノールを用いることで、標題化合物を合成した。
3−[5−シアノ−2−メチル−1−[2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−イル]−6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例34Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例34Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41−7.51(m、3H)、7.33−7.39(m、2H)、6.95(d、1H)、6.78(s、1H)、4.96(s、2H)、3.96−4.04(m、2H)、3.89(t、2H)、3.01(t、2H)、2.10(s、3H)、1.95(s、3H)、1.53−1.73(m、12H)、1.33−1.44(m、2H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例17において実施例3Fに代えて実施例23Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、11.82(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.54(d、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.32−7.40(m、2H)、7.00(d、1H)、6.82(s、1H)、4.96(s、2H)、3.94(t、2H)、3.73(s、2H)、3.13(s、3H)、3.03(t、2H)、2.10(s、3H)、1.95(s、3H)、1.50−1.70(m、12H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−[5−シアノ−2−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例17において実施例3Fに代えて実施例23Gを用い、メタンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、11.74(s、1H)、8.02(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.54(d、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.32−7.40(m、2H)、7.01(d、1H)、6.82(s、1H)、4.99(s、2H)、3.93(t、2H)、3.73(s、2H)、3.03(t、2H)、2.74−2.84(m、1H)、2.11(s、3H)、1.94(s、3H)、1.52−1.68(m、12H)、0.99−1.05(m、2H)、0.87−0.95(m、2H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例17において実施例3Fに代えて実施例16Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(brs、1H)、11.81(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.54(d、1H)、7.46(m、2H)、7.36(m、2H)、7.28(s、1H)、7.00(d、1H)、4.96(s、2H)、3.93(m、2H)、3.80(s、3H)、3.12(s、3H)、3.08(s、3H)、3.02(m、2H)、2.13(m、4H)、1.49(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−メトキシ−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
5−ブロモ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−カルボン酸
50mL丸底フラスコにおいて、臭素(3mL)を冷却して0℃とし、鉄(0.56g)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボン酸(0.5g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。氷および6N HCl水溶液(10mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL)および飽和Na2SO3水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和Na2SO3(50mL、3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒除去後、生成物を次の段階で直接用いた。
5−ブロモ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメタノール
実施例9Aにおいて3,5,8−トリメチル−1−アダマンタンカルボン酸に代えて実施例38Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(5−ブロモ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用い、1−アダマンタンメタノールに代えて実施例38Bを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(5−メトキシ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例38Cを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(5−メトキシ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例38Cを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−(5−メトキシ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例38Eを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−(5−メトキシ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例38Fを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−(5−メトキシ−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例38Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.42(m、5H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.82(s、2H)、3.08(s、3H)、3.01(t、2H)、2.09(s、3H)、1.34(s、2H)、1.12(m、10H)、0.85(s、6H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−[(モルホリン−4−イルスルホニル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例17において実施例3Fに代えて実施例16Gを用い、メタンスルホンアミドに代えてモルホリン−4−スルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(brs、1H)、11.64(s、1H)、8.02(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.44(m、5H)、7.27(s、1H)、7.01(d、1H)、4.99(s、2H)、3.91(t、2H)、3.79(s、2H)、3.12(m、4H)、3.08(s、3H)、3.02(t、2H)、2.12(m、5H)、1.48(m、12H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−[5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]カルバモイル}ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例17において実施例3Fに代えて実施例16Gを用い、メタンスルホンアミドに代えてトリフルオロメタンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.64(d、1H)、7.57(d、1H)、7.47(m、2H)、7.35(m、3H)、6.98(d、1H)、4.95(s、2H)、3.92(t、2H)、3.05(m、5H)、2.13(m、5H)、1.48(m、12H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−{6−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−5−(1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例17において実施例3Fに代えて実施例16Gを用い、メタンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(brs、1H)、11.74(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46(m、2H)、7.36(m、2H)、7.29(s、1H)、7.01(d、1H)、4.98(s、2H)、3.93(t、2H)、3.79(s、3H)、3.08(s、3H)、3.03(t、2H)、2.11(m、5H)、1.50(m、12H)、0.96(m、4H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいてヨウ化メチルに代えてヘキサクロロエタンを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例42Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例42Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−クロロ−1−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例42Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.59(d、1H)、7.51−7.43(m、3H)、7.37(m、2H)、7.00(d、1H)、4.98(bs、2H)、3.93(t、2H)、3.81(s、2H)、3.02(t、2H)、1.93(bs、3H)、1.68−1.50(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸(2.25g)およびテトラメチルエチレンジアミン(1.347mL)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液にt−ブチルリチウム(1.6M、15.21mL)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で40分間撹拌した。得られた混合物に、ヨウ化メチル(5.07mL)を滴下し、混合物を−78℃で3時間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、ブラインで洗浄し(40mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した。
8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例43A(400mg)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、714mg)、トリエチルアミン(0.383mL)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(247mg)のジクロロメタン(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(30mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製した。
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例43B(150mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液をTFA(1mL)で処理した。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例43C(1g)、メチル3−ブロモ−6−フルオロピナコラート(0.715g)およびトリエチルアミン(0.775mL)のDMSO(12mL)中溶液を70℃で終夜加熱し、次に105℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例43Dを用い、実施例4Bに代えて実施例3Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例14Bにおいて実施例14Aに代えて実施例43Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.67(s、1H)、8.01(d、1H)、7.78(d、1H)、7.55(d、1H)、7.51−7.39(m、3H)、7.34(dt、3H)、6.77(d、1H)、6.13(d、1H)、4.11−3.96(m、1H)、3.70(s、2H)、3.66−3.54(m、2H)、3.06(t、2H)、2.13(s、3H)、1.93(s、3H)、1.67(s、1H)、1.63(s、2H)、1.58(s、2H)、1.53(s、6H)、1.41(d、3H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−1,1−ジ重水素−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,1−ジ重水素−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸(5g)およびテトラメチルエチレンジアミン(2.99mL)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、t−ブチルリチウム(1.7M、39.4mL)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で3時間撹拌した。得られた混合物に、D2O(0.979mL)を滴下し、反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。この手順を同じ取得物について5回繰り返した。
8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,1−ジ重水素−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−カルボン酸tert−ブチル
トリエチルアミン(1.753g)、(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジン−1−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(4.51g)、実施例44A(2.42g)およびベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1.952g)のジクロロメタン(50mL)中混合物を30℃で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%から50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製した。
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1,1−ジ重水素−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
実施例43Cにおいて実施例43Bに代えて実施例44Bを用いることで、標題化合物を製造した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1,1−ジ重水素−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例43Dにおいて実施例43Cに代えて実施例44Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)(1,1−ジ重水素−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例44Dを用い、実施例4Bに代えて実施例3Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)(1,1− 2 H 2 )−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例14Bにおいて実施例14Aに代えて実施例44Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.79(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52−7.40(m、3H)、7.36(m、2H)、7.26(s、1H)、6.94(d、1H)、4.02(s、1H)、3.89(dd、2H)、3.70(s、2H)、3.01(t、2H)、2.10(s、3H)、1.92(s、3H)、1.67(s、1H)、1.63(s、2H)、1.57(s、2H)、1.52(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−(2−メトキシエトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
1−(5−(2−メトキシエトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例26Aを用い、メタノールに代えて2−メトキシエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((5−2−メトキシエトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例45Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−((5−2−メトキシエトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例45Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−(5−(2−メトキシエトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例45Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−(5−(2−メトキシエトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例45Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(brs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42(m、5H)、7.28(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.78(s、2H)、3.21(s、3H)、3.01(t、2H)、2.11(m、5H)、1.50(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
シクロオクタンカルボン酸メチル
シクロオクタンカルボアルデヒド(5.0g)のメタノール(300mL)中溶液にオキソン(22g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、1N HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。
1−(2−メトキシエチル)シクロオクタンカルボン酸メチル
リチウムジイソプロピルアミド(2.0M、20mL)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を冷却し(−78℃)、それにテトラヒドロフラン(20mL)中の実施例46A(5.27g)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.3g)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、昇温させて室温とした。混合物をNH4Cl水溶液で反応停止し、酢酸エチル(300mL)で抽出し、水(3回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒濃縮によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
(1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル)メタノール
実施例46B(6.5g)のエーテル(50mL)中溶液をLiAlH4(1.2g)のエーテル(60mL)中懸濁液に滴下した。添加完了すると、混合物を90分間還流し、冷却して0℃とし、2N NaOH水溶液(50mL)をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
1−((1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例46Cを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−((1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例46Dを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ヨード−1−((1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例16Eにおいて実施例16Dに代えて実施例46Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[1−(2−メトキシエチル)シクロオクチル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて実施例46Fを用い、次に実施例2Cにおいて実施例2Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ:ppm12.85(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.40(m、6H)、7.29(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.80(s、3H)、3.44(t、2H)、3.21(s、3H)、3.00(t、2H)、2.10(s、3H)、1.34(m、16H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルアミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルアミノ)−6−ブロモ−ベンゾニトリル
2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル(300mg)および1−アダマンタン(295mg)をジメチルスルホキシド(5mL)に加えた。反応物が溶解するまで溶液を撹拌した。次に、マイクロ波リアクター(Biotage)において180℃で20分間にわたり、溶液を加熱した。溶液をエチルエーテルに加え、1M HCl水溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、5%酢酸エチル(ヘキサン)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルアミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例47Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルアミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例47Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.64−7.58(m、2H)、7.49−7.29(m、6H)、7.06(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.52(d、1H)、5.01(bs、2H)、3.91(m、2H)、3.03(m、2H)、2.10(bs、3H)、1.98(bs、6H)、1.68(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファニル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
2−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファニル)−6−ブロモ−ベンゾニトリル
1−アダマンタンチオール(278mg)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶かした。水素化ナトリウム(鉱油中60%品、42mg)を加え、溶液を室温で20分間撹拌した。2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル(300mg)を加え、溶液を加熱して130℃として1時間経過させた。溶液を冷却し、ジエチルエーテルに加え、1M HCl水溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファニル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例48Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファニル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例48Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.68−7.60(m、3H)、7.49−7.32(m、6H)、7.08(d、1H)、5.04(bs、2H)、3.98(t、2H)、3.05(t、2H)、2.00(bs、3H)、1.83(bs、4H)、1.79−1.72(m、2H)、1.60(m、6H)。
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例30Dにおいてチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンに代えてイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Gにおいて実施例1Fに代えて実施例49Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm11.66(brs、1H)、8.76(d、1H)、8.36(s、1H)、7.72(d、1H)、7.60(dd、1H)、7.55(dd、1H)、7.51(d、1H)、7.42(d、1H)、7.37(t、1H)、7.27(s、1H)、7.24(t、1H)、6.93(d、1H)、4.96(s、2H)、3.88(t、2H)、3.71(s、2H)、3.01(t、2H)、2.10(s、3H)、1.93(brs、3H)、1.65(brd、3H)、1.54(brm、9H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−カルボキサミド
3−ブロモ−2−メチルアニリン(800mg)およびジイソプロピルエチルアミン(1667mg)をジクロロメタン(12mL)に加えた。1−アダマンタンカルボニルクロライド(940mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を50%酢酸エチル(ヘキサン)で希釈し、1M HCl水溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒体積を減圧下に部分的に減らしたところ、固体取得物が溶液から沈殿し、それを濾過によって単離して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例50Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例50Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.82(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.49−7.32(m、5H)、7.17−7.09(m、2H)、7.00(d、1H)、6.90(dd、1H)、4.99(bs、2H)、3.96(t、2H)、3.03(t、2H)、2.00(bs、3H)、1.90(bs、9H)、1.69(bs、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
3−ブロモ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(300mg)および1−アダマンタンアミン(185mg)をジクロロメタン(4mL)に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン(432mg)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を70%酢酸エチル(ヘキサン)で希釈し、1M HCl水溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を除去して生成物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例51Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例51Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、12.58(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.89(dd、1H)、7.79(d、1H)、7.66−7.58(m、1H)、7.51−7.30(m、6H)、7.24(dd、1H)、7.03(d、1H)、5.01(bs、2H)、3.95(t、2H)、3.04(t、2H)、2.32(bs、3H)、1.91(m、3H)、1.70(m、6H)、1.58−1.44(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−メチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−カルボキサミド
3−ブロモ−N,2−ジメチルアニリン(300mg)およびジイソプロピルエチルアミン(581mg)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に加えた。1−アダマンタンカルボニルクロライド(328mg)を加え、溶液を50℃で3日間加熱した。溶液を70%酢酸エチル(ヘキサン)で希釈し、1M HCl水溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、10%酢酸エチル(ヘキサン)を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例52Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例52Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.50−7.32(m、5H)、7.24−7.14(m、2H)、7.04(dd、1H)、7.01(d、1H)、5.00(bs、2H)、3.93(t、2H)、3.04(t、2H)、2.98(s、3H)、1.91(s、3H)、1.82−1.71(m、6H)、1.61−1.41(m、9H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
1−(5−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例26Aを用い、メタノールに代えて(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(5−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例53Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−(5−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例53Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−(5−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ)−3,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例53Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例53Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.47(m、3H)、7.35(m、2H)、7.27(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.80(m、4H)、3.22(m、6H)、3.01(t、2H)、2.11(m、5H)、1.51(m、J=4.00Hz、15H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルバモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
3−ブロモ−2−メチル−ベンゾイルクロライド
3−ブロモ−2−メチル安息香酸(2000mg)をジクロロメタン(50mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に加えた。オキサリルクロライド(649mg)を加え、溶液を3分間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下に除去して生成物を得た。
3−ブロモ−2−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)ベンズアミド
実施例50Aにおいて3−ブロモ−2−メチルアニリンに代えて1−アダマンタンアミンを用い、1−アダマンタンカルボニルクロライドに代えて実施例54Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルバモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例54Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルバモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例54Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.69(s、1H)、7.63(d、1H)、7.50−7.32(m、5H)、7.17−7.14(m、2H)、7.05(t、1H)、6.99(d、1H)、4.99(bs、2H)、3.93(t、2H)、3.03(t、2H)、2.04(bs、12H)、1.64(bs、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
3−ブロモ−N,2−ジメチル−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)アニリン
実施例52A(232mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かし、ボラン(1Mテトラヒドロフラン中溶液、2.6mL)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、メタノールでゆっくり反応停止した。HCl水溶液(4M、6mL)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。炭酸ナトリウムを用いてpHを9に調節し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下に除去して生成物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例55Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例55Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.89(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.50−7.32(m、5H)、7.20−7.05(m、2H)、6.98(d、1H)、6.70(d、1H)、4.98(bs、2H)、3.92(t、2H)、3.03(t、2H)、2.77(bs、2H)、2.61(bs、3H)、2.07(bs、3H)、1.87(bs、3H)、1.66−1.50(m、6H)、1.43(bs、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−2−カルボン酸メチル
アダマンタン−2−カルボン酸1(0.486g、2.70mmol)の酢酸エチル(10mL)/メタノール(5mL)中溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(1.348mL、2.70mmol)を滴下し、混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ40g、0%から30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。
2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−2−カルボン酸メチル
実施例56A(0.314g)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(1.401mL)を滴下した。反応混合物を60分間撹拌し、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.562g)を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(2mL)で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ40g、0%から30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。
[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]メタノール
実施例56B(135mg)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に水素化リチウムアルミニウム(0.535mL)を室温で滴下した。反応混合物を14時間撹拌し、水酸化ナトリウム(0.324mL)を注意深く加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌し、濾過し、濃縮した。
1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例56Cを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例56Dを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例56Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[2−(2−メトキシエチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例56Fを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.69(d、2H)、7.61(d、1H)、7.54(s、1H)、7.51−7.45(m、1H)、7.43(d、1H)、7.35(dd、2H)、6.94(d、1H)、4.94(s、2H)、4.33(s、2H)、3.86(t、2H)、3.47(d、2H)、3.29−3.22(m、2H)、3.19(s、3H)、3.00(t、2H)、2.33−2.24(m、2H)、2.01(d、2H)、1.90(s、1H)、1.82(s、1H)、1.67(s、2H)、1.56(dd、8H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1−(アジドメチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
1−アダマンタンメタノール(500mg)をジクロロメタン(15mL)に溶かした。溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(0.587mL)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(0.258mL)を加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、分液漏斗に移し入れ、1N HCl水溶液(15mL)、飽和NaHCO3水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で洗った。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた粗メシレート(293mg)およびアジ化ナトリウム(390mg)の一部をN,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)中で合わせ、反応混合物を加熱して120℃として終夜経過させ、冷却して室温とし、酢酸エチル(15mLで3回)と水(20mL)との間で分配した。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
密閉した反応容器中、実施例57A(224mg)、トリブチル−n−プロピニルスズ(390mg)およびトルエン(2mL)を合わせ、加熱して130℃として終夜経過させた。反応混合物をカラム頂部に乗せ、0%から15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
メチル6−アミノ−3−ブロモピナコラート
6−アミノ−3−ブロモピコリン酸(30g)の酢酸エチル(300mL)およびメタノール(300mL)中溶液にTMS−ジアゾメタン(70mL、2Mヘキサン中溶液)を加え、反応混合物を3日間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテル(500mL)に取り、Na2CO3水溶液(2回)で洗浄し、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
メチル3−ブロモ−6−フルオロピナコラート
テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(17.8g)のジクロロメタン(100mL)中溶液に5℃で、ジクロロメタン(250mL)中の実施例57C(26.1g)を1時間かけて加えた。反応混合物を5℃でさらに30分間撹拌し、昇温させて室温として終夜経過させた。反応混合物をpH7緩衝液(100mL)で反応停止し、固体炭酸カリウムで中和した。得られた混合物をエーテル(2回)で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、1%から10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
メチル3−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−フルオロピナコラート
N,N−ジメチルホルムアミド(1.3mL)の入った密閉した管中、実施例57B(333mg)、実施例57D(178mg)およびPdCl2(PPh3)2(22mg)を合わせ、混合物に窒素を吹き込み、加熱して100℃として終夜経過させた。飽和KF水溶液(2mL)および酢酸エチル(2mL)を加え、混合物を1時間撹拌し、珪藻土によって濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(20mL)で洗った。濾液を分液漏斗に入れ、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピナコラート
実施例1C(110mg)、実施例57E(93mg)および炭酸セシウム(394mg)をDMSO(1.2mL)中で合わせ、混合物を加熱して65℃として終夜経過させた。反応混合物を酢酸エチル(10mLで3回)と水(10mL)との間で分配した。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、0%から70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例57F(83mg)をジオキサン(1mL)に溶かし、LiOH(1M水溶液、0.616mL)を加えた。混合物を加熱して60℃として3時間経過させ、冷却して室温とし、1N NaH2PO4(25mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.68−12.90(brm、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.67(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42−7.51(m、2H)、7.31−7.41(m、2H)、7.00(d、1H)、5.00(s、2H)、3.89−3.97(m、4H)、3.02(t、2H)、2.16(s、3H)、1.94(s、3H)、1.53−1.69(m、6H)、1.52(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
3−ヨード−5−シアノ−1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール
実施例2Aにおいてアダマンタン−1−エタノールに代えて3−メトキシアダマンタン−1−メタノールを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて実施例23Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−シアノ−1−(3−メトキシ−アダマンタン−1−イルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−イル]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例58Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−シアノ−1−{[3−メトキシトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例58Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.51(d、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.33−7.39(m、2H)、6.95(d、1H)、6.83(s、1H)、4.96(s、2H)、3.89(t、2H)、3.82(s、2H)、3.10(s、3H)、3.01(t、2H)、2.18(s、2H)、2.09(s、3H)、1.40−1.65(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−4−クロロ−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例13Aを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−クロロ−1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−4−クロロ−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例59A(0.25g)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液を冷却して−78℃とし、ブチルリチウム(0.48mL)を滴下した。追加のテトラヒドロフラン(2mL)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル(0.08mL)を1回で加え、反応液を昇温させて0℃とした。30分後、反応液をエーテル(50mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。3%から20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−5−メチル−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例59B(0.13g)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.13mL)、トリエチルアミン(0.20mL)、ジシクロヘキシル(2′,6′−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.04g)およびビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド(6mg)の溶液をジオキサン(2.5mL)中にて105℃で加熱した。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮後、1.5%から15%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1:1比のジオキサンおよび水の溶液を窒素で45分間脱気した。この溶液(5mL)を実施例1E(0.31g)、実施例59C(0.22g)、カリウムホスフェート(0.41g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.014g)および1,3,5,7−テトラメチル−6−テトラデカン−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.023g)に加えた。混合物を脱気し、窒素下に加熱して90℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mLで3回)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。5%から100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって所望のエステルを得た。エステルをジクロロメタン(0.5mL)に溶かし、TFA(0.5mL)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルに乗せ、1%から4%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δ:ppm12.84(s、1H)、8.07−7.99(m、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.53−7.40(m、3H)、7.40−7.31(m、2H)、7.26(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.96(s、1H)、3.93−3.82(m、4H)、3.01(t、2H)、2.14(s、3H)、2.08(s、2H)、1.86−1.65(m、4H)、1.56(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
2−ブロモ−6−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルチオ)ベンゾニトリル
アダマンタンチオール(1.01g)のN,N−ジメチルアセトアミド(20mL)中溶液に室温で、NaH(0.24g、鉱油中60%品)を加え、反応液を10分間撹拌した。2−フルオロ−6−ブロモベンゾニトリル(1g)を加え、混合物を加熱して80℃として1時間経過ささた。反応混合物を冷却し、エーテル(400mL)で希釈し、混合物を1M NaOH溶液で3回およびブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
2−ブロモ−6−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
実施例60A(1.73g)およびm−クロロ過安息香酸(2.46g)の1,2−ジクロロエタン(50mL)中混合物を終夜撹拌した。反応液をエーテル(300mL)で希釈し、Na2CO3溶液で2回およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、2%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(2−シアノ−3−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルホニル)フェニル)ピナコラート
実施例19Bにおいて実施例19Aに代えて実施例60Bを用い、実施例3Dに代えて実施例4Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例60Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.65(brs、1H)、8.03(d、1H)、7.94(d、2H)、7.77(m、2H)、7.70(d、1H)、7.62(m、1H)、7.44(m、2H)、7.30(m、2H)、7.12(d、1H)、5.06(s、2H)、4.02(t、2H)、3.05(m、2H)、2.10(m、3H)、1.88(s、6H)、1.61(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−2′−[シクロオクチル(メチル)アミノ]−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
N−シクロオクチル−4−ヨード−3−メチルピリジン−2−アミン
シクロオクタンアミン(3.8g)中の2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジン(700mg)を130℃で終夜加熱し、冷却し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物をシリカゲルカートリッジに乗せ、0%から100%ジクロロメタン/ヘキサンで溶離を行って、標題化合物を得た。
N−シクロオクチル−4−ヨード−N,3−ジメチルピリジン−2−アミン
N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中の実施例61A(150mg)、Cs2CO3(142mg)およびCH3I(0.027mL)を38℃で終夜撹拌した。追加のCH3I(0.5mL)および水素化ナトリウム(52.3mg、鉱油中60%品)を加えた。得られた混合物を39℃で2日間撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、20%から80%アセトニトリル/0.1%TFA/水で溶離を行うGilsonシステムを用いる分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−(シクロオクチル(メチル)アミノ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例61Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−(シクロオクチル(メチル)アミノ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例61Cを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.88(s、2H)、8.01−8.07(m、2H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.59(d、1H)、7.43−7.50(m、2H)、7.32−7.41(m、2H)、7.07(d、1H)、6.88(s、1H)、5.03(s、2H)、3.96(t、2H)、3.04(t、2H)、2.82(s、3H)、2.02(s、3H)、1.36−1.87(m、15H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例10Aを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール
実施例62A(0.192g、0.888mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)/トルエン(1mL)中溶液にn−ブチルリチウム(1.6M、0.721mL)を0℃で加えた。反応混合物を60分間撹拌した。次に、CH3I(0.166mL)を加え、撹拌を0℃で3時間続けた。反応混合物を水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。
4−ブロモ−5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例62Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例62Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例62Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.53−7.40(m、3H)、7.40−7.31(m、2H)、7.26(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、4.13(d、2H)、3.91−3.85(m、2H)、3.02(t、2H)、2.18(t、1H)、2.13(s、3H)、2.00(d、2H)、1.90−1.73(m、4H)、1.74−1.59(m、6H)、1.53(d、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例26Aを用い、メタノールに代えて2−(2−メトキシエトキシ)エタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例63Aを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
20%から100%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)の勾配で溶離を行うGilsonシステムでのRP−HPLCによって標題化合物を精製するという変更を行い、実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例63Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−[1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例63Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例63Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、3H)、7.36(m、2H)、7.27(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.78(s、2H)、3.48(m、2H)、3.44(s、3H)、3.22(s、3H)、3.02(t、2H)、2.10(m、5H)、1.54(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
3−ブロモ−N,2−ジメチル−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル)ベンズアミド
実施例50Aにおいて1−アダマンタンアミンに代えてN−アダマンタン−2−イル−N−メチル−アミンを用い、1−アダマンタンカルボニルクロライドに代えて3−ブロモ−2−メチルベンゾリル(benzolyl)クロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例64Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例64Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.50−7.32(m、6H)、7.20(t、1H)、7.08−6.95(m、2H)、4.99(bs、2H)、3.92(t、2H)、3.03(t、2H)、2.94(bs、3H)、2.22(bs、3H)、2.05−1.60(m、15H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロオクチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロオクタノール
n−ブチルリチウム(10mL、2.5M)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を冷却し(−78℃)、それにテトラヒドロフラン(10mL)中の1,5−ジメチル−1H−ピラゾール(2.0g)を注射器を介して滴下した。1時間後、テトラヒドロフラン(5mL)中のシクロオクタノン(2.63g)を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを加えることで混合物を反応停止した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
5−メチル−1−((1−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)シクロオクチル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例65A(667mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、200mg)を加え、混合物を室温で30分間撹拌してから、メチルビニルスルホン(1.27g)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。NH4Cl水溶液を加えて反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。
4−ヨード−5−メチル−1−((1−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)シクロオクチル)メチル)−1H−ピラゾール
実施例16Eにおいて実施例16Dに代えて実施例65Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({1−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]シクロオクチル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例4Bにおいて実施例4Aに代えて実施例65Cを用い、次に実施例2Cにおいて実施例2Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.42(m、6H)、7.31(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、4.07(s、3H)、3.89(t、2H)、3.74(t、2H)、3.26(t、2H)、3.02(t、2H)、2.90(s、3H)、2.15(m、3H)、1.58(m、14H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
1−(アジドメチル)−2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例57Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デシル)−メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
実施例57Bにおいて実施例57Aに代えて実施例66Aを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル−3−ブロモ−6−フルオロピナコラート
実施例1Dにおいて3−ブロモ−6−クロロピコリン酸に代えて3−ブロモ−6−フルオロピコリン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル3−(1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−フルオロピナコラート
実施例57Eにおいて実施例57Bに代えて実施例66Bを用い、実施例57Dに代えて実施例66Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピナコラート
実施例57Fにおいて実施例57Eに代えて実施例66Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピナコラート
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例66Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、12.72(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.59−7.67(m、2H)、7.41−7.51(m、2H)、7.32−7.40(m、2H)、7.00(d、1H)、4.99(s、2H)、4.16(s、2H)、3.96(s、1H)、3.93(t、2H)、3.03(t、2H)、2.19(s、3H)、2.10(s、2H)、1.68−1.84(m、4H)、1.51−1.66(m、6H)。
3−[5−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−(5−ブロモ−6−(tert−ブトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸メチル、塩酸(13.6g)、tert−ブチル3−ブロモ−6−クロロピナコラート(17.4g)および炭酸セシウム(39g)の溶液を一緒に、N,N−ジメチルアセトアミド(110mL)中で撹拌し、窒素下に120℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。20%から100%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
tert−ブチル3−ブロモ−6−(8−(チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピナコラート
実施例1Bにおいてベンゾ[d]チアゾール−2−アミンに代えてチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンを用い、2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボン酸に代えて実施例67Aを用いることで、標題化合物を製造した。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例59Dにおいて実施例1Eに代えて実施例67Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.98(s、1H)、12.76(s、1H)、8.52(dd、1H)、8.16(d、1H)、7.62(d、1H)、7.57−7.42(m、3H)、7.37(t、1H)、7.26(s、1H)、6.96(d、1H)、4.95(s、2H)、3.96(s、1H)、3.92−3.82(m、4H)、3.02(t、2H)、2.14(s、3H)、2.08(s、2H)、1.73(m、4H)、1.56(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−N−メチル−2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デシル−1−カルボキサミド
オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)−2−カルボン酸(137mg)およびオキサリルクロライド(0.132mL)のジクロロメタン(3mL)中混合物を4日間撹拌した。3−ブロモ−N,2−ジメチルアニリン(451mg)およびトリエチルアミン(0.2mL)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。混合物について、1%から10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(2−メチル−3−(N−メチル−2−オキサトリシクロ[33.3.1.1 3,7 ]デシル−1−カルボキサミド)フェニル)ピナコラート
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例68Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[メチル(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例68Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.65(brs、1H)、8.02(d、1H)、7.77(d、1H)、7.63(d、1H)、7.40(m、5H)、7.09(m、2H)、6.96(m、3H)、4.99(s、2H)、3.91(t、2H)、3.48(m、2H)、3.00(s、3H)、2.18(m、2H)、1.75−2.01(m、9H)、1.69(m、2H)、1.51(m、1H)、1.33(m、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]スルファモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
3−ブロモ−N,2−ジメチル−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例51Aにおいて1−アダマンタンアミンに代えてN−メチルアダマント−2−イルアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]スルファモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例69Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−2−イル]スルファモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例69Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、12.63(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.78(m、2H)、7.63(d、1H)、7.49−7.34(m、6H)、7.31(td、1H)、7.03(d、1H)、5.01(bs、2H)、3.94(t、2H)、3.04(t、2H)、2.92(s、3H)、2.26(s、3H)、2.17(bs、2H)、1.81−1.69(m、9H)、1.63(bs、2H)、1.45(d、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルホニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例74B(150mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液を冷却し(0℃)、それにm−クロロ過安息香酸(100mg、77%)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過後、混合物を濃縮し、粗生成物をカラムに負荷し、20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行って、予想の生成物を得た。純粋なエステルをジクロロメタン/TFA(1:1、10mL)に溶かし、室温で終夜撹拌した。濾過後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かし、カラムに乗せ、5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.56(d、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.63(d、1H)、7.57(d、1H)、7.40(m、6H)、7.09(d、1H)、5.03(s、3H)、3.96(t、2H)、3.04(t、2H)、2.34(s、3H)、2.07(m、4H)、1.97(m、6H)、1.60(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
5−メチル−1−(2−オキサ−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて1−ヒドロキシメチル−2−オキサアダマンタンを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて2−シアノ−5−メチルピロールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−5−メチル−1−(2−オキサ−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例71Aを用いることで、標題化合物を製造した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−ブロモピナコラート
実施例1Eにおいて実施例1Dに代えてメチル3−ブロモ−6−フルオロピナコラートを用いることで、標題化合物を製造した。
メチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピナコラート
実施例71C(500mg)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(46.8mg)およびトリエチルアミン(0.399mL)のアセトニトリル(7mL)およびテトラヒドロフラン(3.5mL)中溶液に4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.416mL)を加えた。混合物をBiotage Initiatorマイクロ波リアクターにおいて100℃で30分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。残留物を0%から17%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(2−オキサ−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
実施例20Bにおいて実施例4Bに代えて実施例71Dを用い、実施例20Aに代えて実施例71Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例72Dにおいて実施例72Cに代えて実施例71Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、2H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42−7.50(m、3H)、7.33−7.39(m、2H)、6.95(d、1H)、6.78(s、1H)、4.96(s、2H)、3.97(s、1H)、3.85−3.92(m、4H)、3.01(t、2H)、2.12(s、5H)、1.69−1.85(m、4H)、1.52−1.65(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{5−シアノ−2−メチル−1−[(3−メチル−2−オキサトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピロール−3−イル}ピリジン−2−カルボン酸
5−メチル−1−(3−メチル−2−オキサ−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて1−ヒドロキシメチル−3−メチル−2−オキサアダマンタンを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて2−シアノ−5−メチルピロールを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−5−メチル−1−(3−メチル−2−オキサ−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−2−カルボニトリル
実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例72Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(3−メチル−2−オキサ−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
実施例20Bにおいて実施例4Bに代えて実施例71Dを用い、実施例20Aに代えて実施例72Bを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−シアノ−2−メチル−1−(3−メチル−2−オキサ−トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(3mL)中の実施例72C(80mg)を2N NaOH水溶液(3mL)で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を40%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液で溶離を行うGilsonシステムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.42−7.49(m、3H)、7.36(q、2H)、6.95(d、1H)、6.77(s、1H)、4.96(s、2H)、3.87−3.91(m、4H)、3.01(t、2H)、2.11−2.17(m、5H)、1.63−1.74(m、2H)、1.56(d、2H)、1.38−1.51(m、6H)、1.00(s、3H)。
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−アミン
2,2,2−トリフルオロ−N−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)アセトアミド(WO2004/058266A1に記載の方法に従って製造、520mg)を7N NH3/メタノール(4.0mL)に溶かし、密閉管中68℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
溶離液に、1/1CH2Cl2/酢酸エチルと次に100%酢酸エチルを用いた以外は、実施例30Dにおいてチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンに代えて実施例73Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例73B(85mg)をジクロロメタン(1.5mL)およびトリフルオロ酢酸(1.5mL)に溶かした。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、CH2Cl2(10mL)に溶かし、水で洗浄した(15mLで5回)。有機層をNa2SO4で脱水した。濾過および濃縮後、残留物をCH3CN(10mL)で磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm11.49(brs、1H)、8.93(s、1H)、8.64(dd、1H)、8.55(s、1H)、7.92(d、1H)、7.51(m、2H)、7.37(d、1H)、7.33(t、1H)、7.27(s、1H)、6.90(d、1H)、4.92(s、2H)、3.88(t、2H)、3.70(s、2H)、3.02(t、2H)、2.10(s、3H)、1.92(brs、3H)、1.64(brd、3H)、1.54(brm、9H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−フルオロ−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて2−フルオロ−4−ヨード−3−メチルピリジンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−アン−3−イルチオ)−3′−メチル−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例74A(130mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中溶液に1−アダマンタンチオール(111mg)およびCs2CO3(215mg)を加えた。混合物をマイクロ波条件下に(Biotage)120℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、粗取得物をカラムに負荷し、20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行って、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルスルファニル)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例74Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.43(m、5H)、7.03(d、1H)、6.83(d、1H)、5.00(s、2H)、3.93(t、2H)、3.03(t、2H)、2.26(m、5H)、2.01(m、3H)、1.95(s、3H)、1.71(m、6H)。
2−{6−[(メチルスルホニル)カルバモイル]−5−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−N−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキサミド
70/30/1ヘキサン/酢酸エチル/酢酸を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを精製に用いた以外は、実施例17において実施例3Fに代えて実施例24Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm11.82(brs、1H)、8.52(dd、1H)、8.15(dd、1H)、7.63(d、1H)、7.52(m、2H)、7.38(t、1H)、7.33(t、1H)、7.27(s、1H)、7.02(d、1H)、4.97(s、2H)、3.93(t、2H)、3.70(s、2H)、3.12(s、3H)、3.03(t、2H)、2.11(s、3H)、1.92(brs、3H)、1.64(brd、3H)、1.54(brm、9H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルアミノ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
4−ヨード−3−メチル−N−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)ピリジン−2−アミン
実施例61Aにおいてシクロオクタンアミンに代えてアダマンチン−1−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
2′−(アダマンタン−1−イルアミノ)−6−[8−(ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3′−メチル−[3,4′]ビピリジニル−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例20Bにおいて実施例20Aに代えて実施例76Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3′−メチル−2′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルアミノ)−3,4′−ビピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(5mL)中の実施例76B(100mg)を、50℃で5日間にわたり2N NaOH水溶液(5mL)で処理し、冷却し、pH1の酸性とした。混合物を濃縮し、30%から70%アセトニトリル/0.1TFA/水で溶離を行うGilsonシステムを用いる逆相クロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.87(s、2H)、8.03(d、1H)、7.83(d、1H)、7.79(d、1H)、7.64(d、1H)、7.44−7.52(m、3H)、7.33−7.40(m、2H)、7.07(d、1H)、6.63(s、1H)、5.03(s、2H)、3.95(s、2H)、3.03(t、2H)、1.93(s、3H)、1.71−1.81(m、3H)、1.63−1.70(m、3H)。
6−[8−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[8−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
45%から60%酢酸エチル/CHCl3を溶離液に用いた以外は、実施例30Dにおいてチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンに代えてイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Gにおいて実施例1Fに代えて実施例77Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm11.41(brs、1H)、8.50(dd、1H)、8.49(s、1H)、8.02(d、1H)、7.49(m、2H)、7.37(d、1H),7.33(t、1H)、7.27(s、1H)、7.25(dd、1H)、6.92(d、1H)、4.92(s、2H)、3.88(t、2H)、3.71(s、2H)、3.00(t、2H)、2.10(s、3H)、1.93(brs、3H)、1.64(brd、3H)、1.54(brm、9H)。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例30Dにおいてチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミンに代えてチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
3−[5−メチル−1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−[8−([1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例78Aを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm13.77−13.39(s、1H)、12.75(s、1H)、9.46(s、1H)、8.70(d、1H)、8.03(d、1H)、7.71−7.64(m、1H)、7.55−7.45(m、2H)、7.40(t、1H)、7.26(s、1H)、6.97(d、1H)、4.98(s、2H)、3.89(m、2H)、3.70(s、2H)、3.02(t、2H)、2.10(s、3H)、1.92(s、3H)、1.60(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(5−メトキシスピロ[2.5]オクト−5−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
スピロ[2.5]オクタン−5−オン
3−エトキシシクロヘキス−2−エンオン(25g)をジエチルエーテル(500mL)に溶かし、テトライソプロポキシチタン(55mL)を加え、次にエチルマグネシウムブロミド(3.0Mジエチルエーテル中溶液、180mL)を30分間かけて加えた。反応液を室温でさらに2時間撹拌し、水(250mL)を注意深く加えることで反応停止した。混合物を珪藻土によって濾過し、ジエチルエーテルで洗った。濾液を分液漏斗に移し、水層を抜き出し、p−トルエンスルホン酸・1水和物(2g)を有機層に加え、それを室温で2日間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。混合物を濾過し、濃縮し、93/7ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
5−((5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)スピロ[2.5]オクタン−5−オール
テトラヒドロフラン(50mL)を冷却して−76℃とし、n−ブチルリチウム(2.5Mテトラヒドロフラン中溶液、7.0mL)を加え、溶液を再冷却して−76℃とした。1,5−ジメチル−1H−ピラゾール(1.5g)を滴下し、反応液を75分間撹拌した。実施例79A(2.15g)を滴下し、混合物をさらに15から20分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和NH4Clと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。4/1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1−((5−メトキシスピロ[2.5]オクタン−5−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例79B(1g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶かし、ヨウ化メチル(0.85mL)および95%水素化ナトリウム(340mg)を加えた。反応液を室温で2.5時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮によって標題化合物を得た。
4−ブロモ−1−((5−メトキシスピロ[2.5]オクタン−5−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例79C(1.1g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に溶かし、N−ブロモコハク酸イミド(840mg)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を20%Na2SO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
1−((5−メトキシスピロ[2.5]オクタン−5−イル)メチル)−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例3Dにおいて実施例3Cに代えて実施例79Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(5−メトキシスピロ[2.5]オクト−5−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例14Dにおいて実施例3Dに代えて実施例79Eを用い、実施例14Cに代えて実施例1Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(5−メトキシスピロ[2.5]オクト−5−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸
実施例79F(40mg)をテトラヒドロフラン(0.2mL)およびメタノール(0.3mL)に溶かした。その混合物に、1N LiOH(0.35mL)を加え、反応混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水(5mL)で希釈し、2N HCl水溶液(0.18mL)を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残留物を、20%から80%アセトニトリル/0.1%水で溶離を行うGilsonシステムを用いる分取HPLCによって精製した。所望の分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(vbrs、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.48(m、2H)、7.43(d、1H)、7.36(m、2H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.96(s、2H)、4.19(d、1H)、4.09(d、1H)、3.89(t、2H)、3.09(s、3H)、3.01(t、2H)、2.12(s、3H)、1.58(brm、3H)、1.43(brm、3H)、1.20(brm、2H)、0.31(brm、2H)、0.23(brm、2H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
1−[(3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−1H−ピラゾール
実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例26Aを用い、メタノールに代えて2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例80Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール
20%から100%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)の勾配で溶離を行うGilsonシステムでのRP−HPLCによって標題化合物を精製するという変更を加え、実施例3Cにおいて実施例3Bに代えて実施例80Bを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例80Cを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例80Dを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.84(bs、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.41(m、5H)、7.27(s、1H)、6.94(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.78(s、1H)、3.49(m、6H)、3.43(m、6H)、3.22(s、3H)、3.02(t、2H)、2.11(m、5H)、1.53(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−チオール
実施例26A(2.0g)およびチオ尿素(2.0g)の酢酸(20mL)および48%HBr水溶液(10mL)混合溶媒中溶液を加熱して100℃として24時間経過させた。反応液を濃縮して乾固させ、残留物を20体積%エタノール/水(100mL)に溶かした。固体水酸化ナトリウム(10g)を加え、混合物を終夜撹拌した。溶液を濃HCl溶液でpH1の酸性とし、酢酸エチル(100mL)で希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、10%から50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
1−{[3−(メチルスルファニル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例81A(300mg)のメタノール(2mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(4mL、0.5Mメタノール中溶液)を加えた。ヨードメタン(0.5mL)を加え、反応液を3時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、濃縮して乾固させた。残留物を、30%から100%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)の勾配で溶離を行う逆相HPLCによって精製して、標題生成物を得た。
5−メチル−1−{[3−(メチルスルファニル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例3Bにおいて実施例3Aに代えて実施例81Bを用いることで、標題化合物を製造した。
4−ブロモ−5−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
実施例81C(98mg)の水(2mL)中溶液にN−ブロモコハク酸イミド(150mg)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。追加のN−ブロモコハク酸イミド(50mg)を加え、反応液を24時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、メチレンクロライドで希釈した。層を分離し、水層を追加のメチレンクロライドで抽出した(2回)。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−3−(5−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピナコラート
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例81Dを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(メチルスルホニル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例81Eを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.04(d、5、1H)、7.79(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、3H)、7.36(d、2H)、7.30(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.89(t、2H)、3.80(s、2H)、3.02(d、2H)、2.19(m、11H)、1.57(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
2−{[3,5−ジメチル−7−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]オキシ}エタノール
実施例38C(4.5g)のエタン−1,2−ジオール(12mL)中溶液に、窒素下にトリエチルアミン(3mL)を加えた。マイクロ波条件下に(Biotage)、混合物を加熱して150℃として45分間経過させた。混合物を水(100mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、20%酢酸エチル/ヘキサン(1リットル)と次に5%メタノール/メチレンクロライド(1リットル)で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。
2−({3,5−ジメチル−7−[(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エタノール
実施例82A(3.69g)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を冷却し(−78℃)、それに窒素下にn−BuLi(20mL、2.5Mヘキサン中溶液)を加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。ヨードメタン(10mL)を注射器によって加え、混合物をさらに3時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応混合物を反応停止し、酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、5%メタノール/メチレンクロライドで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1−({3,5−ジメチル−7−[2−(ヒドロキシ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例16Eにおいて実施例16Dに代えて実施例82Bを用いることで、標題化合物を製造した。
メタンスルホン酸2−({3−[(4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エチル
実施例82C(2.1g)のメチレンクロライド(30mL)中溶液を冷却し(0℃)、それにトリエチルアミン(1.42g)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(0.542g)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例82D(2.5g)の2Mメチルアミン/メタノール(15mL)中溶液を、マイクロ波条件下に(Biotage)加熱して100℃として20分間経過させた。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(400mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(60mL)、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
tert−ブチル[2−({3−[(4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エチル]メチルカーバメート
実施例82E(2.2g)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液にBOC2O(1.26g)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、20%酢酸エチル/メチレンクロライドで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル{2−[(3,5−ジメチル−7−{[5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)オキシ]エチル}メチルカーバメート
実施例59Cにおいて実施例59Bに代えて実施例82Fを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{1−[(3−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エトキシ}−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
3:1比のジオキサンおよび水(40mL)の溶液を窒素で45分間脱気した。この溶液を実施例1E(01.5g)、実施例82G(1.48g)、カリウムホスフェート(02.82g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.121g)および1,3,5,7−テトラメチル−6−テトラデカン−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.194g)に加えた。混合物を脱気し、窒素下に加熱して90℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mLで3回)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、20%から40%酢酸エチル/メチレンクロライドの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[2−(メチルアミノ)エトキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例82Hを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.21(s、1H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.43(m、4H)、6.96(d、1H)、4.96(s、2H)、3.89(m、6H)、3.54(m、2H)、3.01(t、4H)、2.55(t、3H)、2.10(s、3H)、1.42(s、2H)、1.31(m、4H)、1.08(m、6H)、0.87(s、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[3−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
2−[2−(2−{[3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]オキシ}エトキシ)エトキシ]エタノール
20%から100%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)の勾配で溶離を行うGilsonシステムでのRP−HPLCによって標題化合物を精製するという変更を加え、実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例26Aを用い、メタノールに代えて2,2′−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
2−{2−[2−({3−[(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エタノール
実施例83A(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を冷却し(−78℃)、それにn−BuLi(5mL、2.5Mヘキサン中溶液)を加えた。反応混合物を90分間撹拌し、ヨウ化メチル(1mL)を加えた。反応混合物を−78℃で90分間撹拌し、トリフルオロ酢酸1滴を加えることで反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、濃縮して乾固させた。残留物を、それ以上精製せずに後の段階で用いた。
2−{2−[2−({3−[(4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エタノール
実施例83B(0.54g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に環境下で、N−ヨードコハク酸イミド(0.35g)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、粗反応溶液を、20%から100%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)の勾配で溶離を行うGilsonシステムでのRP−HPLCによって精製して、標題化合物を得た。
2−{2−[2−({3−[(4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}−N−メチルエタンアミン
実施例83C(0.445g)およびトリエチルアミン(0.5mL)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を冷却し(0℃)、それにメタンスルホニルクロライド(0.07mL)を加えた。混合物を3時間撹拌し、20mLマイクロ波反応容器に移し入れた。メタンアミン(4mL、2Mメタノール中溶液)を加え、マイクロ波(Biotage)条件下に、混合物を加熱して100℃として20分間経過させた。反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を40%から100%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)の勾配で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(Analogixシステム、C18 SF40−300gカラム)によって精製して、標題生成物を得た。
tert−ブチル(2−{2−[2−({3−[(4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)メチルカーバメート
実施例82Fにおいて実施例82Eに代えて実施例83Dを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチルメチル[2−(2−{2−[(3−{[5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]カーバメート
実施例59Cにおいて実施例59Bに代えて実施例83Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[5−メチル−1−({3−[(2,2,5−トリメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザトリデカン−13−イル)オキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例83Fを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(5−メチル−1−{[(3−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例83Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.86(bs、1H)、8.37(s、1H)、8.04(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.47(m、2H)、7.36(m、2H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.96(s、1H)、3.88(dd、2H)、3.56(m、4H)、3.46(m、3H)、3.06(m、4H)、2.55(m、3H)、2.09(m、5H)、1.48(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({8−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2′−オキシラン]−8−カルボン酸ベンジル
磁気撹拌バー、温度計および冷却管を取り付けた500mLの三頸丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(163mL)、カリウムtert−ブトキシド(6.6g、純度95%)およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム(13.0g)を入れた。混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル(10.0g)のテトラヒドロフラン(37mL)中溶液を1回で加えた。反応混合物をさらに2時間還流した。混合物を冷却して室温とし、トルエン(100mL)および水で希釈した。水層を分離し、トルエンで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を水で洗浄し(40mLで3回)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
3−ホルミル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル
実施例84A(3.5g)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を冷却し(0℃)、それに三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(0.82mL)を加えた。混合物を3から5℃で3時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、次に酢酸エチル(200mL)を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し(2回)、濃縮して乾固させた。トルエンを加え、混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
3−(ヒドロキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル
実施例84B(3.4g)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、NaBH4(0.5g)を加えた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル(300mL)および水(50mL)に加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒留去によって粗標題化合物を得た。
3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル
実施例2Aにおいて1−アダマンタンメタノールに代えて実施例84Cを用い、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールに代えて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({8−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例1Fにおいて実施例1Aに代えて実施例84Dを用い、次に実施例2Cにおいて実施例2Bに代えてその生成物を用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(s、1H)、8.04(d、1H)、7.49(m、16H)、6.94(d、1H)、5.06(m、2H)、4.94(s、2H)、3.89(m、3H)、3.00(m、2H)、1.84(m、3H)、1.59(m、2H)、1.29(m、6H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−6′−オキソ−1′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1′,6′−ジヒドロ−3,3′−ビピリジン−2−カルボン酸
1−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−5−ブロモピリジン−2(1H)−オン
NaH(185mg、4.63mmol、鉱油中60%分散品)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中懸濁液に環境条件下で、5−ブロモピリジン−2(1H)−オン(700mg、4.02mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、1−(ブロモメチル)アダマンタン(968mg4.22mmol)を加えた。混合物を加熱して120℃として終夜経過させ、冷却して室温とし、水およびエーテルを加えることで反応停止した。層を分離し、水層を追加のエーテルで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。5%から30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
1′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−6−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6′−オキソ−1′,6′−ジヒドロ−[3,3′−ビピリジン]−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例85Aを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−6′−オキソ−1′−(トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメチル)−1′,6′−ジヒドロ−3,3′−ビピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例85Bを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.04(d、1H)、7.80(d、1H)、7.66−7.54(m、3H)、7.50−7.31(m、5H)、7.01(d、1H)、6.39(d、1H)、4.98(s、2H)、3.90(t、2H)、3.66(s、2H)、3.01(t、2H)、1.92(bs、3H)、1.68−1.46(m、12H)。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(ヒドロキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−1H−ピラゾール
20%から100%アセトニトリル/水(0.1体積%トリフルオロ酢酸含有)の勾配で溶離を行うGilsonシステムでのRP−HPLCによって標題化合物を精製するという変更を加え、実施例7Bにおいて実施例7Aに代えて実施例38Cを用い、メタノールに代えて2,2′−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(ヒドロキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例83Bにおいて実施例83Aに代えて実施例86Aを用いることで、標題化合物を製造した。
1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(ヒドロキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例83Cにおいて実施例83Bに代えて実施例86Bを用いることで、標題化合物を製造した。
1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール
実施例83Dにおいて実施例83Cに代えて実施例86Cを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル(2−{2−[2−({3−[(4−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,7−ジメチルトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)メチルカーバメート
実施例82Fにおいて実施例82Eに代えて実施例86Dを用いることで、標題化合物を製造した。
tert−ブチル[2−(2−{2−[(3,5−ジメチル−7−{[5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]メチルカーバメート
実施例59Cにおいて実施例59Bに代えて実施例86Eを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[1−({3,5−ジメチル−7−[(2,2,5−トリメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザトリデカン−13−イル)オキシ]トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル}メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル
実施例4Cにおいて実施例4Aに代えて実施例86Fを用いることで、標題化合物を製造した。
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(1−{[3,5−ジメチル−7−(2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イル]メチル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸
実施例2Cにおいて実施例2Bに代えて実施例86Gを用いることで、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、ジメチルスルホキシド−d6)δppm12.85(bs、1H)、8.33(bs、2H)、8.03(d、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.48(m、3H)、7.36(m、2H)、7.28(s、1H)、6.95(d、1H)、4.95(s、2H)、3.86(m、4H)、3.63(m、2H)、3.55(s、4H)、3.05(d、4H)、2.56(t、2H)、2.10(s、3H)、1.27(m、6H)、1.06(m、6H)、0.85(s、6H)。
Claims (5)
- 6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルオキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルアミノ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−シアノ−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファニル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルファモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルカルバモイル]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルメチル]アミノ}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−[2−シアノ−3−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸;
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸;および
6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−(2−メチル−3−{メチル[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イル]スルファモイル}フェニル)ピリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 - 化合物が、6−[8−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−3−{2−メチル−3−[トリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−1−イルメトキシ]フェニル}ピリジン−2−カルボン酸である、請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
- 賦形剤および治療上有効量の請求項1または2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための医薬の製造における、使用。
- 治療上有効量の請求項1または2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および治療上有効量の1種類の別の治療薬もしくは複数の別の治療薬を含む、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための組成物。
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