RS55342B1 - Derivati 8-karbamoil-2-(2,3-disupstituisanog pirid-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina kao sredstva za indukovanje apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti - Google Patents

Derivati 8-karbamoil-2-(2,3-disupstituisanog pirid-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina kao sredstva za indukovanje apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti

Info

Publication number
RS55342B1
RS55342B1 RS20160954A RSP20160954A RS55342B1 RS 55342 B1 RS55342 B1 RS 55342B1 RS 20160954 A RS20160954 A RS 20160954A RS P20160954 A RSP20160954 A RS P20160954A RS 55342 B1 RS55342 B1 RS 55342B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
dec
benzothiazol
ylcarbamoyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20160954A
Other languages
English (en)
Inventor
Le Wang
George Doherty
Xilu Wang
Zhi-Fu Tao
Milan Brunko
Aaron R Kunzer
Michael D Wendt
Xiaohong Song
Robin Frey
Todd M Hansen
Gerard M Sullivan
Andrew Judd
Andrew Souers
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47116421&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55342(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS55342B1 publication Critical patent/RS55342B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju delovanje anti-apoptozne Bcl-xL familije proteina, preparate koji sadrže jedinjenja i metode za lečenje bolesti u kojima dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-xL proteina.
TEHNIČKI PROBLEM
[0002]Apoptoza je prepoznata kao bitan biološki proces za homeostazu tkiva svih živih vrsta. Pokazalo se da ona kod sisara, naročito, reguliše rani razvoj embriona. Kasnije u životu, smrt ćelije je unapred određeni mehanizam kojim su potencijalno opasne ćelije (npr. ćelije koje nose kancerozne defekte) uklonjene. Otkriveno je više puteva apoptoze i jedan od najvažnijih obuhvata Bcl-2 familiju proteina, koji su ključni regulatori mitohondrijskih (takođe nazvani "intrinsični") putanja apoptoze. Videti, Danial, NN. i Korsmever, SJ. Cell (2004) 116, 205-219. Strukturno homologi domeni BH1, BH2, BH3 i BH4 su karakteristični za ovu familiju proteina. Bcl-2 familija proteina se dalje može klasifikovati u tri podfamilije u zavisnosti od toga koliko domena homologije sadrži svaki protein i od njegove biološke aktivnosti, (tj. da li on ima pro- ili anti- apoptoznu funkciju).
[0003]Prva grupa sadrži proteine koji imaju sva 4 domena homologije, tj. BH1,
BH2, BH3 i BH4. Njihovo glavno delovanje je anti-apoptozno, to jest, štite ćeliju od početka procesa ćelijske smrti. Proteini kao što su, na primer, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 i BA-1/A1 su članovi ove prve podgrupe. Proteini koji pripadaju drugoj podgrupi sadrže tri domena homologije BH1, BH2 i BH3 i imaju pro-apoptozno dejstvo. Dva glavna reprezentativna proteina ove druge podgrupe su Bax i Bak. Najzad, treća podgrupa je sastavljena od proteina koji sadrže samo BH3 domen i članovi ove podgrupe se obično označavaju kao proteini samo BH3 domena"{" BH3- only proteins").Njihovo biološko dejstvo na ćeliju je pro-apoptozno. Bim, Bid, Bad, Bik, Noksa, Hrk, Bmf, i Puma su primeri ove treće podgrupe proteina. Tačan mehanizam kojim Bcl-2 familija proteina reguliše smrt ćelije još nije potpuno poznat i razumevanje ovog mehanizma je područje aktivno ispitivanja u naučnoj javnosti. U jednoj hipotezi regulisanja ćelijske smrti Bcl-2 familijom proteina, proteini samo BH3 domena su dalje kategorizovani ili kao „aktivator" (npr, Bim i Bid) ili „senzibilizator"
(npr. Bad, Bik, Noksa, Hrk, Bmf, i Puma) proteini u zavisnosti od njihove regulacione funkcije.
[0004]Kljuć za homeostazu tkiva je postizanje delikatne ravnoteže u interakcijama između tri podgrupe proteina u ćelijama. Nedavna ispitivanja su pokušala da razjasne mehanizme kojima pro-apoptozne i anti-apoptozne podgrupe Bcl-2 familije proteina međusobno reaguju da bi omogućile ćeliji da prođe kroz programiranu smrt ćelije. Posle dobijanja intra- ili ekstraćelijskih signala u ćeliji, nastaje post-translaciona ili transkripciona aktivacija proteina samo BH3 domena. Proteini samo BH3 domena su primarni izazivači apoptozne kaskade koja obuhvata, kao jednu fazu, aktivaciju pro-apoptoznih proteina Bax i Bak na mitohondrijskoj membrani u ćelijama. Posle aktivacije Bax i/ili Bak koji su ili već pričvršćeni za mitohondrijsku membranu ili migriraju ka ovoj mebrani, Bax i/ili Bak stvaraju oligomere što dovodi do permeabilizacije spoljne mitohondrijske membrane (MOMP), oslobađanja citohroma C, i nizvodne aktivacije efektorskih kaspaza, i na kraju do apoptoze ćelije. Neki istraživači su izneli hipotezu da su neki proteini samo BH3 domena (npr. Puma, Bim, Bid) „aktivatori" i da ovi proteini direktno angažuju pro-apoptozne proteine Bax i Bak da iniciraju MOMP, dok drugi proteini samo BH3 domena (npr. Bad, Bik i Noksa) su „sensitivizatori" i indukuju Bax i Bak oligomerizaciju i indirektno vezivanje anti-apoptoznih proteina (npr. Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) i pomeranje i „oslobađanje" „aktivatora" proteina samo BH3 domena, koji se zatim vezuju za, i aktiviraju pro-apoptozna proteine (npr. Bax, Bak), da bi indukovali smrt ćelije. Drugi istraživači sugerišu da anti-apoptozni proteini angažuju i izoluju Bax i Bak direktno i da svi proteini samo BH3 domena regulišu ovu interakciju vezivanjem za anti-apoptozne proteine (npr. Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) što dovodi do oslobađanja Bax i Bak. Videti Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; VVillis, S.N. et al. Science
(2007) 315, 856-859. Mada tačne interakcije preko kojih proteini anti- i pro-apoptozne Bcl-2 familije regulišu apoptozu ostaju predmet rasprave, postoji značajna naučna evidencija koja pokazuje da jedinjenja koja inhibraju vezivanje proteina samo BH3 domena za anti-apoptoznu Bcl-2 familiju proteina promovišu apoptozu u ćelijama.
[0005]Deregulisani putevi apoptoze su uključeni u patologiju mnogih značajnih bolesti kao što su neurodegenerativna stanja{" up"- regulisana apoptoza),kao što je , na primer, Alchajmerova bolest; i pro I iterativne bolesti( udown"- regulisana apoptoza)kao što je, na primer, karcinom, autoimune bolesti i pro-trombotična stanja.
[0006]U jednom aspektu, implikacija da je "down "-regulisana apoptoza (i posebno Bcl-2 familija proteina) uključena u početak kanceroznog maligniteta otkrila je novi put targetiranja ove još uvek nedokučive bolesti. Ispitivanja su pokazala, na primer, da su anti-apoptozni proteini, Bcl-2 i Bcl-xL, prekomerno eksprimirani u mnogim tipovima kanceroznih ćelija. Videti, na primer, Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discoverv, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophvsica Acta (2004) 1644, 229-249; i Amundson, S A. et al. Karcinom Research (2000) 60, 6101-6110. Efekat ove deregulacije je preživljavanje promenjenih ćelija koje bi inače bile podvrgnute apoptozi u normalnim uslovima. Smatra se da je ponavljanje ovih defekata povezanih sa neregulisanom proliferacijom početna tačka kancerozne evolucije. Osim toga, ispitivanja su pokazala da proteini samo BH3 domena mogu da deluju kao supresori tumora kad su eksprimirani u obolelim životinjama.
[0007]Ovi nalazi, kao i mnogi drugi, učnili su mogućom pojavu novih strategija u otkrivanju lekova za targetiranje karcinoma. Ako bi mali molekuli koji mogu da imitiraju efekat proteina samo BH3 domena mogli da uđu u ćeliju i savladaju prekomernu ekspresiju anti-apoptoznog proteina, tada bi bilo moguće ponovo pokrenuti proces apoptoze. Ova strategija može imati prednost, pošto ona može da ublaži problem rezistencije na lek, koji je obično posledica deregulacije apoptoze (abnormalno preživljavanje).
[0008]Istraživači su, takođe, pokazali da i trombociti takođe sadrže neophodan mehanizam apoptoze (npr. Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, citohrom c, kaspaza-9, kaspaza-3 i APAF-1) da bi se izvršila programirana ćelijska smrt preko intrinsične putanje apoptoze. lako je proizvodnja cirkulišućih trombocita normalni fiziološki proces, mnoge bolesti su izazvane ili pogoršane viškom, ili neželjenom aktivacijom trombocita. Gore navedeno sugeriše da terapijska sredstva, koja su sposobna da inhibiraju anti-apoptozne proteine u trombocitima I redukuju broj trombocita kod sisara, mogu biti od koristi u lečenju pro-trombotskih stanja i bolesti koje se karakterišu viškom ili neželjenom aktivacijom trombocita.
[0009]Mi smo razvili klasu malih molekula koji simuliraju molekule proteina samo BH3 domena, tj. ABT-737i ABT-263, koji se čvrsto vezuju za podgrupu anti-apoptoznih Bcl-2 proteina uključujući Bcl-2, Bcl-w i Bcl-xL, ali samo slabo za Mcl-1 i A1, i ispoljavaju citotoksičnost zasnovanu na mehanizmu. Ova jedinjenja su testirana u ispitivanjima na životinjama i pokazala su citotoksičnost u nekim modelima ksenografta kao pojedinačna sredstva, kao i pojačane efekte brojnih hemoterapijskih sredstava na druge modele ksenografta kad se koriste u kombinaciji). Videti, Tse, C. et al. Karcinom Res (2008) 68, 3421-3428; i van Delft, M.F. et al. Karcinom Cell
(2006) 10, 389-399. Ovain vivoispitivanja sugerišu potencijalnu upotrebu inhibitora anti-apoptozne Bcl-2 familije proteina za lečenje bolesti koje uključuju deregulisanu putanju apoptoze.
[0010]Prirodni nivoi ekspresije članova anti-apoptozne Bcl-2 familije proteina variraju u različitim tipovima ćelija. Na primer, kod mladih trombocita, Bcl-xL protein je visoko eksprimiran i igra važnu ulogu u regulisanju ćelijske smrti (vreme trajanja) trombocita. Takođe, i nekim tipovima kanceroznih ćelija, preživljavanje kanceroznih ćelija je pripisano deregulaciji putanje apoptoze izazvane prekomernom ekspresijom jednog ili više članova familije anti-apoptoznih Bcl-2 f proteina. Imajući u vidu važnu ulogu Bcl-2 familije proteina u regulisanju apoptoze, kako u kanceroznim tako i u normalnim (tj. nekanceroznim ) ćelijama, i prepoznatu varijabilnost ekspresije interćelijskog tipa Bcl-2 familije proteina, korisno je imati mali molekul inhibitora koji selektvino targetira i poželjno vezuje se za jedan tip ili podtip anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, na primer, za član anti-apoptozne Bcl-2 familije koji se prekomerno eksprimira u nekim tipovima karcinoma. Takva selektivna jedinjenja mogu, takođe, da daju neke povoljnosti u kliničkom okviru, obezbeđujući, na primer, između ostalog, fleksibilnost pri izboru doznog režima, smanjene toksične efekte u normalnim ćelijama (npr. primećena je limfopenija kod miševa sa manjkom Bcl-2). Videti. Nakavama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.
[0011]Imajući u vidu gore navedeno, u tehnici postoji potreba za terapijskim sredstvom malih molekula koji mogu da selektvino inhibiraju delovanje jednog tipa ili podskup anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, na primer,Bci-xL anti-apoptoznog proteina. Predmetni pronalazak ispunjava najmanje ovu potrebu.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0012]Jedna realizacija ovog pronalaska, prema tome, odnosi se na jedinjenja ili njihove terapijski prihvatljive soli, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, jedinjenja čija je Formula (I)
gde
Xje benzo[d]zolil, tiazolo[5,4-b]piridinil, tiazolo[4,5-c3piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, tiazolo[5,4-c]piridinil, tiazolo[4,5-b]piridinil, imidazo[1,2-a]pirazinii, ili imidazo[1,2-bjpiridazinil;
Y<1>je pirolil, pirazolil, triazolil ili piriđinil; gđe Y<1>je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno 5 izabranih iz grupe koja se sastoji od R<5>, CN, F, Cl, Br i I;
L<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od (CR<5>R<7>)q, (CR<6>R<7>)s-0-(CR<6>R<7>)r. (CR<6>R<7>)S-S-(CR<6>R<7>)r, {CR<6>R<7>)s-S(0)2-(CR<6>R<7>)r, (CR<6>R<7>)s-NR<eA>C(0)-(CR<6>R<7>)r, (CR<e>R<7>)s-C(0)NR<6A->(CR<6>R<7>)r, (CR<6>R<7>)s-NR<6A->(CR<s>R<7>)r, i (CR<6>R<7>)s-S(0)2NR<6A->(CR<6>R<7>)r,
Y2 je C8-14cikloalkil, ili C8-14heterocikloalkil,
gde Y<2>je po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od R<8>, OR<8>, S02R<8>, CO(0)R<8>, OH, F, Cl, Br i I;
Z<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od -COOH, 1 H-tetrazol-5-il i - CONHS02R<K>;
R<1>je odsutan;
R2 je, pri svakom pojavjivanju, nezavisno deuterijum, ili Ci.6alkil,
R3 je odsutan;
R5 je, pri svakoj pojavi, nezavisno d-s alkil;
RSA je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1Salkil; R6 i R<7>, pri svakoj pojavi, su nezavisno vodonik;
R<s>je, pri svakoj pojavi, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od Ci.salkil, cikloalkil i heterociklil; gde R<8>C^alkil je po izboru supstituisan sa jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od R<16>, OR<16>, S02R<16>i NHR<16>;
Rk je, pri svakoj pojavi, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od d.salkil, C3.7heterocikloalkil, C3.7Cikloalkil i Ci.6haloalkil;
R<1S>je, pri svakoj pojavi, nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od Ci.4a!kil, fenil, i heterocikloalkil; gde the R<16>Ci^alkil je po izboru supstituisan sa jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od OCH3, OCH2CH2OCH3, i OCH2CH2NHCH3; q je 1 ili 2;
s je 0 ili 1;
rje 0 ili 1; gde zbirs i r je 0 ili 1;
mje 0;
n je 0,1, ili 2; i
pje 0.
[0013]U drugoj realizaciji Formule (I), Y' je pirolil, pirazolil, ili triazolil.
[0014]U drugoj realizaciji Formule (I), Y<1>je piridinil.
[0015U drugoj realizaciji Formule (I), Y<1>je piridinil; L<1>je (CR<6>R<7>)q;i Y<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od Ca.-u cikloalkil, i C8.-uheterocikloalkil; gde su Rs i R<7>. pri svakoj pojavi, vodonik; i q je 1 ili 2. U drugoj realizaciji Formule (I), Y<1>je pirolil. pirazolil, ili triazolil; L<1>je (CR<6>R<7>)q;i Y<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od CB14cikloalkil, i C8.14heterocikloalkil; gde su Rs i R<7>, pri svakoj pojavi, vodonik; i q je 1 ili 2.
[0016]U drugoj realizaciji Formule (I), Y1 je pirolil, pirazolil, ili triazolil; L1 je izabran iz grupe koja se sastoji od (CR<6>R<7>)s-S(0)2-(CR<6>R<7>)r, <CR6R7)s.C(0)NR6A-(CR6R7)r> i (CR<6>R<7>)s-S(0)2NR<6A->(CR<6>R<7>)r; Y2 je izabran iz grupe koja se sastoji od Cs.,4cikloalkil i Cs-14 heterocikloalkil; s je 0; rje 0ili1;R<6A>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, i C?e alkil; i R<6>i R' su pri svakoj pojavi vodonik. U drugoj realizaciji Formule (I), Y<1>je piridinil; L<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od (CR<B>R<7>)s-0-{CR<6>R<7>)f, (CR<6>R<7>)s-S-(CR<6>R<7>)r, (CR<6>R<7>)s-S(0)2-{CR<6>R<7>(CR<6>R<7>)S-NR<6A>C(0)-{CR<6>R<7>)f, (CR<6>R<7>)s-C(0)NR<6A->CR<e>R<7>)r.(CR<6>R<7>)s.NR<6A->(CR<6>R<7>)r, i <CR<6>R<7>)S-S(0)2NR<6A->(CR<6>R<7>)r; Y2 je izabran iz grupe koja se sastoji od C8.i4cikloalkil, i C8.i4heterocikloalkil; sje 0; rje 0 ili 1; R6A je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i Ci.ealkil; i R<6>i R<7>su, pri svakoj pojavi, vodonik.
[0017]Još jedna realizacija se odnosi na jedinjenje Formule (I) i slična jedinjenja gde Y<1>je fenil, izabran iz grupe koju čine 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[triciklo[3.3.1.13 '']dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoiI)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[3,5-dimetil-l-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-i!metil)-1 H-pirazol-4-il]piridtn-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[-(spiro[3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]pihdin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1 13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksiina kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3(4-dihidroizohjnoHn-2(1 H)-!l]-3-<1-{[3-hidroksitrictklo[3.3 1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-i)karbamoif)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -
[(3,5,7-trimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-(triciklo[3.3.1.137]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-bromtriciklo[3.3 1.13 7]dec-1-il]metii}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazoi-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-oksatriciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(trictklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksiina kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-tlkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ii]-3-(1-{[3-{morfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoi!)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13'7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-ii]pindin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinoiin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(cikiopropilsulfonil)karbamoii]-5-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-i!]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-i-(triciklo[3.3.1-137]dec-1-ilmetil)-1 H-ptrazol-4-il]-6-(2H-tetrazo!-5-il)piridin-2-il>-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-4-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H}-il3-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksiina kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{3-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1,13 7jdec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-
ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1 3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4<lihidroizo ilmetoksi)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbarnoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 - il}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 - ilmetoksO-S^'-bipiridin^-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-{trf'ciklo[3.3.1.137]dec-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cijano-1 -[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetilj-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8--([[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1T3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilkarbamotl)-3,4-dihidroizohinoiin-2{1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1 13 7]dec-1 -il]metil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)triciklo[3.3.1.1<37>3dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-5-c^^ pirol-3-il}piridin-2-karboksilna kiselina; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-cijano-2-metil-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]-6-[(metilsulfonil)karbamoil]pm 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-cijano-2-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]-6-[(ciklopropilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohino!in-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoksi-5,7-dimetiltriciklo[3.3^ karboksilna kiselina; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)karbarnoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-i!)-6-{[(trif1uormetil)sulfonil]karbamoil}p!ridin-2-il]-1.2.3T4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciklopropilsulfonil)karbamoil]-5-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1 137]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il}-1,2.3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoi!)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-h!or-1 -[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1 3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-iikarbamoil)(1,1-<2>H2)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-i)karbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoksietil)ciklooktil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazoI-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3- {2-cijano-3-[triciklo[3 3.1 13 7]dec-1-ilamino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H}-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilsulfanil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il3-3-[5-metil-1-{tricik!o[3.3.1.137]dec-1-ilmetif)-1 H-pirazoi-4-ii]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbonil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilsulfamoil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ilkarbonil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-iimetoksi)triciklo[3.3.1,1<3y>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2- karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbamoil]feni!}piridin-2-karboksi!na kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3- {metil[triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il]metil}-1 H-pirazol-4-ii)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13J]dec-1 -ilmetil)-1 H-1 ^.S-triazol^-illpiridin^-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-(5-cijano-1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il] metil}-2-meti!-1 H-pirol-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-ii]-3-[5-metil-1-(2-oksatriciklo[3,3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2Hlkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[2-cijano-3-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3t4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-2'-[ciklooktil(metil)amino]-3*-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]triciklo{3.3.1.13 7]dec-1 - il}metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-iI]karbamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil}-34-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-{5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoksi]ciklooktil}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1 -(2-oksatriciklo[3 3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metii-3-[metil(2-oksatriciklo[3.3.1.1<3J>]dec-1-ilkarbonil)amino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dih!droizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-t5-cijano-2-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1H)-il]-3-{5-cijano-2-metil-1-[(3-metil-2-oksatriciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-1-il)metil]-1H-pirol-3-il}piridin-2-karboksilna kiselina: 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metii-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3,1 137]dec-1-ilsulfanil)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1-(triciklo[3.3,1.13,']dec-lHlmetil)-1H-piraz il]piridin-2-il}-N-{[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilamino)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metit-1 -{triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]ttazolo[5,4-c]piridfn-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-tlkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(5-metoksispiro[2.5]okt-5-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridiri-2-l<arboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazoi-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}triciklo[3.3.1-1<37>]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[3-(metiisulfonil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 - il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[3-(2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 - il]metil}-1 H-pirazoi-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benziloksi)karbonil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-6'-okso-1'-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1\6'-dihidro-3,3'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-<1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizoN [2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1 137]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; i njihove terapijski prihvatljive soli.
[0018]Jedna druga realizacija se odnosi na preparate za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine, gde navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapijski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I).
[0019]Druga realizacija se odnosi na postupak za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod pacijenta, navedena metoda sadrži davanje pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja Formule (I).
[0020]Sledeća realizacija se odnosi na postupak za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod pacijenta, navedena metoda sadrži davanje pacientu terapijski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) i terapijski delotvornu količinu dodatnog terapijskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapijskog sredstva.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Skraćenice i definicije
[0021]Ukoliko ovde nije drugačije naznačeno, naučni i tehnički izrazi upotrebljeni u vezi sa predmetnim pronalaskom imaće značenja koje razume prosečni stručnjak u ovoj oblasti tehnike. Značenje i obim izraza treba da bude jasan, međutim u slučaju bilo kakve nedoumice, ovde date definicije imaju prednost nad bilo kojim u rečniku ili negde drugde datim definicijama. U ovoj prijavi, upotreba „ili" znači J/ili" ukoliko nije drugačije naznačeno. Dalje, upotreba izraza „uključujući", kao i drugih oblika, kao što su „uključuje" i „uključen", nije ograničavajuća, što se tiče upotrebe reči „sadrži" ili „sadrže" ili „koji sadrže" i u ovoj patentnoj prijavi {uključujući patentne zahteve), podnosioci prijave napominju da, ukoliko nije drugačije naznačeno, ove reči su upotrebljene na bazi i jasnom razumevanju da one treba da budu interpretirane pre inkluzivno nego ekskluzivno, i da podnosioci prijave žele da svaka od ovih reči bude tako intepretirana u izradi ove patentne prijave, uključujući patentne zahteve koji slede. Za promenljivu koja se javlja više od jedanput u bilo kom supstituentu ili u jedinjenju pronalaska ili u bilo kojoj ovde datoj formuli, njena definicija pri svakoj pojavi je nezavisna od njene definicije pri bilo kojoj drugoj pojavi. Kombinacije supstituenata su dozvoljene samo ako takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja. Stabilna jedinjenja su jedinjenja koja se mogu izdvojiti iz reakcione smeše sa pogodnim stepenom čistoće.
[0022]Podrazumeva se da su valjane valence zadržane za sve kombinacije, da su jednovalentne grupe koje imaju više od jednog atoma pripojene preko njihovih levih krajeva, i da su dvovalentne grupe napisane s leva na desno
[0023]Kako je upotrebljeno u specifikacijama i priloženim patentnim zahtevima, ukoliko nije suprotno naznačeno, sledeći izrazi imaju navedena značenja: Izraz „alkil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava supstituent odnosno zasićeni ugljovodonični fragment molekula sa pravim ili razgranatim lancem, koji obično sadrži od 1 do oko 10 atoma ugljenika; ili u drugoj realizaciji, od 1 do oko 8 atoma ugljenika; u sledećoj realizaciji, od 1 do oko 6 atoma ugljenika; i u još jednoj realizaciji od 1 do oko 4 atoma ugljenika. Primeri takvih supstituenata uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil. terc-butil, pentil, izo-amil, i heksil i slične.
[0024]Izraz „alkenil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava supstituent odnosno zasićeni ugljovodonični fragment molekula sa pravim ili razgranatim lancem koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza i obično od 2 do oko 10 atoma ugljenika; ili u drugoj realizaciji, od 2 do oko 8 atoma ugljenika; u narednoj realizaciji, od 2 do oko 6 atoma ugljenika; i u još jednoj realizaciji od 2 do oko 4 atoma ugljenika. Primeri takvih supstituenata uključuju etenil (vinil), 2-propenil, 3-propenil, 1,4-pentadienil, 1,4-butadienil, 1-butenil, 2-butenil, i 3-butenil i slične.
[0025]Izraz „alkenil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava supstituent odnosno zasićeni ugljovodonični fragment molekula sa pravim ili razgranatim lancem koji sadrži jednu ili više trostrukih veza i obično od 2 do oko 10 atoma ugljenika; ili u drugoj realizaciji, od 2 do oko 8 atoma ugljenika; u sledećoj realizaciji, od 2 do oko 6 atoma ugljenika; i u još jednoj realizaciji od 2 do oko 4 atoma ugljenika. Primeri takvih supstituenata uključuju etinil, 2-propinil, 3-propinil, 2-butinil, i 3-butinil i slične
[0026]Izraz „karbociklil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava zasićeni ciklični (tj. „cikloalkil"), delimično zasićeni ciklični (tj. „cikloalkenil"), ili potpuno nezasićeni (tj. „aril") hidrokarbil supstituent koji sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu („atomi u prstenu" su atomi povezani zajedno da grade prsten ili prstenove cikličnog supstituenta). Karbociklil može biti pojedinačni prsten (monociklični) ili struktura od više prstenova (policiklični).
[0027]Karbociklil može biti struktura sa jednim prstenom, koja tipično sadrži od 3 do 8 atoma u prstenu, tipičnije od 3 do 6 atoma u prstenu i još tipičnije 5 do 6 atoma u prstenu. Primeri takvih karbociklila sa jednim prstenom uključuju ciklopropil (ciklopropanil), ciklobutil (ciklobutanil), ciklopentil (ciklopentanil), ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil (cikloheksanil), cikloheksenil, cikloheksadienil, ciklooktanil i fenil. Karbociklil može alternativno biti policikličan (tj, može da ima više od jednog prstena). Primeri policikličnih karbociklila uključuju premošćene, fuzionisane i spirociklične karbociklile. U spirocikličnom karbociklilu, jedan atom je zajednički za dva različita prstena. Primeri spirocikiičnth karbociklila uključuju spiropentanil, spiro[3.5]nonanil, i spiro[2.5]oktanil. U premošćenom karbociklilu, prstenovi dele najmanje dva zajednička nesusedna atoma. Primeri premošćenih karbociklila uključuju biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.1]hept-2-enil, i adamantanil (triciklo[3.3.1.1<3,7>]decanil). U karbocikličnim sistemima sa fuzionisanim prstenovima, dva ili više prstena mogu biti zajedno fuzionisana, tako da dva ili više prstena dele jednu zajedničku vezu. Primeri karbociklila sa dva ili tri fuzionisana prstena uključuju naftalenil, tetrahidronaftalenil (tetralinil), indenil, indanil (dihidroindenil), antracenil, fenantrenil i dekalinil.
[0028]Izraz „cikloalkil" {sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava zasićeni hidrokarbil supstituent koji sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkil može biti monociklični prsten ugljenika, koji tipično sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu i tipičnije od 3 do 6 atoma u prstenu. Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptanil, i ciklooktanil. Cikloalkil može alternativno biti policiklični i sadržati više od jednog prstena. Primeri policikličnih sikloalkila uključuju premošćene, fuzionisane i spirociklične karbociklile. Primeri premošćenih cikloalkila uključuju adamantanil {triciklo[3.3.1.1<37>]dekanil), i biciklo[3.1.1]heptanil.
[0029]Izraz ,,C!rCy cikloalkil" označava cikloalkil prsten koji sadrži od x do y atoma ugljenika. Na primer, „C3-C7cikloalkil" označava cikloalkil prsten koji sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika.
[0030]Izraz „cikloalkenil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava delimično zasićeni ciklični hidrokarbil supstituent koji sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkenil može biti monociklični prsten ugljenika, koji tipično sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu i tipičnije od 4 do 6 atoma u prstenu. Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju cikloheksil, cikloheptanil1ciklooktani. Cikloalkenil može alternativno biti policiklični i sadržati više od jednog prstena. Primeri policikličnih cikloalkenila uključuju premošćene, fuzionisane i spirociklične karbociklile. Primeri premošćenih cikloalkenila uključuju biciklo[2.2.1]hept-2-enil.
[0031]Izraz ,,CX-Cy cikloalkenil"opznačava cikloalkil prsten koji sadrži od x do y atoma ugljenika. Na primer, ,,C3-C7cikloalkenil" označava cikloalkil prsten koji sadrži od 4 do 7 atoma ugljenika.
[0032]Izraz „aril" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava aromatični karbociklil koji sadrži od 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu. Aril može biti monociklični ili policiklični (tj. može da sadrži više od jednog prstena). U slučaju policikličnih aromatičnih prstenova, obavezno je da samo jedan prsten policikličnog sistema bide nezasićen, dok ostali mogu biti zasićeni, delimično zasićeni, ili nezasićeni. Primeri arila uključuju fenil, naftalenil, indenil, indanil, i tetrahidronaftil.
[0033]Izraz „arilen" označava dvovalentni aren.
[0034]Izraz „fenilen" označava dvovalentni benzen.
[0035]U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u supstituentu (npr. alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, heteroarl i ari) je označen prefiksom ,,CX-Cy.", gde x je minimalni i y je maksimalni broj atoma ugljenika. Tako, na primer, „C^Cs-alkil" odnosi se na alkil koji sadrži od 1 go 6 atoma ugljenika. Kao dodatna ilustracija, ,.C3-Cs-cikloalkil" označava zasićeni hidrokarbil prsten od 3 do 8 atom ugljenika u prstenu.
[0036]Izraz ,,Cx-y alkil razgranatog lanca" označava zasićeni hidrokarbil supstituent koji sadrži od x do y ugljenika gde se spajanje vrši preko trovalentnog dialkil ili tetravalentnog trialkil radikala ugljenika. Primeri takvih supstituenata uključuju izopentanil (pentan-3-il), neopentanil (2.2-dimetilpropan-2-il), heptan-4-il, i 2,6-dimetilheptan-4-il.
[0037]Izraz, „C3.Halkil razgranatog lanca označava zasićeni hidrokarbil supstituent koji sadrži od 3 do 11 ugljenika gde spajanje nastane preko dialkil trivalentnog ili trialkil tetravalennog radikala ugljenika.
[0038] ]Izraz „vodonik" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava radikal vodonika i može biti opisan kao -H.
[0039] ]Izraz „hidroksi" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -OH.
[0040] ]Izraz „karboksil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -C(0)-OH.
[0041] ]Izraz „amino" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -NH2.
[0042] ]Izraz „halogen" ili „halo" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava radikal fluora (koji može biti opisan kao -F), radikal hlora (koji može biti opisan kao - Cl), radikal broma (koji može biti opisan kao -Br), ili radikal joda (koji može biti opisan kao -I).
[0043]Ako je supstituent opisan kao „supstituisan", radikal koji nije vodonik je umesto radikala vodonika na atomu ugljenika ili azota supstituenta. Tako, na primer, supstituisani alkil supstituent je alkil supstituent u kome je najmanje jedan radikal koji nije vodonik umesto radikala vodonika na alkil supstituentu. Radi ilustracije, monofluoralkil je alkil supstituisan fluorom, i difluoralki! je alkil supstituisan sa dva radikala fluora. Treba razumeti da, ako je više od jedne supsitucije na supstituentu, svaki radikal koji nije vodonik može biti identičan ili različit (ukoliko nije drugačije navedeno).
[0044]Ako je supstituent opisan kao „po izboru supstituisan", supstituent može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan. Ako je supstituent opisan kao po izboru supstituisan sa do određenog broja radikala koji nisu vodonik, taj supstituent može biti ili (1) nesupstituisan; ili (2) supstituisan sa do tolikog broja radikala koji nisu vodonik ili sa do maksimalnog broja položaja koji se mogu supstituisati na supstituentu, koji od njih je manji. Tako, na primer, ako je supstituent opisan kao heteroari po izboru supstituisan sa do 3 radikala koji nisu vodonik, tada bilo koji heteroaril sa manje od položaja koji se mogu supstituisati po izboru bio bi supstituisan sa do samo toliko radikala koji nisu vodonik koliko heteroaril ima položaja koji se mogu supstituisati. Radi ilustovanja, tetrazolil (koji ima samo jedan položaj koji se može supstituisati) bio bi po izboru supstituisan sa jednim radikalom koji nije vodonik. Radi bolje ilustracije, ako je amino azot opisan kao po izboru supstituisan sa do dva 2 radikala koji nisu vodonik. tada će primarni amino azot biti po izboru supstituisan sa do dva 2 radikala koji nisu vodonik. dok sekundarni amino azot će biti po izboru supstituisan sa do samo jednim radikalom koji nije vodonik.
[0045]Ova patentna prijava upotrebljava izraze „supstituent" i „radikal" naizmenično.
[0046]Prefiks „halo" označava da je supstituent za koji je prefiks pripojen je supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih radikala halogena. Na primer, haloalkil označava alkil supstituent u kome je najmanje jedan radikal vodonika zamenjen halogenom. Primeri haloalkila uključuju hlormetil, 1-brommetil, fiuormetil, difluormetil, trifluormetil, i 1,1,1-trifluoretil. Treba razumeti da ako je supstituent supstituisan sa više od jednog halogena, ovi radikali halogena mogu biti identični ili različiti (ukoliko nije drugačije navedeno).
[0047]Prefiks „perhalo" označava da je svaki radikal vodonika na supstituentu za koji je prefiks pripojen zamenjen sa nezavisno izabranim radikalima halogena, tj.svaki radikal vodonika na supstituentu je zamenjen radikalom halogena. Ako su svi halogeni identični, prefiks će obično identifikovati radikal halogena. Tako, na primer, izraz „perfluor" označava da je svaki vodonik na supstituentu za koji je prefiks pripojen supstituisan radikalom fluora. Radi ilustracije, izraz „perfluoralkil" označava alkil supstituent gde je fluor na mestu svakog vodonika.
[0048] Izraz „karboni!" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -C(O)-.
[0049]Izraz „aminokarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava - C(0)-NH2.
[0050]Izraz „okso" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava
(=0).
[0051]Izraz „oksi" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih) označava etarski
supstituent, i može biti opisan kao -0-.
[0052]Izraz „hidroksialkil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza)
označava - alkil-OH.
[0053]Izraz „alkilamino" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza)
označava -alkil-NH2.
[0054]Izraz „alkiloksi" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza)
označava alkiletar supstituent, tj. -O-alkil. Primeri takvih supstituenata uključuju metoksi (-0-CH3), etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, i terc-butoksi.
[0055]Izraz „alkilkarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza)
označava - C(0)-alkil.
[0056]Izraz „aminoalkilkarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih
izraza) označava -C(0)-alkil-NH2.
[0057]Izraz "alkiloksikarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza)
označava-C(0)-0-alkil.
[0058]Izraz „karbociklilkarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih
izraza) označava -C(0)-karbociklil.
[0059]Slično, izraz „heterociklilkarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više
drugih izraza) označava -C(0)-heterociklil.
[0060]Izraz „karbociklilalkilkarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -C(0)-alkil-karbociklil.
[0061] Slično, izraz „heterociklilalkilkarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -C(0)-alkil-heterociklil.
[0062]Izraz „karbocikliloksikarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih
izraza) označava -C(0)-0-karbociklil.
[0063]Izraz „karbociklilalkiloksikarbonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više
drugih izraza) označava -C(0)-0-alkil-karbociklil.
[0064]Izraz ,,tio" ili ,,tia" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza)
označava zamenu radikalom sumpora, tj tiaetar supstituent označava supstituent etra gde se dvovalentni atom sumpora nalazi na mestu atoma kiseonika u etru. Takav supstituent može biti označen kao -S-. Na primer, "alkil-tio-alkil" označava alkil-S-alkil(alkil-sulfanil-alkil).
[0065]Izraz „tiol" ili „sulfhidril" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava sulfhidril supstituent, i može biti označen kao -SH.
[0066]Izraz „(tiokarbonil)" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava karbonil gde je atom kiseonika zamenjen sumporom. Takav supstituent može biti označen kao -C(S)-.
[0067]Izraz „sulfonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -S(0)2-.
[0068]Izraz „aminosulfonil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava - S(0)2-NH2.
[0069]Izraz „sulfinil" ili „sulfoksido" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava -S(O)-.[0070]Izraz „heterociklil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava zasićenu (tj. „heterocikloalkil"), delimično zasićenu ftj. „heterocikloalkenil"), ili potpuno nezasićenu (tj. „heteroaril") prstenastu strukturu koja sadrži ukupno od 3 do 14 atoma u prstenu. Najmanje jedan od atoma prstena je heteroatom (tj. kiseonik. azot ili sumpor), dok su đrigi atomi u prstenu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od ugljenika, kiseonika, azota i sumpora. Heterociklil može biti pojedinačni prsten (monociklični) ili policiklična struktura prstenova.
[0071]Heterociklil može biti monociklični prsten, koji tipično sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu, tipičnije od 3 do 6 atoma u prstenu, i još tipičnije 5 do 6 atoma u prstenu Primeri monocikličnih heterociklila uključuju furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiofenil (tiofuranil), dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazoiidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolidinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil. izotiazolidinil, tiodiazolil, oksadiazolil (uklučujući 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazoiil, 1,2,5-oksadiazolil (furazanil), ili 1,3,4-oksadiazolil), oksatriazolil (uključujući 1,2,3,4-oksatriazolil ili 1,2,3,5-oksatriazolil), dioksazolil (uključujući 1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3.2-dioksazolil, ili 1.3,4-dioksazolil), 1,4-dioksanil, dioksotiomorfolinil, oksatiazolil, oksatiolil, oksatiolanil, piranil, dihidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, piridinil (azinil), piperidinil, diazinil (uključujući piridazinil (1,2-diazmil), pirimidinil (1,3-diazinil), ili pirazinil (1,4-diazinil)), piperazinil, triazinil (uključujući 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, i 1,2,3-triazinil)), oksazinil (uključujući 1,2-oksazinil, 1,3-oksazinil, ili 1,4-oksazini!)), oksatiazinil (uključujući 1,2,3-oksatiazinil, 1,2,4-oksatiazinil, 1,2.5-oksatiazinil, ili 1,2,6-oksatiazinil)), oksadiazinil uključujući 1,2,3-oksadiazinil, 1,2,4-oksadiazinil, 1,4,2-oksadtazinil, ili 1,3,5-oksadiazinil)), morfolinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, diazepinil, piridonii (uključujući pirid-2(1H)-onil i pirid-4(1H)-onil), furan-2(5H)-onil, pirimidonil (uključujući piramid-2(1H)-onil i piramid-4(3H)-onil), oksazol-2(3/-/)-onil, 1H-imidazol-2(3/-0-onil, piridazin-3(2H)-onil, i pirazin-2(1H)-onil.
[0072]Heterociklil može alternativno biti policiklični (tj. može da sadrži više od jednog prstena). Primeri policikličnih heterociklila uključuju premšoćene, kondenzovane i spirociklične heterociklile. U spirocikličnom heterociklilu jedan atom je zajednički za dva različita prstena. U premošćenom heterociklilu, prstenovi dele najmanje dva zajednička nesusedna atoma. Primeri premošćenih heterociklila uključuju 2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dekan. U heterociklilu fuzionisanih prstenova. dva ili više atoma prstena mogu biti spojena zajedno, tako da dva prstena dele jednu zajedničku vezu. Primeri fuzionisanih heterociklila koji sadrže dva ili tri prstena uključuju imidazopirazinil (uključujući imidazo[1,2-a]pirazinil), imidazopiridinil (uključujući imidazo[1,2-a]piridinil), imidazopiridazinii (uključujući imidazo[1,2-bjpiridazinil), tiazolopiridinil (uključujući tiazolo[5,4-c]piridinil. tiazolo[5,4-b]piridinil, tiazolo[4,5-b]piridinil, i tiazolo[4,5-c]piridinil), indolizinil, piranopirolil, 4H-hinolizinil, purinil, naftiridinil, piridopiridinil (uključujući pirido[3,4-b]-piridinil, pirido[3,2-b]-piridinil, ili pirido[4,3-b]-piridinil), i pteridinil. Drugi primeri fuzionisanih heterociklila uključuju benzo-kondenzovane heterociklile, kao što je dihidrohromenil, tetrahidroizohinolinil, indolil, izoindolil (izobenzazolil, pseudoizoindolil), indoleninil (pseudoindolil), izoindazolil (benzpirazolil), benzazinil (uključujući hinolinil (1-benzazinil) ili izohinolinil (2-benzazinil)), ftalazinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzodiazinil uključujući kinolinil (1,2-benzodiazinil) ili hinazolinil (1,3-benzodiazinil)), benzopiranil (uključujući hromanil ili izohromanil), benzoksazinil (uključujući 1,3,2-benzoksazinil, 1,4,2-benzoksazinil, 2,3,1-benzoksazinil, ili 3,1,4-benzoksazinil), benzofdjtiazolil, i benzisoksazinil (uključujući 1,2-benzisoksazintl ili 1,4-benzioksazinil).
[0073]Izraz „heterocikloalkil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava zasićeni heterociklil.
[0074]Izraz ,,CX-Cy heterocikloalkil" označava heterocikloalkil prstenasti sistem koji sadrži od x do y atoma u prstenu. Na primer „C3-C7heterocikloalkil" označava heterocikloalkil koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu.
[0075]Izraz „heterocikloalkenil" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava delimično zasićeni heterociklil.
[0076]Izraz ,,CX-Cy heterocikloalkenil" označava heterocikloalkenil prstenasti sistem koji sadrži od x do y atoma u prstenu. Na primer, .,C3-C7 heterocikloalkenil" označava heterocikloalkenil sistem koji sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu.
[0077]Izraz „heteroaril" (sam ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih izraza) označava aromatični heterociklil koji sadrži od 5 do 14 atoma u prstenu. Heteroaril može biti monociklični ili su to 2 ili 3 spojena prstena. Primeri heteroarila uključuju 6-Člane prstenove kao što su piridil, pirazil, pirimidinil, piridazinil, i 1,3,5-, 1,2,4- ili 1,2,3-triazinil: 5-člane prstenove kao što su triazolil, pirolil, imidazil, furanil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ili 1,3,4-oksadiazolil i izotiazolil; 6/5-ćlane spojene prstenove kao što su imidazopirazinil {uključujući imidazo[1,2-a3pirazinil) imidazopiridinil {uključujući imidazop ,2-a]piridinil), imidazopiridazinil (uključujući imidazo[1,2-b]piridazinil), tiazolopiridinil (uključujući tiazolo[5,4-c3piridinil, tiazolo[5,4-b]piridinil, tiazolo[4,5-b]piridinil, i tiazolo[4,5-cjpiridinil), benzo{d]tiazolil, benzotiofuranil, benzisoksazolil, benzoksazolil, purinil, i antranilil; i 6/6-člane spojene prstenove kao što su benzopiranil, hinolinil, izohinolinil, kinolinil, hinazolinil, i benzoksazinil. Heteroarili, takođe, mogu biti heterocikli koji imaju aromatične (4N+2 pi elektron) koji doprinose rezonanciji kao što su piridonil (uključujući pirid-2(1 H)-onil i pirid-4(1H)-onil), pirimidonil (uključujući piramid-2(1H)-onil i piramid-4(3H)-onil), piridazin-3(2W)-oni! i pirazin-2(1H)-onil.
[0078]Izraz ,,CX-Cy heteroaril" označava heteroaril sistem koji sadrži od x do y atoma u prstenu, Na primer, ,,C5-CS heteroaril" označava heteroaril koji sadrži od 5 do 6 atoma u prstenu.
[0079]Izraz „heteroarilen" označava dvovalentni heteroaren.
[0080]Prefiks pripojen za višekomponentni supstituent primenjuje sa samo na prvu komponenu. Radi ilustracije, izraz „alkilcikloalkil" sadrži dve komponente: alkil i cikloalkil. Tako, CrC5- prefiks na Ci-C6-alkilcikloalkilu označava da alkil komponenta alkilcikloalkila sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika; Ci-C6-prefiks ne opisuje cikloalkil komponentu. Za dodatnu ilustaciju, prefiks „halo" na haloalkiloksialkilu označava da samo alkiloksi komponenta alkiloksialkil supstituenta je supstituisana sa jednim ili više halogen radikala. Ako se supstuticija halogenom može alternativno ili dodatno da pojavi i na alkil komponenti, supstituent će tada biti opisan kao „halogen-supstituisani alkiloksialkil" pre nego „haloalkiloksialkil." I najzad, ako supstitucija halogenom može da se javi samo na alkil komponenti, supstituent će biti opisan kao „alkiloksihaloalkil."
[0081]Izrazi Ječiti", „lečenje" i „tretiranje" odnose se na metodu ublažavanja ili anuliranja bolesti i/ili njenih pratećih simptoma.
[0082]Izrazi „sprečiti", „sprečavanje" i „prevencija" odnose se na metodu za sprečavanje početka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili zaštitu subjekta od dobijanja bolesti. Kako je ovde upotrebljeno, „sprečiti", „sprečavanje" i „prevencija", takođe, uključuju odlaganje početka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma i smanjivanje rizika subjekta od dobijanja bolesti.
[0083]Izraz „terapijski delotvorna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja koja se primenjuje, a koja je dovoljna da spreči razvoj bolesti i/ili do neke mere ublaži jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se tretiraju.
[0084]Izraz „modulirati" odnosi se na sposobnost jedinjenja da poveća ili smanji funkciju, ili delovanje kinaze. „Modulacija', kako je ovde upotrebljena u različitim oblicima, ima namenu da obuhvati antagonizam, agonizam, delimični antagonizam i/ili delimični agonizam delovanja povezanog sa kinazom. Inhibitori kinaze su jedinjenja koja se, npr. vezuju da bi delimično ili potpuno blokirali stimulaciju, da smanje, spreče odlože aktivaciju, inaktiviraju, desenzitizuju, ili regulišu signal transdukcije nizvodno (naniže). Aktivatori kinaze su jedinjenja koja, npr. vezuju se za, stimulišu, povećavaju, otvaraju, aktiviraju, olakšavaju, pojačavaju delovanje, senzitizuju ili regulišu signal transdukcije uzvodno (naviše).
[0085]Izraz „preparat" kako je ovde upotrebljen ima namenu da obuhvati proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao i biio koji proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, iz kombinacije određenih sastojaka u određenim količinama. Sa „farmaceutski prihvatljiv" označava se da nosač, razblaživač ili escipijent moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni za njihovog primaoca.
[0086]Izraz „subjekt" je ovde definisan tako da obuhvata životinje kao što su sisan, uključujući, ali bez ograničenja, primate (npr. ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i slične. U poželjnim realizacijama, subjekt je čovek.
[0087]Izraz ,,NH zaštitna grupa", kako je ovde upotrebljen, označava trihloretoksikarbonil, tribrometoksikarbonil, benziloksikarbonil, para-nitrobenzilkarbonil, orto-brombenziloksikarbonil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoracetil, fenilacetil, formil, acetil, benzoil, terc-amiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil, para-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenzil-oksikarbonil, 4-(fenilazo)benziloksikarbonil, 2-furfuril-oksikarbonil. difenilmetoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksi-karbonil, izopropoksikarbonil, ftaloil, sukcinil, alanil, leucil, 1-adamantiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, 2-nitrofeniltio. metansulfonil, para-toluensulfonil, N,N-dimetilaminometilen, benziliden, 2-hidroksibenziliden, 2-hidroksi-5-hlorbenziliden, 2-hidroksi-1-naftilmetilen, 3-hidroksi-4-piridilmetilen, cikloheksiliden, 2-etoksikarbonilcikloheksiliden, 2-etoksikarbonilciklopentiliden, 2-acetilcikloheksiliden, 3,3-dimetil-5-oksiciklo-heksiliden, difenilfosforii, dibenzilfosforil, 5-metil-2-okso-2H-1.3-dioksol-4-il-metil, trimetilsilil, trietilsilil, i trifenilsilil.
[0088]Izraz ,,C(0)OH zaštitna grupa", kako je ovde upotrebljen, označava metil, etil, n-propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, n-butil, terc-butil, fenil, naftil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, para-nitrobenzil, para-metoksibenzil, bis(para-metoksifenil)metil, acetilmetil, benzoilmetil, para-nitrobenzoilmetil, para-brombenzoilmetil. parametansulfonilbenzoilmetil, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranil, 2,2,2-trihloretit, 2-(trimetilsilil)etil, acetoksimetil, propioniloksimetil. pivaloiloksimetil, ftalimidometil, sukcinimidometil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metoksimetil, metoksietoksimetil, 2-{trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, feniltiometil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropiisilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil, i terc-butilmetoksifenilsilil. 1.
[0089]Izraz ,,OH ili SH zaštitna grupa", kako je ovde upotrebljen, označava benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-brombenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, 1,1 -dimetilpropoksikarbonil, izopropoksikarbonil, izobutiloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloretoksikarbonil 2,2,2-tribrometoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, 2-(fenilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfonio)etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarbonil, 1-adamantiloksikarbonil, viniloksikarbonil, aliioksikarbonil, S-benziltiokarbonil. 4-etoksi-1-naftiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, acetil, formil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoracetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, pivaloil, benzoil, metil, terc-butil, 2,2,2-trihloretil, 2-trimetilsililetil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil. benzil (fenilmetil), para-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, difenilmetil, trifenilmetil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrah id rotiopi ran i I, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihlor-etoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 1-etoksietil. metansulfonil, para-toluenesulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil, i terc-butilmetoksifenilsilil.
Jedinjenja
[0090]U jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu da postoje geometrijski izomeri. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže ugijenik-ugljenik dvostruke veze ili ugljenik-azot dvostruke veze u E ili Z konfiguraciji, gde izraz ,,E" predstavlja supstituente višeg reda na različizim stranama ugijenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke vezei i izraz ,,Z" predstavlja supstituente višeg reda na istoj strani ugijenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze kao što je određeno Cahn-Ingold-Prelog pravilima prvenstva. Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, da postoje kao smeša JE" i ,,Z" izomera. Supstituenti oko cikloalkila ili heterocikloalkila su nekad označeni kao da se nalaze u cis ili trans konfiguraciji.
[0091]Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika u R ili S konfiguraciji, u kojoj izrazi ,,R" i ,,S" su kao što je definisano IUPAC 1974 preporukama za sekciju E, Fundamental Stereochemistrv, Pure Appl. Chem.
(1976) 45,13-10. Jedinjenja koja imaju asimetrično supstituisane atome ugljenika sa jednakim količinama R i S konfiguracija su racemski na tim atomima ugljenika. Atomima sa viškom jedne konfiguracije u odnosu na drugu pripisana je konfiguracija koja je prisutna u većoj količini, poželjno u višku od oko 85%-90%, poželjnije u višku od oko 95%-99%, i još poželjnije u višku većem od oko 99%. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje racemske smeše, relativne i apsolutne stereoizomere, i smeše relativnih i apsolutnih stereoizomera.
Jedinjenja obogaćena ili obeležena izotopom
[0092]Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u obliku obeleženim ili obogaćenim izotopom koji sadrži jedan ili više atoma koji imaju atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalazi u prirodi. Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktvini izotopi. Izotopi atoma kao što su vodonik, ugljenik, fosfor, sumpor, fluor, hlor, i jod uključuju, bez ograničenja,<2>H,<3>H,13C,HC,<15>N<18>0,<32>P,35S,<18>F, 36CI, i<125>l. Jedinjenja koja sadrže druge izotope ovih i/ili drugih atoma spadaju u okvir ovog pronalaska.
[0093]U drugoj relizaciji, jedinjenja obeležena izotopom sadrže izotope deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H) ili<14>C. Jedinjenja ovog pronalaska obeležena izotopom mogu se pripremti opštim metodama koje su dobro poznate prosećnom stručnjaku. Takva jedinjenja obeležena izotopom mogu se na konvencionalan način pripremiti izvođenjem postupaka opisanih u ovde datim Primerima i Šemama zamenom neobeleženog sredstva lako dostupnim reagensom koji je obeležen izotopom. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu tretirati reagensima koji su obeleženi izotopom da bi se normalni atom zamenio svojim izotopom, na primer, vodonik se može zameniti deuterjiumom delovanjem deuterijske kiseline kao što je D2S(VD20. Kao dodatak gore navedenom, relevantni postupci i intermedijeri su opisani, na primer, u Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publications W01997010223 VVO2005099353, W01995007271 VVO2006008754; US Patent Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; i US Patent Application Publication Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416;i 20090082471. postupci su ovde uključeni kao referenca.
[0094]Jedinjenja pronalaska obeležena izotopom mogu se upotrebiti kao standardi za određivanje efikasnosti Bcl-xl_ inhibitora u analizama vezivanja. Jedinjenja koja sadrže izotop upotrebljavaju se u farmaceutskim istraživanjima da bi se ispitialain vivometabolička sudbina jedinjenja određivanjem mehanizma delovanja i metaboličke putanje roditeljskih jedinjenja koja nisu obeležena izotopom (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Takva metabolička ispitivanja su važna u razvoju sigurnih, efikasnih terapijskih lekova, ili zato što sein vivoaktivno jedinjenje dato pacijentu ili što metaboliti proizvedeni od roditeljskog jedinjenja pokazuju kao toksični ili karcinogeni (Fosteret al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can, J Phvsiol. Pharmacol., 77, 79-88
(1999).
[0095]Osim toga, lekovi koji sadrže neradioaktivne izotope, kao što su deuterisani lekovi nazvani „teški lekovi," mogu se upotrebiti za lečenje bolesti i stanja koja su povezana sa delovanjem Bcl-xL. Povećanje količine izotopa prisutnog u jedinjenju iznad njegove prirodne količine naziva se obogaćenje. Primeri količine obogaćenja uključuju od oko 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, do oko 100 mol %.Zamena normalnog atoma teškim izotopom do oko 15% je postignuta i održavana tokom perioda dana do nedelja kod sisara, uključujući glodare i pse, sa minimalnim primećenim štetnim efektima (Czajka D M i Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84; 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Phvsiol. 1961 201: 357). Nađeno je da akutna zamena deuterijumom visoka 15%-23% u humanim fluidima čoveka nije izazvala toksičnost (Blagojevic N et al. in "Dosimetrv & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G i Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
[0096]Obeleževanje leka stabilnim izotopom može da promeni njegove fizičkohemijske osobine kao što je pKa i rastvorljivost lipida. Ovi efekti i promene mogu da utiču na farmakodinamički odgovor molekula leka ako supstitucija izotopom utiče na region koji je uključen u interakciju ligand-receptor. Dok su neke od fizičkih osobina molekula obeleženih stabilnim izotopom različite od onih koji nisu obeleženi, hemijske i biološke osobine su iste, sa jednim važnim izuzetkom: zbog povećane mase teškog izozopa, bilo koja veza koja uključuje teški izotop i neki drugi atom biće jača nego što je ista veza između lakog izotopa i tog atoma. Prema tome, ugrađivanje izotopa na mesto metabolizma ili enzimske transformacije usporiće navedenu reakciju i potencijalno izmeniti farmakokinetički profil ili efikasnost u
odnosu na neizotopsko jedinjenje.
[0097]Pogodne grupe za X,Y1,L<1>,Y<2>, Z', R', R<2>,R<3>, m, n, i p u jedinjenjima Formule (I) su nezavisno izabrane. Opisane realizacije predmentog pronalaska mogu se kombinovati. Takva kombinacija je očekivana i ulazi u okvir predmetnog pronalaska. Na primer, može se očekivati da realizacije za bilo koji od X, Y<1>, L<1>, Y<2>,Z1, R1,R2,R<3>, m, n, i p mogu biti kombinovane sa realizacijama definisanim za bilo koje druge X, Y\ L1,Y2,Z1, R<1>, R2 R<3>.m, n, i<p.>
[0098]U jednu realizaciju pronalaska, prema tome, spadaju jedinjenja i njihove terapijski prihvatljive soli, koje su korisne kao inhibitori anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, jedinjenja čija je Formula (I)
kao što je prethodno definisano.
[0099]U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (II)
i njihove terapijski priuvatljive soli, gde X,L<1>,Y2,Z1,R1,R<2>, R<3>, m, n, i p su kao što je opisano za Formulu (I); R<x>je kao što je opisano za supstituente na Y<1>, i o je 0, 1, ili 2.
[0100]Jedna realizacija pronalaska odnosi se na jedinjenja i njihove terapijski prihvatljive soli, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, jedinjenja čija je formula Formula (II) kako je prethodno definisano.
[0101]Još jedna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (II) izabrana iz grupe koju čine 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cijano-2-metil-1-[2-<trictklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)etit]-1 H-pirol-3-ši}pindin-2-karboksilna kiselina; N-{1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-c^ ilmetil)-1H-pirol-3-il]-6-[(metilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-cijano-2-metil-1-(triciklo[3.3.1,13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]-6-[(ciklopropilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-cijano-1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -iljmetil}-2-metil-1H-pirol-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cijano-2-metil-1 -[(3-metil-2-oksatriciklo[3.3.1.137]dec-1-il)metil]-1H-pirol-3-il}pihdin-2-karboksilna kiselina; i njihove terapisjki prihvatljive soli.
[0102]U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (III)
i njihove terapijski prihvatljive soli, gde X, L', Y<2>, z\ R<1>, R<2>,R<3>, m, n, i p su kao što je opisano za Formulu (I); R<x>je kao što je opisano za supstituente na Y<1>, i o je 0,1, ili 2.
[0103]Jedna realizacija ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja i njihove terapijski prihvatljive soli, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, jedinjenja čija je Formula (III) kako je prethodno definisano.
[0104]Još jedna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (III) izabrana iz grupe koju čine 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-[triciklo[3.3.1.13J]dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1H)-il]-3-[3,5-dimetil-1-(triciklo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-(spirot3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinotin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1 3 7]dec-1-ii]metii-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dthidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-hidroksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -iljmetil}-1/-/-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(3,5,7-trimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ir)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-f8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-bromtriciklo[3.3.1.137]dec-lH'l]metil}-1H-pirazol-4H'l)piridin-2-kar^^ kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloksi)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-ii)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)--il]-3-[1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-{8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-4)4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(morfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)pindin-2-karboksilna kiselina. 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13']dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-tl}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciklopropilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.13J]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmeti!)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-{[1 T3]tiazolo[5,4-b]ptridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-[1 -({3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 - il}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazoi-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cijano-1 -[triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3 ]tiazolo[4,5-b]piridin-2-
ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-meti!-1-(triciklo[3.3.1 137]dec-1-ilmetii)-1H-pfrazol-4-il]-6-[8-([1,33tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2-karboksiIna kiselina; 6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il3-3-{1-{[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13'7]dec-1-il]metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-mett!-1H-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)karbarrioil]piridin-2-n}-1,2,3^ tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-metoksi-5,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; N-{1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1 -
{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1 ^.S^-tetrahidroizohinolin-S-karboksamid; N-{1,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]meti!}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{t(trifluormetil)sulfonil]karbamoil}piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[{ciklopropilsulfonil)karbamoil]-5-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 ^ tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-i!karbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-h!or-1 -[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)(1,1-<2>H2)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1 137]dec-1-ilmetil)-1 /-/-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-{2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -tl]metil-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina: 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[1 -(2-metoksietil)ciklooktil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina: 6-[8-(imidazo{1,2-a]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6- [8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina;
6-[8-(1,3-benzotia20l-2-i1karbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2<1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazoi-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroi2ohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonii)etoksi]ciklooktil}metil)-1H-pirazoi-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilkarbarrioil)-3<4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1 -{triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-(t1.3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1H}-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3 1.137]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1 !3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(5-metoksispiro[2.5]okt-5-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-tl}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ii]metil}-5-metil-1H-pirazoi-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(metilsulfonil)tricikio[3.3.1 1<37>]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-ii)piridin-2-karboksi!na kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etoksi]triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il}metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksiletoksi)triciklo[3.3.1 1<37>]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3r4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benziloksi)karbonil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; i i njihove terapijski prihvatljive soli.
[0105]U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (IV)
i njihove terapijski prihvatljive soli, gde X, L<1>, Y<2>,Z<1>, R\R<2>,R<3>,m, n, i p su kao što je đefinisamo za Formulu (I); R* je kao što je definisano za supstituente na Y1, i o je 0 ili 1.
[0106]Jedna realizacija ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja, i njihove terapijski prihvatljive soli, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, jedinjenja čija je Formula (IV) kao što je prehodno definisano.
[0107]Još jedna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (IV) izabrana iz grupe koju čine od 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>Jdec-1-ilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoltn-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-1.2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; i i njihove terapijski prihvatljive soli.
[0108]U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje neka specifična jedinjenja Formule (V)
i njihove terapijski prihvatljive soli, kako je navedeno u tekstu koji sledi.
[0109]Jedna realizacija pronalaska odnosi se na neka specifična jedinjenja i njihove terapijski prihvatljive soli, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, jedinjenja koja se navedena u tekstu koji sledi.
[0110]Specifična jedinjenja Formule (V) su izabrana iz grupe koju čine 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-4-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazo!-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1,1<37>]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 - ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H}-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-iloksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilamino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1i3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-314-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilsulfanil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilkarbonil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1 13J]dec-1-ilsulfamoil3fenil}pihdin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilkarbonil3amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilkarbamoil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[ 3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[2-cijano-3-(triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]karbamoil}fen!l)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oksatriciklo[3.3,1.13 7]dec-l-ilkarbonil)amino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[tricikio[3.3.1.1<37>]dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; i njihove terapijski prihvatljive soli.
[0111]U drugom aspektu, predmetni probalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (VI) i njihove terapijski prihvatljive soli, gde X,L<1>,Y2, Z\R1,R<2>, R<3>, m, n, i p su kao što je opisano za Formulu (I); R<x>je kao što je opisano za supstituente na Y<5>, i o je 0, 1, ili 2.
[0112]Jedna realizacija ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja i njihove terapijski prihvatljive soli koja us korisna kao inhibitori anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, jedinjenja čija je Formula (VI) kako je prethodno definisano.
[0113]Jedna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (VI) izabrana iz grupe koju čine 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-2'-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetoksi)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2'-[ciklooktil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilsulfanil)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-^-{I.S-benzotiazol^-ilkarbamoiO-S^-dihidroizohinolin^flHHIj-S'-metil^'-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilamino)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; i njihove terapijski prihvatljive soli.
Farmaceutski preparati, kombinacione terapije, metode tečenja i primena
[0114]Jedna druga realizacija sadrži farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje Formule (I) i ekscipijent.
[0115]Još jedna realizacija sadrži metode za lečenje karcinoma kod sisara, koja obuhvata primenu terapijski prihvatljve količine jedinjenja Formule (I).
[0116]Još jedna realizacija sadrži metode za lečenje autoimune bolesti kod sisara, koja obuhvata primenu terapijski prihvatljve količine jedinjenja Formule (I).
[0117]Još jedna realizacija odnosi se na preparate za lečenje bolesti tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapijski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I).
[0118]Još jedna realizacija odnosi se na metode za lečenje bolesti pacijenta tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, navedene metode sadrže davanje pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja Formule (I).
[0119]Još jedna realizacija odnosi se na preparate za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod pacijenta, gde navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapijski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I).
[0120]Još jedna realizacija odnosi se na metode za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod pacijenta, gde navedena metoda sadrži davanje pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja Formule (I).
[0121]Još jedna realizacija odnosi se na preparate za lečenje bolesti tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bci-xL proteina, navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapijski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) i terapijski delotvornu količinu dodatnog terapijskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapijskog sredstva.
[0122]Još jedna realizacija odnosi se na metode za iečenje bolesti kod pacijenta tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-xL proteina, navedene metode obuhvataju davanje pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja Formule (I) i terapijski delotvorne količine dodatnog terapijskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapijskog sredstva.
[0123]Još jedna realizacija odnosi se na preparate za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine, gde navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapijski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) i terapijski delotvornu količinu jednog dodatnog terapijskog sredstva ili više od jednog terapijskog sdredstva
[0124]Još jedna realizacija odnosi se na metode za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod pacijenta, gde navedena metoda sadrži davanje pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja Formule (I) i terapijski delotvorne količine jednog dodatnog terapijskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapijskog sredstva
[0125]Metaboliti jedinjenja Formule (I), proizvedeni metaboličkim procesimain vitroiliin vivo.mogu, takođe, biti od koristi za lečenje bolesti koje su povezane sa anti-apoptoznim Bcl-xL proteinima.
[0126]Neka prekursorska jedinjenja koja mogu biti metabolizovanain vitroiliin vivotako da grade jedinjenja Formule (I) mogu, takođe, biti od koristi za lečenje bolesti koje su povezane anti-apoptoznim Bcl-xL proteinima.
[0127]Jedinjenja Formula (!) mogu da postoje kao adicione soli kiselina, adicione soli baza ili kao cviterjoni. Soli jedinjenja su dobijene tokom izdvajanja ili posle prečišćavanja jedinjenja. Adicione soli kiselina jedinjenja su one koje su izvedene reakcijom jedinjenja sa kiselinom. Na primer, smatra se da su acetat, adipat, alginat, bikarbonat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsufonat, diglukonat, format, fumarat, glicerofosfat, glutamat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, laktobionat, laktat, maleat, mesitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, fosfat, pikrat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, trihioracetetat, trifluoracetat, para-toluensulfonat, i undekanoat, soli jedinjenja koje su obuhvaćene ovim pronalaskom. Adicione soli baza jedinjenja su one izvedene reakcijom jedinjenja sa hidroksidom, karbonatom ili bikarbonatom katjona kao što je litijum, natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum.
[0128]Jedinjenja Formule (I) mogu se primenjivati, na primer, bukalno, oftalmično, oralno, osmotski, parenteralno (intramuskularno, intraperitonealno, intrasternalno, intravenozno, supkutano), rektalno, topikalno, transdermalno ili vaginalno.
[0129]Terapijski delotvorne količine jedinjenja Formule (I) zavise od primaoca tretmana, poremećaja koji se tretira i njegove ozbiljnosti, preparata koji sadrži jedinjenje, vremena primene, načina primene, trajanja tretmana, potencije jedinjenja, brzine njegovog klirensa i da li je ili nije istovremeno primenjen drugi lek. Količina jedinjenja ovog pronalaska Formule (I) koje je upotrebljena da se načini preparat koji će se davati pacijentu tokom dana u pojedinačnoj dozi ili u podeljenim dozama iznosi od oko 0.03 do oko 200 mg/kg telesne težine. Pojedinačne doze preparata sadrže ove količine ili kombinacije njihovih submultipla.
[0130]Jedinjenja Formule (I) mogu se primenjivati sa ili bez ekscipijenta. Ekscipijenti uključuju, na primer, materijale za enkapsulaciju ili aditive kao što su ubrzivači apsorpcije, antioksidanti, veziva, puferi, sredstva za oblaganje, koloranti, razblaživači, sredstva za raspadanje, emulzifikatori, pigmenti, sredstva za dopunjavanje, sredstva za korekciju mirisa i ukusa, sredstva za održavanje vlažnosti, maziva, mirisi, konzervansi, propelanti, sredstva za oslobađanje, sterilizaciona sredstva, zaslađivači, ovlaživači i njihove smeše.
[0131]Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje Formule (I) koje će se primenjivati oralno u čvrstom doznom obliku uključuju, na primer. agar. alginsku kiselinu, aluminijum hidroksid, benzil alkohol, benzil benzoat, 1,3-butilen glikol, karbomere, ricinus, celulozu, celulozu acetat, kakao buter, kukuruzni škrob, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, kros-povidon, digliceride, etanol, etil celulozu, etil laureat, etil oleat, estre masnih kielina, želatin, ulje pšeničnih klica, glukozu, glicerol, ulje kikirikija, hidroksipropilmetil celulozu, izopropanol, izotoničnu solanu, laktozu, magnezijum hidroksid, magnezijum stearat, slad, manitol, monogliceride, maslinovo ulje, ulje kikirikija, kalijum fosfatne soli, krompirov škrob, povidon, propilen glikol, Ringerov rastvor, ulje sincokreta, susamovo ulje, natrijum karboksimetil celulozu, natrijum fosfatne soli, natrijum lauril sulfat, natrijum sorbitol, sojino ulje, stearinske kiseline, stearil fumarat, saharozu, površinski aktivne materije, talk, tragakant, tetrahidrofurfuril aliohol, trigliceride, vodu i njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska Formule (I) koji će se primenjivati oftaimično ili oralno u tečnom doznom obliku uključuju, na primer. 1,3-butilen glikol, ricinus, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, etanol, sorbitan estre masnih kiselina, ulje pšeničnih klica, kikiriki ulje, glicerol, izopropanol, maslinovo ulje, poletilen glikole, propilen glikol, susamovo ulje, vodu i njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska Formule (I) koji će se primenjivati osmotski uključuju, na primer, hlorfluorugljovodonike, etanol, vodu i njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska Formule (I) koji će se primenjivati parenteralno uključuju, na primer, 1,3-butandiol, ricinus, ulje kukuruza, ulje semena pamuka, dekstrozu, ulje pšaničnih klica, kikiriki ulje, lipozome, oleinsku kiselinu, maslinovo ulje, ulje kikirikija, Ringerov rastvor, suncokretovo ulje, susamovo ulje, sojino ulje, U.S.P. ili izotonični rastvor natrijum hlorida, vodu i njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska Formule (I) koje će se primenjivati rektalno ili vaginalno uključuju, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak i njihove smeše.
[0132]Očekuje se da jedinjenja Formule (I) budu od koristi kad se upotrebljavaju sa sredstvima za alkilovanje, inhibitorima angiogeneze, antitelima, antimetabolitima, antimitoticima, antiproliferativnim sredstvima, antivirusnim sredstvima, inhibitorima aurora kinaze, drugim inhibitorima promotera apoptoze (na primer, Bcl-xL, Bcl-w i Bfl-1), aktivatorima putanje smrti receptora, inhibitorima Bcr-Abl kinaze, BiTE (od engl. Bi-Specific T cell Engager, bispecifični aktivatori limfocita T) antitelima, konjugatima antitelo-lek, modifikatorima biološkog odgovora, inhibitorima ciklin-zavisne kinaze, inhibitorima ćelijskog ciklusa, inhibitorima ciklooksigenaze-2, DVD. inhibitorima receptora homologa onkogena virusne leukemije (ErbB2), inhibitorima faktora rasta, inhibitorima proteina toplotnog Šoka (HSP)-90, inhibitorima histon deacetilaze (HDAC), hormonskim terapijama, imunološkim sredstvima, inhibitorima inhibitora apoptoznih proteina (lAPs), interkalacionim antibioticima, inhibitorima kinaze, inhibitorima kinezina, inhibitorima Jak2, inhibitorima mete rapamicina kod sisara, mikroRNK, inhibitorima mitogenom aktivirane ekstracelularnim signalom regilisane - kinaze, proteinima multivalentnog vezivanja, nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAlDs), inhibitorima poli ADP (adenozin difosfat)-ribozne polimeraze (PARP), platinskim hemoterapijskim sredstvima, inhibitorima polo-slične kinaze (Pik), inhibitorima fosfoinositid-3 kinase (PI3K), inhibitorima proteozoma, analozima purina, analozima pirimidina, inhibitorima receptora tirozin kinaze, biljnim retinoid/deltoid alkaloidima, malim inhibitorskim ribonukleinskim kiselinama (siRNK), inhibitorima topoizomeraze, inhibitorima ubikvitin ligaze, i sličnim, i u kombinaciji sa jednim ili više ovih sredstava
[0133]BiTE antitela su bispecifična antitela koja usmeravaiu T-ćelije da napadnu ćelije karcinoma istovremenim vezivanjem za dve ćelije. T-ćelije tada napadaju ciljane ćelije karcinoma. Primeri BiTE antitela uključuju adekatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) i slične. Ne ograničavajući se teorijom, jedan od mehanizama kojim T-ćelije izazivaju apoptozu ciljanih ćelija karcinoma je egzocitoza komponenata citolitičkih granula, koja uključuje perforin i granzim B.
[0134]SiRNK su molekuli koji imaju endogene RNK baze ili hemijski modifikovane molekule. Modifikacija ne poništava ćelijsko delovanje, već pre ima udela u povećanju stabilnosti i/ili povećanju ćelijske potencije. Primeri hemijskih modifikacija uključuju fosforotioat grupe, 2'-deoksinukleotid, nukleotide koji sadrže 2'-OCH3-, 2'-F-ribonukleotide, 2'-metoksietil ribonukleotide, njihove kombinacije i slično. SiRNK može da ima različite dužine (npr. 10-200 bps) i strukture (npr. ukosnica jednostruka/dvostruka, izbočine, zaseci/prorezi, neupareni) i proizvedene su u ćeliji da bi obezbedile smirivanje aktivnih gena. Dvostruka siRNK (dsRNA) može imati isti broj nukleotida na svakom lancu (tupi krajevi) ili asimetričnim krajevima (izbočine). Izbočine 1-2 nukleotida mogu biti prisutne na sense i/ili antisense lancu, kao što su prisutne na 5'- i/ili 3'-krajevima datog lanca. Na primer, pokazalo se da siRNK kojima je meta Mcl-1 pojačavaju delovanje ABT-263, {tj. N-(4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetil-1 -cikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-({trifluormetil)sulfonil)benzensulfonamida) ili ABT-737 (tj. N-(4-(4-((4'-hlor(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-{((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzensulfonamida) u multiplim ćelijskim linijama tumora (Tse et al,Karcinom Research2008,68(9), 3421 i navedene reference).
[0135]Multivalentno vezujući proteini su proteini koji sadrže dva ili više mesta vezivanja. Multivalentno vezujući proteini su dizajnirani tako da imaju tri ili više antigen vezujučih mesta i generalno nisu antitela koja se javljaju u prirodi. Izraz „multispecifično vezujući protein" označava vezujući protein koji je sposoban da veže dve ili više srodnih ili nesrodnih meta. Vezujući proteini dualno varijabilnog domena (DVD) su tetravalentno ili multivalentno vezujući proteini koji sadrže dva ili više antigen vezujučih mesta. Takvi DVD mogu biti monospecifični (tj. sposobni za vezivanje jednog antigena) ili multispecifični (tj. sposobni za vezivanje dva ili više antigena). DVD vezujući proteini koji sadrže dva teška lanca DVD polipeptida i dva laka lanca DVD polipeptida pominju se kao DVD Ig. Svaka polovina DVD Ig sadrži teški lanac DVD poliipeptida, laki lanac DVD polipeptida, i dva antigen vezujuća mesta. Svako vezujuće mesto sadrži teški lanac varijabilnog domena i laki lanac varijabilnog domena sa ukupno 6 CDR uključenih u vezivanje antrigena po antigen vezujućem mestu.
[0136]Sredstva za alkilovanje uključuju altretamin, AMD-473, AP-5280, apazikvon, bendamustin, brostalicin, busulfan, karbokvon, karmustin (BCNU), hlorambucil, CLOR ETAŽI NE® (laromustin, VNP 40101M), ciklofosfamid, dekarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KvV-2170, lomustin (CCNU), mafosfamid, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, nitrogen mustard N-oksid, ranimustin, temozolomid, tiotepu, TREANDA® (bendamustin), treosulfan, rofosfamid i slične.
[0137]Inhibitori angiogeneze uključuju inhibitore endotelno-specifičnog receptora tirozin kinaze (Tie-2), inhibitore receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), inhibitore receptora insulinu sličnog faktora rasta 2 (IGFR-2), inhibitore matriksa metaloproteinaze-2 (MMP-2), inhibitore matriksa metaloproteinaze-9 (MMP-9), inhibitore receptora faktora rasta izvedenih iz trombocita (PDGFR), analoge trombospondina, inhibitore receptora endotelnog faktora rasta tirozin kinaze (VEGFR) i slične.
[0138]Antimetaboliti uključuju ALIMTA<®>(pemetreksed dinatrijum, LY231514. MTA), 5-azacitiđin, XELODA® (kapecitabin), karmofur, LEUSTAT® (kladribin), klofarabin, citarabin, citarabin okfosfat, citozin arabinoziđ, decitabin, deferoksamin, doksifluridin, eflornitin, EICAR (5-etinil-1-f3 -D-ribofuranozilimidazol-4-karboksamid), enocitabin, etnilcitidin, fludarabin, 5-fluoruracil, sam ili u kombinaciji sa leukovorinom, GEMZAR<®>
(gemcitabin), hidroksiureu, ALKERAN®(melfalan), merkaptopurin. 6-merkaptopurin ribozid, metotreksat, mikofenoličnu kiselinu, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, pelitreksol, pentostatin, raltitreksed, ribavirin, triapin, trimetreksat, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabin, UFT i slične,
[0139]Antivirusna sredstva uključuju ritonavir, htdroksihlorhin i slične.
[0140] ]Inhibitori aurora kinaze uključuju ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680. inhibitore aurora A-specifične kinase , inhibitore aurora B-specifične kinaze i inhibitore pan-aurora kinaze i slične.
[0141]Inhibitori Bcl-2 proteina uključuju AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE<®>(G3139 ili oblimersen (Bcl-2-ciljani antisens oligonukleotid)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4-hlor(1,1 *-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzensulfonamid (ABT-263), GX-070 (obatoklaks) i slične.
[0142]Inhibitori Bcr-Abl kinaze uključuju DASATINIB<®>(BMS-354825), GLEEVEC<®>
(imatinib) i slične.
[0143]CDK inhibitori uključuju AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciklib (CYC-202, R-roskovitin), ZK-304709 i slične.
[0144]COX-2 inhibitori uključuju ABT-963, ARCOXlA<®>(etorikoksib), BEXTRA<®>
(valdekoksib), BMS347070, CELEBREX® (celekoksib), COX-189 (lumirakoksib), CT-3, DERAMAXX'S (derakoksib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1 H-pirol), MK-663 (etorikoksib), NS-398, parekoksib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofekoksib) i slične.
[0145] ]EGFR inhibitori uključuju ABX-EGF, anti-EGFR imunolipozom, EGF-vakcinu, EMD-7200, ERBITUX<®>(cetuksimab). HR3, IgA antitela, IRESSA<®>(gefitinib), TARCEVA<®>(erlotinib ili OSI-774), TP-38, EGFR fuzioni protein, TYKERB<®>(lapatinib) i slične.
[0146]Inhibitori ErbB2 receptora uključuju CP-724-714. CI-1033 (kanertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB<®>(lapatinib), OMNITARG<®>(2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016(ionafarnib), GVV-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vakcina), APC-8024 (HER-2 vakcina), anti-HER/2neu bispecifična antitela, B7.her2lgG3, AS HER2 trifunkcionalna bispecfična antitela, mAB AR-209, mAB 2B-1 i slične.
[0147]Inhibitori histon deacetilaze uključuju depsipeptid, LAQ-824, MS-275, trapoksin, suberoilanilid hidroksamičnu kiselinu (ŠAHA), TSA, valproičnu kiselinu i slične.
[0148]HSP-90 inhibitori uključuju 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB<®>
(rekombinantno humano antitelo za HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicikol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 i slične.
[0149]Inhibitori inhibitora apoptoznih proteina uključuju HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBVV-242 i slične.
[0150]Konjugati antitelo-lek uključuju anti-CD22-MC-MMAF anti-CD22-MC-MMAE. anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 i slično
[0151]Aktivatori puta receptora smrti uključuju TRAIL, antitela ili druga sredstva koja kao metu imaju TRAIL ili receptore smrti (npr. DR4 i DR5) kao što su apomab, konatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (leksatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 i trastuzumab.
[0152]Inhibitori ktnezina uključuju Eg5 inhibitore kao što su AZD4877, ARRY-520; CENPE inhibitore kao što je GSK923295A i slične.
[0153]JAK-2 inhibitori uključuju CEP-701 (lesaurtinib), XL019 i INCB018424 i slične.
[0154]MEK inhibitori uključuju ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901. PD-98059 i slične.
[0155]mTOR inhibitori uključuju AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001. rapamicin, temsirolimus, ATP-kompetitivne TORC1/TORC2 inhibitore,uključujući Pl-103, PP242, PP30, Torin 1 i slične.
[0156] ]Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi uključuju AMIGESIC<®>(salsalat), DOLOBID<®>(diflunisal), MOTRIN<®>(ibuprofen), ORUDIS<®>(ketoprofen), RELAFEN<®>
(nabumeton), FELDENE<®>(piroksikam), ibuprofen krem, ALEVE<®>(naproksen) i NAPROSYN<®>(naproksen), VOLTAREN<®>(diklofenak), INDOCIN<®>(indometacin), CLINORIL<®>(sulindak), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolak), TORADOL®
(ketorolak), DAYPRO<®>(oksaprozin) i slične.
[0157]PDGFR inhibitori uključuju C-451, CP-673, CP-868596 i slične.
[0158]Platinska hemoterapijska sredstva uključuju cisplatin, ELOKSATIN<®>
(oksaliplatin) eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN® (karboplatin), satraplatin, pikoplatin i slične.
[0159]Inhibitori kinaze slične Polo-ktnazi uključuju BI-2536 i slične.
[0160]Inhibitori fosfoinoitid-3 kinaze (PI3K) uključuju vortmanin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 i slične.
[0161]Analozi trombospondina uključuju ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 i slične.
[0162]Inhibitori VEGFR uključuju AVASTIN<®>(bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZVME™ (ribozim koji inhibira angiogenezu (Ribozvme Pharnnaceuticals (Boulder, CO.) i Chiron, (Emervville, CA)), aksitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GVV-786034), vataianib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT<®>(sunitinib, SU-11248), VEGFtrap, ZACTIMA™ {vandetanib, ZD-6474), i slične.
[0163]Antibiotici uključuju interkalacione antibiotike aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, adriamicin, BLENOKSANE® (bleomicin), daunorubicin, CAELYX<®>ili MYOCET<®>(lipozomalni doksorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, ZAVEDOS<®>(idarubicin), mitomicin C, nemorubicin, neokarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, VALSTAR<®>(valrubicin), zinostatin i slične.
[0164]Inhibitori topoizomeraze uključuju aklarubicin, 9-aminokamptotekin, amonafid, amsakrin, bekatekarin, belotekan, BN-80915, CAMPTOSAR® (irinotekan hidrohlorid), kamptotekin, CARDIOKSANE<®>(deksrazoksin), diflomotekan, edotekarin. ELLENCE<®>ili PHARMORUBICIN® (epirubicin), etoposid, eksatekan, 10-hidroksikamptotekin, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, oratecin, pirarbucin, piksantron, rubitekan. sobuzoksan, SN-38, tafluposid, topotekan i slične.
[0165]Antitela uključuju AVASTIN<®>(bevacizumab), CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuksimab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), IGF1R-specifična antitela, lintuzumab, PANOREX® (edrekolomab), RENCAREX<®>
(WX G250), RITUXAN<®>(rituksimab), ticilimumab, trastuzimab, CD20 antitela tipa I i II i slične.
[0166]Hormonske terapije uključuju ARIMIDEX<®>(anastrozol), AROMASIN<®>
(eksemestan), arzoksifen, CASODEX<®>(bikalutamid), CETROTIDE<®>(cetroreliks), degareliks, deslorelin, DESOPAN<®>(trilostan), deksametazon, DROGENIL<®>(flutamid), EVISTA® (raloksifen), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifen), FASLODEX<®>
(fulvestrant), FEMARA<®>(letrozol), formestan, glukokortikoide, HECTOROL<®>
(dokserkalciferol), RENAGEL<®>(sevelamer karbonat), lasofoksifen, leuprolid acetat, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepriston), NILANDRON™ (nilutamid), NOLVADEX<®>(tamoksifen citrat), PLENAXIS™ (abareliks), prednison, PROPECIA<®>
(finasterid), rilostan, SUPREFACT<®>(buserelin), TRELSTAR<®>(hormon koji oslobađa
luteinizirajući hormon (LHRH)), VANTAS<®>(histreiin implant), VETORIL<®>(trilostan ili modrastan), ZOLADEX<®>(fosrelin, goserelin) i slične.
[0167]Deltoidi i retinoidi uključuju seokalcitol (EB1089, CB1093), leksakalcitrol (KH1060), fenretinid, PANRETIN<®>(aliretinoin), ATRAGEN<®>(lipozomalni tretinoin), TARGRETIN<®>(beksaroten), LGD-1550 i slične.
[0168]PARP inhibitori uključuju ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 islične.
[0169]Biljni alkaloidi uključuju, bez ograničenja, vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin i slične.
[0170]Inhibitori proteazoma uključuju VELCADE<®>(bortezomib), MG132, NPI-0052 PR-171 i slične.
[0171]Primeri imunoloških sredstava uključuju interferone i druga sredstva koja pojačavaju imunitet. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, ACTIMMUNE<®>(interferon gama-lb) ili interferon gama-n1, njihove kombinacije i slične. Druga sredstva uključuju ALFAFERONE<®>,(IFN-a), BAM-002 (oksidovani glutation), BEROMUN<®>(tasonermin), BEXXAR<®>(tositumomab), CAMPATH<®>(alemtuzumab), CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), dekarbazin, denileukin, epratuzumab, GRANOCYTE<®>(lenograstim), lentinan, leukocitni alfa interferon, imikvimod, MDX-010 (anti-CTLA-4),vakcinu protiv melanoma, mitumomab, molgramostim, MILOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGI), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS<®>(Bacillus Calmette-Guerin), ubenimeks, VIRULIZIN® (imunoterapijsko sredstvo, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Maruvama specifične supstance (SSM)),WF-10 (tetrahlordekaoksid (TCDO)), PROLEUKIN<®>(aldesleukin). ZADAXIN<®>
(timalfasin), ZENAPAX<®>(daclizumab), ZEVALIN<®>(90Y-lbritumomab tiuksetan) i slične.
[0172]Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili biološke odgovore, kao što je preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva da bi se usmerile ka anti-tumorskom delovanju i uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimeks i slične.
[0173]Analozi pirimtdina uključuju citarabin (ara C ili arabinozid C), citozin arabinozid, doksifluridin, FLUDARA® (fludarabin), 5-FU (5-fluoruracil), floksridin, GEMZAR<®>(gemcitabin), TOMUDEX<®>(ratitreksed), TROKSATIL™ (triacetiluridin troksacitabin) i slične.
[0174]Analozi purina uključuju LAN VIS® (tiogvanin) i PURI-NETHOL<®>
(merkaptopurin).
[0175]Antimitotička sredstva uključuju batabulin, epotilon D (KOS-862), N-(2-((4-hidroksifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoksibenzensulfonamid, iksabepilon (BMS 247550), paclitaksel, TAXOTERE<®>(docetaksel), PN11100940 (109881), patupilon, XRP-9881 (larotaksel), vinfiunin, ZK-EPO (sintetički epotilon) i slične.
[0176]Inhibitori ubikvitin ligaze uključuju MDM2 inhibitore, kao što je nutlins, NEDD8 inhibitore kao što je MLN4924 i slične.
[0177]Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu upotrebiti kao pojačivači osetljvosti na radioaktivnost, koja pojačavaju efikasnost radioterapije. Primeri radioterapija uključuju radiotepaliju spoljnim snopom, teleterapiju, brahiterapiju i zatvoreni i otvoreni izvor radioterapije i slične.
[0178]Osim toga, jednjenja Formule (I) mogu se kombinovati sa drugim hemoterapijskim sredstvima kao što su ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibitor farnesil transferaze), ADVEXIN<®>(Ad5CMV-p53 vakcina), ALTOCOR<®>ili MEVACOR<®>
(lovastatin), AMPLIGEN<®>(poli l:poli C12U, sintetička RNK), APTOSYN<®>(eksisulind), AREDIA<®>(pamidronična kiselina), arglabin, L-asparaginaza, atamestan (1-metil-3,17-dion-androsta-1,4-dien), A VAGE® (tazaroten), AVE-8062 (derivat kombreastatina) BEC2 (mitumomab), kahektin ili kaheksin (faktor nekroze tumora), kanvaksin (vakcina), CEAVAC<®>(vakcina za karcinom), CELEUK<®>(celmoleukin), CEPLENE<®>(histamin dihidrohlorid), CERVARIX<®>(vakcina za humani papilomavirus), CHOP<®>(C: CYTOKSAN<®>(ciklofosfamid); H: ADRIAMYCIN<®>(hidroksidoksombicin);); O: vinkristin (ONCOVIN<®>), P: prednison, CYPAT™ (ciproteron acetat), kombrestatin A4P, DAB(389)EGF (katalitički i translokacioni domeni toksina difterije fuzionisani preko His-Ala linkera za humani epidermalni faktor rasta) ili TransMID-107RTM (toksini difterije), dakarbazin, daktinomicin, 5,6-dimetilksantenon-4-sirćetna kiselina (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (skvalamin laktat), DIMERICINE<®>(T4N5 lipozomni losion), diskodenolid, DX-8951f (eksatekan mesilat), enzastaurin, EP0906 (epitilon B), GARDASIL<®>(rekombinanta vakcina za kvadrivalentni humani papilomavirus (Tipovi 6, 11, 16,18)), GASTRIMUNI® GENASENSE® GMK (vakcina konjugovana sa gangliozidom), GVAX<®>(vakcina za karcinom prostate), halofuginon, histerelin, hidroksikarbamid, ibandronična kiselina, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotoks), IL-13-pseudomonas eksotoksin, interferon-a, interferon-y, JUNOVAN™ ili MEPACT™ (mifamurtid), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolat, miltefosin (heksadecilfosfoholin), NEOVASTAT<®>(AE-941), NEUTREXIN<®>
(trimetreksat glukoronat), NIPENT<®>(pentostatin), ONCONASE<®>(enzim ribonukleaze), ONCOPHAGE<®>(vakcina za tretman melanoma), ONCOVAX<®>(IL-2 vakcina), ORATHECIN™ (rubitekan), OSIDEM<®>(lek za terapiju monoklonskim antitelima), OVAREX<®>MAb (mišja monoklonalna antitela), paclitaksel, PANDIMEX™ (aglikon
saponini iz ginsenga koji sadrži 20(S)protopanaksadiol (aPPD) i 20{S)protopanaksatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC<®->VF (vakcina za karcinom u ispitivanju), pegaspargaza, PEG Interferon A, fenoksodiol, prokarbazin, rebimastat, REMOVAB<®>(katumaksomab), REVLIMID<®>(lenalidomid), RSR13 (efaproksiral), SOMATULINE<®>LA (lanreotid), SORIATANE<®>(acitretin), staurosporin (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (beksaroten), TAXOPREXIN<®>
(DHA-pacIitaksel), TELCYTA® (kanfosfamid, TLK286), temilifen, TEMODAR<®>
(temozolomid), tesmilifen, talidomid, THERATOPE<®>(STn-KLH), timitak (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-okso-5-(4-piridiltio)hinazolin dihidrohlorid), TNFERADE™
(adenovektor: nosač DNK koji sadrži gene za faktor nekroze tumora -a), TRACLEER<®>ili ZAVESCA<®>(bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrin, TRISENOX<®>
(arsen trioksid), VIRULIZIN<®>, ukrain (derivat alkaloida iz ruse (engl. greater celandine plant), vitaksin (anti-alfavbeta3 antitelo), XCYTRIN<®>(moteksafin gadolinijum), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaksel poliglumeks), YONDELIS<®>
(trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (deksrazoksan) ZOMETA® (zolendronična kiselina), zorubicin i slične.
Podaci
[0179]Određivanje korisnosti jedinjenja Formule (I) kao veziva za i inhibitore anti-apoptoznih Bcl-xL proteina izvedeno je upotrebom metode vremenski zavisne fluorescencije sa Forsterovom rezonantnom energijom (TR-FRET), Tb-anti-GST antitela su kupljena od Invitrogen (katalog No. PV4216),
Sinteza probe
[0180]Svi reagensi su korišćeni kako su dobijeni od prodavca ukoliko nije drugačije naznačeno. Reagensi za sintezu peptida uključujući diizopropiletilamin (DIEA), dihlormetan (DCM), N-metilpirolidon (NMP), 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3.3-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HBTU), N-hidroksibenzotriazol (HOBt) i piperidin nabavljeni su od Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ili American Bioanalytical, Natick, MA. Pethodno napunjeni kartridži sa fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) aminokiselinom (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) dobijeni su od ABI ili Anaspec, San Jose, CA)- Smola za sintezu peptida (Fmoc-Rink amid MBHA smola) i Fmoc-Lys(Mtt)-OH dobijeni su od Novabiochem, San Diego, CA. Pojedinačni-izomer 6-karboksifluorescein sukcinimidil estra (6-FAM-NHS) je dobijen od Anaspec. Trifluorsirćetna kiselina (TFA) je dobijena od Oakvvood Products, VVest Columbia, SC. Tioanizol, fenol, triizopropilsilan (TIS), 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol (DODT) i izopropanol su dobijeni od Aldrich Chemical Co., Milvvaukee, Wl. Maseni spektri laserske desorpcije/jonizacije potpomognute matriksom (MALDI-MS) su snimljeni na Applied Biosvstems Voyager DE-PRO MS). Elektrosprej maseni spektri (ESI-MS) su snimljeni na Finnigan SSO.7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) i u pozitivnom i u negativnom modu.
Opšti postupak za sintezu peptida na čvrstoj fazi ( SPPS)
[0181]Peptidi su sintetizovani, uglavnom, sa sudom od 250 umol prethodno napunjenim VVangovom smolom na ABI 433A instrumentu za sintezu peptida upotrebom 250 umol skalu Fastmoc™ ciklusa kuplovanja . Za kontrolu povratne sprege provodljivosti upotrebljeni su prethodno napunjeni kartridži koji sadrže 1 mmol standardnih Fmoc-aminokiselina, osim za položaj pripajanja fluorofora gde je u kartridž stavljeno 1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH. N-terminalno acetilovanje je izvedeno upotrebom 1 mmol sirćetne kiseline u kartridžu pod standardnim uslovima kuplovanja.
Ukalnjanje 4- metiltritii a( Mtt) iz lizina
[0182]Smola iz instrumenta za sintezu je isprana tri puta dihlormetanom i čuvana vlažnom. 150 ml_ 95:4:1 smeše dihlormetan triizopropilsilan trifluorsirćetna kiselina je proteklo kroz podlogu od smole tokom 30 minuta. Smeša je postala tamno žuta, pa je zatim posvetlela do bledo žute. 100 ml_ DMF je proteklo kroz podlogu tokom 15 minuta. Smeša je zatim isprana tri puta sa DMF i filtrirana. Ninhidrinski testovi su pokazali jak signal primarnog amina.
Obeleževanje smole sa 6- karboksofluorescein- NHS ( 6- FAM- NHS)
[0183]Smola je tretirana sa 2 ekvivalenta 6-FAM-NHS u 1% DIEA/DMF i mešana ili mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Po završetku, smola je oceđena, isprana tri puta sa DMF, tri puta sa (1 x dihlormetan i 1 x metanol) i sušena da bi se dobila narandžasta smola koja je bila negativna prema ninhidrinskom testu.
Opšti postupak za cepanje i uklanjanje zaštite peptida vezanog za smolu
[0184]Peptidi su otcepljni sa smole mućkanjem oko 3 sata na sobnoj temperaturi u koktelu za razdvajanje koji sa sastoji od 80% TFA, 5% vode, 5% tioanizola, 5% fenola, 2.5% TIS, i 2.5% EDT (1 mL/0.1 g smole). Smola je uklonjena filtriranjem i isprana dva puta sa TFA. TFA je isparen iz filtrata, i proizvod je istaložen etrom (10 mL/0.1 g smole), odvojen centrifugiranjem, ispran dva puta etrom (10 mL/0.1 g smole) i sušen da bi se dobio sirovi peptid.
Opšti postupak za prečišćavanje peptida
[0185]Sirovi peptidi su prečišćeni na Gilson preparativnom HPLC sistemu sa Unipoint® programom za analizu (Gilson, Inc., Middleton, VVI) na radijalnoj kompresionoj koloni koja sadrži 25 x 100 mm segmente pakovane sa Delta-Pak™ C18 15 pm česticama sa veličinom pora od 100 A i eluirani sa jednom od metoda gradijenta koje su navedene u tekstu koji sledi. Jedan do dva mililitra rastvora sirovog peptida (10 mg/mL u 90% DMSO/voda) je prečišćeno po jednom injektiranju. Pikovi koji sadrže proizvod (proizvode) iz svakog izvođenja analize su sakupljeni i liofilizirani. Sva preparativna izvođenja su izvedena sa 20 mL/min sa eluentima kao stoje pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril.
Opšti postupak za analitičku HPLC
[0186]Analitičkal HPLC je izvedena na sistemu Hevvlett-Packard 1200 serija sa diodnim površinskim detektorom i Hewlett-Packard 1046A fluorescentnim detektorom i HPLC 3D ChemStation programom verzija A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) na 4.6 x 250 mm YMC koloni pakovanoj sa ODS-AO. 5 pm česticama sa veličinom pora od 120 A i eluirani sa jednom od metoda gradijenta koje su navedene u tekstu koji sledi, posle prethodnog uravnotežavanja početnih usiova tokom 7 minuta. Eluenti su bili pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril. Brzina toka za sve gradijente je bila 1 mL/min.
F-Bak: peptidna proba: Acetil--(SEQ ID NO: 1 )GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ
ID NO: 2) INR-NH2
[0187]Fmoc-Rink amid MBHA smola je posebno tretirana korišćenjem opšteg postupka sinteze peptida da bi se dobio zaštićeni peptid vezan za smolu (1,020 g). Mtt grupa je uklonjena, smeša je obeležena sa 6-FAM-NHS i otcepljena i zaštita je skinuta kao što je ovde prethodno opisano da bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasta Čvrsta supstanca (0,37 g). Ovaj proizvod je prečišćen sa RP-HPLC. Frakcije iz glavnog pika su testirane analitičkom RP-HPLC, i čiste frakcije su izolovane i liofiiizirane, sa glavnim pikom koji je dao jedinjenje iz naslova 0,0802 g) kao žutu čvrstu supstancu; MALDI-MS m/z = 2137.1 ((M+H)<+>).
Alternativna sinteza peptidne probe F- Bak:Acetil- (SEQ ID NO:
1)GQVGRQLAIIGDK<6-FAM)- (SEQIDNO:2)INR-NH2
[0188]Zaštićeni peptid je sakupljen na 0,25 mmola Fmoc-Rink amid MBHA smole (Novabiochem) na Applied Biosvstems 433A automatskom instrumentu za sintezu proteina izvođenjem Fastmoc™ ciklusa kuplovanja upotrebom prethodno napunjenih kartridža sa 1 mmol aminkiseiine, osim za fluoresceinom(6-FAM)-obeležen lizin, gde je 1 mmol Fmoc-l_ys(4-metiltritil) naneto na kartridž, N-terminal acetil grupa je ugrađena stavljanjem 1 mmola sirćetne kiseline u kartridž i kuplovanjem kao što je ovde ranije opisano. Selektivno uklanjanje 4-metiltritil grupe je izvedeno sa protokom rastvora 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) kroz smolu tokom 15 minuta, pa zatim kvenčovanjem protokom đimetilformamida. Pojedinačni izomer 6-karboksifluorescein-NHS-a je reagovao sa lancem na mestu tizina u 1% DIEA u DMF i potvrđeno je da reakcija završena ninhidrinskim testom. Peptid je otcepljen od smole i zaštita sa sporednih lanaca skinuta tretiranjem sa 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA:voda: fenol: tioanizol:triizopropilsilan: 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol (v/v/v/v/v/v), i sirovi peptid je izolovan taloženjem sa dietil etrom. Sirovi peptid je prečišćen reverzno-faznom tečnom hromatografijom visokih performansi, i njegova čistoća i identitet su potvrđeni analitičkom reversno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi, i matricom potpomognutom laserskom desorpicionom masenom spektroskopijom (m/z = 2137.1 ((M+H)*)).
Analiza metodom vremenski zavisne fluorescencije sa Forsterovom
rezonantnom energijom transfera ( TR- FRET)
[0189]Merenje kompetitivnosti jedinjenja pronalaska za mesto vezivanja Bcl- 2 familije proteina (Bcl-xl_) sa F-Bak upotrebom metode vremenski zavisne fluorescencije sa Forsterovom rezonantnom energijom transfera. Testirana jedinjenja su serijski razblažena u dimetil sulfoksidu (DMSO) počevši sa 50 uM (2x početna koncentracija; 10% DMSO) i 10 uL je prebačeno u ploču sa 384 ležišta. Zatim je 10 uL smeše protein/proba/antitelo dodano u svako ležište sa krajnjim koncentracijama prikazanim u Tabeli 1.
[0190]Uzorci su zatim mešani u šejkeru tokom 1 minuta i inkubirani tokom još 2 sata na sobnoj temperaturi. Za svaku analizu, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su uključeni na svaku ploču analize kao negativne odnosno pozitivne kontrole. Fluorescencija je merena na Envision (Perkin Elmer) upotrebom 340/35 nm ekscitacioih filtera i 520/525 (F-Bak) i 495/510 nm (Tb-obeleženo anti-histidin antitelo) emisionih filtera. Konstante disocijacije (K,) su određene korišćenjem VVangove jednačine (Wang, Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecuie. FEBS Lett. 1995 360:111-114). TR-FRET analiza može biti izvedena u prisustvu različitih koncentracija humanog seruma (HS) ili fetalnog goveđeg seruma (FBS). Rezultati analize metodom TR-FRET (K, u nanomolarima) za reprezentativna jedinjenja Formule (I) dati su u Tabeli 2 koja sledi.
[0191]Poređenja radi, merenje kompetitivnosti jedinjenja Formule (I) za druga mesta vezivanja Bcl-2 familije proteina (npr. Bcl-2) korišćenjem metode TR-FRET izvedeno je zamenom GST-Bcl-xL u analizi metodom TR-FRET drugim GST-označenim proteinima, npr. GST-Bcl-2, interno pripremljenim.
[0192]U jednoj realizaciji, jedinjenja Formule (i) selektivno inhibiraju Bcl-xL Bcl-2 familije proteina, u poređenju sa drugim proteinima Bcl-2 familije, kao stoje Bcl-2. Poređenja radi, podaci (K, mikromol) iz merenja kompetitivnosti nekih jedinjenja Formule (I) (tj, Primeri 3, 23, 45, 52 i 59 u Tabeli 3) sa F-Bak za Bcl-2 mesta vezivanja korišćenjem metode TR-FRET iznose 0.007, 0.016, 0.010, 0.104, odnosno 0.007.
FL5. 12 Ćelijska proba
[0193]Efikasnost jedinjenja Formule (I) može se takođe odrediti analizom zasnovanom na ubijanju ćelija upotrebom različitih ćelijskih linija i modela mišjeg tumora. Na primer, njihovo delovanje na preživljavanje ćelija može se odrediti na panelu gajenih tumorogenih i netumorogenih ćelijskih linija, kao i primarnim populacijama mišjih i humanih ćelija. U jednom reprezentativnom skupu uslova, mišje FL5.12 ćelije transfektovane sa Bcl-xL bile su gajene pod standardnim uslovima u RPMI sa 2 mM glutamina, 1% 100 mM natrijum piruvata, 2% 1 M HEPES, 4 u L/L p-merkaptoetanola, 1% penicilin-streptomicina, 10% FBS, i 10% VVEHI-3B podešenog medijuma (za IL-3). Za određivanje aktivnosti jedinjenja, ćelije su izmenjene u IL-3-osiromašenom medijumu, koji je identičan sa medijumom za rast, osim odsustva FBS i VVEHI-3B medijuma za kondicionisanje, tokom 2 dana. Tada su ćelije zamenjene u 3% FBS medijumu za analizu (RPMI sa 2 mM glutamina, 1% 100 mM natrijum pruvata, 2% 1 M HEPES, 4 uL/L p-merkaptoetanola, 1% penicilin-streptomicina, 3% FBS). Dodata su jedinjenja u seriji razblaženja i ćelije su gajene tokom 24 sata. Preživljavanje ćelija je analizirano upotrebomCellTiter- Gto assay (PromegaCorp., Madison, Wl) prema instrukcijama proizvođača. Pojedinačna određivanja su bila rezultat dvostrukih vrednosti. Rezultati analize preživljavanj (ECS0nanomol) za reprezentativne Primere dati su u Tabeli 2 koja sledi.
Molt- 4 Ćelijska proba
[0194]Molt-4 (ATCC, Manassas, VA) ćelije humane akutne limfoblastične leukemije stavljene su sa 50,000 ćelija po ležištu u ploče sa 96 ležišta za kulturu ćelija u ukupnoj zapremini od 100 uL medijuma kulture tkiva kome je dodano 10% humanog seruma (Invitrogen, Carlsbad, CA) i tretirane sa trostrukim serijskim razblaženjem jedinjenja od interesa od 5 uM do 0.020 uL Svaka koncentracija je testirana u duplikatu najmanje tri odvojena puta. Broj preživelih ćelija posle 46 sati tretiranja jedinjenjem određen je upotrebom metode CellTiter 96® Aqueous non-radioactive cell proliferation MTS assav prema preporukama proizvođača (Promega Corp., Madison, Wl). Rezultati preživljavanja Molt-4 ćelija (tj. EC50u mikromolarima) za neka jedinjenja Formule (I), tj.Primeri 1,3, 10, 18, 23. 28, 45, 52, 59, i 72 u Tabeli 2, iznose 0.201, 0.006, 0.487, 0.024, 0.016, 0.526, 0.004, 0 029, 0.024, odnosno 0.035..
Farmakokinetika jedinične doze
[0195]Farmakokinetika jedinične doze izabranih jedinjenja određena je kod Sprague-Dawley pacova (Charles River) posle oralne doze od 5 mg/kg( n= 3) (10% DMSO u PEG-400) davane gavažom ili sa 5 mg/kg IV bolus doze( n= 3) (10% DMSO u PEG-400). Jedinjenje i unutrašnji standard su razdvojeni jedan od drugog i zagađenja izdvojena na 50 mm * 3 mm Keystone Betasil CN 5 pm koloni sa mobilnom fazom acetonitril/0,1% trifluorsirćetna kiselina (50:50, zapreminski) sa brzinom toka od 0.7 mL/min. Analiza je izvedena na Sciex API3000 biomolekularnom masenom analizatoru sa zagrevanim interfejsom raspršivača. Površine pikova jedinjenja i unutrašnjeg standarda određene su korišćenjem programa Sciex MacQuan. Koncentracija leka u plazmi svakog uzorka izračunata je linearnom regresijom - metodom najmanjih kvadrata( engl. nonweighted)odnosa površine pikova (roditelj/unutrašnji standard) standarda plazme u odnosu na koncentraciju. Podaci koncentracije plazme su podvrgnuti fitovanju multieksponencijalne krive upotrebom WinNonlin.3. Površina ispod krive koncentracija plazme - vreme je izračunata koristeći linearno trapezoidno pravilo za profile koncentracija plazme - vreme.
[0196]U farmakologiji, bioraspoloživost (BA) je podkategorija apsorpcije i upotrebljava se da opiše deo date doze nepromenjenog leka koji je stigao do sistemske cirkulacije, to je jedna glavnih farmakokinetičkih osobina lekova. Po definiiciji, kad se lek primenjuje intravenozno, njegova bioraspoloživost je 100 %
{Griffin, J.P. The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6th Ed.) New Jersey: BMJ Books). Međutim kad je lek primenjen na drugi način (kao Što je oralno), njegova bioraspoloživost se u opštem slučaju smanjuje (usled nepotpune apsorpcije i presistemskog metabolizma) i može da varira od pacijenta do pacijenta. Bioraspoloživost je jedno od bitnih oruđa u farmakokinetici, pošto se bioraspoloživost mora uzimati u obzir kada se izračuna doziranje za neitravenozne načine primene. Jedan način izračunavanja bioraspoloživosti leka ili sredstva je deljenjem koncentracije plazme posle oralne primene sa koncentracijom posle intravenozme doze. Oralna bioraspoloživost (predstavljena sa % F) kod Sprague-Dawley pacova za reprezentativna jedinjenja pronalaska je data u Tabeli 3 koja sledi.
[0197]U okviru istraživanja leka, u opštem slučaju je prihvaćeno da Lipinskiovo „pravilo 5" predviđa da je loša oralna apsorpcija ili loša permeacija leka verovatna kad su dve ili više od sledećih mernih jedinica zadovoljene: i) ima više od 5 donora vodonične veze, ii) molekulska masa je veća od 500, iii) ima više od 10 akceptora vodonične veze (izraženo kao zbir atoma azota i kiseonika), ili iv) izračunati Log P (cLogP) je veći od 5 (Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 2001, 3-26). I zaista, kombinacija velike molekulske mase (>500) i visoka vrednost cLogP (>5) su najbolji predskazivači loše apsorpcije ili permeacije. Jedinjenja pronalaska u opštem slučaju prevazilaze preporučene raspone pošto se odnose na molekulsku masu (>500) i cLogP (>5). Značajno je prema tome, da jedinjenja Formula (I) imaju prihvatljivu oralnu bioraspoloživost kod pacova (kao što je definisano sa % F > 1 0, videti Martin J. Med. Chem. 2005, 48, 3164.), kao što je prikazano u Tabeli 3.
[0198]Podaci u Tabeli 2 i navedeni podaci Molt-4 pokazuju korisnost jedinjenja pronalaska za funkcionalnu inhibiciju anti-apoptozni Bcl-xL proteina u ćelijskom kontekstu. Sposobnost jedinjenja da ubiju FL5.12 ćelije koje prekomerno eksprimiraju Bcl-xL ili ćelijske linije humanog tumora koje zavise od Bcl-xl_, kao što su Molt-4 ćelije, je direktna mera sposobnosti jedinjenja da inhibiraju funkciju anti-apoptoznog Bcl-xL proteina. Jedinjenja pronalaska su vrlo efikasna u ubijanju ćelije koje prekomerno eksprimiraju Bcl-xl_ ili ćelijske linije humanog tumora koje zavise od Bcl-xL. kao što su Molt-4 ćelije, kao što je prikazano niskim vrednostima ECs0. Osim toga, kao stoje prikazano u Tabeli 3, jedinjenja pronalaska imaju dobru bioraspoloživost u prekliničkim ispitivanjima na glodarima, i mogu, prema tome, da nađu upotrebu kao terapeutici sa oralnom dozom u kliničkoj praksi.
[0199] Prekomerna ekspresija Bcl-xL proteina je u korelaciji sa rezistencijom na hemoterapiju, klinički ishod, progresiju bolesti, opštu prognozu ili njihovu kombinaciju u raznim karcinomima i poremećajima imunog sistema. Karcinomi uključuju, ali nisu ograničeni na, tipove hematoloških i solidnih tumora kao što su akustični neurom, akutna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogena leukemija (monocitična, mijeloblastična, adenokarcinom, angiosarkom, astrocitom, mijelomonocitićna i promijelocitična leukemija), akutna leukemija t-ćelija, karcinom bazalnih ćelija, karcinom žučnih puteva, karcinom bešike, karcinom mozga, karcinom dojke (uključujući estrogen-receptor pozitivni karcinom dojke ), karcinom pluća, Burkitt-ov limfom, karcinom jajnika, hondrosarkom, hordom, horiokarcinom, hronična leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitična (granulocitna) leukemija, hronična mijelogena leukemija, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, kraniofaringiom, cistadenokarcinom, neproliferativne promene (displazije i metaplazije), embrionalni karcinom, endometrijski karcinom, endoteliosarkom, ependimom, epitelijalni karcinom, eritiroleukemija, ezofagealni karcinom, estrogen-receptor pozitivni karcinom dojke, esencijalna trombocitemija, Ewing-ov tumor, fibrosarkom, gastrični karcinom, germ ćelijski testikularni karcinom, gestaciona trofoblastična bolest, glioblastom, karcinom glave i vrata, bolest teških lanaca, hemangioblastom, hepatom, hepatocelularni karcinom, hormon-rezistentni karcinom prostate, leiomiosarkom, liposarkom, karcinom pluća (uljučujući mikrocelularni karcinom pluća i makrocelularni karcinom pluća), limfangioendotelio-sarkom, limfangiosarkom, limfoblastična leukemija, limfom (limfom, uključujući difuzni krupno B ćelijski limfom, folikularni limfom, Hodgkin-ov limfom i ne-Hodgkin-ov limfom), maligniteti i hiperproliferativni poremećaji bešike, dojke, debelog creva, pluća, jajnika pankreasa, prostate, kože i materice, maligno limfoidno tkivo poreklom od T ili B ćelija, leukemija, medularni karcinom, meduloblastom, melanom, meningiom, mezoteliom, multipli mijelom, mijeloidna leukemija, mijelom, miksosarkom, neuroblastom, oligodendrogliom, oralni karcinom, osteosarkom, karcinom jajnika, karcinom pankreasa, papilarni adenokarcinomi, papilarni karcinom, limfom perifernih T-ćelija, pinealom, policitemija vera, karcinom prostate (uključujući hormon-rezistentni (refraktorni) karcinom prostate), rektalni karcinom, karcinom renalnih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, sarkom, karcinom lojnih žlezda, seminom, karcinom kože, mikrocelularni karcinom pluća, solidni tumori (karcinomi i sarkomi), karcinom želuca, karcinom skvamoznih ćelija, sinoviom, karcinom znojnih žlezda, testikularni karcinom (uključujući testikularni karcinom sperme), karcinom tiroide, VValdenstrom-ova makroglobulinemija, testikularni tumori, karcinom materice, Wilms-ov tumor i slični.
[0200]Takođe se očekuje da jedinjenja Formule I inhtbiraju rast ćelija koje eksprimiraju Bcl-xL proteine izvedene iz pedijatrijskog karcinoma ili neoplazme uključujući embrionalni rabdomiosarkom, pedijatrijsku akutnu limfoblastičnu leukemiju, pedijatrisku akutnu mielogenu leukemiju, pedijatrijski alveolarni rabdomiosarkom, pedijatrijski anaplastični ependimom, pedijatrijski anaplastični krupnoćelijski limfom, pedijatrijski anaplastični meduloblastom, pedijatrijski atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, pedijatrijsku bifenotipičnu akutnu leukemiju, pedijatrijski Burkitts-ov limfom, pedijatrijske karcinome Ewing-ove porodice tumora kao što su primitivni neuroektodermalni tumori, pedijatrijski difuzni anaplastični VVilms-ov tumor, pedijatrijski histološki povoljni VVilms-ov tumor, pedijatrijski glioblastom, pedijatrijski meduloblastom, pedijatrijski neuroblastom, pedijatrijsku mijelocitomatozu povezanu sa neuroblastom, pedijatrijske karcinome pre-B-ćelija (kao što je leukemija), pedijatrijski osteosarkom. pedijatrijski rabdoidni tumor bubrega, pedijatrijski rabdomiosarkom, i pedijatrijske karcinome T-ćelija kao što su limfom i karcinom kože i slični.
[0201]Autoimunski poremećaji uključuju sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), autoimunski limfoproliferativni sindrom, hemolitičnu anemiju, inflamatorske bolesti i trombocitopeniju, akutne ili hronične imunske bolesti povezane sa transpantacijom organa, Addison-ovu bolest, alergijska oboljenja, alopeciju, alopeciju areata, ateromatoznu bolest/arteriosklerozu, aterosklerozu, artritis (uključujući osteoartritis, juvenilni hronični artritis, septični artritis, lajmski artritis, psorijatični artritis i reaktivni artritis), autoimunsku buloznu bolest, abet-alipoprotemiju, bolesti povezane sa stečenom imunodeficijencijom, akutnu imunsku bolest povezanu sa transplantacijom organa, stečenu akrocijanozu, akutne i hronične parazitske i infekcijske procese, akutni pankreatitis, akutnu renalnu insuficijenciju, akutnu reumatsku groznicu, akutni transverzivni mijelitis, adenokarcinome, atrijske ektopične udarce, (akutni) respiratorni distres sindrom kod odraslih, AIDS demencija kompleks, alkoholičnu cirozu, alkoholom izazvane povrede jetre, alkoholom izazvan hepatitis, alergijski konjuktivitis, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis, alergiju i astmu, odbacivanje alografta, deficijenciju alfa-1- antitripsina, Alzheimer-ovu bolest, lateralnu amiotrofičnu sklerozu, anemiju, anginu pektoris, bolest pluća povezanu sa ankilozirajućim spondilitisom, degeneraciju ćelija prednjeg roga kičmene moždine, antitelima posredovanu citotoksičnost, antifosfolipidni sindrom, anti-receptorske reakcije preosetljivosti, aneurizme aorte i periferalne aneurzme, disekciju aorte, arterijsku hipertenziju, arteriosklerozu, arteriovenoznu fistulu, artropatiju, asteniju, astmu, ataksiju, atopičnu alergiju, atrijalnu fibrilaciju (permanentnu ili paroksizmalnu), atrijalni flater, atrioventrikularni blok, atrofični autoimunski hipotiroidizam, autoimunsku hemolitičku anemiju, autoimunski hepatitis, autoimunski hepatitis tipa 1 (klasični autoimunski ili lupoidni hepatitis), autoimunsku hipoglikemiju, autoimunsku neutropeniju, autoimunsku trombocitopeniju, autoimunsku bolest tiroide, limfom B ćelija, odbacivanje grafta kosti, odbacivanje transplantanta kostne srži (BMT), obliterativni bronhiolitis, blok grane snopa, opekotine, kaheksiju, kardijačne aritmije, sindrom kardijačnog šoka, kardijačne tumore, kardiomiopatiju, inflamacija kao posledica kardiopulmonarnog bajpasa, odbacivanje transplantata hrskavice, cerebralne kortikalne atrofije, cerebralne poremećaje, haotičnu ili multifokalnu atrijalnu tahikardiju, poremećaje povezane sa hemoterapijom, klamidiju, holestaziju, hronični alkoholizam, hronični aktivni hepatitis, sindrom hroničnog umora, hroničnu imunsku bolest povezanu sa transplantacijom organa, hroničnu eozinofilnu pneumoniju, hronične inflamatorne patologije, hroničnu mukokutanoznu kandidijazu, hronićnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), hroničnu intoksikaciju salicilatima, kolorektalnu običnu varijabilnu imunodeficijenciju (obična varijabilna hipogamaglobulinemija), konjunktivitis, bolest vezivnog tkiva povezanu sa intersticijalnom bolesti pluća, kontaktni dermatitis, Coombs pozitivnu hemolitičku anemiju, plućno srce, Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, kriptogeni autoimunski hepatitis, kriptogeni fibrozirajući alveolitis, sepsu sa negatvnom hemokulturom, cistične fibrozne poremećaje povezane sa citokinskom terapijom, Crohn-ovu bolest, pugilističnu demenciju, demijelinizirajuće bolesti, denga hemoragijsku groznicu, dermatitis, dermatitis sklerodermu, dermatološka stanja, bolest pluća povezanu sa dermatomiozitisom/polimiozitisom, dijabetes, dijabetičnu arteriosklerotičnu boleat, dijabetes mellitus, bolest difuznih Lewy body, dilatiranu kardiomiopatiju, dilatiranu kongestivnu kardiomiopatiju, diskoidni lupus ervthematosus, poremećaje bazalnih ganglija, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju, Down-ov sindrom u srednjim godinama, intersticijalno oboljenje pluća izazvano lekovima, poremećaje kretanja izazvane lekovima koji blokiraju CNS dopamin, receptore, osetljivost na lek, ekcem, encefalomijelitis, endokarditis. endokrinopatiju, enteropatski sinovitis, epiglotitis, infekciju Epstein-Barr virusom, eritromelalgiju, ekstrapiramidalne i cerebralne poremećaje, porodičnu hematofagocitičnu limfohistiocitozu, odbacivanje implantata fetalnog timusa, Friedreich-ovu ataksiju, funkcionalni poremećaji perifernih arterija, neplodnost kod žena, fibrozu, fibroznu bolest pluća, gljivičnu sepsu, gasnu gangrenu, čir na želucu, arteritis divovskih ćelija, g lom eru I a mi nefritis, glomerulonefritis, Goodpasture-ov sindrom, autoimunski hipotiroidizam sa strumom (Hashimoto-ova bolest), giht, odbacivanje grafta bilo kog organa ili tkiva, bolest graft protiv domaćina, gram negativnu sepsu, gram pozitivnu sepsu, granulom izazvan intracelularnim organizmima, infekciju strptokokama grupe B (GBS), Grave-ovu bolest, bolest pluća povezanu sa hemosiderozom, leukemiju vlaknastih ćelija, Hallerrorden-Spatz-ovu bolest, Hashimoto tiroiditis, polensku groznica, odbacivanje transplantata srca, hemahromatozu, hematopoetske malignitete (leukemija i limfom), hemolitičku anemiju, hemolitički uremjski sindrom/tromboltičku trombocitopeničnu purpuru, hemoragiju, Henoch-Schoenlein purpuru, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, HIV infekciju/HIV neuropatiju, Hodgkin-ovu bolest, hipoparatiroidizam, Huntington-ovu horeu, hiperkinetički poremećaji ponašanja, reakcije preosetijivosti, pneumonitis zbog preosetljivosti, hipertiroidizam, hipokinetičku poremećaju ponašanja, evaulaciju hipotalamusne-hipofizno-adrenalne ose, idiopatsku Addison-ovu bolest, idiopatsku leukopeniju, idiopatsku plućnu fibrozu, idiopatsku trombocitopeniju, idiosinkratičnu bolest jetre, infantilnu atrofiju spinalnih mišića, infektivne bolesti, inflamaciju aorte, inflamatorno oboljenje creva, insulin zavisni dijabetes melitus, intersticijalni pneumonitis, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, ischemijske-reperfuzione povrede, ishemijski moždani udar, juvenilnu pernicioznu anemiju, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilnu atrofiju spinalnih mišića, Kaposi sarkom, Kavvasaki bolest, odbacivanje transplantata bubrega, legionelu, leišmaniozu, lepru, lezije kortikospinalnog sistema, bolest linearnih IgA lanaca, lipidem, odbacivanje transplantata jetre, lajmsku bolest, limfederm, limfoidnu intersticijsku pneumoniju, malariju, muški idiopatski ili NOS sterilitet, malignu histiocitozu, maligni melanom, meningitis, meningokokcemiju, mikroskopski vaskulitis bubrega, migrensku glavobolju, poremećaj mitohondrijalnog multi-sistema, mešovitu bolest vezivnog tkiva, bolest pluća povezanu sa mešovitom bolesti vezivnog tkiva, monoklonalnu gamopatiju, multipli mijelom, multiple sistemske degeneracije (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager i Machado-Joseph), mijalgični encefalitis/Royal Free bolest, miasteniju gravis, mikroskopski vaskulitis bubrega,mycobacterium avium iintracellularekompleks, mikobakterijsku tuberkulozu, mijelodiplastični sindrom, infarkt miokarda, ishemijske poremećaje miokarda, karcinom nosa i grla, neonatalnu hroničnu bolest pluća, nefritis, nefrozu, nefrotični sindrom, neurodegenerativne bolesti, atrofije neurona i mišića, neutropeničnu groznicu, nealkoholičarski steatohepatitis, okluziju abdominalne aorte i njenih grana, okluzivne poremećaje arterija, odbacivanje transplantata organa, orhitis/epididimitis, reverzibilne procedure orhitisa/vazektomije, hipertrofiju organa, osteoartrozu, osteoporozu, insuficijenciju jajnika, odbacivanje transplantata pankreasa, parazitske bolesti, odbacivanje transplantata paratiroide, Parkinson-ovu bolest, inflamatorno oboljenje karlice, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, pemfigoid, perenijalni rinitis, perikardijalnu bolest, perifernu aterosklerozu, periferne vaskularne poremećaje, peritonitis, pernicioznu anemiju, fakogeni uveitis, pneumokostičnu pneumoniju, pneumoniju, POEMS sindrom (polineuropatija, hipertrofija organa, endokrinopatija, monoklonalna gamopatija, i sindrom promena na koži), post perfuzioni sindrom, "post pump" sindrom posle kardiopuimonarnog bajpasa, sindrom post-akutnog infarkta miokarda, intersticijalnu bolest pluća posle infekcije, preranu insuficijenciju jajnika, primarnu bilijarnu cirozu, primarni sklerozirajući hepatitis, primarni miksedem, primarnu pulmonarnu hipertenziju. primarni sklerozirajući holangitis, primarni vaskulitis, progresivnu supranuklearnu paralizu, psorijazu, psorijazu tipa 1, psorijazu tipa 2, psorijatičnu artropatiju, pulmonarnu hipertenziju posle bolesti vezivnog tkiva, pulmonarnu manifestaciju poliarteritisa nodosa, post-inflamatornu intersticijalnu bolest pluća, radijacionu fibrozu, radijacionu terapiju, Raynaud-ov fenomen i bolest, Refsum-ovu bolest, regularnu tahikardiju uskih QRS kompleksa, Reiter-ovu bolest, bolest bubrega povezanu sa NOS (azot monoksid sintasaza), renovaskularnu hipertenziju, reperfuzione povrede, restriktivnu kardiomiopatiju, intersticijalnu bolest pluća povezanu sa reumatoidnim artritisom, reumatoidni spondilitis, sarkoidozu, Schmidt-ov sindrom, sklerodermu, senilnu horeu, senilnu demenciju Lewy body tipa, sindrom sepse, septični šok, seronegativne artropatije, šok. anemiju srpastih ćelija, bolest pluća upovezanu sa Sjbgren-ovim sindromom, Sjorgren's-ov sindrom, odbacivanje alografta kože, sindrom promena na koži, odvacivanje transplantata tankog creva, autoimunost sperme, multiplu sklerozu (svi podtipovi), spinalnu ataksiju, spinocerebralne degeneracije, spondiloatrropatiju, sporadičnu, poliglandularnu deficijenciju tipa I, sporadičnu, poliglandularnu deficijencija tipa II, Still-ovu bolest, streptokokni miozitis, moždani udar, strukturne lezije cerebeluma, subakutni sklerozirajući panencefalitis, simpatičku oftalmiju, sinkope, sifilis kardiovaskularnog sistema, sistemsku anafilaksu, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, početak sistemskog juveniinog reumatoidnog artritisa, sistemski lupus eritematozus, bolest pluća povezanu sa sistemskim lupusom eritematozus, sistemsku sklerozu, bolest pluća povezanu sa sistemskom sklerozom, ALL (akutna limfoblasična leukemija)T-ćelija ili FAB, Takayasu bolest/arteritis, telangiektaziju, bolesti posredovane sa Th2 tipom i Th1 tipom ćelija, obliteracijski tromboangitis, trombocitopeniju, tiroiditis, toksičnost, sindrom toksičnog šoka, transplantante, traumu/hemoragiju, tip-2 autoimuski hepatitis (hepatitis anti-LKM antitela), tip B insulinsku rezistencija sa crnom (nigricans) akantozom, reakciju preosetljivosti tipa III, preosetljivost tipa IV, artropatiju ulceroznog kolitisa, ulcerozni kolitis, nestabilnu anginu pektoris, uremiju, urosepsu, urtikariju, uveitis, valvularne srčane bolesti, varikozu vena, vaskulitis, vaskulitičnu difuznu bolest pluća, bolesti vena, trombozu vena, ventrikularnu fibrillaciju, vitiligo akutnu bolest jetre, virusne i gljivične infekcije, virusni encefalitis/aseptični meningitis, hemafagocitični sindrom povezan sa virusom, Wegener-ovu granuiomatozu, VVernicke-Korsakoff sindrom, Wilson-ovu bolest, odbacivanje ksenografta bilo koga organa ili tkiva, artropatiju povezanu sa jersinijom i salmonelom i slične.
Šeme i eksperimenti
[0202] Sledeće skraćenice imaju naznačena značenja. ADDP označava 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin; AD-mix-p označava smešu (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03, i K2S04; 9-BBN označava 9-borabiciklo(3.3.1)nonan; Boe označava terc-butoksikarbonil; (DHQD)2PHAL označava hidrohinidin 1,4-ftalazinediil dietil etar; DBU označava 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ene; DIBAL označava diizobutilaluminijum hidrid; DIEA označava diizopropiletilamin; DMAP označava N,N-dimetilaminopiridin; DMF označava N,N-dimetilformamid; dmpe označava 1,2-bis(dimetilfosfino)etan; DMSO označava dimetilsulfoksid; dppb označava 1,4-bis(difenilfosfino)-butan; dppe označava 1,2-bis(difenilfosfino)etan; dppf označava 1 1'-bis(difenilfosfino)ferocen; dppm označava 1,1-bis(difenilfosfino)metan; EDACHCI označava 1-(3-dimetilaminopropii)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; Fmoc označava fluorenilmetoksikarbonil; HATU označava 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N,N'-tetra metilu roni um heksafluorfosfat; HMPA označava heksametilfosforamid; IPA označava izopropil alkohol; MP-BH3označava makroporozni trietilamonijum metilpolistiren cijanoborhidrid; TEA označava trietilamin; TFA označava trifluorsirćetnu kiseline; THF označava tetrahidrofuran; NCS označava N-hlorsukcinimid; NMM označava N-metilmorfolin; NMP označava N-metilpirolidtn; PPh3označava trifentlfosfin.
[0203] Šeme koje slede su predstavljene da bi se prikazalo ono što verovatno predstavlja najkorisniji i lako razumljiv opis postupaka i konceptualnih aspekata ovog pronalaska. Jedinjenja pronalaska se mogu dobiti procesima hemijske sinteze, čiji su primeri ovde prikazani. Podrazumeva se, da red koraka u ovom procesu može da varira, da se reagensi, rastvarači i uslovi reakcije koji su ovde specifično navedeni mogu zameniti i da se oseljive grupe mogu zaštiti i zaštita ukloniti, po potrebi.
Šeme
[0204]
[0205]Kao što je prikazano u Šemi 1, jedinjenja formule (1), gde R<1>, R<2>. n, i m su kako je ovde opisano, mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (2) gde X je kao što je ovde opisano, u prisustvu karboksil aktivirajućeg sredstva kao što je, bez ograničenja, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid, i katalizatora kao što je, bez ograničenja,4-dimetilaminopiridin, da bi se dobila jedinjenja formule (3). Reakcija je obično izvedena na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, dihlormetan. Jedinjenja formule (4) mogu se pripremiti reagovanjem jedinjenja formule (3) sa kiselinom kao što je, bez ograničenja, hlorovodonična kiselina u rastvaraču kao Što je 1,4-dioksan. Jedinjenja formule (4) mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (5), gde Z<1>, R3 i p su kao što je ovde opisano i X<3>je hlor ili fluor, u prisustvi baze kao što je, bez ograničenja, cezijum karbonat, da bi se dobila jedinjenja formule (6). Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi u rastvaraču, kao što je, bez ograničenja, N,N-dimetilacetamid. Jedinjenja formule (7) se mogu pripremiti reagovanjem jedinjenja formule (6) sa 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboroianom u tetrahidrofuranu, u prisustvu baze kao što je, bez ograničenja trietiiamin, i katalizatora kao što je, bez ograničenja [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) dihlormetan. Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi i sa dodatkom rastvarača kao što je, bez ograničenja, acetonitril. Osim toga, reakcija može biti izvedena u mikrotalasnom reaktoru.
[0206]Posle pripreme opisae u Šemi 1. jedinjenja formule (6) mogu da reaguju sa boronskom kiselinom (ili ekvivalentom boronatom) formule (8) ili halogenim organskim jedinjenjima kalaja i cinka formule (8a) gdeY<1>,L1. iY<2>su kao što je ovde opisano, i M je tributilkalaj ili cink halid, u uslovima Suzuki, Stille, ili Negishi kuplovanja, koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturi, da bi se dobila jedinjenja formule (I). Alternativno, jedinjenja formule (7), koja se mogu dobiti od jedinjenja formule (6) kao što je opisano u šemi 1, mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (9) gde X<1>je triflat ili halid, i Y', L<1>, i Y<2>su kao što je ovde opisano, u uslovima Suzuki kuplovanja, koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturi, da bi se dobila jedinjenja formule (I).
[0207]Kao što je prikazano u Šemi 3, pirazoli formule (10), gde R<x1>je vodonik ili supstituent na Y<1>kao što je ovde opisano, mogu da reaguju sa alkoholima formule (11), gde su L<1>i Y<2>kao što je ovde opisano, i cijanometilentributilfosforanom, da bi se dobila jedinjenja formule (12). Reakicija je obično izvedena na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, toluen. Jedinjenja formule (14) mogu se pripremiti dodavanjem jedinjenja formule (13), gde R<*2>je pogodan supstituent, kao što je ovde opisano za supstituente na Y<1>, i X<2>je halid, hladnom rastvoru jedinjenja formule (12) tretiranom sa n-butillitijumom u heksanu. Reakcija je obično izvedena u rastvataču kao što je, bez ograničenja, tetrahidrofuran. Jedinjenja formule (14) mogu se tretirati sa N-bromsukcinimidom ili N-jodsukcinimidom da bi se dobila jedinjenja formule (15), gde X4 je brom ili jod. Reakcija je obično izvedena u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid. Jedinjenja formule (15) mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (7) pod uslovima Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturi, da bi se dobila jedinjenja formule (17), koja su reprezentativni primeri jedinjenja formule (I). Alternativno, jedinjenja formule (15) mogu da reaguju sa triizopropil boratom, u prisustvu n-butiilitijuma u heksanu, pa zatim sa pinakolom da bi se dobila jedinjenja formule (18). Dodavanje je obično izvedeno na niskoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, tetrahidrofuran, toluen, ili njihove smeše. Alternativno, jedinjenja formule (15) mogu se tretirati 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom u prisustvu paladijum katalizatora kao što je, bez ograničenja bis(acetonitril)paladijum dihlorid i SPhos u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, 1,4-dioksan da bi se dobila jedinjenja formule 18. Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi. Jedinjenja formule {18} mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (6) u uslovima Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturi, da bi se dobila jedinjenja formule (17), koja su reprezentativni primeri jedinjenja formule (I).
[0208]Piroli formule (21) gde R<x1>, R<x2>, i R<x3>su vodonik ili su kao što je ovde opisano za supstituente na Y\ mogu da reaguju sa alkoholima formule (11), gde su Yz i L<1>kao što je ovde opisano, i cijanometilentributilfosforanom, da bi se dobila jedinjenja formule (22). Reakcija je obično izvedena na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, toluen. Jedinjenja formule (22) mogu se tretirati N-bromsukcinimidom da bi se dobila jedinjenja formule (23). Reakcija je obično izvedena u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid. Jedinjenja formule (23) mogu da reaguju sa triizopropil boratom, u prisustvu n-butillitijuma u heksanu, pa zatim pinakolom da bi se dobila jedinjenja formule (24). Dodavanje ie obično izvedeno na niskoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, tetrahidrofuran, toluen, ili njihova smeša. Alternativno, jedinjenja formule (23) mogu se tretirati 4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolanom u prisustvu paladijum katalizatora kao što je, bez ograničenja bis(acetonitril)paladijum dihlorid i SPhos u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, 1,4-dioksan da bi se dobila jedinjenja formule (24). Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi. Jedinjenja formule (24) mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (6) u uslovima Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturi da bi se dobila jedinjenja formule (25), koja predstavljaju reprezentativna jedinjenja formule (I). Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi. Alternativno, jedinjenja formule (23) mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (7) u uslovima Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturu, da bi se dobila jedinjenja formule (25), koja su reprezentativni primeri jedinjenja formule (I).
[0209] Jedinjenja formule (22A), gde Z je O. supstituisan ili nesupstituisan N, ili supstituisani ili nesupstituisan C; R<x1>je vodonik ili je kao što je ovde opisano za supstituente na Y<2>; R<x4>je alkil; i n je 0, 1, ili 2; mogu se dodati hlađenom rastvoru litijum diizopropilamida, što je praćeno dodavanjem jedinjenja formule (23A), gde R<x2>je pogodni supstituent kao što je ovde opisano za supstituente na Y<1>, i X<1>je halid; da bi se dobila jedinjenja formule (23B). Reakcija se obično izvodi na niskoj temperaturi pre zagrevanja do sobne temperature u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, tetrahidrofuran. Jedinjenja formule (23B) mogu da reaguju sa LiAIH4da bi se dobila jedinjenja formule (24B). Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, dietil etar. Jedinjenja formule (25A) mogu se pripremiti reagovanjem jedinjenja formule (24B) sa jedinjenjima formule (24A) gde Y<1>je kao što je ovde opisano; i cijanometilentributilfosforanom. Reakcija je obično izvedena na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, toluen. Jedinjenja formule (25A) mogu biti obrađena na način sličan onome za jedinjenja formule (12) u Šemi 3 i jedinjenja formule (22) u Šemi 4 da bi se dobila jedinjenja formule (I).
[0210]Kako je prikazano u Šemi 6, jedinjenja formule (27), gde R<*1>je vodonik ili supstituent na Y<!>kako je ovde opisano, mogu se prepremiti reagovanjem jedinjenja formule (26) sa trimetilsulfonijum jodidom, u prisustvu kalijum terc-butoksida. Reakcija je obično izvedena na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, dimetilsulfoksid. Jedinjenja formule (27) mogu biti dodana smeši jedinjenja formule (24A) i baze, kao što je, bez ograničenja, cezijum karbonat, da bi se dobila jedinjenja formule (28). Reakcija je obično izvođena na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao stoje, bez ograničenja, N,N-dimetilformamid, i može biti izvedena u mikrotalasnom reaktoru. Jedinjenja formule (28) mogu se tretirati natrijum hidridom, što je praćeno dodavanjem jedinjenja formule (13) da bi se dobila jedinjenja formule (29). Reakcija je obično izvođena na sobnoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, tetrahidrofuran, i može da uključi upotrebu heksametilfosforamida. Jedinjenja formule (29) se mogu obraditi na način sličan onome za jedinjenja formule (12) u Šemi 3 i jedinjenja formule (22) u Šemi 4 da bi se dobila jedinjenja formule (I).
[0211] Jedinjenja formule (33) gde Ivi je boronska kiselina, boronat, ili tributilkalaj pripojen za V<1>i Y\ L<1>, i Y<2>su kao stoje ovde opisano, i X3 je hlor ili fluor; može da reaguje sa jedinjenjima formule (32) gdeZ\R<3>, i p su kao što je ovde opisano, pod uslovima Suzuki ili Stille kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturi, da bi se dobila jedinjenja formule (34). Jedinjenja formule (34) mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (4) u prisustvu baze kao što je, bez ograničenja, cezijum karbonat, da bi se dobila jedinjenja formule (I). Reakcija je obično izvođena na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, N,N-dimetilacetamid,
[0212]Triazoli formule (36) mogu se pripremiti reagovanjem azida formule (35), gde L1 i Y<2>su kao stoje ovde opisano, sa jedinjenjima formule (36A) gde R*2 je alkil. pod uslovima koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturi. Jedinjenja formule (37), gde Z<1>je kao što je ovde opisano, mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (36) pod uslovima Stille kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i iako dostupni u literaturi, da bi se dobila jedinjenja formule (38). Jedinjenja formule (4). gde R1, R<2>, X, m i n su kao što je ovde opisano, mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (38), u prisustvu baze kao što je, bez ograničenja cezijum karbonat, da bi se dobila jedinjenja formule (39), koja predstavljaju reprezentativna jedinjenja formule (I). Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, bez ograničenja N.N-dimetiiacetamid.
[0213]Kao što je prikazano na Šemi 9, 1-brom-3-(brommetil}-adamantan može regovati sa jedinjenjima formule (30),gde Y<1>je kao što je ovde opisano, u prisustvu natrijum hidrida da bi se dobila jedinjenja formule (31). Dodavanje je obično izvedeno u rastvaraču kao što je, bez ograničenia, N,N-dimetilformamid na niskoj temperaturi, pre zagrevanja do povišene temperature. Jedinjenja formule (31) mogu da reaguju sa jedinjenjima formule (32), po izboru u prisustvu srebro sulfata, gde R<s>je kao što je ovde opisano i Z<2>je 0, NH, ili NR<B>, da bi se dobila jedinjenja formule (33) koja predstavljaju reprezentativna jedinjenja formule (9). Reakcija je obično izvedena na povišenoj temperaturi i može da uključi dodatni rastvarač. Osim toga, reakcija može biti izvedena u mikrotalasnom reaktoru. Jedinjenja formule (33) mogu se obraditi na način sličan onome za jedinjenja formule (12) u Šemi 3 i jedinjenja formule (22) u Šemi 4, da bi se dobila jedinjenja formule (I).
[0214]Primeri koji slede dati su da bi se predstavilo ono što verovatno predstavlja najkorisniji i lako razumljiv opis postupaka i konceptualnih aspekata pronalaska. Reprezentativna jedinjenja su nazvana prema ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ili ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Intermedijeri su nazvani upotrebom ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Primeri
PRIMER 1
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[triciklo [3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}pindin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 1A
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H pirazol
[0215]Smeša jedinjenja l-(brommetil) adamantana (0,458 g) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksoborolan-2-il)-1H-pirazola (0,377 g) u N,N-dimetilformamidu (5 ml_) je ohlađena do temperature od 0°C. Ovom rastvoru dodat je 60% natrijum hidrid (0,096
g). Rastvor je zagrevan na temperaturi od 70"C preko noći. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Vodeni sloj je estrahovan sa dodatnom
količinom etil acetatadva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranjem sa 25% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 1B
terc-butil 8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0216]Rastvoru jedinjenja 2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilne kiseline (6,8 g) i benzo[d]tiazol-2-amina (5,52 g) u dihlormetanu (80 ml_) dodat je 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (9,4 g) i 4-dimetilaminopiridin (6 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (400 mL), isprana sa 5% vodenim rastvorom HCI, vodom i rastvorom soli, i osušena sa Na2S04. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 1C
N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1,2,3,4 -tetrahidroizohinolin-8-karboksamid dihidrohlorid
[0217]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 1B (8,5 g) u dihlormetanu (80 mL) dodat je 2N HCI u etru (80 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 1D
terc-butil 3-brom-6-hlorpikolinat
[0218]Tozil hlorid (7,7 g) je dodat u rastvor 2-hlor-5-brom pikolinske kiseline (4 g) i piridina (9,2 mL) u t-butanolu (33 mL) na temperaturi od 0°C Reakciona smeša je potom mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati. Potom je dodat NaHC03 (vodeni rastvor, zasićen) t smeša je estrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli i osušene sa Na2SCv Filtracijom i uparavanjem organskog rastvora dobijeno je traženo jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMER 1E
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinoiin-2(1H)-il)-3-brompikolinat
[0219]Jedinjenja PRIMERA 1D (0,736 g), PRIMERA 1C (1,62 g), i Cs2C03 (4,1 g) su mešana u 12 mL anhidrovanog N,N-dimetilacetamida na temperaturi od 120°C tokom 12 sati. Ohlađena reakciona smeša je potom razblažena etil acetatom i 10% limunskom kiselinom. Organska faza je isprana tri puta sa limunskom kiselinom, jednom vodom i rastvorom soli i osušena sa Na2S04Filtracijom i koncentrovanjem dobijen je sirovi materijal, koji je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 0-40% etil acetata u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 1F
terc-butil 3-{1-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}-6-[8-(1,3-benzotiazol- 2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilat
[0220]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 1E (0,100 g), PRIMERA 1A (0,059 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0,022 g) i CsF (0,090 g) u 1,2-dimetoksietanu (2 mL) i metanolu (1 mL) je zagrevana na temperaturi od 120°C u trajanju od 30 minuta u uslovima mikrotalasnog zagrevanja (Biotage Initiator). Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Vodeni sloj je estrahovan dodatnim etil acetatom dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranjem sa 25% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 1G
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-[triciklo [3.3.1.137] dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina
[0221]Jedinjenje iz PRIMERA 1F (90 mg) u dihlormetanu (3 mL) je tretirano sa trifluorsirćetnom kiselinom (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata. Isparljive komponente su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen Preparativnom HPLC korišćenjem Gilson sistema, eluiranjem sa 20-80% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorsirćetne kiseline. Željene frakcije su kombinovane i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo traženo jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.92 (m, 3H), 1.52-1.65 (m, 6H), 1.45-1.46 (m, 6H).
PRIMER 2
e-^-fl^-benzotiazol^-ilkarbamoilJ-S^-dihidroizohinolin^tlHJ-ilJ-S-fS.S-dimetil-l-(triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 2A
3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1-(triciklo[3 3.1 137]dec-l-ilmetil)-1 H-pirazol
[0222]Rastvoru jedinjenja 1-adamantan metanola (0,090 g) dodati su 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,160 g) i cijanometilen tributil fosfat (0,215 g) i zajedno su mešani u toluenu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je direktno naneta na silika gel i eluirana korišćenjem gradienta 2% do 20% etil acetata/heksana da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 2B
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[3,5-dimetil-1 -(triciklo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2- karboksilat
[0223]Jedinjenja iz PRIMERA 1E (0,150 g), PRIMERA 2A (0,121 g), tetrakis(trifenilfosfln)paladijuma(0) (14 mg) i cezijum karbonata (0,260 g) su zajedno mešana u N,N-dimetilformamidu (1 mL), dioksanu (0,7 mL) i vodi (0,4 mL) i reakciona smeša je degazirana azotom i zagrevana na temperaturi od 100°C u trajanju od 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (25 mL) i isprana vodom (25 mL) i rastvorom soli (25 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom 2% do 50% etil acetatom/heksanom dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 2C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2- ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[3,5-dimetil-1-(triciklo[3.3.1.13J]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0224]Jedinjenju iz PRIMERA 2B (0,070 g) u dihlormetanu (1 mL) dodat je TFA (1 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u dihlormetanu i naneta na silika gel i eluirana korišćenjem gradijenta od 0,5% do 5% metanola/dihlormetana da bi se dobilo traženo jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-ds) 6 13.04 (s, 1H), 12.84 (s, 1H),8.04 (dd, 1H),7.79(d, 1H). 7.71 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.54 - 7,32 (m, 5H), 7.22 - 7 14 (m, 2H). 7.11 - 7 01 (m. 2H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.08 (t, 2H). 3.00 (t. 2H).
PRIMER3
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinofin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER3A
1-(triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol
[0225]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je pirazolom zamenjeno jedinjenje 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz
PRIMERA 2A.
PRIMER 3B
1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-5-metil-1 H-pirazof
[0226]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 3A (869 mg) u tetrahidrofuran u (10 mL) je ohlađen na -45°C. N-butillitijum (2,3 M rastvor u heksanu, 2,10 mL) je ukapavan tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1.5 sata, tokom kog perioda je temperatura porasla na -20°C. Ukapavan je jodmetan (0,305 mL) tokom 3 minuta. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 minuta na temperaturi između - 20 i -15°C. Dodata je voda (25 mL) i smeša je estrahovana sa etil acetatom (3 x 25 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER3C
1-(triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilmetil)-4-brom-5-metil-1H-pirazo!
[0227]Jedinjenje iz PRIMERA 3B (865 mg) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (7 mL) i dodat je N-bromsukcinimid (334 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Dodata je voda {25 mL) i proizvod je dobijen filtracijom.
PRIMER 3D
1-(triciklo[3.3.1 1<37>]dec-1-ilmetil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol
[0228]Jedinjenje iz PRIMERA 3C (250 mg) je dodato u balon i degazirano sa N2. Dodati su tetrahidrofuran (2,5 mL) i toluen (2,500 mL) i rastvor je ohlađen na temperaturu od -78°C. Dodat je triizopropil borat (0,243 mL) nakon čega je dodatno ukapavan n-butillitijum (2,3 M u heksanu, 0,6 mL) tokom perioda od 5 minuta. Smeša je mešana u trajanju od 15 minuta na temperaturi od -78°C i potom je. tokom 2 minuta, dodavan degazirani rastvor pinakola {143 mg) u tetrahidrofuran u (1 mL). Nakon mešanja u trajanju od 10 minuta na temperaturi od -78°C, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 45 minuta. Potom je dodata voda (0,073 mL) i smeša je mešana 2 sata. Sirova reakciona smeša je koncentrovana do suva da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER3E
terc-butil 6-(8-{benzo[d]tiazol-2-i!karbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il)-3-[1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]pikolinat
[0229]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 3D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2A u postupku iz PRIMERA 2B.
PRIMER3F
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0230]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 3E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.84 (s, 1H), 12.74 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 - 7.53 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (s. 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.89 - 1.95 (m, 3H), 1.48 -1.69 (m, 12H).
PRIMER 4
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-{spiro[3.5] non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 4A
4-brom-1 -(spiro[3.5]nonan-7-ilmetil)-1 H-pirazol
[0231]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 4-brom-1 H-pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol i 7-hidroksimetil-spiro[3.5] nonanom zamenjen 1-adamantan metanol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 4B
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)pikolinat
[0232]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 1E (1,2 g), 1,0 M 4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolana u tetrahidrofuranu (4,24 mL), trietilamina (0,92 mL), i [1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen]dihlorpaladijum(ll) dihlormetana (0,087 g) u CH3CN (15 mL) je zagrevana do temperature od 100°C u uslovima mikrotaiasnog zagrevanja (Biotage) u trajanju od 30 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Organski sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetatadva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 4C
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-(1-(spiro [3.5]nonan-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)pikolinat
[0233]Suspenzija jedinjenja iz PRIMERA 4B (50 mg), PRIMERA 4A (23.12 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (7 mg), 1,3,5.7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfoadamantana (12 mg) i kalijum fosfata (52,0 mg) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) i vodi (0,5 mL) je zagrevana u uslovima mikrotaiasnog zagerevanja (Biotage) na temperaturi od 140°C u trajanju od 5 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, izdvojena i prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10-60% etil acetata/heksana kao eluenta da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 4D
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(spiro [3.5]non-7-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0234]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 4C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.83 - 3.93 (m, 3H), 3.00 (t, 2H). 1.73 - 1.85 (m, 2H), 1.55- 1.75 (m, 8H), 1.35 (d, 2H), 1.09- 1.23 (m. 2H), 0.88- 1.04 <m, 2H).
PRIMER 5
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-i!)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 5A
4-brom-1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol
[0235]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 4-brom-1 H-pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol i 3,5-dimetil-1-adamantan metanolom zamenjen 1-adamantan metanol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 5B
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo[3 3.1.137]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilat
[0236]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 5A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 5C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0237]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 5B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz. dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d. 1H), 7.79 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.26 (d, 6H), 0.96-1.17 (m, 6H), 0.77 (s, 6H).
PRIMER 6
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}-3-(1-{[3-hidroksitriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 6A
3-[(4-brom-1 H-pirazol-1-ii)metil]triciklo[3.3 1.13 7]dekan-1-ol
[0238]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 4-brom-1 H-pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol i 3-hidroksi-1-adamantan metanolom zamenjen 1-adamantil metanol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 6B
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-hidroksitriciklo[3.3.1.1<37>dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilat
[0239]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 6A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 6C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-hidroksitriciklo[3.3.1.13 7dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0240]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 6B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz.
đimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 13.06 (s, 1H). 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.35 <s, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.82 (s. 2H), 3.00 (t, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.36 - 1.56 (m, 6H), 1.33 (s, 6H).
PRIMER7
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-i!)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 7A
1 -[(3-bromtriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)metil]-4-jod -1 H-pirazol
[0241]Smeša jedinjenja 1-brom-3-(brommetil)-adamantan (1,0 g) i 4-jodpirazol (0,63 g) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je ohlađena na temperaturu od 0 °C. Ovom rastvoru dodat je 60% natrijum hidrid (0.20 g). Rastvor je mešan na temperaturi od 65°C preko noći. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetatadva puta, Kombinovani organski slojevi su tri puta isprani vodom, isprani rastvorom soli, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranjem sa 10% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 7B
4-jod -1-[(3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil]-1 H-pirazol
[0242]Jedinjenje iz PRIMERA 7A (5 g), srebro sulfat (6 g) i metanol (15 mL) su zagrevani na temperaturi od 110°C u uslovima mikrotaiasnog zagerevanja (Biotage, Initiator) u trajanju od 60 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, suspenzija je filtrirana. Čvrst ostatak je ispran etil acetatom (3 x 5mL) i filtriran. Kombinovani rastvor je osušen pod vakuumom. Ostatak je razmućen u dihlormetanu i prečišćen brzom hromatografijom (Varian, kolona Superflash SF40-200 g), eluiranjem sa 0-70% etil acetomat/heksanom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 7C
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilat
[0243]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 7B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 7D
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{{3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0244]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem PRIMERA 7C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.94 (d, 1H),4.94 (s, 2H). 3.87 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.46 (m, 12H).
PRIMER8
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-diN metoksietoksi)triciklo[3.3-1.13 ']dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER8A
4-jod-1-{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol
[0245]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 2-metoksietanolom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 8B
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazo!-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.137]dec-1-il]meti!}-1H-pirazol-4-rl)pindin-2- karboksilat
[0246]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 8A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER8C
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ii]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0247]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 8B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.46 (m, 12H).
PRIMER 9
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(3,5,7-trimetiltriciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-il)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER9A
3,5,8-trimetil-1 -adamantan metanol
[0248]U rastvor 3,5,8-trimetil-l-adamantan karboksilne kiseline (0,5 g) u tetrahidrofuranu (3 mL) u kapima je dodat BH3.tetrahidrofuran (4,50 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Reakcionoj smeši dodat je metanol (3 mL), koncentrovana je i prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-30% etil acetata/heksana kao eluenta da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 9B
4-jod -1-{[3,5,7-trimetiltriciklo[3.3.1.137]dec-1-il]meti!}-1 H-pirazol
[0249]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 9A zamenjen 1-adamantan metanol i 4-jodpirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 9C
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3i4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(3,5,7-trimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il)metil3-1H-pirazol-4-il}pikolinat
[0250]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 9B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 9D
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1 -[(3,5,7-trimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ii)metil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina
[0251]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 9C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H). 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7 40-7.44 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.03 (s, 6H), 0.92 - 1 01 (m, 6H), 0.78 (s, 9H).
PRIMER 10
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1H)-il]-3-[1-(triciklo [3.3.1 1<37>]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 10A
2-adamantan metanol
[0252]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 2-adamantan karboksiinom kiselinom zamenjena 3,5,8-trimetil-1-adamantan karboksilna kiselina u postupku iz
PRIMERA 9A.
PRIMER 10B
1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetiI)-4-jod -1 H-pirazol
[0253]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 10A zamenjen 1-adamantan metanol i 4-jodpirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 10C
Terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -
(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]ptridin-2-karboksilat
[0254]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 10B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 10D
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1 H)-il]-3-[1 -(triciklo [3.3.1.1<37>]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0255]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 10C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 2H), 7,36 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.98 (d, 2H), 1.44 - 1.89 (m, 12H), 1.07 (s, 1H).
PRIMER 11
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-bromtriciklo[3.3.1.13J]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 11A
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-bromtriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilat
[0256]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 7A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 11B
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-bromtriciklo[3.3.1.<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0257]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 11A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 6H), 1.54 (m, 6H).
PRIMER 12
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-(propan-2-iloksi)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 12A
4-jod -1-{[3-(propan-2-iloksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol
[0258]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je propan-2-olom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 12B
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2- karboksilat
[0259]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 12A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 12C6-[8-(1,3-benzotiazoi-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoIin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0260]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 12B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 1.37 (m. 7H), 0.98 (d, 6H).
PRIMER 13
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilj-3-[1-(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 13A
2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetanol
[0261]Rastvoru (oksatriciklo[3.3.1 1<37>]dec-1-il)-2-karboksilne kiseline (0,32 g) u dietil etru (5 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid (1,0M u tetrahidrofuranu, 2,1 mL) na temperaturi od 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i pa je mešana u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodata joj je voda (0,24 mL). Dodat je 15% vodeni rastvor NaOH (0,24 mL) i potom je dodato još vode (0,72 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 sata, i dodat je magnezijum sulfat. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 13B
1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol
[0262]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 13A zamenjen 1-adamantan metanol i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1H-pirazolom zamenjen 3.5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 13C
terc-butil 6-{8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -(2-oksatriciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilat
[0263]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 13B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2A u postupku iz PRIMERA 2B.
PRIMER 13D
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0264]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 13C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 {d, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s. 2H), 3.99 (s. 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.00 {t, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.55 (m, 6H).
PRIMER 14
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 14A
metil 2-(5-brom-6-(terc-butoksikarbonil)piridin-2-il)-4,4-dimetii-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilat
[0265]Metil 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilat (500 mg), jedinjenje iz PRIMERA 1D (572 mg), i trietilamin (0,545 mL) u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (6,5 mL) su zagrevani na temperaturi od 100°C preko noći, i smeša je potom ohlađena do sobne temperature. Reakciji je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (15 mL) i etil acetat (15 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je estrahovan dodatnom količinom etil acetata (2x15 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-40% etil acetatom/heksanom da bi se dobio traženi proizvod,
PRIMER 14B
2- (5-brom-6-(terc-butoksikarbonil)piridin-2-il)-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-8-karboksilna kiselina
[0266]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 14A na sobnoj temperaturi (245 mg) u tetrahidrofuranu (2,1 mL) dodat je rastvor LiOH (30,9 mg) u vodi (0,52 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći, razblažena sa 2 mL vode i 2 mL etil acetata, i zakišeljena do pH -3 sa 10% vodenim rastvorom HCI. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je estrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (2x8 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani su
i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
PRIMER 14C
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoiI)-4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3- brompikolinat
[0267]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 14B (182 mg) na sobnoj temperaturi. benzo[d]tiazol-2-amina (71,1 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorida (113 mg), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (91 mg) i N-metilmorfolina (0,065 mL) je mešan preko noći. Dodat je po 1 ekvivalent svakog od 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorida, N-metilmorfolina, 1-hidroksibenzotriazol hidrata i 2-aminobenzotiazola i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi od 40°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat joj je zasićeni vodeni rastvor bikarbonata i etil acetata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je estrahovan sa dodatnim etil acetatom. dva puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-50% etil acetatom/heksanom da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 14D
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]pikolinat
[0268]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 14C (70 mg), PRIMERA 3D (63 mg), K3P04(87 mg), Pd2(dba)3 (2,7 mg), i 1,3,5,7-tetrametil-6-tetradecil-2,4,8-trioksa-6-fosfoadamantana (4,9 mg) je degazirana azotom u reakcionoj kiveti opremljenoj sa magnetnom mešalicom. U posebnoj kiveti smeša 1,4-dioksana i vode u odnosu 1:1 (0,2 M ukupne koncentracije) je degazirana mlazom azota u trajanju od 20 minuta. Rastvor je pomoću šprica prebačen u reakcionu kivetu koja je sadržala čvrste reaktante. Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi od 90°C u trajanju od 4 sata. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor bikarbonata (5 mL) i etil acetata (5 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je estrahovan sa dodatnom količinom etil acetata (2x5 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (12g) sa 0-50% etil acetatom/ heksanom da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 14E
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0269]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 14D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.82 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d. 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.93 (s. 2H), 3.71 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.60 (m, 15H), 1.34 (s, 6H).
PRIMER 15
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-i)]-3-(1-{[3-(morfolin-4-ii)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 15A
4-{3-[(4-jod -1 H-pirazol-1 -i!)metil]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -iljmorfolin
[0270]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je morfolinom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 15B
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -<[3-(morfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilat
[0271]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 15A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 15C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-(morfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2- karboksilna kiselina
[0272]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA15B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. (H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.96 (d, 1H). 4.95 (S. 2H). 3.94 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.25 (m. 4H), 1 86 (m, 2H), 1 70 (m, 4H), 1.38 (m, 6H).
PRIMER 16
6-[8-(1,3-benzotiazo!-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 16A
(3-bromtriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ii)metanol
[0273]U balonu sa okruglim dnom od 250ml, rastvorena je 3-bromadamantan-1-karboksilna kiselina (7,89 g) u tetrahidrofuranu (30 mL). Kompleks boran tetrahidrofurana (1M u heksanu, 60 mL) je pažljivo dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U rastvor je pažlljivo dodat metanol (20 mL). Nakon uparavanja rastvarača, u uljani ostatak je dodat metanol (5 mL). Uklanjanjem rastvarača dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 16B
1-[(3-bromtriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil]-1 H-pirazol
[0274]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16A zamenjen 1-adamantan metanol i pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1H-pirazo! u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 16C
1-[(3-metoksitriciklo[3.3.1.137]dec-1-il)metil]-1 H-pirazol
[0275]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 16D
1-[(3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil]-5-metil-1 H-pirazol
[0276]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 16E
4-jod -1 -[(3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)metil]-5-metil-1 H-pirazol
[0277]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 16D (0,116 g) i N-jodsukcinimida (0,11 g) u 1 mL DMF je mešana preko noći. Smeša je dodata u etil acetat, i dobijeni rastvor je ispran tri puta vodom i rastvorom soli, potom osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 0-50% etil acetatu/heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 16F
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1 137]]dec-1-il]metil}-5-metil-1 H-pirazo!-4-il)piridin-2-karboksilat
[0278]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 16G
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karbokstlna kiselina
[0279]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H). 7.42 (m, 5H), 7.27 (s, IH), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.49 (m, 12H).
PRIMER 17
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1-(triciklo [3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0280]Jedinjenje iz PRIMERA 3F (220 mg), metansulfonamid (40 mg), N-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilkarbodiimid hidrohlorid (100 mg) i 4-(dimetilamino)piridin (80 mg) su rastvoreni u dihlormetanu (2,5 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena Preparativnom HPLC korišćenjem Gilson sistema eluiranja sa 20-80% acetonitrilom u 0,1% vode. 'H NMR (400MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.84 (br s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.01 (d. 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (br s, 3H), 1.61 (br m, 3H), 1.50 (br m, 9H).
PRIMER 18
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciklopropil sulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1 -{triciklo [3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 H-ptrazol-4-il]piridin-2-ii}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0281]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je ciklopropan sulfonamidom zamenjen metansulfonamid u postupku iz PRIMERA 17.<1>H NMR (400MHz, dimetil
sulfoksid-ds) 6 ppm 12.85 (brs. 1H), 11.74 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (m, 2H). 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H), 1.62 (br m, 3H), 1.51 (br m, 9H), 1.00 (m, 2H), 0.90 (m. 2H).
PRIMER 19
N-{1.3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1H-p(razol-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
PRIMER 19A
N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(5-brom-6-cijanopiridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamtd
[0282]Traženo jedinjenje je dobijeno tako Što je 3-brom-6-hlorpikolinnitrilom zamenjeno jedinjenje PRIMERA 1D u postupku iz PRIMERA 1E.
PRIMER 19B
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[(cijano)-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0283]Smeša jedinjenja iz PRIMERA 19A (0,245 g), PRIMERA 3D (0,220 g), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfoadamantana (0,021 g), ka I ijum fosfata (0,375 g) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0,011 g) je dodata dioksanu (1,3 mL) i vodi (1,3 mL). Reakcija je degazirana azotom, sud je zatvoren i smeša je zagrevana na temperaturi od 90°C. Nakon 2 sata, reakciona smeša je ohlađena, razblažena hloroformom (40 mL) i isprana rastvorom soli (30 mL). Reakciona smešta je osušena natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom 5% do 45% etil acetatom/heksanom u trajanju od 30 minuta dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 19C
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazoi-4-il]-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0284]Jedinjenje iz PRIMERA 19B (100 mg) je rastvoreno u N, N-dimetilformamidu (1,5 mL), a dodati su natrijum azid (96 mg) i trietilamin hidrohlorid (196 mg). Reakciona smeša je zagrevana na temperaturi od 110X preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana i prečišćena sa preparativnom HPLC korišćenjem Gilson sistema, eluiranjem sa 20-80% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0.1% trifluorsirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, dimetil suifoksid-d6) 6 ppm 12.84 (brs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.92 (br s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.60 (br m, 6H), 1.48 (br m, 6H).
PRIMER 20
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-4-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 20A
1-[(4-brom-3-metilfenoksi)metil]triciklo[3.3.1.1<37>]dekan
[0285]Traženo jedinjenje je dobijeno tako Što je jedinjenjem 4-brom-3-metilfenolom zamenjeno jedinjenje 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoboroIan-2-il)-1H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 20B
terc-butil estar 3-{2-metil-4-[triciklo[3 3.1 .1373dec-1-ilmetoksi]fenil}-6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilne kiseline
[0286]Jedinjenja iz PRIMERA 4B (120 mg), PRIMERA 20A (90 mg), trans-dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (II) (30 mg) i cezijum karbonat (280 mg) su dodati u kivetu za mikrotalasni uređaj. Potom su dodati N, N-dimetilformamid (1,0 mL), 1,4-dioksan (0,7 mL), i voda (0,4 mL). Kiveta je stavljena u mikrotalasni uređaj i zagrevana na 120°C u trajanju od 15 minuta. Rastvor je potom sipan u vodu i estrahovan sa 30% etil acetatom u heksanu. Ekstrakt je ispran rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvor je filtriran, koncentrovan i prečišćen na silika gelu korišćenjem 30% etil acetata u heksanu.
PRIMER 20C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-4-[triciklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ilmetoksi]fenil}pihdin-2- karboksilna kiselina
[0287]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 20B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.85 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.31 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (t, 2H). 2.02 (s, 3H), 1.98 (bs, 3H), 1.78-1.58 (m, 12H).
PRIMER 21
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 21A
1 -[(3-brom-2-metilfenoksi)metil]triciklo[3.3.1.13 7]dekan
[0288]Traženo jedinjenje je dobijeno tako Što je 3-brom-2-metilfenolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz
PRIMERA 2A.
PRIMER 21B
terc-butil estar 3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoksi]fenil}-6-[8-(1,3-benzotiazol-2- ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2-karboksilne kiseline
[0289]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 21A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 21C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetoksi]fenil}piridin-2- karboksilna kiselina
[0290]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 21B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.31 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (d. 1H), 6.84 (d, 1H). 6.62 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.03 (t. 2H), 1.99 (s. 3H), 1.92 (bs, 3H). 1.78-1 59 (m. 12H).
PRIMER 22
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{3-[triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetoksi]fenil}piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 22A
1 -[(3-bromfenoksi)metil]triciklo[3.3.1.13 7]dekan
[0291]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 3-bromfenolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz
PRIMERA 2A.
PRIMER 22B
terc-butil estar 3-{3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoksi]fenil}-6-[8-(1,3-benzottazol-2-ilkarbamoil)-3,4- dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2- karboksilne kiseline
[0292]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 22A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 22C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{3-[triciklo[3.3.1.13 7jdec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2- karboksilna kiselina
[0293]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 22B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H). 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, IH), 7.62 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.39-7.33 (m. 2H), 7 29-7.23 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.98 {bs, 3H), 1.78-1.59 (m, 12H).
PRIMER 23
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihiđroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metii-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 23A
etil 4-jod -5-metil-1H-pirol-2-karboksilat
[0294]Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u PRIMERU 16E i tako što je jedinjenje iz PRIMERA 16D zamenjeno sa etil 5-metil-1 H-pirol-2-karboksilatom.
PRIMER 23B
4-jod-5-metil-1H-pirol-2- karboksilna kiselina
[0295]Jedinjenje iz PRIMERA 23A (1 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) i metanolu (10 mL) je tretirano sa 2N NaOH (20 mL) preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu od 0°C, zakišeljena do pH 5, razblažena sa vodom (30 mL) i koncentrovana da bi se uklonio organski rastvarač Talog je profiltriran, ispran vodom i osušen natrijum sulfatom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 23C
4-jod -5-metil-1 H-pirol-2-karboksamid
[0296]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 23B (7,7 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) na
temperaturi od 0°C dodat je karbonildiimidazol (14,9 g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0"C i dodat joj je amonijum hidroksid (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa rastvorom soli i koncentrovan da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 23D
4- jod -5-metii-1 H-pirol-2-karbonitril
[0297]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 23C (7,89 g) u DMF (80 mL) i piridinu (5 mL) na temperaturi od 0°C je u kapima dodat oksalil hlorid (5,52 mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta i ledeno hladna voda je dodata u reakcionu smešu. Dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana vodenim rastvorom NaHC03 i vodom, ekstenzivno. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni, eluiranjem sa dihlormetanom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 23E
5- cijano-2-metil-3-jod -1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirol
[0298]Jedinjenje iz PRIMERA 23D (170 mg). 1-brom metiladamantan (840 mg) i tetrabutilamonijum bromid (171 mg) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) su tretirani sa natrijum hidridom (147 mg) na temperaturi od 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etil acetatom i isprana rastvorom soli. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (40% dihlormetan u heksanu) da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 23F
terc-butil estar 3-[5-cijano-2-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]-6- [8-(benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-piridin-2-karboksilne kiseline
[0299] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 23E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER23G
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoltn-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]piridin-2- karboksilna kiselina
[0300] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 23F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.62 - 1.69 (m, 3H), 1.53 - 1.60 (m, 9H).
PRIMER 24
3-[5-metil-1 -(triciklo{3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-{[1,3]tiazol[5,4-b] piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 24A
terc-butil estar3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3] tiazol[5,4-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2- karboksilne kiseline
[0301] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je tiazol[5,4-b]piridin-2-aminom zamenjen tiazol[4,5-b]piridin-2-amin u postupku iz PRIMERA 30D.
PRIMER 24B
3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazo!-4-il]-6-[8-([1,3]ttazol[5,4-b] piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2- karboksilna kiselina
[0302]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 24A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12,98 (s, 2H), 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.71-142 (m, 12H).
PRIMER 25
e-lS-CI^-benzotiazol-a-ilkarbamotO-S^-dihidroizohinolin-Ztl H)-tl]-2'-(triciklo [3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi)-3,4'-bipiridine-2- karboksilna kiselina
PRIMER 25A
2- (triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetoksi)-4-jod-piridin
[0303]Smeša 1-adamantan metanola (0,820 g) i 2-fluoro-4-jodopiridina (0,22 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je tretirana natrijum hidridom (60% u mineralnom ulju)
(0,057) na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Reakcionoj smeši je dodata ledeno hladna voda i ekstrahovana je sa etil acetatom (3x10 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativom TLC, eluiranjem sa petrolejskim etrom/etil acetatom (20/1) da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 25B
terc-butil estar 2'-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoksi)-6-[8-(benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2-il]-[3,4']bipiridinil-2- karboksilne kiseline
[0304]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 25A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 25C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2'-(triciklo [3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi)-3,4'-bipiridine-2- karboksilna kiselina
[0305]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 25B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.89 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.61-1.72 (m, 12H).
PRIMER 26
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}metil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 26A
3- bromtriciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil-1 H-pirazol
[0306]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je pirazolom zamenjeno 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol i 3-brom-1-adamantan metanolom zamenjen 1-adamantan metanol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 26B
3- [2-(morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil-1 H-pirazol
[0307]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A i 2-morfolinetanolom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 26C
4- jod -3-{[2-(morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil}-1 H-pirazol
[0308]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B i N-jodsukcinimidom zamenjen N-bromsukcinimid u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 26D
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-(1 -((3-[2-{morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.1<3-7>]dec-1-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pikolinat
[0309]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 26E
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.13'7]dec-1 -il}metil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0310]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26D
zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H). 7.80 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.95 (d. 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (m, 6H), 3.66 (m, 4H), 3.09 (m, 8H), 2.17 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1,47 (m. 10H).
PRIMER 27
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(tricik!o [3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 27A
[0311]Jedinjenje 2-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetoksi)-4-jod-3-metil-piridin 1-hidroksimetil adamantan (249 mg) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (3,5 mL) i dodat je NaH (24 mg). Nakon što je prestalo oslobađanje gasa, dodat je 2-fluoro-4-jod-3-metilpiridin (237 mg) u tetrahidrofuranu (1,5 mL). Reakciona smešta je mešana na sobnoj temperaturi tokom pola sata, dodata joj je H20 i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC, eluiranjem sa petrol etrom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 27B
terc-butil estar 2'-{triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetoksi)-6-[8-(berizotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1H- izohinolin-2-il]-3'-metil-[3,4']bipiridiniI-2- karboksilne kiseline
[0312]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 27A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER27C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo [3.3.1.13 ']dec-1-ilmetoksi)-3,4'-bipiridin-2- karboksilna kiselina
[0313]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 27B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 7.88 (d, 1H), 7 71-7.73 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.52 (d, 1H). 5.07-5.16 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.04-3.05 (m, 2H), 1.89-1.93 (m. 6H). 1.61-1.69 (m, 12H).
PRIMER 28
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1,1<37>]dec-1-iloksi]fenil}piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 28A
1-(3-brom-2-metilfenoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dekan
[0314]Jedinjenja 3-brom-2-metilfenol (1000 mg) i 1-bromadamantan (2013 mg) su dodata u heksametilfosforamid (8 mL) i smeša je zagrevana u mikrotalasnom uređaju (Biotage) na temperaturi od 250°C u trajanju od 35 minuta. Rastvor je dodat dietil etru, ispran vodom dva puta, ispran rastvorom soli. osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen brzom hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 2% etil acetata (heksan) sa povećanjem do 5% etil acetata (heksan) da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 28B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3- [triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-iloksi]fenil}piridin-2-karboksilne kiseline
[0315]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 28A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 28C
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-iloksi]fenil}piridin-2- karboksilna kiselina
[0316]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 28B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 8 ppm 12.85 (bs, 1H), 12.55 (bs, 1H), 8.03 (d, IH), 7.79 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.13 (bs, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.59 (m, 6H).
PRIMER 29
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbam [triciklo[3.3.1.13 ']dec-1-ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2- karboksilna kiselinaPRIMER29A
4-brom-5-cijano-1-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil]-1 H-pirazol
[0317] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 4-brom-3-cijano-1 H-pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER29B
terc-butil estar 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cijano-1-[triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilne kiseline
[0318] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 29A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER29C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-i!]-3-{5-cijano-1 -
[triciklo[3.3.1.13J]dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2- karboksilna kiselina
[0319]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 29B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.86 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.38 (m. 4H), 7.06 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.95 (bs, 3H), 1.68-1.50 (m, 12H).
PRIMER 30
3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazol[4,5-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 30A
metil 2-(5-brom-6-(terc-butoksikarbonil)piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilat
[0320] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je metil 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilatom zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 1C u postupku iz PRIMERA 1E.
PRIMER 30B
metil estar 2-[6-terc-butoksikarbonil-5-(1-triciklo[3.3.1.13 7]dekan-1-ilmetil-lpirazol-4-il)-piridin- 2-il3-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-8- karboksilne kiseline
[0321] Traženo jedinjenje je dobijeno tako Što je jedinjenjem iz PRIMERA 30A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 14C u postupku iz PRIMERA 14D.
PRIMER30C
metil estar 2-[6-karboksi-5-(1 -triciklo[3.3.1.13 7]dekan-1 -ilmetil-1 pirazol-4-il)-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-8- karboksilne kiseline
[0322]Jedinjenje iz PRIMERA 30B (2,3 g) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (4,0 mL) i metanolu (8,0 mL), i dodat je 1N LiOH (5,3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom šest dana. Reakciona smešta je razblažena vodom (50 mL), dodat je 2N vodeni rastvor HCI (2,65 mL) i smeša je mešana nekoliko minuta. Smeša je filtrirana, i čvrsti deo je ispran vodom i osušen pod visokim vakuumom u prisustvu P205preko noći da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 30D
terc-butil estar 3-(5-metil-1-triciklo[3.3.1.13 7]dekan-1 -ilmetil-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-(tiazoi[4,5-b] piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-piridin-2-karboksilne kiseline
[0323]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 30C (80 mg) i tiazol[4,5-b]piridin-2-amina (21 mg) u dihlormetanu (1,5 mL) dodat je 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (40 mg) i 4-(dimetilamino)ptridin (26 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smešta je onda koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 1/4 heksana/etil acetata da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 30E
3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dekan-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-(tiazoi[4,5-b] piridin-2-i!karbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2- karboksilna kiselina
[0324]Jedinjenje iz PRIMERA 30D (37 mg) je rastvoreno u dihlormetanu (1,5 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1,5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je koncentrovana i pastirana (trituirana) sa dietil etrom (5 mL) da bi se dobilo traženo jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 13.20 (brs, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (brs, 3H), 1.64 (brd, 3H), 1.54 (br m, 9H).
PRIMER 31
3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-{[1,3]tiazol[4,5-c] piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 31A
terc-butil estar 3-(5-metil-1 -triciklo[3.3.1.13 7]dekan-1 -ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-6-[8-(tiazol[4,5-c]piridin-2-tlkarbamoil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-piridin-2- karboksilne kiseline
[0325]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je ttazol[4,5-c]piridin-2-aminom zamenjen tiazol[4,5-b]piridin-2-amin u postupku iz PRIMERA 30D.
PRIMER 31B
3-[5-metil-1-(tricik^ piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2- karboksilna kiselina
[0326]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 31A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 30D u postupku iz PRIMERA 30E. 'H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 13.34 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2 10 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.64 (brd, 3H), 1.54 (brm, 9H).
PRIMER32
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>3dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 32A
1-{(3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)meti!)-1 H-pirazol
[0327]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je (3,5-dimetildamantan-1-il)metanoiom zamenjen 1-adamantan metanol i pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 32B
1 -((3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil)-5-metil-1 H-pirazol
[0328]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 32A (2,44 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) / toluenu (25 mL) dodat je n-butillitijum (7.49 mL) na temperaturi od -40 °C. Reakciona smeša je mešana 60 minuta nakon čega je dodat CH3I (1.873 mL) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 2 sata na temperaturi od -40 °C. Reakcionoj smeši je dodat rastvor zasićenog amonijum hlorida, ekstrahovana je sa etil acetatom, osušena magnezijum sulfatom, filtrirana, koncentrovana i prečišćena brzom hromatografijom (silika gel, 0% -15% etil acetat/ heksan).
PRIMER 32C
3-brom-1-((3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil)-5-metil-1 H-pirazol
[0329]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 32B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 32D
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-ii)-3-(1 -((3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinat
[0330]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 32C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 32E6-[8-<1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoMn-2(1 H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo [3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0331]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem PRIMERA 32D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR {400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 {s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H). 7.48 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 {d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.09 (s. 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.21 - 0.98 (m, 6H), 0.78 (s, 7H).
PRIMER 33
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-{[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 33A
4- (3-{(4-jod -1H-pirazol-1-il)metil)triciklo[3.3.1.137jdec-1-il)-1,1-dioksidotiomorfolin
[0332]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je tiomorfolinom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 33B
terc-butil 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-{1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4- il)pikolinat
[0333]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 33A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 33C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-(1-{3-{1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0334]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 33B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.61 (m, 12H)
PRIMER 34
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{5-cijano-2-metil-1-(2-(triciklo[3.3.1.13-7]dec-1-il)etil]-1H-pirol-3-il}piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 34A
5- cijano-2-metil-1 -[2-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)etil]-1 H-pirol
[0335]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 23D zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol i adamantan-1- etanolom zamenjen 1-adamantan metanol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 34B
terc-butil estar 3-[5-cijano-2-metil-1-[2-(triciklo[3.3.1 13 7]dec-1-il)etil]-1H-pirol-3-il]-6-[8-(benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il]-piridin-2-karboksilne kiseline
[0336]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 34A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 34C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{5-cijano-2-metil-1-[2-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il)etil]-1H-pirol-3-il}piridin-2- karboksilna kiselina
[0337]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 34B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H). 6.78 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3,89 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.53 - 1.73 (m, 12H), 1.33- 1.44 (m, 2H).
PRIMER 35
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-c^ ? ?dec-1-!!met<t)-1 H-pirol-3-il]-6-[(metilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0338]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 23G zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3F u postupku iz PRIMERA 17. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.50- 1.70 (m, 12H).
PRIMER 36
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-cijano-2-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]-6-[(ciklopropil sulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohtnolin- 8-karboksamid
[0339]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 23G zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 3F i ciklopropan sulfonamidom zamenjen metansulfonamid u postupku iz PRIMERA 17. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6)6 ppm 12.86 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54
(d, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.01 (d, 1H). 6.82 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.52 - 1.68 (m, 12H), 0.99 - 1.05 (m, 2H), 0.87 - 0.95 (m, 2H).
PRIMER 37
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoksitricik^^ 1H-pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 8-karboksamid
[0340]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA16G
zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3F u postupku iz PRIMERA 17. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (br. s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.49 (m, 12H).
PRIMER 38
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoksi-5,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 38A
5-brom-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dekan-1 - karboksilna kiselina
[0341]U balonu sa okruglim dnom od 50 mL, brom (3 mL) je ohlađen na 0°C i dodato je gvožđe (0,56 g). Smeša je mešana na temperaturi od 0°C u trajanju od 30 minuta. Dodata je 3,5-dimetiladamantan-1-karboksilna kiselina (0,5 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon dodavanja leda i 6N vodenog rastvora HCI (10 mL), dodati su etil acetat (20 mL) i zasićen vodeni rastvor Na2S03. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim Na2S03(50 mL, 3 puta) i osušeni preko Na2S04. Nakon filtracije i uklanjanja rastvarača, proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku.
PRIMER 38B
5-brom-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetanol
[0342]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 38A zamenjena 3,5,8-trimetil-1-adamantan karboksilna kiselina u postupku iz PRIMERA 9A.
PRIMER 38C
1-(5-brom-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13'7]dec-1-il)-1 H-pirazol
[0343]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol i jedinjenjem iz PRIMERA 38B zamenjen 1-adamantan metanol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER38D
1 -(5-metoksi-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)-1 H-pirazol
[0344]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 38C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER38E
1 -(5-metoksi-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)-5-metil-1 H-pirazol
[0345]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 38C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 38F
4-brom-1 -{5-metoksi-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)-5-metil-1 H-pirazol
[0346]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 38E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 38G
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoi!)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -(5-metoksi-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il)-5-metil-1H -pirazol-4-il)pikolinat
[0347]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 38F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C,
PRIMER 38H
6-[8-(1,3-benzotiazo!-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-(5-metoksi-37-dimetiltriciklo[3.3.1.137]dec-1-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0348]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 38G zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-de) 6 ppm 12.84 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.28 (S, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (t. 2H), 2.09 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.12 (m, 10H). 0.85 (s, 6H).
PRIMER39
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(H[3-metoksitriciklo[3.3.1 13 ?]dec-1-il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1.2.3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0349]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16G zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 3F i morfolin-4-sulfonamidom zamenjen metansulfonamid u postupku iz PRIMERA 17. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-de) 6 ppm 12.85 (br.s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.48 (m, 12H).
PRIMER 40
N-{1,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(1-{[3-rnetoksitriciklo[3.3 1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{[(trifluorometil)sulfonil]karbamoil}piridin-2-il]-1,2.3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0350]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16G zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 3F i trifluormetan sulfonamidom zamenjen metansulfonamid u postupku iz PRIMERA 17 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d8) 5 ppm 12.84 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H). 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.13 (m, 5H), 1.48 (m, 12H).
PRIMER 41
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciklopropil sulfonil)karbamoil]-5-(1-{[3-metoksitriciklo [3.3.1.13,7]dec-1-il]metil -5-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il}-1,2.3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0351]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 16G zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 3F i ciklopropan sulfonamidom zamenjen metansulfonamid u postupku iz PRIMERA 17. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.86 (br.s, 1H). 11.74 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.50 (m, 12H), 0.96 (m, 4H).
PRIMER 42
6-[8-(1,3-benzotiazoI-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{5-hlor-1-[triciklo [3.3.1,1<37>]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 42A
5-hlor -1-[triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil]-1 H-pirazol
[0352]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je heksahloretanom zamenjen jodmetan u postupku iz PRIMERA 3B,
PRIMER 42B
4-brom-5-hlor -1 -{triciklo [3.3.1.137]dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol
[0353]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 42A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 42C
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-ilj-3-{5-hlor-1-[triciklo [3.3.1 13'7]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2- karboksilne kiseline
[0354]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 42B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 42D6-[8-(1 t3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroi20hinoiin-2(1 H)-il]-3-{5-hlor-1 -[triciklo [3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2- karboksilna kiselina
[0355]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 42C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-de) 6 ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.93 (bs, 3H), 1.68-1.50 (m, 12H).
PRIMER 43
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-1 -metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-ilj-3-[5-metil-1- (triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 43A
2- (terc- butoksikarbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8- karboksilna kiselina
[0356]U rastvor jedinjenja 2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilne kiseline (2,25 g) i tetrametiletilendiamina (1,347 mL) u tetrahidrofuranu (40 mL) ukapavan je t-butillitijum (1,6M, 15,21 mL) na temperaturi od -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C u trajanju od 40 minuta. U dobijenu smešu je dodat ukapavanjem jodmetan (5.07 mL) i smeša je mešana na temperaturi od -78 °C tokom 3 sata, nakon čega je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat zasićeni amonijum hlorid. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL), isprana rastvorom soli (40 mL x 3), i osušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom (silika gel, 10% metanol / dihlormetan).
PRIMER 43B
terc-butil 8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-1 -metil-3,4- dihidroizohinolin-2(1 H)-karboksilat
[0357]Smeša jedinjenja PRIMERA 43A (400 mg), PyBOP (benzotriazol-1-iloksitripirolidinfosfonijum heksafluorfosfat, 714 mg), trietilamina (0,383 mL) i benzo[d]tiazol-2-amina (247 mg) u dihlormetanu (10 mL) mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena etil acetatom (100 mL), isprana rastvorom soli (30 mL, 3 puta), osušena preko Na2S04, filtrirana, koncentrovana i prečišćena brzom hromatografijom (silika gel, petrolejski etar/etil acetat = 1/1).
PRIMER 43C
N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0358]Rastvor jedinjenja PRIMERA 43B (150mg) u dihlormetanu (10 mL) je tretiran sa TFA (1mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 sata na temperaturi od 30 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 mL), isprana zasićenim NaHCO, rastvorom soli, osušena preko Na2S04filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom (silika gel, dihlormetan/metanol = 10/1).
PRIMER 43D
metil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-2(1H)-ii)-3-brompikolinat
[0359]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 43C (1 g), meti! 3-brom-6-fluorpikolinata (0,715 g) i trietilamina (0,775 mL) u 12 mL DMSO je zagrevan na temperaturi od 70°C preko noći, nakon čega je zagrevan na temperaturi od 105°C u trajanju od 4 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana 3 puta vodom, isprana rastvorom soli, osušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen brzom hromatografijom (silika gel, 5-25% etil acetat/heksan).
PRIMER 43E
metil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-1 -metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-1 -
(triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)pikolinat
[0360]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 43D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A i jedinjenjem iz PRIMERA 3D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4B u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 43F
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-1-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1- (triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2- karboksilna kiselina
[0361]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 43E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 14A u postupku iz PRIMERA 14B.<1>H NMR (dimetil su!foksid-d6) 5 ppm 12.67 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 -7.39 (m, 3H), 7.34 (dt, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (d, 3H).
PRIMER 44
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-1,1-dideutero-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2- karboksilna kiselina
PRIMER 44A
2- (terc-butoksikarbonil)-1,1 -dideutero-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilna kiselina
[0362]U tetrahidrofuranski rastvor (40mL) 2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilne kiseline (5 g) i tetrametiletilendiamina (2,99 mL) ukapavan je t-butillitijum (1,6M, 15,21 mL) na temperaturi od -78 °C. Smeša je mešana na temperaturi od -78 °C u trajanju od 3 sata. U dobijenu smešu, dodat je ukapavanjem D20 (0,979 mL) i reakciona smeša je mešana na temperaturi od - 78 °C u trajanju od 2 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom (150 mL), isprana rastvorom soli, osušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Ova procedura je ponavljana na istom materijalu 5 puta.
PRIMER 44B
terc-butil 8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-1,1-dideutero-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-karboksilat
[0363]Smeša trietilamina (1,753 g), (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloksi)tripirolidin-1-ilfosfonium heksafluorfosfat(V) (4,51 g), jedinjenja PRIMERA 44A (2,42 g) i benzo[d]tiazol-2-amina (1.952 g) u dihlormetanu (50 mL) je mešana preko noći na temperaturi od 30 °C. Reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom (200 mL), isprana rastvorom soli, osušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom (silika gel, 30%—50% etil acetat / petrolejski etar).
PRIMER 44C
N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1,1 -dideutero-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8- karboksamid
[0364]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 44B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 43B u postupku iz PRIMERA 43C.
PRIMER 44D
metil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-1,1 -dideutero-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-il)-3-brompikolinat
[0365]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 44C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 43C u postupku iz PRIMERA 43D.
PRIMER 44E
metil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)(1,1-diduetero-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2(1H)-il3-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1 137]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]pindiri-2-karboksiiat
[0366]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 44D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A i jedinjenjem iz PRIMERA 3D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4B u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 44F
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)(1,1-<2>H2)-3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1 13 7]dec-1-ilmetil)-1/-/-pirazol-4-il3piridin-2- karboksilna kiselina
[0367]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 44E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 14A u postupku iz PRIMERA 14B. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.79 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.89 (dd, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).
PRIMER 45
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 45A
1-(5-(2-metoksietoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1 H-pirazol
[0368]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A i 2-metoksietanolom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 45B
1-((5-2-metoksietoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3,1.1<37>]dec-1 -il)-5-metil-1 H-pirazol
[0369]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 45A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 45C
4-brom-1-((5-2-metoksietoksi)-3,7-dimetiltrtciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)--metil-1 H-pirazol
[0370]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 45B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 45D
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -(5-(2-metoksietoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il)-5-metil-1H -pirazol-4-il)pikolinat
[0371]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 45C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 45E
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-{5-(2-metoksietoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1 13 7]dec-1 -il)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0372]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 45D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 8 ppm 12.86 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7 62 (d, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (S, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.50 (m, 12H).
PRIMER 46
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-{2-metoksietil)ciklooktil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 46A
metil ciklooktan karboksilat
[0373]Rastvoru ciklooktankarbaldehida (5,0 g) u metanolu (300 mL) dodat je Okson (22 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je razblažen etil acetatom (300 mL) i ispran sa 1N vodenim rastvorom HCI, vodom, i rastvorom soli, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod.
PRIMER 46B
metil 1 -(2-metoksietil)ciklooktankarboksilat
[0374]Ohlađenom (na -78°C) rastvoru litijum diizopropilamida (2,OM. 20 mL) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodato je jedinjenje iz PRIMERA 46A (5,27 g) u tetrahidrofuranu (20 mL). Smeša je mešana na temperaturi od -78°C tokom 30 minuta i potom je smeši dodat rastvor 1-brom-3-metoksipropana (4,3 g) u tetrahidrofuranu (10 mL). Smeša je mešana preko noći i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeši je dodat vodeni rastvor NH4CI i ekstrahovana je sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodom (3x) i rastvorom soli. pa osušena preko Na2S04. Filtracijom i koncentrovanjem rastvora dobijen je sirovi proizvod koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 46C
(1-(2-metoksietil)ciklooktil)metanol
[0375]Rastvor jedinjenja PRIMERA 46B (6.5 g) u etru (50 mL) je ukapavan u suspenziju LiA1 H4(1.2 g) u etru (60 mL). Kada je završeno sa dodavanjem, smeša je refluksovana tokom 90 minuta, ohlađena na temperaturu od 0°C i polako je dodat 2N vodeni NaOH (50 mL). Smeša je potom ekstrahovana sa etil acetatom (300 mL) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušena preko Na2S04Filtracijom i uparavanjem rastvora dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 46D
1-((1-(2-metoksietil)ciklooktil)metil)-1 H-pirazol
[0376]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem PRIMERA 46C zamenjen 1-adamantan metanol i 1 H-pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 46E
1 -((1 -(2-metoksietil)ciklooktil)metil)-5-metil-1 H-pirazol
[0377]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 46D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 46F
4-jod -1 -((1 -(2-metoksietil)ciklooktil)metil)-5-metil-1 H-pirazol
[0378]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 46E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 16D u postupku iz PRIMERA 16E.
PRIMER 46G
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoksietil)cikiooktil]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0379]Traženo jedinjenje je dobijeno tako Što je jedinjenjem iz PRIMERA 46F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4B. i potom dobijenim proizvodom zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6: ppm 12.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40 (m, 6 H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1 34 (m, 16H).
PRIMER 47
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1,13,7]dec-1-ilamino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 47A
2-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilamino)-6-brom-benzonitril
[0380]2-Brom-6-fluorbenzonitril (300 mg) i 1-adamantan (295 mg) su dodati u dimetil sulfoksid (5 mL). Rastvor je mešan dok se reaktanti nisu rastvorili. Rastvor je potom zagrevan u mirkotalasnom uređaju (Biotage) na temperaturi od 180°C u trajanju od 20 minuta. Rastvor je dodat u etil etar, ispran sa 1 M vodenog rastvora HCI tri puta, i ispran sa rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen brzom (fleš) hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 5% etil acetata (heksan) da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 47B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilamino]fenil}piridin-2-karboksilne kiseline
[0381]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 47A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 47C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1.13'7]dec-1 -ilamino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
[0382]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 47B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 6H), 7.06 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.10 (bs, 3H), 1.98 (bs, 6H), 1.68 (m. 6H).
PRIMER 48
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-iikarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-{2-cijan [triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilsulfani!]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 48A
2-(triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilsulfanil)-6-brom-benzonitril
[0383]Jedinjenje 1-adamantanetiol {278 mg) je rastvoreno u dimetil sulfoksidu (10 mL). Dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 42 mg) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Dodat je 2-brom-6-fluorbenzonitril (300 mg) i rastvor je zagrevan na temperaturi od 130 °C u trajanju od 1 sata. Rastvor je ohlađen, dodat dietil etru, ispran sa 1 M vodenim rastvorom HCI tri puta, ispran rastvorom soli i osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvor je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 48B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-cijano-3- [triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-iIsulfanil]fenil}piridin-2-karboksilne kiseline
[0384]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 48A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 48C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1H)-il]-3-{2-cijano-3-[thciklo[3.3.1.137]dec-1-ilsulfanil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
[0385]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 48B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 5.04 (bs. 2H), 3.98 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.00 (bs, 3H), 1.83 (bs, 4H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.60 {m, 6H).
PRIMER 49
6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 49A
terc-butil estar 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1- (triciklo[3.3.1,13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilne kiseline
[0386]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je imidazo[1,2-a]piridin-2-aminom zamenjen tiazol[4,5-b]piridin-2-amin u postupku iz PRIMERA 30D.
PRIMER 49B
6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0387]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 49A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 1F u postupku iz PRIMERA 1G. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-ds) 5 ppm 11.66 (br s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 3H), 1.65 (br d, 3H), 1 54 (br m, 9H).
PRIMER 50
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilkarbamoil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 50A
A/-(3-brom-2-metilfenil)triciklo[3.3.1.137]dekan-1-karboksamid
[0388]U dihlormetan (12 mL) dodati su 3-brom-2-metilanilin (800 mg) i diizopropiletilamin (1667 mg). Zatim je dodat 1-adamantankarbonil hlorid (940 mg) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvor je razblažen sa 50% etil acetatom (heksan). ispran tri puta sa 1 M vodenim rastvorom HCI, ispran rastvorom soli, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom i filtriran. Zapremina rastvora je delimično smanjena pod vakuumom i čvrsti materijal je precipitiran iz rastvora, koji je izolovan filtracijom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 50B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbamoil]amino}fenil)piridin-2-karboksilne kiseline
[0389]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 50A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 50C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciklo [3.3.1.13 7]dec-1 -ilkarbamoil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
[0390]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 50B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.86 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H),8.04 (d, 1H),7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.99 (bs, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.00 (bs, 3H), 1.90 (bs, 9H), 1.69 (bs. 6H).
PRIMER 51
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13-7]dec-1-ilsulfamil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 51A
3-brom-2-metil-A/-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il) benzenesulfonamid
[0391]Jedinjenja 3-brom-2-metilbenzen-1-sulfonil hiorid (300 mg) i 1-adamantanamin (185 mg) su rastvorena u dihlormetanu (4 mL). Dodat je diizopropiletilamin (432 mg) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvor je razblažen sa 70% etil acetatom (heksanom), ispran tri puta sa 1 M vodenim rastvorom HCI, ispran rastvorom soli i osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvor je uklonjen da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 51B
terc-butil estar 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbamoil]amino}fenil)piridin-2-karboksilne kiseline
[0392]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 51A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 51C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1,1<37>]dec-1-ilsulfamil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
[0393]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 51B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (bs, 1H), 12.58 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.51-7.30 (m, 6H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.32 (bs, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 1.58-1.44 (m, 6H).
PRIMER 52
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilkarbamoil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 52A
A/-(3-brom-2-metilfenil)-A/-metiltriciklo[3.3.1.1<37>]dekan-1-karboksamid
[0394]Jedinjenja 3-Brom-N,2-dimetiianilin (300 mg) i diizopropiletilamin (581 mg) dodata su 1,2-dihloretanu (5 mL). Dodat je 1-adamantankarbonil hiorid (328 mg) i rastvor je zagrevan na temperaturi od 50°C tokom tri dana. Rastvor je razblažen sa 70% etil acetatom (heksanom), ispran tri puta sa 1M vodenim rastvorom HCI, ispran rastvorom soli, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen brzom (fleš) hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem 10% etil acetata (heksan) da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 52B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3- {metil[tricik!o[3.3.1.13 ']dec-1-ilkarbamoil]amino}fenil)piridin-2-karboksilne kiseline
[0395]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 52A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku tz PRIMERA 20B.
PRIMER 52C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilkarbamoil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
[0396]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 52B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 8.03 (d, 1H), 7 79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.00 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.61-1.41 (m, 9H),
PRIMER 53
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)tricik!o[3.3.1.13 7]dec-1-il]meti)}-1 H-pirazoi-4- il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 53A
1-(5-(tetrahidropiran-4-tlmetoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)-1 H-pirazol
[0397]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanolom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 53B
1-(5-(tetrahidropiran-4-ilmetoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)-5-metil-1 H-pirazol
[0398]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 53A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 53C
4-brom-1 -(5-(tetrahidropiran-4-ilmetoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)-5- metil-1 H-pirazol
[0399]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 53B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 53D
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-(5-(tetrahidropiran-4-ilmetoksi)-3,7-dimetiltriciklo[3.3 1.137]dec-1-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinat
[0400]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 53C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 53E6-[8-(1,3-benzotiazol-2-iIkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-l-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)triciklo[3-3.1 137]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4- il)piridin-2- karboksilna kiselina
[0401]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 53D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.84 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7 61 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.22 (m, 6H), 3.01 (t, 2H}, 2.11 (m, 5H), 1.51(m, J=4.00 Hz,15H).
PRIMER 54
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il3-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1,1<37>]dec-1-ilkarbamoil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 54A
3- brom-2-methil-benzoil hiorid
[0402]Jedinjenje 3-brom-2-methil benzoeva kiselina (2000 mg) dodato je dihlormetanu (50 mL) i N,N-dimetilformamidu (1 mL). Dodat je oksalil hiorid (649 mg) i rastvor je mešan tri minuta. Smeša je isprana sa 1 M vodenim rastvorom HCI tri puta, isprana rastvorom soli i osušena anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvor je uparen pod vakuumom da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 54B
3-brom-2-meti!-W-(triciklo [3.3.1.137]dec-1-il)benzamid
[0403]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 1-adamananaminom zamenjen 3-brom-2-metilanilin i jedinjenjem iz PRIMERA 54A zamenjen 1-adamantankarbonil hiorid u postupku iz PRIMERA 50A.
PRIMER 54C
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbamoil]fenil}piridin-2-karboksilat
[0404]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 54B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 54D
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13'7]dec-1-i!karbamoil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
[0405]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 54C
zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 8 ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.99 (bs, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.04 (bs, 12H), 1.64 (bs, 6H).
PRIMER 556-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihtdroizohjnolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 55A
3-brom-/V,2-dimetil-/V-(triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)anilin
[0406]Jedinjenje PRIMERA 52A (232 mg) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (3 mL) i dodat mu je boran (1 M u tetrahidrofuranu, 2,6 mL), Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati, nakon čega mu je pažljivo je dodavan metanol. Dodat je vodeni rastvor HCI (4M, 6 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Vrednost pH je podešena na 9 pomoću natrijum karbonata i rastvor je ekstrahovan sa dietil etrom. Ekstrakt je ispran rastvorom soli i osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvor je uparen pod vakuumom da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 55B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]amino}fenil)piridin-2-karboksilne kiseline
[0407]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 55A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 55C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilmetit]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
[0408]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 55B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.89 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d. 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.98 (bs, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.77 (bs, 2H), 2.61 (bs, 3H), 2.07 (bs, 3H), 1.87 (bs, 3H), 1.66-1.50 (m, 6H), 1.43 (bs, 6H).
PRIMER 56
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[2-(2-metoksietil)tricik!o[3.3.1.1<37>]dec-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 56A
metil triciklo[3.3.1.137]dekan-2-karboksilat
[0409]U rastvor adamantan-2-karboksilne kiseline 1 (0,486 g, 2,70 mmol) u etil acetatu (10 mL) / metanolu (5 mL) ukapan je (trimetilsilil)diazometan (1,348 ml, 2,70 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena brzom hromatografijom (silika gel 40 g, 0% - 30% etil acetat/heksan).
PRIMER 56B
metil 2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.137]dekan-2-karboksilat
[0410]U rastvor jedinjenja iz PRIMERA 56A (0.314 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) ukapanje litijum diizopropilamid (1,401 mL) na temperaturi od -78 °C. Reakciona smeša je mešana 60 minuta i dodat joj je 2-brometil metil etar (0,562 g). Reakciona smeša je pažlljivo zagrevana do sobne temperature, mešana na sobnoj temperaturi preko noći i potom joj je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4CI (2 mL) i ekstrahovana je sa etrom. Kombinovani organski sloj je osušen preko Na^SC^, filtriran, koncentrovan i prečišćen brzom hromatografijom (silika gel 40 g, 0% - 30% etil acetat/heksan).
PRIMER 56C
[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.1<3><7>]dec-2-il]metanol
[0411]U rastvor jedinjenja iz PRIMERA 56B (135 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) ukapavan je litijum aluminijum hidrid (0,535 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 14 sati i pažljivo joj je dodat natrijum hidroksid (0,324 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta, filtrirana i koncentrovana.
PRIMER 56D
1-{[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il]metil}-1 H-pirazol
[0412]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 56C zamenjen 1-adamantan metanol i pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 56E
4-brom-1-{[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il]metil}-1 H-pirazol
[0413]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 56D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 56F
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-(1 -{[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)pikolinat
[0414]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 56E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 56G
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-i!karbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0415]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 56F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H),7.69 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (S, 1H), 7.51 -7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.94 (s. 2H), 4.33 (s. 2H), 3.86 (t, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.56 (dd, 8H).
PRIMER 57
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-1.2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 57A
1-(azidometil)triciklo[3.3.1.1<37>]dekan
[0416]Jedinjenje 1-adamantan metanol (500 mg) je rastvoreno u dihlormetanu (15 mL). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i dodat mu je trietilamin (0,587 mL), i nakon toga metansulfonil hiorid (0,258 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 4 sata na temperaturi od 0°C, potom je prebačena u levak za odvajanje i isprana sa 1N vodenim rastvorom HCI (15 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(15 mL) i rastvorom soli (15 mL). Organski ekstrakti su osušeni sa (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Deo dobijenog sirovog mezilata (293 mg) i natrijum azid (390 mg) su kombinovani u N,N-dimetilformamiđu (1,2 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 120°C preko noći i potom ohlađena do sobne temperature i particionisana između etil acetata (3x15 mL) i vode (20 mL). Organski ekstrakti su osušeni sa (Na2S04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo traženo jedinjenje, koje je korišćeno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMER 57B
1 -(triciklo[3.3.1.13 7]đec-1 -ilmetil)-5-metil-4-(tributilstanil)-1 H-1,2,3-triazol
[0417]Jedinjenje PRIMERA 57A (224 mg), tributil-n-propinilkalaj (390 mg) i toluen (2 mL) su kombinovani u zatvorenom reakcionom sudu i zagrevani na temperaturi od 130X preko noći. Reakciona smeša je stavljena na kolonu i prečišćena brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-15% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 57C
metil 6-amino-3-brompikolinat
[0418]Rastvoru 6-amino-3-brompikolinske kiseline (30 g) u etil acetatu (300 mL) i metanolu (300 mL) dodat je TMS-diazometan (70 mL, 2M u heksanu) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 3 dana. Smeša je koncentrovana, razmućena u etru (500 mL) i isprana vodenim rastvorom Na2C03(dva puta), potom isprana rastvorom soli, osušena natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 57D
metil 3-brom-6-fluorpikolinat
[0419]Rastvoru nitrozonijum terafluorborata (17,8 g) u dihlormetanu (100 mL) na
temperaturi od 5°C dodavano je jedinjenje iz PRIMERA 57C (26,1 g) u dihlormetanu (250 mL) tokom 1 sata. Smeša je mešana dodatnih 30 minuta na temperaturi od 5°C i dozvoljeno je da se zagreje do sobne temperature. Reakcionoj smeši dodat je pH 7 pufer (100 mL), i neutralizovana je sa kalijum karbonatom u Čvrstom stanju. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etrom (dva puta) i kombinovani organski ekstrakti su
isprani sa rastvorom soli, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 1-10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 57E
metil 3-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-5-metil-1H-1,2,3-triazo!-4-il)-6-fluorpik^
[0420]Jedinjenje iz PRIMERA 57B (333 mg), jedinjenje iz PRIMERA 57D (178 mg) i PdCI2(PPh3)2(22 mg) su kombinovani u zatvorenoj epruveti sa N,N-dimetilformamidom (1,3 mL) i kroz smešu je produvavan azot i potom zagrevana na 100°C preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor KF (2 mL) i etil acetat (2 mL) i smeša je mešana tokom 1 sata i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, ispirajući talog posle filtracije sa etil acetatom (20 mL). Filtrat je stavljen u levak za odvajanje i izdvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni sa (Na2S04), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni brzom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0 do 50% etil acetata u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 57F
Metil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-(1 -
(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pikolinat
[0421]Jedinjenje iz PRIMERA 1C (110 mg), jedinjenje iz PRIMERA 57E (93 mg) i cezijum karbonat (394 mg) su kombinovani u DMSO (1,2 mL) i smeša je zagrevana na temperaturi od 65°C preko noći. Reakciona smeša je potom particionisana između etil acetata (3x10 mL) i vode (10 mL). Organski ekstrakti su osušeni sa (Na2S04), filtrirani i koncentrovani, potom prečišćeni brzom hromatografijom korišćenjem 0 do 70% etil acetata u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 57G
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0422]Jedinjenje iz PRIMERA 57F (83 mg) je rastvoreno u dioksanu (1 mL) i dodat je LiOH (1M u vodi, 0,616 mL). Smeša je zagrevana na temperaturi od 60X tokom 3 sata, a potom je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa 1N NaH2P04(25 mL) i potom ekstrahovana sa etil acetatom (tri puta). Organski ekstrakti su osušeni sa (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 10% metanolom u dihlormetanu da bi se dobilo traženo jedinjenje. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.68 - 12.90 (br m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.89 - 3.97 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.53- 1.69 (m, 6H), 1.52 (s, 6H).
PRIMER58
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-cijano-1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-2-metil-1 H-pirol-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 58A
3- jod -5-cijano-1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-2-meti!-1 H-pirol
[0423]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 3-metoksiadamantan-1-metanolom zamenjen adamantan-1-etanol i jedinjenjem iz PRIMERA 23D zamenjen 3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.PRIMER58B terc-butil estar 6-[8-(Benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2-il]-3-[5-cijano-1-(3- metoksi-adamantan-1-ilmetil)-2-metil-1H-pirol-3-il]-piridin-2-karboksilne kiseline
[0424]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 58A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 58C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-cijano-1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-2-metil-1 H-pirol-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0425]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 58B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 -7.50 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H). 6.95 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.40- 1.65 (m, 12H).
PRIMER 59
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -{2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 59A
1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilmetil)-4-hlor -1 H-pirazol
[0426]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 13A zamenjen 1-adamantan metanol i 1H- pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 59B
1-(2-oksatriciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-4-hlor -5-metil-1 H-pirazol
[0427]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 59A (0,25 g) u tetrahidrofuranu (3 mL) ohlađen je na temperaturu od - 78°C i u njega je ukapan butillitijum (0,48 mL), Dodata je dodatna količina tetrahidrofurana (2 mL) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 sata na temperaturi od -78°C. U reakcionu smešu je dodat odjednom jodmetan (0,08 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do 0T. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je razblažena sa etrom (50 mL), isprana vodom (30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Silika gel hromatografijskim eluiranjem sa gradijentom 3% do 20% etil acetatom/heksanom dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 59C
1-{2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-5-metil-2-il)-1 H-pirazol
[0428]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 59B (0,13 g), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolana (0,13 mL), trietilamina (0,20 mL), dicikloheksil (2',6'-dimetokibifenil-2-il)fosfina (0,04 g) i bis(benzonitril)pa!adijum(l!) hlorida (6 mg) je zagrevan u dioksanu (2,5 mL) na temperaturi od 105°C. Nakon 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana vodom i osušena magnezijum sulfatom. Nakon filtracije i koncentrovanja, hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom 1,5% do 15% etil acetatom/heksanom dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 59D
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-i!]-3-[5-metil-1 -(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0429]Rastvor dioksana i vode u odnosu 1:1 je degaziran azotom tokom 45 minuta. Ovaj rastvor (5 mL) dodat je jedinjenju iz PRIMERA 1E (0,31 g), PRIMERA 59C (0,22 g), kalijum fosfatu (0,41 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) hloroform aduktu (0,014 g) i 1,3,5,7-tetrametil-6-tetradekan-2,4,8-trioksa-6-fosfoadamantanu (0,023 g). Smeša je degazirana i zagrevana na temperaturi od 90°C pod azotom preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena etil acetatom (100 mL) i isprana vodom (tri x 50 mL) i rastvorom soli (50 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom od 5% do 100% etil acetatom/heksanom dobijen je željeni estar. Estar je rastvoren u dihlormetanu (0,5 mL), i dodat je TFA (0,5 mL) nakon čega je smeša mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, naneta na silika gel i eluirana gradijentom 1 % do 4% metanolom/dihlormetanom da bi se dobilo traženo jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5: ppm 12.84 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 4H), 3.01 (t 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.56 <m, 6H).
PRIMER 60
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[2-cijano-3-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 60A
2-brom-6-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-iltio)benzonitril
[0430]Rastvoru adamantanetiola (1,01 g) u N,N-dimetilacetamidu (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je NaH (0,24 g, 60% u mineralnom ulju) i reakciona smeša je mešana 10 minuta. Dodat je 2-fluor-6-brombenzonitril (1 g) i smeša je zagrevana na temperaturi od 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana tri puta sa rastvorom 1M NaOH i jednom rastvorom soli, potom osušena natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je u sledećem koraku korišćen bez prečišćavanja.
PRIMER 60B
2-brom-6-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilsulfonil)benzonitril
[0431]Smeša jedinjenja PRIMERA 60A (1,73 g) i m-hloroperoksibenzoeve kiseline (2,46 g) u 1,2-dihloretanu (50 mL) mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etrom (300 mL), dva puta isprana rastvorom Na2C03 i rastvorom soli, potom osušena natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 2-50% etil acetata u heksanu da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 60C
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(2-cijano-3-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilsulfonil)fenil)pikolinat
[0432]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 60B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 19A i jedinjenjem iz PRIMERA 4B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3D u postupku iz PRIMERA 19B.PRIMER 60D6-[8-(1.3-benzotiazoI-2-itkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[2-cijano-3-(triciklo[3.3.1 13 7]dec-1-ilsulfonil)feriil]piridin-2-karboksilna kiselina
[0433]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 60C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.65 (brs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d. 2H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 5.06 (s, 2H). 4.02 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.61 (m, 6H).
PRIMER 61
6-[8-{1.3-benzotiazoi-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2'-[ciklooktil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 61A
N-ciklooktil-4-jod -3-metilpiridin-2-amin
[0434]Jedinjenje 2-Fluor-4-jod -3-metiipiridin (700 mg) u ciklooktanaminu (3,8 g) je zagrevano na temperaturi od 130°C preko noći, ohlađeno i razblaženo sa dihlormetanom. Dobijena smeša je naneta na kartridž silika gela, eluirana sa 0 - 100% dihlormetanom u heksanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 61B
N-ciklooktil-4-jod-N,3-dimetilpiridin-2-amin
[0435]Jedinjenje PRIMERA 61A (150 mg), Cs2C03(142 mg) i CH3I (0,027 mL) u N,N- dimetilacetamidu (2 mL) je mešano na temperaturi od 38 °C preko noći. Dodato je još CH3I (0,5 mL) i natrijum hidrida (52,3 mg, 60% u mineralnom ulju). Dobijena smeša je mešana na temperaturi od 39°C tokom 2 dana, nakon čega joj je dodata voda i razblažena je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Preparativnom HPLC korišćenjem Gilson sistema eluiranja sa 20-80% acetonitrilom u 0,1% TFA/vodi da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 61C
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2'-(ciklooktil(metil)amino)-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksilat
[0436]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 61B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 61D
6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2'-(ciklooktil(metil)amino)-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
[0437]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 61C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.88 (s, 2H), 8.01 - 8.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (đ, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7 41 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.36 - 1.87 (m, 15
H).
PRIMER 62
6-[8-<1,3-benzotiazol-2-ilkarbamo (triciklo[3.3.1137]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 62A
1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol
[0438]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 10A zamenjen 1-adamantan metanol i pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 62B
5- metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmeti!)-1 H-pirazol
[0439]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 62A (0,192 g, 0,888 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) / toluenu (1 mL) dodat je n-butillitijum (1,6 M, 0,721 mL) na temperaturi od -40 °C Reakciona smeša je mešana 60 minuta. Potom je dodat CH3I (0,166 mL) i mešanjeje nastavljeno naredna 3 sata na temperaturi od 0 °C. Reakcionoj smeši je dodata voda, ekstrahovana je sa dietil etrom. osušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana.
PRIMER 62C
4-brom-5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol
[0440]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 62B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 62D
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoltn-2(1H)-i!]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilat
[0441]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 62C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 62E
6- [8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0442]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 62D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.18 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 6H), 1.53 (d, 2H).
PRIMER63
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksiJtricikto[3.3.1.1<37>]dec-1-il}metil)-5-metii-1H-pirazol-4-il]piridin- 2-karboksilna kiselina
PRIMER 63A
1-({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]tricikio[3.3.1.13 7]dec-1-il}metil)-1 H-pirazol
[0443]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A i 2-(2-metoksietoksi)etanolom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 63B
1-({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il}metil)-5-metil-1 H-pirazol
[0444]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 63A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 63C
4-brom-1 -({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}metil)-5~metil-1 H-pirazol
[0445]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 63B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C, sa modifikacijom da je traženo jedinjenje prečišćeno RP-HPLC-om na Gilson sistemu, eluiranjem sa gradijentom 20% do 100% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorsirćetne kiseline.
PRIMER 63D
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-[1-({3- [2-(2-metoksietoksi)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-l -ii}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-iljpikolinat
[0446]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 63C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER63E
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-il}metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin- 2-karboksilna kiselina
[0447]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 63D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.84 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s. 1H), 6.94 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.54 (m, 12H).
PRIMER 64
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]karbamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 64A
3-brom-A/,2-dimetil-/V-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il)benzamid
[0448]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je N-adamantan-2-il-N-metil-aminom zamenjen 1-adamantanamin i 3-brom-2-metiIbenzoiil hloridom zamenjen 1-adamantankarbonil hiorid u postupku iz PRIMERA 50A.
PRIMER 64B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-2-il]karbamoil}fenil)piridin-2-karboksilne kiseline
[0449]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 64A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 64C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1 1<37>]dec-2-il]karbamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
[0450]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 64B
zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 6H), 7.20 (t, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.99 (bs, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2,94 (bs, 3H), 2.22 (bs, 3H), 2.05-1.60 (m, 15H).
PRIMER 65
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoksi]ciklooktil}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 65A
1-((5-metil-1 H-pirazol-1-il)metil) ciklooktanol
[0451]Ohlađenom (na -78°C) rastvoru n-butillitijuma (10 mL, 2,5M) u tetrahidrofuranu (20 mL) pomoću šprica je ukapavanjem dodat 1,5-dimetil-1 H-pirazol (2,0 g) u tetrahidrofuranu (10 mL). Nakon 1 sata, ukapan je ciklooktanon (2,63 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeši je dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat. Izdvojeni su slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2S04>filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 65B
5-metil-1 -((1 -(2-(metilsulfonil)etoksi)ctklooktil)metil)-1 H-pirazol
[0452]Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralom ulju, 200 mg) dodata je u mešani rastvor jedinjenja iz PRIMERA 65A (667 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta pre nego što je dodat metil vinil sulfon (1,27 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Vodeni rastvor NH4CI je dodat reakscionoj smeši i smeša je estrahovana sa etil acetatom (tri puta) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni sa Na2S04, i filtrirani. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod.
PRIMER 65C
4-jod -5-metil-1-((1-(2-(metilsulfonil)etoksi)ciklooktil)metil)-1 H-pirazol
[0453]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 65B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 16D u postupku iz PRIMERA 16E.
PRIMER 65D
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoksi]ciklooktil}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0454]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 65C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4B, i potom, dobijenim proizvodom je zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u PRIMERU 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil su!foksid-d6) 5 ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (m, 6 H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.58 (m, 14 H).PRIMER66
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoIin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 66A
1-(azidometil)-2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dekan
[0455]Traženo jedinjenje je dobijeno tako Što je 1 -(2-oksatriciklo [3.3.1.13 7]decil)-metanolom zamenjen 1-adamantan metanol u postupku iz PRIMERA 57A.
PRIMER 66B
1-(2-oksatriciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-5-metil-4-(tributilstanil)-1 H-1,2,3-triazol
[0456]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 66A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 57A u postupku iz PRIMERA 57B.
PRIMER 66C
terc-butil-3-brom-6-fluorpikolinat
[0457]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 3-brom-6-fluorpikolinskom kiselinom zamenjena 3-brom-6-hlorpikolinska kiselina u postupku iz PRIMERA 1D.
PRIMER 66D
terc-butil 3-(1 -(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-5-metil-1 H-1 2f3-trtazol-4-il)-6-fluorpikolinat
[0458]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 66B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 57B i jedinjenjem iz PRIMERA 66C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 57D u postupku iz PRIMERA 57E.
PRIMER66E
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-(1 -(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pikolinat
[0459] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 66D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 57E u postupku iz PRIMERA 57F.
PRIMER66F
6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-5-metii-1H-1,2,3-triazol-4-il)pikolinat
[0460]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 66E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<5>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 12.72 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d. 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m. 2H), 7.00 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (s, 1H). 3.93 (t. 2H), 3.03 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.68 - 1.84 (m, 4H), 1.51 -1.66 (m, 6H).
PRIMER 67
3-[5-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazol[5,4-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 67A
2-(5-brom-6-(terc-butoksikarbonil)piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohino!in-8-karboksilna kiselina
[0461]Rastvor metil 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilata, hlorovodična kiselina (13,6 g), terc-butil 3-brom-6-hlorpikolinat (17.4 g) i cezijum karbonat (39 g) su pomešani u N.N- dimetilacetamidu (110 mL) i zagrevani na temperaturi od 120T pod azotom preko noći. Reakciona smeša je ohlađana, razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i kombinovani vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Silika gel hromatografijskim eluiranjem sa gradijentom 20% do 100% etil acetatom u heksanu dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER67B
terc-butil 3-brom-6-(8-(tiazol[5,4-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroi2ohinolin-2(1H)-il)pikolinat
[0462]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je tiazol[5,4-b]piridin-2-aminom zamenjen benzo[d]tiazol-2-amin i jedinjenjem iz PRIMERA 67A zamenjena2-{ferc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksilne kiseline u postupku iz PRIMERA 18.
PRIMER 67C
3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13-7]dec-1-iimetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiaz c]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0463]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 67B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 1E u postupku iz PRIMERA 59D. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.98 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.16 (d. 1H),7.62 (d, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.37 (t, 1H),7.26 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.92 - 3.82 (m. 4H), 3.02 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.56 (m, 6H).
PRIMER 68
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbamoil)amino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 68A
N-(3-brom-2-metilfenil)-N-metil-2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dekil-1-karboksamid
[0464]Smeša oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)-2-karboksilne kiseline (137 mg) i oksalil hlorida (0,132 mL) u dihlormetanu (3 mL) je mešana tokom 4 dana. Dodati su 3-brom-N,2-dimetilanilin (451 mg) i trietilamin (0,2 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 24 sata. Smeša je hromatografisana na silika gelu korišćenjem 1-10% etil acetata u heksanu da bi se dobio željeni proizvod.
PRIMER 68B
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(2-metil-3-(N-metil-2- oksatriciklo[33.3.1.13 7]dekil-1 -karboksamid)fenil)pikolinat
[0465]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 68A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 68C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbamoil)amino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina
[0466]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 68B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.65 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.99 (s. 2H), 3.91 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.00 (s, 3H),2.18(m, 2H), 1.75-2.01 (m, 9H), 1.69 (m. 2H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (m, 2H).
PRIMER 69
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroi2ohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridin-2-karboksi!na kiselina
PRIMER 69A
3-brom-/V,2-dimetil-A/-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il)benzensulfonamid
[0467]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je N-metiladamant-2-ilaminom zamenjen 1-adamantanamin u postupku iz PRIMERA 51A.
PRIMER 69B
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(2-metil-3- {metil[triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il3sulfamoil}fenil)piridin-2-karboksilne kiseline
[0468]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 69A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 69C
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-tl]sulfamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina
[0469]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 69B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (bs, 1H), 12.63 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.31 (td, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.01 (bs, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (bs, 2H), 1.81-1.69 (m, 9H), 1.63 (bs, 2H), 1.45 (d, 2H).
PRIMER 70
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihid^oizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2,-(triciklo[3.3.1,13 7]dec-1-ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
[0470]Ohlađenom (na 0°C) rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 74B (150 mg) u dihlormetanu (10 mL) dodat je m-hlorperoksibenzoeva kiselina (100 mg, 77%). Smeša je mešana na temperaturi od 0° C u trajanju od 30 minuta. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana vodenim rastvorom Na2S203, vodenim rastvorom NaHC03, vodom i rastvorom soli i osušena sa Na2S04. Nakon filtracije, smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je nanet na kolonu i eluiran sa 20% etil acetatom u dihlormetanu da bi se dobio traženi proizvod. Čist estar je potom rastvoren u dihlormetanu/TFA (1:1,10 mL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon filtracije, smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u dihlormetanu i i nanet na kolonu i eluiran sa 5% metanolom u dihlormetanu da bi se dobilo traženo jedinjenje. 1H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (m, 6 H), 7.09 (d, 1H), 5.03 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.97 (m, 6 H), 1.60 (m. 6
H).
PRIMER 71
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1- (2-oksatriciklo[3.3.1-13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 71A
5-metil-1 -{2-oksa- triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-2-karbonitril
[0471]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 1-hidroksimetil-2-oksadamantanom zamenjen 1-adamantan metanol i 2-cijano-5-metilpirolom zamenjen 3,5-dimetii-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 71B
4-brom-5-metil-1 -{2-oksa-triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -i!metil)-1 H-pirol-2-karbonitril
[0472]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 71A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 71C
metil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-brompikolinat
[0473]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je metil 3-brom-6-f!uorpikolinatom zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 1D u postupku iz PRIMERA 1E.
PRIMER 71D
metil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)pikolinat
[0474]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 71C (500 mg), [1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen] dihlorpaladijum(ll) dihlormetan (46,8 mg) i trietilamina (0,399 mL) u acetonitrilu (7 mL) i tetrahidrofuranu (3,5 mL) dodat je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0,416 mL). Smeša je zagrevana na temperaturi od 100°C u Biotage Initiator mikrotalasnom uređaju u trajanju od 30 minuta, ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana rastvorom soli. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom, eluiranjem sa 0-17% etil acetatom u dihlormetanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 71E
metil estar 6-[8-(Benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2-il]-3-[5- cijano-2- metil-1-(2-oksa-triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]-piridin-2-karboksilne kiseline
[0475]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 71D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4B i jedinjenjem iz PRIMERA 71B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 71F
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1 137]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0476]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 71E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 72C u postupku iz PRIMERA 72D.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.33- 7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (s, 1H),4.96 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.85 - 3.92 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s. 5 H), 1.69 - 1.85 (m, 4H), 1.52 -1.65 (m, 6 H).
PRIMER 72
6-[8-{1 3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-cijano-2- metil-1- [{3-metil-2-oksatriciklo[3.3.1 137]dec-1-il)metil]-1 H-pirol-3-il}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 72A
5- metil-1-(3-metil-2-oksa-triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1H-ptrol-2-karbonitril
[0477]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 1-hidroksimetil-3-metil-2-oksadamantanom zamenjen 1-adamantan metanol i 2-cijano-5-metilpirolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 72B
4-brom-5-metil-1-(3-metil-2-oksa-triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirol-2- karbonitril
[0478]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 72A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C.
PRIMER 72C
metil estar 6-[8-(benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2-il]-3-{5-cijano-2- metil-1-(3-metil-2-oksa-triciklo[3.3.1 1<37>]dec-1-i!metil)-1H-pirol-3-il]-piridin-2-karboksilne kiseline
[0479]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 71D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4B i jedinjenjem iz PRIMERA 72B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 72D
6- [8-(benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il3-3-[5-cijano-2-metil-1-(3-metil-2-oksa-triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0480]Jedinjenje iz PRIMERA 72C (80 mg) u tetrahidrofuranu (8 mL) i metanolu (3 mL) je tretirano sa 2N vodenim rastvorom NaOH (3 mL) preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen reversno faznom hromatografijom korišćenjem Gilson sistema, eluiranjem sa 40% -100% acetonitrilom u 0,1% TFA vodenom rastvoru da bi se dobilo traženo jedinjenje. 'H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.36 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.87 - 3.91 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.11 -2.17 (m, 5 H), 1.63- 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, 2H), 1.38 -1.51 (m, 6 H), 1.00 (s. 3H).
PRIMER 73
6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -
(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 73A
imidazo [1,2-a]pirazin-2-amin
[0481]Jedinjenje 2,2,2-trifluoro-N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)acetamid (pripremljeno kako je opisano u VVO2004/058266A1, 520 mg) je rastvorenu u 7N NH3u metanolu (4,0 mL), i zagrevano na temperaturi od 68 °C u zatvorenoj cevi tokom 6 sati. Reakciona smeša je potom ohlađena i koncentrovana da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 73B
terc-butil estar 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-ii]-3-[5-metil-1- (triciklo[3.3.1.13 ?3dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilne kiseline
[0482]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 73A zamenjen tiazol[4,5-b]piridin-2-amin u postupku iz PRIMERA 30D, sa izuzetkom da su kao eluenti korišćeni 1/1 CH2CI2/etil acetat, a potom 100% etil acetat.
PRIMER 73C
6-[8-(imidazo[1,2-a3pirazin-2-ilkarbamoi!)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazoi-4-il3piridin-2-karboksilna kiselina
[0483]Jedinjenje iz PRIMERA 73B (85 mg) je rastvoreno u dihlormetanu (1,5 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1,5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je koncentrovana, a potom rastvorena u CH2CI2(10 mL) i isprana sa vodom (5x15 mL). Organski sloj je osušen sa Na2S04. Nakon filtracije i koncentrovanja, ostatak je pastiran sa CH3CN (10 mL) da bi se dobilo traženo jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 11.49(br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (m, 2H). 7.37 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.88 (t. 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.64 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
PRIMER74
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.13 7}dec-1-ilsulfanil}-3T4'-bipiriđtn-2-karboksilna kiselina
PRIMER 74A
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoiin-2(1H)-i!)-2'-fluor-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksilat
[0484]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je 2-fluor-4-jod -3-metiipiridinom zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 74B
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2'-(triciklo [3.3.1.137]dec-1-an-3-iltio)-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksiiat
[0485]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 74A (130 mg) u N,N-dimetilacetamidu (4 mL) dodat je 1-admantanetiol (111 mg) i Cs2C03(215 mg). Smeša je mešana na temperaturi od 120°C u uslovima mikrotaiasnog zagrevanja (Biotage) tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana vodom i rastvorom soli i osušena sa Na2S04. Nakon filtracije i uparavanja rastvora, sirovi materijal je nanet na kolonu i eluiran sa 20% etil acetatom u dihlormetanu da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 74C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(tricikio [3.3.1.1<37>]dec-1-ilsulfanil)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
[0486]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 74B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.85 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (m, 5 H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3 93 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.26 (m, 5 H), 2.01 (m, 3H), 1.95 (s. 3H), 1.71 (m, 6 H).
PRIMER75
2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil3-5-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1H- pirazol-4-il]piridin-2-il}-N-([1,3]tiazol(5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid
[0487]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 24B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3F u postupku iz PRIMERA 17, sa izuzetkom da je za prečišćavanje korišćena hromatografija na silika gelu sa 70/30/1 heksanom/etil acetatom/ sirćetnom kiselinom.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 8 ppm 11.82 (brs, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33
(t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.97 (s, 2H). 3.93 (t, 2H), 3.70 (s. 2H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.64 (br d, 3H), 1.54 (br m, 9H).
PRIMER 76
6-{8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2,-(triciklo[3.3.1,1<37>]dec-1-ilamino)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 76A
4-jod -3-metil-A/-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)piridin-2-amin
[0488]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je adamantin-1-aminom zamenjen ciklooktanamin u postupku iz PRIMERA 61 A.
PRIMER 76B
terc-butil estar 2'-{adamantan-1 -ilamino)-6-[8-(benzotiazoI-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-izohinolin- 2-il]-3'-metil-[3,4']bipiridinil-2-karboksilne kiseline
[0489]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 76A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 20A u postupku iz PRIMERA 20B.
PRIMER 76C
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo [3.3.1.13'7]dec-1 -ilamino)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
[0490]Jedinjenje PRIMERA 76B (100 mg) u tetrahidrofuranu (8 mL) i metanolu (5 mL) je tretirano sa 2 N vodenim rastvorom NaOH (5 mL) na temperaturi od 50°C
tokom 5 dana, ohlađeno, i zakišeljeno do pH 1. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen reversno faznom hromatografijom korišćenjem Gilson sistema, eluiranjem sa 30% -70% acetonitrilom u 0,1 TFA/vodi da bi se dobilo traženo jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.87 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44- 7.52 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.95 (s, 2H). 3.03 (t, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.71 - 1 81 (m, 3H), 1.63-1.70 (m, 3H).
PRIMER 77
6-[8-{imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 "]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 77A
terc-butil estar 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(tnciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil}-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilne kiseline
[0491]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je imidazo[1,2-b]piridazin-2-aminom zamenjen tiazol[4,5-b]piridin-2-amin u postupku iz PRIMERA 30D, sa izuzetkom da je kao eluent korišćen 45-60% etil acetat u CHCI3.
PRIMER 77B6-[8-(imtda20[1,2-b]piridazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidrotzohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-iljpiridiri-2-karboksilna kiselina
[0492]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 77A
zamenjeno jedinjenje PRIMERA 1F u postupku iz PRIMERA 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 1141 (br s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 1H),7.33 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (dd. 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 3H), 1.64 (br
d, 3H), 1.54 (brm, 9H).
PRIMER 78
3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazoi[5,4-c] piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohino!in-2(1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 78A
terc-butil estar 3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-iimetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazol[5,4-c] piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2-karboksilne kiseline
[0493]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je tiazol[5,4-c]piridin-2-aminom zamenjen tiazol[4,5-b]piridin-2-amin u postupku iz PRIMERA 30D.
PRIMER 78B
3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazol[5,4-c] piridin-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0494]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 78A
zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) S ppm 13.77 - 13.39 (s, 1H), 12.75 (s, 1H), 9.46 (s. 1H), 8.70 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.55- 7.45 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10 (S, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.60 (m, 12H).
PRIMER79
6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(5-metoksispiro[2.5]oct-5-il)meti!]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 79A
spiro[2.5]oktan-5-on
[0495]Jedinjenje 3-etoksicikloheks-2-enon (25 g) je rastvoreno u dietil etru (500 mL), i dodat mu je tetraizopropoksititanijum (55 mL), nakon čega je tokom 30 minuta dodavan etil magnezijum bromid (3,OM u dietil etru, 180 mL) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od još dva sata i potom joj je pažljivo dodata voda (250 mL). Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, i isprana sa dietil etrom. Filtrat je prebačen u levak za odvajanje, vodeni sloj je uklonjen i organskom sloju je dodat p-toluensulfonska kiselina monohidrat (2 g), koji je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva dana. Reakciona smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i rastvorom soli, potom osušena sa Na2S04. Smeša je filtrirana i koncentrovana i hromatografijom na silika gelu korišćenjem 93/7 heksana/etil acetata dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 79B
5-{(5-metil-1H-pirazol-1-il)metil)spiro[2.5]oktan-5-ol
[0496]Tetrahidrofuran (50 mL) je ohlađen do temperature od -76 °C, dodat mu je n-butillitijum (2,5M u tetrahidrofuranu, 7,0 mL) i rastvor je ponovo ohlađen do -76 °C. Ukapanje 1,5-dimetil-1 H-pirazol (1,5 g) i reakciona smeša je mešana 75 minuta. Ukapano je jedinjenje iz PRIMERA 79A (2,15 g) i smeša je mešana još 15-20 minuta. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i particionisana između zasićene NH4CI i etil acetata. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan. Hromatografijom na silika gelu korišćenjem 4/1 heksana/etil acetata dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 79C
1 -((5-metoksispiro[2.5]oktan-5-il)metil)-5-metil-1 H-pirazol
[0497]Jedinjenje iz PRIMERA 79B (1 g) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (15 mL), potom su dodati jodmetan (0,85 mL) i 95% natrijum hidrid (340 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata, nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen natrijum sulfatom. Filtracijom i koncentrovanjem dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 79D
4-brom-1-((5-metoksispiro[2.5]oktan-5-il)metil)-5-metil-1 H-pirazol
[0498]Jedinjenje iz PRIMERA 79C (1,1 g) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (12 mL) i dodat mu je N-bromsukcinimid (840 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 20% vodenim rastvorom Na2S03i rastvorom soli. Organski sloj je osušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER79E
1-((5-metoksispiro[2.5]oktan-5-il)metil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1!3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol
[0499]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 79D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3C u postupku iz PRIMERA 3D.
PRIMER79F
terc-butil estar 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-t!]-3-{1-[(5-metoksispiro[2.5]oct-5-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilne kiseline
[0500]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 79E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3D i jedinjenjem iz PRIMERA 1E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 14C u postupku iz PRIMERA 14D.
PRIMER 79G
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-i!karbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-[{5-metoksispiro[2.5]oct-5-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina
[0501]Jedinjenje iz PRIMERA 79F (40 mg) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (0,2 mL) i metanolu (0,3 mL), Smeši je dodat1NLiOH (0,35 mL) i reakciona smeša je mešana na temperaturi od 6Q°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa vodom (5 mL), dodat joj je 2N vodeni rastvor HCI (0,18 mL) i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Preparativnom HPLC korišćenjem Gilson sistema, eluiranjem sa 20-80% acetonitrilom u 0,1% vode. Željene frakcije su kombinovane i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo traženo jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (v brs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d. 1H), 4.96 (s, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.58 (br m, 3H), 1.43 (br m, 3H), 1.20 (br m, 2H), 0.31 (br m, 2H), 0.23 (br m, 2H).
PRIMER 80
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il) piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 80A
1 -[(3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksiJetoksi}triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -i!)metilj-1 H-pirazol
[0502]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A i 2-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)etanolom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B.
PRIMER 80B
1 -1 -{[3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-
1 H-pirazol
[0503]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 80A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 80C
1 -{[3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}triciklo[3.3. i. 13 7]dec-1 -il]metil}-4-brom-5-metil-1 H-pirazol
[0504]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 80B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3B u postupku iz PRIMERA 3C, sa modifikacijom da je traženo jedinjenje prečišćeno RP-HPLC na Gilson sistemu, eluiranjem sa gradijentom 20% do 100% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorosirćetnu kiselinu.
PRIMER 80D
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il)-3-(1-{[3- {2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}triciklo[3 3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H- pirazol-4-il)pikolinat
[0505]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 80C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 80E
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-{2-[2-{2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-karboksilna kiselina
[0506]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 80D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<:>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-de) 5 ppm 12.84 (bs, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 4 95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.49 (m, 6H), 3.43 (m, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.53 (m, 12H).
PRIMER 81
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(metilsulfonil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-l-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)plridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 81A
3-(1H-pirazol-1-ilmetil)triciklo[3.3.1.1<3/>]dekan-1-tiol
[0507]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 26A (2,0 g) i tiouree (2,0 g) u rastvoru smeše sirćetne kiseline (20 mL) i 48% vodenog rastvora HBr (10 mL) je zagrevan na temperaturi od 100 °C u trajanju od 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je rastvoren u 20% v/v etanola u vodi (100 mL). Dodat je natrijum hidroksid (10 g) u čvrstom stanju i smeša je mešana preko noći. Rastvor je zakišeljen do pH 1 sa koncentrovanim rastvorom HCI i razblažen sa etil acetatom (100 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom količinom etil acetata(2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom 10-50% etil acetatom u heksanu, da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 81B
1-{[3-{metilsulfanil)triciklo[3.3.1.137]dec-1-il3metil}-1 H-pirazol
[0508]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 81A (300 mg) u metanolu (2 mL) dodat je natrijum metoksid (4 mL, 0,5M u metanolu). Dodat je jodmetan (0.5 mL) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC, eluiranjem sa gradijentom 30% do 100% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorsirćetne kiseline, da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 81C
5- metiM -{[3-(methilsulfanil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol
[0509]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 81B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 3A u postupku iz PRIMERA 3B.
PRIMER 81D
4-brom-5-metil-1-{[3-(metilsulfonil)triciklo[3.3.1.1<3>7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol
[0510]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 81C (98 mg) u vodi (2 mL) dodat je N-bromsukcinimid (150 mg), i reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 3 sata. Dodata je dodatna količina N-bromsukcinimid (50 mg) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa metilen hloridom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim metilen hloridom (dva puta). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom 0 - 50% etil acetatom u heksanu, da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 81E
terc-butil 6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(5-metil-1-{[3-{metilsulfonil)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)pikolinat
[0511]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 81D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 81F
6- [8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[3-(metilsulfonil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0512]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 81E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 5, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 6 95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.80 (s, 2H). 3.02 (d, 2H), 2.19 (m, 11H). 1.57 (m, 6H).
PRIMER 82
6- [8-(1>benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1^ 7- [2-(metilamino)etoksi]triciklo[3.3.1.137]dec-1-ii}meW 2-karboksilna kiselina
PRIMER 82A
2-{[3,5-dimetil-7-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]oksi}etanol [0513J Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 38C (4,5 g) u etan-1 2-diolu (12 mL) dodat je trietilamin (3 mL) pod azotom. Smeša je zagrevana do temperature od 150 °C u uslovima mikrotaiasnog zagrevanja (Biotage) u trajanju od 45 minuta. Smeša je sipana preko vode (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom, eluiranjem sa 20% etil acetatom u heksanu (1 L) potom sa 5% metanolom u metilen hloridu (1 L), da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 82B
2-({3,5-dimetit-7-[(5-metil-1 H-pirazol-1 -il)meti!]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}oksi)etanol
[0514] Ohlađenom (na -78 °C) rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 82A (3,69 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je n-BuLi (20 mL, 2,5 M u heksanu) pod azotom. Smeša je mešana na temperaturi od -78 °C u trajanju od 1,5 sata. Pomoću šprica je dodat jodmetan (10 mL) i smeša je mešana dodatna 3 sata. U reakcionu smešu je onda dodat vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana je sa etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (60 mL) i rastvorom soli (60 mL), osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 5% metanolom u metilen hloridu, da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 82C
1 -({3,5-dimetil-7-[2-(hidroksi)etoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}metil)-4-jod-5-metii-1 H-pirazol
[0515] Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 82B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 16D u postupku iz PRIMERA 16E.
PRIMER 82D
2-({3-[(4-jod-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]-5,7-dimetiltriciklo[3.3.1.137]dec-1 -iljoksi) etil metansulfonat
[0516]Ohlađenom (na 0 °C) rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 82C (2,1 g) u metilen hloridu (30 mL) dodat je trietilamin (1,42 g) i nakon njega metansulfonil hiorid (0,542
g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata i potom je razblažena sa etil acetatom (300 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (60
mL) i rastvorom soli (60 mL), osušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo traženo jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 82E
1 -({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}metil)-4-jod -5-metil-1 H-pirazol
[0517]Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 82D (2,5 g) u 2 M metilaminu u metanolu (15 mL) zagrevan je na temperaturi od 100°C u trajanju od 20 minuta u uslovima mikrotaiasnog zagrevanja (Biotage). Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa etil acetatom (400 mL). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(60 mL), vodom (60 mL) i rastvorom soli (60 mL). Organski sloj je osušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo traženo jedinjenje, koje je korišćeno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMER 82F
terc-butil [2-{{3-[(4-jod -5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]-5,7-dimetiltriciklo[3.3.1.137]dec-1 -il}oksi)etil]metilkarbamat
[0518]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 82E (2,2 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) dodat je Boc20 (1,26 g) i katalitička količina 4-dimetilaminopiridina. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata i razblažena sa etil acetatom (300 mL). Rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom (60 mL) i rastvorom soli (60 mL). Organski sloj je osušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom, eluiranjem sa 20% etil acetatom u metilen hloridu, da bi se dobilo traženo jedinjenje .
PRIMER 82G
/erc-butil {2-[{3,5-dimetil-7-{[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)oksi]etil}metilkarbamat
[0519]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 82F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 59B u postupku iz PRIMERA 59C.
PRIMER 82H
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1 -[(3-{2-[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]etoksi}-5,7-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il) metil]-5-metil-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilat
[0520]Rastvor dioksana i vode (40 mL) u odnosu 3:1 je degaziran azotom u trajanju od 45 minuta. Ovaj rastvor dodat je jedinjenju iz PRIMERA 1E (01,5 g), jedinjenju iz PRIMERA 82G (1,48 g), kalijum fosfatu (02,82 g) tris(dibenzilidenaceton)đipaladijum(0) hloroform aduktu (0,121 g) i 1,3,5,7-tetrametil-6-tetradekan-2,4,8-trioksa-6-fosfoadamantanu (0,194 g). Smeša je degazirana i zagrevana na temperaturi od 90°C pod azotom preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etil acetatom (100 mL), isprana vodom (tri x 50mL) i rastvorom soli (50 mL), osušena magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom 20% do 40% etil acetatom u metilen hloridu, da bi se dobilo traženo jedinjenje .
PRIMER 82I
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etoksi]triciklo[3.3.1.137]dec-1-il}metil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridin- 2-karboksilna kiselina
[0521]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 82H
zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 1H MMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 3.01 (t, 4 H), 2.55 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.31 (m, 4 H), 1.08 (m, 6 H), 0.87 (s, 6H).
PRIMER 83
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(5-metil-1 -{[3-{2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)pihdin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 83A
2-[2-(2-{[3-(1 H-pirazol-1-ilmetil)triciklo[3.3.1.13 7]dec-l-il]oksi}etoksi)etoksi]etanol
[0522]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 26A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A i 2,2'-(etan-1,2-diilbis(oksi))dietanolom zamenjeno jedinjenje methanol u postupku iz PRIMERA 7B, sa modifikacijom da je traženo jedinjenje prečišćeno RP-HPLC-om na Gilson sistemu, eluiranjem sa gradijentom 20% do 100% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorosirćetne kiseline.
PRIMER 83B
2-{2-[2-({3-[(5-metil-1 H-pirazol-1 -il)metil]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il}oksi)etoksi]etoksi} etanol
[0523]Ohlađenom (na -78 °C) rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 83A (1,0 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je n-BuLi (5 mL, 2,5 M u heksanu). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 90 minuta i dodat je jod metan (1 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od -78 °C u trajanju od 90 minuta i potom joj je dodata 1 kap trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je iskorišćen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMER 83C
2-{2-[2-({3-[(4-jod-5-metil-1 H-pirazol-1-il)metil]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}oksi)etoksi] etoksi}etanol
[0524]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 83B {0,54 g) na sobnoj temperaturi u N.N-dimetilformamidu (5 mL) dodat je N-jodsukinimid (0,35 g). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata i sirov reakcioni rastvor je prečišćen RP-HPLC-om na Gilson sistemu, eluiranjem sa gradijentom 20% do 100% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorosirćetne kiseline, da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 83D
2-{2-[2-({3-[(4-jod-5-metil-1 H-pirazol-1-il)metil]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}oksi)etoksi] etoksi}-A/-metiletanamin
[0525]Ohlađenom (na 0 °C) rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 83C (0,445 g) i trietilamina (0,5 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je metansulfonil hiorid (0,07 mL). Smeša je mešana u trajanju od 3 sata i prebačena u 20-mL reakcionu posudu za mikrotalasni uređaj. Dodat je metanamin (4 mL, 2 M u metanolu) i smeša je zagrevana na 100 °C u trajanju od 20 minuta u uslovima mikrotaiasnog zagerevanja (Biotage). Reakciona smeša je koncentrovana do suvog stanja i ostatak je prečišćen reversno faznom hromatografijom (Analogix sistem, kolona C18 SF40-300 g ), eluiranjem 40-100% acetonitrila u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorosirćetne kiseline, da bi se dobio traženi proizvod.
PRIMER 83E
terc-butil (2-{2-[2-({3-[(4-jod -5-metil-1ry-pirazol-1-tl)metil]triciklo[3.3.1.137]dec-1-il} oksi)etoksi]etoksi}etil)metilkarbamat
[0526]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 83D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 82E u postupku iz PRIMERA 82F,
PRIMER 83F
terc-butil metil[2-(2-{2-[(3-{[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]metil}triciklo[3.3.1.13-7]dec-1-il)oksi]etoksi}etoksi)etil]karbamat
[0527]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 83E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 59B u postupku iz PRIMERA 59C.
PRIMER 83G
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil
-1-({3-[(2,2,5-trimetil-4-okso-3,8,11-trioksa-5-azatridekan-13-il)oksi]thciklo [3.3.1.13 7]dec-1-il}metil)-1/-/-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilat
[0528]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 83F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 83H
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{5-metil-1 -{[(3-(2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0529]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 83G zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.86 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.46 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.55 (m, 3H), 2.09 (m, 5H), 1.48 (m, 12H).
PRIMER 84
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benziloksi)karbonil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 84A
benzil 8-azaspiro[biciklo[3.2.1 ]oktan-3,2'-oksiranj-8-karboksilat
[0530]U trogrli balon sa okruglim dnom od 500mL, opremljenim sa magnetnom mešalicom, termometrom, i kondenzatorom, dodat je tetrahidrofuran (163 mL), kalijum terc-butoksid (6,6 g, 95% čistoće) i trimetilsulfoksonijum jodid (13,0 g). Smeša je zagrevana do refluksa i mešana u trajanju od 3 sata. Dodat je odjednom rastvor benzil 3-okso-8-azabicik!o[3.2.1]oktan-8-karboksilata (10,0g) u tetrahidrofuranu (37mL). Reakciona smeša je refluktovana tokom naredna 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa toluenom (100mL) i vodom. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa toluenom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 x 40 mL) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 84B
benzil 3-formil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan -8-karboksilat
[0531]Ohlađenom (na 0°C) rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 84A (3,5 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) dodat je kompleks boron trifluorid dietil etra (0,82 mL). Smeša je mešana na temperaturi od 3-5 °C u trajanju od 3 sata. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03, a nakon toga i etil acetat (200 mL). Organski sloj je izdvojen, ispran vodom (dva puta) i koncentrovan do suvog stanja. Dodat je toluen i smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo traženo jedinjenje.
PRIMER 84C
benzil 3-(hidroksimetil)-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksitat
[0532]Rastvoru jedinjenja iz PRIMERA 84B (3,4 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) dodat je NaBH4(0,5 g). Smeša je mešana preko noći. Rastvor je uparen i ostatak je dodat u etil acetat (300 mL) i vodu (50 mL). Organski sloj je ispran vodom i rastvorom soli, osušen sa Na2S04i filtriran. Evaporacija rastvora dala je sirovo traženo jedinjenje.
PRIMER 84D
benzil 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksoborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-8-azabiciklo{3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0533]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 84C zamenjen 1-adamantan metanol i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1H-pirazolom zamenjen 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoboro!an-2-il)-1 H-pirazol u postupku iz PRIMERA 2A.
PRIMER 84E
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benziloksi)karbonil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina
[0534]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 84D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 1A u postupku iz PRIMERA 1F i potom je dobijenim proizvodom zamenjeno jedinjenje iz PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 6 ppm 12.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.49 (m, 16 H), 6.94 (d, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.94 (s. 2H), 3.89 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (m, 6H).
PRIMER 85
6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoii)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-6'-okso-1'-(triciklo [3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 ',6'-dihidro-3,3'-bipiridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 85A
1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-5-brompiridin-2(1 H)-on
[0535]U suspenziji NaH na sobnoj temperaturi (185 mg, 4,63 mmol, 60% disperzija u mineralom ulju) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) je dodat 5-bromopiridin-2(1H)-on (700 mg, 4,02 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta i dodat joj je 1-(brommetil) adamantan (968 mg, 4.22 mmol). Smeša je zagrevana na temperaturi od 120°C preko noći, ohlađena do sobne temperature i potom joj je dodata voda i etar. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim etrom (dva puta). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni sa Na2S04i filtrirani. Hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom 5 do 30% etil acetatom u heksanu, dobijeno je traženo jedinjenje.
PRIMER 85B
terc-butil r-(triciklo[3.3.1.13<7>]dec-1-ilmetil)-6-(8-(benzo[d]tiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ii)-6'-okso-1',6'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-2-karboksilat
[0536]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 85A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 85C
6-{8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-6'-okso-1 '-(triciklo [3.3.1.137]dec-1 -ilmetil)-1 ',6'-dihidro-3,3-bipiridin-2-karboksilna kiselina
[0537]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 85B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C. 'H NMR (400 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 6.39 (d, 1H). 4.98 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 1.92 (bs, 3H), 1.68-1.46 (m, 12H).
PRIMER 86
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
PRIMER 86A
1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(hidroksi)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.137]dec-1-in metil}-1 H-pirazol
[0538]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 38C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 7A i 2,2'-(etan-1,2-diilbis(oksi))dietanolom zamenjen metanol u postupku iz PRIMERA 7B, sa modifikacijom da je traženo jedinjenje prečišćeno RP-HPLC-om na Gilson sistemu, eluiranjem sa gradijentom 20% do 100% acetonitrilom u vodi koja sadrži 0,1% v/v trifluorsirćetne kiseline.
PRIMER 86B
1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(hiđroksi)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il] metil}-5-metil-1 H-pirazol
[0539]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 86A zamenjeno jedinjenje PRIMERA 83A u postupku iz PRIMERA 83B.
PRIMER 86C
1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(hidroksi)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il] metil}-4-jod -5-metil-1 H-pirazol
[0540]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 86B zamenjeno jedinjenje PRIMERA 83B u postupku iz PRIMERA 83C.
PRIMER 86D
1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il] metil}-4-jod -5-metil-1 H-pirazol
[0541]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 86C zamenjeno jedinjenje PRIMERA 83C u postupku iz PRIMERA 83D.
PRIMER 86E
terc-butil (2-{2-[2-({3-[{4-jod -5-metil-1 H-pirazol-1-il)metil]-5,7-dimetiltriciklo [3.3.1.1<37>]dec-1-il}oksi)etoksi]etoksi}etil)metilkarbamat
[0542]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 86D zamenjeno jedinjenje PRIMERA 82E u postupku iz PRIMERA 82F.
PRIMER 86F
terc-butil [2-(2-{2-[(3,5-dimetil-7-{[5-metil-4-(414,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]metil}triciklo[3.3,1.13 7]dec-1-il)oksi]etoksi}etoksi)etil] metilkarbamat
[0543]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 86E zamenjeno jedinjenje PRIMERA 59B u postupku iz PRIMERA 59C.
PRIMER 86G
terc-butil 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[1 -({3,5-dimetil-7-[(2,2,5-trimetil-4-okso-3,8,11-trioksa-5-azatridekan-13-il)oksi]triciklo [3.3.1.13 7]dec-1-il}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilat
[0544]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 86F zamenjeno jedinjenje PRIMERA 4A u postupku iz PRIMERA 4C.
PRIMER 86H
6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-(metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina
[0545]Traženo jedinjenje je dobijeno tako što je jedinjenjem iz PRIMERA 86G zamenjeno jedinjenje PRIMERA 2B u postupku iz PRIMERA 2C.<1>H NMR (300 MHz, dimetil sulfoksid-d6) 5 ppm 12.85 (bs, 1H), 8.33 (bs, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.36 m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.05 (d, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (m. 6H), 1.06 (m, 6H), 0.85 (s, 6H).

Claims (13)

1Jedinjenje Formule(I) ili njegova terapijski prihvatljiva so, gde Xje benzo[d]tiazolil, tiazolo[5,4-b]piridinil, tiazolo[4.5-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, tiazolo[5,4-c]piridinil, tiazolo[4,5-b]piridinil, imidazo[1,2-ajpirazinil, ili imidazo[1,2-b]piridazinil; Y<1>je pirolil, pirazolil, triazolil ili piridinil; gde Y<1>je po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R<5>, CN, F, Cl, Br i I; L<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od (CR<6>R<7>)q, <CR<e>R<7>)s-0-(CR<6>R<7>)f,(CR<6>R7)rS-(CR<6>R<7>)r, (CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r, (CR<6>R<7>)s-NR<6A>C(0)-(CR<6>R<7>)r, (CR<6>R<7>)S-C(0)NR<6A->(CR<5>R<7>)r, (CR6R7)s-NR6A-(CRsR7)r, i <CR<s>R<7>)s-S(0)2NR<BA->(CR<6>R<?>)r; Y<2>je C8.u cikloalkil, ili C8.i4 heterocikloalkil; gde Y2 je po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R<8>, OR<8>, S02R<a>, CO(0)R<9>, OH, F, Cl, Br i I; Z<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od R<1>je odsutan: R2 je, pri svakoj pojavi, nezavisno deuterijum ili C,.6alkil; R3 je odsutan; R<5>je pri svakoj pojavi nezavisno C?e alkil; R6A je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i Ci.6alkil;R<6>iR<7>su,<p>ri svakoj pojavi, nezavisno vodonik; R<8>je pri svakoj pojavi nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od Ci.6alkil. heterociklil i cikloalkil; gde R<8>Ci_salkil je po izboru supstituisan sa jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od R<16>, OR<16>, S02<R16>, i NHR<16>; Rk je pri svakoj pojavi nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od Ct-6alkil, C3-7heterocikloalkil, C3.7cikloalkil i Ci.shaloalkil; R<16>je pri svakoj pojavi nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1.4alkil, fenil, i heterocikloalkil; gde the R<16>C1.4alkil je po izboru supstituisan sa jednim supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od OCH3, OCH2CH2OCH3, i OCH2CH2NHCH3; q je 1 ili 2; s je 0 ili 1; rje 0 ili 1; gde zbir si rje 0 ili 1; mje 0: nje 0, 1, ili 2; i <p>je 0.
2. Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz zahteva 1, gde V<1>je pirolil, pirazolil, ili triazolil.
3. Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz zahteva 1, gde Y<1>je piridinil.
4.Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz zahteva 2, gde L1 je (CReR7)q; i Y<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od C8.h cikloalkil, i C8.14heterocikloalkil; gde R<6>i R<7>su, pri svakoj pojavi, vodonik; i q je 1 ili 2.
5. Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz zahteva 3, gde L<1>je (CR6R7)q; i Y<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od C8.14cikloalkil, i C8.n heterocikloalkil; gdeR<e>iR<7>, pri svakoj<p>ojavi, su vodonik; i q je 1 ili 2.
6. Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz zahteva 2, gde L<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od (CR<6>R<7>)s-S(0)2-(CR<s>R<7>)r, {CR<5>R7)S-C(0)NR<SA->(CR<e>R<7>)r, i (CR<6>R<7>)s-S(0)2NR<6A->(CR<6>R<7>)r; Y<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-i4cikloalkil, i Cs.-uheterocikloalkil; sje 0; rje 0 ili 1; R6A je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, i Ci_6alkil; iR<6>i R<7>, pri svakoj<p>ojavi, su vodonik.
7. Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz zahteva 3, gde L<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od (CR<6>R<7>)s-0-(CR<6>R<7>)r, (CR<6>R<7>)s-S-(CR<s>R<7>)r, (CR<6>R<7>)s-S(0)2-(CR<6>R<7>)r, (CR<e>R<7>)s-NR<6A>C(0)-(CR<6>R<7>)r, (CR<6>R<7>)s-C(0)NR<6A->(CR<6>R<7>)r, (CR<6>R<7>)3-NR<5A->(CR<6>R<7>)r, i (CR<6>R<7>)s-S(0)2NR<6A->{CR<6>R<7>)r; Y<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od Ca.14cikloalkil, i C8-14heterocikloalkil; s je 0; r je 0 ili 1; R<6A>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, i Ci-6alkil; i R<6>i R<70>su, pri svakoj<p>ojavi, vodonik.
8. Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz zahteva 1, izabrani iz grupe koju čine 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2<1 H)-il]-3-{1 - [triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil]-1H-pirazol-4-tl}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazoi-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[3,5-dimetil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-iimetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1.3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-[1-(spiro[3.5]non-7-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-hidroksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)pihdin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]-3-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-(2-metoksietoksi)triciklo(3.3.1.13 7]dec-1 -iljmetil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-[(3,5,7-trimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il)metil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-y1 ]-3-[1 -(triciklo[3.3.1,13 7]dec-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]pindin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-bromtriciklo[3.3.1.137]dec-1-il]metil>-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{[3-(propan-2-iloksi)triciklo[3.3.1.137]dec-1-il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7}dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-ii]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-iIkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3-{morfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13,7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il]metil)-5-metil-1 H-pirazo!-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1 - (thciklo[3.3.1.13J]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[{ciklopropilsulfonil)karbamoil]-5-[5-metil-1 -{triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetit)-1 H-pirazo!-4-il]piridin-2-il}-1 (2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-metil-1 - (tricikto[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetll)-1 H-pirazol-4-il]-6-{2H-tetrazol-5-il)piridin-2-i1}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1-(triciklo[3.3.1 13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirol-3-ii]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1-(tricik!o[3.3,1,1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-2'-{triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetoksi)-3,4'-bipiridin-2-karboksiina kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazof-2-iikarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]-3-[1-({3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3.4-dihidroizohino1in-2(1 HJ-in-S'-metil-Z'-^riciklofS.S.1.13 7]dec-1 -ilmetoksi)-3,4,-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinotin-2(1 H)-il]-3-{5-cijano-1 -[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-4-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -tlmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-6-[8-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetiltriciklo[3.3.1,1<3,7>]dec-1-il)metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1-{(3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinoiin-2{1H)-il]-3-{5-cijano-2-metil-1-[2-(tricikio[3.3.1.13 7]dec-1-fl)etil]-1 H-pirol-3-il}piridin-2-karboksilna kiselina; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-cijano-2-metil-1 -(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirol-3-il]-6-[(metilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-[5-cijano-2-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]-6-[(ciklopropilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{5-(1-([3-metoksitriciklo[3.3.1.137]dec-1-il]metil^ pirazol-4-il)-6-[(metilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-(1-{[3-metoksi-5,7-dimetiltriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; N-(1 (3-benzotiazoi-2-il)-2-{5-(1-{[3-metoksitriciklo[3,3.1.137]dec-1-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[(morfolin-4-ilsulfonil)karbamoil]piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(1-{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -it]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-6-[(trifluormetil)sulfonil3karbarrtoil}piridin-2-il]-1,2t3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-{6-[(ciklopropilsulfonil)karbamoil]-5-(1 -{[3-metoksitriciklo[3.3.1.13J]dec-1 -it]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(H)-i!]-3-{5-hlor-1-[triciklo[3.3-1.1373dec-lH il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-1 -metil-3.4-dihidroizohinoiin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)(1 1-2H2)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3^ il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamotl)-3.4-dihidroizohino!in-2(1 H)-il]-3-(1 -{[3-(2-metoksietoksi)triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazoi-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[1-(2-metoksietil)ciklooktil]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklot3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoi!)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)triciklo[3.3.1 137]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina: 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-(1 -{[2-(2-metoksietil)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]metii}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metii-1-(triciklo[3.3,1.137]dec-1 -ilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksiina kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-cijano-1-{[3-metoksitdciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il]metil}-2-met!l-1H-pirol-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-2'-[ciklooktil(metil)amino]-3'-metil-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1 137]dec-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il}metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H}-il]-3-[5-metil-1-({1-[2-(metilsulfonil)etoksi]ciklooktil}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-ii]-3-[5-metil-1 -{2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1 -(2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-H]-6-[8-([1,3]tiazolo[5,4-blpiridin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]pindin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-cijano-2-metil-1-(2-oksatriciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirol-3-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H}-il]-3-{5-cijano-2-metil-1-[(3-metil-2-oksatriciklo[3.3.1.13 7]dec-1-il)metil]-1H-pirol-3-il}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-[5-metil-1 - (triciklo[3.3.1,13J]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3,1.137]dec-1-ilsulfanil)-34'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 2-{6-[(metilsulfonil)karbamoil]-545-metil-1-(triciklo[3.3.1.137]dec-1-ilmetil)-1^ il]piridin-2-il}-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,34-tetrahidroizohinolin-8-karboksamid; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]-3'-metil-2'-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilamino)-34'-bipiridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-tl]piridin-2-karboksilna kiselina; 3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetil)-1 H-pirazoi-4-ii]-6-[8-([1,3]tiazolo[54-c]piridin-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{1-[(5-metoksispiro[2.5]okt-5-il)metil]-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2(1H)-ii]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}tuiciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -il]metil}-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(metilsulfoni0triciklot3.3.1 137]dec-1-il]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-[1-({3,5-dimetil-7-[2-(metilamino)etoksi]hiciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-il}metil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(5-metil-1-{[3-(2-{2-[2-{metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-iljmetil}-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[1-({8-[(benziloksi)karbonil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}metil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina; i 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-34-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(1-{[3,5-dimetil-7-(2-{2-[2-{metilamino)etoksi]etoksi}etoksi)triciklo[3-3.1.1<37>]dec-1-il3metil}-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-karboksilna kiselina.
9. Jedinjenje ili njegova terapijski prihvatljiva so gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]-3-{2-metil-4-[triciklo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbomoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1-ilmetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 - iimetoksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1 H)-il]-3{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -iloksi]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-1-ilamino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-{1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-cijano-3-[triciklo[3.3.1.13J]dec-1 -ilsulfanil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ii]-3-(2-metil-3-{[triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilkarbonil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilsulfamoil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilkarbonil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-{2-metil-3-[triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilkarbamoil]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[triciklo[3.3.1.1<3>'<7>]dec-1-ilmetil]amino}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]-3-[2-cijano-3-(triciklo[3.3.1.13 7]dec-1 -ilsulfonil)fenil]piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-( 1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-(2-metil-3-{metil[(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-2-il]karbamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbarnoil)-3,4-dihidrohinolin-2{1H)-il]-3-{2-metil-3-[metil(2-oksatriciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-ilkarbonil)amino]fenil}piridin-2-karboksilna kiselina; 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il)-3-{2-metil-3-{metil[(triciklo[3.3.1.13 7]dec-2-il]sulfamoil}fenil)piridin-2-karboksilna kiselina; i 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)yl]-6'-okso-1 '-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1'-6'-dihidro-3,3'-bipiridin-2-karboksilna kiselina.
10. 6-[8-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbamoil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]-3-[5-metil-1-(triciklo[3.3.1.1<37>]dec-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina ili njegova terapijski prihvatljiva so iz zahteva 8.
11. Farmaceutski preparat koji sadrži ekscipijent i terapijski delotvornu količinu jedinjenja i terapijski prihvatljivu so iz bilo koga od zahteva 1-10.
12. Jedinjenje ili terapijski prihvatljiva so iz bilo kog od zahteva 1-10 za upotrebu u lečenju karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma. mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, hronične limfocitine leukemije, mijeloma, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine
13. Jedinjenje ili terapijski prihvaljiva so iz bilo kog od zahteva 1-10, i terapijski delotvorna količina jednog dodatnog terapijskog sredstva ili više od jednog terapijskog sredstva za upotrebu u lečenju karcinoma bešike. karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma jajnika, hronične limfocitine leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, makrocelularnog karcinoma pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine.
RS20160954A 2011-10-14 2012-10-11 Derivati 8-karbamoil-2-(2,3-disupstituisanog pirid-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina kao sredstva za indukovanje apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti RS55342B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547162P 2011-10-14 2011-10-14
CN2012079012 2012-07-23
EP12780605.7A EP2766361B1 (en) 2011-10-14 2012-10-11 8-carbamoyl-2-(2,3-disubstituted pyrid-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PCT/US2012/059720 WO2013055897A1 (en) 2011-10-14 2012-10-11 8 - carbamoyl - 2 - (2,3- di substituted pyrid - 6 - yl) -1,2,3,4 -tetrahydroisoquinoline derivatives as apoptosis - inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55342B1 true RS55342B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=47116421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160954A RS55342B1 (sr) 2011-10-14 2012-10-11 Derivati 8-karbamoil-2-(2,3-disupstituisanog pirid-6-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina kao sredstva za indukovanje apoptoze za lečenje karcinoma i imunskih i autoimunskih bolesti

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP2766361B1 (sr)
JP (2) JP6155270B2 (sr)
KR (1) KR102019643B1 (sr)
AR (1) AR088327A1 (sr)
AU (2) AU2012322698A1 (sr)
BR (1) BR112014009053B1 (sr)
CA (1) CA2851364C (sr)
CL (1) CL2014000905A1 (sr)
CO (1) CO6950476A2 (sr)
CR (2) CR20200097A (sr)
CY (1) CY1118224T1 (sr)
DK (1) DK2766361T3 (sr)
DO (2) DOP2014000070A (sr)
EC (1) ECSP14000357A (sr)
ES (1) ES2598877T3 (sr)
GT (1) GT201400064A (sr)
HR (1) HRP20161319T1 (sr)
HU (1) HUE030589T2 (sr)
IL (1) IL231856A (sr)
LT (1) LT2766361T (sr)
ME (1) ME02514B (sr)
MX (1) MX356031B (sr)
MY (1) MY172723A (sr)
PE (1) PE20141282A1 (sr)
PH (2) PH12014500729A1 (sr)
PL (1) PL2766361T3 (sr)
PT (1) PT2766361T (sr)
RS (1) RS55342B1 (sr)
RU (1) RU2625315C2 (sr)
SG (1) SG11201401279XA (sr)
SI (1) SI2766361T1 (sr)
TW (1) TWI571466B (sr)
UA (1) UA115042C2 (sr)
UY (1) UY34382A (sr)
WO (1) WO2013055897A1 (sr)
ZA (1) ZA201402556B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN103987711B (zh) 2011-10-14 2016-08-24 艾伯维公司 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物
MX2017007629A (es) * 2014-12-09 2018-05-17 Abbvie Inc Compuestos inhibidores de bcl-xl que tienen una baja permeabilidad en las celulas y conjugados de anticuerpo-farmaco que los incluyen.
US20170182179A1 (en) * 2014-12-09 2017-06-29 Abbvie Inc. Antibody Drug Conjugates with Cell Permeable BCL-XL Inhibitors
CA2970161A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Abbvie Inc. Bcl-xl inhibitory compounds and antibody drug conjugates including the same
CN104473923B (zh) * 2014-12-29 2016-08-17 巩春智 一种防治慢性心力衰竭的药物组合物及其应用
WO2016131100A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating infectious diseases
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
AU2017277914A1 (en) * 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates
RS61828B1 (sr) * 2016-06-08 2021-06-30 Abbvie Inc Anti-b7-h3 antitela i antitelske konjugacije lekova
AU2017277534A1 (en) * 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-EGFR antibody drug conjugates
CR20180614A (es) * 2016-06-08 2019-07-29 Abbvie Inc Conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr
CA3027173A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-egfr antibody drug conjugates
AU2017277920A1 (en) * 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075644A2 (pt) * 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco
WO2018092064A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
WO2019000236A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
TW202002952A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療胰臟癌之abbv-621與抗癌劑之組合
AR119494A1 (es) * 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
EP4251209A1 (en) 2020-11-24 2023-10-04 Novartis AG Bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
KR20230170644A (ko) 2021-02-02 2023-12-19 르 라보레또레 쎄르비에르 선택적 bcl-xl protac 화합물 및 사용 방법
AU2023264537A1 (en) * 2022-05-06 2024-11-14 Treeline Biosciences, Inc. Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
CA3251489A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Treeline Biosciences, Inc. BCL-XL HETEROBFUNCTIONAL TETRAHYDROISOQUINOLINE DEGRADING AGENTS
US20250387504A1 (en) 2022-05-20 2025-12-25 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
US20250339547A1 (en) 2022-05-20 2025-11-06 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN119278203A (zh) * 2022-06-10 2025-01-07 成都先导药物开发股份有限公司 一种化合物及其在制备bcl-xl抑制剂中的用途
TW202540185A (zh) 2023-11-22 2025-10-16 法商施維雅藥廠 抗cd74抗體藥物結合物及其使用方法
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
EP1019385B1 (en) 1995-09-15 2004-01-14 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
CZ2003182A3 (cs) * 2000-06-21 2003-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty benzothiazolu
EP1583534A4 (en) 2002-12-20 2007-08-29 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
EP1737850B1 (en) 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
KR20100012031A (ko) 2007-04-19 2010-02-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
CA2747170C (en) * 2008-12-19 2017-07-18 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinoline derivatives and their uses to treat cancers and autoimmune disorders
AU2009335818A1 (en) * 2008-12-19 2011-07-21 Abbvie Inc. Compounds and methods of use
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
TWI561521B (en) * 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2014000070A (es) 2014-07-31
TW201319064A (zh) 2013-05-16
CR20140205A (es) 2014-07-17
CA2851364C (en) 2020-03-10
CO6950476A2 (es) 2014-05-20
GT201400064A (es) 2014-12-23
MX2014004556A (es) 2014-07-09
HK1200167A1 (zh) 2015-07-31
JP6155270B2 (ja) 2017-06-28
UY34382A (es) 2013-05-31
KR102019643B1 (ko) 2019-09-10
ME02514B (me) 2017-02-20
PH12015501498A1 (en) 2015-12-14
AU2012322698A1 (en) 2014-04-17
RU2625315C2 (ru) 2017-07-13
IL231856A0 (en) 2014-05-28
DK2766361T3 (en) 2016-12-05
JP6395893B2 (ja) 2018-09-26
ES2598877T3 (es) 2017-01-30
AU2017206246B2 (en) 2018-07-26
IL231856A (en) 2017-07-31
WO2013055897A1 (en) 2013-04-18
EP2766361A1 (en) 2014-08-20
CL2014000905A1 (es) 2014-09-22
MX356031B (es) 2018-05-09
PH12015501498B1 (en) 2018-03-14
CA2851364A1 (en) 2013-04-18
UA115042C2 (uk) 2017-09-11
TWI571466B (zh) 2017-02-21
CY1118224T1 (el) 2017-06-28
JP2017197530A (ja) 2017-11-02
SI2766361T1 (sl) 2016-11-30
PH12014500729A1 (en) 2014-05-12
PE20141282A1 (es) 2014-10-26
HRP20161319T1 (hr) 2016-12-16
RU2014119250A (ru) 2015-11-20
NZ623100A (en) 2016-04-29
HUE030589T2 (en) 2017-05-29
ECSP14000357A (es) 2015-11-30
LT2766361T (lt) 2016-11-10
JP2014530238A (ja) 2014-11-17
BR112014009053B1 (pt) 2022-03-29
MY172723A (en) 2019-12-11
PL2766361T3 (pl) 2017-03-31
ZA201402556B (en) 2017-09-27
AR088327A1 (es) 2014-05-28
BR112014009053A2 (pt) 2017-06-13
CR20200097A (es) 2020-03-31
SG11201401279XA (en) 2014-05-29
AU2017206246A1 (en) 2017-08-10
KR20140075793A (ko) 2014-06-19
DOP2019000022A (es) 2019-02-15
PT2766361T (pt) 2016-10-27
EP2766361B1 (en) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11786519B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2017206246B2 (en) 8 - carbamoyl - 2 - (2 , 3 - disubstituted pyrid - 6 - yl) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahydroisoquinoline derivatives as apoptosis - inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI634118B (zh) 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
ES2699966T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunes y autoinmunes
NZ623100B2 (en) 8 - carbamoyl - 2 - (2,3- di substituted pyrid - 6 - yl) -1,2,3,4 -tetrahydroisoquinoline derivatives as apoptosis - inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HK1200167B (en) 8-carbamoyl-2-(2,3-disubstituted pyrid-6-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases