KR102019643B1 - 암 및 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스 유도제로서의 ８­카바모일­２­（２，３­이치환된 피리드­６­일）­１，２，３，４­테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

암 및 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스 유도제로서의 ８­카바모일­２­（２，３­이치환된 피리드­６­일）­１，２，３，４­테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질이 발현되는 질환, 예를 들면, 암의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014044946545-pct00162

상기 화학식 I에서,
X는 헤테로아릴이고;
Y1은 페닐렌 또는 C5-6 헤테로아릴렌이고;
L1은 링커이고;
Y2는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11 등이다.

Description

암 및 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스 유도제로서의 ８­카바모일­２­（２，３­이치환된 피리드­６­일）­１，２，３，４­테트라하이드로이소퀴놀린 유도체{8-CARBAMOYL-2-(2,3-DISUBSTITUTED PYRID-6-YL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES}
본 출원은 2011년 10월 14일에 출원된 미국 가출원 제61/547,162호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 전문은 인용에 의해 포함된다.
발명의 분야
본 발명은, Bcl-xL 항-아폽토시스성 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질이 발현되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
아폽토시스는 모든 살아있는 종의 조직 항상성을 위한 필수적인 생물학적 과정으로서 인식된다. 특히 포유 동물에서, 초기 배아 발생을 조절하는 것으로 나타났다. 이후의 시기(Later in life)에, 세포 사멸은 잠재적으로 위험한 세포(예: 암성 결함을 갖는 세포)가 제거되는 디폴트(default) 메카니즘이다. 몇몇의 아폽토시스성 경로는 밝혀졌고, 가장 중요한 것 중 하나는 아폽토시스의 미토콘드리아(또한 "내인성"로서 언급됨) 경로의 주요한 조절자인 Bcl-2 부류의 단백질과 관련된다. 다음 문헌을 참조한다[참조: Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219]. 구조적 상동성 도메인 BH1, BH2, BH3 및 BH4는 이러한 부류의 단백질의 특성이다. Bcl-2 부류의 단백질은 추가로 각각의 단백질이 얼마나 많은 상동성 도메인을 포함하는지에 따라 그리고 이들의 생물학적 활성(즉, 아폽토시스 유발성 또는 항-아폽토시스성 기능을 갖는지의 여부)에 따라 3개의 하위부류로 분류될 수 있다.
제1 서브그룹은 모든 4개의 상동성 도메인, 즉, BH1, BH2, BH3 및 BH4를 갖는 단백질을 포함한다. 이들의 일반적인 효과는 항-아폽토시스성이고, 이는 세포 사멸 과정 출발로부터 세포를 보존하는 것이다. 단백질, 예를 들면, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 및 Bfl-1/A1은 이러한 제1 서브그룹의 구성원이다. 제2 서브그룹에 속하는 단백질은 3개의 상동성 도메인 BH1, BH2 및 BH3을 포함하고, 아폽토시스 유발성 효과를 갖는다. 이러한 제2 서브그룹의 2개의 주요한 대표적인 단백질은 Bax 및 Bak이다. 마지막으로, 제3 서브그룹은 단지 BH3 도메인을 포함하는 단백질로 구성되고, 이러한 서브그룹의 구성원은 보통 "BH3-단독(only) 단백질"로서 언급된다. 세포에서 이들의 생물학적 효과는 아폽토시스 유발성이다. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, 및 Puma는 이러한 제3 하위부류의 단백질의 예이다. Bcl-2 부류 단백질이 세포 사멸을 조절하는 정확한 메카니즘은 여전히 전적으로 알려지지 않았고, 이러한 메카니즘을 이해하는 것이 과학 커뮤니티의 활발한 연구 영역이다. Bcl-2 부류 단백질에 의한 세포 사멸 조절의 하나의 가설에서, BH3-단독 단백질은 추가로 이들의 조절 기능에 따라 "활성제"(예: Bim 및 Bid) 또는 "감작제"(예: Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, 및 Puma) 단백질 중 어느 것으로 범주화된다.
조직 항상성의 핵심은 세포에서 단백질의 3개의 서브그룹 간의 상호작용의 정교한 균형을 성취하는 것이다. 최근 연구는 Bcl-2 부류 단백질의 아폽토시스 유발성 및 항-아폽토시스성 서브그룹이 상호작용하여 세포가 예정된 세포 사멸을 겪도록 하는 메카니즘을 설명하기 위해 노력해 왔다. 세포에서 세포내 또는 세포외 신호를 받은 후, BH3-단독 단백질의 번역후 또는 전사 활성화가 일어난다. BH3-단독 단백질은 하나의 단계로서 세포에서 미토콘드리아 막 상 아폽토시스 유발성 단백질 Bax 및 Bak의 활성화를 포함하는 아폽토시스성 케스케이드의 기본적인 유도제이다. 미토콘드리아 막에 이미 고정되거나 미토콘드리아 막으로 이동하는 Bax 및/또는 Bak의 활성화시, Bax 및/또는 Bak는 올리고머화되어, 미토콘드리아 외막 침투(MOMP), 시토크롬 C의 방출, 및 효과기 카스파제의 다운스트림 활성화를 야기하고, 궁극적으로 세포 아폽토시스를 야기한다. 몇몇 연구원들은 다음과 같은 가설을 세운다: 특정한 BH3-단독 단백질(예: Puma, Bim, Bid)은 "활성제"이고, 이들 단백질이 직접적으로 아폽토시스 유발성 단백질 Bax 및 Bak를 결속(engage)하여 MOMP를 개시하는 반면, 다른 BH3-단독 단백질(예: Bad, Bik 및 Noxa)은 "감작제"이고, 항-아폽토시스성 단백질(예: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1)을 결합하고 상기 "활성제" BH3-단독 단백질을 변위시키고 "해제(freeing-up)"하여 Bax 및 Bak 올리고머화를 간접적으로 유도하고, 후속적으로, 아폽토시스 유발성 단백질(예: Bax, Bak)에 결합하고 이를 활성화시켜 세포 사멸을 유도한다. 다른 연구원들은 다음과 같이 제시한다: 항-아폽토시스성 단백질이 직접적으로 Bax 및 Bak를 결속하고 격리시키고, 모든 BH3-단독 단백질이 항-아폽토시스성 단백질(예: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1)에 결합하여 이러한 상호작용을 조절하고, 이는 Bax 및 Bak 방출을 야기한다. 다음 문헌을 참조한다[참조: Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859]. 항아폽토시스성 및 아폽토시스 유발성 Bcl-2 부류 단백질이 아폽토시스를 조절하는 정확한 상호작용이 여전히 논의하에 있지만, BH3-단독 단백질의 항-아폽토시스성 Bcl-2 부류 단백질로의 결합을 억제하는 화합물이 세포에서 아폽토시스를 촉진한다는 것을 나타내는 대규모의 과학적 증거가 있다.
아폽토시스성 경로 조절곤란은 다수의 중요한 질환의 병리학에 관련되고, 이러한 질환은, 예를 들면, 신경퇴행성 상태(상향-조절된 아폽토시스), 예를 들면, 알츠하이머병; 및 증식성 질환(하향-조절된 아폽토시스), 예를 들면, 암, 자가면역 질환 및 전-혈전성(pro-thrombotic) 상태이다.
하나의 측면에서, 하향-조절된 아폽토시스(및 보다 특히 Bcl-2 부류의 단백질)가 암성 악성종양(cancerous malignancy)의 개시에 연관된다는 암시는 이러한 여전히 규정하기 힘든 질환을 표적화하는 신규한 방법을 나타낸다. 연구는, 예를 들면, 항-아폽토시스성 단백질, Bcl-2 및 Bcl-xL이, 다수의 암 세포 타입에서 과발현되는 것을 나타내었다. 다음 문헌을 참조한다[참조: Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; 및 Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110]. 이러한 탈조절의 효과는 그렇지 않으면 정상 상태에서 아폽토시스를 겪을 변형된 세포의 생존이다. 조절되지 않은 증식과 관련된 이들 결함의 반복은 암성 발달의 출발점인 것으로 생각된다. 추가로, 연구는 BH3-단독 단백질이 질환에 걸린 동물에서 발현되는 경우 종양 억제인자로서 작용할 수 있다는 것을 나타내었다.
이들 발견 뿐만 아니라 다수의 다른 발견은 암을 표적화하기 위한 약물 발견에서 새로운 전략을 출현가능하게 하였다. BH3-단독 단백질의 효과를 모방할 수 있는 소분자가 세포에 진입할 수 있고, 항-아폽토시스성 단백질 과발현을 극복할 수 있다면, 아폽토시스성 과정을 다시 고쳐놓을 수 있다. 이러한 전략은 보통 아폽토시스성 탈조절(비정상 생존)의 결과인 내약성 문제를 완화시킬 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
연구원들은 또한 혈소판이 또한 내인성 아폽토시스성 경로를 통하여 예정된 세포 사멸을 수행하는 필수적인 아폽토시스성 기구(apoptotic machinery)(예: Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, 시토크롬 c, 카스파제-9, 카스파제-3 및 APAF-1)를 포함한다는 것을 입증하였다. 순환하는 혈소판 생성이 정상 생리학적 과정이지만, 다수의 질환은 혈소판의 과다 또는 목적하지 않은 활성화에 의해 야기되거나 악화된다. 상기한 사항은 포유동물에서 혈소판에서 항-아폽토시스성 단백질을 억제할 수 있고 혈소판의 수를 감소시킬 수 있는 치료제가 혈소판의 과다 또는 목적하지 않은 활성화를 특징으로 하는 전-혈전성 상태 및 질환을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 시사한다.
본 발명자들은, Bcl-2, Bcl-w 및 Bcl-xL을 포함하는 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 서브세트에 강하게 결합하지만, Mcl-1 및 A1에는 단지 약하게 결합하는 소분자 BH3-단독 단백질 미메틱의 부류, 즉, ABT-737 및 ABT-263(이는 메카니즘-기반 세포독성을 나타냄)을 개발하였다. 이들 화합물을 동물 연구에서 시험하였고, 단일 제제로서 특정한 이종이식 모델에서 세포독성 활성을 입증하였고, 뿐만 아니라, 병용 사용시 다른 이종이식 모델에서 다수의 화학요법제의 효과를 개선시켰다. 다음 문헌을 참조한다[참조: Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; 및 van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399]. 이들 생체내 연구는 아폽토시스성 경로 조절곤란과 관련된 질환의 치료를 위한 항-아폽토시스성 Bcl-2 부류 단백질의 억제제의 잠재적 유용성을 제시한다.
항-아폽토시스성 Bcl-2 부류 단백질 구성원의 자연 발현 수준은 상이한 세포 타입에서 다양하다. 예를 들면, 신생 혈소판에서, Bcl-xL 단백질은 높게 발현되고 혈소판의 세포 사멸(수명)을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 또한, 특정한 암 세포 타입에서, 암 세포의 생존은 하나 이상의 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질 부류 구성원의 과발현에 의해 야기되는 아폽토시스성 경로의 조절곤란 때문이다. 암성 및 정상(즉, 비-암성) 세포 둘 다에서 아폽토시스를 조절하는 Bcl-2 부류의 단백질의 중요한 역할 및 Bcl-2 부류 단백질 발현의 인지된 인터-세포(inter-cell) 타입 가변성의 관점에서, 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질(들)의 하나의 타입 또는 서브세트, 예를 들면, 특정한 암 타입에서 과발현되는 항-아폽토시스성 Bcl-2 부류 구성원을 선택적으로 표적화하고, 바람직하게는 이에 결합하는 소분자 억제제를 갖는 것이 유리하다. 이러한 선택적 화합물은 또한 임상적 현장에서 특정한 이점을 부여할 수 있는데, 예를 들면, 그 중에서도 투약 용법 선택의 유연성, 정상 세포에서 감소된 정확한 표적(on-target) 독성 효과를 제공한다(예를 들면, 림프구감소증은 Bcl-2 결핍 마우스에서 관찰되었다). 다음 문헌을 참조한다[참조: Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704].
상기한 관점에서, 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질, 예를 들면, Bcl-xL 항-아폽토시스성 단백질의 하나의 타입 또는 서브세트의 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 소분자 치료법이 당해 기술분야에서 요구된다. 본 발명은 적어도 이러한 요구를 수행한다.
발명의 요지
이에 따라, 본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 억제제로서 유용한 화합물들 또는 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들로서, 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112014044946545-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 헤테로아릴이고; 여기서, X로 나타낸 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Y1은 페닐렌 또는 C5-6 헤테로아릴렌이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y1은 R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00002
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 중수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R2는, 상기 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 임의로 형성하고;
R3은, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는, 각각의 경우, NR12R13, OR12, CN, NO2, 할로겐, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 및 R14로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6A는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 R8로서의 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10 및 R11, 또는 R10 및 R9는, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13, 또는 R12 및 R14는, 각각의 경우, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 임의로 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R15로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 O-(C1-4 알킬), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 또는 트리아졸릴이다.
화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피리디닐 또는 페닐이다.
화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 또는 트리아졸릴이고, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피리디닐 또는 페닐이고, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다.
화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 또는 트리아졸릴이고; Z1은
Figure 112014044946545-pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피리디닐 또는 페닐이고; Z1은
Figure 112014044946545-pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피리디닐 또는 페닐이고; L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 또는 트리아졸릴이고; L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다.
화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 또는 트리아졸릴이고; L1은 (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피리디닐 또는 페닐이고; L1은 (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다.
또한 또다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[3,5-디메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(스피로[3.5]논-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
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6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
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N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
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3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일옥시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(모르폴린-4-일설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]카바모일}피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)(1,1-2H2)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카바모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-시아노-1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-2-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[2-시아노-3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)페닐]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-[사이클로옥틸(메틸)아미노]-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]카바모일}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-({1-[2-(메틸설포닐)에톡시]사이클로옥틸}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[메틸(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐)아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]설파모일}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[(3-메틸-2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-N-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(5-메톡시스피로[2.5]옥트-5-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3,5-디메틸-7-[2-(메틸아미노)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({8-[(벤질옥시)카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-6'-옥소-1'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1',6'-디하이드로-3,3'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들.
또다른 양태는, 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양태는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
약어 및 정의
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 관련되어 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당해 기술분야의 숙련가들에게 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 용어의 의미 및 범위는 분명해야 하지만, 모든 잠재적 애매모호함에 대해, 본 발명에 제공된 정의는 모든 사전적 또는 외부의 정의 보다 관례를 따른다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는(including)", 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함한다(includes)" 및 "포함된(included)"의 사용은, 제한되지 않는다. 본 특허 출원(특허청구범위를 포함함)에서 단어 "포함한다(comprise)" 또는 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"의 사용과 관련하여, 출원인들은 다음 사항을 유의한다: 달리 문맥에서 요구하지 않는 한, 이들 단어는 명확한 이해를 기초로 하여 사용되고, 이들 단어는 배타적으로 해석되기 보다는 포괄적으로 해석되고, 출원인들은 이들 용어 각각이 하기 특허청구범위를 포함하는 본 특허 출원을 설명하는 것으로 해석되는 것을 의도한다. 임의의 치환체에서 또는 본 발명의 화합물에서 또는 그밖의 본 발명의 화학식에서 1회 이상 발생하는 변수에 대하여, 각각의 발생에 대한 이의 정의는 모든 다른 발생에서 이의 정의에 독립적이다. 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물으로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있는 화합물이다.
본 발명의 모든 조합에 대해 적합한 원자가가 유지되는 것으로 이해됨을 의미하고, 하나 이상의 원자를 갖는 일가 모이어티(monovalent moieties)는 좌측 말단을 통해 부착되고, 이가 모이어티는 좌측에서 우측으로 그린다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 다음 용어는, 달리 반대로 기재되지 않는 한, 하기 기재된 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 통상적으로 1 내지 약 10개의 탄소 원자; 또는 또다른 양태에서, 1 내지 약 8개의 탄소 원자; 또다른 양태에서, 1 내지 약 6개의 탄소 원자; 또다른 양태에서, 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 포화된 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 및 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 하나 이상의 이중 결합 및 통상적으로 2 내지 약 10개의 탄소 원자; 또는 또다른 양태에서, 2 내지 약 8개의 탄소 원자; 또다른 양태에서, 2 내지 약 6개의 탄소 원자; 또다른 양태에서, 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 예는 에테닐(비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 3-부테닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 하나 이상의 삼중 결합 및 통상적으로 2 내지 약 10개의 탄소 원자; 또는 또다른 양태에서, 2 내지 약 8개의 탄소 원자; 또다른 양태에서, 2 내지 약 6개의 탄소 원자; 또다른 양태에서, 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 예는 에티닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐 등을 포함한다.
용어 "카보사이클릴"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알킬"), 부분적으로 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된(즉, "아릴") 3 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 하이드로카빌 치환체를 의미한다("환 원자"는, 사이클릭 치환체의 환 또는 환들을 형성하기 위해, 함께 결합되는 원자이다). 카보사이클릴은 단일-환(모노사이클릭) 또는 폴리사이클릭 환 구조일 수 있다.
카보사이클릴은 통상적으로 3 내지 8개의 환 원자, 보다 통상적으로 3 내지 6개의 환 원자, 더욱 보다 통상적으로 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 단일 환 구조일 수 있다. 이러한 단일-환 카보사이클릴의 예는 사이클로프로필(사이클로프로파닐), 사이클로부틸(사이클로부타닐), 사이클로펜틸(사이클로펜타닐), 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실(사이클로헥사닐), 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로옥타닐, 및 페닐을 포함한다. 카보사이클릴은 대안적으로 폴리사이클릭(즉, 하나 이상의 환을 포함할 수 있다)일 수 있다. 폴리사이클릭 카보사이클릴의 예는 브릿징되고 융합된 스피로사이클릭 카보사이클릴을 포함한다. 스피로사이클릭 카보사이클릴에서, 하나의 원자는 두개의 상이한 환에 공통된다. 스피로사이클릭 카보사이클릴의 예는 스피로펜타닐, 스피로[3.5]노나닐, 및 스피로[2.5]옥타닐을 포함한다. 브릿징된 카보사이클릴에서, 환은 적어도 2개의 공통의 인접하지 않은 원자를 공유한다. 브릿징된 카보사이클릴의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 및 아다만타닐(트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐)을 포함한다. 융합된-환 카보사이클릴 시스템에서, 2개 이상의 환은 함께 융합될 수 있고, 이에 따라 2개의 환은 하나의 공통의 결합을 공유한다. 2- 또는 3-융합된 환 카보사이클릴의 예는 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐(테트랄리닐), 인데닐, 인다닐(디하이드로인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 및 데칼리닐을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 3 내지 14개의 탄소 환 원자를 포함하는 포화 사이클릭 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 사이클로알킬은 단일 탄소 환일 수 있고, 이는 통상적으로 3 내지 8개의 탄소 환 원자 및 보다 통상적으로 3 내지 6개의 환 원자를 포함한다. 단일-환 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐, 및 사이클로옥타닐을 포함한다. 사이클로알킬은 대안적으로 폴리사이클릭일 수 있거나 하나 이상의 환을 포함할 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알킬의 예는 브릿징되고 융합된 스피로사이클릭 카보사이클릴을 포함한다. 브릿징된 사이클로알킬의 예는 아다만타닐 (트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐), 및 바이사이클로[3.1.1]헵타닐을 포함한다.
용어 "Cx-Cy 사이클로알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, "C3-C7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 환 시스템을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 3 내지 14개의 탄소 환 원자를 포함하는 부분 포화 사이클릭 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 사이클로알케닐은 단일 탄소 환일 수 있고, 이는 통상적으로 3 내지 8개의 탄소 환 원자 및 보다 통상적으로 4 내지 6개의 환 원자를 포함한다. 단일-환 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 사이클로알케닐은 대안적으로 폴리사이클릭일 수 있거나 하나 이상의 환을 포함할 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알케닐의 예는 브릿징되고 융합된 스피로사이클릭 카보사이클릴을 포함한다. 브릿징된 사이클로알케닐의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐을 포함한다.
용어 "Cx-Cy 사이클로알케닐"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알케닐 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, "C4-C7 사이클로알케닐"은 4 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알케닐 환 시스템을 의미한다.
용어 "아릴"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 6 내지 14개의 탄소 환 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릴을 의미한다. 아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다(즉, 하나 이상의 환을 포함할 수 있다). 폴리사이클릭 방향족 환의 경우에, 폴리사이클릭 시스템 중 단지 하나의 환은 불포화될 필요가 있고, 반면 나머지 환(들)은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화될 수 있다. 아릴의 예는 페닐, 나프탈레닐, 인데닐, 인다닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
용어 "아릴렌"은 이가 아렌을 의미한다.
용어 "페닐렌"은 이가 벤젠을 의미한다.
몇몇의 경우, 치환체(예: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 아릴) 내의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy-"로 지시되고, 여기서, x는 탄소 원자 수의 최소값이고 y는 최대값이다. 따라서, 예를 들면, "C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 언급한다. 추가로 설명하기 위해, "C3-C8-사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 환 원자를 포함하는 포화된 하이드로카빌 환을 의미한다.
용어 "Cx-y 측쇄 알킬"은 x 내지 y개의 탄소를 포함하는 포화된 하이드로카빌 치환체를 의미하고, 여기서, 부착은 디알킬 삼가- 또는 트리알킬 사가- 탄소 라디칼을 통해 일어난다. 이러한 치환체의 예는 이소펜타닐(펜탄-3-일), 네오펜타닐(2,2-디메틸프로판-2-일), 헵탄-4-일, 및 2,6-디메틸헵탄-4-일을 포함한다.
용어, "C3-11 측쇄 알킬"은 3 내지 11개의 탄소를 포함하는 포화된 하이드로카빌 치환체를 의미하고, 부착은 디알킬 삼가- 또는 트리알킬 사가-탄소 라디칼을 통해 일어난다.
용어 "수소"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 수소 라디칼을 의미하고, -H로 묘사될 수 있다.
용어 "하이드록시"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -OH를 의미한다.
용어 "카복시"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-OH를 의미한다.
용어 "아미노"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -NH2를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 불소 라디칼(-F로 묘사될 수 있음), 염소 라디칼(-Cl로 묘사될 수 있음), 브롬 라디칼(-Br로 묘사될 수 있음), 또는 요오드 라디칼(-I로 묘사될 수 있음)을 의미한다.
치환체가 "치환된"으로 기재되는 경우, 비-수소 라디칼은 치환체의 탄소 또는 질소 상의 수소 라디칼의 위치에 존재한다. 따라서, 예를 들면, 치환된 알킬 치환체는, 적어도 하나의 비-수소 라디칼이 알킬 치환체 상 수소 라디칼의 위치에 존재하는 알킬 치환체이다. 설명을 위해, 모노플루오로알킬은 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이다. 치환체 상 하나 이상의 치환이 존재하는 경우, 각각의 비-수소 라디칼은 (달리 기재되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
치환체가 "임의로 치환된"으로 기재되는 경우, 치환체는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 치환체가 비-수소 라디칼의 특정 수 이하로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 치환체는 (1) 치환되지 않거나; (2) 비-수소 라디칼의 특정 수 이하로 치환되거나, 치환체 상 치환가능한 위치의 최대 수 이하로(최대 수 보다 적은 수 어느 것으로) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 치환체가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재되는 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은, 단지 헤테로아릴이 가질 수 있는 치환가능한 위치 만큼 많은 수 이하의 비-수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시하기 위해, 테트라졸릴(단지 하나의 치환가능한 위치를 갖는다)은 하나의 비-수소 라디칼 이하로 임의로 치환될 수 있다. 추가로 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 1급 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 반면, 2급 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
본 특허 출원은 용어 "치환체" 및 "라디칼"을 상호교환하여 사용한다.
접두어 "할로"는, 상기 접두어가 부착된 치환체가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 치환되는 것을 지시한다. 예를 들면, 할로알킬은 적어도 하나의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 대체된 알킬 치환체를 의미한다. 할로알킬의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 1,1,1-트리플루오로에틸을 포함한다. 치환체가 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환되는 경우, 이들 할로겐 라디칼은 (달리 나타내지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있다는 것으로 인식되어야 한다.
접두어 "퍼할로"는 상기 접두어가 부착된 치환체 상 모든 수소 라디칼이 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 대체되는 것을 나타내고, 즉, 치환체 상 각각의 수소 라디칼은 할로겐 라디칼로 대체된다. 모든 할로겐 라디칼이 동일한 경우, 상기 접두어는 통상적으로 할로겐 라디칼과 동일하게 한다. 따라서, 예를 들면, 용어 "퍼플루오로"는 접두어가 부착된 치환체 상 모든 수소 라디칼이 불소 라디칼로 치환됨을 의미한다. 예시하기 위해, 용어 "퍼플루오로알킬"은 염소 라디칼이 각각의 수소 라디칼의 위치에 존재하는 알킬 치환체를 의미한다.
용어 "카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-를 의미한다.
용어 "아미노카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-NH2를 의미한다.
용어 "옥소"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) (=O)를 의미한다.
용어 "옥시"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 에테르 치환체를 의미하고, -O-로 묘사될 수 있다.
용어 "하이드록시알킬"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -알킬-OH를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -알킬-NH2를 의미한다.
용어 "알킬옥시"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 알킬에테르 치환체, 즉, -O-알킬을 의미한다. 이러한 치환체의 예는 메톡시(-O-CH3), 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시를 포함한다.
용어 "알킬카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-알킬을 의미한다.
용어 "아미노알킬카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-알킬-NH2를 의미한다.
용어 "알킬옥시카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-O-알킬을 의미한다.
용어 "카보사이클릴카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-카보사이클릴을 의미한다.
유사하게는, 용어 "헤테로사이클릴카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "카보사이클릴알킬카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-알킬-카보사이클릴을 의미한다.
유사하게는, 용어 "헤테로사이클릴알킬카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-알킬-헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "카보사이클릴옥시카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-O-카보사이클릴을 의미한다.
용어 "카보사이클릴알킬옥시카보닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -C(O)-O-알킬-카보사이클릴을 의미한다.
용어 "티오" 또는 "티아"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 황 라디칼에 의한 대체를 의미하고, 즉, 티아에테르(thiaether) 치환체는 이가 황 원자가 에테르 산소 원자의 위치에 존재하는 에테르 치환체를 의미한다. 이러한 치환체는 -S-로 묘사될 수 있다. 예를 들면, "알킬-티오-알킬"은 알킬-S-알킬(알킬-설파닐-알킬)을 의미한다.
용어 "티올" 또는 "설프하이드릴"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 설프하이드릴 치환체를 의미하고, -SH로 묘사될 수 있다.
용어 "(티오카보닐)"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 카보닐을 의미하고, 여기서, 산소 원자는 황으로 대체되었다. 이러한 치환체는 -C(S)-로 묘사될 수 있다.
용어 "설포닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -S(O)2-를 의미한다.
용어 "아미노설포닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -S(O)2-NH2를 의미한다.
용어 "설피닐" 또는 "설프옥시도"는 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) -S(O)-를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 포화된(즉, "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 포화된(즉, "헤테로사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된(즉, "헤테로아릴") 총 3 내지 14개의 환 원자를 포함하는 환 구조를 의미한다. 환 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자(즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 환 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴은 단일-환(모노사이클릭) 또는 폴리사이클릭 환 구조일 수 있다.
헤테로사이클릴은 단일 환일 수 있고, 이는 통상적으로 3 내지 7개의 환 원자, 보다 통상적으로 3 내지 6개의 환 원자, 더욱 보다 통상적으로 5 내지 6개의 환 원자를 포함한다. 단일-환 헤테로사이클릴의 예는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오페닐(티오푸라닐), 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함함), 옥사트리아졸릴(1,2,3,4-옥사트리아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트리아졸릴을 포함함), 디옥사졸릴(1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 또는 1,3,4-디옥사졸릴을 포함함), 1,4-디옥사닐, 디옥소티오모르폴리닐, 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피리디닐(아지닐), 피페리디닐, 디아지닐(피리다지닐(1,2-디아지닐), 피리미디닐(1,3-디아지닐), 또는 피라지닐(1,4-디아지닐)을 포함함), 피페라지닐, 트리아지닐(1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,2,3-트리아지닐)을 포함함), 옥사지닐(1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 또는 1,4-옥사지닐을 포함함)), 옥사티아지닐(1,2,3-옥사티아지닐, 1,2,4-옥사티아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 또는 1,2,6-옥사티아지닐을 포함함)), 옥사디아지닐(1,2,3-옥사디아지닐, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐, 또는 1,3,5-옥사디아지닐을 포함함)), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 피리도닐(피리드-2(1H)-오닐 및 피리드-4(1H)-오닐을 포함함), 푸란-2(5H)-오닐, 피리미도닐(피라미드-2(1H)-오닐 및 피라미드-4(3H)-오닐을 포함함), 옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-이미다졸-2(3H)-오닐, 피리다진-3(2H)-오닐, 및 피라진-2(1H)-오닐을 포함한다.
헤테로사이클릴은 대안적으로 폴리사이클릭일 수 있다(즉, 하나 이상의 환을 포함할 수 있다). 폴리사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 브릿징되고 융합된 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 포함한다. 스피로사이클릭 헤테로사이클릴에서, 하나의 원자는 두개의 상이한 환에 공통된다. 브릿징된 헤테로사이클릴에서, 상기 환은 적어도 2개의 공통의 인접하지 않은 원자를 공유한다. 브릿징된 헤테로사이클릴의 예는 2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸을 포함한다. 융합된-환 헤테로사이클릴에서, 2개 이상의 환은 함께 융합될 수 있고, 이에 따라 2개의 환이 하나의 공통된 결합을 공유한다. 2개 또는 3개의 환을 포함하는 융합된 환 헤테로사이클릴의 예는 이미다조피라지닐(이미다조[1,2-a]피라지닐을 포함함), 이미다조피리디닐(이미다조[1,2-a]피리디닐을 포함함), 이미다조피리다지닐(이미다조[1,2-b]피리다지닐을 포함함), 티아졸로피리디닐(티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 및 티아졸로[4,5-c]피리디닐을 포함함), 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐(피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐을 포함함), 및 프테리디닐을 포함한다. 융합된-환 헤테로사이클릴의 다른 예는 벤조-융합된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 디하이드로크로메닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴(이소벤즈아졸릴, 슈도이소인돌릴), 인돌레니닐(슈도인돌릴), 이소인다졸릴(벤즈피라졸릴), 벤즈아지닐(퀴놀리닐(1-벤즈아지닐) 또는 이소퀴놀리닐(2-벤즈아지닐)을 포함함), 프탈아지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐(신놀리닐(1,2-벤조디아지닐) 또는 퀴나졸리닐(1,3-벤조디아지닐)을 포함함), 벤조피라닐(크로마닐 또는 이소크로마닐을 포함함), 벤족사지닐(1,3,2-벤족사지닐, 1,4,2-벤족사지닐, 2,3,1-벤족사지닐, 또는 3,1,4-벤족사지닐을 포함함), 벤조[d]티아졸릴, 및 벤즈이속사지닐(1,2-벤즈이속사지닐 또는 1,4-벤즈이속사지닐을 포함함)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 포화된 헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "Cx-Cy 헤테로사이클로알킬"은 x 내지 y개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, "C3-C7 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 7개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "Cx-Cy 헤테로사이클로알케닐"은 x 내지 y개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, "C3-C7 헤테로사이클로알케닐"은 3 내지 7개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 (단독으로 또는 또다른 용어(들)와 조합하여) 5 내지 14개의 환 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로아릴은 단일 환 또는 2 또는 3개의 융합된 환일 수 있다. 헤테로아릴의 예는 6-원 환 치환체, 예를 들면, 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐; 5-원 환 치환체, 예를 들면, 트리아졸릴, 피롤릴, 이미다질, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5-원 융합된 환 치환체, 예를 들면, 이미다조피라지닐(이미다조[1,2-a]피라지닐을 포함함) 이미다조피리디닐(이미다조[1,2-a]피리디닐을 포함함), 이미다조피리다지닐(이미다조[1,2-b]피리다지닐을 포함함), 티아졸로피리디닐(티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 및 티아졸로[4,5-c]피리디닐을 포함함), 벤조[d]티아졸릴, 벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐, 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 환, 예를 들면, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 벤족사지닐을 포함한다. 헤테로아릴은 또한 방향족(4N+2 파이 전자) 공명 기여자(resonance contributors)를 갖는 헤테로사이클일 수 있고, 예를 들면, 피리도닐(피리드-2(1H)-오닐 및 피리드-4(1H)-오닐을 포함함), 피리미도닐(피라미드-2(1H)-오닐 및 피라미드-4(3H)-오닐을 포함함), 피리다진-3(2H)-오닐 및 피라진-2(1H)-오닐이다.
용어 "Cx-Cy 헤테로아릴"은 x 내지 y개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, "C5-C6 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로아릴 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로아릴렌"은 이가 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
다성분 치환체에 붙은 접두어는 단지 제1 성분에 적용한다. 예시하기 위해, 용어 "알킬사이클로알킬"은 다음 2개의 성분을 포함한다: 알킬 및 사이클로알킬. 따라서, C1-C6-알킬사이클로알킬 상 C1-C6- 접두어는 알킬사이클로알킬의 알킬 성분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고; C1-C6-접두어는 사이클로알킬 성분을 기술하지 않는다는 것음 의미한다. 추가로 예시하기 위해, 할로알킬옥시알킬에서의 접두어 "할로"는 알킬옥시알킬 치환체의 단지 알킬옥시 성분이 하나 이상의 할로겐 라디칼로 치환되는 것을 나타낸다. 할로겐 치환이 대안적으로 또는 추가로 알킬 성분에서 발생할 수 있는 경우, 치환체는 "할로알킬옥시알킬" 보다는 대신에 "할로겐-치환된 알킬옥시알킬"로서 기술될 수 있다. 마지막으로, 할로겐 치환이 단지 알킬 성분에 발생할 수 있는 경우, 치환체는 대신에 "알킬옥시할로알킬"로서 기술될 수 있다.
용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질환 및/또는 이의 수반되는 증상을 완화시키거나 없애는 방법을 언급한다.
용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질환의 발병 및/또는 이의 수반되는 증상을 예방하거나 피험자가 질환을 얻는 것을 차단하는 방법을 언급한다. 본 발명에 사용된 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환의 발병 및/또는 이의 수반되는 증상을 지연시킴을 포함하고, 피험자가 질환을 얻을 위험을 감소시킴을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되는 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하고 상기 증상을 어느 정도까지 완화시키기 위해 충분하게 투여되는 화합물의 양을 언급한다.
용어 "조절하다(modulate)"는 키나제의 기능, 또는 활성을 증가시키거나 감소시키는 화합물의 능력을 언급한다. 본 발명에 사용된 이의 다양한 형태인 "조절(Modulation)"은 키나제와 관련된 활성의 길항작용(antagonism), 효능작용(agonism), 부분 길항작용 및/또는 부분 효능작용을 포함함을 의도한다. 키나제 억제제는, 예를 들면, 이에 결합시키거나, 부분적으로 또는 전적으로 자극을 차단하거나, 감소시키거나, 예방하거나, 활성을 지연시키거나, 비활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 신호 전달을 하향 조절하는 화합물이다. 키나제 활성제는, 예를 들면, 이에 결합시키거나, 자극하거나, 증가시키거나, 개방하거나, 활성화시키거나, 촉진하거나, 활성을 향상시키거나, 감작화시키거나, 신호 전달을 상향 조절하는 화합물이다.
본 발명에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 병용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함함을 의도한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이고, 수용자에게 유해하지 않아야 하는 것을 의미한다.
"피험자(subject)"는 본 발명에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류(예: 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 바람직한 양태에서, 피험자는 사람이다.
본원에서 사용되는 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴-옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸-메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, S-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질 (페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.
화합물
기하이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열로 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유할 수 있고, 여기서, 칸-인골드-프리로그 우선순위 법칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)으로 결정되는 바와 같이, 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 반대면들 위의 고차 치환체들을 나타내고, 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 동일 면 위의 고차 치환체들을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체는 때때로 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 지정된다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열로 비대칭 치환된 탄소원자를 함유할 수 있고, 여기서, 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에 정의된 바와 같다. R 배열 및 S 배열의 양이 동일한 비대칭 치환된 탄소원자를 갖는 화합물은 이들 탄소원자에서 라세미성이다. 하나의 배열이 나머지 하나의 배열을 초과하는 원자는, 과량, 바람직하게는 약 85 내지 90% 과량, 보다 바람직하게는 약 95 내지 99% 과량, 보다 더 바람직하게는 약 99%를 초과하는 과량으로 존재하는 배열이 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미체 혼합물, 상대 및 절대 입체이성체, 및 상대 및 절대 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
동위원소 풍부한 또는 표지된 화합물
본 발명의 화합물은 천연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지된 또는 -풍부한 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 원자 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다.
또다른 양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약을 용이하게 이용 가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 기재된 실시예 및 반응식에 기재된 과정을 수행하여 용이하게 제조할 수 있다. 몇몇 경우에, 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리하여 정상 원자를 이의 동위원소로 교환할 수 있고, 예를 들면, 중수소에 대한 수소를 D2SO4/D2O와 같은 중수소산(deuteric acid)의 작용에 의해 교환할 수 있다. 이에 더하여, 관련 과정 및 중간체가, 예를 들면, 문헌[참조; Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003)]; PCT 공보 제WO1997010223호, 제WO2005099353호, 제WO1995007271호, 제WO2006008754호; 미국 특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국 특허 출원 공보 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 및 제20090082471호에 기재되어 있고, 상기 방법은 인용에 의해 포함된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검정에서 Bcl-xL 억제제의 효능을 측정하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 비-동위원소-표지된 모 화합물의 작용 메카니즘 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사 경로를 조사하기 위해 약제학적 연구에서 사용되었다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사적 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물을 고안하는데 중요한데, 그 이유는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성이거나 발암성인 것으로 판명되기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
또한, 비-방사성 동위원소 함유 약물, 예를 들면, "중질 약물(heavy drug)"이라고 불리는 중수소화된 약물은 Bcl-xL 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 부존량(natural abundance) 이상으로 증가시키는 것을 풍부(enrichment)라고 부른다. 풍부의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%를 포함한다. 정상 원자의 약 15% 이하를 중동위원소(heavy isotope)로 대체하고, 설치류 및 개를 포함한 포유동물에서 수일 내지 수주 동안 유지시켰으며, 이때 최소한의 부작용이 관찰되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 체액의 15% 내지 23% 정도로 많이 중수소로 단시간에 대체하는 것은 독성을 야기하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
약물의 안정한 동위원소 표지화(isotope labeling)는 pKa 및 지질 용해도와 같은 물리-화학적 특성을 바꿀 수 있다. 이러한 효과 및 변경은, 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우에, 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중의 일부는 비표지된 것과는 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 한가지 중요한 예외가 있다: 중동위원소의 증가된 질량 때문에, 중동위원소와 다른 원자를 포함한 임의의 결합은 경동위원소(light isotope)와 다른 원자 간의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 전환(enzymatic transformation)의 부위에 동위원소를 삽입하는 것은 상기 반응을 느리게 할 것이며, 잠재적으로 비-동위원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 변화시킬 것이다.
화학식 I의 화합물에서 X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p에 대한 적합한 그룹은 독립적으로 선택된다. 본 발명의 기재된 양태는 조합될 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 예를 들면, X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p 중 어느 것에 대한 양태들은 X, Y1, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p 중 다른 것에 대해 정의된 양태들과 조합될 수 있다는 것이 고려된다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 억제제로서 유용한 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들로서, 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014044946545-pct00005
상기 화학식 I에서,
X는 헤테로아릴이고; 여기서, X로 나타낸 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Y1은 페닐렌 또는 C5-6 헤테로아릴렌이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y1은 R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 중수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R2는, 상기 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 임의로 형성하고;
R3은, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는, 각각의 경우, NR12R13, OR12, CN, NO2, 할로겐, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 및 R14로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6A는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 R8로서의 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10 및 R11, 또는 R10 및 R9는, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13, 또는 R12 및 R14는, 각각의 경우, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 임의로 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R15로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 O-(C1-4 알킬), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; p는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 R2는 독립적으로 중수소 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, m, n, 및 p는 0이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 치환되지 않는다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Z1은
Figure 112014044946545-pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00008
이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00009
이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00010
이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00011
이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, Y1은 페닐렌 또는 C5-6 헤테로아릴렌이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y1은 R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 페닐렌 또는 C5-6 헤테로아릴렌이고; 여기서, Y1로 나타낸 상기 페닐렌 및 C5-6 헤테로아릴렌은 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 페닐렌 또는 C5-6 헤테로아릴렌이고; 여기서, Y1로 나타낸 상기 페닐렌 및 C5-6 헤테로아릴렌은 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R5는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 또는 페닐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 또는 트리아졸릴이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피리디닐 또는 페닐이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 또는 페닐이고; 여기서, Y1로 나타낸 상기 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 및 페닐은 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 화학식 I의 또다른 양태에서, Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 또는 페닐이고; 여기서, Y1로 나타낸 상기 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 및 페닐은 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R5는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 하나의 양태에서, L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 I의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다. 화학식 I의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다.
화학식 I의 또다른 양태에서,
X는 헤테로아릴이고;
Y1은 페닐렌 또는 C5-6 헤테로아릴렌이고; 여기서, Y1은 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00012
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R5는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소이고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬은 R16, OR16, SO2R16, 및 NHR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1 또는 2이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0 또는 1이고;
m은 0이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0이다.
또한 또다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[3,5-디메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(스피로[3.5]논-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(프로판-2-일옥시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-4-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일옥시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
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N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(모르폴린-4-일설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]카바모일}피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)(1,1-2H2)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카바모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-시아노-1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-2-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[2-시아노-3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)페닐]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-[사이클로옥틸(메틸)아미노]-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]카바모일}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-({1-[2-(메틸설포닐)에톡시]사이클로옥틸}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[메틸(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐)아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]설파모일}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[(3-메틸-2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-N-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(5-메톡시스피로[2.5]옥트-5-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3,5-디메틸-7-[2-(메틸아미노)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({8-[(벤질옥시)카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-6'-옥소-1'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1',6'-디하이드로-3,3'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들을 제공한다.
[화학식 II]
Figure 112014044946545-pct00013
상기 화학식 II에서,
X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p는 화학식 I에 대해 본원에서 기재한 바와 같고; Rx는 Y1 상 치환체에 대해 본원에서 기재한 바와 같고, o는 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 억제제로서 유용한 화합물 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들로서, 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112014044946545-pct00014
상기 화학식 II에서,
X는 헤테로아릴이고; 여기서, X로 나타낸 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00015
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 중수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R2는, 상기 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 임의로 형성하고;
R3은, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는, 각각의 경우, NR12R13, OR12, CN, NO2, 할로겐, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 및 R14로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6A는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 R8로서의 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10 및 R11, 또는 R10 및 R9는, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13, 또는 R12 및 R14는, 각각의 경우, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 임의로 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R15로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 O-(C1-4 알킬), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; p는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 R2는 독립적으로 중수소 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, m, n, 및 p는 0이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 치환되지 않는다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[dc]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Z1은
Figure 112014044946545-pct00016
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00017
이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00018
이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00019
이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00020
이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, o는 0이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 또는 3이고; Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 또는 3이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 또는 3이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R5는 C1-6 알킬이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 1 또는 2이고; Rx는 R5 또는 CN이고; R5는 CH3이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 CN이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 Cl이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5이고; R5는 CH3이다.
화학식 II의 하나의 양태에서, L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 II의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다. 화학식 II의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다.
화학식 II의 또다른 양태에서,
X는 헤테로아릴이고;
Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00021
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R5는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소이고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬은 R16, OR16, SO2R16, 및 NHR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1 또는 2이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0 또는 1이고;
m은 0이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 또는 2이고;
p는 0이다.
또한 또다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-시아노-1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-2-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[(3-메틸-2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들을 제공한다.
[화학식 III]
Figure 112014044946545-pct00022
상기 화학식 III에서,
X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p는 화학식 I에 대해 본원에서 기재한 바와 같고; Rx는 Y1 상 치환체에 대해 본원에서 기재한 바와 같고, o는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 억제제로서 유용한 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들로서, 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112014044946545-pct00023
상기 화학식 III에서,
X는 헤테로아릴이고; 여기서, X로 나타낸 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00024
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 중수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R2는, 상기 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 임의로 형성하고;
R3은, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는, 각각의 경우, NR12R13, OR12, CN, NO2, 할로겐, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 및 R14로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6A는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 R8로서의 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10 및 R11, 또는 R10 및 R9는, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13, 또는 R12 및 R14는, 각각의 경우, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 임의로 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R15로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 O-(C1-4 알킬), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
o는 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; p는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 R2는 독립적으로 중수소 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, m, n, 및 p는 0이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 치환되지 않는다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Z1은
Figure 112014044946545-pct00025
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00026
이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00027
이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00028
이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00029
이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, o는 0이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 1 또는 2이고; Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 1 또는 2이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 1 또는 2이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R5는 C1-6 알킬이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 1 또는 2이고; Rx는 R5, Cl, 또는 CN이고; R5는 CH3이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 CN이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 Cl이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5이고; R5는 CH3이다.
화학식 III의 하나의 양태에서, L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 III의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다. 화학식 III의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다.
화학식 III의 또다른 양태에서,
X는 헤테로아릴이고;
Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00030
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R5는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소이고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬은 R16, OR16, SO2R16, 및 NHR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1 또는 2이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0 또는 1이고;
m은 0이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0, 1, 또는 2이고;
p는 0이다.
또한 또다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 III의 화합물에 관한 것이다:
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[3,5-디메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(스피로[3.5]논-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(프로판-2-일옥시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(모르폴린-4-일설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]카바모일}피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)(1,1-2H2)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-({1-[2-(메틸설포닐)에톡시]사이클로옥틸}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-N-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
6-[8-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(5-메톡시스피로[2.5]옥트-5-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3,5-디메틸-7-[2-(메틸아미노)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({8-[(벤질옥시)카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들을 제공한다.
[화학식 IV]
Figure 112014044946545-pct00031
상기 화학식 IV에서,
X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p는 화학식 I에 대해 본원에서 기재한 바와 같고; Rx는 Y1 상 치환체에 대해 본원에서 기재한 바와 같고, o는 0 또는 1이다.
본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 억제제로서 유용한 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들로서, 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IV
Figure 112014044946545-pct00032
상기 화학식 IV에서,
X는 헤테로아릴이고; 여기서, X로 나타낸 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Rx는 R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00033
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 중수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R2는, 상기 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 임의로 형성하고;
R3은, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는, 각각의 경우, NR12R13, OR12, CN, NO2, 할로겐, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 및 R14로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6A는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 R8로서의 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10 및 R11, 또는 R10 및 R9는, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13, 또는 R12 및 R14는, 각각의 경우, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 임의로 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R15로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 O-(C1-4 알킬), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; p는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 R2는 독립적으로 중수소 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, m, n, 및 p는 0이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 치환되지 않는다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Z1은
Figure 112014044946545-pct00034
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IV의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00035
이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00036
이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00037
이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00038
이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, o는 0이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 0 또는 1이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R5는 C1-6 알킬이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5, Cl, 또는 CN이고; R5는 CH3이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 CN이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 Cl이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5이고; R5는 CH3이다.
화학식 IV의 하나의 양태에서, L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 IV의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다. 화학식 IV의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다.
화학식 IV의 또다른 양태에서,
X는 헤테로아릴이고;
Rx는 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬 또는 C8-14 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00039
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R5는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소이고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬은 R16, OR16, SO2R16, 및 NHR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1 또는 2이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0 또는 1이고;
m은 0이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0이다.
또한 또다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다:
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들을 제공한다.
[화학식 V]
Figure 112014044946545-pct00040
상기 화학식 V에서,
X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p는 화학식 I에 대해 본원에서 기재한 바와 같고; Rx는 Y1 상 치환체에 대해 본원에서 기재한 바와 같고, o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 억제제로서 유용한 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들로서, 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
화학식 V
Figure 112014044946545-pct00041
상기 화학식 V에서,
X는 헤테로아릴이고; 여기서, X로 나타낸 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00042
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 중수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R2는, 상기 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 임의로 형성하고;
R3은, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는, 각각의 경우, NR12R13, OR12, CN, NO2, 할로겐, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 및 R14로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6A는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 R8로서의 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10 및 R11, 또는 R10 및 R9는, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13, 또는 R12 및 R14는, 각각의 경우, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 임의로 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R15로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 O-(C1-4 알킬), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; p는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 R2는 독립적으로 중수소 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, m, n, 및 p는 0이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 치환되지 않는다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Z1은
Figure 112014044946545-pct00043
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 V의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00044
이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00045
이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00046
이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00047
이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, o는 0이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 3, 또는 4이고; Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 3, 또는 4이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 3, 또는 4이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R5는 C1-6 알킬이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 1 또는 2이고; Rx는 R5 또는 CN이고; R5는 CH3이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 CN이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 Cl이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5이고; R5는 CH3이다.
화학식 V의 하나의 양태에서, L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 V의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다. 화학식 V의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다.
화학식 V의 또다른 양태에서,
X는 헤테로아릴이고;
Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00048
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R5는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소이고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬은 R16, OR16, SO2R16, 및 NHR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1 또는 2이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0 또는 1이고;
m은 0이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0이다.
또한 또다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 V의 화합물에 관한 것이다:
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-4-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일옥시]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카바모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[2-시아노-3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)페닐]피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]카바모일}페닐)피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[메틸(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐)아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]설파모일}페닐)피리딘-2-카복실산; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들을 제공한다.
[화학식 VI]
Figure 112014044946545-pct00049
상기 화학식 VI에서,
X, L1, Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n, 및 p는 화학식 I에 대해 본원에서 기재한 바와 같고; Rx는 Y1 상 치환체에 대해 본원에서 기재한 바와 같고, o는 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 하나의 양태는 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질의 억제제로서 유용한 화합물들 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들로서, 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VI
Figure 112014044946545-pct00050
상기 화학식 VI에서,
X는 헤테로아릴이고; 여기서, X로 나타낸 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R4로 임의로 치환되고;
Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00051
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1는, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 중수소, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R2는, 상기 탄소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 임의로 형성하고;
R3은, 각각의 경우, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는, 각각의 경우, NR12R13, OR12, CN, NO2, 할로겐, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13, NR12S(O)2R14, NR12S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R14 및 R14로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6A는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHS(O)2R15, NR15S(O)2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR15SO2R15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO2R16, C(O)R16, CO(O)R16, OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R16, NR16C(O)R16, NHS(O)2R16, NR16S(O)2R16, NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16)2, NR16C(O)NHR16, NR16C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16SO2R16, SO2NH2, SO2NHR16, SO2N(R16)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 R8로서의 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R10 및 R11, 또는 R10 및 R9는, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬 및 (CH2)1-4 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13, 또는 R12 및 R14는, 각각의 경우, 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 임의로 결합되어 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R15로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 O-(C1-4 알킬), NH2, C(O)NH2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 하이드록시알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1, 2, 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; p는 0, 1, 또는 2이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, n은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 R2는 독립적으로 중수소 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, m, n, 및 p는 0이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 헤테로아릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 치환되지 않는다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고, 이들은 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 치환되지 않는다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 OR12 또는 할로겐이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 1개의 R4로 치환되고, R4는 Cl, F, 또는 메톡시이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, X는 벤조[d]티아졸릴이고, 이는 2개의 R4로 치환되고, 각각의 R4는 독립적으로 F이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, Z1은 C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, S(O)2R9, S(O)2NR10R11, N(R10)S(O)2R11, NR10C(=NR11)NR10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR10R11, 할로겐, NO2, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; Z1은
Figure 112014044946545-pct00052
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 VI의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00053
이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00054
이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00055
이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, Z1은
Figure 112014044946545-pct00056
이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, o는 0이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 또는 3이고; Rx는, 각각의 경우, R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N5, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 또는 3이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 1, 2, 또는 3이고; Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R5는 C1-6 알킬이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 1 또는 2이고; Rx는 R5 또는 CN이고; R5는 CH3이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 CN이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 Cl이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, o는 1이고; Rx는 R5이고; R5는 CH3이다.
화학식 VI의 하나의 양태에서, L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, C8-14 사이클로알케닐, C8-14 헤테로사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알케닐이고; 이들은 C3-8 사이클로알칸, C3-8 사이클로알켄, 벤젠, C5-6 헤테로아렌, C3-8 헤테로사이클로알칸, 및 C3-8 헤테로사이클로알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 환에 임의로 융합되고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 VI의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)q이고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이고; q는 1 또는 2이다. 화학식 VI의 또다른 양태에서, L1은 (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2는 C8-14 사이클로알킬, 및 C8-14 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; s는 0이고; r은 0 또는 1이고; R6A는 수소, 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소이다.
화학식 VI의 또다른 양태에서,
X는 헤테로아릴이고;
Rx는, 각각의 경우, R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r, 및 (CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 C8-14 사이클로알킬, 또는 C8-14 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, Y2는 R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
Z1은
Figure 112014044946545-pct00057
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R5는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소이고;
R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬은 R16, OR16, SO2R16, 및 NHR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, 아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3, 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
q는 1 또는 2이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
여기서, 상기 s 및 r의 합은 0 또는 1이고;
m은 0이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0이다.
또한 또다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다:
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-[사이클로옥틸(메틸)아미노]-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-3,4'-비피리딘-2-카복실산; 및 이들의 치료학적으로 허용되는 염들, 대사물질들, 전구체들, 대사물질들의 염들, 및 전구체들의 염들.
약제학적 조성물, 병용 요법, 치료 방법, 및 투여
또다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한 또다른 양태는, 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암의 치료 방법을 포함한다.
또한 또다른 양태는, 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 자가면역 질환의 치료 방법을 포함한다.
또한 또다른 양태는, 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또한 또다른 양태는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 또다른 양태는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다,
또한 또다른 양태는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 또다른 양태는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 포함하는, 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또한 또다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 환자에게 투여함을 포함하는, 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질이 발현되는 환자에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 또다른 양태는, 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또한 또다른 양태는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
시험관내 또는 생체내 대사 과정에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물의 대사산물이 또한 항-아폽토시스 Bcl-xL 단백질과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
시험관내 또는 생체내에서 대사되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있는 특정한 전구체 화합물이 또한 항-아폽토시스 Bcl-xL 단백질의 발현과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 산 부가 염, 염기성 부가 염 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 화합물의 염은 화합물의 분리 동안 또는 후속하는 정제 동안 제조된다. 화합물의 산 부가 염은 화합물과 산의 반응으로부터 유도된 것이다. 예를 들면, 상기 화합물의 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 비카보네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세틱, 트리플루오로아세틱, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 염이 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다. 상기 화합물의 염기성 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 수산화물, 카보네이트 또는 비카보네이트와 상기 화합물의 반응으로부터 유도된 것이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 구강내, 안내, 경구, 삼투압, 비경구(근육내, 복강내, 흉골내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피 또는 질내 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 치료의 수용자, 치료되는 장애 및 이의 중증도, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능, 이의 청소율 및 또다른 약물이 동시 투여되는지의 여부에 따라 좌우된다. 환자에게 매일 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여되는 조성물을 제조하는 데 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.03 내지 약 200mg/체중 kg이다. 단일 용량 조성물은 이러한 양을 함유하거나 이의 약수(submultiple)의 조합을 함유한다.
화학식 I의 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제의 부재하에 투여될 수 있다. 부형제는, 예를 들면, 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 방향제, 방부제, 추진제, 이형제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물과 같은 첨가제 또는 캡슐화 물질을 포함한다.
고체 용량형으로 경구 투여되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로즈, 에틸 라우레에이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코즈, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 이소프로판올, 등장성 식염수, 락토즈, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 땅콩유, 인산칼륨염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화유, 참기름, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 인산나트륨염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로즈, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 액체 용량형으로 안내 또는 경구 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참기름, 물, 이들의 혼합물을 포함한다. 삼투적으로 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로즈, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 땅콩유, 링거액, 홍화유, 참기름, 대두유, U.S.P. 또는 염화나트륨 등장액, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 직장 또는 질내 투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사산물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 다른 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(Bi-특이적 T 세포 결합자(Bi-Specific T cell Engager)) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역제제, 아폽토시스성 단백질의 억제제(IAP)의 억제제, 삽입 항생제(intercalating antibiotics), 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물을 표적으로 하는 라파마이신 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로형(polo-like) 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 작은 억제성 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등과 사용되고 이들 제제 중의 하나 이상과 병용하여 사용되는 경우에 유용할 것으로 예측된다.
BiTE 항체는 두 개의 세포를 동시에 결합시킴으로써 T-세포가 암 세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이적(bi-specific) 항체이다. 그 후, T-세포가 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브(Micromet MT201), 블리나투모마브(Micromet MT103) 등을 포함한다. 이론에 결부시키지 않고, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 메카니즘 중의 하나는 퍼포린(perforin) 및 그랜자임(granzyme) B를 포함하는 세포용해성 과립 성분의 세포외방출에 의한 것이다.
siRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드를 갖는 분자이다. 변형은 세포 활성을 없애는 것이 아니라, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효력을 부여한다. 화학적 변형의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오타이드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오타이드, 2'-F-리보뉴클레오타이드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오타이드, 이들의 병용물 등을 포함한다. siRNA는 가변적인 길이(예를 들면, 10-200 bps) 및 구조(예를 들면, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지(bulges), 닉/갭(nicks/gaps), 미스매치(mismatches))를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵(active gene silencing)을 제공하도록 세포에서 프로세싱된다. 이본쇄 siRNA(dsRNA)는 각각의 가닥(평활 말단(blunt ends)) 또는 비대칭 말단(돌출부(overhangs)) 상에 동일한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수 있다. 1-2 뉴클레오타이드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 수 있을 뿐만 아니라 소정의 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에도 존재할 수 있다. 예를 들면, Mcl-1을 표적으로 하는 siRNA는 다발성 종양 세포주에서 ABT-263(즉, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드) 또는 ABT-737(즉, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 및 이의 참고문헌].
다가 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 가공되며, 일반적으로 천연 발생 항체는 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 둘 이상의 관련 또는 비관련 표적을 결합시킬 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이원 가변 도메인(dual variable domain; DVD) 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적(즉, 하나의 항원을 결합시킬 수 있음)이거나 다중특이적(즉, 둘 이상의 항원을 결합시킬 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD Ig라고 한다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 두 개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 부위당 총 6개의 CDR이 항원 결합에 관여한다.
알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보쿠온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜파란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.
혈관형성 억제제는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.
항대사산물은 ALIMTA®(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 사이토신 아라비노사이드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린과의 병용물, GEMZAR®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보사이드, 메토트렉세이트, 마이코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.
항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.
오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.
Bcl-2 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리머센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오타이드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스) 등을 포함한다.
Bcr-Abl 키나제 억제제는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티니브) 등을 포함한다.
CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.
COX-2 억제제는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕시브), BEXTRA®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕시브) 등을 포함한다.
EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 면역리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시마브), HR3, IgA　항체, IRESSA®(게피티니브), TARCEVA®(에를로티니브 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티니브) 등을 포함한다.
ErbB2 수용체 억제제는 CP-724-714, CI-1033(카네르티니브), HERCEPTIN®(트라스투주마브), TYKERB®(라파티니브), OMNITARG®(2C4, 페투주마브), TAK-165, GW-572016(요오나파르니브), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중 특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.
HSP-90 억제제는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등을 포함한다.
아폽토시스성 단백질의 억제제의 억제제는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.
항체 약물 접합체는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.
사멸 수용체 경로의 활성제는 TRAIL, TRAIL 또는 사멸 수용체(예를 들면, DR4 및 DR5)를 표적으로 하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들면, 아포마브, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주마브를 포함한다.
키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD4877, ARRY-520; CENPE 억제제, 예를 들면, GSK923295A 등을 포함한다.
JAK-2 억제제는 CEP-701(레사우르티니브), XL019 및 INCB018424 등을 포함한다.
MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.
mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제 등을 포함하고, 여기에, PI-103, PP242, PP30, 토린 1이 포함된다.
비-스테로이드성 소염제는 AMIGESIC®(살살레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(술린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등을 포함한다.
PDGFR 억제제는 C-451, CP-673, CP-868596 등을 포함한다.
백금 화학요법제는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등을 포함한다.
폴로형 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.
포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제는 워트만닌(wortmannin), LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.
트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.
VEGFR 억제제는 AVASTIN®(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYMETM(혈관형성을 억제하는 리보자임(제조원: Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) 및 Chiron, (Emeryville, CA)), 악시티니브(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타미브), NEXAVAR®(소라페니브, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티니브, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMATM(반데타니브, ZD-6474) 등을 포함한다.
항생제는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜성 독소루비신), 엘사미트루신, 레피르부신, 글라르부이신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레벡카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.
토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICON®(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 니톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등을 포함한다.
항체는 AVASTIN®(베바시주마브), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, ERBITUX®(세툭시마브), HUMAX-CD4®(자놀리무마브), IGF1R-특이적 항체, 린투주마브, PANOREX®(에드레콜로마브), RENCAREX®(WX　G250), RITUXAN®(리툭시마브), 티실리무마브, 트라스투지마브, CD20 항체 타입 I 및 II 등을 포함한다.
호르몬 요법은 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®(플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMATM(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRONTM(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXISTM(아바렐릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 이식물), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등을 포함한다.
델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포솜성 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.
PARP 억제제는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.
식물 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
프로테아좀 억제제는 VELCADE®(보르테조미브), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.
면역제제의 예는 인터페론 및 기타의 면역-증진제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 병용물 등을 포함한다. 기타의 제제는 ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타소네르민), BEXXAR®(토시투모마브), CAMPATH®(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 데카르바진, 데닐류킨, 에프라투주마브, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 멜라노마 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, MYLOTARGTM(겜투주마브 오조가미신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS®(바실러스 칼메트-게랑(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역치료제, 제조원: Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마의 특수 물질(Specific Substance of Maruyama; SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주마브), ZEVALIN®(90Y-이브리투모마브 티욱세틴) 등을 포함한다.
생물학적 반응 변형제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응을 변형시켜 이들이 항종양 활성을 갖도록 하는 제제이며, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.
피리미딘 유사체는 시타라빈(ara C 또는 아라비노사이드 C), 사이토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR®(겜시타빈), TOMUDEX®(라티트렉세드), TROXATYLTM(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등을 포함한다.
푸린 유사체는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(머캅토푸린)을 포함한다.
항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.
유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들면, 누틀린, NEDD8 억제제, 예를 들면, MLN4924 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 증진시키는 방사선감작제(radiosensitizer)로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예는 외부 빔 방사선요법, 원격요법(teletherapy), 단거리요법(brachtherapy), 밀봉 선원(sealed source) 방사선요법 및 개방 선원(unsealed source) 방사선요법 등을 포함한다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 다른 화학요법제, 예를 들면, ABRAXANETM(ABI-007), ABT-100(파네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레아스타틴 유도체) BEC2(미투모마브), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸박신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시독소루비신); O:　빈크리스틴(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPATTM(시프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 표피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전좌 도메인) 또는 TransMID-107RTM(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZONTM(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코데르몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(간글리오사이드 접합 백신), GVAX®(전립선 암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레덱킨 베수도톡스(cintredekin besudotox)), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVANTM 또는 MEPACTTM(미파무르티드), 로나파르니브, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECINTM(루비테칸), OSIDEM®(항체-기반 세포 약물), OVAREX® MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀, PANDIMEXTM(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무마브, PANVAC®-VF(연구용 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB®(카투막소마브), REVLIMID®(레날리도마이드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® LA(란레오타이드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포르), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로마이드), 테스밀리펜, 탈리도마이드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미타크(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADETM(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 캐리어), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(레틴-A), 테트란드린, TRISENOX®(삼산화비소), VIRULIZIN®, 우크라인(보다 큰 셀란딘 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAYTM(아트라센탄), XYOTAXTM(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족신), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등과 병용할 수 있다.
데이터
항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질에 대한 결합제 및 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 유용성을 시분해-형광 공명 에너지 전이(Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer; TR-FRET) 검정을 사용하여 측정하였다. Tb-항-GST 항체는 인비트로겐(Invitrogen)(카탈로그 번호 제PV4216호)으로부터 구입하였다.
프로브 합성
모든 시약은, 달리 명시하지 않는 한, 판매처로부터 입수한 대로 사용하였다. 디이소프로필에틸아민(DIEA), 디클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈(NMP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 피페리딘을 포함하는 펩타이드 합성 시약은 캘리포니아주 포스터 시티에 소재하는 어플라이드 바이오시스템스 인코포레이티드(Applied Biosystems, Inc.)(ABI) 또는 매사추세츠주 네틱에 소재하는 어메리칸 바이오어넬리티컬(American Bioanalytical)로부터 입수하였다. 예비적재된 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 아미노산 카트리지(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)는 캘리포니아주 산호세에 소재하는 ABI 또는 아나스펙(Anaspec)으로부터 입수하였다. 펩타이드 합성 수지(Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지) 및 Fmoc-Lys(Mtt)-OH는 캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 노바바이오켐(Novabiochem)으로부터 입수하였다. 단일-이성체 6-카복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(6-FAM-NHS)는 아나스펙으로부터 입수하였다. 트리플루오로아세트산(TFA)은 사우스 캐롤라이나주 웨스트 콜롬비아에 소재하는 오크우드 프로덕츠(Oakwood Products)로부터 입수하였다. 티오아니솔, 페놀, 트리이소프로필실란(TIS), 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(DODT) 및 이소프로판올은 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하였다. 매트릭스-보조된 레이저 탈착 이온화 질량-스펙트럼(Matrix-assisted laser desorption ionization mass-spectra; MALDI-MS)은 어플라이드 바이오시스템스 보이저 DE-PRO MS 상에서 기록하였다. 전기분무 질량-스펙트럼(Electrospray mass-spectra; ESI-MS)은 양성 및 음성 이온 모드 둘 다에서 Finnigan SSQ7000(제조원: Finnigan Corp., San Jose, CA) 상에서 기록하였다.
고체상 펩타이드 합성(SPPS: Solid-Phase Peptide Synthesis)을 위한 일반적인 과정
펩타이드는 250μmol 스케일 FastmocTM 커플링 사이클을 사용하여 ABI 433A 펩타이드 합성기에서 최대 250μmol의 예비적재된 왕(Wang) 수지/용기로 합성하였다. 형광체(fluorophore)의 부착지점을 제외한 1mmol 표준 Fmoc-아미노산을 함유하는 예비적재된 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH가 카트리지에 배치된다)를 전도성 피드백 모니터링(conductivity feedback monitoring)으로 사용하였다. N-말단 아세틸화는 표준 커플링 조건하에서 카트리지에서 1mmol 아세트산을 사용하여 수행되었다.
리신으로부터의 4-메틸트리틸(Mtt)의 제거
합성기로부터의 수지를 디클로로메탄으로 3회 세척하고, 습윤 상태로 유지시켰다. 95:4:1 디클로로메탄:트리이소프로필실란:트리플루오로아세트산 150mL를 30분에 걸쳐 수지 층(resin bed)을 통해 유동시켰다. 혼합물은 짙은 황색으로 되었다가 담황색으로 바래졌다. DMF 100mL를 15분 동안 상기 층을 통해 유동시켰다. 이어서, 수지를 DMF로 3회 세척하고 여과하였다. 닌하이드린 시험에서 1급 아민에 대한 강한 시그널이 나타났다.
6-카복시플루오레세인-NHS(6-FAM-NHS)로의 수지 표지화
수지를 1% DIEA/DMF 중의 6-FAM-NHS 2당량으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하거나 진탕시켰다. 완료되는 경우, 수지를 배수시키고, DMF로 3회, (1×디클로로메탄 및 1×메탄올)로 3회 세척하고, 건조시켜, 닌하이드린 시험에서 음성인 오렌지색 수지를 수득하였다.
수지-결합된 펩타이드의 절단 및 탈보호를 위한 일반적인 과정
펩타이드를 80% TFA, 5% 물, 5% 티오아니솔, 5% 페놀, 2.5% TIS 및 2.5% EDT(1mL/0.1g 수지)로 이루어진 절단 칵테일(cleavage cocktail)에서 주위 온도에서 3시간 동안 진탕시킴으로써 수지로부터 절단시켰다. 여과하고, TFA로 2회 세정하여, 수지를 제거하였다. TFA를 여액으로부터 증발시키고, 생성물을 에테르(10mL/0.1g 수지)로 침전시키고, 원심분리에 의해 회수하고, 에테르(10mL/0.1g 수지)로 2회 세척하고, 건조시켜, 조 펩타이드를 수득하였다.
펩타이드의 정제를 위한 일반적인 과정
조 펩타이드를, 100Å 공극 크기를 가진 Delta-PakTM C18 15㎛ 입자로 충전되고 아래 열거된 구배법 중의 하나로 용리되는 두 개의 25×100mm 세그먼트를 함유하는 방사 압축 컬럼 상에서 Unipoint® 분석 소프트웨어(Gilson, Inc., Middleton, WI)로 작동하는 Gilson 분취용 HPLC 상에서 정제하였다. 1회 주입당 조 펩타이드 용액(90% DMSO/물 중의 10mg/mL) 1 내지 2ml가 정제되었다. 각 수행으로부터의 생성물(들)을 함유하는 피크를 풀링하여 동결건조시켰다. 모든 분취 작업은 완충제 A: 0.1% TFA-물 및 완충제 B: 아세토니트릴을 용리제로 사용하여 20mL/분으로 수행하였다.
분석용 HPLC를 위한 일반적인 과정
분석용 HPLC는, 출발 조건에서 7분 동안 예비평형화시킨 후 120Å 공극 크기를 지닌 ODS-AQ 5㎛ 입자로 충전되고 아래에 열거된 구배법 중의 하나로 용리되는 4.6×250mm YMC 컬럼 상에서 HPLC 3D ChemStation 소프트웨어 버전 A.03.04(제조원: Hewlett-Packard. Palo Alto, CA)로 작동되는 Hewlett-Packard 1046A 형광 검출기 및 다이오드-어레이 검출기를 갖는 Hewlett-Packard 1200 시리즈 시스템 상에서 수행하였다. 용리제는 완충제 A: 0.1% TFA-물 및 용리제 B: 아세토니트릴이었다. 유속은 모든 구배에 대해 1mL/분이었다.
F-Bak: 펩타이드 프로브 아세틸-(서열번호 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(서열번호 2)INR-NH2
Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지를 일반적인 펩타이드 합성 과정을 사용하여 연장시켜 보호된 수지-결합된 펩타이드(1.020g)를 제공하였다. Mtt 그룹을 제거하고, 6-FAM-NHS로 표지화하고, 상기한 바와 같이 절단 및 탈보호하여, 조 생성물을 오렌지색 고체(0.37g)로서 수득하였다. 이 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 주요 피크에 걸친 분획을 분석용 RP-HPLC로 시험하고, 주요 피크를 가진 순수 분획을 분리하고 동결건조시켜, 표제 화합물(0.0802g)을 황색 고체로서 수득하였다; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)+].
펩타이드 프로브 F-Bak: 아세틸-(서열번호 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(서열번호 2)INR-NH2의 또다른 합성
보호된 펩타이드를, 플루오레세인(6-FAM)-표지된 리신을 제외하고는 예비-적재된 1mmol 아미노산 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(4-메틸트리틸)은 카트리지로 칭량하였다)를 사용하여 FastmocTM 커플링 사이클로 작동하는 Applied Biosystems 433A 자동 펩타이드 합성기에서 0.25mmol Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지(제조원: Novabiochem) 상에서 어셈블리하였다. 1mmol 아세트산을 카트리지에 넣고 상기한 바와 같이 커플링시켜 N-말단 아세틸 그룹을 혼입하였다. 4-메틸트리틸 그룹의 선택적 제거는, 95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)의 용액을 15분에 걸쳐 수지를 통해 유동시킨 다음 디메틸포름아미드의 흐름으로 켄칭시켜 달성하였다. 단일-이성체 6-카복시플루오레세인-NHS를 DMF 중의 1% DIEA 중에서 리신 측쇄와 반응시켰으며, 닌하이드린 시험으로 완료를 확인하였다. 펩타이드를 수지로부터 절단시키고, 측쇄를 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/물/페놀/티오아니솔/트리이소프로필실란:3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(v/v/v/v/v/v)로 처리하여 탈보호하고, 조 펩타이드를 디에틸 에테르로 침전시켜 회수하였다. 조 펩타이드를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 이의 순도 및 확인을 분석용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 및 매트릭스-보조된 레이저-탈착 질량-스펙트럼(m/z = 2137.1 ((M+H)+))으로 확인하였다.
시분해-형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 검정
시분해-형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 결합 검정을 사용하여 Bcl-2 부류 단백질(Bcl-xL) 결합 부위에 대해 F-Bak를 사용하는 본 발명의 화합물의 경쟁의 측정:
시험 화합물들을 DMSO 중에서 50μM(2x 출발 농도; 10% DMSO)에서 출발하는 일련의 희석물로 희석하고, 10μL를 384-웰 플레이트로 옮겼다. 이어서, 10μL의 단백질/프로브/항체 혼합물을 각각의 웰에 표 1에 기내된 최종 농도로 첨가하였다.
Figure 112014044946545-pct00058
이어서, 샘플을 1분 동안 진탕기에서 혼합하고, 이어서, 추가로 2시간 동안 실온에서 항온배양하였다. 각각의 검정 플레이트에 대해, 프로브/항체 및 단백질/항체/프로브 혼합물을 네가티브 및 포지티브 대조군으로서 각각 포함하였다. 형광성을 340/35nm 여기 필터 및 520/525(F-Bak) 및 495/510nm(Tb-표지된 항-his 항체) 방출 필터를 사용하는 Envision(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 해리 상수(Ki)를 왕(Wang)의 식을 사용하여 측정하였다[참조: Wang, Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360:111-114]. TR-FRET 검정을 사람 혈청(HS) 또는 소태아혈청(FBS)의 다양한 농도의 존재하에 수행할 수 있다. 대표적인 화학식 I의 화합물에 대한 TR-FRET 검정 결과(Ki: nanomolar 단위)를 표 2에 제시하고, 하기 표 2에 제공한다.
비교를 위해, TR-FRET 결합 검정을 사용하는 다른 Bcl-2 부류 단백질 결합 부위(예: Bcl-2)에 대한 화학식 I의 화합물의 경쟁 측정을 TR-FRET 검정에서 GST-Bcl-xL을 다른 GST-표지된 단백질, 예를 들면, 실험실에서(in-house) 제조한 GST-Bcl-2로 대체하여 수행하였다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 Bcl-2 부류 단백질, 예를 들면, Bcl-2 보다 Bcl-2 부류 단백질, Bcl-xL을 선택적으로 억제한다. 비교를 위해, TR-FRET 결합 검정을 사용하여 Bcl-2 결합 부위에 대해 F-Bak를 사용하는 특정 화학식 I의 화합물(즉, 표 3에서 실시예 3, 23, 45, 52 및 59)에 의한 경쟁을 측정한 데이터(Ki: micromolar 단위)는 각각 0.007, 0.016, 0.010, 0.104, 및 0.007이다.
FL5.12 세포 검정
화학식 I의 화합물의 효능을 또한 다양한 세포주 및 마우스 종양 모델을 사용하는 세포-기반 사멸 검정에서 측정할 수 있다. 예를 들면, 세포 생존력에 대한 이들의 활성은 배양된 종양형성 및 비-종양형성 세포주의 패널, 뿐만 아니라 기본적인 마우스 또는 사람 세포 집단에 대해 평가될 수 있다. 하나의 예시적인 세트의 조건에서, Bcl-XL로 형질감염시킨 마우스 FL5.12 세포를 표준 조건하에 2mM 글루타민, 1% 100mM 나트륨 피루베이트, 2% 1 M HEPES, 4μL/L의 β-머캅토에탄올, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 10% FBS, 및 10% WEHI-3B 조건 배지(IL-3에 대해)를 갖는 RPMI에서 배양하였다. 화합물 활성을 검정하기 위해, 세포를 FBS의 부재를 제외하고는 성장 배치와 동일한 IL-3-고갈된 결핍 배지 및 WEHI-3B 조건 배지내로 2일 동안 교환하였다. 이어서, 세포를 3% FBS 검정 배지(2mM 글루타민, 1% 100mM 나트륨 피루베이트, 2% 1 M HEPES, 4μL/L의 β-머캅토에탄올, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 3% FBS를 갖는 RPMI)로 교환하였다. 일련의 희석물 중 화합물들을 첨가하고, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 일련의 희석물 중 화합물들을 첨가하고, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 세포 생존력을 CellTiter-Glo 검정(Promega Corp., Madison, WI)을 사용하여 제조자의 지시에 따라 검정하였다. 개별적인 측정은 중복 값의 결과이다. 대표적인 실시예에 대한 세포 생존력 검정 결과(EC50; nanomolar 단위)는 하기 표 2에 제공한다.
Figure 112014044946545-pct00059
Figure 112014044946545-pct00060
Figure 112014044946545-pct00061
n.d. = 데이터 이용불가
Molt-4 세포 검정
Molt-4(ATCC, Manassas, VA) 사람 급성 림프구성 백혈병 세포를 10% 사람 혈청(Invitrogen, Carlsbad, CA)이 보충된 총 용적 100μL 조직 배양 배지에서 96-웰 조직 배양 플레이트에서 각 웰당 50,000개의 세포로 플레이팅하고, 5μM 내지 0.020μL의 관련 화합물의 3-배 일련의 희석액으로 처리하였다. 각각의 농도를 개별적으로 적어도 3회 이중으로 시험하였다. 화합물 처리 48시간 후 살아있는 세포의 수는 CellTiter 96® 수성 비-방사능 세포 증식 MTS 검정을 사용하여 제조자의 권고사항에 따라서 측정하였다(Promega Corp., Madison, WI). 특정 화학식 I의 화합물(즉, 표 2에서 실시예 1, 3, 10, 18, 23, 28, 45, 52, 59, 및 72)에 대한 Molt-4 세포 생존력 결과(즉, EC50; 단위 micromolar)는 각각 0.201, 0.006, 0.487, 0.024, 0.016, 0.526, 0.004, 0.029, 0.024, 및 0.035이다.
단일 용량 약동학
선택적 화합물의 단일 용량 약동학을 스프라그-돌리 래트(Charles River)에서 5mg/kg 경구 용량(n = 3)(PEG-400 중 10% DMSO)를 위관영양에 의해 투여하거나 5mg/kg IV 볼루스 용량(n = 3)(PEG-400 중 10% DMSO)에 의해 투여한 후 평가하였다. 화합물 및 내부 표준을 서로 분리하고, 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 이동상(50:50, 용적 기준)을 갖는 50mm × 3mm Keystone Betasil CN 5μm 컬럼 상에서 0.7mL/min 유속에서 오염물을 공추출하였다. 분석을 가열된 네뷸라이저 인터페이스를 갖는 Sciex API3000 생체분자 질량분석기 상에서 수행하였다. 화합물 및 내부 표준 피크 면적을 Sciex MacQuan 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 각각의 샘플의 혈장 약물 농도를 스파이크 혈장 표준 대 농도의 피크 면적 비(모체/내부 표준)의 최소 자승 선형 회귀 분석(비칭량)으로 계산하였다. 혈장 농도 데이터를 WinNonlin.3를 사용하는 다중지수 곡선 피팅에 따르게 하였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 혈장 농도-시간 프로파일에 대해 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다.
약리학에서, 생체이용률(BA)은 흡수의 하위범위이고, 체순환에 도달하는 변화되지 않은 약물의 투여된 용량의 분획을 기술하는데 사용되고, 이는 약물의 주요한 약동학 특성 중의 하나이다. 정의에 의해, 약제가 정맥내로 투여되는 경우, 이의 생체이용률은 100%이다[참조: Griffin, J.P. The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6th Ed.). New Jersey: BMJ Books]. 그러나, 약제가 다른 경로(예를 들면, 경구)를 통해 투여되는 경우, 이의 생체이용률은 일반적으로 감소하고(불완전 흡수 및 1차-통과 대사로 인해), 환자마다 다양할 수 있다. 생체이용률은 약동학에서 필수적인 수단 중의 하나인데, 생체이용률은 비-정맥내 투여 경로에 대한 용량을 계산하는 경우 고려되어야 한다. 약물 또는 제제의 생체이용률을 계산하는 한가지 방법은 경구 용량 후 혈장 농도를 정맥내 용량 후 혈장 농도로 나누는 것이다. 스프라그-돌리 래트에서 본 발명의 화합물에 대한 경구 생체이용률(% F로 나타냄)을 하기 표 3에 제공한다.
약물 발견 셋팅에서, 리핀스키(Lipinski)의 "5개의 규칙"에 의해 다음 측정의 2개 이상을 만족하는 경우 약물에 대한 불량한 경구 흡수 또는 불량한 침투일 것으로 예상된다는 것이 일반적으로 허용된다: i) 5개 초과의 수소 결합 공여자가 존재하고, ii) 분자량이 500 초과이고, iii) 10개 초과의 수소 결합 수용체(질소 및 산소 원자의 합으로서 표현됨)가 존재하고, 또는 iv) 계산된 Log P(cLogP)가 5 초과이다[참조: Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 2001, 3-26]. 사실상, 고분자량(>500) 및 높은 cLogP(>5)의 조합은 불량한 흡수 또는 침투의 가장 우수한 예측자이다. 본 발명의 화합물들은 일반적으로 분자량(>500) 및 cLogP(>5)에 관련하여 권장된 범위를 초과한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물들이 표 3에 나타낸 바와 같이 래트에서 허용가능한 경구 생체이용률을 갖는다는 것은 주목할만하다(%F > 10로 정의됨)[참조: Martin J. Med. Chem. 2005, 48, 3164].
Figure 112014044946545-pct00062
표 2에서의 데이터 및 인용된 Molt-4 데이터는 세포 맥락에서 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질을 기능적으로 억제하는 본 발명의 화합물의 유용성을 나타낸다. Bcl-xL을 과발현하는 FL5.12 세포 또는 Bcl-xL에 의존하는 사람 종양 세포주, 예를 들면, Molt-4 세포를 사멸시키는 화합물의 능력은, 항-아폽토시스성 Bcl-xL 단백질 기능을 억제하는 화합물의 능력의 직접적 측정치이다. 본 발명의 화합물은 Bcl-xL을 과발현하는 FL5.12 세포 또는 Bcl-xL에 의존하는 사람 종양 세포주, 예를 들면, Molt-4 세포를 사멸시키는데 매우 효과적이고, 이는 낮은 EC50 값에 의해 입증된다. 또한, 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전임상 설치류 연구에서 우수한 경구 생체이용률을 갖고, 이에 따라, 임상적 현장에서 경구로-투약되는 치료법으로서의 유용성을 발견할 수 있다.
Bcl-xL 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계의 장애에 있어서 화학요법에 대한 내성, 임상 성과, 질환 진행, 전반적인 예후 또는 이들 조합과 관련이 있다. 암은 혈액 및 고형 종양 타입, 예를 들면, 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수구 백혈병(단핵구성, 골수아세포성, 선암(adenocarcinoma), 혈관육종(angiosarcoma), 성상세포종, 골수단구성(myelomonocytic) 및 전골수성(promyelocytic)), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암(에스트로겐-수용체 양성 유방암 포함), 기관지 암종, 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막 암종, 만성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 만성 골수구(과립구) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선 암종, 이상증식성 변화(dysproliferative change)(이형성증(dysplasia) 및 변질형성(metaplasia)), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적혈백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신성 영양막 질환(gestational trophobalstic disease), 교모세포종, 두경부암, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암 포함), 림프관내피육종(lymphagioendothelio-sarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프모구성 백혈병, 림프종(미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식 질환, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 백혈병, 수질 암종, 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두 암종, 말초 T-세포 림프종, 송과체종양, 적혈구 증가증, 전립선암(호르몬 둔감성(불응성) 전립선암 포함), 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환암(생식 세포 고환암 포함), 갑상선암, 발덴슈트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstom's macroglobulinemia), 고환 종양, 자궁암, 윌름 종양(Wilms' tumor) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물은 배아 횡문근육종, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포성 횡문근육종, 소아 미분화 상의세포종, 소아 미분화 거대 세포 림프종, 소아 미분화 수모세포종, 중추신경계의 소아 비정형 기형/황문양 종양, 소아 이중표현형 급성 백혈병, 소아 버키트 림프종, 원시 외배엽성 종양과 같은 종양의 유잉 계통의 소아암, 소아 미만성 미분화 윌름 종양, 소아 예후 양호성 윌름 종양, 소아 교아세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수구종증(myelocytomatosis), 소아 전구-B-세포 암(예를 들면, 백혈병), 소아 골육종(psteosarcoma), 소아 횡문 신장(rhabdoid kidney) 종양, 소아 횡문근육종, 및 림프종 및 피부암과 같은 소아 T-세포 암을 포함한 소아 암 또는 신생물로부터 유도되는 Bcl-xL 단백질을 발현하는 세포의 성장을 억제할 것으로 예측된다.
자가면역 질환은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 림프증식성 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환 및 혈소판 감소증, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 애디슨병(Addison's disease), 알레르기 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 동맥경화성 질환/동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관절염(골관절염, 연소성 만성 관절염, 폐혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염 포함), 자가면역 수포성 질환, 무베타지방단백혈증, 후천성 면역결핍-관련 질환, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천성 말단청색증, 급성 및 만성 기생성 또는 전염성 과정, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류머티스 열, 급성 횡단성 척수염, 선암, 공기 주기외 박동(aerial ectopic beat), 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알콜성 간경변, 알콜-유도된 간 장애, 알콜-유도된 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식편 거부반응, 알파-l-항트립신 결핍증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 강직성 척수염 관련 폐 질환, 전각세포 변성(anterior horn cell degeneration), 항체 매개된 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류(aortic and peripheral aneurysms), 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절병증, 무력증, 천식, 운동실조증, 아토피 알레르기, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실차단, 위축성 자가면역 갑상선기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 타입-1 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 낭창성 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 자가면역 중성구감소증, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, B 세포 림프종, 골 이식 거부증, 골수 이식(BMT) 거부증, 폐쇄성 세기관지염, 각차단(bundle branch block), 화상, 악액질, 심장 부정맥, 심장 스턴 증후군(cardiac stun syndrome), 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회술 염증 반응, 연골 이식 거부증, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 혼돈성 또는 다소성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 클라미디아, 콜레오사타티스(choleosatatis), 만성 알콜중독, 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증 질환, 만성 피부점막 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 공통 가변성 면역결핍증(common varied immunodeficiency)(공동 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 결합조직 질환 관련된 간질성 폐 질환, 접촉성 피부염, 쿰스 양성(Coombs positive) 용혈성 빈혈, 폐성심(cor pulmonale), 크로이츠펠트-야콥병, 특발성 자가면역 간염, 특발성 섬유성 폐포염, 배양물 음성 패혈증, 낭포성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 크론병, 권투선수 치매, 탈수초성 질환, 뎅기열, 피부염, 피부염 강피증, 피부 질환, 피부근염/다발성 근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨성 동맥경화 질환, 진성 당뇨병, 미만성 루이소체병, 확장성 심근병증, 확장성 울혈성 심근증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저핵의 질환, 파종성 혈관내응고, 중년에서의 다운증후군, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 약물-유도된 간염, CNS 도파민, 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도되는 약물-유도된 운동 장애, 약물 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 장병증성 활액막염, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염(Epstein-Barr virus infection), 피부홍통증, 추체외 및 소뇌 장애, 가족성 식혈세포성 림프조직구증(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis), 태아 흉선 이식 거부증(fetal thymus implant rejection), 프리드라이히 운동실조증, 기능적 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저병, 위 궤양, 거대세포 동맥염, 사구체신염(glomerular nephritis), 사구체신염(glomerulonephritides), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 1차성 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 통풍성 관절염, 기관 또는 조직의 이식편 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, B군 연쇄구균(group B streptococci; GBS) 감염, 그레이브스병, 혈철증 관련 폐 질환, 모발성 세포 백혈병, 모발성 세포 백혈병, 할러로르덴-스파츠 병(Hallerrorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독 증후군/혈전용해성 혈소판감소성 자반증(thrombolytic thrombocytopenic purpura), 출혈, 헤노흐-쇤라인 푸르푸레아(Henoch-Schoenlein purpurea), A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선 기능 저하증, 헌팅톤 무도병, 과운동성 장애(hyperkinetic movement disorder), 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선 기능 항진증, 운동기능감소증(hypokinetic movement disorder), 시상하부-뇌하수체-부신축 평가(hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation), 특발성 애디슨병, 특발성 백혈구감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소증, 특이적 간 질환(idiosyncratic liver disease), 유아성 척수성 근위축증, 감염 질환, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아성 악성 빈혈, 소아성 류마티스 관절염, 소아성 척수성 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병(Kawasaki's disease), 신장 이식 거부, 레지오넬라(legionella), 리슈만편모충증, 나병, 피질 척수계의 병변, 선상 IgA 질환, 지혈증, 간 이식 거부증, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 남성 불임 특발성 또는 NOS, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌수막염, 수막알균혈증, 신장의 현미경적 혈관염(microscopic vasculitis), 편두통, 미토콘드리아 다발적 질환(mitochondrial multisystem disorder), 혼합 결합조직 질환, 혼합 결합조직 질환 관련 폐 질환, 모노클로날 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다계통 변성(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환(Royal Free Disease), 중증 근무력증, 신장의 현미경적 혈관염, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 골수형성이상 증후군, 심근경색증, 심근 허혈성 질환, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신증후군, 신경퇴행성 질환, 신경성 I 근위축증(neurogenic I muscular atrophy), 호중구감소성 열(neutropenic fever), 비-알콜성 지방간염, 복부 대동맥 및 이의 가지의 폐색, 폐쇄성 동맥 질환, 장기 이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 수술, 장기비대, 골관절염, 골다공증, 난소부전, 췌장 이식 거부증, 기생충 질환, 부갑상선 이식 거부증, 파킨슨병, 골반염, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 다년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상동맥경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 뉴모시스티스 카리니 폐렴(pneumocystis carinii pneumonia), 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 모노클로날 감마글로불린병증 및 피부 변화 증후군), 관류 후 증후군(post perfusion syndrome), 펌프 후 증후군(post pump syndrome), MI 심장절개술-후 증후군(post-MI cardiotomy syndrome), 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 간염, 원발성 점액수종, 원발성 폐 고혈압, 원발성 경화성 담관염, 원발성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 타입 1 건선, 타입 2 건선, 건선성 관절병증, 결합조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 증상, 염증후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노 현상 및 질환(Raynaud's phenomenon and disease), 레이노병, 레프섬병(Refsum's disease), 규칙성의 협소한 QRS 빈맥, 라이터병(Reiter's disease), 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 척추염, 유육종증(sarcoidosis), 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 강피증, 노인 무도병, 루이소체 타입의 노인성 치매, 패혈증 증후군, 폐혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증(seronegative arthropathy), 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 쇼그렌병 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식편 거부증, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부증, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 척수성 운동실조증, 척수소뇌 변성, 척추관절병증, 척추관절병증, 타입 I 산발성 다분비선 결핍증, 타입 II 산발성 다분비선 결핍증, 스틸병(Still's disease), 연쇄상구균 근염(streptococcal myositis), 뇌졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신성 과민증(systemic anaphylaxis), 전신성 염증 반응 증후군, 전신성 발병 소아 류미티스 관절염(systemic onset juvenile rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스-관련 폐 질환, 전신 경화증, 전신 경화증-관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 다카야스병/동맥염(Takayasu's disease/arteritis), 모세혈관확장증, Th2 타입 및 Th1 타입 관련 질환, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판 감소증, 갑상선염, 독성, 독성 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 타입-2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 흑색가시세포증을 지닌 타입 B 인슐린 내성, 타입 III 과민 반응, 타입 IV 과민증, 궤양성 대장염성 관절병증, 궤양성 대장염, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장판막증, 하지정맥류, 혈관염, 혈관염성 미만성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반증 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스-관련 혈구포식세포 증후군(vital-associated hemaphagocytic syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베르니케-코르샤코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 윌슨병(Wilson's disease), 기관 또는 조직의 이종이식편 거부증, 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라-관련 관절병증(salmonella-associated arthropathy) 등을 포함한다.
반응식 및 실험
다음의 약어는 제시된 의미를 갖는다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘을 의미하고; AD-mix-β는 (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 및 K2SO4의 혼합물을 의미하고; 9-BBN은 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난을 의미하고; Boc는 3급-부톡시카보닐을 의미하고; (DHQD)2PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에틸 에테르를 의미하고; DBU는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 의미하고; DIBAL은 수소화디이소부틸알루미늄을 의미하고; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘을 의미하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄을 의미하고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미하고; dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)-부탄을 의미하고; dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 의미하고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미하고; dppm은 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄을 의미하고; EDAC·HCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 의미하고; Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐을 의미하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N'N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; HMPA는 헥사메틸포스포르아미드를 의미하고; IPA는 이소프로필 알콜을 의미하고; MP-BH3은 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드를 의미하고; TEA는 트리에틸아민을 의미하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고; THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고; NCS는 N-클로로석신이미드를 의미하고; NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고; NMP는 N-메틸피롤리딘을 의미하고; PPh3은 트리페닐포스핀을 의미한다.
다음의 반응식은 가장 유용하게 여겨지고 본 발명의 절차의 기술 및 개념적 측면을 용이하게 이해되도록 하는 것을 제공하기 위해 나타낸다. 본 발명의 화합물은 화학적 합성 공정으로 제조할 수 있고, 이의 예가 본 명세서에 제시되어 있다. 이들 공정에서의 단계들의 순서는 가변적일 수 있고, 시약, 용매 및 반응 조건은 특별히 언급된 바에 따라 대체될 수 있고, 취약한 잔기는 필요에 따라 보호 및 탈보호될 수 있음을 이해해야 한다.
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반응식 1
Figure 112014044946545-pct00063
반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R1, R2, n, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다)과 화학식 (2)의 화합물(여기서, X는 본원에 기재된 바와 같다)을, 카복실 활성화제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 및 촉매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 반응시켜, 화학식 (3)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 실온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디클로로메탄에서 수행한다. 화학식 (4)의 화합물은, 화학식 (3)의 화합물과 산, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드로클로르산을, 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,4-디옥산에서 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물과 화학식 (5)의 화합물(여기서, Z1, R3 및 p는 본원에 기재된 바와 같고, X3은 클로로 또는 플루오로이다)을, 염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘의 존재하에 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, N,N-디메틸아세트아미드에서 수행한다. 화학식 (7)의 화합물은, 화학식 (6)의 화합물과 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 테트라하이드로푸란에서, 염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리에틸아민, 및 촉매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄의 존재하에 반응시켜, 제조할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세토니트릴을 첨가하여 수행한다. 추가로, 반응을 마이크로파 반응기에서 수행할 수 있다.
반응식 2
Figure 112014044946545-pct00064
반응식 1에 기재된 바와 같이 제조한 후, 화학식 (6)의 화합물과 화학식 (8)의 보론산(또는 보로네이트 등가물) 또는 화학식 (8a)의 유기주석 또는 유기아연 할라이드 화합물(여기서, Y1, L1, 및 Y2는 본원에 기재된 바와 같고, M은 트리부틸주석 또는 아연 할라이드이다)을, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 반응식 1에 기재된 화학식 (6)의 화합물로부터 제조될 수 있는 화학식 (7)의 화합물과, 화학식 (9)의 화합물(여기서, X1은 트리플레이트 또는 할라이드이고, Y1, L1, 및 Y2는 본원에 기재된 바와 같다)을, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure 112014044946545-pct00065
반응식 3에 나타난 바와 같이, 화학식 (10)의 피라졸(여기서, RX1은 수소 또는 본원에 기재된 Y1 상 치환체이다)을, 화학식 (11)의 알콜(여기서, L1 및 Y2는 본원에 기재된 바와 같다), 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란과 반응시켜, 화학식 (12)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 주위 온도에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 톨루엔에서 수행한다. 화학식 (14)의 화합물을, 화학식 (13)의 화합물(여기서, Rx2는 Y1 상의 치환체에 대해 본원에 기재된 바와 같은 적합한 치환체이고, X2는 할라이드이다)을, 헥산 중 n-부틸리튬으로 처리된 화학식 (12)의 화합물의 냉각된 용액에 첨가하여 제조할 수 있다. 반응을 통상적으로 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란에서 수행한다. 화학식 (14)의 화합물을 N-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드로 처리하여 화학식 (15)의 화합물(여기서, X4는 브로모 또는 요오도이다)을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드에서 수행한다. 화학식 (15)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 (17)의 화합물을 제공하고, 이는 화학식 I의 화합물을 대표한다. 대안적으로, 화학식 (15)의 화합물과 트리이소프로필 보레이트를, 헥산 중 n-부틸리튬의 존재하에, 반응시키고, 이어서 피나콜과 반응시켜 화학식 (18)의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 첨가는 통상적으로 저온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 이의 혼합물에서 수행한다. 대안적으로, 화학식 (15)의 화합물을 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 팔라듐 촉매 시스템, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비스(아세토니트릴)팔라듐 디클로라이드 및 SPhos의 존재하에 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,4-디옥산에서 처리하여 화학식 (18)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서 수행한다. 화학식 (18)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 (17)의 화합물을 제공하고, 이는 화학식 I의 화합물을 대표한다.
반응식 4
Figure 112014044946545-pct00066
화학식 (21)의 피롤(여기서, RX1, Rx2, 및 Rx3은 수소이거나, Y1 상 치환체에 대해 본원에 기재된 바와 같다)과, 화학식 (11)의 알콜(여기서, Y2 및 L1은 본원에 기재된 바와 같다) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란을 반응시켜, 화학식 (22)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 주위 온도에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 톨루엔에서 수행한다. 화학식 (22)의 화합물을 N-브로모석신이미드로 처리하여 화학식 (23)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드에서 수행한다. 화학식 (23)의 화합물과 트리이소프로필 보레이트를, 헥산 중 n-부틸리튬의 존재하에 반응시키고, 이어서, 피나콜과 반응시켜 화학식 (24)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 첨가는 통상적으로 저온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 이의 혼합물에서 수행된다. 대안적으로, 화학식 (23)의 화합물을 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 팔라듐 촉매 시스템, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비스(아세토니트릴)팔라듐 디클로라이드 및 SPhos의 존재하에 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,4-디옥산에서 처리하여 화학식 (24)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서 수행한다. 화학식 (24)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 (25)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물을 대표한다. 대안적으로, 화학식 (23)의 화합물과 화학식 (7)의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 (25)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물을 대표한다.
반응식 5
Figure 112014044946545-pct00067
화학식 (22A)의 화합물(여기서, Z는 O, 치환되거나 치환되지 않은 N, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C이고; RX1은 수소이거나 Y2 상 치환체에 대해 본원에 기재된 바와 같고; Rx4는 알킬이고; n은 0, 1, 또는 2이다)을 리튬 디이소프로필아미드의 냉각된 용액에 첨가하고, 이어서, 화학식 (23A)의 화합물(여기서, Rx2는 Y1 상 치환체에 대해 본원에 기재된 바와 같고, X1은 할라이드이다)을 첨가하여 화학식 (23B)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 저온에서(주위 온도로 가온되기 전에) 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란에서 수행한다. 화학식 (23B)의 화합물을 LiAlH4와 반응시켜 화학식 (24B)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디에틸 에테르에서 수행한다. 화학식 (25A)의 화합물을 화학식 (24B)의 화합물을 화학식 (24A)의 화합물(여기서, Y1은 본원에 기재된 바와 같다); 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응을 통상적으로 주위 온도에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 톨루엔에서 수행한다. 화학식 (25A)의 화합물을 반응식 3의 화학식 (12)의 화합물 및 반응식 4의 화학식 (22)의 화합물에서와 유사한 방식으로 가공하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure 112014044946545-pct00068
반응식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 (27)의 화합물(여기서, RX1은 수소이거나 본원에 기재된 Y1 상 치환체이다)은, 화학식 (26)의 화합물과 트리메틸설포늄 요오다이드를, 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 반응시켜, 제조할 수 있다. 반응을 통상적으로 주위 온도에서 무수 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸설폭사이드에서 수행한다. 화학식 (27)의 화합물을 화학식 (24A)의 화합물과 염기(예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘)와의 혼합물에 첨가하여, 화학식 (28)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드에서 수행하고, 마이크로파 반응기에서 수행할 수 있다. 화학식 (28)의 화합물을 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서, 화학식 (13)의 화합물을 첨가하여 화학식 (29)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 주위 온도에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란에서 수행하고, 헥사메틸포스포르아미드의 사용을 수반할 수 있다. 화학식 (29)의 화합물을 반응식 3의 화학식 (12)의 화합물 및 반응식 4의 화학식 (22)의 화합물과 유사한 방식으로 가공하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 7
Figure 112014044946545-pct00069
화학식 (33)의 화합물(여기서, M은 Y1에 부착된 보론산, 보로네이트, 또는 트리부틸주석이고, Y1, L1, 및 Y2는 본원에 기재된 바와 같고, X3은 클로로 또는 플루오로이다)과 화학식 (32)의 화합물(여기서, Z1, R3, 및 p는 본원에 기재된 바와 같다)을, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스즈키 또는 스틸 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 (34)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (34)의 화합물과 화학식 (4)의 화합물을, 염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘의 존재하에 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, N,N-디메틸아세트아미드에서 수행한다.
반응식 8
Figure 112014044946545-pct00070
화학식 (36)의 트리아졸은, 화학식 (35)의 아지드(여기서, L1 및 Y2는 본원에 기재된 바와 같다)를, 화학식 (36A)의 화합물(여기서, Rx2는 알킬이다)과, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 조건하에 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (37)의 화합물(여기서, Z1은 상기한 바와 같다)을 화학식 (36)의 화합물과, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되고 문헌에서 용이하게 이용가능한 스틸 커플링 조건하에 반응시켜 화학식 (38)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물(여기서, R1, R2, X, m 및 n은 본원에 기재된 바와 같다)을 화학식 (38)의 화합물과, 염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘의 존재하에 반응시켜, 화학식 (39)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물을 대표한다. 반응을 통상적으로 승온에서 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, N,N-디메틸아세트아미드에서 수행된다.
반응식 9
Figure 112014044946545-pct00071
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 1-브로모-3-(브로모메틸)-아다만탄과 화학식 (30)의 화합물(여기서, Y1은 상기된 바와 같다)을 수소화나트륨의 존재하에 반응시켜 화학식 (31)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 첨가는 통상적으로 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드에서 저온에서 수행되고, 이후에 승온으로 가온한다. 화학식 (31)의 화합물과 화학식 (32)의 화합물(여기서, R8은 상기한 바와 같고, Z2는 O, NH, 또는 NR8이다)을, 임의로 황산은의 존재하에 반응시켜 화학식 (33)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 대표적인 화학식 (9)의 화합물이다. 반응을 통상적으로 승온에서 수행하고, 추가의 용매를 포함할 수 있다. 추가로, 반응을 마이크로파 반응기에서 수행할 수 있다. 화학식 (33)의 화합물을 반응식 3의 화학식 (12)의 화합물 및 반응식 4의 화학식 (22)의 화합물과 유사한 방법으로 가공하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
다음 실시예들은 가장 유용하게 여겨지고 본 발명의 절차의 기술 및 개념적 측면을 용이하게 이해되도록 하는 것을 제공하기 위해 나타낸다. 시험된 화합물들은 ACD/ChemSketch 버젼 5.06(05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch 버젼 12.01(13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), 또는 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명되었다. 중간체들은 ChemDraw® Ver. 9.0.5(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명되었다.
실시예
실시예 1
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
실시예 1A
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 1-(브로모메틸)아다만탄(0.458g) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.377g)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 60% 수소화나트륨(0.096g)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1B
3급-부틸 8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
디클로로메탄(80mL) 중 2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산(6.8g) 및 벤조[d]티아졸-2-아민(5.52g)의 용액에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(9.4g) 및 4-디메틸아미노피리딘(6g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(400mL)으로 희석하고, 5% 수성 HCl, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1C
N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(80mL) 중 실시예 1B(8.5g)의 용액에 에테르 중 2N HCl(80mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1D
3급-부틸 3-브로모-6-클로로피콜리네이트
토실 클로라이드(7.7g)를 t-부탄올(33mL) 중 2-클로로-5-브로모 피콜린산(4g) 및 피리딘(9.2mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3(수성, 포화)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 유기 용매를 여과 및 증발하여 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1E
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-브로모피콜리네이트
실시예 1D(0.736g), 실시예 1C(1.62g), 및 Cs2CO3(4.1g)를 무수 N,N-디메틸아세트아미드 12mL 중에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산으로 희석하였다. 유기상을 시트르산으로 3회, 물 및 염수로 한번 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1F
3급-부틸 3-{1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}-6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실레이트
1,2-디메톡시에탄(2mL) 및 메탄올(1mL) 중 실시예 1E(0.100g), 실시예 1A(0.059g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.022g) 및 CsF(0.090g)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 가열 조건(바이오티지 개시제(Biotage Initiator))하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1G
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
디클로로메탄(3mL) 중 실시예 1F(90mg)를 트리플루오로아세트산(3mL)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리하는 Gilson 시스템을 사용하는 Prep HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00072
실시예 2
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[3,5-디메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 2A
3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸
1-아다만탄메탄올(0.090g)의 용액에, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.160g) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(0.215g)을 첨가하고, 톨루엔(2mL) 중에서 실온에서 함께 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 실리카 겔 상으로 직접적으로 적재하고, 2% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2B
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[3,5-디메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실레이트
실시예 1E(0.150g), 실시예 2A(0.121g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14mg) 및 세슘 카보네이트(0.260g)를 N,N-디메틸포름아미드(1mL), 디옥산(0.7mL), 및 물(0.4mL) 중에서 함께 교반하고, 반응물을 질소로 탈기하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(25mL)로 희석하고, 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 2% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[3,5-디메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
디클로로메탄(1mL) 중 실시예 2B(0.070g)에 TFA(1mL)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 상으로 적재하고, 0.5% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00073
실시예 3
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 3A
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 3B
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸
테트라하이드로푸란(10mL) 중 실시예 3A(869mg)의 용액을 -45℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(헥산 중 2.3 M 용액, 2.10mL)을 5분 동안 적가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 온도를 -20℃로 상승시켰다. 요오도메탄(0.305mL)을 3분 동안 적가하였다. 반응물을 30분 동안 -20 내지 -15℃에서 교반하였다. 물(25mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 3C
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-4-브로모-5-메틸-1H-피라졸
실시예 3B(865mg)를 N,N-디메틸포름아미드(7mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(334mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(25mL)을 첨가하고, 생성물을 여과하여 수득하였다.
실시예 3D
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
실시예 3C(250mg)를 플라스크에 넣고, N2로 탈기시켰다. 테트라하이드로푸란(2.5mL) 및 톨루엔(2.500mL)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 트리이소프로필 보레이트(0.243mL)를 첨가하고, 이어서, n-부틸리튬(헥산 중 2.3 M, 0.6mL)을 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서, 테트라하이드로푸란(1mL) 중 피나콜(143mg)의 탈기된 용액을 2분 동안 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서, 물(0.073mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축하여 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 3E
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A를 실시예 3D로 대체하여 제조하였다.
실시예 3F
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 3E로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00074
실시예 4
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(스피로[3.5]논-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 4A
4-브로모-1-(스피로[3.5]노난-7-일메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-브로모-1H-피라졸로 대체하고, 1-아다만탄메탄올을 7-하이드록시메틸-스피로[3.5]노난으로 대체하여 제조하였다.
실시예 4B
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트
실시예 1E(1.2g), 테트라하이드로푸란(4.24mL) 중 1.0 M 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 트리에틸아민(0.92mL)의 혼합물, 및, CH3CN(15mL) 중 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄(0.087g)을 100℃에서 마이크로파 조건(Biotage)하에 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 4C
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-(스피로[3.5]노난-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
테트라하이드로푸란(1.5mL) 및 물(0.5mL) 중 실시예 4B(50mg), 실시예 4A(23.12mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7mg), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(12mg) 및 칼륨 포스페이트(52.0mg)의 현탁액을 마이크로파 조건(Biotage)하에 140℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리하고, 용리액으로서 10 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 4D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(스피로[3.5]논-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 4C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00075
실시예 5
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 5A
4-브로모-1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-브로모-1H-피라졸로 대체하고, 1-아다만탄메탄올을 3,5-디메틸-1-아다만탄메탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 5B
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 5A로 대체하여 제조하였다.
실시예 5C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 5B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00076
실시예 6
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 6A
3-[(4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-브로모-1H-피라졸로 대체하고, 1-아다만틸메탄올을 3-하이드록시-1-아다만탄메탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 6B
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 6A로 대체하여 제조하였다.
실시예 6C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 6B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00077
실시예 7
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 7A
1-[(3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-4-요오도-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)-아다만탄(1.0g) 및 4-요오도피라졸(0.63g)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 60% 수소화나트륨(0.20g)을 첨가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 7B
4-요오도-1-[(3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸
실시예 7A(5g), 황산은(6g) 및 메탄올(15mL)을 110℃에서 마이크로파 조건(Biotage, Initiator)하에 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 여과하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(3x 5mL)로 세척하고, 여과하였다. 합한 용액을 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 0 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피(Varian, Superflash SF40-200 g 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 7C
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 7B로 대체하여 제조하였다.
실시예 7D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 7C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00078
실시예 8
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 8A
4-요오도-1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 메탄올을 2-메톡시에탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 8B
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 8A로 대체하여 제조하였다.
실시예 8C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 8B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00079
실시예 9
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
실시예 9A
3,5,8-트리메틸-1-아다만탄메탄올
테트라하이드로푸란(3mL) 중 3,5,8-트리메틸-1-아다만탄 카복실산(0.5g)의 용액에 BH3·테트라하이드로푸란(4.50mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(3mL)로 켄칭하고, 농축하고, 용리액으로서 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 9B
4-요오도-1-{[3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 9A로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-요오도피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 9C
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 9B로 대체하여 제조하였다.
실시예 9D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 9C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00080
실시예 10
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 10A
2-아다만탄메탄올
표제 화합물을 실시예 9A에서 3,5,8-트리메틸-1-아다만탄 카복실산을 2-아다만탄 카복실산으로 대체하여 제조하였다.
실시예 10B
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-4-요오도-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 10A로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-요오도피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 10C
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 10B로 대체하여 제조하였다.
실시예 10D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 10C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00081
실시예 11
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 11A
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 7A로 대체하여 제조하였다.
실시예 11B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 11A로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00082
실시예 12
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(프로판-2-일옥시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 12A
4-요오도-1-{[3-(프로판-2-일옥시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 메탄올을 프로판-2-올로 대체하여 제조하였다.
실시예 12B
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(프로판-2-일옥시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 12A로 대체하여 제조하였다.
실시예 12C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(프로판-2-일옥시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 12B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00083
실시예 13
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 13A
2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메탄올
디에틸 에테르(5mL) 중 (옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-2-카복실산(0.32g)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 1.0M, 2.1mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 물(0.24mL)로 켄칭하였다. 15% 수성 NaOH(0.24mL)를 첨가하고, 이어서, 추가의 물(0.72mL)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 황산마그네슘을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 13B
1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 13A로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 13C
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 2B에서 실시예 2A를 실시예 13B로 대체하여 제조하였다.
실시예 13D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 13C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00084
실시예 14
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 14A
메틸 2-(5-브로모-6-(3급-부톡시카보닐)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트
무수 디메틸설폭사이드(6.5mL) 중 메틸 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트(500mg), 실시예 1D(572mg), 및 트리에틸아민(0.545mL)을 100℃로 밤새 가열하고, 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(15mL) 및 에틸 아세테이트(15mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 제공하였다.
실시예 14B
2-(5-브로모-6-(3급-부톡시카보닐)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산
테트라하이드로푸란(2.1mL) 중 실시예 14A(245mg)의 주위온도(ambient) 용액에 물(0.52mL) 중 LiOH(30.9mg)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 2mL 물 및 2mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 약 3으로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 8mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 14C
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-브로모피콜리네이트
실시예 14B(182mg), 벤조[d]티아졸-2-아민(71.1mg), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(113mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(91mg), 및 N-메틸모르폴린(0.065mL)의 주위온도 용액을 밤새 교반하였다. 추가로 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드, N-메틸모르폴린, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트, 및 2-아미노벤조티아졸 각각 1당량을 첨가하고, 반응물을 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 비카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 2x 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 제공하였다.
실시예 14D
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피콜리네이트
실시예 14C(70mg), 실시예 3D(63mg), K3PO4(87mg), Pd2(dba)3(2.7mg), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-테트라데실-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(4.9mg)의 혼합물을 자석 교반 바가 장착된 반응 바이알에서 질소로 탈기하였다. 개별 바이알에서, 1,4-디옥산 및 물(0.2 M 전체 농도)의 1:1 혼합물을 20분 동안 질소의 스트림에 의해 탈기시켰다. 용매를 시린지에 의해 고체 반응물을 포함하는 반응 바이알로 옮겼다. 반응물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 비카보네이트 용액(5mL) 및 에틸 아세테이트(5mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔(12g) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 제공하였다.
실시예 14E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 14D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00085
실시예 15
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 15A
4-{3-[(4-요오도-1H-피라졸-1-일)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}모르폴린
표제 화합물을 실시예 7B에서 메탄올을 모르폴린으로 대체하여 제조하였다.
실시예 15B
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 15A로 대체하여 제조하였다.
실시예 15C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 15B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00086
실시예 16
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 16A
(3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메탄올
250ml 환저 플라스크에서, 3-브로모아다만탄-1-카복실산(7.89g)을 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 착물(헥산 중 1M, 60mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(20mL)을 용액에 서서히 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 메탄올(5mL)을 유성 잔류물에 첨가하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 16B
1-[(3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 16A로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 16C
1-[(3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 16B로 대체하여 제조하였다.
실시예 16D
1-[(3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 16C로 대체하여 제조하였다.
실시예 16E
4-요오도-1-[(3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸
DMF 1mL 중 실시예 16D(0.116g) 및 N-요오도석신이미드(0.11g)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 수득한 용액을 물, 및 염수로 3회 세척하고, 이어서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 16F
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 16E로 대체하여 제조하였다.
실시예 16G
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 16F로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00087
실시예 17
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
실시예 3F(220mg), 메탄설폰아미드(40mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(100mg), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(80mg)을 디클로로메탄(2.5mL)에 용해시키고, 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 0.1% 물 중 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리하는 Gilson 시스템을 사용하는 Prep HPLC로 정제하였다.
Figure 112014044946545-pct00088
실시예 18
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 메탄설폰아미드를 사이클로프로판설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00089
실시예 19
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
실시예 19A
N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(5-브로모-6-시아노피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1E에서 실시예 1D를 3-브로모-6-클로로피콜리노니트릴로 대체하여 제조하였다.
실시예 19B
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[(시아노)-피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
실시예 19A(0.245g), 실시예 3D(0.220g), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.021g), 칼륨 포스페이트(0.375g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.011g)의 혼합물을 디옥산(1.3mL) 및 물(1.3mL)에 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, 밀봉하고, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 냉각하고, 클로로포름(40mL)으로 희석하고, 염수(30mL)로 세척하였다. 반응물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 30분 동안 5% 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 19C
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
실시예 19B(100mg)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)에 용해시키고, 나트륨 아지드(96mg) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(196mg)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물 중 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리하는 Gilson 시스템을 사용하는 Prep HPLC로 정제하였다.
Figure 112014044946545-pct00090
실시예 20
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-4-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 20A
1-[(4-브로모-3-메틸페녹시)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-브로모-3-메틸페놀로 대체하여 제조하였다.
실시예 20B
3-{2-메틸-4-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}-6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 4B(120mg), 실시예 20A(90mg), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(30mg), 및 세슘 카보네이트(280mg)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(1.0mL), 1,4-디옥산(0.7mL), 및 물(0.4mL)을 첨가하였다. 바이알을 마이크로파 반응기에 위치시키고, 120℃로 15분 동안 적용하였다. 이어서, 용액을 물에 첨가하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하였다.
실시예 20C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-4-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 20B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00091
실시예 21
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 21A
1-[(3-브로모-2-메틸페녹시)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 3-브로모-2-메틸페놀로 대체하여 제조하였다.
실시예 21B
3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}-6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 21A로 대체하여 제조하였다.
실시예 21C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 21B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00092
실시예 22
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 22A
1-[(3-브로모페녹시)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 3-브로모페놀로 대체하여 제조하였다.
실시예 22B
3-{3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}-6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 22A로 대체하여 제조하였다.
실시예 22C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 22B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00093
실시예 23
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산
실시예 23A
에틸 4-요오도-5-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 16E에 기재된 절차에 따라서 실시예 16D를 에틸 5-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
실시예 23B
4-요오도-5-메틸-1H-피롤-2-카복실산
테트라하이드로푸란(30mL) 및 메탄올(10mL) 중 실시예 23A(1g)를 2 N NaOH(20mL)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, pH 5로 산성화시키고, 물(30mL)로 희석하고, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 23C
4-요오도-5-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드
0℃에서 테트라하이드로푸란(20mL) 중 실시예 23B(7.7g)의 용액에 카보닐디이미다졸(14.9g)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 암모늄 하이드록사이드(3mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 23D
4-요오도-5-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
0℃에서 DMF(80mL) 및 피리딘(5mL) 중 실시예 23C(7.89g)의 용액에 옥살릴 클로라이드(5.52mL)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 빙수를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 물로 광범위하게(extensively) 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 23E
5-시아노-2-메틸-3-요오도-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 실시예 23D(170mg), 1-브로모메틸아다만탄(840mg) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(171mg)를 수소화나트륨(147mg)으로 80℃에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 40% 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 23F
3-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 23E로 대체하여 제조하였다.
실시예 23G
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 23F로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00094
실시예 24
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
실시예 24A
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 30D에서 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 24B
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 24A로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00095
실시예 25
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
실시예 25A
2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-4-요오도-피리딘
테트라하이드로푸란(5mL) 중 1-아다만탄메탄올(0.820g) 및 2-플루오로-4-요오도피리딘(0.22g)을 수소화나트륨(광유 중 60%)(0.057)으로 실온에서 6시간 동안 처리하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(20/1)로 용리하는 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 25B
2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-[3,4']비피리디닐-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 25A로 대체하여 제조하였다.
실시예 25C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 25B로 대체하여 합성하였다.
Figure 112014044946545-pct00096
실시예 26
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 26A
3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피라졸로 대체하고, 1-아다만탄메탄올을 3-브로모-1-아다만탄메탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 26B
3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 26A로 대체하고, 메탄올을 2-모르폴리노에탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 26C
4-요오도-3-{[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 26B로 대체하고, N-브로모석신이미드를 N-요오도석신이미드로 대체하여 제조하였다.
실시예 26D
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-((3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 26C로 대체하여 제조하였다.
실시예 26E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 26D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00097
실시예 27
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
실시예 27A
2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-4-요오도-3-메틸-피리딘
1-하이드록실메틸아다만탄(249mg)을 테트라하이드로푸란(3.5mL)에 용해시키고, NaH(24mg)를 첨가하였다. 기체 방출이 정지된 후, 테트라하이드로푸란(1.5mL) 중 2-플루오로-4-요오도-3-메틸피리딘(237mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르로 용리하는 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 27B
2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3'-메틸-[3,4']비피리디닐-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 27A로 대체하여 합성하였다.
실시예 27C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 27B로 대체하여 합성하였다.
Figure 112014044946545-pct00098
실시예 28
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일옥시]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 28A
1-(3-브로모-2-메틸페녹시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
3-브로모-2-메틸페놀(1000mg) 및 1-브로모아다만탄(2013mg)을 헥사메틸포스포르아미드(8mL)에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기(Biotage)에서 250℃에서 35분 동안 가열하였다. 용액을 디에틸 에테르에 흡수시키고, 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 2% 에틸 아세테이트(헥산)에서 5% 에틸 아세테이트(헥산)로 증가시켜 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일옥시]페닐}피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 28A로 대체하여 제조하였다.
실시예 28C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일옥시]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 28B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00099
실시예 29
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
실시예 29A
4-브로모-5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-브로모-3-시아노-1H-피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 29B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 29A로 대체하여 제조하였다.
실시예 29C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 29B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00100
실시예 30
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
실시예 30A
메틸 2-(5-브로모-6-(3급-부톡시카보닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 1E에서 실시예 1C를 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.
실시예 30B
2-[6-3급-부톡시카보닐-5-(1-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸-1피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 14D에서 실시예 14C를 실시예 30A로 대체하여 제조하였다.
실시예 30C
2-[6-카복시-5-(1-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸-1피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-카복실산 메틸 에스테르
실시예 30B(2.3g)를 테트라하이드로푸란(4.0mL) 및 메탄올(8.0mL)에 용해시키고, 1N LiOH(5.3mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 2N 수성 HCl(2.65mL)을 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 고진공하에 P2O5의 존재하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 30D
3-(5-메틸-1-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[8-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄(1.5mL) 중 실시예 30C(80mg) 및 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민(21mg)의 용액에 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(40mg) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(26mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 1/4 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 30E
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
실시예 30D(37mg)를 디클로로메탄(1.5mL) 및 트리플루오로아세트산(1.5mL)에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르(5mL)로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00101
실시예 31
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
실시예 31A
3-(5-메틸-1-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[8-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 30D에서 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 31B
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 30E에서 실시예 30D를 실시예 31A로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00102
실시예 32
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 32A
1-((3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 (3,5-디메틸아다만탄-1-일)메탄올로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 32B
1-((3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸
테트라하이드로푸란(25mL)/톨루엔(25mL) 중 실시예 32A(2.44g)의 용액에 n-부틸리튬(7.49mL)을 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고, 이때 CH3I(1.873mL)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 -40℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
실시예 32C
3-브로모-1-((3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 32B로 대체하여 제조하였다.
실시예 32D
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-((3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 32C로 대체하여 제조하였다.
실시예 32E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 32D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00103
실시예 33
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 33A
4-(3-((4-요오도-1H-피라졸-1-일)메틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-1,1-디옥시도티오모르폴린
표제 화합물을 실시예 7B에서 메탄올을 티오모르폴린-1,1-디옥사이드로 대체하여 제조하였다.
실시예 33B
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 33A로 대체하여 제조하였다.
실시예 33C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 33B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00104
실시예 34
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산
실시예 34A
5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 실시예 23D로 대체하고, 1-아다만탄메탄올을 아다만탄-1-에탄올로 대체하여 합성하였다.
실시예 34B
3-[5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤-3-일]-6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 34A로 대체하여 제조하였다.
실시예 34C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 34B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00105
실시예 35
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 실시예 3F를 실시예 23G로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00106
실시예 36
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 실시예 3F를 실시예 23G로 대체하고, 메탄설폰아미드를 사이클로프로판설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00107
실시예 37
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 실시예 3F를 실시예 16G로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00108
실시예 38
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 38A
5-브로모-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카복실산
50mL 환저 플라스크에, 브롬(3mL)을 0℃로 냉각하고, 철(0.56g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3,5-디메틸아다만탄-1-카복실산(0.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음 및 6N 수성 HCl(10mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20mL), 및 포화 수성 Na2SO3를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 Na2SO3(50mL, 3x)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 제거한 후, 생성물을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
실시예 38B
5-브로모-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메탄올
표제 화합물을 실시예 9A에서 3,5,8-트리메틸-1-아다만탄 카복실산을 실시예 38A로 대체하여 제조하였다.
실시예 38C
1-(5-브로모-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피라졸로 대체하고, 1-아다만탄메탄올을 실시예 38B로 대체하여 제조하였다.
실시예 38D
1-(5-메톡시-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 38C로 대체하여 제조하였다.
실시예 38E
1-(5-메톡시-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 38C로 대체하여 제조하였다.
실시예 38F
4-브로모-1-(5-메톡시-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 38E로 대체하여 제조하였다.
실시예 38G
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-(5-메톡시-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 38F로 대체하여 제조하였다.
실시예 38H
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-(5-메톡시-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H--피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 38G로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00109
실시예 39
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(모르폴린-4-일설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 실시예 3F를 실시예 16G로 대체하고, 메탄설폰아미드를 모르폴린-4-설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00110
실시예 40
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]카바모일}피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 실시예 3F를 실시예 16G로 대체하고, 메탄설폰아미드를 트리플루오로메탄설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00111
실시예 41
N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 실시예 3F를 실시예 16G로 대체하고, 메탄설폰아미드를 사이클로프로판설폰아미드로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00112
실시예 42
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
실시예 42A
5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 요오도메탄을 헥사클로로에탄으로 대체하여 제조하였다.
실시예 42B
4-브로모-5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 42A로 대체하여 제조하였다.
실시예 42C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 42B로 대체하여 제조하였다.
실시예 42D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 42C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00113
실시예 43
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 43A
2-(3급-부톡시카보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산
테트라하이드로푸란(40mL) 중 2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산(2.25g) 및 테트라메틸에틸렌디아민(1.347mL)의 용액에 t-부틸리튬(1.6M, 15.21mL)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물에 요오도메탄(5.07mL)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하고, 염수(40mL x 3)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
실시예 43B
3급-부틸 8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
디클로로메탄(10mL) 중 실시예 43A(400mg), PyBOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 714mg), 트리에틸아민(0.383mL) 및 벤조[d]티아졸-2-아민(247mg)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 염수(30mL x 3)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하였다.
실시예 43C
N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
디클로로메탄(10mL) 중 실시예 43B(150mg)의 용액을 TFA(1mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하였다.
실시예 43D
메틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-브로모피콜리네이트
DMSO 12mL 중 실시예 43C(1g), 메틸 3-브로모-6-플루오로피콜리네이트(0.715g) 및 트리에틸아민(0.775mL)의 용액을 70℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 105℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
실시예 43E
메틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 43D로 대체하고, 실시예 4B를 실시예 3D로 대체하여 제조하였다.
실시예 43F
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 14B에서 실시예 14A를 실시예 43E로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00114
실시예 44
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-1,1-디튜테로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 44A
2-(3급-부톡시카보닐)-1,1-디튜테로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산
테트라하이드로푸란(40mL) 중 2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산(5g) 및 테트라메틸에틸렌디아민(2.99mL)의 용액에 t-부틸리튬(1.7 M, 39.4mL)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물에, D2O(0.979mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 이 과정을 동일한 물질로 5회 반복하였다.
실시예 44B
3급-부틸 8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-1,1-디튜테로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-카복실레이트
디클로로메탄(50mL) 중 트리에틸아민(1.753g), (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)트리피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(4.51g), 실시예 44A(2.42g) 및 벤조[d]티아졸-2-아민(1.952g)의 혼합물을 밤새 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 30% 내지 약 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하였다.
실시예 44C
N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,1-디튜테로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 43C에서 실시예 43B를 실시예 44B로 대체하여 제조하였다.
실시예 44D
메틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-1,1-디튜테로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-일)-3-브로모피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 43D에서 실시예 43C를 실시예 44C로 대체하여 제조하였다.
실시예 44E
메틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)(1,1-디듀테로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 44D로 대체하고 실시예 4B를 실시예 3D로 대체하여 제조하였다.
실시예 44F
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)(1,1-2H2)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 14B에서 실시예 14A를 실시예 44E로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00115
실시예 45
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 45A
1-(5-(2-메톡시에톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 26A로 대체하고 메탄올을 2-메톡시에탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 45B
1-((5-2-메톡시에톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 45A로 대체하여 제조하였다.
실시예 45C
4-브로모-1-((5-2-메톡시에톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 45B로 대체하여 제조하였다.
실시예 45D
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-(5-(2-메톡시에톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 45C로 대체하여 제조하였다.
실시예 45E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-(5-(2-메톡시에톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 45D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00116
실시예 46
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 46A
메틸 사이클로옥탄카복실레이트
메탄올(300mL) 중 사이클로옥탄카브알데히드(5.0g)의 용액에 옥손(22g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다.
실시예 46B
메틸 1-(2-메톡시에틸)사이클로옥탄카복실레이트
테트라하이드로푸란(20mL) 중 리튬 디이소프로필아미드(2.0M, 20mL)의 냉각된(-78℃) 용액에 테트라하이드로푸란(20mL) 중 실시예 46A(5.27g)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(10mL) 중 1-브로모-3-메톡시프로판(4.3g)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 온도를 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하고, 물(3x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 46C
(1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸)메탄올
에테르(50mL) 중 실시예 46B(6.5g)의 용액을 에테르(60mL) 중 LiAlH4(1.2g)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 90분 동안 환류하고, 0℃로 냉각하고, 2N 수성 NaOH(50mL)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 46D
1-((1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸)메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 46C로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1H-피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 46E
1-((1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸)메틸)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 46D로 대체하여 제조하였다.
실시예 46F
4-요오도-1-((1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸)메틸)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 16E에서 실시예 16D를 실시예 46E로 대체하여 제조하였다.
실시예 46G
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 4B에서 실시예 4A를 실시예 46F로 대체하고, 이어서, 실시예 2C에서 실시예 2B를 이 생성물로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00117
실시예 47
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 47A
2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-6-브로모-벤조니트릴
2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(300mg) 및 1-아다만탄(295mg)을 디메틸 설폭사이드(5mL)에 첨가하였다. 반응물이 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 이어서, 용액을 마이크로파 반응기(Biotage)에서 180℃에서 20분 동안 가열하였다. 용액을 에틸 에테르에 첨가하고, 1 M 수성 HCl로 3회 세척하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 5% 에틸 아세테이트(헥산)을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 47B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노]페닐}피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 47A로 대체하여 제조하였다.
실시예 47C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 47B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00118
실시예 48
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 48A
2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐)-6-브로모-벤조니트릴
1-아다만탄티올(278mg)을 디메틸 설폭사이드(10mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨(광유 중 60%, 42mg)을 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(300mg)을 첨가하고, 용액을 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 1 M 수성 HCl 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 48B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐]페닐}피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 48A로 대체하여 제조하였다.
실시예 48C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 48B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00119
실시예 49
6-[8-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 49A
6-[8-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 30D에서 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 49B
6-[8-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 1G에서 실시예 1F를 실시예 49A로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00120
실시예 50
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산
실시예 50A
N-(3-브로모-2-메틸페닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카복스아미드
3-브로모-2-메틸아닐린(800mg) 및 디이소프로필에틸아민(1667mg)을 디클로로메탄(12mL)에 첨가하였다. 1-아다만탄카보닐 클로라이드(940mg)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 50% 에틸 아세테이트(헥산)로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매 용적을 진공하에 부분적으로 감소시키고, 고체 물질이 용액으로부터 침전되고, 이를 여과하여 분리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 50B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 50A로 대체하여 제조하였다.
실시예 50C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 50B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00121
실시예 51
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파모일]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 51A
3-브로모-2-메틸-N-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)벤젠설폰아미드
3-브로모-2-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(300mg) 및 1-아다만탄아민(185mg)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(432mg)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 70% 에틸 아세테이트(헥산)로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.
실시예 51B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 51A로 대체하여 제조하였다.
실시예 51C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파모일]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 51B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00122
실시예 52
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산
실시예 52A
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-N-메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카복스아미드
3-브로모-N,2-디메틸아닐린(300mg) 및 디이소프로필에틸아민(581mg)을 1,2-디클로로에탄(5mL)에 첨가하였다. 1-아다만탄카보닐 클로라이드(328mg)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 용액을 70% 에틸 아세테이트(헥산)로 희석하고, 1M 수성 HCl로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 10% 에틸 아세테이트(헥산)를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 52B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 52A로 대체하여 제조하였다.
실시예 52C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 52B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00123
실시예 53
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 53A
1-(5-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 26A로 대체하고, 메탄올을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 53B
1-(5-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 53A로 대체하여 제조하였다.
실시예 53C
4-브로모-1-(5-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 53B로 대체하여 제조하였다.
실시예 53D
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-(5-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 53C로 대체하여 제조하였다.
실시예 53E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 53D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00124
실시예 54
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카바모일]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 54A
3-브로모-2-메틸-벤조일 클로라이드
3-브로모-2-메틸벤조산(2000mg)을 디클로로메탄(50mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드(649mg)를 첨가하고, 용액을 3분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였다.
실시예 54B
3-브로모-2-메틸-N-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 50A에서 3-브로모-2-메틸아닐린을 1-아다마난아민으로 대체하고, 1-아다만탄카보닐 클로라이드를 실시예 54A로 대체하여 제조하였다.
실시예 54C
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카바모일]페닐}피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 54B로 대체하여 제조하였다.
실시예 54D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카바모일]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 54C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00125
실시예 55
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산
실시예 55A
3-브로모-N,2-디메틸-N-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아닐린
실시예 52A(232mg)를 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고, 보란(테트라하이드로푸란 중 1 M, 2.6mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 메탄올로 서서히 켄칭하였다. 수성 HCl(4M, 6mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. pH를 나트륨 카보네이트를 사용하여 9로 조절하고, 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였다.
실시예 55B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 55A로 대체하여 제조하였다.
실시예 55C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 55B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00126
실시예 56
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 56A
메틸 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-카복실레이트
에틸 아세테이트(10mL)/메탄올(5mL) 중 아다만탄-2-카복실산 1(0.486g, 2.70mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄(1.348ml, 2.70mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 40g, 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
실시예 56B
메틸 2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 56A(0.314g)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(1.401mL)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.562g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액(2mL)으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 40g, 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
실시예 56C
[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메탄올
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 56B(135mg)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.535mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 나트륨 하이드록사이드(0.324mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다.
실시예 56D
1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 56C로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 56E
4-브로모-1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 56D로 대체하여 제조하였다.
실시예 56F
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 56E로 대체하여 제조하였다.
실시예 56G
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 56F로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00127
실시예 57
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 57A
1-(아지도메틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
1-아다만탄메탄올(500mg)을 디클로로메탄(15mL)에 용해시켰다. 용액을 빙욕에서 냉각하고, 트리에틸아민(0.587mL)을 첨가하고, 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.258mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, 분별 깔대기로 옮기고, 1N 수성 HCl(15mL), 포화 수성 NaHCO3(15mL) 및 염수(15mL)로 세정하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 수득한 조 메실레이트(293mg) 및 나트륨 아지드(390mg)의 분획을 N,N-디메틸포름아미드(1.2mL)에서 합하고, 반응 혼합물을 120℃로 밤새 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(3 x 15mL) 및 물(20mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 57B
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-4-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸
실시예 57A(224mg), 트리부틸-n-프로피닐틴(390mg) 및 톨루엔(2mL)을 밀봉된 반응 용기에서 합하고, 130℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 컬럼에 위치시키고, 헥산 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 57C
메틸 6-아미노-3-브로모피콜리네이트
에틸 아세테이트(300mL) 및 메탄올(300mL) 증 6-아미노-3-브로모피콜린산(30g)의 용액에 TMS-디아조메탄(70mL, 헥산 중 2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에테르(500mL)에 흡수시키고, 수성 Na2CO3 용액(2회)으로 세척하고, 이어서, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 57D
메틸 3-브로모-6-플루오로피콜리네이트
5℃에서 디클로로메탄(100mL) 중 니트로소늄 테라플루오로보레이트(17.8g)의 용액에 디클로로메탄(250mL) 중 실시예 57C(26.1g)를 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 5℃에서 교반하고, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 pH 7 완충액(100mL)으로 켄칭하고, 고체 탄산칼륨으로 중화하였다. 수득한 혼합물을 에테르(2회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 1 내지 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 57E
메틸 3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-플루오로피콜리네이트
실시예 57B(333mg), 실시예 57D(178mg) 및 PdCl2(PPh3)2(22mg)를 밀봉관에서 N,N-디메틸포름아미드(1.3mL)와 함께 합하고, 혼합물을 질소와 함께 살포하고, 이어서, 100℃로 밤새 가열하였다. 포화 수성 KF(2mL) 및 에틸 아세테이트(2mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20mL)로 세정하였다. 여액을 분별 깔대기에 놓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 57F
메틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피콜리네이트
실시예 1C(110mg), 실시예 57E(93mg) 및 세슘 카보네이트(394mg)를 DMSO(1.2mL)에서 합하고, 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL) 및 물(10mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 이어서, 헥산 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 57G
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 57F(83mg)를 디옥산(1mL)에 용해시키고, LiOH(물 중 1M, 0.616mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각하고, 1N NaH2PO4(25mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00128
실시예 58
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-시아노-1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-2-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-2-카복실산
실시예 58A
3-요오도-5-시아노-1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-2-메틸-1H-피롤
표제 화합물을 실시예 2A에서 아다만탄-1-에탄올을 3-메톡시아다만탄-1-메탄올로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 실시예 23D로 대체하여 제조하였다.
실시예 58B
6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-시아노-1-(3-메톡시-아다만탄-1-일메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일]-피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 58A로 대체하여 제조하였다.
실시예 58C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-시아노-1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-2-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 58B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00129
실시예 59
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 59A
1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-4-클로로-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 13A로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-클로로-1H-피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 59B
1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸
테트라하이드로푸란(3mL) 중 실시예 59A(0.25g)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 부틸리튬(0.48mL)을 적가하였다. 추가의 테트라하이드로푸란(2mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 요오도메탄(0.08mL)을 하나의 분획으로 첨가하고, 반응물을 0℃로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응물을 에테르(50mL)로 희석하고, 물(30mL) 및 염수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 3% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 59C
1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-5-메틸-2-일)-1H-피라졸
실시예 59B(0.13g), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.13mL), 트리에틸아민(0.20mL), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.04g) 및 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(6mg)의 용액을 디옥산(2.5mL)에서 105℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 1.5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 59D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
1:1 비의 디옥산 및 물의 용액을 45분 동안 질소로 탈기하였다. 이 용액(5mL)을 실시예 1E(0.31g), 실시예 59C(0.22g), 칼륨 포스페이트(0.41g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 첨가물(0.014g) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-테트라데칸-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.023g)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 90℃로 질소하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(3회 x 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 5% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 목적하는 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, TFA(0.5mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 상으로 적재하고, 1% 내지 4% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00130
실시예 60
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[2-시아노-3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)페닐]피리딘-2-카복실산
실시예 60A
2-브로모-6-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일티오)벤조니트릴
실온에서 N,N-디메틸아세트아미드(20mL) 중 아다만탄티올(1.01g)의 용액에 NaH(0.24g, 광유 중 60%)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 2-플루오로-6-브로모벤조니트릴(1g)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에테르(400mL)로 희석하고, 혼합물을 1M NaOH 용액으로 3회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 이어서, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
실시예 60B
2-브로모-6-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)벤조니트릴
1,2-디클로로에탄(50mL) 중 실시예 60A(1.73g) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(2.46g)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 에테르(300mL)로 희석하고, Na2CO3 용액, 및 염수로 2회 세척하고, 이어서, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 2 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 60C
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(2-시아노-3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)페닐)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 19B에서 실시예 19A를 실시예 60B로 대체하고, 실시예 3D를 실시예 4B로 대체하여 제조하였다.
실시예 60D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[2-시아노-3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)페닐]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 60C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00131
실시예 61
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-[사이클로옥틸(메틸)아미노]-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실산
실시예 61A
N-사이클로옥틸-4-요오도-3-메틸피리딘-2-아민
사이클로옥탄아민(3.8g) 중 2-플루오로-4-요오도-3-메틸피리딘(700mg)을 130℃에서 밤새 가열하고, 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수득한 혼합물을 헥산 중 0 내지 100% 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 카트리지 상으로 적재하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 61B
N-사이클로옥틸-4-요오도-N,3-디메틸피리딘-2-아민
N,N-디메틸아세트아미드(2mL) 중 실시예 61A(150mg), Cs2CO3(142mg) 및 CH3I(0.027mL)를 38℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 CH3I(0.5mL) 및 수소화나트륨(52.3mg, 광유 중 60%)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 39℃에서 2일 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 0.1% TFA/물 중 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리하는 Gilson 시스템을 사용하는 Prep HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 61C
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2'-(사이클로옥틸(메틸)아미노)-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 61B로 대체하여 제조하였다.
실시예 61D
6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2'-(사이클로옥틸(메틸)아미노)-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 61C로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00132
실시예 62
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 62A
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 10A로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 62B
5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸
테트라하이드로푸란(1mL)/톨루엔(1mL) 중 실시예 62A(0.192g, 0.888mmol) 중 용액에 n-부틸리튬(1.6 M, 0.721mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 이어서, CH3I(0.166mL)를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 0℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.
실시예 62C
4-브로모-5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 62B로 대체하여 제조하였다.
실시예 62D
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 62C로 대체하여 제조하였다.
실시예 62E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 62D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00133
실시예 63
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 63A
1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 26A로 대체하고 메탄올을 2-(2-메톡시에톡시)에탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 63B
1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 63A로 대체하여 제조하였다.
실시예 63C
4-브로모-1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 63B로 대체하여 제조하는데, 표제 화합물을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 20% 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 용리하는 Gilson 시스템 상 RP-HPLC로 정제하도록 변형하였다.
실시예 63D
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-[1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 63C로 대체하여 제조하였다.
실시예 63E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 63D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00134
실시예 64
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]카바모일}페닐)피리딘-2-카복실산
실시예 64A
3-브로모-N,2-디메틸-N-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 50A에서 1-아다만탄아민을 N-아다만탄-2-일-N-메틸-아민으로 대체하고, 1-아다만탄카보닐 클로라이드를 3-브로모-2-메틸벤졸릴 클로라이드로 대체하여 제조하였다.
실시예 64B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]카바모일}페닐)피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 64A로 대체하여 제조하였다.
실시예 64C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]카바모일}페닐)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 64B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00135
실시예 65
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-({1-[2-(메틸설포닐)에톡시]사이클로옥틸}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 65A
1-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로옥탄올
테트라하이드로푸란(20mL) 중 n-부틸리튬(10mL, 2.5M)의 냉각된(-78℃) 용액에 테트라하이드로푸란(10mL) 중 1,5-디메틸-1H-피라졸(2.0g)을 시린지를 통해 적가하였다. 1시간 후, 테트라하이드로푸란(5mL) 중 사이클로옥타논(2.63g)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 65B
5-메틸-1-((1-(2-(메틸설포닐)에톡시)사이클로옥틸)메틸)-1H-피라졸
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 200mg)을 테트라하이드로푸란(10mL) 중 실시예 65A(667mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 비닐 설폰(1.27g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 제공하였다.
실시예 65C
4-요오도-5-메틸-1-((1-(2-(메틸설포닐)에톡시)사이클로옥틸)메틸)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 16E에서 실시예 16D를 실시예 65B로 대체하여 제조하였다.
실시예 65D
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-({1-[2-(메틸설포닐)에톡시]사이클로옥틸}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 4B에서 실시예 4A를 실시예 65C로 대체하고, 이어서, 실시예 2C에서 실시예 2B를 이 생성물로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00136
실시예 66
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 66A
1-(아지도메틸)-2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
표제 화합물을 실시예 57A에서 1-아다만탄메탄올을 1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데실)-메탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 66B
1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-4-(트리부틸스타닐)-1H-1,2,3-트리아졸
표제 화합물을 실시예 57B에서 실시예 57A를 실시예 66A로 대체하여 제조하였다.
실시예 66C
3급-부틸-3-브로모-6-플루오로피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 1D에서 3-브로모-6-클로로피콜린산을 3-브로모-6-플루오로피콜린산으로 대체하여 제조하였다.
실시예 66D
3급-부틸 3-(1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-플루오로피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 57E에서 실시예 57B를 실시예 66B로 대체하고, 실시예 57D를 실시예 66C로 대체하여 제조하였다.
실시예 66E
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 57F에서 실시예 57E를 실시예 66D로 대체하여 제조하였다.
실시예 66F
6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 66E로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00137
실시예 67
3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
실시예 67A
2-(5-브로모-6-(3급-부톡시카보닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산
메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실레이트, 하이드로클로르산(13.6g), 3급-부틸 3-브로모-6-클로로피콜리네이트(17.4g) 및 세슘 카보네이트(39g)의 용액을 N,N-디메틸아세트아미드(110mL)에서 함께 교반하고, 120℃에서 질소하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 67B
3급-부틸 3-브로모-6-(8-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 1B에서 벤조[d]티아졸-2-아민을 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민으로 대체하고, 2-(3급-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복실산을 실시예 67A로 대체하여 제조하였다.
실시예 67C
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 59D에서 실시예 1E를 실시예 67B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00138
실시예 68
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[메틸(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐)아미노]페닐}피리딘-2-카복실산
실시예 68A
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-N-메틸-2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데실-1-카복스아미드
디클로로메탄(3mL) 중 옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-2-카복실산(137mg) 및 옥살릴 클로라이드(0.132mL)의 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 3-브로모-N,2-디메틸아닐린(451mg) 및 트리에틸아민(0.2mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산 중 1 내지 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 68B
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(2-메틸-3-(N-메틸-2-옥사트리사이클로[33.3.1.13,7]데실-1-카복스아미도)페닐)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 68A로 대체하여 제조하였다.
실시예 68C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[메틸(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐)아미노]페닐}피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 68B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00139
실시예 69
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]설파모일}페닐)피리딘-2-카복실산
실시예 69A
3-브로모-N,2-디메틸-N-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 51A에서 1-아다만탄아민을 N-메틸아다만트-2-일아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 69B
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]설파모일}페닐)피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 69A로 대체하여 제조하였다.
실시예 69C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]설파모일}페닐)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 69B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00140
실시예 70
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
디클로로메탄(10mL) 중 실시예 74B(150mg)의 냉각된(0℃) 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(100mg, 77%)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 수성 Na2S2O3, 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 컬럼 상에 적재하고, 디클로로메탄 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 예상되는 생성물을 수득하였다. 이어서, 순수한 에스테르를 디클로로메탄/TFA(1:1, 10mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 컬럼 상에 적재하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올에 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00141
실시예 71
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산
실시예 71A
5-메틸-1-(2-옥사-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-2-카보니트릴
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 1-하이드록시메틸-2-옥스아다만탄으로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 2-시아노-5-메틸피롤로 대체하여 제조하였다.
실시예 71B
4-브로모-5-메틸-1-(2-옥사-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-2-카보니트릴
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 71A로 대체하여 제조하였다.
실시예 71C
메틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-브로모피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 1E에서 실시예 1D를메틸 3-브로모-6-플루오로피콜리네이트로 대체하여 제조하였다.
실시예 71D
메틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트
아세토니트릴(7mL) 및 테트라하이드로푸란(3.5mL) 중 실시예 71C(500mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄(46.8mg) 및 트리에틸아민(0.399mL)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.416mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 바이오티지 개시제 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 17% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 71E
6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(2-옥사-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 4B를 실시예 71D로 대체하고 실시예 20A를 실시예 71B로 대체하여 제조하였다.
실시예 71F
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 72D에서 실시예 72C를 실시예 71E로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00142
실시예 72
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[(3-메틸-2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산
실시예 72A
5-메틸-1-(3-메틸-2-옥사-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-2-카보니트릴
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 1-하이드록시메틸-3-메틸-2-옥스아다만탄으로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 2-시아노-5-메틸피롤로 대체하여 제조하였다.
실시예 72B
4-브로모-5-메틸-1-(3-메틸-2-옥사-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-2-카보니트릴
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 72A로 대체하여 제조하였다.
실시예 72C
6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(3-메틸-2-옥사-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 4B를 실시예 71D로 대체하고, 실시예 20A를 실시예 72B로 대체하여 제조하였다.
실시예 72D
6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(3-메틸-2-옥사-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산
테트라하이드로푸란(8mL) 및 메탄올(3mL) 중 실시예 72C(80mg)를 2N 수성 NaOH(3mL)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 0.1% TFA 물 용액 중 40% 내지 100% 아세토니트릴로 용리하는 Gilson 시스템을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00143
실시예 73
6-[8-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 73A
이미다조[1,2-a]피라진-2-아민
2,2,2-트리플루오로-N-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일)아세트아미드(WO2004/058266A1에 기재된 바와 같이 제조함, 520mg)를 메탄올(4.0mL) 중 7N NH3에 용해시키고, 68℃에서 밀봉관에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 73B
6-[8-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 30D에서 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 실시예 73A로 대체하여 제조하고, 단, 1/1 CH2Cl2/에틸 아세테이트, 이어서, 100% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하였다.
실시예 73C
6-[8-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 73B(85mg)를 디클로로메탄(1.5mL) 및 트리플루오로아세트산(1.5mL)에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 이어서, CH2Cl2(10mL)에 용해시키고, 물(5 x 15mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 CH3CN(10mL)으로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00144
실시예 74
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
실시예 74A
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2'-플루오로-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 2-플루오로-4-요오도-3-메틸피리딘으로 대체하여 제조하였다.
실시예 74B
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-안-3-일티오)-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드(4mL) 중 실시예 74A(130mg)의 용액에 1-아다만탄티올(111mg) 및 Cs2CO3(215mg)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조건(Biotage)하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발한 후, 조 물질을 컬럼 상에 적재하고, 디클로로메탄 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 74C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 74B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00145
실시예 75
2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-N-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 17에서 실시예 3F를 실시예 24B로 대체하여 제조하고, 단, 70/30/1 헥산/에틸 아세테이트/아세트산을 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피를 정제에 사용하였다.
Figure 112014044946545-pct00146
실시예 76
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
실시예 76A
4-요오도-3-메틸-N-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)피리딘-2-아민
표제 화합물을 실시예 61A에서 사이클로옥탄아민을 아다만틴-1-아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 76B
2'-(아다만탄-1-일아미노)-6-[8-(벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3'-메틸-[3,4']비피리디닐-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 20B에서 실시예 20A를 실시예 76A로 대체하여 제조하였다.
실시예 76C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-3,4'-비피리딘-2-카복실산
테트라하이드로푸란(8mL) 및 메탄올(5mL) 중 실시예 76B(100mg)를 2 N 수성 NaOH(5mL)로 50℃에서 5일 동안 처리하고, 냉각하고, pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 0.1 TFA/물 중 30% 내지 70% 아세토니트릴로 용리하는 Gilson 시스템을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00147
실시예 77
6-[8-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 77A
6-[8-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 30D에서 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 이미다조[1,2-b]피리다진-2-아민으로 대체하여 제조하고, 단, CHCl3 중 45-60% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하였다.
실시예 77B
6-[8-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 1G에서 실시예 1F를 실시예 77A로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00148
실시예 78
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
실시예 78A
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 30D에서 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 78B
3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 78A로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00149
실시예 79
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(5-메톡시스피로[2.5]옥트-5-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
실시예 79A
스피로[2.5]옥탄-5-온
3-에톡시사이클로헥스-2-에논(25g)을 디에틸 에테르(500mL)에 용해시키고, 테트라이소프로폭시티타늄(55mL)을 첨가하고, 이어서, 에틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 3.0M, 180mL)을 30분 동안 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 물(250mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 여액을 분별 깔대기로 옮기고, 수성 층을 배출하고, p-톨루엔설폰산 일수화물(2g)을 유기층에 첨가하고, 이를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 93/7 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 79B
5-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)스피로[2.5]옥탄-5-올
테트라하이드로푸란(50mL)을 -76℃로 냉각하고, n-부틸리튬(테트라하이드로푸란 중 2.5M, 7.0mL)을 첨가하고, 용액을 -76℃로 다시 냉각하였다. 1,5-디메틸-1H-피라졸(1.5g)을 적가하고, 반응물을 75분 동안 교반하였다. 실시예 79A(2.15g)를 적가하고, 혼합물을 추가로 15 내지 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH4Cl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 4/1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 79C
1-((5-메톡시스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸
실시예 79B(1g)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 요오도메탄(0.85mL), 및 95% 수소화나트륨(340mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 79D
4-브로모-1-((5-메톡시스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸
실시예 79C(1.1g)를 N,N-디메틸포름아미드(12mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(840mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 20% 수성 Na2SO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 79E
1-((5-메톡시스피로[2.5]옥탄-5-일)메틸)-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3D에서 실시예 3C를 실시예 79D로 대체하여 제조하였다.
실시예 79F
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(5-메톡시스피로[2.5]옥트-5-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 14D에서 실시예 3D를 실시예 79E로 대체하고 실시예 14C를 실시예 1E로 대체하여 제조하였다.
실시예 79G
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(5-메톡시스피로[2.5]옥트-5-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산
실시예 79F(40mg)를 테트라하이드로푸란(0.2mL) 및 메탄올(0.3mL)에 용해시켰다. 혼합물에 1N LiOH(0.35mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(5mL)로 희석하고, 2N 수성 HCl(0.18mL) 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 잔류물을 0.1% 물 중 20 내지 80% 아세토니트릴로 용리하는 Gilson 시스템을 사용하는 Prep HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014044946545-pct00150
실시예 80
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 80A
1-[(3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 26A로 대체하고, 메탄올을 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄올로 대체하여 제조하였다.
실시예 80B
1-1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 80A로 대체하여 제조하였다.
실시예 80C
1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-4-브로모-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3C에서 실시예 3B를 실시예 80B로 대체하여 제조하는데, 표제 화합물을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 20% 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 용리하는 Gilson 시스템 상 RP-HPLC로 정제하도록 변형하였다.
실시예 80D
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 80C로 대체하여 제조하였다.
실시예 80E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 80D로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00151
실시예 81
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 81A
3-(1H-피라졸-1-일메틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-티올
아세트산(20mL) 및 48% 수성 HBr 용액(10mL)의 용매 혼합물 중 실시예 26A(2.0g) 및 티오우레아(2.0g)의 용액을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 물(100mL) 중 20% v/v 에탄올에 용해시켰다. 고체 나트륨 하이드록사이드(10g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 진한 HCl 용액으로 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 81B
1-{[3-(메틸설파닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
메탄올(2mL) 중 실시예 81A(300mg)의 용액에 나트륨 메톡사이드(4mL, 메탄올 중 0.5 M)를 첨가하였다. 요오도메탄(0.5mL)을 첨가하고, 반응을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 30% 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 81C
5-메틸-1-{[3-(메틸설파닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 3B에서 실시예 3A를 실시예 81B로 대체하여 제조하였다.
실시예 81D
4-브로모-5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
물(2mL) 중 실시예 81C(98mg)의 용액에 N-브로모석신이미드(150mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 추가의 N-브로모석신이미드(50mg)를 첨가하고, 반응물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 메틸렌 클로라이드(2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 81E
3급-부틸 6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 81D로 대체하여 제조하였다.
실시예 81F
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 81E로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00152
실시예 82
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3,5-디메틸-7-[2-(메틸아미노)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 82A
2-{[3,5-디메틸-7-(1H-피라졸-1-일메틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]옥시}에탄올
에탄-1,2-디올(12mL) 중 실시예 38C(4.5g) 중 용액에 트리에틸아민(3mL)을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 150℃로 마이크로파 조건(Biotage)하에 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산(1 L) 중 20% 에틸 아세테이트, 이어서, 메틸렌 클로라이드(1 L) 중 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 82B
2-({3,5-디메틸-7-[(5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에탄올
테트라하이드로푸란(50mL) 중 실시예 82A(3.69g)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-BuLi(20mL, 헥산 중 2.5 M)를 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(10mL)을 시린지로 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(60mL) 및 염수(60mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82C
1-({3,5-디메틸-7-[2-(하이드록시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-4-요오도-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 16E에서 실시예 16D를 실시예 82B로 대체하여 제조하였다.
실시예 82D
2-({3-[(4-요오도-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에틸 메탄설포네이트
메틸렌 클로라이드(30mL) 중 실시예 82C(2.1g)의 냉각된(0℃) 용액에 트리에틸아민(1.42g)를 첨가하고, 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.542g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(60mL) 및 염수(60mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 82E
1-({3,5-디메틸-7-[2-(메틸아미노)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-4-요오도-5-메틸-1H-피라졸
메탄올(15mL) 중 2 M 메틸아민 중 실시예 82D(2.5g)의 용액을 100℃로 20분 동안 마이크로파 조건(Biotage)하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액(60mL), 물(60mL) 및 염수(60mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 82F
3급-부틸 [2-({3-[(4-요오도-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에틸]메틸카바메이트
테트라하이드로푸란(30mL) 중 실시예 82E(2.2g)의 용액에 Boc2O(1.26g) 및 4-디메틸아미노피리딘의 촉매적 양을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3, 물(60mL) 및 염수(60mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82G
3급-부틸 {2-[(3,5-디메틸-7-{[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)옥시]에틸}메틸카바메이트
표제 화합물을 실시예 59C에서 실시예 59B를 실시예 82F로 대체하여 제조하였다.
실시예 82H
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3-{2-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]에톡시}-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실레이트
3:1 비의 디옥산 및 물(40mL) 중 용액을 45분 동안 질소로 탈기하였다. 이 용액을 실시예 1E(01.5g), 실시예 82G(1.48g), 칼륨 포스페이트(02.82g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 첨가물(0.121g) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-테트라데칸-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.194g)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 90℃로 질소하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(3회 x 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 20% 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82I
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3,5-디메틸-7-[2-(메틸아미노)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 82H로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00153
실시예 83
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 83A
2-[2-(2-{[3-(1H-피라졸-1-일메틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]옥시}에톡시)에톡시]에탄올
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 26A로 대체하고, 메탄올을 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄올로 대체하여 제조하는데, 표제 화합물을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 20% 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 용리하는 Gilson 시스템 상 RP-HPLC로 정제하도록 변형하였다.
실시예 83B
2-{2-[2-({3-[(5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에톡시]에톡시}에탄올
테트라하이드로푸란(10mL) 중 실시예 83A(1.0g)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-BuLi(5mL, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 요오도메탄(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하고, 1액적의 트리플루오로아세트산을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 83C
2-{2-[2-({3-[(4-요오도-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에톡시]에톡시}에탄올
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 실시예 83B(0.54g)의 주위온도 용액에 N-요오도석신이미드(0.35g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 조 반응 용액을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 20% 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 용리하는 Gilson 시스템 상 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 83D
2-{2-[2-({3-[(4-요오도-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에톡시]에톡시}-N-메틸에탄아민
테트라하이드로푸란(10mL) 중 실시예 83C(0.445g) 및 트리에틸아민(0.5mL)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.07mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 20mL 마이크로파 반응 용기로 옮겼다. 메탄아민(4mL, 메탄올 중 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 20분 동안 마이크로파(Biotage) 조건하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 40 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 용리하는 역상 크로마토그래피(Analogix 시스템, C18 SF40-300 g 컬럼)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 83E
3급-부틸 (2-{2-[2-({3-[(4-요오도-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에톡시]에톡시}에틸)메틸카바메이트
표제 화합물을 실시예 82F에서 실시예 82E를 실시예 83D로 대체하여 제조하였다.
실시예 83F
3급-부틸 메틸[2-(2-{2-[(3-{[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)옥시]에톡시}에톡시)에틸]카바메이트
표제 화합물을 실시예 59C에서 실시예 59B를 실시예 83E로 대체하여 제조하였다.
실시예 83G
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-({3-[(2,2,5-트리메틸-4-옥소-3,8,11-트리옥사-5-아자트리데칸-13-일)옥시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 83F로 대체하여 제조하였다.
실시예 83H
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[(3-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 83G로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00154
실시예 84
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({8-[(벤질옥시)카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
실시예 84A
벤질 8-아자스피로[바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,2'-옥시란]-8-카복실레이트
자석 교반 바, 온도계 및 응축기가 장착된 500-mL, 3구, 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(163mL), 칼륨 3급-부톡사이드(6.6g, 95% 순도) 및 트리메틸설폭소늄 요오다이드(13.0g)를 채웠다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(37mL) 중 벤질 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(10.0g)의 용액을 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(100mL) 및 물로 희석하였다. 물 층을 분리하고, 톨루엔(2x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x 40mL)로 세척하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 84B
벤질 3-포밀-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
테트라하이드로푸란(40mL) 중 실시예 84A(3.5g)의 냉각된(0℃) 용액에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착물(0.82mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3를 첨가하고, 이어서, 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(2회)로 세척하고, 농축하여 건조시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 84C
벤질 3-(하이드록시메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
테트라하이드로푸란(40mL) 중 실시예 84B(3.4g)의 용액에 NaBH4(0.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300mL) 및 물(50mL)에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 84D
벤질 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 2A에서 1-아다만탄메탄올을 실시예 84C로 대체하고, 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하여 제조하였다.
실시예 84E
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({8-[(벤질옥시)카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 1F에서 실시예 1A를 실시예 84D로 대체하고, 이어서, 실시예 2C에서 실시예 2B를 이 생성물로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00155
실시예 85
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-6'-옥소-1'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1',6'-디하이드로-3,3'-비피리딘-2-카복실산
실시예 85A
1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-5-브로모피리딘-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중 NaH(185mg, 4.63mmol, 광유 중 60% 분산액)의 주위온도 현탁액에 5-브로모피리딘-2(1H)-온(700mg, 4.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1-(브로모메틸)아다만탄(968mg, 4.22mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물 및 에테르를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에테르(2회)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 헥산 중 5 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 85B
3급-부틸 1'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3'-비피리딘]-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 85A로 대체하여 제조하였다.
실시예 85C
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-6'-옥소-1'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1',6'-디하이드로-3,3'-비피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 85B로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00156
실시예 86
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
실시예 86A
1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(하이드록시)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 7B에서 실시예 7A를 실시예 38C로 대체하고, 메탄올을 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄올로 대체하여 제조하는데, 표제 화합물을 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 함유 물 중 20% 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 용리하는 Gilson 시스템 상 RP-HPLC로 정제하도록 변형하였다.
실시예 86B
1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(하이드록시)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 83B에서 실시예 83A를 실시예 86A로 대체하여 제조하였다.
실시예 86C
1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(하이드록시)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-4-요오도-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 83C에서 실시예 83B를 실시예 86B로 대체하여 제조하였다.
실시예 86D
1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-4-요오도-5-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 83D에서 실시예 83C를 실시예 86C로 대체하여 제조하였다.
실시예 86E
3급-부틸 (2-{2-[2-({3-[(4-요오도-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}옥시)에톡시]에톡시}에틸)메틸카바메이트
표제 화합물을 실시예 82F에서 실시예 82E를 실시예 86D로 대체하여 제조하였다.
실시예 86F
3급-부틸 [2-(2-{2-[(3,5-디메틸-7-{[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]메틸}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)옥시]에톡시}에톡시)에틸]메틸카바메이트
표제 화합물을 실시예 59C에서 실시예 59B를 실시예 86E로 대체하여 제조하였다.
실시예 86G
3급-부틸 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3,5-디메틸-7-[(2,2,5-트리메틸-4-옥소-3,8,11-트리옥사-5-아자트리데칸-13-일)옥시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 4C에서 실시예 4A를 실시예 86F로 대체하여 제조하였다.
실시예 86H
6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 2C에서 실시예 2B를 실시예 86G로 대체하여 제조하였다.
Figure 112014044946545-pct00157

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112019059074391-pct00158

    상기 화학식 I에서,
    X는 벤조[d]티아졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐 또는 이미다조[1,2-b]피리다지닐이고;
    Y1은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리디닐이고, 여기서, Y1은 R5, CN, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    L1은 (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r 및 (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y2는 트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[2.5]옥타닐, 사이클로옥타닐, 2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐 또는 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 여기서, Y2는 R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Z1은
    Figure 112019059074391-pct00163
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 부재하고;
    R2는, 각각의 경우, 독립적으로 중수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 부재하고;
    R5는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    R6A는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은, 각각의 경우, 각각 독립적으로 수소이고;
    R8은, 각각의 경우, C1-6 알킬, 모르폴리닐 및 디옥시도티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 R8로서의 C1-6 알킬은 R16, OR16, SO2R16 및 NHR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rk는, 각각의 경우, C1-6 알킬, 모르폴리닐, 사이클로프로필 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R16은, 각각의 경우, C1-4 알킬, 페닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 R16으로서의 C1-4 알킬은 OCH3, OCH2CH2OCH3 및 OCH2CH2NHCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되고;
    q는 1 또는 2이고;
    s는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    여기서, 상기 s 및 r의 합은 0 또는 1이고;
    m은 0이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0이다.
  2. 제1항에 있어서, Y1이 피롤릴, 피라졸릴 또는 트리아졸릴인, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y1이 피리디닐인, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II를 갖는, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure 112019059074391-pct00164

    상기 화학식 II에서,
    Rx는 C1 알킬 또는 CN이고;
    o는 0, 1 또는 2이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III을 갖는, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
    화학식 III
    Figure 112019059074391-pct00165

    상기 화학식 III에서,
    Rx는 C1 알킬, CN 또는 Cl이고;
    o는 0, 1 또는 2이다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV를 갖는, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
    화학식 IV
    Figure 112019059074391-pct00166

    상기 화학식 IV에서,
    Rx는 C1 알킬이고;
    o는 0 또는 1이다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI을 갖는, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
    화학식 VI
    Figure 112019059074391-pct00167

    상기 화학식 VI에서,
    Rx는 C1 알킬이고;
    o는 0 또는 1이다.
  8. 제2항에 있어서,
    L1이 (CR6R7)q이고;
    Y2가 트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[2.5]옥타닐, 사이클로옥타닐, 2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 R6 및 R7이, 각각의 경우, 수소이고;
    q가 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서,
    L1이 (CR6R7)q이고;
    Y2가 트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[2.5]옥타닐, 사이클로옥타닐, 2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 R6 및 R7이, 각각의 경우, 수소이고;
    q가 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서,
    L1이 (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r이고;
    Y2가 트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[2.5]옥타닐, 사이클로옥타닐, 2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    s가 0이고; r이 0 또는 1이고;
    R6 및 R7이, 각각의 경우, 수소인, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
  11. 제3항에 있어서,
    L1이 (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r 및 (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y2가 트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[2.5]옥타닐, 사이클로옥타닐, 2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    s가 0이고; r이 0 또는 1이고;
    R6A가 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7이, 각각의 경우, 수소인, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염:
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[3,5-디메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(스피로[3.5]논-7-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(3,5,7-트리메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-브로모트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(프로판-2-일옥시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산;
    3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
    3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
    3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[2-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)에틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-[5-시아노-2-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]-6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(메틸설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-메톡시-5,7-디메틸트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[(모르폴린-4-일설포닐)카바모일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]카바모일}피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-{6-[(사이클로프로필설포닐)카바모일]-5-(1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-클로로-1-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)(1,1-2H2)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-(2-메톡시에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[1-(2-메톡시에틸)사이클로옥틸]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[2-(2-메톡시에틸)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-시아노-1-{[3-메톡시트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-2-메틸-1H-피롤-3-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2'-[사이클로옥틸(메틸)아미노]-3'-메틸-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-({1-[2-(메틸설포닐)에톡시]사이클로옥틸}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    3-[5-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-시아노-2-메틸-1-(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피롤-3-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{5-시아노-2-메틸-1-[(3-메틸-2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)메틸]-1H-피롤-3-일}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(이미다조[1,2-a]피라진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
    2-{6-[(메틸설포닐)카바모일]-5-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-N-([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-카복스아미드;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3'-메틸-2'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노)-3,4'-비피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-[8-([1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{1-[(5-메톡시스피로[2.5]옥트-5-일)메틸]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(메틸설포닐)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({3,5-디메틸-7-[2-(메틸아미노)에톡시]트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(5-메틸-1-{[3-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[1-({8-[(벤질옥시)카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산; 및
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(1-{[3,5-디메틸-7-(2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}에톡시)트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복실산.
  13. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염:
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-4-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메톡시]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일옥시]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-시아노-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파닐]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설파모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카바모일]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]아미노}페닐)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[2-시아노-3-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일설포닐)페닐]피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]카바모일}페닐)피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-{2-메틸-3-[메틸(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일카보닐)아미노]페닐}피리딘-2-카복실산;
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-(2-메틸-3-{메틸[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일]설파모일}페닐)피리딘-2-카복실산; 및
    6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-6'-옥소-1'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1',6'-디하이드로-3,3'-비피리딘-2-카복실산.
  14. 6-[8-(1,3-벤조티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-3-[5-메틸-1-(트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복실산 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염.
  15. 부형제 및 치료학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암 또는 비장암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물이 하나의 추가의 치료제 또는 하나 초과의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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