TW201319065A - 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 - Google Patents
用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201319065A TW201319065A TW101137132A TW101137132A TW201319065A TW 201319065 A TW201319065 A TW 201319065A TW 101137132 A TW101137132 A TW 101137132A TW 101137132 A TW101137132 A TW 101137132A TW 201319065 A TW201319065 A TW 201319065A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pyridine
- carboxylic acid
- benzothiazol
- methyl
- pyrazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本發明揭示抑制抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之活性的化合物、含有該等化合物之組合物及治療其中表現抗細胞凋亡BcL-xL蛋白之疾病的方法。
Description
本發明係關於抑制抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之活性的化合物、含有該等化合物之組合物及治療其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的方法。
本申請案主張於2011年10月14日申請之美國臨時申請案第61/547165號的優先權,該臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。
細胞凋亡被認為是一種維持所有活物種之組織恆定的基本生物過程。尤其在哺乳動物中,已顯示其調節早期胚胎發育。在生命之以後時間,細胞死亡為一種移除潛在危險之細胞(例如攜帶癌症缺陷之細胞)的預設機制。已揭露若干細胞凋亡路徑,且最重要的一個路徑涉及Bcl-2蛋白家族,該等蛋白質為細胞凋亡之粒線體(亦稱為「固有」)路徑之關鍵調節劑。參見Danial,N.N.及Korsmeyer,S.J.Cell(2004)116,205-219。同源結構域BH1、BH2、BH3及BH4為此蛋白家族之特徵。Bcl-2蛋白家族可依據各蛋白質含有之同源結構域數目以及其生物活性(亦即其具有促細胞凋亡還是抗細胞凋亡功能)而進一步分為三個子族。
第一子群含有具有全部4個同源結構域(亦即BH1、BH2、BH3及BH4)之蛋白質。其綜合作用為抗細胞凋亡,亦即保護細胞免於開始細胞死亡過程。諸如Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1及Bfl-1/A1之蛋白質為此第一子群之成
員。屬於第二子群之蛋白質含有三個同源結構域BH1、BH2及BH3,且具有促細胞凋亡作用。此第二子群之兩種主要代表性蛋白質為Bax及Bak。最後,第三子群由僅含有BH3結構域之蛋白質構成,且此子群之成員通常稱為「僅含BH3之蛋白」。其對細胞之生物作用為促細胞凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf及Puma為此第三蛋白子族之實例。Bcl-2家族蛋白調節細胞死亡之確切機制仍未完全知曉,且瞭解此機制為科學界中之一個活躍研究領域。在Bcl-2家族蛋白調節細胞死亡之一個假設中,僅含BH3之蛋白依據其調節功能而進一步分類為「活化劑」(例如Bim及Bid)或「敏化劑」(例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf及Puma)蛋白。
組織恆定之關鍵在於實現細胞中此三個蛋白子群之間相互作用的微妙平衡。近來之研究已試圖闡明Bcl-2家族蛋白之促細胞凋亡及抗細胞凋亡子群相互作用以使細胞發生漸進式細胞死亡的機制。在細胞中接收到細胞內或細胞外信號後,僅含BH3之蛋白發生轉譯後或轉錄活化。僅含BH3之蛋白為細胞凋亡級聯之主要誘發劑,該細胞凋亡級聯包括活化細胞中粒線體膜上之促細胞凋亡蛋白Bax及Bak作為一個步驟。在已錨定粒線體膜或遷移至此膜之Bax及/或Bak活化後,Bax及/或Bak發生寡聚,引起粒線體外膜滲透(MOMP)、細胞色素C釋放及效應卡斯蛋白酶下游活化,最終引起細胞凋亡。一些研究者假設某些僅含BH3之蛋白(例如Puma、Bim、Bid)為「活化劑」,因為此等蛋白質直
接嚙合促細胞凋亡蛋白Bax及Bak以開始MOMP,而其他僅含BH3之蛋白(例如Bad、Bik及Noxa)為「敏化劑」且藉由結合抗細胞凋亡蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)且替換及「解放」「活化劑」僅含BH3之蛋白而間接誘發Bax及Bak寡聚,該等「活化劑」僅含BH3之蛋白隨後結合於促細胞凋亡蛋白(例如Bax、Bak)且活化其,從而誘發細胞死亡。其他研究者提出抗細胞凋亡蛋白直接嚙合且螯合Bax及Bak,且所有僅含BH3之蛋白質藉由結合於抗細胞凋亡蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1),引起Bax及Bak釋放,從而調節此相互作用。參見Adams,J.M.及Cory S.Oncogene(2007)26,1324-1337;Willis,S.N.等人,Science(2007)315,856-859。雖然抗細胞凋亡及促細胞凋亡Bcl-2家族蛋白調節細胞凋亡之確切相互作用仍然在討論中,但大量科學證據表明,抑制僅含BH3之蛋白與抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白結合之化合物促進細胞中之細胞凋亡。
失調的細胞凋亡路徑已與許多重大疾病之病理學相關聯,該等重大疾病諸如神經退化性病狀(上調之細胞凋亡),諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease);及增生性疾病(下調之細胞凋亡),諸如癌症、自體免疫疾病及促血栓形成病狀。
在一個態樣中,下調之細胞凋亡(且更特定言之Bcl-2蛋白家族)與癌症惡性疾病發作相關之關聯已揭露一種靶向此仍難以捉摸之疾病的新穎方式。研究已顯示例如抗細胞
凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xL在許多癌細胞類型中過度表現。參見Zhang J.Y.,Nature Reviews/Drug Discovery,(2002)1,101;Kirkin,V.等人,Biochimica et Biophysica Acta(2004)1644,229-249;及Amundson,S.A.等人,Cancer Research(2000)60,6101-6110。此失調之作用為使改變之細胞存活,否則該等細胞在通常情況下已發生細胞凋亡。此等與未調節增生相關聯之缺陷的重複據信為癌發展之起點。另外,研究已顯示僅含BH3之蛋白在患病動物中表現時可充當腫瘤抑制因子。
此等發現以及大量其他發現使得在靶向癌症之藥物發現中可能出現新策略。若可模擬僅含BH3之蛋白之作用的小分子能夠進入細胞且戰勝抗細胞凋亡蛋白過度表現,則其可重調細胞凋亡過程。此策略可具有如下優點:其可減輕抗藥性之問題,抗藥性通常為細胞凋亡失調之後果(異常存活)。
研究者亦已證明血小板亦含有必要的細胞凋亡機構(例如Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、細胞色素c、卡斯蛋白酶-9、卡斯蛋白酶-3及APAF-1)以便經由固有的細胞凋亡路徑執行漸進式細胞死亡。雖然循環血小板產生為一個正常的生理過程,但許多疾病係由血小板過量或血小板不良活化引起或加重。以上表明,能夠抑制血小板中抗細胞凋亡蛋白及降低哺乳動物中血小板數目之治療劑可能適用於治療促血栓形成病狀及特徵為血小板過量或血小板不良活化之疾病。
已研發出一類小分子僅含BH3之蛋白模擬物,亦即ABT-737及ABT-263,該等模擬物堅固地結合於抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之子集,包括Bcl-2、Bcl-w及Bcl-xL,但僅僅微弱地結合於Mcl-1及A1,且展現基於機制之細胞毒性。此等化合物在動物研究中進行測試且證明作為單一藥劑在某些異種移植模型中具有細胞毒性活性,以及當組合使用時增強許多化學治療劑對其他異種移植模型之作用。參見Tse,C.等人,Cancer Res(2008)68,3421-3428;及van Delft,M.F.等人,Cancer Cell(2006)10,389-399。此等活體內研究表明抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白之抑制劑可用於治療與失調細胞凋亡路徑相關之疾病。
抗細胞凋亡Bcl-2蛋白家族成員之天然表現量在不同細胞類型中有所不同。舉例而言,在初期血小板中,Bcl-xL蛋白高度表現且在調節血小板之細胞死亡(壽命)中起重要作用。此外,在某些癌細胞類型中,癌細胞之存活歸因於由一或多種抗細胞凋亡Bcl-2蛋白家族成員過度表現所引起的細胞凋亡路徑失調。鑒於Bcl-2蛋白家族在調節癌細胞與正常(亦即非癌)細胞之細胞凋亡中之重要作用以及Bcl-2家族蛋白表現所公認之細胞類型間變化性,宜具有一種小分子抑制劑,其選擇性地靶向且較佳結合於一種類型抗細胞凋亡Bcl-2蛋白或其子集,例如在某一癌症類型中過度表現之抗細胞凋亡Bcl-2家族成員。此類選擇性化合物藉由尤其提供例如選擇給藥方案之靈活性,降低在正常細胞中之靶上毒作用(例如已在Bcl-2缺乏小鼠中觀測到
淋巴球減少症),亦可在臨床環境中具有某些優勢。參見Nakayama,K.等人,PNAS(1994)91,3700-3704。
鑒於上述,此項技術中需要可選擇性地抑制一種類型抗細胞凋亡Bcl-2蛋白(例如Bcl-xL抗細胞凋亡蛋白)或其子集之活性的小分子治療劑。本發明至少滿足此需要。
因此,本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽,該等化合物具有式(I)
或其治療上可接受之鹽,其中X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代;Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基;視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、
NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Rr及I組成之群之取代基取代;或
L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環;R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;
R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立
地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群;且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群;或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基;Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群;其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基視情況經芳基、雜環基、環烷基或環烯基取代;R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群;R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群;R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔
基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群;其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代;q為1、2或3;s為0、1、2或3;r為0、1、2或3;其中s與r之和為0、1或2;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。
在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基。
在式(I)之另一實施例中,Y1為吡啶基或苯基。
在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基;其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡
咯基、吡唑基或三唑基,且X為苯并[d]噻唑基;其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡啶基或苯基,且X為苯并[d]噻唑基;其視情況經1、2、3或4個R4取代。
在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基、吡唑基或三唑
基;且Z1為、或。在式(I)之另一實施例
中,Y1為吡啶基或苯基;且Z1為、或。
在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基;L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基、C5-6雜芳基及C3-7雜環烷基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡啶基或苯基;L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基、C5-6雜芳基及C3-7雜環烷基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基;L1係選自由(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡啶基或苯基;L1係選自由(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;s為0;
r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
另一實施例係關於具有式(I)之化合物,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-[1-(3-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲醯基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(嗎啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-{1-[(1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,3-二甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯甲基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基胺基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-
基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6,6'-雙[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3,3'-聯吡啶-2,2'-二甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-[甲基(苯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,3-二甲基-1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚
基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-環己基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]環庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環己基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3'-氰基-2'-[環己基(甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羥基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二羥基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基胺基)環己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(環己基羰基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基環己基)羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(環己基磺醯基)(甲基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(哌啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸;及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之
鹽及前藥之鹽。
另一實施例係關於一種用於治療以下疾病之組合物:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該組合物包含賦形劑及治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於一種治療患者之以下疾病的方法:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於一種治療患者之以下疾病的方法:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該方法包含向該患者投與治
療有效量之式(I)化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
除非本文中另外定義,否則與本發明結合使用之科技術語應具有一般技術者通常所瞭解之含義。該等術語之含義及範疇應為明確的,然而,若有任何潛在的含義不明確,則本文中所提供之定義優先於任何詞典或外加定義。在本申請案中,除非另作說明,否則使用「或」意謂「及/或」。此外,使用術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)並不具有限制性。關於在本專利申請案(包括申請專利範圍)中使用措辭「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「包含(comprising)」,申請者表示除非上下文另外要求,否則該等措辭根據以下基礎及明確瞭解使用:其應理解為包括性地而非排他性地,且申請者意欲在解釋本專利申請案(包括下文申請專利範圍)時均如此理解該等措辭中之每一者。對於在本文中任何取代基或本發明化合物或任何其他式中出現一次以上的變數,每次出現時其定義與在所有其他出現時其定義無關。僅當取代基之組合產生穩定化合物時才可允許該等組合。穩定化合物為可自反應混合物以適用純度分離之化合物。
應瞭解本文中所有組合均維持適當價數,具有一個以上原子之單價部分經由其左端連接,且二價部分自左至右描
寫。
如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用,除非相反地說明,否則以下術語具有所指示之含義:術語「烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂通常含有1至約10個碳原子,或在另一實施例中,1至約8個碳原子,在另一實施例中,1至約6個碳原子,且在另一實施例中,1至約4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基取代基。該等取代基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基及其類似基團。
術語「烯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有一或多個雙鍵及通常2至約10個碳原子,或在另一實施例中,2至約8個碳原子,在另一實施例中,2至約6個碳原子,且在另一實施例中,2至約4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基取代基。該等取代基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基及其類似基團。
術語「炔基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有一或多個參鍵及通常2至約10個碳原子,或在另一實施例中,2至約8個碳原子,在另一實施例中,2至約6個碳原子,且在另一實施例中,2至約4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基取代基。該等取代基之實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基及3-丁炔基及其類似基團。
術語「碳環基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含
有3至14個碳環原子(「環原子」為結合在一起形成環狀取代基之環的原子)之飽和環狀(亦即「環烷基」)、部分飽和環狀(亦即「環烯基」)或完全不飽和(亦即「芳基」)烴基取代基。碳環基可為單一環(單環)或多環結構。
碳環基可為單一環結構,其通常含有3至8個環原子,更通常3至6個環原子,且甚至更通常5至6個環原子。該等單一環碳環基之實例包括環丙基(環丙烷基)、環丁基(環丁烷基)、環戊基(環戊烷基)、環戊烯基、環戊二烯基、環己基(環己烷基)、環己烯基、環己二烯基、環辛烷基及苯基。或者,碳環基可為多環(亦即可含有一個以上環)。多環碳環基之實例包括橋連、稠合及螺環碳環基。在螺環碳環基中,一個原子為兩個不同環所共有。螺環碳環基之實例包括螺戊烷基、螺[3.5]壬烷基及螺[2.5]辛烷基。在橋連碳環基中,環共享至少兩個共用不相鄰原子。橋連碳環基之實例包括二環[2.2.1]庚烷基、二環[2.2.1]庚-2-烯基及金剛烷基(三環[3.3.1.13,7]癸烷基)。在稠環碳環基系統中,兩個或兩個以上環可稠合在一起,使得兩個環共享一個共用鍵。二或三稠環碳環基之實例包括萘基、四氫萘基(萘滿基)、茚基、茚滿基(二氫茚基)、蒽基、菲基及十氫萘基。
術語「環烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有3至14個碳環原子之飽和環狀烴基取代基。環烷基可為單一碳環,其通常含有3至8個碳環原子且更通常含有3至6個環原子。單一環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。或者,環烷基可為多環
或含有一個以上環。多環環烷基之實例包括橋接、稠合及螺環碳環基。橋連環烷基之實例包括金剛烷基(三環[3.3.1.13,7]癸烷基)及二環[3.1.1]庚烷基。
術語「Cx-Cy環烷基」意謂含有x至y個碳原子之環烷基環系統。舉例而言,「C3-C7環烷基」意謂含有3至7個碳原子之環烷基環系統。
術語「環烯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有3至14個碳環原子之部分飽和環狀烴基取代基。環烯基可為單一碳環,其通常含有3至8個碳環原子且更通常含有4至6個環原子。單一環環烯基之實例包括環戊烯基及環己烯基。或者,環烯基可為多環或含有一個以上環。多環環烯基之實例包括橋接、稠合及螺環碳環基。橋連環烯基之實例包括[2.2.1]庚-2-烯基。
術語「Cx-Cy環烯基」意謂含有x至y個碳原子之環烯基環系統。舉例而言,「C4-C7環烯基」意謂含有4至7個碳原子之環烯基環系統。
術語「芳基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有6至14個碳環原子之芳族碳環基。芳基可為單環或多環(亦即可含有一個以上環)。在多環芳環情況下,僅多環系統之一個環需要為不飽和而剩餘環可為飽和、部分飽和或不飽和。芳基之實例包括苯基、萘基、茚基、茚滿基及四氫萘基。
術語「伸雜芳基」意謂二價雜芳烴。
術語「伸芳基」意謂二價芳烴。
術語「伸苯基」意謂二價苯。
在一些情況下,取代基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基)中碳原子數目由字首「Cx-Cy」指示,其中x為碳原子之最小數目,且y為碳原子之最大數目。因此,舉例而言,「C1-C6烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基。進一步說明,「C3-C8環烷基」意謂含有3至8個碳環原子之飽和烴基環。
術語「Cx-y分支鏈烷基」意謂含有x至y個碳之飽和烴基取代基,其中經由二烷基三價碳基或三烷基四價碳基連接。該等取代基之實例包括異戊烷基(戊烷-3-基)、新戊烷基(2,2-二甲基丙烷-2-基)、庚烷-4-基及2,6-二甲基庚烷-4-基。
術語「C3-11分支鏈烷基」意謂含有3至11個碳之飽和烴基取代基,其中經由二烷基三價碳基或三烷基四價碳基連接。
術語「氫」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂氫基,且可描寫成-H。
術語「羥基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-OH。
術語「羧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-OH。
術語「胺基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-NH2。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂氟基(其可描繪為-F)、氯基(其可描繪為-Cl)、溴基(其可描繪為-Br)或碘基(其可描繪為-I)。
若取代基描述為「經取代」,則非氫基代替取代基之碳或氮上之氫基。因此,舉例而言,經取代之烷基取代基為其中至少一個非氫基代替烷基取代基上之氫基的烷基取代基。舉例說明,單氟烷基為經一個氟基取代之烷基,且二氟烷基為經兩個氟基取代之烷基。應認識到,若取代基上有一個以上取代,則各非氫基可為相同或不同的(除非另作說明)。
若取代基描述為「視情況經取代」,則取代基可(1)未經取代或(2)經取代。若取代基描述為視情況經至多特定數目之非氫基取代,則取代基可(1)未經取代;或(2)經至多該特定數目之非氫基取代或經至多取代基上可取代位置之最大數目的非氫基(兩個數目中之一較小者)取代。因此,舉例而言,若取代基描述為視情況經至多3個非氫基取代之雜芳基,則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經數目至多僅與雜芳基具有之可取代位置數相同的非氫基取代。舉例說明,四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基取代。進一步舉例說明,若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫基取代,則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基取代,而二級胺基氮將視情況經至多僅1個非氫基取代。
本專利申請案可互換地使用術語「取代基」與「基」。
字首「鹵基」指示該字首所連接之取代基經一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。舉例而言,鹵烷基意謂至少一個氫基經鹵素基團置換之烷基取代基。鹵烷基之實例包括氯
甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1,1,1-三氟乙基。應認識到,若取代基經一個以上鹵素基團取代,則該等鹵基可為相同或不同的(除非另作說明)。
字首「全鹵」指示該字首所連接之取代基上的每個氫基均經獨立選擇之鹵素基團置換,亦即取代基上之各氫基均經鹵素基團置換。若所有鹵素基團均相同,則該字首通常確定該鹵素基團。因此,舉例而言,術語「全氟」意謂該字首所連接之取代基上的每個氫基均經氟基取代。舉例說明,術語「全氟烷基」意謂其中氟基代替各氫基之烷基取代基。
術語「羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-。
術語「胺基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-NH2。
術語「側氧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂(=O)。
術語「氧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂醚取代基,且可描寫成-O-。
術語「羥基烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-烷基-OH。
術語「烷基胺基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-烷基-NH2。
術語「烷氧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂烷基醚取代基,亦即-O-烷基。此類取代基之實例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、
異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語「烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-烷基。
術語「胺基烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-烷基-NH2。
術語「烷氧基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-O-烷基。
術語「碳環基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-碳環基。
同樣,術語「雜環基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-雜環基。
術語「碳環基烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-烷基-碳環基。
同樣,術語「雜環基烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-烷基-雜環基。
術語「碳環基氧基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-O-碳環基。
術語「碳環基烷氧基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-O-烷基-碳環基。
術語「硫基」或「硫雜」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂經硫基置換,亦即硫醚取代基意謂其中二價硫原子代替醚氧原子之醚取代基。此類取代基可描寫成-S-。舉例而言,「烷基-硫基-烷基」意謂-烷基-S-烷基(烷基-硫基-烷基)。
術語「硫醇」或「氫硫基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂氫硫基取代基,且可描寫成-SH。
術語「(硫代羰基)」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂其中氧原子經硫置換之羰基。此類取代基可描寫成-C(S)-。
術語「磺醯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-S(O)2-。
術語「胺基磺醯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-S(O)2-NH2。
術語「亞磺醯基」或「亞碸基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-S(O)-。
術語「雜環基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有總共3至14個環原子之飽和(亦即「雜環烷基」)、部分飽和(亦即「雜環烯基」)或完全不飽和(亦即「雜芳基」)環結構。至少一個環原子為雜原子(亦即氧、氮或硫),其餘環原子獨立地選自由碳、氧、氮及硫組成之群。雜環基可為單一環(單環)或多環結構。
雜環基可為單一環,其通常含有3至7個環原子,更通常3至6個環原子,且甚至更通常5至6個環原子。單一環雜環基之實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啶基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁
二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋呫基)或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基)、1,4-二噁烷基、二氧硫代嗎啉基、噁噻唑基、氧硫唑基、氧硫雜環戊烷基、哌喃基、二氫哌喃基、硫代哌喃基、四氫硫代哌喃基、吡啶基(吖嗪基)、哌啶基、二嗪基(包括噠嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基及1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、嗎啉基、氮呯基、氧呯基、硫呯基、二氮呯基、吡啶酮基(包括吡啶-2(1H)-酮基及吡啶-4(1H)-酮基)、呋喃-2(5H)-酮基、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1H)-酮基及嘧啶-4(3H)-酮基)、噁唑-2(3H)-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、噠嗪-3(2H)-酮基及吡嗪-2(1H)-酮基。
或者,雜環基可為多環(亦即可含有一個以上環)。多環雜環基之實例包括橋接、稠合及螺環雜環基。在螺環雜環基中,一個原子為兩個不同環所共有。在橋連雜環基中,環共享至少兩個共用不相鄰原子。橋連雜環基之實例包括2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷。在稠環雜環基中,兩個或兩個以上環可稠合在一起,使得兩個環共享一個共用鍵。含
有兩個或三個環之稠環雜環基之實例包括咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(包括咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基及噻唑并[4,5-c]吡啶基)、吲哚嗪基、哌喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)及喋啶基。稠環雜環基之其他實例包括苯并稠合雜環基,諸如二氫烯基、四氫異喹啉基、吲哚基、異吲哚基(異苯并唑基、假異吲哚基)、偽吲哚基(indoleninyl)(假吲哚基)、異吲唑基(苯并吡唑基)、苯并嗪基(包括喹啉基(1-苯并嗪基)或異喹啉基(2-苯并嗪基))、酞嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并哌喃基(包括烷基或異烷基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并[d]噻唑基及苯并異噁嗪基(包括1,2-苯并異噁嗪基或1,4-苯并異噁嗪基)。
術語「雜環烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂飽和雜環基。
術語「Cx-Cy雜環烷基」意謂含有x至y個環原子之雜環烷基環系統。舉例而言,「C3-C7雜環烷基」意謂含有3至7個環原子之雜環烷基環系統。
術語「雜環烯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂
部分飽和雜環基。
術語「Cx-Cy雜環烯基」意謂含有x至y個環原子之雜環烯基環系統。舉例而言,「C3-C7雜環烯基」意謂含有3至7個環原子之雜環烯基環系統。
術語「雜芳基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有5至14個環原子之芳族雜環基。雜芳基可為單個環或2個或3個稠環。雜芳基之實例包括6員環取代基,諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基;5員環取代基,諸如三唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基及異噻唑基;6/5員稠環取代基,諸如咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(包括咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基及噻唑并[4,5-c]吡啶基)、苯并[d]噻唑基、苯并硫代呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基及蒽基(anthranilyl);及6/6員稠環,諸如苯并哌喃基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基及苯并噁嗪基。雜芳基亦可為具有芳族(4N+2 π電子)共振結構之雜環,諸如吡啶酮基(包括吡啶-2(1H)-酮基及吡啶-4(1H)-酮基)、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1H)-酮基及嘧啶-4(3H)-酮基)、噠嗪-3(2H)-酮基及吡嗪-2(1H)-酮基。
術語「Cx-Cy雜芳基」意謂含有x至y個環原子之雜芳基
環系統。舉例而言,「C5-C6雜芳基」意謂含有5至6個環原子之雜芳基環系統。
術語「伸雜芳基」意謂二價雜芳基。
連接於多組分取代基之字首僅應用於第一組分。舉例而言,術語「烷基環烷基」含有兩組分:烷基及環烷基。因此,C1-C6烷基環烷基上之C1-C6字首意謂烷基環烷基之烷基組分含有1至6個碳原子;C1-C6字首並不描述環烷基組分。進一步舉例說明,鹵烷氧基烷基上之字首「鹵」指示僅烷氧基烷基取代基之烷氧基組分經一或多個鹵素基團取代。若鹵素取代或者或另外出現在烷基組分上,則取代基代之以描述為「經鹵素取代之烷氧基烷基」而非「鹵烷氧基烷基」。且最終,若鹵素取代僅可能出現在烷基組分上,則取代基代之以描述為「烷氧基鹵烷基」。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指減輕或去除疾病及/或其伴隨症狀的方法。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病及/或其伴隨症狀發作或阻礙個體患病之方法。如本文中所用,「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」亦包括延遲疾病及/或其伴隨症狀發作及降低個體患病之風險。
術語「治療有效量」係指投與之化合物足以在一定程度上預防一或多種治療之病狀或病症之症狀發展或減輕該等症狀的量。
術語「調節」係指化合物增強或減弱激酶功能或活性之能力。如本文所用,呈各種形式之「調節」意欲涵蓋與激酶有關之活性的拮抗作用、促效作用、部分拮抗作用及/或部分促效作用。激酶抑制劑為例如結合、部分或完全阻斷刺激、減少、防止、延遲活化、不活化、去敏化或下調信號轉導之化合物。激酶活化劑為例如結合、刺激、增加、打開、活化、促進、增強活化、敏化或上調信號轉導之化合物。
如本文中所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分之產品以及直接或間接由規定量之規定成分之組合產生的任何產品。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「個體」在本文中定義為包括動物,諸如哺乳動物,包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中,個體為人類。
如本文所用之術語「NH保護基」意謂三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苯甲氧基羰基、對硝基苯甲基羰基、鄰溴苯甲氧基羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯基乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、第三戊氧基羰基、第三丁氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲基-氧基羰基、4-(苯偶氮基)苯甲氧基羰基、2-呋喃甲基-氧基羰基、二苯基甲氧基羰
基、1,1-二甲基丙氧基-羰基、異丙氧基羰基、酞醯基、丁二醯基、丙胺醯基、白胺醯基、1-金剛烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、亞苄基、2-羥基亞苄基、2-羥基-5-氯亞苄基、2-羥基-1-萘基-亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧基亞環己基、二苯基磷醯基、二苯甲基磷醯基、5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯基-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三苯基矽烷基。
如本文所用之術語「C(O)OH保護基」意謂甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、第三丁基、苯基、萘基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、雙(對甲氧基苯基)甲基、乙醯基甲基、苯甲醯基甲基、對硝基苯甲醯基甲基、對溴苯甲醯基甲基、對甲烷磺醯基苯甲醯基甲基、2-四氫哌喃基2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯-乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、鄰苯二醯亞胺基甲基、丁二醯亞胺基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基
矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基及第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
如本文所用之術語「OH或SH保護基」意謂苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基、4-溴苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦醯基)乙氧基羰基、2-呋喃甲基氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、S-苯甲基硫基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苯甲基(苯基甲基)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫基哌喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苯甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三
丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基及第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
幾何異構體可存在於本發明之化合物中。本發明之化合物可含有呈E或Z組態之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵,其中術語「E」表示較高次序(higher order)的取代基在碳碳或碳氮雙鍵之相對側且術語「Z」表示較高次序的取代基在碳碳或碳氮雙鍵之同一側,如根據坎-殷高-普利洛優先法則(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rule)確定。本發明之化合物亦可以「E」與「Z」異構體之混合物形式存在。環烷基或雜環烷基周圍之取代基有時稱為具有順式或反式組態。
本發明之化合物可含有呈R或S組態之不對稱取代之碳原子,其中術語「R」及「S」如IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10所定義。具有等量R及S組態之不對稱取代之碳原子的化合物在該等碳原子上外消旋的。一種組態相較於另一種組態過量之原子歸為以較高量存在之組態,較佳為約85%-90%過量,更佳為約95%-99%過量,且甚至更佳為超過約99%過量。因此,本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構體以及相對及絕對立體異構體之混合物。
本發明之化合物可以含有一或多個原子質量或質量數不同於自然界中最大量存在之原子質量或質量數之原子的同
位素標記或增濃形式存在。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘之原子的同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素之化合物在本發明之範疇內。
在另一實施例中,同位素標記化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明之同位素標記化合物可由一般技術者所熟知之通用方法製備。該等同位素標記化合物宜藉由執行在本文所揭示之實例及流程中揭示之程序,用可易得到的同位素標記試劑取代未標記試劑來製備。在一些情況下,化合物可用同位素標記試劑處理以將正常原子交換為其同位素,例如可在諸如D2SO4/D2O之含氘酸作用下將氫交換為氘。除上述外,相關程序及中間物揭示於例如Lizondo,J等人,Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,S J等人,J Med Chem,39(3),673(1996);Mallesham,B等人,Org Lett,5(7),963(2003);PCT公開案WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754;美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號;及美國專利申請公開案20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416及20090082471,該等方法以引用的方式併入本文中。
本發明之同位素標記化合物可用作標準在結合分析中確
定Bcl-xL抑制劑之有效性。含有同位素之化合物已用於醫藥研究中以藉由評估未經同位素標記之母體化合物之作用機制及代謝路徑來研究化合物之活體內代謝歸宿(Blake等人,J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。該等代謝研究在安全有效之治療藥物的設計中具有重要性,因為在活體內活性化合物投與患者,或因為由母體化合物產生之代謝物經證明是有毒或致癌的(Foster等人,Advances in Drug Research第14卷,第2-36頁,Academic press,London,1985;Kato等人,J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
另外,含有非放射性同位素之藥物(諸如稱為「重藥」之氘化藥物)可用於治療與Bcl-xL活性相關之疾病及病狀。使化合物中存在之同位素量增加至其天然豐度以上稱為增濃。富集量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100 mol%。已實現用至多約15%正常原子置換重同位素且在包括齧齒動物及狗之哺乳動物中維持數天至數週之時間,且觀測到之副作用最小(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770;Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84:736;Czakja D M等人,Am.J.Physiol.1961 201:357)。發現用氘在人類體液(human fluid)中劇烈置換高達15%至23%不導致毒性(Blagojevic N等人,
「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及Harling O編輯,1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125-134頁;Diabetes Metab.23:251(1997))。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理-化學特性,諸如pKa及脂質溶解性。若同位素取代影響涉及配位體-受體相互作用之區域,則此等作用及變化可影響藥物分子之藥效反應。儘管經穩定同位素標記之分子的一些物理特性不同於未標記分子,但化學及生物特性相同,其中有一個重要特性例外:因為重同位素之質量增加,所以涉及重同位素與另一原子之任何鍵可能比輕同位素與該原子之間的鍵強。因此,相對於無同位素的化合物,在代謝或酶轉化位點處併入同位素將減緩該等反應,從而可能改變藥物動力學型態或功效。
式(I)化合物中X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p之適合基團獨立選擇。本發明之所述實施例可組合。該組合涵蓋於且在本發明之範疇內。舉例而言,預期X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p中任一者之實施例可與針對X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p中任何其他所定義之實施例組合。
因此,本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或及其治療上可接受之鹽、其代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽,該等化合物具有式(I)
其中X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代;Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基;視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且
Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、
NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成
選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環;R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6
炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群;且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群;或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基;Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6
炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群;其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基視情況經芳基、雜環基、環烷基或環烯基取代;R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群;R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群;R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群;其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代;
q為1、2或3;s為0、1、2或3;r為0、1、2或3;其中s與r之和為0、1或2;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。
在式(I)之一個實施例中,m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。在式(I)之另一實施例中,n為0或1。在式(I)之另一實施例中,n為0或1;且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(I)之另一實施例中,m、n及p為0。
在式(I)之一個實施例中,X為雜芳基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為雜芳基,其未經取代。在式(I)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(I)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(I)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶
基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其未經取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并
[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(I)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其未經取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(I)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(I)之一個實施例中,Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、
C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
在式(I)之另一實施例中,Z1為、、
在式(I)之另一實施例中,Z1為、或。
在式(I)之另一實施例中,Z1為。
在式(I)之一個實施例中,Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基;視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、
SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。在式(I)之另一實施例中,Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基;視情況稠合於1或2個選自由C5-6雜芳烴及C3-8雜環烷組成之群之環;其中Y1視情況經1或2個獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡啶基或苯基。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡唑基。在式(I)之另一實施例中,Y1為三唑基。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡啶基。在式(I)之另一實施例中,Y1為苯基。在式(I)之另一實施例中,Y1為吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基;其中由Y1表示之吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基及苯基視情況經1或2個獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(I)之一個實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7
環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、
SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(I)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(I)之另一實施例中,L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
在式(I)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;q
為1、2或3;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(I)之一個實施例中,X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1或2個R4取代;Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基;視情況稠合於1個選自由C5-6雜芳烴及C3-8雜環烷組成之群之環;其中Y1視情況經1或2個獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8及C(O)NHR8組成之群之取代基取代;Z1係選自由以下組成之群:
R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R4在每次出現時獨立地選自由OR12及鹵素組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15及CO(O)R15組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、雜環基及環烷基組成之群;其中R8 C1-6烷基及C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基及雜環基視情況經1個獨立地選自由C1-6烷基、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Rk在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R12及R13在每次出現時各獨立地為C1-4烷基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基及芳基組成之群;其中R15 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由C1-4烷氧基及雜環烷基組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基組成之群;q為1、2或3;s為0;
r為0或1;m為0;n為0或1;且p為0。
另一實施例係關於具有式(I)之化合物,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲
酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-
2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-
基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲醯基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(嗎啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-
基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-5-甲基-
1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,3-二甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]苯
甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯甲基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基胺基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲
酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6,6'-雙[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3,3'-聯吡啶-2,2'-二甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-[甲基(苯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,3-二甲基-1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環庚基]甲基}-5-甲基-
1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-環己基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]環庚基}
甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環己基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-
4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-氰基-2'-[環己基(甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羥基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-
基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二羥基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基胺基)環己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(環己基羰基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基環己基)羰基]胺基}苯
基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(環己基磺醯基)(甲基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(哌啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸;及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中,本發明提供式(II)化合物
及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽,其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述;Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1、2或3。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽,該等化合物具有式(II)
其中X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代;
Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、
C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、
鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環;R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基
及環烯基組成之群;R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、
CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群;且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群;或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基;Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群;其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基視情況經芳基、雜環基、環烷基或環烯基取代;R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群;R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群;R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4
炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群;其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代;q為1、2或3;s為0、1、2或3;r為0、1、2或3;其中s與r之和為0、1或2;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;o為0、1、2或3;且p為0、1或2。
在式(II)之一個實施例中,m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。在式(II)之另一實施例
中,n為0或1。在式(II)之另一實施例中,n為0或1;且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(II)之另一實施例中,m、n及p為0。
在式(II)之一個實施例中,X為雜芳基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為雜芳基,其未經取代。在式(II)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(II)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(II)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其未經取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪
唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(II)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其視情
況經1、2、3或4個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其未經取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(II)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(II)之一個實施例中,Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
在式(II)之另一實施例中,Z1為、、
、或。在式(II)之另一實施例中,Z1為
、或。在式(II)之另一實施例中,Z1為
在式(II)之一個實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、
Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(II)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、
Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(II)之另一實施例中,L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
在式(II)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(II)之一個實施例中,o為0。在式(II)之另一實施例中,o為2。在式(II)之另一實施例中,o為0、1、2或3。在式(II)之另一實施例中,o為1、2或3;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、
Cl、Br及I組成之群。在式(II)之另一實施例中,o為1、2或3;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(II)之另一實施例中,o為1或2;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群。在式(II)之另一實施例中,o為1或2;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-2烷基及C1鹵烷基組成之群。在式(II)之另一實施例中,o為1或2;Rx為R5或CN;且R5為CH3。在式(II)之另一實施例中,o為1;且Rx為CN。
在式(II)之一個實施例中,X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1或2個R4取代;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或
L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8及C(O)NHR8組成之群之取代基取代;Z1係選自由以下組成之群:
R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R4在每次出現時獨立地選自由OR12及鹵素組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15及CO(O)R15組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、雜環基及環烷基組成之群;其中R8 C1-6烷基及C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基及雜環基視情況經1個獨立地選自由C1-6烷基、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Rk在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R12及R13在每次出現時各獨立地為C1-4烷基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基及芳基組成之
群;其中R15 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由C1-4烷氧基及雜環烷基組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;m為0;n為0或1;o為0、1、2或3;且p為0。
另一實施例係關於具有式(II)之化合物,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲
基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基胺基)環己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸;及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中,本發明提供式(III)化合物
及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽,其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述;Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1或2。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽,該等化合物具有式(III)
其中X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環
烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、
C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環;
R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基
視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群;且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群;或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基;Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群;其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基視情況經芳基、雜環
基、環烷基或環烯基取代;R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群;R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群;R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群;其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代;q為1、2或3;s為0、1、2或3;
r為0、1、2或3;其中s與r之和為0、1或2;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;o為0、1或2;且p為0、1或2。
在式(III)之一個實施例中,m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。在式(III)之另一實施例中,n為0或1。在式(III)之另一實施例中,n為0或1;且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(III)之另一實施例中,m、n及p為0。
在式(III)之一個實施例中,X為雜芳基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為雜芳基,其未經取代。在式(III)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(III)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(III)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶
基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其未經取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶
基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(III)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其未經取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(III)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(III)之一個實施例中,Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、
S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
在式(III)之另一實施例中,Z1為、、
、或。在式(III)之另一實施例中,Z1為
、或。在式(III)之另一實施例中,Z1為
在式(III)之一個實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2
個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、
NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(III)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(III)之另一實施例中,L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
在式(III)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(III)之一個實施例中,o為0。在式(III)之另一實施
例中,o為2。在式(III)之另一實施例中,o為0、1或2。在式(III)之另一實施例中,o為1或2;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(III)之另一實施例中,o為1或2;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(III)之另一實施例中,o為1或2;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群。在式(III)之另一實施例中,o為1或2;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-2烷基及C1鹵烷基組成之群。在式(III)之另一實施例中,o為1或2;Rx為R5或CN;且R5為CH3。在式(III)之另一實施例中,o為1;且Rx為CN。
在式(III)之一個實施例中,X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1或2個R4取代;
Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8及C(O)NHR8組成之群之取代基取代;Z1係選自由以下組成之群:
R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R4在每次出現時獨立地選自由OR12及鹵素組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15及
CO(O)R15組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、雜環基及環烷基組成之群;其中R8 C1-6烷基及C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基及雜環基視情況經1個獨立地選自由C1-6烷基、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Rk在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R12及R13在每次出現時各獨立地為C1-4烷基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基及芳基組成之群;其中R15 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由C1-4烷氧基及雜環烷基組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;m為0;n為0或1;o為0、1或2;且p為0。
另一實施例係關於具有式(III)之化合物,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-
基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯
甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲
酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲
酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲醯基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯甲基}-1H-吡唑-4-
基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(嗎啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,3-二甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,3-二甲基-1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-環己基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]環庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-
吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羥基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧
基]環己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二羥基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中,本發明提供式(IV)化合物
及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽,其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述;Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0或1。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽,該等化合物具有式(IV)
其中X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代;Rx獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、
NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或
L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環;R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群;R5獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及
C1-6鹵烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基、雜環基、環烷基及環
烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群;且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群;或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基;Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群;其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基視情況經芳基、雜環基、環烷基或環烯基取代;R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群;R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群;R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔
基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群;其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代;q為1、2或3;s為0、1、2或3;r為0、1、2或3;其中s與r之和為0、1或2;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;o為0或1;且p為0、1或2。
在式(IV)之一個實施例中,m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。在式(IV)之另一實施例中,n為0或1。在式(IV)之另一實施例中,n為0或1;且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(IV)之另一實施例中,m、
n及p為0。
在式(IV)之一個實施例中,X為雜芳基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X為雜芳基,其未經取代。在式(IV)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(IV)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(IV)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其未經取代。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取
代。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(IV)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X
為苯并[d]噻唑基,其未經取代。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(IV)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(IV)之一個實施例中,Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
在式(IV)之另一實施例中,Z1為、、
、或。在式(IV)之另一實施例中,Z1為
、或。在式(IV)之另一實施例中,Z1為
在式(IV)之一個實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、
Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(IV)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、
Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(IV)之另一實施例中,L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
在式(IV)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(IV)之一個實施例中,o為0。在式(IV)之另一實施例中,o為1。在式(IV)之另一實施例中,o為0或1。在式(IV)之另一實施例中,o為1;且Rx獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在
式(IV)之另一實施例中,o為1;且Rx獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(IV)之另一實施例中,o為1;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群。在式(IV)之另一實施例中,o為1;Rx獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-2烷基及C1鹵烷基組成之群。在式(IV)之另一實施例中,o為1;Rx為R5或CN;且R5為CH3。在式(IV)之另一實施例中,o為1;且Rx為CN。在式(IV)之另一實施例中,o為1;Rx為R5;且R5為CH3。
在式(IV)之一個實施例中,X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1或2個R4取代;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由組成之群(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或
L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8及C(O)NHR8組成之群之取代基取代;Z1係選自由以下組成之群:
R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R4在每次出現時獨立地選自由OR12及鹵素組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15及CO(O)R15組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、雜環基及環烷基組成之群;其中R8 C1-6烷基及C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基及雜環基視情況經1個獨立地選自由C1-6烷基、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Rk在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R12及R13在每次出現時各獨立地為C1-4烷基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基及芳基組成之
群;其中R15 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由C1-4烷氧基及雜環烷基組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;m為0;n為0或1;o為0或1;且p為0。
另一實施例係關於具有式(IV)之化合物,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸;及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中,本發明提供式(V)化合物
及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽,其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述;Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1、2、3或4。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽,該等化合物具有式(V)
其中X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、
NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、
Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環;R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;
R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立
地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群;且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群;或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基;Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群;其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基視情況經芳基、雜環基、環烷基或環烯基取代;R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群;R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群;R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔
基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群;其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代;q為1、2或3;s為0、1、2或3;r為0、1、2或3;其中s與r之和為0、1或2;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;o為0、1、2、3或4;且p為0、1或2。
在式(V)之一個實施例中,m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。在式(V)之另一實施例中,n為0或1。在式(V)之另一實施例中,n為0或1;且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(V)之另一實施例中,m、n
及p為0。
在式(V)之一個實施例中,X為雜芳基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為雜芳基,其未經取代。在式(V)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(V)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(V)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其未經取代。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑
并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(V)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其未經取代。在式(V)之另一實施例中,
X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(V)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(V)之一個實施例中,Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
在式(V)之另一實施例中,Z1為、、
、或。在式(V)之另一實施例中,Z1為
、或。在式(V)之另一實施例中,Z1為
在式(V)之一個實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或
L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(V)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係
選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(V)之另一實施例中,L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
在式(V)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(V)之一個實施例中,o為0。在式(V)之另一實施例中,o為1。在式(V)之另一實施例中,o為0或1。在式(V)之另一實施例中,o為0、1、2、3或4。在式(V)之另一實施例中,o為0、1、2、3或4;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、
C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(V)之另一實施例中,o為1或2;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(V)之另一實施例中,o為1或2;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群。在式(V)之另一實施例中,o為1;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-2烷基及C1鹵烷基組成之群。在式(V)之另一實施例中,o為1或2;Rx為R5或CN;且R5為CH3。在式(V)之另一實施例中,o為1;且Rx為CN。在式(V)之另一實施例中,o為1;且Rx為CH3。
在式(V)之一個實施例中,X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1或2個R4取代;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯
基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8及C(O)NHR8組成之群之取代基取代;Z1係選自由以下組成之群:
R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R4在每次出現時獨立地選自由OR12及鹵素組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15及CO(O)R15組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、雜環基及環烷基組成之群;其中R8C1-6烷基及C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基
取代;其中R8芳基及雜環基視情況經1個獨立地選自由C1-6烷基、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Rk在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R12及R13在每次出現時各獨立地為C1-4烷基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基及芳基組成之群;其中R15C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由C1-4烷氧基及雜環烷基組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;m為0;n為0或1;o為0、1、2、3或4;且p為0。
另一實施例係關於具有式(V)之化合物,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯甲基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基胺基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(環己基羰基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基環己基)羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸;
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(環己基磺醯基)(甲基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸;及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中,本發明提供式(VI)化合物
及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽,其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述;Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1、2或3。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽,該等化合物具有式(VI)
其中X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環
烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、
C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環;
R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基
視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群;且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群;或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基;Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群;其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基視情況經芳基、雜環
基、環烷基或環烯基取代;R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群;R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群;R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群;其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群;其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代;q為1、2或3;s為0、1、2或3;
r為0、1、2或3;其中s與r之和為0、1或2;m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;o為0、1、2或3;且p為0、1或2。
在式(VI)之一個實施例中,m為0、1、2或3;n為0、1、2、3、4、5或6;且p為0、1或2。在式(VI)之另一實施例中,n為0或1。在式(VI)之另一實施例中’n為0或1;且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(VI)之另一實施例中,m、n及p為0。
在式(VI)之一個實施例中,X為雜芳基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為雜芳基,其未經取代。在式(VI)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中,X為雜芳基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(VI)之另一實施例中,X為雜芳基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(VI)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶
基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其未經取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶
基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(VI)之一個實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其未經取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經1個R4取代,且R4為Cl、F或甲氧基。在式(VI)之另一實施例中,X為苯并[d]噻唑基,其經2個R4取代,且各R4獨立地為F。
在式(VI)之一個實施例中,Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、
S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群;或Z1係選自由以下組成之群:
在式(VI)之另一實施例中,Z1為、、
、或。在式(VI)之另一實施例中,Z1為
、或。在式(VI)之另一實施例中,Z1為
在式(VI)之一個實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2
個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、
Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(VI)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1或2個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(VI)之另一實施例中,L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
在式(VI)之另一實施例中,L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷
基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(VI)之一個實施例中,o為0。在式(VI)之另一實施例中,o為1。在式(VI)之另一實施例中,o為0或1。在式(VI)之另一實施例中,o為0、1、2或3。在式(VI)之另一實施例中,o為0、1、2或3;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(VI)之另一實施例中,o為1或2;且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(VI)之另一實施例中,o為1或2;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群。在式(VI)之另一實施例中,o為1;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群;且R5在每次出現時獨立地選自由C1-2烷基及C1鹵烷基組成之群。在式(VI)之另一實施例中,o為1或2;Rx為R5或CN;且R5為CH3。在式(VI)之另一實施例中,o為1;且Rx為
CN。在式(VI)之另一實施例中,o為1;且Rx為CH3。
在式(VI)之一個實施例中,X為雜芳基;其中由X表示之雜芳基視情況經1或2個R4取代;Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br及I組成之群;L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;且Y2係選自由C3-11分支鏈烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;或L1為一鍵;且Y2係選自由C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基組成之群;其中由Y2表示之C3-7環烷基、苯基及C3-7雜環基視情況稠合於1個苯環;其中各Y2及各稠合於Y2之環視情況經1個獨立地選自由R8及C(O)NHR8組成之群之取代基取代;Z1係選自由以下組成之群:
R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基;
R4在每次出現時獨立地選自由OR12及鹵素組成之群;R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基及環烷基組成之群;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15及CO(O)R15組成之群;R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、雜環基及環烷基組成之群;其中R8 C1-6烷基及C2-6炔基視情況經1、2或3個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;其中R8芳基及雜環基視情況經1個獨立地選自由C1-6烷基、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代;Rk在每次出現時獨立地為C1-6烷基;R12及R13在每次出現時各獨立地為C1-4烷基;R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基及芳基組成之群;其中R15 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由C1-4烷氧基及雜環烷基組成之群之取代基取代;R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基組成之群;q為1、2或3;s為0;r為0或1;m為0;n為0或1;
o為0、1、2、3或4;且p為0。
另一實施例係關於具有式(VI)之化合物,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-[甲基(苯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環己基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-氰基-2'-[環己基(甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(哌啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥
之鹽。
另一實施例包含醫藥組合物,該等醫藥組合物包含具有式(I)之化合物及賦形劑。
又一實施例包含治療哺乳動物之癌症的方法,該等方法包含向其投與治療上可接受之量的具有式(I)之化合物。
又一實施例包含治療哺乳動物之自體免疫疾病的方法,該等方法包含向其投與治療上可接受之量的具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於用於治療其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的組合物,該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於治療患者之其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的方法,該等方法包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於用於治療以下疾病之組合物:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該等組合物包含賦形劑及治療上有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於治療患者之以下疾病的方法:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白
血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該等方法包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於用於治療其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的組合物,該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有式(I)之化合物以及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
又一實施例係關於治療患者之其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的方法,該等方法包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)之化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
又一實施例係關於用於治療以下疾病之組合物:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有式(I)之化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
又一實施例係關於治療患者之以下疾病的方法:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白
血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該等方法包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)之化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
由活體外或活體內代謝過程產生的具有式(I)之化合物之代謝物亦可用於治療與抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白相關之疾病。
可在活體外或活體內代謝形成具有式(I)之化合物的某些前驅體化合物亦可用於治療與表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白相關之疾病。
具有式(I)之化合物可呈酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子形式存在。該等化合物之鹽在分離化合物期間或純化化合物之後製得。化合物之酸加成鹽為由化合物與酸反應而產生之鹽。預期本發明涵蓋例如化合物之乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦
味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。化合物之鹼加成鹽為由化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應所產生的鹽。
具有式(I)之化合物可例如經頰、經眼、經口、滲透、非經腸(肌肉內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經陰道投與。
具有式(I)之化合物之治療有效量視治療接受者、所治療之病症及其嚴重程度、含有化合物之組合物、投藥時間、投藥途徑、治療持續時間、化合物效能、其清除速率及是否共同投與另一藥物而定。用以製成每日以單次劑量或分次劑量投與患者之組合物的具有式(I)之本發明化合物之量為每公斤體重約0.03至約200 mg。單次劑量組合物含有此等量或其次分量組合。
具有式(I)之化合物可在賦形劑存在或不存在下投與。賦形劑包括例如囊封材料或添加劑,諸如吸收促進劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物。
用於製備欲以固體劑型經口投與的包含具有式(I)之化合物之組合物的賦形劑包括例如瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、1,3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米
油、棉籽油、交聯聚維酮、二酸甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油(groundnut oil)、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等張鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽糖、甘露糖醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油(peanut oil)、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)、紅花子油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂醯基反丁烯二酸鹽、蔗糖、界面活性劑、滑石、黃耆膠、四氫糠醇、三酸甘油酯、水及其混合物。用於製備欲以液體劑型經眼或經口投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、胚芽油、落花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用於製備欲以滲透方式投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如氯氟烴、乙醇、水及其混合物。用於製備欲非經腸投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、落花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花子油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等張氯化鈉溶液、水及其混合物。用於製備欲經直腸或經陰道投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如可可脂、聚乙二醇、蠟及其混合物。
可預期具有式(I)之化合物在與以下藥劑一起且與一或多種此等藥劑組合使用時為適用的:烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶(aurora kinase)抑制劑、其他細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞結合劑)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、DVD、白血病病毒致癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫藥物、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)之抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素標靶抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitor)、微核糖核酸、有絲分裂原活化之細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D(deltoid)、植物鹼、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物。
BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞接著攻擊標靶癌細
胞。BiTE抗體之實例包括阿達木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。在不受理論限制的情況下,T細胞引發標靶癌細胞凋亡之機制之一為藉由胞外分泌細胞溶解顆粒組分,包括穿孔素及顆粒酶B。
siRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不但不會消除細胞活性,反而可提高穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200 bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、突起、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)可在各股上具有相同數目之核苷酸(平端)或具有不對稱末端(突出物)。具有1-2個核苷酸之突出物可存在於有義股及/或反義股上,以及存在於既定股之5'末端及/或3'末端上。舉例而言,靶向Mcl-1之siRNA已顯示其可增強ABT-263(亦即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺)或ABT-737(亦即N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)在多種腫瘤細胞株中之活性(Tse等人,Cancer Research 2008,68(9),3421及其中之參考文
獻)。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙重可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可具單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVDIg。每一半DVD Ig皆包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含重鏈可變域及輕鏈可變域,其中每一抗原結合位點總計6個CDR參與抗原結合。
烷基化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布洛利辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine,BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(g1ufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇
(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(rofosfamide)及其類似物。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血栓蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium),LY231514,MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡西他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉曲濱(cladribine))、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、ALKERAN®(美法
侖)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培利曲索(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及全極光激酶抑制劑及其類似物。
Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(靶向Bcl-2之反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴拉西(obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利昔布(seliciclib)(CYC-202,R-羅斯可汀(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託昔布(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地昔布(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX®(塞來昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非昔布(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774))、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4,帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、
GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(針對HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090VER49009及其類似物。
細胞凋亡蛋白抑制劑之抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體藥物結合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑,諸如阿撲單抗(Apomab)、康納木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑,諸如AZD4877、ARRY-520;CENPE抑制劑,諸如GSK923295A及其類似物。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來沙替尼(lesaurtinib))、XL019及INCB018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)及其類似物。
非類固醇消炎藥包括AMIGESIC®(雙水楊酸酯(salsalate))、DOLOBID®(二氟尼柳(diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN®(托美丁(tolmetin))、LODINE®(依託度酸(etodolac))、TORADOL®(酮洛酸(ketorolac))、DAYPRO®(奧沙普秦(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑(carboplatin))、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
凝血栓蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(一種抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiro(Emeryville,CA)))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib),BAY43-9006)、帕佐泮尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib),SU-11248)、VEGF捕獲劑、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib),ZD-6474)及其類似物。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿德力黴素(adriamycin)、BLENOXANE®
(博萊黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙黴素(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(依達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、鏈佐星(streptozocin)、VALSTAR®(伐柔比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝克咔林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CARDIOXANE®(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉熱星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔單
抗(cetuximab))、HUMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗(rituximab))、替西單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)、I型及II型CD20抗體及其類似物。
激素治療劑包括ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL®(氟他胺(flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿倍瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、PROPECIA®(非那雄安(finasteride))、利洛司坦(rilostane)、
SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(促黃體激素釋放激素(LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林植入物(Histrelin implant))、VETORYL®(曲洛司坦或莫達司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化三醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(亞利崔托寧(aliretinoin))、ATRAGEN®(脂質維甲酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕尼(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫藥物之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、及其組合及其類似物。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化型麩胱甘肽)、BEROMUN®(他索納明
(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、戴尼路金(denileukin)、艾拉單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(雷諾司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(奧瑞單抗(oregovomab))、帕圖木單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(斯普勒(sipuleucel-T))、薩格司亭(sargaramostim)、裂皺菌素(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑,Lcrus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山特異性物質(Specific Substance of Maruyama)(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應調節劑為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑,且包括雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐
喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷(floxuridine)、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲賽)、TROXATYLTM(三乙醯尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及其類似物。
嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤(thioguanine))及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多烯紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉若泰索(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如努特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。
本發明之化合物亦可用作增強放射療法功效之放射增敏劑。放射療法之實例包括外粒子束放射療法、遠隔療法、近接療法及密封型、非密封型放射源放射療法及其類似療法。
另外,具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合,該等化學治療劑諸如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法
尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor))、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(poly I:poly C12U,一種合成核糖核酸)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗)、惡病質素(cachectin)或惡病質蛋白(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE®(組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride))、CERVARIX®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C:CYTOXAN®(環磷醯胺);H:ADRIAMYCIN®(羥基小紅莓(hydroxydoxorubicin));O:長春新鹼(ONCOVIN®);P:潑尼松)、CYPATTM(醋酸環妊酮(cyproterone acetate))、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子融合於人類表皮生長因子之白喉毒素(diphtheria toxin)之催化及轉運結構域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(角鯊胺乳酸酯(squalamine lactate))、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、迪斯德莫來(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康(exatecan
mesylate))、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博黴素B)、GARDASIL®(四價人類乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經結苷脂結合疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基尿素(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine))、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NIPENT®(噴司他汀)、ONCONASE®(一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康(rubitecan))、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEXTM(得自人參之包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之糖苷配基皂素)、盤尼圖單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究中之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅
(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA®(堪佛司非米德(canfosfamide),TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、賽米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體:含有腫瘤壞死因子-α基因之DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(瑞汀A(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、伍克蘭(ukrain)(得自白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、維他欣(vitaxin)(抗-αvβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、左柔比星(zorubicin)及其類似物。
使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析確定具有式(I)之化合物作為抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之結合劑及抑制劑的效用。Tb-抗-GST抗體購自Invitrogen(目錄號:
PV4216)。
除非另作說明,否則所有試劑皆以自供應商獲得之原樣使用。包括二異丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HBTU)、N-羥基苯并三唑(HOBt)及哌啶之肽合成試劑係自Applied Biosystems,Inc.(ABI)(Foster City,CA)或American Bioanalytical(Natick,MA)獲得。預負載之9-茀基甲氧羰基(Fmoc)胺基酸筒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)係自ABI或Anaspec(San Jose、CA)獲得。肽合成樹脂(Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂)及Fmoc-Lys(Mtt)-OH係自Novabiochem(San Diego,CA)獲得。單一異構體6-羧基螢光素丁二醯亞胺基酯(6-FAM-NHS)係自Anaspec獲得。三氟乙酸(TFA)係自Oakwood Products(West Columbia,SC)獲得。硫代苯甲醚、苯酚、三異丙基矽烷(TIS)、3,6-二氧-1,8-辛二硫醇(DODT)及異丙醇係自Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI)獲得。基質輔助雷射脫附離子化質譜(MALDI-MS)係在Applied Biosystems
Voyager DE-PRO MS上記錄。電噴質譜(ESI-MS)係在Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.,San Jose,CA)上以正離子與負離子模式記錄。
在ABI 433A肽合成儀上,使用至多250 μmol之預負載之王氏樹脂(Wang resin)/容器,進行250 μmol規模之FastmocTM偶合循環來合成肽。含有1 mmol標準Fmoc-胺基酸之預負載筒(除了螢光團之連接位置以外)係在傳導性反饋監測下使用,其中將1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置放於筒中。藉由在標準偶合條件下於筒中使用1 mmol乙酸來達成N端乙醯化。
用DCM洗滌來自合成儀之樹脂三次,且保持濕潤。使150 mL 95:4:1之二氯甲烷:三異丙基矽烷:三氟乙酸經30分鐘流經樹脂床。混合物變為深黃色,接著褪成淺黃色。使100 mL DMF經15分鐘流經該床。接著用DMF洗滌樹脂三次,且過濾。茚三酮測試顯示一級胺之強信號。
用含2當量6-FAM-NHS之1% DIEA/DMF處理樹脂,且在周圍溫度下攪拌或震盪隔夜。完成時,排乾樹脂,用DMF洗滌三次,用1×DCM及1×甲醇洗滌三次,且乾燥,得到橙色樹脂,經茚三酮測試呈陰性。
藉由在由80% TFA、5%水、5%硫代苯甲醚、5%苯酚、
2.5% TIS及2.5% EDT組成之裂解混合液(每0.1 g樹脂1 mL)中於周圍溫度下震盪3小時,自樹脂裂解肽。藉由過濾來移除樹脂且用TFA清洗兩次。自濾液中蒸發出TFA,且用乙醚(每0.1 g樹脂10 mL)使產物沈澱,藉由離心來回收,用乙醚(每0.1 g樹脂10 mL)洗滌兩次,且乾燥,得到粗肽。
在操作Unipoint®分析軟體之Gilson製備型HPLC系統(Gilson,Inc.,Middleton,WI)上’在含有兩個經孔徑為100 Å之Delta-PakTM C18 15μm粒子填充且用一種以下列出之梯度方法溶離之25×100 mm區段的管柱上,純化粗肽。每次注射純化一至兩毫升粗肽溶液(於90% DMSO/水中10 mg/mL)。彙集各次操作所產生之含產物之峰且凍乾。所有製備型操作皆以20毫升/分鐘進行,溶離劑為緩衝液A:0.1% TFA-水以及緩衝液B:乙腈。
分析型HPLC在操作HPLC 3D ChemStation軟體版本A.03.04的具有二極管陣列偵測器及Hewlett-Packard 1046A螢光偵測器之Hewlett-Packard 1200系列系統(Hewlett-Packard.Palo Alto,CA)上,在經孔徑為120 Å之ODS-AQ 5 μm粒子填充且在開始條件下預平衡7分鐘後用一種以下列出之梯度方法溶離的4.6×250 mm YMC管柱上執行。溶離劑為緩衝液A:0.1% TFA-水以及緩衝液B:乙腈。所有梯度之流速皆為1 mL/min。
使用一般肽合成程序擴展Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂,得到經保護之結合樹脂之肽(1.020 g)。如上文所述,移除Mtt基團,經6-FAM-NHS標記,且裂解並脫除保護基,得到呈橙色固體狀之粗產物(0.37 g)。藉由RP-HPLC純化此產物。藉由分析型RP-HPLC測試遍及主峰之溶離份,且分離並凍乾純的溶離份,其中主尖鋒得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.0802 g);MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
在Applied Biosystems 433A自動肽合成儀上,在0.25 mmol Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂(Novabiochem)上,使用預負載之1 mmol胺基酸筒(除了經螢光素(6-FAM)標記之離胺酸以外),進行FastmocTM偶合循環來組裝經保護之肽,其中稱取1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)放入筒中。藉由如上文所述,將1 mmol乙酸放入筒中且偶合,將N端乙醯基併入。藉由使95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)溶液經15分鐘流經樹脂,接著用二甲基甲醯胺流淬滅來選擇性移除4-甲基三苯甲基。使單一異構體6-羧基螢光素-NHS與離胺酸側鏈在含1% DIEA之DMF溶液中反應,且藉由茚三酮測試確定反應完成。自樹脂裂解肽,且藉由用80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/苯酚/硫代苯甲醚/三異丙基矽烷/3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)處理來脫除側鏈之保護基,且藉由用
乙醚使粗肽沈澱來回收粗肽。藉由逆相高效液相層析來純化粗肽,且藉由分析型逆相高效液相層析及基質輔助雷射脫附質譜分析來確定其純度及身分(m/z=2137.1((M+H)+))。
使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)結合分析量測式(I)化合物與F-Bak對Bcl-2家族蛋白(Bcl-xL)結合位點之競爭:以50 μM開始,在DMSO中連續稀釋測試化合物(2x起始濃度;10% DMSO)且10 μL轉移至384孔盤中。接著10 μL蛋白質/探針/抗體混合物以表1中列出之最終濃度添加至各孔中。
接著樣品在震盪器上混合1分鐘,接著在室溫下再培育2小時。對於每一分析盤,皆分別包括探針/抗體及蛋白質/抗體/探針混合物作為陰性及陽性對照。在Envision(PerkinElmer)上,使用340/35 nm激發濾光器及520/525(F-Bak)及495/510 nm(Tb標記之抗-his抗體)激發濾光器量測螢光。使用王氏等式確定電離常數(Ki)(Wang,Z.X.An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule.FEBS Lett.1995 360:111-114)。TR-FRET分析可在不同濃
度人類血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下執行。下表2中提供代表性式(I)化合物之TR-FRET分析結果(Ki,(奈莫耳))。
為進行比較,藉由在TR-FRET分析中用自製之其他GST標記之蛋白質(例如GST-Bcl-2)取代GST-Bcl-xL,來實現使用TR-FRET結合分析量測式(I)化合物對其他Bcl-2家族蛋白結合位點(例如Bcl-2)之競爭。
在一個實施例中,相較於諸如Bcl-2之Bcl-2家族蛋白,式(I)化合物選擇性地抑制Bcl-2家族蛋白Bcl-xL。對於比較,來自使用TR-FRET結合分析量測某些式(I)化合物(亦即表3中之實例20、43、49、82、99、107、117、130、134、148159、176及185)與F-Bak競爭Bcl-2結合位點的數據(Ki,微莫耳)分別為0.070、0.023、0.039、0.033、0.033、0.056、0.021、0.076、0.024、0.075、0.272、0.177及0.014。
式(I)化合物之功效亦可在基於細胞之殺死分析中使用多種細胞株及小鼠腫瘤模型測定。舉例而言,其對細胞活力之活性可在一組培養之致瘤及非致瘤細胞株以及初級小鼠或人類細胞群體上評估。在一組例示性條件下,經Bcl-XL轉染之小鼠FL5.12細胞在標準條件下在具有2 mM麩醯胺酸、1% 100 mM丙酮酸鈉、2% 1 M HEPES、4 μL/L β-巰基乙醇、1%青黴素-鏈黴素、10% FBS及10% WEHI-3B條件培養基(對於IL-3)之RPMI中培養。為分析化合物活性,
將細胞交換至IL-3耗盡之剝奪培養基中,除缺乏FBS及WEHI-3B條件培養基外,該培養基與生長培養基皆相同。接著細胞交換至3% FBS分析培養基(具有2 mM麩醯胺酸、1% 100 mM丙酮酸鈉、2% 1 M HEPES、4 μL/L β-巰基乙醇、1%青黴素-鏈黴素、3% FBS之RPMI)中。添加連續稀釋之化合物,且細胞培養24小時。添加連續稀釋之化合物,且細胞培養24小時。使用CellTiter-Glo分析(Promega Corp.,Madison,WI),根據製造商之說明書分析細胞活力。個別測定為重複值之結果。下表2中提供代表性化合物之細胞活力分析結果(EC50,奈莫耳)。
Molt-4(ATCC,Manassas,VA)人類急性淋巴母細胞性白血病細胞以每孔50,000個細胞於100 μL總體積之補充有10%人類血清的組織培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中塗鋪於96孔組織培養盤中且經3倍連續稀釋之5 μM至0.020 μM之相關化合物處理。每一濃度一式兩份測試,至少各別3次。使用CellTiter 96® Aqueous非放射性細胞增殖MTS分析,根據製造商之建議(Promega Corp.,Madison,WI),
確定48小時化合物處理後活細胞數目。某些式(I)化合物(亦即表2中之實例81、82、84、87、124、130、134、145、151、152、166、179及186)的Molt-4細胞活力結果(亦即EC50,微莫耳)分別為0.33、0.135、0.501、1.2、2.7、0.532、0.029、0.081、0.014、0.006、0.586、0.493及0.006。
在史泊格多利大鼠(Charles River)中,在藉由管飼法投與5 mg/kg口服劑量(n=3)(PEG-400中10% DMSO)或5 mg/kg靜脈內快速給藥(n=3)(PEG-400中10% DMSO)後,評估所選擇化合物之單次劑量藥物動力學。化合物與內標彼此分離,且在50 mm×3 mm Keystone Betasil CN 5 μm管柱上用乙腈/0.1%三氟乙酸流動相(50:50,以體積計)以0.7 mL/min之流速共同提取污染物。在具有熱噴霧器界面之Sciex API3000生物分子質量分析儀上執行分析。使用Sciex MacQuan軟體確定化合物及內標峰面積。每一樣品之血漿藥物濃度藉由對外加血漿標準之峰面積比(母體/內標)對比濃度進行最小平方線性回歸分析(未加權)來計算。使用WinNonlin.3,對血漿濃度數據進行多指數曲線擬合。針對血漿濃度-時間型態,使用線性梯形法則,計算血漿濃度下面積-時間曲線。
在藥理學中,生物可用性(BA)為吸收子類且用以描述達到體循環之未改變藥物的投與劑量的分數(其為藥物之主要藥物動力學性質之一)。根據定義,當藥物靜脈內投與
時,其生物可用性為100%(參見Griffin,J.P.The Textbook of Pharmaceutical Medicine(第6版).New Jersey:BMJ Books)。然而,當藥物經由其他途徑(諸如經口)投與時,其生物可用性一般降低(由於不完全吸收及首次代謝)且可能隨患者而不同。生物可用性為藥物動力學中之基本工具之一,因為當計算非靜脈投藥途徑之劑量時必須考慮生物可用性。一種計算藥物或藥劑之生物可用性的方式為將經口給藥後之血漿濃度除以靜脈內給藥後之濃度。下表3中提供代表性本發明化合物在史泊格-多利大鼠中之口服生物可用性(由% F表示)。
在藥物發現背景下,一般公認林品斯基之「五規則」預測當滿足兩個或超過兩個以下度量標準時可能經口吸收差或滲透差:i)存在超過5個氫鍵供體;ii)分子量大於500;iii)存在超過10個氫鍵接受體(表示為氮與氧原子之和)或iv)計算之Log P(cLogP)大於5(Lipinski等人,Adv.Drug Del.Rev.2001,3-26)。實際上,高分子量(>500)與高cLogP(>5)之組合最佳地預測吸收或滲透差。關於分子量(>500)及cLogP(>5),本文中描述之化合物一般超過所建議之範圍,如表3中所示。因此,如表3中所展示,顯然本文中描述之實例在大鼠中具有可接受之口服生物可用性(如% F>10所定義,參見Martin J.Med.Chem. 2005, 48,3164)。
表2中之數據及所引用之Molt-4數據顯示在細胞背景下本發明之化合物在功能上抑制抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之效用。化合物殺死過度表現Bcl-xL之FL5.12細胞或依賴於Bcl-xL之人類腫瘤細胞株(諸如Molt-4細胞)的能力為化合物能夠抑制抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白功能之直接量度。本發明之化合物非常有效地殺死過度表現Bcl-xL之FL5.12細胞或依賴於Bcl-xL之人類腫瘤細胞株(Molt-4細胞),如低EC50值所證明。另外,如表3中所說明,本發明之化合物在臨床前齧齒動物研究中具有可接受之口服生物可用性,因此在臨床背景下可用作口服治療劑。
在多種癌症及免疫系統病症中Bcl-xL蛋白之過度表現與抗化學療法、臨床結果、疾病進展、總體預後或其組合相互關聯。癌症包括(但不限於)血液科及實體腫瘤類型,諸如聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌(包括雌激素受體陽性乳癌)、支氣管癌、伯基特
氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、增殖異常改變(發育不良及化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、胃癌、生殖細胞睪丸癌、妊娠滋養細胞疾病、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、淋巴管內皮細胞肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)之淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生病症、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、白血病、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、少枝膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、周邊T細胞淋巴瘤、松果腺瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌(包括激素不敏感性(難治性)前列腺癌)、直腸癌、腎細胞癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚
癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睪丸癌(包括生殖細胞睪丸癌)、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)及其類似癌症。
亦預期具有式(I)之化合物可抑制源自包括以下之兒科癌症或贅瘤的表現Bcl-xL蛋白之細胞的生長:胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性淋巴母細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒科多形性室管膜瘤、兒科多形性大細胞淋巴瘤、兒科多形性神經管胚細胞瘤、兒科中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特氏淋巴瘤、尤文氏腫瘤家族(Ewing's family of tumor)之兒科癌症(諸如原始神經外胚層瘤)、兒科彌漫性多形性威爾姆斯氏腫瘤、兒科預後良好組織型威爾姆斯氏腫瘤、兒科神經膠母細胞瘤、兒科神經管胚細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科之由神經母細胞瘤引發之髓細胞組織增生、兒科前B細胞癌(諸如白血病)、兒科骨肉瘤、兒科橫紋肌樣腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤及兒科T細胞癌症(諸如淋巴瘤)及皮膚癌及其類似癌症。
自體免疫病症包括後天免疫缺乏疾病症候群(AIDS)、自體免疫淋巴增生症候群、溶血性貧血、發炎疾病及血小板減少症、與器官移植相關之急性或慢性免疫疾病、艾迪森氏病(Addison's disease)、過敏疾病、禿髮、斑禿、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、動脈粥樣硬化、關節炎(包括骨關
節炎、青少年慢性關節炎、敗血性關節炎、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、牛皮癬性關節炎及反應性關節炎)、自體免疫大皰性疾病、無β脂蛋白血症、後天免疫缺乏相關疾病、與器官移植相關之急性免疫疾病、後天手足發紺、急性及慢性寄生或感染過程、急性胰臟炎、急性腎衰竭、急性風濕熱、急性橫貫性脊髓炎、腺癌、心房異位搏動、成人(急性)呼吸窘迫症候群、AIDS癡呆症候群、酒精性肝硬化、酒精誘發性肝損傷、酒精誘發性肝炎、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏及哮喘、同種異體移植排斥反應、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化、貧血、心絞痛、僵直性脊椎炎相關性肺病、前角細胞退化、抗體介導之細胞毒性、抗磷脂症候群、抗受體過敏反應、主動脈瘤及周邊動脈瘤、主動脈剝離、動脈性高血壓、動脈硬化、動靜脈瘺、關節病、無力、哮喘、運動失調、異位性過敏症、心房纖維性顫動(持續性或陣發性)、心房撲動、房室傳導阻滯、萎縮性自體免疫甲狀腺功能低下、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、1型自體免疫肝炎(經典自體免疫或類狼瘡性肝炎)、自體免疫介導之低血糖症、自體免疫嗜中性白血球減少症、自體免疫血小板減少症、自體免疫甲狀腺病、B細胞淋巴瘤、骨移植排斥反應、骨髓移植(BMT)排斥反應、阻塞性細支氣管炎、束支傳導阻滯(bundle branch block)、燒傷、惡病質、心律不整、心臟頓抑症候群(cardiac stun syndrome)、心臟腫瘤、心肌病、心肺繞通發炎反應
(cardiopulmonary bypass inflammation response)、軟骨移植排斥反應、小腦皮質退化、小腦病症、紊亂性或多灶性房性心動過速、化學療法相關病症、披衣菌病(chlamydia)、膽汁淤積、慢性酒精中毒、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群、與器官移植相關之慢性免疫疾病、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性發炎性病變、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、一般變異型免疫缺乏症(一般變異型低丙種球蛋白血症)、結膜炎、結締組織病相關性間質性肺病、接觸性皮炎、庫姆氏陽性溶血性貧血(Coombs positive haemolytic anaemia)、肺原性心臟病(cor pulmonale)、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、隱性自體免疫肝炎、隱性纖維性肺泡炎、培養陰性敗血症、囊腫纖維化、細胞激素療法相關病症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、拳擊員癡呆(Dementia pugilistica)、髓鞘脫失病、出血性登革熱(dengue hemorrhagic fever)、皮炎、硬皮病、皮膚病狀、皮肌炎/多發性肌炎相關性肺病、多尿症、糖尿病性動脈硬化疾病、糖尿病、泛發性路易體疾病(Diffuse Lewy body disease)、擴張型心肌病、擴張型充血性心肌病、盤狀紅斑狼瘡、基底神經節病症、散播性血管內凝血、中年唐氏症候群(Down's Syndrome in middle age)、藥物誘發性間質性肺病、藥物誘發性肝炎、由阻斷CNS多巴胺受體之藥物誘發之藥物誘發性運動障礙、藥物過敏、濕疹、腦脊髓炎、心內膜炎、內分泌病、腸病性滑膜炎、會厭炎、愛
潑斯坦-巴爾病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、肢端紅痛症、錐體外及小腦病症、家族性噬血淋巴組織細胞瘤病、胎兒胸腺植入物排斥反應、弗里德賴希氏運動失調(Friedreich's ataxia)、功能性周邊動脈病症、女性不孕症、纖維化、纖維變性肺病、真菌性敗血症、氣性壞疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、腎小球腎炎、絲球體腎炎、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、甲狀腺腫性自體免疫甲狀腺功能低下(橋本氏病(Hashimoto's disease))、痛風性關節炎、任何器官或組織之移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、革蘭氏陰性敗血症(gram negative sepsis)、革蘭氏陽性敗血症(gram positive sepsis)、由細胞內生物體所致之肉芽腫、B群鏈球菌(group B streptococci,GBS)感染、格雷氏病(Grave's disease)、含鐵血黃素沉著症相關性肺病、毛細胞白血病、毛細胞白血病、哈洛弗登-史巴茲氏蒼白球色素退化症(Hallerrorden-Spatz disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、枯草熱、心臟移植排斥反應、血色病、造血性惡性病(白血病及淋巴瘤)、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫癜、出血、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染/HIV神經病、霍奇金氏病、副甲狀腺功能低下、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、過動性運動障礙、過敏反應、過敏性肺炎、甲狀腺機能亢進症、運動功能減退性運動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評價、特發性艾迪
森氏病、特發性白血球減少症、特發性肺纖維化、特發性血小板減少症、特異體質性肝病、嬰兒脊髓肌肉萎縮、傳染病、主動脈炎症、發炎性腸病、胰島素依賴型糖尿病、間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、局部缺血-再灌注損傷、局部缺血性中風、青少年惡性貧血、青年類風濕性關節炎、青少年脊髓肌肉萎縮、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、川崎氏病(Kawasaki's disease)、腎移植排斥反應、退伍軍人桿菌(legionella)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風、皮質脊髓系統病變、線性IgA疾病、脂肪水腫、肝移植排斥反應、萊姆病、淋巴水腫、淋巴細胞浸潤性肺病、瘧疾、特發性或NOS型男性不孕症、惡性組織細胞增多症、惡性黑色素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血症、腎顯微性血管炎、偏頭痛、粒線體多系統病症、混合結締組織病、混合結締組織病相關性肺病、單株γ球蛋白病、多發性骨髓瘤、多系統退化(曼切、代哲因-托馬斯、史德爾格及馬查多-約瑟夫病(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph))、肌痛腦炎/皇家自由病(Royal Free Disease)、重症肌無力、腎顯微性血管炎、鳥胞內分枝桿菌(mycobacterium avium intracellulare)、結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)、骨髓發育不良症候群、心肌梗塞、心肌缺血病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、腎病症候群、神經退化性疾病、I型神經原性肌肉萎縮、中性白血球減少性發熱、非酒精性脂肝炎、腹主動脈及其分支閉塞、閉塞性動脈病症、器官移植
排斥反應、睪丸炎/副睪炎、睪丸炎/輸精管重新接合術、內臟增大、骨關節病、骨質疏鬆症、卵巢功能衰竭、胰臟移植排斥反應、寄生蟲病、副甲狀腺移植排斥反應、帕金森氏症(Parkinson's disease)、骨盆發炎性疾病、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、類天疱瘡、常年性鼻炎、心包病、周邊動脈粥樣硬化疾病、周邊血管病症、腹膜炎、惡性貧血、晶狀體原性葡萄膜炎、卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)、肺炎、POEMS症候群(多發性神經病、內臟增大、內分泌病、單株γ球蛋白病及皮膚變化症候群)、灌注後症候群、抽吸後症候群(post pump syndrome)、MI心切開術後症候群、感染後間質性肺病、卵巢早衰、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性肝炎、原發性黏液水腫、原發性肺高血壓、原發性硬化性膽管炎、原發性血管炎、進行性核上麻痹、牛皮癬、1型牛皮癬、2型牛皮癬、牛皮癬性關節病、因結締組織疾病繼發之肺高血壓、結節性多動脈炎之肺部表現、發炎後間質性肺病、放射性纖維化、放射療法、雷諾氏現象及疾病(Raynaud's phenomenon and disease)、雷諾氏疾病、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、規則窄QRS心跳過速、萊特爾氏病(Reiter's disease)、NOS型腎病、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、類風濕性關節炎相關性間質性肺病、類風濕性脊椎炎、類肉瘤病、施密特氏症候群(Schmidt's syndrome)、硬皮病、老年性舞蹈病、路易體型老年性癡呆、敗血症症候群、敗血性休克、血清反應陰性
之關節病、休克、鐮狀細胞貧血、休格連氏病相關性肺病(Sjörgren's disease associated lung disease)、休格連氏症候群(Sjörgren's syndrome)、皮膚同種異體移植排斥反應、皮膚變化症候群、小腸移植排斥反應、精子自體免疫症、多發性硬化症(所有亞型)、脊髓性運動失調、脊髓小腦退化、脊椎關節病、偶發性I型多腺體分泌不足症、偶發性II型多腺體分泌不足症、斯蒂爾氏病(Still's disease)、鏈球菌性肌炎、中風、小腦結構病變、亞急性硬化性全腦炎、交感性眼炎、暈厥、心血管系統梅毒、全身性過敏反應、全身性發炎性反應症候群、全身性發作青少年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡相關性肺病、全身性硬化、全身性硬化相關性間質性肺病、T細胞或FAB ALL、高安氏病(Takayasu's disease)/動脈炎、毛細血管擴張、Th2型及Th1型介導之疾病、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少症、甲狀腺炎、毒性、中毒性休克症候群、移植、創傷/出血、2型自體免疫肝炎(抗LKM抗體肝炎)、伴有黑棘皮病之B型胰島素抗性、III型過敏反應、IV型過敏、潰瘍性結腸性關節病、潰瘍性結腸炎、不穩定型心絞痛、尿毒症、尿路敗血症、蕁麻疹、葡萄膜炎、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、血管炎彌漫性肺病、靜脈疾病、靜脈栓塞、心室纖維性顫動、白斑病、急性肝病、病毒及真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關性噬血細胞症候群、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、
威爾遜氏病(Wilson's disease)、任何器官或組織之異種移植排斥反應、耶氏桿菌(yersinia)及沙門氏菌(salmonella)相關性關節病及其類似疾病。
以下縮寫具有所指示之含義。ADDP意謂1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶;AD-混合物-β意謂(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2SO4之混合物;9-BBN意謂9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷;Boc意謂第三丁氧基羰基;(DHQD)2PHAL意謂氫化奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙基醚;DBU意謂1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯;DIBAL意謂氫化二異丁基鋁;DIEA意謂二異丙基乙胺;DMAP意謂N,N-二甲基胺基吡啶;DMF意謂N,N-二甲基甲醯胺;dmpe意謂1,2-雙(二甲基膦基)乙烷;DMSO意謂二甲亞碸;dppb意謂1,4-雙(二苯基膦基)-丁烷;dppe意謂1,2-雙(二苯基膦基)乙烷;dppf意謂1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵;dppm意謂1,1-雙(二苯基膦基)甲烷;EDAC.HCl意謂1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;Fmoc意謂茀基甲氧基羰基;HATU意謂六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基;HMPA意謂六甲基磷醯胺;IPA意謂異丙醇;MP-BH3意謂大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙銨;TEA意謂三乙胺;TFA意謂三氟乙酸;THF意謂四氫呋喃;NCS意謂N-氯代丁二醯亞胺;NMM意謂N-甲基嗎啉;NMP意謂N-甲基吡咯啶;PPh3意謂三苯基膦。
呈現以下流程以提供據信為本發明之程序及概念態樣之
最適用及容易理解描述的內容。本發明之化合物可由合成化學方法製造,該等方法之實例展示於本文中。此意謂應瞭解,該等方法中之步驟的順序可變化,試劑、溶劑及反應條件可替代彼等特定提及之試劑、溶劑及反應條件,且若必要,可將易受攻擊之部分加以保護及去保護。
如流程1中所示,式(1)化合物(其中R1、R2、n及m如本文中描述)可與式(2)化合物(其中X如本文中描述)在羧基活化劑(諸如(但不限於)N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)及催化劑(諸如(但不限於)4-二甲基胺基吡啶)存在下反應,得到式(3)化合物。反應通常在室溫下在
溶劑(諸如(但不限於)二氯甲烷)中進行。式(4)化合物可藉由使式(3)化合物與酸(諸如(但不限於)鹽酸)在溶劑(諸如(但不限於)1,4-二噁烷)中反應來製備。式(4)化合物可與式(5)化合物(其中Z1、R3及p如本文中描述且X3為氯基或氟基)在鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)存在下反應,得到式(6)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基乙醯胺)中進行。式(7)化合物可藉由使式(6)化合物與4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼在四氫呋喃中在鹼(諸如(但不限於)三乙胺)及催化劑(諸如(但不限於)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))存在下反應來製備。反應通常在高溫下且在添加溶劑(諸如(但不限於)乙腈)下進行。另外,反應可在微波反應器中進行。
如流程1中所描述製備後,式(6)化合物可與式(8)之酸(或酸酯相等物)或式(8a)之有機錫或有機鋅鹵化物(其中
Y1、L1及Y2如本文中描述且M為三丁基錫或鹵化鋅)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木(Suzuki)、斯替雷(Stille)或根岸(Negishi)偶合條件下反應,得到式(I)化合物。或者,可如流程1中所描述自式(6)化合物製備之式(7)化合物可與式(9)化合物(其中X1為三氟甲磺酸酯基或鹵基且Y1、L1及Y2如本文中描述)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應,得到式(I)化合物。
如流程3中所示,式(10)之吡唑(其中Rx1為氫或為Y1上如本文中描述之取代基)可與式(11)之醇(其中L1及Y2如本文中描述)及氰基亞甲基三丁基磷烷反應,得到式(12)化合物。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)甲苯)
中進行。式(14)化合物可藉由添加式(13)化合物(其中Rx2為如本文中關於Y1上之取代基所描述的適當取代基,且X2為鹵基)至經含正丁基鋰之己烷處理的式(12)化合物之冷溶液中來製備。反應通常在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中進行。式(14)化合物可用N-溴代丁二醯亞胺或N-碘代丁二醯亞胺處理,得到其中X4為溴基或碘基之式(15)化合物。反應通常在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中進行。式(15)化合物可與式(7)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應,得到表示式(I)化合物之式(17)化合物。或者,式(15)化合物可與硼酸三異丙酯在含正丁基鋰之己烷存在下反應,接著與頻哪醇反應,得到式(18)化合物。添加通常在低溫下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、甲苯或其混合物)中進行。或者,式(15)化合物可在鈀催化劑系統(諸如(但不限於)二氯化雙(乙腈)鈀及SPhos)存在下在溶劑(諸如(但不限於)1,4-二噁烷)中用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼處理,得到式18化合物。反應通常在高溫下進行。式(18)化合物可與式(6)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應,得到表示式(I)化合物之式(17)化合物。
式(21)之吡咯(其中Rx1、Rx2及Rx3為氫或如本文中關於Y1上之取代基所描述)可與式(11)之醇(其中Y2及L1如本文中描述)及氰基亞甲基三丁基磷烷反應,得到式(22)化合物。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)甲苯)中進行。式(22)化合物可用N-溴代丁二醯亞胺處理,得到式(23)化合物。反應通常在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中進行。式(23)化合物可與硼酸三異丙酯在含正丁基鋰之己烷存在下反應,接著與頻哪醇反應,得到式(24)化合物。添加通常在低溫下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、甲苯或其混合物)中進行。或者,式(23)化合物可在鈀催化劑系統(諸如(但不限於)二氯化雙(乙腈)鈀及SPhos)存在下在溶劑(諸如(但不限於)1,4-二噁烷)中用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼處理,得到式(24)化合物。反應通常在高溫下進行。式(24)化合物可與式(6)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應,得到表示式
(I)化合物之式(25)化合物。或者,式(23)化合物可與式(7)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應,得到表示式(I)化合物之式(25)化合物。
式(22A)化合物(其中Z為O、經取代或未經取代之N或經取代或未經取代之C;Rx1為氫或如本文中關於Y2上之取代基所描述;Rx4為烷基;且n為0、1或2)可添加至二異丙胺基鋰之冷溶液中,接著添加式(23A)化合物(其中Rx2為如本文中關於Y1上之取代基所描述的適當取代基,且X1為鹵基),得到式(23B)化合物。反應通常在升溫至周圍溫度前在低溫下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中進行。式(23B)化合物可與LiAlH4反應,得到式(24B)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)乙醚)中進行。式(25A)化合物可藉由使式(24B)化合物與式(24A)化合物(其中Y1如本文中描述)及氰基亞甲基三丁基磷烷反應來製備。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)甲苯)中進行。式(25A)化合物可以類似於流程3中式(12)化合物及流程4中式(22)化合物之方式處理,得到式(I)化合物。
如流程6中所示,式(27)化合物(其中Rx1為氫或如本文中描述之Y1上之取代基)可藉由使式(26)化合物與碘化三甲鋶在第三丁醇鉀存在下反應來製備。反應通常在周圍溫度下在無水溶劑(諸如(但不限於)二甲亞碸)中進行。式(27)化合物可添加至式(24)化合物與鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)之混合物中,得到式(28)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基甲醯胺)中進行,且可在微波反應器中進行。式(28)化合物可用氫化鈉處理,接著添加式(13)化合物,得到式(29)化合物。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中進行,且可包含使用六甲基磷醯胺。式(29)化合物可以類似於流程3中式(12)化合物及流程4中式(22)化合物之方式處理,得到式(I)化合物。
式(33)化合物(其中M為連接於Y1之酸、酸酯或三丁
基錫,且Y1、L1及Y2如本文中描述,且X3為氯基或氟基)可與式(32)化合物(其中Z1、R3及p如本文中描述)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木或斯替雷偶合條件下反應,得到式(34)化合物。式(34)化合物可與式(4)化合物在鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)存在下反應,得到式(I)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基乙醯胺)中進行。
式(36)之三唑可藉由使式(35)之疊氮化物(其中L1及Y2如本文中描述)與式(36A)化合物(其中Rx2為烷基)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之條件下製備。式(37)化合物(其中Z1如本文中描述)可與式(36)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之斯替雷偶合條件下反應,得到表示式(I)化合物之式(38)化合物。式(4)化合物
(其中R1、R2、X、m及n如本文中描述)可與式(38)化合物在鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)存在下反應,得到表示式(I)化合物之式(39)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基乙醯胺)中進行。
呈現以下實例以提供據信為本發明之程序及概念態樣之最適用及容易理解描述的內容。例示化合物使用以下命名:ACD/ChemSketch 5.06版(2001年6月5日,Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario),ACD/ChemSketch 12.01版(2009年5月13日),Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)或ChemDraw® 9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)。中間物使用ChemDraw® 9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)命名。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸(6.8 g)及苯并[d]噻唑-2-胺(5.52 g)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(9.4 g)及4-二甲基胺基吡啶(6 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷(400 mL)稀釋,用5% HCl水溶
液、水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。混合物過濾且濾液在減壓下濃縮,得到標題化合物。
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺二鹽酸鹽
向實例1A(8.5 g)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加2N HCl之乙醚溶液(80 mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮,得到標題化合物。
3-溴-6-氯吡啶甲酸第三丁酯
在0℃下甲苯磺醯氯(7.7 g)添加至2-氯-5-溴吡啶甲酸(4 g)及吡啶(9.2 mL)於第三丁醇(33 mL)中之溶液中。反應物接著在室溫下攪拌12小時。接著添加NaHCO3(飽和水溶液)且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發有機溶劑,得到標題化合物,其未經進一步純化而用於下一步中。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸第三丁酯
實例1C(0.736 g)、實例1B(1.62 g)及Cs2CO3(4.1 g)在120℃下在12 mL無水N,N-二甲基乙醯胺中攪拌12小時。冷卻之反應混合物接著用乙酸乙酯及10%檸檬酸稀釋。有機相用檸檬酸洗滌三次,用水及鹽水洗滌一次且經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮,得到粗物質,使用己烷中0-40%乙酸乙酯,對其進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例1D(0.113 g)、1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.063 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.023 g)及CsF(0.091 g)於1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)及甲醇(1 mL)中之混合物在微波加熱條件下在120℃下加熱30分鐘。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析,用己烷中35%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
含實例1E(100 mg)之二氯甲烷(3 mL)用三氟乙酸(3 mL)處理。反應混合物在室溫下攪拌4小時。揮發性物質在減壓下移除。殘餘物藉由製備型HPLC,使用Gilson系統,用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中20-80%乙腈溶離來純化。所需溶離份合併且冷凍乾燥,得到標題化合物。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.67(s,1H),7.42-7.50(m,2H),7.23-7.38(m,7H),6.94(d,1H),5.33(s,2H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例2A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),8.70(d,2H),8.04(d,1H),8.02(s,1H),7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.67(s,1H),7.62(d,1H),7.34-7.50(m,6H),6.97(d,1H),5.59(s,2H),4.96(s,2H),3.87(t,2H),3.01(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例3A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.70(d,2H),8.62-8.63(m,2H),8.04(d,1H),8.00(s,1H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),7.85-7.62(m,3H),7.34-7.50(m,5H),6.95(d,1H),5.46(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(苯甲氧基)-4-(溴甲基)苯
(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇(2.14 g)及溴化鋰(1.0 g)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物冷卻至0℃。向此溶液中添加PBr3(1.0 mL)。溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析,用己烷中5%乙酸
乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
1-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
實例4A(0.54 g)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.377 g)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物冷卻至0℃。向此溶液中添加60%氫化鈉(0.096 g)。溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析,用己烷中25%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例4B代替實例1E中之3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例4C(0 05 g)及5%鈀/碳(0.1 g)於乙醇(5 mL)中之混合物用氫氣球處理。反應混合物攪拌隔夜。固體藉由過濾移
除且濾液濃縮,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例4D代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.83(s,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.08-7.12(m,2H),6.93(d,1H),6.69-6.73(m,2H),5.17(s,2H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用(1-溴乙基)苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例5A代替實例1E中之3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例5B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.79(s,1H),7.97(d,1H),7.88(s,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.54(d,1H),7.50(s,1H),7.55-7.56(m,1H),7.24-7.30(m,4H),7.17-7.20(m,3H),6.97(d,1H),5.54(q,1H),4.87(s,2H),3.79(t,2H),2.93(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-(苯甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
在室溫下實例4C(0.30 g)及(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.094 g)於四氫呋喃(4 mL)中之混合物用三乙胺(0.122 g)處理。反應物攪拌1小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析,用己烷中5%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例6A代替實例4D中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-(2-(二甲基胺
基)乙氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例6B(0.18 g)、2-(二甲基胺基)乙醇(0.102 g)及三苯基膦(0.299 g)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物在0℃下攪拌5分鐘。向此溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁酯(0.263 g)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。溶劑移除且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析,使用己烷中5-50%乙酸乙酯來純化,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
含實例6C(0.08 g)之二氯甲烷(3 mL)用三氟乙酸(3 mL)處理。反應混合物在室溫下攪拌16小時。揮發性物質在減壓下移除。殘餘物藉由製備型HPLC,使用Gilson系統,用0.1%水中20-80%乙腈溶離來純化。所需溶離份合併且冷凍乾燥,得到標題化合物。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-
d6)δ ppm 9.55(s,1H),8.03(d,1H),7.88(s,1H),7.78(d,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.54(s,1H),7.41-7.48(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.25(d,2H),6.96(d,2H),6.93(d,Hz,1H),5.24(s,2H),4.94(s,2H),4.93(s,2H),4.26-4.28(m,2H),3.85(t,2H),2.97-2.99(m,2H),2.83(s,6H)。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
2-(5-溴-6-(第三丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯
在110℃下1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯(1.00 g)、實例1C(1.68 g)及碳酸銫(2.56 g)於N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)中之溶液一起攪拌隔夜。反應物冷卻,用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(2×25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。使用己烷中1-30%乙酸乙酯進行矽膠層析,得到標題化合物。
2-(5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(第三丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例7A代替實例1E中之實例1D來製備。
2-(5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(第三丁氧基羰基)吡啶-2-
基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸
向實例7B(0.565 g)於四氫呋喃(4 mL)及甲醇(2 mL)中之溶液中添加NaOH(1.292 ml,1 M)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋,且用1 N HCl水溶液(1.3 mL)淬滅,且用水(20 mL)稀釋。有機層分離,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用0.5%至3%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(5,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例7C(0.086 g)、5,6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺(0.034 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.048 g)及4-二甲基胺基吡啶(0.041 g)一起組合在二氯甲烷(1 mL)中且攪拌隔夜。反應物負載至矽膠上且使用0.25%至2.0%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到標題化合物。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
向實例7D(0.085 g)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加TFA(0.5 mL)且反應物攪拌隔夜。反應混合物濃縮且乾燥,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.98(s,1H),8.20(dd,1H),7.93-7.83(m,2H),7.70(d,1H),7.58(dd,2H),7.47-7.19(m,7H),6.94(d,1H),5.32(s,2H),4.93(s,2H),3.86(t,2H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-(4-氟苯乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例8A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
向含實例8B(0.040 g)之二氯甲烷(1 mL)中添加TFA(1 mL)且反應物攪拌隔夜。反應物濃縮,溶解於二氯甲烷中且負載至矽膠上並使用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ 13.04(s,1H),12.84(s,1H),8.04(dd,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.62(t,2H),7.54-7.32(m,5H),7.22-7.14(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.93(d,1H),4.94(s,2H),4.30(t,2H),3.86(t,2H),3.08(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例1D代替實例6A中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑且實例9A代替實例1D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
在室溫下實例9B(0.178 g)、1-(溴甲基)-3-氯苯(0.080 g)及碳酸銫(0.170 g)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液一起攪拌。3小時後,反應物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋且用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)中,且用TFA(1 mL)處
理並攪拌隔夜。混合物濃縮,溶解於二氯甲烷中且負載至矽膠上並使用0.5%至4%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(dd,1H),7.95(d,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.60(dd,2H),7.53-7.28(m,7H),7.22-7.16(m,1H),6.95(d,1H),5.35(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物根據實例7D中之程序,藉由用6-氟苯并[d]噻唑-2-胺代替5,6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺來製備。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物根據實例7E中之程序,藉由用實例10A代替實例7D來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),7.95(dd,1H),7.91(s,1H),7.80(dd,1H),7.70(d,1H),7.59(m,2H),7.32(m,9H),6.94(d,1H),5.32(s,2H),4.93(s,2H),3.86(t,2H),3.00(t,2H)。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物根據實例7D中之程序,藉由用6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺代替5,6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺來製備。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物根據實例7E中之程序,藉由用實例11A代替實例7D來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.72(s,1H),7.92(s,1H),7.70(dd,2H),7.62(d,1H),7.58(m,2H),7.32(m,8H),7.07(dd,1H),6.94(d,1H),5.32(s,2H),4.93(s,2H),3.85(m,5H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及苯甲基溴代替實例4B中之實例4A來
製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例12A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例12B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.44-7.49(m,3H),7.31-7.39(m,4H),7.27(d,1H),7.10(d,2H),6.96(d,1H),5.23(s,1H),4.97(s,2H),3.90(t,2H),3.02(t,2H),1.97(s,3H),1.95(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(3-甲基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用3-甲基苯甲基溴代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例13A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例13B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.90(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),760-7.83(m,3H),7.56(s,1H),7.34-7.50(m,5H),7.22(t,1H),7.02-7.10(m,3H),6.94(d,1H),5.27(s,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.00(t,2H),2.27(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(3-甲氧基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用3-甲氧基苯甲基溴代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基)-3-(1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例14A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例14B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.91(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),761(d,1H),7.57(s,1H),7.52-7.50(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.32-7.27(m,1H),6.94(d,1H),6.84-6.86(m,1H),6.79-6.80(m,2H),5.29(s,2H),4.94(s,2H),3.88(t,2H),3.71(s,3H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(4-氯苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-4-氯苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
實例1D(0.205 g)、實例15A(0.165 g)、氟化銫(0.197 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.030 g)於1,2-二甲氧基乙烷(1 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液一起攪拌且在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下加熱30分鐘。反應物濃縮,負載至矽膠上且使用0.5%至2.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到相應酯,其溶解於二氯甲烷(1 mL)中且用TFA(1 mL)處理。攪拌隔夜後,反應物濃縮,負載至矽膠上且使用0.5%至2.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),8.04(dd,1H),7.92(d,1H),7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),7.52-7.31(m,6H),7.29-7.22(m,2H),6.94(d,1H),5.33(s,2H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-(苯甲氧基)-3-(溴甲基)苯
標題化合物藉由用(3-(苯甲氧基)苯基)甲醇代替實例4A中之(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇來製備。
1-(3-(苯甲氧基)苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例16A代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(苯甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例16B代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例16C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.91(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),761(d,1H),7.57(s,1H),7.32-7.51(m,9H),7.06(d,2H),6.92-6.96(m,2H),6.80(d,1H),6.84-6.86(m,1H),6.79-6.80(m,2H),5.29(s,2H),5.07(s,2H),.4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例16D代替實例4D中之實例4C來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),9.41(s,1H),8.04(d,1H),7.89(s,1H),7.79(d,1H),
7.71(d,1H),761(d,1H),7.57(s,1H),7.42-7.50(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.11(t,1H),6.94(d,1H),6.62-6.67(m,2H),5.23(s,2H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(苯甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例16C代替實例6A中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例18A代替實例4D中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例18B代替實例6C中之實例6B來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例18C代替實例6D中之實例6C來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),9.55(s,1H),8.04(d,1H),7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),762(d,1H),7.59(s,1H),7.42-7.50(m,2H),7.28-7.38(m,3H),6.89-6.96(m,3H),6.85(s,3H),5.31(s,2H),4.95(s,2H),4.25-4.28(m,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.84(s,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及苯甲基溴代替實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例19A代替實例1E中之1-苯甲基-4-
(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例19B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.66(s,1H),762(d,1H),7.54(d,1H),7.43-7.50(m,2H),7.21-7.38(m,7H),6.94(d,1H),5.32(s,2H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.03(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物使用實例19A中所描述之程序,作為次要區位異構體來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例20A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例20B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.43-7.49(m,2H),7.31-7.38(m,5H),7.25-7.28(m,1H),7.11(d,2H),6.95(d,1H),5.32(s,2H),4.96(s,2H),3.88(t,2H),3.01(t,2H),2.08(s,3H)。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物根據實例7D中之程序,藉由用4-氯苯并[d]噻唑-2-胺代替5,6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺來製備。
3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物根據實例7E中之程序,藉由用實例21A代替實例7D來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.07(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,2H),7.63(d,1H),7.57(s,1H),7.37(m,8H),6.96(d,2H),5.32(s,2H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
2-(吡咯啶-1-基)-6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶
標題化合物藉由用2-(溴甲基)-6-(吡咯啶-1-基)吡啶代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例1D(0.100 g)、實例22A(0.094 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(10.22 mg)及碳酸銫(0.173 g)一起於N,N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)、二噁烷(0.4 mL)及水(0.2 mL)中攪拌,且反應物用氮氣脫氣並在100℃下加熱1小時。反應物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋且用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用甲醇/二氯甲烷溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例22B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.65-7.32(m,7H),6.95(,1H),6.52(d,1H),6.21(d,1H),5.30(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.40(tt,4H),3.00(t,2H),1.94(t,4H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例23B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),8.57(s,1H),8.05(d,1H),7.79-7.83(m,5H),7.62(d,1H),7.43-7.53(m,5H),7.30-7.39(m,3H),7.01(d,1H),4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.02(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈
標題化合物藉由用3-(溴甲基)苯甲腈代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例24A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例24B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm12.98(d,2H),8.07-8.01(m,1H),7.97(s,1H),7.82-7.68(m,4H),7.65-7.53(m,4H),7.51-7.31(m,4H),6.95(d,1H),5.41(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2-氯苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-2-氯苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例25A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例25B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),8.04(d,1H),7.93(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.61(d,2H),7.52-7.27(m,7H),7.01(dd,1H),6.95(d,1H),5.43(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例26A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.82-7.86(m,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.61-7.62(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.34-7.39(m,3H),7.11(d,1H),6.95(d,1H),5.45(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈
標題化合物藉由用苯甲基溴代替實例4B中之實例4A及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例27A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例27B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.15(s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.43-7.49(m,2H),7.29-7.39(m,7H),7.05(d,1H),5.45(s,2H),5.01(s,2H),3.92(t,2H),3.02(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(萘-2-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用2-(溴甲基)萘代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例28A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例28B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.83(br s,1H),8.04(d,1H),7.98(s,1H),7.88(m,3H),7.78(m,2H),7.72(d,1H),7.60(m,2H),7.50(m,3H),7.36(m,4H),6.94(d,1H),5.50(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
3-甲基-5-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑
標題化合物藉由用5-(3-(溴甲基)苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例29A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例29B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(m,2H),8.08-7.97(m,4H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.65-7.52(m,4H),7.51-7.31(m,4H),6.95(d,1H),5.47(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.40(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例1D(1.2 g)、1.0 M 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼之四氫呋喃溶液(4.24 mL)、三乙胺(0.92 mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(0.087 g)於CH3CN(15 mL)中之混合物在Biotage Initiator微波反應器中在100℃下加熱30分鐘。冷卻後,反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析來純化,得到標題化合物。
1-苯甲基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物藉由用(1-溴甲基)苯代替實例4A及4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
(1-苯甲基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0℃下含實例30B(0.281 g)之四氫呋喃(10 mL)用1.0 M LiAlH4之四氫呋喃溶液(1.0 mL)處理。反應結束後,反應混合物藉由1.0 N HCl水溶液淬滅。其接著分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例30A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及實例30C代替實例1D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例30D代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.56(d,1H),7.43-7.49(m,2H),7.31-7.39(m,7H),7.24-7.28(m,1H),7.11(d,2H),6.98(d,1H),5.28(s,2H),4.97(s,2H),4.20(s,2H),3.91(t,2H),3.02(t,2H),1.97(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-(苯甲氧基)-2-(溴甲基)苯
標題化合物藉由用(2-(苯甲氧基)苯基)甲醇代替實例4A中之(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇來製備。
1-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例31A代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例31B代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例31C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79-7.80(m,2H),7.61-7.63(m,2H),7.56(s,1H),7.40-7.50(m,4H),7.25-7.38(m,6H),7.09(d,2H),6.98-7.00(m,1H),6.89-9.94(m,2H),5.32(s,2H),5.17(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),2.98(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸及
6-(8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-甲基-1-((6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
2-((5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-(吡咯啶-1-基)吡啶及2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-(吡咯啶-1-基)吡啶
標題化合物藉由用2-(溴甲基)-6-(吡咯啶-1-基)吡啶代替實例4B中之實例4A及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-
2-基)-1H-吡唑來製備。標題化合物以區位異構吡唑異構體之2:1混合物形式分離且未經進一步純化即用於下一步中。
6-(8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯及6-(8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-甲基-1-((6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例32A代替實例22B中之實例22A來製備。標題化合物以區位異構吡唑異構體之2:1混合物形式分離。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸及6-(8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-甲基-1-((6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例32B代替實例8C中之實例8B來製備。標題化合物以區位異構吡唑異構體之2:1混合物形式分離。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.57-7.29(m,
7H),6.97(d,1H),6.42(m,1H),6.02(d,1H),4.96(s,2H),3.89(m,2H),3.39(d,4H),3.17(s,2H),2.99(m,2H),2.17(s,3H),1.93(m,4H)。
異構吡唑:1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.69(s,1H),7.62(d,1H),7.57-7.29(m,6H),6.97(d,1H),6.42(m,1H),6.02(d,1H),4.96(s,2H),3.89(m,2H),3.39(d,4H),3.17(s,2H),2.99(m,2H),2.04(s,3H),1.93(m,4H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例30A代替實例1E中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及實例30B代替實例1D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例33A代替實例1F中之實例1E來製
備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),8.35(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.43-7.49(m,3H),7.34-7.38(m,4H),7.30(d,1H),7.12(d,2H),6.99(d,1H),5.44(s,2H),4.99(s,2H),4.01-4.06(m,2H),3.93-3.96(m,2H),3.02(t,2H),2.00(s,3H),1.05(t,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
N,N-二甲基-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺
添加(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇(0.100 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.167 g)及氰基亞甲基三丁基磷烷(0.208 g)於甲苯(1 mL)中之溶液且在室溫下一起攪拌。攪拌隔夜後,反應物直接負載至矽膠上且使用5%至35%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(二甲基胺基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例34A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例34B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(dd,1H),7.88(d,1H),7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.56(d,1H),7.53-7.44(m,1H),7.44-7.31(m,3H),7.20-7.10(m,1H),6.94(d,1H),6.67(d,2H),6.53(t,1H),5.24(s,2H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.87(s,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
含實例33B(0.05 g)之二噁烷(2 mL)及甲醇(0.5 mL)用2.0N NaOH水溶液(1 mL)處理。反應混合物在90℃下加熱1小時。溶劑在減壓下移除且殘餘物藉由逆相製備型HPLC,使用Gilson系統來純化。所需溶離份合併且冷凍乾燥,得到標題化合物。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.44-7.49(m,3H),7.34-7.39(m,4H),7.29(d,1H),7.13(d,2H),7.00(d,1H),5.41(s,2H),4.98(s,2H),3.87(t,2H)3.03(t,2H),1.98(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[1-(2-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例31D代替實例4D中之實例4C來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),9.75(s,1H),8.04(d,1H),7.83(s,1H),7.80(d,1H),7.70(d,1H),761(d,1H),7.55(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.42-7.43(m,1H),7.34-7.37(m,2H),7.09-7.13(m,1H),6.90-6.94(m,2H),6.82-6.64(m,1H),6.72-6.76(m,1H),5.23(s,2H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用2,3-二氫-1H-茚-1-醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例37A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例37B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,2H),8.04(d,1H),7.83(d,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.56(d,1H),7.53-7.44(m,1H),7.44-7.31(m,4H),7.30-7.23(m,1H),7.17(t,1H),7.05(d,1H),6.93(d,1H),5.95-5.82(m,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.21-3.06(m,1H),3.06-2.84(m,3H),2.68-2.54(m,1H),2.40(m 1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-苯乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用2-苯基乙醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例38A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例38B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(br s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.73(s,1H),7.64(d,1H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.48(m,1H),7.42(d,1H),7.36(t,2H),7.26(m,2H),7.18(m,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),4.32(t,2H),3.86(t,2H),3.09(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(烷-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用烷-4-醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(烷-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例39A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例39B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,2H),8.08-7.99(m,1H),7.80(t,2H),7.72(d,1H),7.66-7.57(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.44-7.31(m,3H),7.19(m,1H),6.93(d,1H),6.90-6.78(m,3H),5.65(t,1H),4.94(s,2H),4.38-4.15(m,2H),3.86(t,2H),3.00(t,2H),2.41-2.18(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例31C代替實例6A中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例40A代替實例4D中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例40B代替實例6C中之實例6B來製備。
66-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例40C代替實例6D中之實例6C來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),9.64(s,1H),8.04(d,1H),7.86(s,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),761-7.63(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.42-7.44(m,1H),7.31-7.38(m,3H),7.10(dd,1H),7.07(d,1H),6.94-6.99(m,2H),5.37(s,2H),4.35-4.36(m,2H),3.86(t,2H),3.57(m,1H),3.00(t,2H),2.90(s,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及2-氟苯甲基溴代替實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例41A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例41B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.43-7.49(m,2H),7.32-7.38(m,4H),7.20-7.25(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.96(d,1H),6.88-6.93(m,1H),5.35(s,2H),4.96(s,2H),3.88-3.91(m,2H),3.01(t,2H),2.12(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(環己基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(溴甲基)環己烷代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(環己基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例42A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例42B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.74(d,1H),7.68(s,1H),7.61(d,1H),7.52(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42(d,1H),7.36(s,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.91(d,2H),3.86(t,2H),3.00(t,2H),1.76(m,1H),1.70-1.56(m,3H),1.51(d,2H),1.26-1.02(m,3H),0.92(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(環己基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
硼-2-基)-1H-吡唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及(溴甲基)環己烷代替實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例43A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例43B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.48(s,3H),7.39-7.31(m,2H),7.26(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.86(s,4H),3.01(t,2H),2.10(s,3H),1.88-1.71(m,1H),1.65(s,3H),1.53(d,2H),1.26-1.05(m,3H),0.98(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
在70℃下含N,N-二甲基丙-1,3-二胺(50 mg)及實例45B
(90 mg)之四氫呋喃(10 mL)用三乙胺(0.1 mL)處理2天。反應混合物濃縮且粗殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)與TFA(5 mL)之混合物中。所得混合物攪拌12小時且濃縮。殘餘物藉由逆相層析,用經40分鐘含0.1% TFA之水中40%-80%乙腈之梯度溶離來純化,得到呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.08(s,1H),12.85(s,1H),9.28(s,1H),8.23(t,1H),8.11(d,1H),8.04(d,1H),7.94(s,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.57(s,1H),7.45-7.52(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.36(t,2H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),5.25(s,2H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.05-3.15(m,2H),3.00(t,2H),2.76(d,6H),1.86-1.98(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用4-(溴甲基)-1-氟-2-硝基苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例45A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例45B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.10(dd,1H),8.04(d,1H),7.99(s,1H),7.79(d,1H),7.65-7.73(m,2H),7.54-7.64(m,3H),7.45-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.36(t,2H),6.95(d,1H),5.45(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例40B代替實例6C中之實例6B及2-嗎啉基乙醇代替2-(二甲基胺基)乙醇來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)
吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例46A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),8.04(d,1H),7.83(s,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),7.59(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.31-7.38(m,3H),7.07-7.09(m,2H),6.93-6.99(m,2H),5.35(s,2H),4.95(s,2H),4.38-4.40(m,2H),3.86(t,2H),3.60-3.63(m,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例40B代替實例6C中之實例6B及3-(二甲基胺基)丙-1-醇代替2-(二甲基胺基)乙醇來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例47A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,
1H),9.38(s,1H),8.04(d,1H),7.82(s,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),7.62(d,1H),7.59(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.35-7.38(m,2H),7.29-7.32(m,1H),7.06(dd,1H),7.01(d,1H),6.92-6.95(m,2H),5,30(s,2H),4.94(s,2H),4.08(t,2H),3.86(t,2H),3.21-3.25(m,2H),3.00(t,2H),2.80(s,6H),2.09-2.14(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例40B代替實例6C中之實例6B及吡啶-4-基甲醇代替2-(二甲基胺基)乙醇來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例48A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),9.38(s,1H),8.71(d,2H),8.04(d,1H),7.84(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,2H),7.67(d,1H),7.61(d,1H),7.59
(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.42-7.43(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.27-7.32(m,1H),7.04-7.09(m,2H),6.96-6.98(m,1H),6.93(d,1H),5.41(s,2H),5.38(s,2H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及實例31A代替實例4A來製備。所需產物經由製備型HPLC,使用Gilson系統分離。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例49A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苯甲氧基)苯
甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例49B代替實例6A中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-羥基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例49C代替實例4D中之實例4C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例49D代替實例6C中之實例6B來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例49E代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),9.67(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.55-7.64(m,2H),7.52(d,1H),7.43-7.50(m,3H),7.29-7.39(m,3H),7.07(d,1H),6.93-6.98(m,2H),6.77(dd,1H),5.34(s,
2H),4.96(s,2H),4.36-4.39(m,2H),3.89(t,2H),3.58(d,2H),3.01(t,2H),2.93(d,6H),2.09(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例50A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例50B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),8.06-8.01(m,1H),7.79(d,1H),7.76(d,1H),7.69(d,
1H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42(d,1H),7.39-7.32(m,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.99(d,2H),3.83(dt,4H),3.24(td,2H),3.00(t,2H),2.01(ddd,1H),1.46-1.31(m,2H),1.22(dd,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(2-溴苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-溴-2-(溴甲基)苯代替實例4B中之實例4A來製備。
N,N-二甲基-3-(2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺
在5 mL微波管中實例51A(0.11 g)、N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.1 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.05 g)、碘化銅(I)(0.01 g)及三乙胺(0.3 mL)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中。混合物在微波反應器(Biotage,Iniator)中在110℃下加熱30分鐘。添加另外的肆(三苯基膦)鈀(0)(0.05 g)且混合物在微波反應器(Biotage,Iniator)中在120℃下加熱1小時。粗產物過濾且藉由製備型HPLC(Gilson,C18,Phenomenex®,250×21.2 mm管柱)來純化且用30-100% CH3CN/含0.1%
TFA之水溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例51B代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例51C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(m,1H),8.04(d,1H),7.92(m,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),7.59(m,3H),7.41(m,7H),7.12(d,1H),6.94(d,1H),5.50(s,2H),4.95(s,2H),4.38(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.89(s,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2,3-二氟苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-2,3-二氟苯代替實例4B中
之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例52A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例52B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(br s,1H),8.04(d,1H),7.94(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.59(s,1H),7.48(t,1H),7.42(d,1H),7.36(m,3H),7.19(m,1H),7.01(m,1H),6.94(d,1H),5.44(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(3,5-二氟苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-3,5-二氟苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例53A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例53B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br s,1H),8.04(d,1H),7.96(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),7.61(s,1H),7.48(t,1H),7.43(d,1H),7.36(t,2H),7.17(m,1H),6.94(d,1H),6.92(m,2H),5.38(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2,5-二氟苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-2,5-二氟苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例54A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例54B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(br s,1H),8.04(d,1H),7.94(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.62(d,1H),7.60(s,1H),7.48(t,1H),7.43(d,1H),7.36(t,2H),7.29(m,1H),7.22(m,1H),7.00(m,1H),6.95(d,1H),5.39(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2,6-二氟苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-2,6-二氟苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例55A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例55B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br s,1H),8.04(d,1H),7.87(s,1H),7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.53(s,1H),7.48(m,2H),7.42(d,1H),7.36(t,2H),7.14(t,2H),6.93(d,1H),5.37(s,2H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基)-3-(1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例56A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例56B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),8.07-8.01(m,1H),7.76(d,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.51-7.44(m,1H),7.43(d,1H),7.35(dd,3H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),4.00(dd,2H),3.87(t,2H),3.75-3.64(m,1H),3.60(dd,1H),3.38-3.26(m,1H),3.14(dd,1H),3.00(t,2H),2.02(s,1H),1.61(dd,2H),1.52-1.34(m,1H),1.21(d,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2-硝基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-2-硝基苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例57A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例57B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.09(dd,1H),8.03(d,1H),7.95(s,1H),7.75(m,3H),7.47(m,8H),6.96(d,1H),6.87(dd,1H),5.72(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-聯苯-3-基甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用3-(溴甲基)聯苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三
丁酯
實例58A(76 mg)及實例1D(100 mg)添加至1,4-二噁烷(1.5 mL)中。添加2 M碳酸鈉水溶液(0.265 mL)。溶液用氮氣脫氣及吹掃三次。添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(14 mg)。溶液用氮氣脫氣及吹掃,接著在70℃下加熱16小時。溶液冷卻,添加至水中,用己烷中50%乙酸乙酯萃取,用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。粗物質在矽膠上,使用己烷中30-50%乙酸乙酯來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例58B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(bs,1H),8.04(d,1H),7.98(d,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.66-7.53(m,6H),7.51-7.32(m,8H),7.23(d,1H),6.95(d,1H),5.40(s,2H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-新戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用2,2-二甲基丙-1-醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-新戊基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例59A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例59B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.08-12.70(m,1H),8.04(dd,1H),7.79(d,1H),7.71(dd,2H),7.66-7.58(m,1H),7.53(d,1H),7.52-7.45(m,1H),7.45-7.31(m,3H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.94-3.79(m,4H),3.00(t,2H),0.89(s,9H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2-環己基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(2-溴乙基)環己烷代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[1-(2-環己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例60A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例60B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d6)δ 12.87(br s,1H),8.04(d,1H),7.80(s,1H),7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.51(s,1H),7.48(m,1H),7.42(d,1H),7.36(t,2H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),4.10(t,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),1.66(m,7H),1.15(m,4H),0.90(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
第三丁酯
標題化合物藉由用實例61A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例61B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d6)δ 12.85(br s,1H),8.04(d,1H),8.00(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.62(d,1H),7.61(m,4H),7.48(m,3H),7.36(t,2H),6.94(d,1H),5.45(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-聯苯-2-基甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用2-(溴甲基)聯苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例62A代替實例58B中之實例58A來
製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例62B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.68-7.65(m,2H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.50-7.31(m,11H),7.26(dd,1H),7.07(dd,1H),6.94(d,1H),5.26(s,2H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(環戊基甲基)-1H-吡唑
向燒瓶饋入吡唑(380 mg)、(溴甲基)環戊烷(968 mg)、溴化四丁基銨(18 mg)、50% NaOH水溶液(0.6 mL)及甲苯(1.5 mL)且混合物加熱至110℃,保持4.5小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於甲苯(3×10 mL)與H2O(10 mL)之間。萃取物乾燥(MgSO4),過濾且濃縮,得到標題化合物。
1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
實例63A(727 mg)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液冷至-
45℃。正丁基鋰(2.3 M己烷溶液,2.52 mL)經5分鐘逐滴添加。反應物攪拌1.5小時,在此期間溫度升至-20℃。碘甲烷(0.368 mL)經3分鐘逐滴添加。反應物在-20與-15℃之間攪拌30分鐘。添加水(25 mL)且混合物用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,得到標題化合物。
4-溴-1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
實例63B(570 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中且添加N-溴代丁二醯亞胺(649 mg)。反應物在室溫下攪拌2.5小時。添加10% Na2S2O3水溶液(10 mL)及水(20 mL)且反應物用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮。進行矽膠層析(梯度為經25分鐘0至10%乙酸乙酯-己烷),得到標題化合物。
1-(環戊基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
實例63C(220 mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(276 mg)及乙酸鉀(240 mg)組合在N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中且混合物用N2脫氣。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(44 mg),反應容器密封且混合物加熱至90℃,保持18小時。反應混合物分配於H2O(15 mL)與乙酸乙酯之間且水層用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,且殘餘物藉由急驟層析(梯度為0至10%乙酸乙酯/己
烷)來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例63D代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例63E代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.70-12.88(m,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.41-7.52(m,3H),7.32-7.39(m,2H),7.25(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.94(d,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.28-2.38(m,1H),2.12(s,3H),1.42-1.66(m,6H),1.20-1.32(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲醯基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡唑-1-基甲基]-苯甲醛
標題化合物藉由用3-(溴甲基)苯甲醛代替實例4B中之實
例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲醯基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例64A代替實例58B中之實例58A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲醯基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例64B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),9.98(s,1H),8.04(d,1H),7.98(s,1H),7.87-7.78(m,3H),7.72(d,1H),7.63-7.54(m,3H),7.51-7.32(m,5H),6.95(d,1H),5.45(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
2-(2-苯基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙酸乙酯
含3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯(23.74 g)之甲苯、乙二醇(23.04 g)及對甲苯磺酸(200 mg)於甲苯(300 mL)中之溶液在用迪恩-斯托克分水器(Dean-Stark trap)回流下攪拌15小
時。冷卻之混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)上且有機層用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到標題化合物,其未經進一步純化即用於下一反應中。
2-(2-苯基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙醛
在-78℃下向實例65A(2.36 g)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(1.5 M甲苯溶液,8 mL)。攪拌10分鐘後,反應混合物藉由添加水淬滅。沈澱藉由經矽藻土過濾來移除。濾液用水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到標題化合物。
1-苯甲基-2-(2-(2-苯基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)肼甲酸第三丁酯
向1-苯甲基肼甲酸第三丁酯(2.3 g,根據Eur.J.Org.Chem.2010,3815-3822製備)及實例65B(2 g)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.3 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且用NaOH水溶液、水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到所期望之產物。
1-苯甲基-2-(3-側氧基-3-苯基丙基)肼甲酸第三丁酯
向實例65C(3.86 g)於丙酮(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(120 mg)。混合物在Biotage
Initiator微波反應器中在100℃下攪拌10分鐘。混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其未經進一步純化即用於下一反應中。
1-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑
向實例65D(3.1 g)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加TFA(10 mL)且混合物攪拌隔夜。混合物在真空下濃縮且殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 mL)中並用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。合併之有機層濃縮且殘餘物溶解於二氯乙烷(30 mL)中並添加MnO2(2.5 g)。混合物攪拌隔夜。過濾且蒸發溶劑,得到標題化合物。
1-苯甲基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑
向實例65E(270 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(259 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用亞硫酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。有機層合併且蒸發溶劑,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向實例30A(200 mg)及實例65F(118 mg)於二噁烷(9 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(19 mg)及飽和
NaHCO3水溶液(3 mL)。混合物用氬氣淨化且在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下攪拌30分鐘。混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中20%乙酸乙酯溶離,得到粗產物,其溶解於二氯甲烷(3 mL)及TFA(3 mL)中且攪拌隔夜。蒸發溶劑後,殘餘物負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中5%甲醇溶離,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.91(dd,3H),7.75(s,1H),7.64(t,1H),7.54(t,1H),7.48(m,2H),7.35(d,1H),7.29(m,8H),7.14(m,2H),7.07(m,2H),6.81(d,1H),5.36(s,2H),5.20(s,1H),3.78(t,2H),3.11(t,2H)
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
5-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例66A代替實例63B中之實例63A來
製備。
4-碘-5-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例66B代替實例65F中之實例65E來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
向實例30A(0.220 g)、實例66C(0.100 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.019 g)之混合物添加二噁烷(3 mL)及飽和NaHCO3水溶液(2 mL)。反應物用氮氣脫氣,接著加熱至120℃,保持30分鐘。混合物分配於乙酸乙酯(75 mL)與水(75 mL)之間且過濾以移除固體。有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用0.5%至3.0%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例66D代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d1H),7.52-7.40(m,3H),7.40-7.31(m,2H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),4.96(d,
2H),3.93(ddd,3H),3.75-3.64(m,1H),3.59(dd,1H),3.46-3.29(m,1H),3.16(s,1H),3.01(s,2H),2.11(s,3H),2.02(s,1H),1.81-1.52(m,2H),1.45(ddd,1H),1.37-1.17(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
(1-苯基環己基)甲醇
在0℃下向1-苯基環己烷甲酸(1.32 g)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中緩慢添加2 M LiAlH4之四氫呋喃溶液(6.46 mL)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜且冷卻至0℃。添加冰水以淬滅反應。所得混合物用乙酸乙酯稀釋且用1 N NaOH水溶液及水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮,得到標題化合物。
1-((1-苯基環己基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例67A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-苯基環己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例67B代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例67C代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.61(d,1H),7.39-7.51(m,4H),7.32-7.39(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.14-7.24(m,3H),6.87-6.94(m,2H),4.92(s,2H),4.11(s,2H),3.85(t,2H),2.98(t,2H),2.13(s,2H),1.51-1.65(m,4H),1.42(s,1H),1.16-1.33(m,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
實例64B(100 mg)溶解於二氯甲烷(1 mL)中。添加二甲胺(2M,0.373 mL)且溶液在室溫下攪拌15分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38 mg)且溶液在室溫下攪拌16小時。此後,添加更多的二甲胺(2 M,0.373 mL)及三乙醯氧
基硼氫化鈉(38 mg)且溶液再攪拌16小時。粗物質接著在矽膠上,使用20%甲醇(二氯甲烷)來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例68A代替實例7E中之實例7D,分離出呈單三氟乙酸鹽形式之標題化合物來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(bs,1H),9.57(bs,1H),8.04(d,1H),7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),7.64-7.57(m,2H),7.51-7.32(m,8H),6.95(d,1H),5.37(s,2H),4.95(s,2H),4.25(d,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.71(s,3H),2.70(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-(3-甲烷磺醯基-苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-3-(甲基磺醯基)苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-{1-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例69A代替實例58B中之實例58A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例69B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.04(d,1H),7.99(s,1H),7.89-7.84(m,3H),7.78(s,1H),7.72(d,1H),7.65-7.61(m,3H),7.56-7.37(m,4H),6.96(d,1H),5.47(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.20(s,3H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
2-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(5 g)在二噁烷(80 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)中形成漿狀物,接著添加鄰苯二甲酸酐(6 g)且反應物在120℃下加熱4天。反應物冷卻且濃縮。粗物質用異丙基醚/乙醇1/1(30 mL)濕磨,得到標題化合物。
2-(1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
實例70A(4.5 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(77 mL)中,接著相繼添加(溴甲基)環己烷(4.0 g)及95%氫化鈉(0.6 g)。反應物在70℃下加熱2小時。反應混合物接著冷卻,用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且合併之水層用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥。粗物質藉由矽膠管柱層析,使用二氯甲烷中0-4%乙酸乙酯來純化,得到標題化合物與3-環丙基異構體之混合物。
1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-3-胺
實例70B(1.4 g)溶解於乙醇(70 mL)中,接著添加水合肼(1.1 mL)且反應物在回流下加熱40分鐘。反應物接著冷卻並過濾且濾液濃縮,得到粗產物。標題化合物藉由矽膠管柱層析,使用二氯甲烷中0.5-2.0%甲醇分離。
1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑
實例70C(415 mg)溶解於四氫呋喃(12 mL)中,接著添加亞硝酸異戊酯(774 mg)且反應物在60℃下加熱隔夜。反應物接著冷卻,濃縮且藉由矽膠管柱層析,使用85/15己烷/乙酸乙酯來純化。
4-溴-1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例70D代替實例63C中之實例63B來製備。
1-(環己基甲基)-5-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例70E代替實例84D中之實例84C來製備,除了粗產物藉由矽膠管柱層析,使用己烷中5-12%乙酸乙酯來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例70F代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例70G代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.54(d,1H),7.45(m,2H),7,36(m,2H),7.22(s,1H),6.93(d,1H),4.96(s,2H),3.97(d,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),1.60-1.69(m,7H),1.16(m,3H),0.98(m,2H),0.79(m,2H),0.25(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-3,5-二-第三丁基苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例71A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例71B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(br s,1H),8.04(d,1H),7.93(s,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.58(s,1H),7.48(m,1H),7.43(d,1H),7.36(t,2H),7.29(m,1H),7.05(d,2H),6.94(d,1H),5.29(s,
2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),1.24(s,18H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡唑-1-基甲基]-苯磺醯基}-嗎啉
標題化合物藉由用1-(溴甲基)-2-(苯基磺醯基甲基)苯代替實例4B中之實例4A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例72A代替實例58B中之實例58A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例72B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 2.84(bs,1H),8.04(d,1H),7.87(d,1H),7.80(d,1H),7.74(d,1H),
7.65-7.52(m,5H),7.51-7.32(m,5H),6.97(d,1H),5.74(s,2H),4.96(s,2H),3.88(t,2H),3.64(m,4H),3.26(m,4H),3.00(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
(4,4-二氟環己基)甲醇
在0℃下向4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(1.000 g)於乙醚(5 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(1.0 M四氫呋喃溶液)(6.24 mL)。反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物冷卻至0℃且用水(0.24 mL)淬滅。相繼添加15% NaOH水溶液(0.24 mL)及更多的水(0.72 mL)。反應物攪拌1小時且添加硫酸鎂。混合物過濾且濃縮,得到標題化合物。
1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例73A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
4-溴-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
實例73B(0.795 g)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液冷卻至-40℃。添加n-BuLi(1.6 M己烷溶液,2.98 mL)且反應物攪
拌1小時,接著添加CH3I(0.298 mL)且反應物升溫至0℃。反應物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋且用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。合併之有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中且添加N-溴代丁二醯亞胺(0.777 g)。1小時後,反應物用乙酸乙酯(75 mL)稀釋,用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用己烷/乙酸乙酯之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
1-((4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例73C代替實例84D中之實例84C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例73D代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例73E代替實例8C中之實例8B來製
備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.56-7.40(m,3H),7.36(ddd,2H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.09-3.81(m,4H),3.02(d,2H),2.11(s,3H),1.79(m,7H),1.25(d,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
(1-(三氟甲基)環己基)甲醇
標題化合物藉由用1-三氟甲基環己烷甲酸代替實例67A中之1-苯基環己烷甲酸來製備。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((1-(三氟甲基)環己基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例74A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-(三氟甲基)環己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例74B代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例74C代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,2H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.69-7.73(m,2H),7.57-7.63(m,2H),7.45-7.51(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.36(t,2H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),4.42(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),1.46-1.73(m,9H),1.17-1.32(m,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-二苯甲基-4-溴-1H-吡唑
4-溴-1H-吡唑(0.294 g)、(溴亞甲基)二苯(0.494 g)及三乙胺(0.418 mL)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液在60℃下攪拌24小時。反應混合物濃縮且藉由矽膠層析,使用0-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化,得到標題化合物。
3-(1-二苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例30A(100 mg)、實例75A(77 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(7.47 mg)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧
雜-6-磷雜金剛烷(7.16 mg)及磷酸鉀(104 mg)於四氫呋喃(1.5 mL)及水(0.500 mL)中之懸浮液在微波條件(Biotage)下在80℃下加熱30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且有機層分離,乾燥並藉由矽膠層析,使用10-60%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
實例75B(30 mg)及氫氧化鋰(2 mg)於四氫呋喃及甲醇(2:1,1 mL)中之懸浮液在60℃下加熱16小時。反應混合物用HCl(0.2 mL,1 M)淬滅,濃縮且藉由矽膠層析,使用0-5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑來純化,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.14(s,1H),12.87(s,1H),8.04(d,1H),7.82(s,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.66(s,1H),7.61(d,1H),7.44-7.51(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.29-7.40(m,5H),7.19(d,4H),6.93(t,2H),4.94(s,2H),3.94(s,1H),3.86(t,2H),2.99(t,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
4-(2-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)嗎啉
標題化合物藉由用4-溴-1H-吡唑代替實例34A中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及(2-嗎啉基
苯基)甲醇代替(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-嗎啉基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例76A代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例76B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.57(s,1H),7.40-7.51(m,2H),7.36(t,2H),7.24-7.32(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.94(d,1H),6.86-6.92(m,1H),5.41(s,2H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.72-3.78(m,4H),3.00(t,2H),2.78-2.86(m,4H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(嗎啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-(3,3-二甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
向冷卻至-78℃之1-苯甲基-1H-吡唑(0.653 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加1.6M正丁基鋰(2.84 mL)。反應混合物攪拌60分鐘且添加2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(0.517 mL)並繼續攪拌3小時。反應混合物緩慢升溫至室溫且用水淬滅,用乙醚萃取,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析,使用0-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化,得到標題化合物。
4-溴-1-(3,3-二甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例77A代替實例63C中之實例63B來製備。
3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙醛
實例77B(0.34 g)及鹽酸(2 mL)於四氫呋喃(3.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物濃縮,再溶解於二氯甲烷中,經硫酸鎂乾燥,過濾且未經純化即用於下一步中。
4-(3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)嗎啉
實例77C(150 mg)、嗎啉(0.117 mL)、乙酸(0.062 mL)及固體支撐之MP-CNBH3(Argonaut Technologies,885 mg,2.63 mmol/g)於二氯甲烷(4 mL)及甲醇(2 mL)中之懸浮液在室溫下震盪18小時。反應混合物過濾,濃縮且藉由RP HPLC(30-100% CH3CN/水/0.1% TFA)來純化,得到標題化
合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-嗎啉基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例30A(100 mg)、實例77D(50 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14 mg)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(24 mg)及磷酸鉀(104 mg)於四氫呋喃(3 mL)及水(1.5 mL)中之懸浮液在微波條件(Biotage)下在140℃下加熱5分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋,分離且藉由矽膠層析,使用10-60%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(嗎啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例77E代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),9.65(s,1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.45-7.52(m,1H),7.42(t,1H),7.29-7.39(m,7H),6.95(d,1H),5.57(dd,1H),4.95(s,2H),3.96(d,4H),3.82-3.90(m,2H),3.60(t,2H),3.46(d,2H),3.04-3.17(m,4H),3.00(t,2H),2.76-2.93(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
4-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用4-溴-1H-吡唑代替實例34A中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例78A代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例78B代替實例75C中之實例75B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.58-13.32(m,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.76(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.39-
7.44(m,1H),7.36(t,2H),6.93(d,1H),4.94(s,2H),3.80-4.04(m,4H),3.00(t,2H),2.69(d,2H),1.86-2.02(m,1H),1.45(d,2H),1.37(s,9H),0.93-1.14(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用3-甲基-4-碘吡唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及1-(苯甲氧基)-2-(溴甲基)苯代替實例4A來製備。
2-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚
在20 mL圓底燒瓶中,實例79A(0.65 g)添加至二氯甲烷(5 mL)中,得到溶液。溶液冷卻至0℃且緩慢添加三溴硼烷(1.7 mL,1 M己烷溶液)。在室溫下攪拌4小時後,緩慢添加甲醇(10 mL)。溶劑移除且殘餘物溶解於二氯甲烷中並藉由急驟層析(Varian,Superflash SF25-40g管柱),用0-30%乙酸乙酯/己烷溶離來純化,得到標題化合物。
實例79B(0.05 g)、2-(嗎啉基)乙醇(0.03 g)、偶氮二甲酸二-第三丁酯(0.06 g)及三苯基膦(0.1 g)在室溫下攪拌隔夜。粗產物藉由急驟層析(Varian,Superflash SF25-40g管
柱),用二氯甲烷中0-10%甲醇溶離來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-(2-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例79C代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例79D代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),9.84(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.57(m,2H),7.36(m,6H),7.08(d,1H),6.94(m,2H),6.66(d,1H),5.32(s,2H),4.96(s,2H),4.39(m,2H),4.01(m,2H),3.89(t,2H),3.25(m,2H),3.01(t,2H),2.07(d,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
(2-(二甲基胺基)苯基)甲醇
在250 mL圓底燒瓶中,(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇(1 g)及三聚甲醛(2.5 g)添加至乙酸(150 mL)中,得到懸浮液。緩慢添加氰基硼氫化鈉(2.6 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶劑後,添加水及乙酸乙酯(1:1,100 mL)。分離後,水層藉由乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併之有機層用水(3×50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×30 mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及濃縮後,殘餘物溶解於CH2Cl2中且產物藉由急驟層析(Varian,Superflash SF40-80g管柱),用0-20%甲醇/二氯甲烷溶離來純化,得到標題化合物。
2-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯胺
標題化合物藉由用4-碘吡唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及實例80A代替實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(二甲基胺基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例80B代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例80C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.61(m,2H),7.37(m,6H),7.03(m,1H),6.94(d,1H),6.85(d,1H),5.42(s,2H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.71(s,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
4-(3-(2-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基)嗎啉
標題化合物藉由用3-嗎啉基丙-1-醇代替實例79C中之2-嗎啉基乙醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-(2-(3-嗎啉基丙氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例81A代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例81B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.44(m,9H),6.95(m,3H),6.60(d,1H),5.29(s,2H),4.96(s,2H),4.12(t,2H),3.95(m,4H),3.57(m,4H),3.36(m,2H),3.07(m,4H),2.17(m,2H),2.07(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
(1-甲基環己基)甲醇
標題化合物藉由用1-甲基環己烷甲酸代替實例73A中之4,4-二氟環己烷甲酸乙酯來製備。
1-((1-甲基環己基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例82A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
4-溴-5-甲基-1-((1-甲基環己基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例82B代替實例63B中之實例63A且接著用該產物代替實例63C中之實例63B來製備。
5-甲基-1-((1-甲基環己基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例82C代替實例63D中之實例63C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-甲基環己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例1D(0.240 g)、實例82D(0.135 g)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.012 g)、磷酸鉀(0.315 g)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.022 g)之混合物添加至N,N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)、二噁烷(0.4 mL)及水(0.2 mL)中。反應物用氮氣脫氣,密封且加熱至110℃。3小時後,反應物冷卻,用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。反應物經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用經30分鐘5%至45%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例82E代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.85(dt,1H),7.68-7.62(m,1H),7.59(dd,1H),7.53(d,1H),7.45-7.30(m,
5H),7.01(d,1H),5.17(s,2H),3.89(m,4H),3.12(s,2H),2.09(s,3H),1.49(m,10H),0.96(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯
在0℃中向經己烷洗滌之NaH(17 g)於二氯甲烷(700 mL)中之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-甲氧基羰基環己酮(38.5 g)。攪拌30分鐘後,混合物冷卻至-78℃且添加三氟乙酸酐(40 mL)。反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。有機層用鹽水洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,得到標題化合物。
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯
含實例83A(62.15 g)、4-氯苯基酸(32.24 g)、CsF(64 g)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2 g)之2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)加熱至70℃,保持24小時。混合物濃縮。添加乙醚(4×200 mL)且混合物過濾。合併之乙醚溶液濃縮,得到標題化合物。
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇
藉由注射器向LiBH4(13 g)、實例83B(53.8 g)及乙醚
(400 mL)之混合物中緩慢添加甲醇(25 mL)。混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下反應物用1 N HCl淬滅。混合物用水稀釋且用乙醚(3×100 mL)萃取。合併之萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮。粗產物在矽膠上,用0-30%乙酸乙酯/己烷來純化。
1-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(340 mg)及實例83C(400 mg)溶解於甲苯(12 mL)中。添加氰基亞甲基三丁基磷烷(462 mg)且溶液在室溫下混合16小時。溶液濃縮且在矽膠上,使用己烷中10%乙酸乙酯來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例83D代替實例58B中之實例58A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例83E代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,
1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.51-7.31(m,10H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.53(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.05(bs,2H),1.88(t,2H),1.36(t,2H),0.92(s,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(環己基甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(溴甲基)環己烷代替實例63A中之(溴甲基)環戊烷來製備。
1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例84A代替實例63B中之實例63A及碘乙烷代替碘甲烷來製備。
4-溴-1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例84B代替實例63C中之實例63B來製備。
1-(環己基甲基)-5-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
實例84C(225 mg)置於燒瓶中且用N2脫氣。添加四氫呋喃(3 mL)及甲苯(2 mL)且溶液冷卻至-78℃。添加硼酸三異
丙酯(0.23 mL),接著經5分鐘逐滴添加正丁基鋰(2.3 M己烷溶液,0.6 mL)。混合物在-78℃下攪拌10分鐘,接著經2分鐘添加頻哪醇(135 mg)於四氫呋喃(1 mL)中之脫氣溶液。在-78℃下攪拌10分鐘後,反應物升溫至室溫且攪拌1小時。接著添加水(0.07 mL)且混合物攪拌2小時。粗反應混合物濃縮至乾,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例84D代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例84E代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,1H),12.61-12.90(br s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.41-7.51(m,3H),7.32-7.40(m,2H),7.21(s,1H),6.93(d,1H),4.95(s,2H),3.88(t,2H),3.83(d,2H),3.01(t,2H),2.54(q,2H),1.76-1.93(m,1H),1.58-1.72(m,3H),1.52(d,2H),1.08-1.25(m,3H),0.96(t,3H),0.89-1.05(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(((1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用((1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-(((1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例85A代替實例63B中之實例63A來製備。
4-溴-1-(((1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例85B代替實例63C中之實例63B來製備。
1-(((1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例85C代替實例84D中之實例84C來
製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例85D代替實例82E中之實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例85E代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),12.77(br s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.47(m,3H),7.35(m,2H),7.25(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.89(d,2H),3.84(d,2H),3.01(t,2H),2.49(m,1H),2.08(s,3H),2.04(m,1H),1.84(m,1H),1.73(m,2H),1.60(t,1H),1.51(m,1H),1.41(d,1H),1.35(m,1H),1.15(s,3H),0.78(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例86A代替實例63B中之實例63A來製備。
4-溴-1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例86B代替實例63C中之實例63B來製備。
1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例86C代替實例84D中之實例84C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲
基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
向反應容器饋入實例1D(200 mg)、實例86D(183 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(18.30 mg)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(10.34 mg)及K3PO4(263 mg)且容器用隔膜密封並用N2淨化。二噁烷(1 mL)與水(1.000 mL)之充氣混合物添加至脫氣之試劑中且混合物加熱至110℃,保持5小時。反應混合物分配於水(15 mL)與乙酸乙酯(3×20 mL)之間。合併之有機物用鹽水洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮。標題化合物藉由急驟層析(梯度為0至50%乙酸乙酯/己烷)來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例85E代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),12.56-13.01(br s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.40-7.52(m,3H),7.30-7.40(m,2H),7.26(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.91-4.09(m,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.51-2.60(m,1H),2.21-2.36(m,1H),2.11(s,3H),1.68-1.98(m,5H),1.54(s,1H),1.17(s,3H),1.11(s,3H),0.85(d,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
(1-異丁基環己基)甲醇
在-78℃下向二異丙基胺基鋰溶液(2.0 M,7.74 mL)中逐滴添加環己烷甲酸甲酯(2.0 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後,逐滴添加1-碘-2-甲基丙烷(1.956 mL)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用1 N HCl(25 mL)淬滅且用水(25 mL)稀釋並用乙醚(50 mL)萃取。乙醚層用鹽水(30 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物溶解於乙醚(25 mL)中且逐滴添加氫化鋰鋁(1.0 M四氫呋喃溶液,16.88 mL)。攪拌隔夜後,反應物用水(0.65 mL)、15% NaOH水溶液(0.65 mL)、更多水(1.95 mL)淬滅,接著添加硫酸鎂且反應物過濾並濃縮。殘餘物負載至矽膠上且使用3%至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,得到標題化合物。
1-((1-異丁基環己基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例87A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡
啶-2-甲酸
實例1D(0.150 g)、實例87B(0.119 g)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.019 g)及碳酸銫(0.259 g)在微波反應器中在120℃下一起於N,N-二甲基甲醯胺(0.45 mL)、二噁烷(0.3 mL)及水(0.15 mL)中攪拌15分鐘。反應物負載至矽膠上且使用5%至50%之梯度溶離。收集相應酯,用二氯甲烷(0.5 mL)及TFA(0.5 mL)處理且攪拌隔夜。反應物濃縮,負載至矽膠上且使用0.25%至2.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.19-12.64(m,2H),8.08-8.00(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.54(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.37(d,3H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),4.03(s,2H),3.87(s,2H),3.00(s,2H),1.90-1.68(m,1H),1.28(m,10H),1.19-1.09(m,2H),0.91(d,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸甲酯
向冷卻(-78℃)之二異丙基胺基鋰(2.0 M,20 mL)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加含環己烷甲酸甲酯(5.0 g)之四氫呋喃(30 mL)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘且添加1-溴-2-甲氧基乙烷(5.86 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。混合
物攪拌隔夜且溫度升溫至室溫。混合物用NH4Cl水溶液淬滅並用乙酸乙酯(200 mL)萃取且用水(3次)、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其未經進一步純化即用於下一反應中。
(1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲醇
實例88A(7.0 g)於乙醚(30 mL)中之溶液逐滴添加至LiAlH4(1.32 g)於乙醚(50 mL)中之懸浮液。添加結束後,混合物回流90分鐘。接著冷卻至0℃且緩慢添加2 N NaOH(50 mL)。一旦半固體出現在燒瓶底部,則添加乙酸乙酯(300 mL)且混合物用力攪拌30分鐘。頂部清澈層傾析出且更多的乙酸乙酯(200 mL)添加至混合物中並再攪拌15分鐘。頂部有機層傾析出且與先前有機層合併。合併之有機層用2 N NaOH水溶液、水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到標題化合物。
1-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例88B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向實例1D(162 mg)及實例88C(100 mg)於二噁烷(9 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(17 mg)及飽和NaHCO3水溶液(3 mL)。混合物用氬氣淨化且在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下攪拌30分鐘。混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中20%乙酸乙酯溶離,得到產物,其溶解於二氯甲烷(3 mL)及TFA(3 mL)中且攪拌隔夜。蒸發溶劑後,殘餘物負載於矽膠濾筒上且用二氯甲烷中5%甲醇溶離,得到純酸。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.72(s,2H),7.68(s,1H),7.61(d,2H),7.54(m,2H),7.43(m,6H),6.94(d,2H),4.94(s,3H),4.01(s,2H),3.87(t,2H),3.39(t,2H),3.21(m,2H),3.00(t,2H),1.38(m,12H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
4-碘-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用2-甲氧基乙醇代替實例79C中之2-嗎啉基乙醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基)-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例89A代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例89B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.48(m,3H),7.35(m,3H),7.24(m,1H),7.03(d,1H),6.96(d,1H),6.87(t,1H),6.69(t,1H),5.22(s,2H),4.96(s,2H),4.15(m,2H),3.89(t,2H),3.69(m,2H),3.32(s,3H),3.02(t,2H),2.10(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例88B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例90A代替實例63B中之實例63A來製備。
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例90B代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由首先用實例90C代替實例77E中之實例77D,接著用來自該反應之產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.40(m,8 H),7.29(s,1H),6.96(d,2H),4.95(s,2H),3.88(m,4H),3.37(t,2H),3.21(s,3H),3.00(t,2H),2.11(s,3H),1.59(t,2H),1.34(m,10 H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-((1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-((1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例91A代替實例63B中之實例63A來製備。
1-((1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例91B代替實例63C中之實例63B來製備。
1-((1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例91C代替實例84D中之實例84C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例91D代替實例86E中之實例86D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例91E代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),12.56-13.05(br s,1H),7.79(d,1H)8.04(d,1H),7.61(d,1H),7.50(d,1H),7.40-7.50(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),6.25(dd,1H),6.08(dd,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.76(dd,1H),3.64(dd,1H),3.01(t,2H),2.79(m,1H),2.63(m,1H),2.54-2.59(m,1H),2.11(s,3H),1.75-1.85(m,1H),1.33(dd,1H),1.20-1.26(m,1H),0.59-0.67(m,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,3-二甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
(3,3-二甲基環己基)甲醇
在0℃下向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(3.26 g)於四氫呋喃(20 mL)中之懸浮液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M,5.94 mL)。反應物攪拌15分鐘,接著逐滴添加3,3-二甲基環己
酮(1.000 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液。添加後,反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物用乙醚(50 mL)稀釋且用1N HCl水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用1%至5%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到乙烯基醚。該物質溶解於四氫呋喃(25 mL)中且添加HCl(27.7 mL)並攪拌隔夜。反應物用乙醚(50 mL)稀釋且用鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中並添加硼氫化鈉(0.090 g)且混合物攪拌1小時。反應物用乙醚(50 mL)稀釋且用1 M HCl水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。合併之有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用5%至30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
1-((3,3-二甲基環己基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例92A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((3,3-二甲基環己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例92B代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,3-二甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例92C代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.74(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.52(d,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44-7.32(m,3H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.92-3.81(m,4H),3.00(t,2H),1.95(s,1H),1.58-0.91(m,6H),0.85(m,6H),0.79(d,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-溴-2-甲氧基乙烷代替實例77A中之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷來製備。
4-碘-1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例93A代替實例66C中之實例66B來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第
三丁酯
標題化合物藉由用實例93B代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例93C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.98(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.58(s,1H),7.47(t,1H),7.39-7.44(m,1H),7.25-7.39(m,7H),6.94(d,1H),5.51(dd,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.09-3.24(m,5H),2.99(t,2H),2.53-2.62(m,1H),2.24-2.38(m,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用1-溴-3-甲氧基丙烷代替實例77A中之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷來製備。
4-碘-1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例94A代替實例65F中之實例65E來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例94B代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例94C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.96(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.57(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.21-7.39(m,7H),6.93(d,1H),5.41(dd,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.31(t,2H),3.18(s,3H),2.24-2.40(m,1H),2.03-2.19(m,1 H),1.27-1.47(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
2-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
標題化合物藉由用碳酸二甲酯代替實例77A中之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷來製備。
3-溴-2-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
標題化合物藉由用實例95A代替實例63C中之實例63B來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例95B代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例95C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.83(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.61(d,1H),7.31-7.51(m,9H),6.93(d,1H),6.52(s,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.71(s,3H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用環己基甲基溴代替實例77A中之2-氯-1,1-二甲氧基乙烷來製備。
1-(2-環己基-1-苯基乙基)-3-碘-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例96A代替實例65F中之實例65E來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例96B代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例96C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.99(s,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.56(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.22-7.40(m,7H),6.94(d,1H),5.51(dd,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),2.99(t,2H),2.15-2.32(m,1H),1.85-1.99(m,1H),1.80(d,1H),1.48-1.71(m,4H),0.86-1.14(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(3-甲氧基丙基)環己烷甲酸甲酯
向冷卻(-78℃)之二異丙基胺基鋰(2.0 M,12 mL)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加含環己烷甲酸甲酯(1.42 g)之四氫呋喃(10 mL)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘且1-溴-3-甲氧基丙烷(1.73 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液添加至混合物中。混合物攪拌隔夜且溫度升溫至室溫。混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯(200 mL)萃取並用水(3次)、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其未經進一步純化即用於下一反應中。
(1-(3-甲氧基丙基)環己基)甲醇
實例97A(2.14 g)於乙醚(10 mL)中之溶液逐滴添加至LiAlH4(0.380 g)於乙醚(20 mL)中之懸浮液。添加結束後,混合物回流90分鐘,接著冷卻至0℃。接著緩慢添加NaOH(2 N,水溶液,50 mL)。混合物用乙酸乙酯(300 mL)萃取且用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到標題化合物。
1-((1-(3-甲氧基丙基)環己基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例97B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-((1-(3-甲氧基丙基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例97C代替實例63B中之實例63A來製備。
4-溴-1-((1-(3-甲氧基丙基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例97D代替實例63C中之實例63B來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由首先用實例97E代替實例86E中之實例86D,接著用來自該反應之產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.70(m,1H),7.61(d,1H),7.41(m,6 H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,3H),3.88(m,4H),3.27(t,2H),3.02(m,2H),2.10(s,3H),1.30(m,14H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-(1-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
4-碘-5-甲基-1-(2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇代替實例79C中之2-嗎啉基乙醇來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由首先用實例98A代替實例77E中之實例77D,接著用來自該反應之產物代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.48(m,3H),7.36(m,3H),7.22(t,1H),6.97(t,2H),6.82(t,1H),6.47(d,1H),5.26(s,2H),4.96(s,2H),3.41(m,4H),3.01(t,2H),2.06(s,3H),0.94(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
4-碘-5-甲基-1-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯甲基)-
1H-吡唑
標題化合物藉由用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替實例79C中之2-嗎啉基乙醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例99A代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例99B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.61(d,1H),7.42(m,6H),7.24(t,1H),6.98(m,2H),6.85(t,1H),6.61(d,1H),5.23(s,2H),4.95(s,2H),3.87(m,7H),3.32(t,2H),3.02(t,2H),2.08(s,3H),1.69(m,2H),1.36(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-(2-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用(1,4-二噁烷-2-基)甲醇代替實例79C中之2-嗎啉基乙醇來製備。
3-(1-(2-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例100A代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例100B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.42(m,6H),7.24(t,1H),6.99(m,2H),6.87(t,1H),6.65(d,1H),5.23(s,2H),4.96(m,2H),4.02(m,2H),3.83(m,5H),3.65(m,2H),3.46(m,2H),3.01(t,2H),2.10(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-氧雜螺[2.5]辛烷
在攪拌下向碘化三甲鋶(35.7 g)於無水DMSO(300 mL)中之溶液中添加環己酮(9.82 g)。混合物置於N2氛圍下且緩慢添加第三丁醇鉀(16.83 g)於無水DMSO(200 mL)中之溶液。所得溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。反應混合物藉由添加水(600 mL)淬滅且用乙醚(3×200 mL)萃取。合併之有機層用水(200 mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到標題化合物。
1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己醇
向4-碘-5-甲基-1H-吡唑(2.08 g)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加實例101A(3.1 g)及Cs2CO3(5.34 g)。混合物在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下攪拌5分鐘。反應混合物用乙酸乙酯(400 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。混合物過濾且在減壓下濃縮,得到粗產物,其負載於120 g矽膠管柱上且用己烷中10%乙酸乙酯溶離,得到標題化合物。
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向實例101B(260 mg)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加NaH(97 mg)。混合物攪拌30分鐘。1-溴-2-甲氧基乙烷(564 mg)添加至混合物中且混合物攪拌3小時。混合物接著在回流下攪拌2小時。六甲基磷醯胺(5 mL)及另外的NaH(200 mg)添加至混合物中且混合物在回流下攪拌隔夜。反
應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。殘餘物在過濾及蒸發溶劑後負載於40 g管柱上且用己烷中20%乙酸乙酯溶離,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由首先用實例101C代替實例77E中之實例77D,接著用來自該反應之產物代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.40(m,6 H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,3H),4.05(s,2H),3.89(t,2H),3.46(m,4H),3.25(m,3H),3.01(t,2H),2.14(m,3H),1.33(m,10 H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(4-苯氧基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用4-苯氧基苯基酸代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例102A代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.31-7.50(m,8H),7.15(t,1H),6.97-7.05(m,5H),4.98(s,2H),3.91(t,2H),3.02(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-苯氧基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用3-苯氧基苯基酸代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例103A代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.33-7.50(m,7H),7.08-7.17(m,2H),7.03(d,2H),6.90-6.99(m,3H),4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.01(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用3-溴-6-氯吡啶甲酸甲酯代替實例1D中之3-溴-6-氯吡啶甲酸第三丁酯來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-(4-硝基苯氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例104A代替實例1E中之實例1D及3-(4-硝基苯氧基)苯基酸代替1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
向實例104B(75 mg)於四氫呋喃(1.5 mL)及水(0.5 mL)中之周圍溶液中添加LiOH H2O(13 mg)。反應物攪拌隔夜,用2 mL水及2 mL乙酸乙酯稀釋且用10% HCl水溶液酸化至約pH 3。分離各層且水層用另外的乙酸乙酯(2×8 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.26(m,2H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),
7.71(d,1H),7.62(d,1H),7.43(m,5H),7.26(d,1H),7.14(m,4H),7.00(d,1H),4.99(s,2H),3.91(t,2H),3.01(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
2-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚(0.23 g)、乙酸銅(II)(0.19 g)、三乙胺(0.218 g)及4-氯苯基酸(0.237 g)在室溫下攪拌隔夜。固體濾出且溶劑在減壓下移除。粗產物藉由急驟層析(Varian,Superflash SF25-40 g管柱),用0-25%乙酸乙酯/己烷溶離來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-(4-氯苯氧基)苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例105A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例105B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.64(m,2H),7.41(m,7H),
7.05(m,6H),4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.01(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯甲基苯基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-苯甲基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用3-苯甲基苯基酸代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯甲基苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例106A代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,2H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.62(d,2H),7.41-7.50(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.20-7.31(m,6H),7.12-7.19(m,3H),6.98(d,1H),4.98(s,2H),3.86-3.96(m,4H),3.01(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基)-3-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用3-氯-2-甲基苯基酸代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(3-(環己基甲基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
實例107A(60 mg)、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦(RuPhos,4.58 mg)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.25 mg)於四氫呋喃(0.5 mL)及1-甲基-2-吡咯啶酮(0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘,同時N2鼓泡穿過反應混合物。在室溫下向此溶液中添加0.5 M溴化(環己基甲基)鋅(II)(0.393 mL)。密封管中之反應混合物在預熱油浴中在100℃下加熱隔夜且冷卻。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷稀釋。二氯甲烷層用水洗滌且濃縮。殘餘物藉由急驟層析來純化且用二氯甲烷中5%乙酸乙酯溶離,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例107B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42-7.49(m,3H),7.32-7.40(m,2H),7.02-7.06(m,2H),6.97(d,1H),
6.84(dd,1H),4.98(d,2H),3.92(t,2H),3.03(t,2H),1.97(s,3H),1.40-1.70(m,7H),0.91-1.26(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
4-溴-1-甲基-2-苯氧基苯
5-溴-2-甲基苯酚(1.0 g)、苯基酸(1.30 g)、Cu(OAc)2(0.97 g)及三乙胺(2.98 mL)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物攪拌4天。混合物用乙酸乙酯稀釋,用1 M NaOH水溶液洗滌四次且用鹽水洗滌一次,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。使用己烷中2%乙酸乙酯,對粗產物進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
實例30A(172 mg)、實例108A(74 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(10 mg)於二噁烷(6 mL)及2 M Na2CO3水溶液(3 mL)中之混合物在60℃下攪拌18小時。使用己烷中2-20%乙酸乙酯,對混合物進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例108B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,2H),7.49(dd,1H),7.43(dd,1H),7.30-7.38(m,3H),7.25(dd,1H),7.16(dd,1H),7.06(m,2H),6.95(d,1H),6.91(d,1H),6.87(m,2H),4.96(s,2H),3.88(t,2H),2.99(t,2H),2.16(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
2-溴-1-甲基-4-苯氧基苯
標題化合物藉由用3-溴-4-甲基苯酚代替實例108A中之5-溴-2-甲基苯酚來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例109A代替實例108B中之實例108A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例109B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.55(br s,1H),12.00(br s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,
1H),7.51(dd,1H),7.45(dd,2H),7.35(m,4H),7.23(dd,1H),7.08(t,1H),6.96(m,3H),6.87(dd,1H),6.68(d,1H),4.97(s,2H),3.91(t,2H),3.02(t,2H),2.04(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
1-溴-2-甲基-3-苯氧基苯
標題化合物藉由用3-溴-2-甲基苯酚代替實例108A中之5-溴-2-甲基苯酚來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例110A代替實例108B中之實例108A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例110B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br s,1H),12.00(br s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,1H),7.47(dd,2H),7.34(m,4H),7.24(dd,1H),7.18(dd,1H),7.06(t,1H),7.01(dd,2H),6.90(m,3H),4.99(s,2H),3.93(t,2H),3.03(t,2H),1.90(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
1-溴-2-甲基-4-苯氧基苯
標題化合物藉由用4-溴-3-甲基苯酚代替實例108A中之5-溴-2-甲基苯酚來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例111A代替實例108B中之實例108A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例111B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br s,1H),12.00(br s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.32-7.51(m,7H),7.14(t,1H),7.03(m,3H),6.98(d,1H),6.88(d,1H),6.78(dd,1H),4.98(s,2H),3.92(t,2H),3.03(t,2H),1.91(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
1-溴-3-環己基甲氧基-2-甲基-苯
標題化合物藉由用環己基甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及3-溴-2-甲基苯酚代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
實例30A(125 mg)、實例112A(87 mg)、反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(29 mg)及碳酸銫(266 mg)添加至微波小瓶中。添加N,N-二甲基甲醯胺(0.9 mL)、1,4-二噁烷(0.6 mL)及水(0.3 mL)。小瓶置放於微波反應器中且經受120℃ 15分鐘。溶液接著添加至水中且用己烷中30%乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。溶液過濾,濃縮且在矽膠上,使用己烷中30%乙酸乙酯來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例112B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.04(d,1H),7.89(d,1H),7.63(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.08(t,1H),6.98(d,1H),6.86(d,1H),6.62(d,1H),4.98(s,2H),3.92(t,2H),3.77(d,2H),3.03(t,2H),1.90(s,3H),1.88-1.62(m,6H),1.31-1.03(m,5H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
1-溴-4-環己氧基-2-甲基-苯
標題化合物藉由用環己醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及4-溴-3-甲基苯酚代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例113A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例113B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.51-7.34(m,5H),6.97-6.89(m,2H),6.79(dd,1H),6.71(dd,1H),4.97(s,2H),4.30(m,1H),3.91(t,2H),3.02(t,2H),2.02(s,3H),1.97-1.85(m,2H),1.78-1.62(m,2H),1.58-1.20(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
1-溴-3-環己氧基-2-甲基-苯
標題化合物藉由用環己醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及3-溴-2-甲基苯酚代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例114A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例114B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.51-7.32(m,5H),7.07(t,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),6.61(d,1H),4.98(s,2H),4.33(m,1H),3.92(t,2H),3.03(t,2H),1.95-1.84(m,2H),1.89(s,3H),1.77-1.63(m,2H),1.57-1.26(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[4-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
1-溴-4-環己基甲氧基-2-甲基-苯
標題化合物藉由用環己基甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及4-溴-3-甲基苯酚代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例115A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例115B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.51-7.32(m,5H),6.96(d,1H),6.91(d,1H),6.79(d,1H),6.70(d,1H),4.97(s,2H),3.91(t,2H),3.75(d,2H),3.03(t,2H),2.02(s,3H),1.87-1.59(m,6H),1.31-1.00(m,5H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
2-溴-6-(環己氧基)苯甲腈
向環己醇(0.275 g)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%,0.069 g)。30分鐘後,添加2-溴-6-氟苯甲腈(0.500 g)且反應物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋,用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用3%至10%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由首先用實例116A代替實例112B中之實例112A,接著用來自該反應之產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.79(s,2H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,2H),7.55(dd,1H),7.51-7.31(m,4H),7.21(d,1H),7.04(d,1H),6.87(d,1H),5.03(s,2H),4.59(s,1H),3.97(d,2H),3.04(s,2H),1.91(s,2H),1.71(s,2H),1.62-1.26(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
1-溴-2-氯-3-(環己氧基)苯
標題化合物藉由用環己醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及3-溴-2-氯苯酚代替4-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由首先用實例117A代替實例112B中之實例112A,接著用來自該反應之產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.79(s,2H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,2H),7.55(dd,1H),7.51-7.31(m,4H),7.21(d,1H),7.04(d,1H),6.87(d,1H),5.03(s,2H),4.59(s,1H),3.97(d,2H),3.04(s,2H),1.91(s,2H),1.71(s,2H),1.62-1.26(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基胺基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
(3-溴-2-甲基-苯基)-環己基-胺
標題化合物藉由用環己酮代替實例68A中之實例64B及3-溴-2-甲基苯胺代替二甲胺來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基胺基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例118A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基胺基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例118B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.50-7.32(m,6H),7.26-7.10(m,2H),6.99(d,1H),4.99(s,2H),3.93(t,2H),3.29(bs,1H),3.03(t,2H),2.08-1.83(m,2H),1.96(bs,3H),1.80-1.70(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.45-1.15(m,5H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸
1-溴-3-環己氧基-2-氟-苯
標題化合物藉由用環己醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及3-溴-2-氟苯酚代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例119A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[3-(環己氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例119B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.65-7.58(m,2H),7.51-7.32(m,5H),7.15-6.99(m,2H),6.80(td,1H),5.00(s,2H),4.32(m,1H),3.94(t,2H),3.02(t,2H),1.98-1.87(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.58-1.22(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸
1-溴-3-環己氧基-2-三氟甲基-苯
環己醇(214 mg)添加至N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)中且添加氫化鈉(60%於礦物油中,86 mg)。溶液在室溫下混合15分鐘,此後添加1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(400 mg)。溶液接著在100℃下加熱1小時。溶液冷卻,添加至水中且用乙醚萃取。萃取物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濾液濃縮且在矽膠上,使用己烷中5%乙酸乙酯來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例120A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例120B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.50-7.32(m,6H),7.22(d,1H),6.99(d,1H),6.64(d,1H),4.99(s,2H),4.57(m,1H),3.94(t,2H),3.03(t,2H),1.93-1.80(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.60-1.18(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
1-溴-3-(3,3-二甲基-環己氧基)-2-甲基-苯
標題化合物藉由用3,3-二甲基環己醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及3-溴-2-甲基苯酚代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例121A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例121B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.56-7.32(m,5H),7.08(t,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),6.61(d,1H),4.98(s,2H),4.40(m,1H),3.92(t,2H),3.03(t,2H),2.08-1.98(m,2H),1.86(s,3H),1.81-1.72(m,2H),1.69-1.45(m,2H),1.37-1.20(m,2H),0.96(s,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-乙炔基吡啶甲酸第三丁酯
向50 mL壓力燒瓶中添加含實例1D(1.0 g)、乙炔基三甲基矽烷(2.50 mL)及三乙胺(1.23 mL)之四氫呋喃(18 mL)。添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.124 g)及CuI(0.034 g)且燒瓶用氮氣吹洗並密封。反應物加熱至85℃,保持36小時,冷卻且通過矽膠塞。用二氯甲烷清洗矽膠後,合併之濾液藉由旋轉蒸發濃縮,溶解於四氫呋喃(20 mL)中。在室溫下逐滴添加氟化四正丁基銨(1 M四氫呋喃溶液,1.48
mL)。反應物攪拌2小時。添加飽和NH4Cl水溶液且水性部分用二氯甲烷萃取三次。合併之有機物經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由正相急驟管柱層析(Analogix,己烷中0-100%乙酸乙酯)來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
向4 mL小瓶中添加含實例122A(30 mg)、苯甲基溴(10.05 mg)及NaN3(4.58 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)及水(0.12 mL)。添加抗壞血酸鈉(1.7 mg)及硫酸銅(II)五水合物(0.733 mg)且混合物在70℃下加熱隔夜,冷卻且藉由正相急驟管柱層析(Analogix,己烷中0-100%乙酸乙酯)進行層析,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向10 mL圓底燒瓶中添加含實例122B(150 mg)之二氯甲烷(2.3 mL)。添加TFA(1.2 mL)且混合物攪拌2小時。揮發性物質在N2流下移除。殘餘物置於高真空下1小時,接著藉由正相急驟管柱層析(Analogix,己烷中0-100%乙酸乙酯)來純化,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.07(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,1H),7.98(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.51-7.27(m,9H),6.98(d,1H),5.62(s,2H),4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.01(t,
2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
含5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.1 g)及苯甲基溴(1.35 g)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)用NaH(95%,0.5 g)處理隔夜。反應物用冰水淬滅。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮,得到標題化合物。
1-苯甲基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃下向實例123A(564 mg)於丙酮(8 mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(600 mg)。混合物在室溫下攪拌隔夜且用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。有機層濃縮且殘餘物藉由急驟層析來純化並用己烷中50%二氯甲烷溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例123B代替實例112B中之實例
112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例123C代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.27-7.40(m,4H),7.22(t,1H),6.91-6.96(m,3H),6.86(s,1H),5.63(s,2H),4.96(s,2H),4.12(q,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.01(s,3H),1.19(t,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
含實例123D(30 mg)之四氫呋喃(3 mL)及甲醇(3 mL)用2 N NaOH水溶液(3 mL)處理隔夜。混合物用1 M HCl水溶液酸化至pH 5且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化,得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.41-7.53(m,3H),7.27-7.39(m,4H),7.22(t,1H),6.91-6.97(m,3H),6.83(s,1H),5.65(s,2H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),1.99(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯
標題化合物藉由用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及苯甲基溴代替實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例125A代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例125B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.67(d,1H),7.60(d,1H),7.45(m,2H),7.34(m,4H),7.23(m,3H),6.96(t,1H),6.89(d,1H),6.81(m,1H),6.19(m,1H),5.08(s,2H),4.91(s,2H),3.84(t,2H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例126A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.03(d,1H),7.78(m,4H),7.60(d,1H),7.41(m,9H),6.90(d,1H),6.49(m,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),2.99(t,2H),2.37(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用苯基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯-1-基)甲酮代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例127A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.70(m,8H),7.38(m,6H),6.94(d,1H),6.57(m,1H),4.95(s,2H),3.87(t,2H),3.01(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用1-(苯基磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯代替實例1E中之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例128A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.83(s,1H),8.04(d,1H),7.95(m,2H),7.76(m,3H),7.63(m,3H),7.41(m,6H),6.91(d,1H),6.51(m,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),2.99(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
含實例123B(0.5 g)之四氫呋喃(20 mL)及甲醇(10 mL)用2 N NaOH(10 mL)處理隔夜。反應混合物冷卻至0℃,酸化至pH 5,用水(30 mL)稀釋且濃縮以移除有機溶劑。沈澱藉由過濾來收集,用水洗滌且經硫酸鈉乾燥,得到標題化合物。
1-苯甲基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下向實例129A(450 mg)於四氫呋喃(12 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(642 mg)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃且添加氫氧化銨(3 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯中,用鹽水洗滌且濃縮,得到標題化合物。
1-苯甲基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃下向實例129B(400 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)及吡啶(0.6 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(0.31 mL)。混合物在室溫下攪拌30分鐘,用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及水大量洗滌。有機層經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析來純化且用二氯甲烷溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例129C代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例129D代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.52(d,1H),7.41-7.50(m,2H),7.28-7.40(m,5H),7.04(d,2H),6.96(d,1H),6.90(s,1H),5.30(s,2H),4.96(s,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.05(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
標題化合物藉由根據關於實例123B所描述之程序,用5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替換實例123A來製備。
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
標題化合物藉由根據關於實例129A所描述之程序且用實例130A替換實例123B來製備。
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
標題化合物藉由根據關於實例129B所描述之程序且用實例130B替換實例129A來製備。
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由根據關於實例129C所描述之程序,用實例130C替換實例129B來製備。
1-(環己基甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
含實例130D(100 mg)、(溴甲基)環己烷(382 mg)及溴化四丁基銨(159 mg)之N,N-二甲基甲醯胺用氫化鈉(86 mg)處理且在50℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻,用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷中40%二氯甲烷)來純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例130E代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例130F代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.41-7.52(m,3H),7.31-7.40(m,2H),6.95(d,1H),6.79(s,1H),4.96(s,2H),3.80-3.94(m,4H),3.01(t,2H),2.09(s,3H),1.45-1.77(m,6H),1.10-1.24(m,3H),0.94-1.06(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
(1-(哌啶-1-基)環己基)甲醇
標題化合物藉由用1-(哌啶-1-基)環己烷甲酸代替實例67A中之1-苯基環己烷甲酸來製備。
4-碘-5-甲基-1-((1-(哌啶-1-基)環己基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用實例131A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及實例130D代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-氰基-2-甲基-1-((1-(哌啶-1-基)環己基)甲基)-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例131B代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例131C代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.26(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.33-7.40(m,2H),6.97(d,2H),4.90-5.06(m,2H),4.46(s,2H),3.90(t,2H),3.25(s,2H),3.02(t,2H),1.92-2.20(m,7H),1.57-1.93(m,6H),1.19-1.55(m,5H)。
6,6'-雙[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3,3'-聯吡啶-2,2'-二甲酸
6,6'-雙(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-
2(1H)-基)-3,3'-聯吡啶-2,2'-二甲酸二-第三丁酯
標題化合物作為實例79D合成期間之副產物分離。
6,6'-雙[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3,3'-聯吡啶-2,2'-二甲酸
標題化合物藉由用實例132A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.83(br.s,2H),8.02(d,2H),7.77(d,2H),7.60(d,2H),7.40(m,10H),6.97(d,2H),4.97(s,4H),3.92(t,4H),3.01(t,4H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽代替實例75B中之實例75A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(2-苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例133A(20 mg)、苯甲醛(6.58 μL)、MP-CNBH3(100 mg,2.47 mmol/g)、乙酸(2 μL)於二氯甲烷(2 mL)/甲醇(2 mL)中之懸浮液在室溫下震盪18小時。反應混合物過濾,用甲醇/二氯甲烷洗滌,濃縮且藉由RP HPLC(C8,30-
100% CH3CN/水/0.1% TFA)來純化,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例133B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.96(s,1H),12.86(s,1H),10.10(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,2H),7.60-7.41(m,7H),7.36(m,2H),7.26-7.15(m,3H),6.99(d,1H),4.98(s,2H),4.49(d,2H),4.36(s,2H),3.90(t,2H),3.43-3.28(m,2H),3.10(s,2H),3.02(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
環庚烷甲酸甲酯
向25.0 g環庚烷甲酸於甲醇(300 mL)中之溶液中添加濃H2SO4(0.5 g)且混合物在回流下攪拌隔夜。反應混合物在真空下濃縮且殘餘物用乙醚(500 mL)稀釋。混合物用水及鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到標題化合物。
1-(2-甲氧基乙基)環庚烷甲酸甲酯
向冷卻(-78℃)之二異丙基胺基鋰(2.0 M,6 mL)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加含實例134A(1.60 g)之四氫呋喃(10 mL)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘且1-溴-2-甲氧基乙烷(1.73 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液添加至混合物中。混合物攪拌隔夜且升溫至室溫。混合物用NH4Cl水溶液淬滅,用乙酸乙酯(200 mL)萃取,用水(3次)及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮,得到粗產物,其未經進一步純化即用於下一反應中。
(1-(2-甲氧基乙基)環庚基)甲醇
實例134B(2.25 g)於乙醚(10 mL)中之溶液逐滴添加至LiAlH4(0.40 g)於乙醚(20 mL)中之懸浮液中。添加結束後,混合物回流90分鐘且冷卻至0℃。緩慢添加NaOH水溶液(2 N,50 mL)。混合物接著用乙酸乙酯(300 mL)萃取且有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮,得到標題化合物。
1-((1-(2-甲氧基乙基)環庚基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例134C代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-((1-(3-甲氧基丙基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例134D代替實例63B中之實例63A
來製備。
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例134E代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例134F代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.40(m,6H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.83(s,2H),3.41(t,2H),3.20(s,3H),3.01(t,2H),2.11(s,3H),1.43(m,16H)
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例78B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.06(s,1H),12.86(s,1H),8.45(d,1H),8.15(d,1H),8.04(d,1H),7.80(d,2H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.57(d,1H),7.52-7.45(m,1H),7.45-7.30(m,3H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.05(d,2H),3.87(t,2H),3.25(d,2H),3.00(t,2H),2.84
(dd,2H),2.10(dd,1H),1.66(d,2H),1.33(td,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用吡啶甲醛代替實例133B中之苯甲醛來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例136A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.00(s,1H),12.86(s,1H),10.56(s,1H),8.71(dd,1H),8.04(d,1H),7.96(td,1H),7.79(d,1H),7.68-7.56(m,3H),7.55-7.42(m,3H),7.36(ddd,2H),7.21(d,3H),7.00(d,2H),4.99(s,2H),4.63(s,2H),4.47(s,2H),3.93-3.88(m,2H),3.63-3.55(m,2H),3.13(t,2H),3.02(t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[2-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-[2-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用環己烷甲醛代替實例133B中之苯甲醛來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例137A代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.97(s,1H),12.87(s,1H),9.42(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.67-7.59(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.36(ddd,2H),7.22(s,3H),7.00(d,1H),4.99(s,2H),4.58(d,1H),4.30(dd,1H),3.91(t,2H),3.55(d,2H),3.40-3.25(m,2H),3.18(s,1H),3.12-2.98(m,4H),1.96-1.55(m,6H),1.32-1.12(m,2H),1.09-0.89(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
2-(環己氧基)-4-碘-3-甲基吡啶
含環己醇(0.501 g)之四氫呋喃(3.5 mL)用NaH(0.1 g)處理,直至氣體停止放出。添加含2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(0.237 g)之四氫呋喃(1.5 mL)。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時且用冰水淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化且用石油醚溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2'-(環己氧基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例138A代替實例82E中之實例1D及實例30A代替實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例138B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 7.86-7.88(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.23-7.48(m,7H),6.95(d,1H),6.50(d,1H),5.04-5.12(m,3H),3.90-3.93(m,2H),3.10-3.13(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.85(s,3H),1.66-1.68(m,2H),1.17-1.50(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-2'-(環己氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
2-(環己氧基)-4-碘吡啶
標題化合物藉由用2-氟-4-碘-吡啶代替實例138A中之2-氟-4-碘-3-甲基吡啶來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2'-(環己氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例139A代替實例82E中之實例1D及實例30A代替實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例139B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.89(s,1H),8.11(d,1H),8.04(d,1H),7.76(d,1H),7.73(d,1H),7.63(d,1H),7.43-7.49(m,2H),7.34-7.39(m,2H),6.99(d,1H),6.89(d,1H),6.67(s,1H),5.01(s,3H),3.92(s,2H),3.02(s,2H),1.95-1.98(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.54-1.56(m,1H),1.35-1.45(m,4H),1.23-1.30(m,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
4-碘-2-苯氧基吡啶
含苯酚(0.464 g)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)用氫化鈉(60%於礦物油中,0.057 g)處理。氣體停止放出後,2-氟-4-碘吡啶(0.22 g)緩慢添加至溶液中。混合物在氮氣氛圍下在100℃下加熱隔夜,冷卻,用乙酸乙酯稀釋且用NaOH水溶液洗滌。有機層濃縮且藉由製備型TLC,用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離來純化。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例140A代替實例82E中之實例1D及實例30A代替實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例140B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.89(s,1H),8.03-8.12(m,2H),7.78(t,2H),7.63(d,1H),7.34-7.49(m,6H),7.18-7.22(m,1H),7.13(d,2H),7.08(d,1H),7.03(d,1H),6.96(s,1H),4.95-5.06(m,2H),3.93(t,2H),3.01-3.04(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加NaH(70 mg)。混合物攪拌50分鐘且逐滴添加(溴甲基)苯(0.290 mL)。反應物攪拌48小時且藉由添加水及乙酸乙酯淬滅。分離各層且有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用2:1己烷:乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
1-苯甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
標題化合物藉由用實例141A代替實例84D中之實例84C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例141B代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例141C代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(v br
s,1H),8.28(s,1H),8.03(d,1H),7.87(d,1H),7.80(d,1H),7.75(d,1H),7.63(d,1H),7.62(s,1H),7.46(m,2H),7.40-7.20(m,7H),7.12(m,1H),6.99(d,1H),5.51(s,2H),4.99(s,2H),3.92(br t,2H),3.03(br t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
4-碘-3-甲基-2-苯氧基吡啶
標題化合物藉由用苯酚代替實例138A中之環己醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例142A代替實例82E中之實例1D及實例30A代替實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例142B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 7.88(d,1H),7.72(s,1H),7.47(d,1H),7.38(d,1H),7.28-7.32(m,4H),7.24-7.28(m,3H),7.05-7.10(m,3H),6.97(d,1H),6.67(d,1H),5.09-5.13(m,2H),3.84(s,2H),3.04(s,2H),
2.01(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-[甲基(苯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
4-碘-N,3-二甲基-N-苯基吡啶-2-胺
含2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(700 mg)之N-甲基苯胺(2.5 mL)在Biotage Initiator微波反應器中在180℃下加熱18小時。反應混合物負載至矽膠濾筒上且用己烷中0-100%二氯甲烷溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3'-甲基-2'-(甲基(苯基)胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例143A代替實例82E中之實例1D及實例30A代替實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-[甲基(苯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例143B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.24(d,1H),7.76(d,1H),7.49(d,1H),7.32-7.41(m,4H),7.19-7.29(m,3H),7.13-7.15(m,2H),6.96(d,1H),6.71-6.77(m,4H),5.07-5.13(m,2H),3.80-3.83(m,2H),3.37(s,3H),3.05(t,
2H),1.64(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸甲酯
標題化合物藉由用溴甲基甲基醚代替實例134B中之1-溴-2-甲氧基乙烷及環己烷甲酸甲酯代替實例134A來製備。
(1-(甲氧基甲基)環己基)甲醇
標題化合物藉由用實例144A代替實例134C中之實例134B來製備。
1-((1-(甲氧基甲基)環己基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例144B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-((1-(甲氧基甲基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例144C代替實例63B中之實例63A來製備。
4-碘-1-((1-(甲氧基甲基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例144D代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例144E代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.54(m,8H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.86(t,2H),3.28(m,4H),3.03(m,4H),1.23(m,10H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,3-二甲基-1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-胺基-3,3-二甲基環己烷甲腈
向3,3-二甲基環己酮(1.89 g)於水(3.8 mL)及乙醇(4.5 mL)中之溶液中添加氯化銨(920 mg),接著添加濃氫氧化銨溶液(2 mL)及三甲基矽烷甲腈(1.71 g)。反應物加熱至70℃,保持18小時。反應物濃縮至乾且分配於水與二氯甲烷之間。分離各層且水層再用二氯甲烷(3×25 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽
膠層析,用石油醚中40%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
1-胺基-3,3-二甲基環己烷甲醯胺
實例145A(4.6 g)於濃H2SO4(9 mL)中之溶液加熱至70℃,保持20分鐘。反應混合物在冰浴中冷卻至約0℃且用水稀釋。溶液之pH值藉由添加濃氨水溶液調至pH 7-8。水層用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。合併之有機層用水(1×20 mL)洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且濃縮,得到標題化合物,其未經進一步純化而用於下一步中。
1-胺基-3,3-二甲基環己烷甲酸乙酯
向實例145B(3.8 g)於水(25 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(25 mL)。反應混合物加熱至110℃,保持3小時,接著蒸發至乾。殘餘物(3.5 g)溶解於乙醇(30 mL)中且添加亞硫醯二氯(10 g)。所得混合物加熱至80℃,保持約18小時,此後濃縮至乾。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用二氯甲烷(2×25 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用2:1石油醚/乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
3,3-二甲基-1-嗎啉基環己烷甲酸乙酯
向實例145C(3.5 g)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(5.8 g)及K2CO3(6.5
g)。反應混合物加熱至95℃,保持18小時。混合物冷卻至室溫,用水稀釋且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(1×25 mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用4:1石油醚/乙酸乙酯溶液溶離來純化,得到標題化合物。
(3,3-二甲基-1-嗎啉基環己基)甲醇
向冷卻(0℃)之實例145D(3.7 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(720 mg)。移除冷卻浴且反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應物藉由依次添加水(0.8 mL)及15% NaOH水溶液(2 mL)淬滅。混合物經MgSO4乾燥,過濾且濃縮,得到標題化合物其未經進一步純化即用於隨後步驟中。
4-(1-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3,3-二甲基環己基)嗎啉
標題化合物藉由用實例145E代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
4-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,3-二甲基環己基)嗎啉
實例145F(0.53 g)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加nBuLi(0.917 ml)。反應物在0℃下攪拌30分鐘且添加碘甲烷(0.155 mL)。冷卻浴移除且反應混合物升
溫至室溫。反應混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用水(2×25 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中且用N-溴代丁二醯亞胺(0.136 g)處理。1小時後,反應混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用水(2×25 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用己烷中0至75%乙酸乙酯之梯度溶離來純化,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,3-二甲基-1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
實例30A(0.192 g)、實例145G(0.083 g)、1,3,5,7-四甲基-6-十四烷-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(9.25 mg)、磷酸鉀(0.167 g)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(0.012 g)之混合物溶解於四氫呋喃(2 mL)及水(0.66 mL)中。反應混合物用氮氣吹掃,接著在微波條件(Biotage)下加熱至140℃,保持5分鐘。反應物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋,用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用己烷中5%至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化,得到中間物酯。殘餘物溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中且用TFA(0.5 mL)處理。反應混合物攪拌隔夜且濃縮至乾。殘餘物藉由RP-HPLC,用含有0.1% v/v TFA之水中10%至70%乙腈溶離來純化,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ 12.85(s,1H),
9.54(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.58-7.41(m,4H),7.41-7.30(m,2H),6.98(d,1H),4.97(s,3H),4.57(s,6H),4.02(s,1H),3.90(t,2H),3.81-3.31(m,3H),3.02(t,2H),2.73(s,1H),2.20(s,2H),2.01-1.39(m,4H),1.33-0.70(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
2-(3,3-二甲基亞環己基)-1,3-二噻烷
在-78℃下向(1,3-二噻烷-2-基)三甲基矽烷(5.0 g)於四氫呋喃中之溶液中添加正丁基鋰(1.6 M,16.24 mL)。攪拌30分鐘後,添加3,3-二甲基環己酮(3.3 g,)於四氫呋喃中之溶液且反應混合物升溫至室溫。反應混合物用乙醚(100 mL)稀釋,用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用0.13%至2.5%乙醚/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
3,3-二甲基環己烷甲酸甲酯
含實例146A(2.00 g)及硫酸銅(II)五水合物(6.56 g)之甲醇(25 mL)加熱至65℃且攪拌隔夜。反應混合物過濾,用乙醚清洗且濃縮。殘餘物負載至矽膠上且使用2%至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,得到標題化合物。
1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己烷甲酸甲酯
在-78℃下實例146B(0.60 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液添加至二異丙基胺基鋰(2.0 M,2.10 mL)中。攪拌30分鐘後,添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.64 g)且反應混合物升溫至室溫。反應混合物用乙醚(75 mL)稀釋,用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用己烷中1-20%乙酸乙酯溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
1-((1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-1H-吡唑
向實例146C(0.37 g)於乙醚(5 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4(1.0 M,1.61 mL)。反應物在室溫下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃,用水(0.062 mL)、15% NaOH水溶液(0.062 mL)淬滅,接著添加更多水(0.17 mL)。反應混合物攪拌1小時,添加硫酸鎂且混合物過濾並濃縮。殘餘物溶解於甲苯(5 mL)中,添加1H-吡唑(0.17 g)及氰基亞甲基三丁基磷烷(0.47 g)且混合物加熱至85℃,隔夜。反應混合物冷卻,負載至矽膠上且用己烷中1-10%乙酸乙酯溶離,得到標題化合物。
1-((1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例146D代替實例63B中之實例63A來製備。
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例146E代替實例66C中之實例66B來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例146F代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例146G代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.48(dd,2H),7.46-7.41(m,1H),7.36(ddd,2H),7.29(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.96-3.73(m,4H),3.20(s,3H),3.00(dd,2H),2.10(s,3H),1.77-1.39(m,4H),1.36-0.99(m,8H),0.93(d,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-(3-甲氧基丙基)環庚烷甲酸甲酯
標題化合物藉由用1-溴-3-甲氧基丙烷代替實例134B中之1-溴-2-甲氧基乙烷來製備。
(1-(3-甲氧基丙基)環庚基)甲醇
標題化合物藉由用實例147A代替實例134C中之實例134B來製備。
1-((1-(3-甲氧基丙基)環庚基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例147B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
1-((1-(3-甲氧基丙基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例147C代替實例63B中之實例63A來製備。
4-碘-1-((1-(3-甲氧基丙基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例147D代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例147E代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.40(m,5H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.80(s,3H),3.27(t,2H),3.21(s,3H),3.01(t,2H),2.11(s,3H),1.39(m,18H)。
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
向實例134G(50 mg)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(7.4 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(28 mg)及4-二甲基胺基吡啶(18 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物負載於矽膠管柱上且用二氯甲烷中5%甲醇溶離,得到純產物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.60(s,1H),7.41(m,5H),7.30(s,1H),7.00(d,1H),4.96(s,2H),3.94(m,2H),3.83(s,2H),3.42(t,2H),3.41(s,3H),3.27(s,3H),3.21(m,3H),3.11(m,2H),2.12(s,3H),1.45(m,16H)
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例149A代替實例82E中之實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例149B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.96-13.25(m,1H),12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.76(s,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.53(s,1H),7.32-7.51(m,4H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),4.08(d,2H),3.80-3.90(m,3H),3.58-3.67(m,1H),3.24-3.34(m,1H),3.00(t,2H),1.73-1.80(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.36-1.49(m,
3H),1.09-1.24(m,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-3-甲醛
向(1S,5R)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-烯(940 mg)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(0.5 M四氫呋喃溶液,10.43 mL)。反應混合物加熱至回流,隔夜,接著冷卻至-35℃,接著置於CO氛圍(1 atm)下。LiAl(OtBu)3H(1 M四氫呋喃溶液,5.21 mL)經30分鐘逐滴添加。添加後,反應混合物在CO(1 atm)下攪拌1.5小時,在此期間反應溫度升至0℃。混合物升溫至室溫且攪拌45分鐘,接著系統用氬氣吹掃且添加緩衝溶液(20 mL水中5.28 g NaH2PO4及6.86 g K2HPO4)。燒瓶在-10℃冷卻浴中冷卻且反應物藉由逐滴添加30% H2O2水溶液(2.2 mL)淬滅,接著升溫至室溫且攪拌15分鐘。反應混合物分配於水(50 mL)與乙酸乙酯(3×75 mL)之間。有機相接著用10% Na2S2O3(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,接著乾燥(MgSO4),過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析,用己烷中0至50%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
((1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-3-基)甲醇
向在室溫水浴中冷卻之實例150A(407 mg)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加LAH(1.0 M四氫呋喃溶液,2.3 mL)。反應物在室溫下攪拌1小時,接著用水(25 mL)淬滅。所得懸浮液經由矽藻土過濾且濾餅用乙醚(50 mL)清洗。分離各層且水層用乙醚(2×25 mL)萃取。萃取物用鹽水(25 mL)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾且濃縮,得到標題化合物,其未經進一步純化即使用。
1-(((1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例150B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例150C代替實例82E中之實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙
環[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例150D代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.89-13.24(m,1H),12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.87(s,1H),7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.32-7.39(m,2H),6.95(d,1H),4.94(s,2H),3.90-4.10(m,2H),3.87(t,2H),3.20-3.31(m,2H),3.15(s,3H),3.00(t,2H),2.19-2.31(m,2H),1.81-1.93(m,3H),1.71-1.80(m,1H),1.47-1.63(m,2H),1.31-1.44(m,1H),1.16(s,3H),0.94(s,3H),0.75(d,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-氧雜螺[2.6]壬烷
在攪拌下向碘化三甲鋶(35.7 g)於300 mL無水DMSO中之混合物中添加11.2 g環庚酮。緩慢添加第三丁醇鉀(16.83 g)於200 mL無水DMSO中之溶液。所得溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物藉由添加水(600 mL)淬滅且用乙醚(3×200 mL)萃取。合併之有機層用水(200 mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到產物。
1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環庚醇
標題化合物藉由用實例151A代替實例141B中之實例141A來製備。
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向實例151B(356 mg)於N,N-二甲基乙醯胺(6 mL)中之溶液中添加NaH(128 mg,60%於礦物油中)。混合物攪拌30分鐘。接著1-溴-2-甲氧基乙烷(740 mg)添加至混合物中,攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及濃縮後,含有粗標題化合物之殘餘物未經進一步純化即用於下一反應中。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例151C代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.41(m,5H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.03(s,2H),3.89(t,2H),3.39(t,2H),3.21(m,3H),3.01(t,2H),2.13(s,3H),1.43(m,14H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-{1-[1-環己基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
3-環己基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醛
(E)-3-環己基丙烯醛(4.94 g)(根據Organic Letters(2011),13(1),70-73製備)、2-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-(三甲基矽烷氧基)甲基)吡咯啶(0.712 g)及4-硝基苯甲酸(0.124 mL)於甲苯(60 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘且添加1H-吡唑(1.622 g)。反應混合物攪拌3天且藉由急驟層析(矽膠,0-50%乙酸乙酯/己烷)來純化。
4-(3-環己基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)嗎啉
標題化合物藉由用實例152A代替實例133B中之苯甲醛及嗎啉代替實例133A來製備。
4-(3-環己基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙基)嗎啉
標題化合物藉由用實例152B代替實例63B中之實例63A來製備。
4-(3-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-環己基丙基)嗎啉
標題化合物藉由用實例152C代替實例63C中之實例63B來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基)-3-(1-(1-環己基-3-嗎啉基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例152D代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-環己基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例152E代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),9.63(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.53-7.42(m,3H),7.36(dd,3H),6.97(d,1H),6.51(s,1H),4.97(s,2H),4.00-3.85(m,5H),3.58(t,2H),3.02(t,2H),2.31-2.18(m,2H),1.93-1.69(m,4H),1.60(d,2H),1.28-0.79(m,8H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑
標題化合物藉由用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及苯甲基溴代替實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例153A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例153B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(v br s,1H),8.12(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.69(m,3H),7.62(d,1H),7.46(m,2H),7.39-7.20(m,8H),6.99(d,1H),5.66(s,2H),4.99(s,2H),3.91(br t,2H),3.02(br t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
4-溴-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及4-溴-1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
4-溴-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
實例154A(0.25 g)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液冷卻至-78℃且用二異丙基胺基鋰(自二異丙胺(0.12 g)及正丁基鋰(0.77 mL,1.6 M)製備)處理。攪拌1小時後,添加碘代甲烷(0.19 mL)且反應混合物升溫至室溫。反應物用乙醚(100 mL)稀釋且用水(3×75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用5%至30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例154B代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例154C代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.52-7.41(m,3H),7.36(m,2H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.15-3.76(m,5H),3.73-3.55(m,1H),3.27(m,1H),3.01(t,2H),2.12(s,3H),1.77(m,1H),1.60-1.33(m,4H),1.24(m,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]環庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-((1-(烯丙氧基)環庚基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用3-溴丙-1-烯代替實例151C中之1-溴-2-甲氧基乙烷來製備。
3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環庚氧基)丙-1-醇
在0℃中向實例155A(1.7 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加0.5 M 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷-四氫呋喃溶液(50 mL,0.5 M)。反應混合物在室溫下攪拌24小時後,添加0.5 M NaOH水溶液(30 mL)及30% H2O2水溶液(5.5 mL)。反應混合物攪拌16小時後,反應物接著藉由添加水(15 mL)淬滅。反應混合物用乙酸乙酯萃取且有機層用水及NaCl飽和水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥及過濾後,溶劑在減壓下蒸發。粗產物在矽膠管柱上,用己烷中10-50%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環庚氧基)丙醛
向實例155B(393 mg)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(425 mg)。反應混合物在室溫下攪拌4小時後,添加2 N NaOH水溶液
(10 mL)且反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥及過濾後,溶劑在減壓下移除。粗產物未經進一步純化即用於下一步中。
4-(3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環庚氧基)丙基)嗎啉
向實例155C(393 mg)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加嗎啉(263 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(427 mg)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜後,添加2 N NaOH水溶液(10 mL)且反應混合物用乙酸乙酯萃取且有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥後,過濾且在減壓下蒸發溶劑。粗產物未經進一步純化即用於下一反應中。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]環庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例155D代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),9.28(m,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.41(m,5H),6.96(d,1H),4.97(m,2H),3.99(m,5H),3.09(m,6H),2.15(m,3H),1.91(s,2H),1.53(m,14H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸
(3-溴-2-甲基-苯基)-甲基-苯基-胺
1,3-二溴-2-甲基苯(5.01 g)及N-甲基苯胺(1.00 g)添加至甲苯(65 mL)中。溶液用氮氣脫氣及吹掃三次。添加碳酸銫(9.12 g)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.872 g)及乙酸鈀(II)(0.314 g)。溶液用氮氣脫氣及吹掃,接著加熱至85℃,保持72小時。溶液冷卻,添加至1 M HCl水溶液中且用乙醚萃取。萃取物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾且在真空下濃縮。粗物質在矽膠上,使用己烷中2%乙酸乙酯來純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例156A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例156B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(bs,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.65-7.57(m,1H),7.55-7.23(m,8H),7.11(m,2H),6.99(m,2H),6.63(t,1H),6.49
(d,1H),4.99(bs,2H),3.93(t,2H),3.18(s,3H),3.03(t,2H),1.80(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
3,3-二甲基-1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己醇
正丁基鋰(2.5 M,12.48 mL)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加1,5-二甲基-1H-吡唑(3.00 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液。攪拌1小時後,逐滴添加3,3-二甲基環己酮(3.94 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液且反應物升溫至0℃。攪拌1小時後,反應物用乙醚(100 mL)稀釋,用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用3%至25%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,3-二甲基環己醇
標題化合物藉由用實例157A代替實例63C中之實例63B來製備。
4-溴-1-((1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
實例157B(0.62 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中,形成溶液且用NaH(0.062 g,60%於礦物油中)處理。10分
鐘後,添加碘甲烷(0.16 mL)。1小時後,添加另外的氫化鈉(0.5當量)及碘甲烷(0.5當量)且在室溫下繼續攪拌3小時。反應物用乙醚(75 mL)稀釋且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用1.5%至15%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
1-((1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例157C代替實例84D中之實例84C來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1,4-二噁烷與水1:1比率之溶液用氮氣脫氣45分鐘。此溶液(5 mL)添加至實例1D(0.375 g)、實例157D(0.30 g)、磷酸鉀(0.62 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(0.021 g)及1,3,5,7-四甲基-6-十四烷-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.034 g)中,脫氣,接著在氮氣下加熱至90℃,保持4小時。反應混合物冷卻,用乙醚(75 mL)稀釋且用水(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用10%至50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到所需酯。酯溶解於二氯甲烷(1 mL)中並添加TFA(1 mL)
且混合物攪拌隔夜。反應混合物濃縮,負載至矽膠上且用0.5%至4%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.88(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.53-7.41(m,3H),7.41-7.32(m,2H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.98(s,2H),3.89(t,2H),3.15(s,3H),3.01(t,2H),2.12(s,3H),1.77-1.00(m,8H),0.97(s,3H),0.84(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
(1S,2R,5S)-2-(疊氮基甲基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷
((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲醇(500 mg)溶解於二氯甲烷(15 mL中)。溶液在冰浴中冷卻且添加三乙胺(0.633 mL),接著添加甲烷磺醯氯(0.278 mL)。反應物在0℃下攪拌2小時且轉移至分液漏斗並用1 N HCl水溶液(15 mL)、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)及鹽水(15 mL)洗滌,接著乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,得到粗油狀物,其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7.5 mL)中。添加疊氮化鈉(1054 mg)且混合物加熱至110℃,保持1.5小時,並冷卻且分配於水(30 mL)與乙酸乙酯(3×25 mL)之間。有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,得到粗油狀物,其藉由矽膠急驟層析,用己烷中50至100%二氯
甲烷溶離來純化,得到標題化合物。
1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑
實例158A(200 mg)、三丁基-正丙炔基錫(367 mg)及甲苯(1 mL)組合在密閉反應容器中,加熱至130℃,隔夜。反應混合物置於管柱頂上且藉由矽膠急驟層析,用己烷中0至20%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
6-胺基-3-溴吡啶甲酸甲酯
向6-胺基-3-溴吡啶甲酸(30 g)於乙酸乙酯(300 mL)及甲醇(300 mL)中之溶液中添加TMS-重氮甲烷(70 mL,2 M己烷溶液)且反應混合物攪拌3天。混合物濃縮,溶解於乙醚(500 mL)中且用飽和Na2CO3水溶液(兩次)及鹽水洗滌,接著經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,得到標題化合物。
3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯
在5℃下經1小時向四氟硼酸亞硝鎓(17.8 g)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加含實例158C(26.1 g)之二氯甲烷(250 mL)。反應混合物在5℃下再攪拌30分鐘,接著升溫至室溫,隔夜。反應混合物用pH 7緩衝液(100 mL)淬滅,接著用固體碳酸鉀中和。所得混合物用乙醚(兩次)萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析,用己烷中1至10%乙酸乙酯溶離
來純化,得到標題化合物。
3-(1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-氟吡啶甲酸甲酯
實例158B(75 mg)、實例158D(35 mg)及PdCl2(PPh3)2(8.8 mg)與N,N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)一起組合在密封管中且混合物用氮氣充氣,接著加熱至100℃,隔夜。添加飽和KF水溶液(2 mL)及乙酸乙酯(2 mL)且混合物攪拌1小時,接著經由矽藻土過濾,用乙酸乙酯(15 mL)清洗濾餅。分離各層且水層用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,接著藉由矽膠急驟層析,使用己烷中0至50%乙酸乙酯純化,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
實例1B(30 mg)、實例158E(25 mg)及碳酸銫(26.0 μL)組合在DMSO(336 μL)中且混合物加熱至65℃,隔夜。反應混合物接著分配於乙酸乙酯(3×10 mL)與水(10 mL)之間。萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮,接著藉由急驟層析,使用己烷中0至50%乙酸乙酯純化,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
實例158F(18 mg)溶解於二噁烷(1 mL)中且添加1 M LiOH水溶液(0.2 mL)。反應物加熱至60℃,保持3小時,接著冷卻至室溫,用1 N HCl水溶液(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。有機萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析,使用二氯甲烷中0至10%甲醇來純化,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.65-12.94(br m,2H),8.03(d 1H),7.79(d,1H),7.60-7.67(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.31-7.40(m,2H),6.99(d,1H),4.99(s,2H),4.16-4.31(m,2H),3.92(t,2H),3.02(t,2H),2.22-2.35(m,1H),2.18(s,3H),1.77-1.96(m,4H),1.69-1.76(m,1H),1.49-1.63(m,1H),1.18(s,3H),1.13(s,3H),0.88(d,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(3-溴-2-甲基-苯基)-(3,3-二甲基-環己基)-胺
3-溴-2-甲基苯胺(1000 mg)及3,3-二甲基環己酮(780 mg)添加至二氯甲烷(25 mL)中且混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1367 mg)且溶液在室溫下攪拌16小時。添加另外的3,3-二甲基環己酮(780 mg)
及三乙醯氧基硼氫化鈉(1367 mg)且混合物再攪拌16小時。混合物接著用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾且在真空下濃縮。粗物質在矽膠上,使用己烷中2.5%乙酸乙酯來純化,得到標題化合物。
(3-溴-2-甲基-苯基)-(3,3-二甲基-環己基)-甲基-胺
實例159A(400 mg)、碘代甲烷(230 mg)及碳酸鉀(224 mg)添加至N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中且混合物在室溫下攪拌16小時。混合物添加至水中且用乙醚萃取。有機萃取物用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥且過濾。溶劑在真空下移除,得到標題化合物,未經進一步純化。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例159B代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例159C代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.90(bs,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.63(d,1H),7.52-7.43(m,
4H),7.38(m,3H),7.06-6.95(m,2H),5.00(bs,2H),3.93(t,2H),3.03(t,2H),2.15-1.92(m,3H),1.74-1.50(m,2H),1.48-1.15(m,5H),1.10-0.75(m,11H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-嗎啉基環己烷甲酸乙酯
在95℃下1-胺基環己烷甲酸乙酯鹽酸鹽(5.800 g)、三乙胺(13.62 mL)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(4.21 mL)一起於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯(150 mL)稀釋,用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用5%至25%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
(1-嗎啉基環己基)甲醇
標題化合物藉由用實例160A代替實例73A中之4,4-二氟環己烷甲酸乙酯來製備。
4-(1-((1H-吡唑-1-基)甲基)環己基)嗎啉
標題化合物藉由用實例160B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及1H-吡唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
4-(1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己基)嗎啉
標題化合物藉由用實例160C代替實例63B中之實例63A來製備。
4-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己基)嗎啉
標題化合物藉由用實例160D代替實例63C中之實例63B來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-嗎啉基環己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例160E代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例160F代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,2H),9.50(d,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.57-7.41(m,4H),7.41-7.30(m,2H),6.98(d,1H),4.97(s,2H),4.59(s,1H),4.10-3.51(m,8H),2.95(m,6H),2.42-2.03(m,4H),2.00-0.97(m,8H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環己基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
N-環己基-4-碘-N,3-二甲基吡啶-2-胺
含2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(700 mg)之N-甲基環己胺(2.2 ml)在Biotage Initiator微波反應器中在180℃下加熱18小時。反應混合物負載至矽膠濾筒上且用己烷中0-100%二氯甲烷溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2'-(環己基(甲基)胺基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例161A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環己基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例161B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.90(s,1H),8.07(d,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.64(d,2H),7.44-7.51(m,2H),7.32-7.42(m,2H),7.10(d,1H),7.03(d,1H),5.05(s,2H),3.97(t,2H),3.44(t,1H),3.05(t,2H),2.96(s,3H),2.06(s,3H),1.69(d,7H),1.31(d,2H),1.12
(q,1H)。
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
在室溫下實例157E(0.051 g)、甲烷磺醯胺(0.015 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.037 g)及4-二甲基胺基吡啶(0.019 g)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液一起攪拌隔夜。反應混合物負載至矽膠上且使用0.5%至3.25%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),11.81(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.56-7.41(m,3H),7.41-7.32(m,2H),7.29(s,1H),7.00(d,1H),4.96(s,2H),4.00(d,2H),3.93(t,2H),3.16(s,3H),3.11(s,3H),3.03(t,2H),2.13(s,3H),1.71(d,1H),1.58-1.00(m,7H),0.96(s,3H),0.84(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
2-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸
在-78℃下向2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸(2.25 g)及四甲基乙二胺(1.347 mL)於四氫呋喃(40
mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基鋰(1.6M,15.21 mL)。混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向所得混合物中逐滴添加碘甲烷(5.07 mL)且混合物在-78℃下攪拌3小時,接著在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用飽和氯化銨淬滅。反應混合物用乙酸乙酯(150 mL)萃取且有機層用鹽水(40 mL×3)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,10%甲醇/二氯甲烷)來純化。
8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
實例163A(400 mg)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻(714 mg)、三乙胺(0.383 mL)及苯并[d]噻唑-2-胺(247 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋,用鹽水(30 mL×3)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮且藉由急驟層析(矽膠,石油醚/乙酸乙酯=1/1)來純化。
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
實例163B(150 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液用TFA(1 mL)處理。反應混合物在30℃下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋,用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠,二氯甲烷/甲醇=10/1)來純化。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
實例163C(1 g)、3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(0.715 g)及三乙胺(0.775 mL)於12 mL DMSO中之溶液在70℃下加熱隔夜,接著在105℃下加熱4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋,用水及鹽水洗滌三次,經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。產物藉由急驟層析(矽膠,5-25%乙酸乙酯/己烷)來純化。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-甲基環己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例163D代替實例77E中之實例77D及實例82D代替實例30A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例163E代替實例75C中之實例75B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 13.02-12.79(m,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.54(d,1H),7.52(d,1H),7.50-7.42(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.28(s,1H),6.86(d,1H),6.06(q,1H),4.06-3.94(m,1H),3.86(s,2H),3.65(dt,1H),3.14-3.01(m,2H),2.12(s,3H),1.58-
1.33(m,10H),1.33-1.18(m,3H),0.85(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-氰基-2'-[環己基(甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
2-(環己基(甲基)胺基)-4-碘菸鹼腈
標題化合物藉由用2-氟-4-碘菸鹼腈代替實例161A中之2-氟-4-碘-3-甲基吡啶來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3'-氰基-2'-(環己基(甲基)胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例164A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-氰基-2'-[環己基(甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例164B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.90(s,1H),8.07(d,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.64(d,2H),7.44-7.51(m,2H),7.33-7.42(m,2H),7.10(d,1H),7.03(d,1H),5.05(s,2H),3.97(t,2H),3.44(t,1H),3.05(t,2H),2.96(s,3H),2.06(s,3H),1.54-1.84(m,7H),1.21-1.42(m,2H),1.06-1.19(m,1H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己醇
經由注射器向冷卻(-78℃)之正丁基鋰(25 mL,2.5 M)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加含1,5-二甲基-1H-吡唑(5.0 g)之四氫呋喃(20 mL)。1小時後,逐滴添加含環己酮(5.1 g)之四氫呋喃(20 mL)且反應混合物升溫至室溫。混合物藉由添加飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯淬滅。分離各層且水層用另外的乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之有機物經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮,得到粗標題化合物。
1-((1-甲氧基環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用CH3I代替實例151C中之1-溴-2-甲氧基乙烷及實例165A代替實例151B來製備。
4-碘-1-((1-甲氧基環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例165B代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡
啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例165C代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.40(m,5H),7.27(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),4.03(m,2H),3.89(t,2H),3.15(m,3H),3.01(t,2H),2.12(s,3H),1.36(m,10H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸
5,5-二甲基-1-氧雜螺[2.5]辛烷
標題化合物藉由用3,3-二甲基環己酮代替實例101A中之環己酮來製備。
1-(疊氮基甲基)-3,3-二甲基環己醇
實例166A(1.93 g)、氯化銨(3.68 g)及疊氮化鈉(4.47 g)與甲醇(40 mL)及水(16 mL)一起組合在燒瓶中且混合物加熱至回流,隔夜,接著冷卻至室溫,用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。有機萃取物乾燥(Na2SO4),過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析,使用己烷中0至10%乙酸乙酯來純化,得到標題化合物。
1-(疊氮基甲基)-1-甲氧基-3,3-二甲基環己烷
在0℃下實例166B(1.33 g)之溶液逐滴添加至NaH(於礦物油中60%分散液,435 mg)於四氫呋喃(15 mL)中之懸浮液中。混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加CH3I(1.55 g)。所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜,接著用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。萃取物用鹽水洗滌,乾燥(Na2SO4)且過濾。濃縮後,粗物質藉由矽膠急驟層析,使用己烷中0至7%乙酸乙酯來純化,得到標題化合物。
1-((1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑
標題化合物藉由用實例166C代替實例158B中之實例158A來製備。
3-溴-6-氟吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用3-溴-6-氟吡啶甲酸代替實例1C中之3-溴-6-氯吡啶甲酸來製備。
6-氟-3-(1-((1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例166D代替實例158E中之實例158B及實例166E代替實例158D來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例166F代替實例158F中之實例158E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例166G代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.85(s,1H),12.64-12.81(br s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.42-7.51(m,2H),7.32-7.41(m,2H),7.01(d,1H),5.00(s,2H),4.25(s,2H),3.93(t,2H),3.22(s,3H),3.03(t,2H),2.18(s,3H),1.66(d,1H),1.28-1.56(m,4H),1.02-1.24(m,3H),0.96(s,3H),0.86(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己醇
向實例165B(10.6 g)於N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(9.72 g)。混合物在室溫下攪
拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(400 mL)稀釋且用亞硫酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。蒸發溶劑,得到粗產物,其未經進一步純化即用於下一反應中。
1-((1-(烯丙氧基)環己基)甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用烯丙基溴代替實例151C中之1-溴-2-甲氧
基乙烷及實例167A代替實例151B來製備。
1-((1-(烯丙氧基)環己基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
向實例167B(1.25 g)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加PdCl2(40 mg)、S-Phos(0.328 g)、頻哪醇硼烷(0.77 g)及三乙胺(1.22 g)。混合物在氮氣下在回流下攪拌3小時。反應混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋,用水及鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。進行急驟管柱純化(己烷中20%乙酸乙酯),得到標題化合物。
3-(1-((1-(烯丙氧基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例167C代替實例75B中之實例30A及實例1D代替實例75A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基)-3-(1-((1-(2,3-二羥基丙氧基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
向實例167D(600 mg)及N-甲基嗎啉氧化物(489 mg)於50%二噁烷水溶液(10 mL)中之攪拌溶液中添加四氧化鋨溶液(1.2 mL,0.12 M第三丁醇溶液)。攪拌1小時後,相繼添加乙酸乙酯及飽和亞硫酸氫鈉。反應混合物攪拌20分鐘。有機層分離且水層用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層乾燥(無水Na2SO4),過濾且在真空下濃縮,得到粗產物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-(2-側氧基乙氧基)環己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例167E(600 mg)於丙酮(30 mL)中之溶液用過碘酸鈉(852 mg)於水(5 mL)中之溶液處理。約4小時後,溶劑藉由蒸餾移除且殘餘物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到粗產物,其藉由急驟管柱層析(己烷中20%乙酸乙酯)來純化,得到純產物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
向實例167F(72 mg)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(13.5 mg)
於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且用2 N NaOH水溶液及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其溶解於二氯甲烷(2 mL)及TFA(2 mL)中。攪拌隔夜後,蒸發溶劑。殘餘物藉由逆相層析,使用Gilson系統,用0.1% TFA水溶液中20-80%乙腈溶離來純化,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42(m,5H),6.97(d,1H),4.96(s,2H),4.10(s,3H),3.53(m,8H),3.02(t,2H),2.13(s,3H),1.43(m,10H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
標題化合物藉由用5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯代替實例65F中之實例65E來製備。
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
含實例168A(1 g)之四氫呋喃(30 mL)及甲醇(10 mL)用2 N NaOH水溶液(20 mL)處理隔夜。反應混合物冷卻至0℃,酸化至pH 5,用水(30 mL)稀釋且濃縮以移除有機溶劑。
沈澱藉由過濾來收集,用水洗滌且在真空下乾燥,得到標題化合物。
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下向實例168B(7.7 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(14.9 g)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃且添加氫氧化銨(3 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯中,用鹽水洗滌且濃縮,得到標題化合物。
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃下向實例168C(300 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)及吡啶(0.6 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(0.35 mL)。混合物在室溫下攪拌30分鐘,用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及水大量洗滌。有機層經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析來純化且用二氯甲烷溶離,得到標題化合物。
4-碘-5-甲基-1-((1-嗎啉基環己基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用實例160B代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及實例168D代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例168E代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.41(m,5H),6.95(d,1H),6.83(s,1H),4.96(s,2H),4.01(m,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.69(m,3H),2.10(s,3H),1.95(m,3H),1.56(m,3H),1.27(m,4H),0.96(m,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羥基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向實例167F(56 mg)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加NaBH4(15 mg)。混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物添加至乙酸乙酯(200 mL)及水(60 mL)中。有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其溶解於二氯甲烷(2 mL)及TFA(2 mL)中。在工作台上靜置隔夜後,蒸發溶劑。殘餘物藉由逆相層析,使用Gilson系統,用0.1% TFA水溶液中20-80%乙腈溶離來純化,得到所需產物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.41(m,5H),7.29(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.04(s,3H),3.49(m,3H),3.01(t,2H),2.14(m,3H),1.37(m,11H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環庚醇
標題化合物藉由用環庚酮代替實例165A中之環己酮來製備。
1-((1-(烯丙氧基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用烯丙基溴代替實例151C中之1-溴-2-甲氧基乙烷及實例170A代替實例151B來製備。
3-(1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環庚氧基)丙-1,2-二醇
向實例170B(248 mg)及N-甲基嗎啉氧化物(586 mg)於50%二噁烷水溶液(10 mL)中之攪拌溶液中添加四氧化鋨溶液(1 mL,0.12 M)。攪拌3小時後,相繼添加乙酸乙酯及飽和亞硫酸氫鈉。反應混合物攪拌20分鐘。有機層分離且水層用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。合併之有機層乾燥(無水Na2SO4),過濾且在真空下濃縮,得到粗產物。
1-((1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用碘代甲烷代替實例151C中之1-溴-2-甲氧基乙烷及實例170C代替實例151B來製備。
1-((1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例170D代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例170E代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.41(m,5H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.04(m,3H),3.89(t,2H),3.44(d,2H),3.35(m,4H),3.28(s,3H),3.19(m,3H),3.00(t,2H),2.14(s,3H),1.51(m,14H)。
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
含1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(34.6 mg)、4-二甲基胺基吡啶(55.2 mg)、實例130G(95 mg)及甲烷磺醯胺(17.19 mg)之二氯甲烷(2 mL)攪拌隔夜且濃縮。殘餘物藉由逆相層析來純化且用0.1% TFA水溶液中
40-80%乙腈溶離,得到所需產物。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),11.81(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42-7.54(m,3H),7.33-7.40(m,2H),7.00(d,1H),6.80(s,1H),4.97(s,2H),3.94(t,2H),3.83(d,2H),3.13(s,3H),3.03(t,2H),2.09(s,3H),1.49-1.74(m,6H),1.09-1.26(m,3H),0.92-1.05(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
1-((1-羥基環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
含1-氧雜螺[2.6]壬烷(2.5 g)、5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.1 g)及Cs2CO3(6.45 g)之N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下加熱30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋,用水洗滌且濃縮。殘餘物藉由逆相層析來純化且用0.1% TFA水溶液中30%-70%乙腈溶離,得到標題化合物。
1-((1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用實例172A代替實例151C中之實例151B來製備。
4-溴-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
含實例172B(218 mg)之乙腈(10 ml)用N-溴代丁二醯亞胺(140 mg)處理15分鐘且濃縮。殘餘物藉由急驟層析來純化且用二氯甲烷中0-100%己烷溶離,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯代替實例1D中之實例1C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例172D代替實例63D中之實例63C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-氰基-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例172E代替實例112B中之實例30A及實例172C代替實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
含實例172F(50 mg)之四氫呋喃(5 mL)及甲醇(3 mL)用2 N NaOH水溶液(3 mL)處理隔夜,酸化至pH 1且濃縮。殘餘物懸浮於水中且收集沈澱,用水洗滌且經Na2SO4乾燥,得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.41-7.50(m,3H),7.33-7.39(m,2H),6.95(d,1H),6.79(s,1H),4.96(s,2H),3.99(s,2H),3.89(t,2H),3.44-3.51(m,2H),3.21(s,2H),3.01(t,2H),2.12(s,3H),1.37-1.70(m,12H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)環庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
在0℃中向實例170C(315 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH(80 mg)。混合物攪拌10分鐘。乙烯基硒碸(240 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加至混合物中且混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用NH4Cl水溶液淬滅,用二氯甲烷(2×200 mL)萃取,用水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其藉由管
柱,用己烷中50%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題化合物。
1-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)環庚基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例173A代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例173B代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.42(m,5H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.02(m,4H),3.89(m,2H),3.59(m,5H),3.42(m,3H),3.02(m,2H),2.13(s,3H),1.33(m,14H)
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己氧基)乙醛
在氬氣下向實例167B(3.13 g)於二噁烷/水(3:1,40 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(2.5 mL)、OsO4(2.5%於第三丁醇中,2.75 mL)及NaIO4(8.55 g)。反應混合物在室溫下攪拌4小時,接著添加水(50 mL)及二氯甲烷(200 mL)。有機層分離且水相藉由二氯甲烷(3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾後,移除溶劑,得到粗產物,其未經進一步純化而用於下一步中。
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己氧基)乙酸
向實例174A(3.15 g)於第三丁醇(200 mL)及四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加2-甲基-2-丁烯(8 mL)。混合物在冰浴中攪拌。NaClO2(1.2 g)及NaH2PO4(3 g)溶解於水(75 mL)中且溶液添加至混合物中。混合物在冰浴中攪拌15分鐘,接著在室溫下攪拌12小時。添加NH4Cl,混合物用乙酸乙酯萃取且有機層用鹽水洗滌,經無水Na2SO4乾燥,過濾且濃縮至乾,得到標題化合物。
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己氧基)-1-嗎啉基乙酮
向實例174B(331 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加嗎啉(174 mg)、4-二甲基胺基吡啶(122 mg)及1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(287 mg)。混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水及鹽
水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例174C代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.42(m,5H),7.29(s,1H),6.96(d,1H),4.95(s,2H),4.09(m,4H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.13(s,3H),1.65(m,2H),1.35(m,10H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二羥基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環庚氧基)丙-1,2-二醇
標題化合物藉由用實例170C代替實例65F中之實例65E來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二羥基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-
吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例175A代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42(m,6H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),4.34(m,2H),3.89(m,2H),3.38(m,6H),3.13(m,4H),3.01(t,2H),2.13(m,3H),1.43(m,12H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基胺基)環己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
(1-(二甲基胺基)環己基)甲醇
向(1-胺基環己基)甲醇(378 mg)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加CH3I(2.1 g)及NaHCO3(246 mg)。混合物攪拌24小時。混合物溶解於2 N NaOH水溶液(20 mL)及乙酸乙酯(200 mL)中。有機層經Na2SO4乾燥,過濾且在真空下濃縮,得到粗標題化合物。
1-((1-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用實例176A代替實例34A中之(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇及實例168D代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基胺基)環己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例176B代替實例75B中之實例75A,接著用該產物代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.75(m,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.43(m,5H),6.98(d,1H),6.96(s,1H),4.98(s,2H),4.41(s,2H),3.90(t,2H),2.99(m,8H),2.13(m,3H),1.31(m,10H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(環己基羰基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
環己烷甲酸(3-溴-2-甲基-苯基)-甲基-醯胺
3-溴-N,2-二甲基苯胺(150 mg)及二異丙基乙胺(291 mg)添加至二氯甲烷(5 mL)中。添加環己烷羰基氯(115 mg)且溶液在室溫下攪拌16小時。溶液用乙酸乙酯稀釋且用1 M HCl水溶液洗滌兩次及鹽水洗滌一次。溶液經無水硫酸鈉乾燥,過濾且移除溶劑,得到標題化合物,其未經進一步純化即使用。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(環己基羰基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例177A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(環己基羰基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例177B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.55-7.42(m,3H),7.36(q,2H),7.28-7.18(m,2H),7.07-7.01(m,2H),5.00(bs,2H),3.94(t,2H),3.04(bs,5H),2.00(m,1H),1.85(bs,3H),1.65-1.35(m,6H),(m,3H),1.11-0.99(m,2H),0.96-0.80(m,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
4-溴-1-((3,3-二甲基-1-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向實例157B(0.218 g)於四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液中添
加氫化鈉(0.027 g)且反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加甲基磺醯基乙烯(0.095 mL)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應物冷卻且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用己烷中1-20%乙酸乙酯之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((3,3-二甲基-1-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例178A代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例178B代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 6(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.56-7.41(m,3H),7.40-7.33(m,2H),7.32(s,1H),6.96(d,1H),4.96(s,2H),4.16-3.96(m,2H),3.95-3.79(m,3H),3.79-3.68(m,1H),3.32(d,3H),3.01(t,2H),2.94(s,3H),2.14(s,3H),1.74(d,1H),1.52(t,2H),1.45-1.27(m,2H),1.27-1.02(m,5H),1.00(s,3H),0.86(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基環己基)羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸
1-甲基-環己烷甲酸(3-溴-2-甲基-苯基)-甲基-醯胺
標題化合物藉由用1-甲基環己烷羰基氯代替實例177A中之環己烷羰基氯來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基環己基)羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例179A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基環己基)羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例179B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm(8.03,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.18(m,2H),7.02(m,2H),4.99(bs,2H),3.93(t,2H),3.02(bs,5H),1.91(s,3H),1.85-1.62(m,2H),1.44-1.10(m,8H),0.95(m,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-((1-(烯丙氧基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
向實例157B(2.73 g)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加NaH(1.45 g)且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加3-溴丙-1-烯(1.53 mL)且混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙醚(75 mL)稀釋,用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用1.5%至15%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,3-二甲基環己氧基)乙醇
實例180A(2.80 g)於二噁烷/水(30 mL/10 mL)中之溶液添加至2,6-二甲基吡啶(1.909 mL)及過碘酸鈉(7.02 g)中,接著添加四氧化鋨(2.5%溶液,1.0 mL)且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋,用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中且添加硼氫化鈉(0.16 g)。混合物在室溫下攪拌1小時。進行水性處理,接著使
用己烷中2-30%乙酸乙酯,進行矽膠層析,得到標題化合物。
4-溴-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向實例180B(2.2 g)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.38 g)。攪拌30分鐘後,添加碘代甲烷(0.60 mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時,用乙醚(100 mL)稀釋且用水(2×75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。用3%至25%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離,進行矽膠層析,得到標題化合物。
1-((1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例180C代替實例63D中之實例63C來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例180D代替實例157E中之實例157D來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.03(d 1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.53-7.40(m,3H),7.36(m,2H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95
(s,2H),4.10-3.93(m,2H),3.89(t,2H),3.62-3.45(m,4H),3.23(s,3H),3.01(t,2H),2.12(s,3H),1.79(d,1H),1.63-1.01(m,7H),0.99(s,3H),0.84(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(環己基磺醯基)(甲基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸
環己烷磺酸甲基醯胺
環己烷磺醯氯(500 mg)添加至甲胺(12.3 mL,2 M四氫呋喃溶液)中且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶液添加至1 M HCl水溶液中且用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後,溶劑在真空下移除,得到產物。
環己烷磺酸(3-溴-2-氰基-苯基)-甲基-醯胺
2-溴-6-氟苯甲腈(500 mg)、實例181A(487 mg)及碳酸鉀(415 mg)添加至N,N-二甲基乙醯胺(15 mL)中且混合物加熱至85℃,保持3天。混合物冷卻,添加至1 M HCl水溶液中,用70%乙酸乙酯(己烷)萃取,用水洗滌,用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後,溶劑在真空下移除且粗物質自乙酸乙酯中再結晶,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-{2-氰基-3-[(環己基磺醯基)(甲基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例181B代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(環己基磺醯基)(甲基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例181C代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.71(dd,1H),7.63(d,1H),7.60(dd,1H),7.49-7.32(m,6H),7.10(d,1H),5.05(bs,2H),3.98(t,2H),3.28(s,3H),3.04(t,2H),2.14(d,2H),1.79(d,2H),1.62(d,1H),1.51-1.10(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸
2-(2-金剛烷-1-基-吡咯啶-1-基]-6-溴-苯甲請
2-溴-6-氟苯甲腈(900 mg)、2-金剛烷-1-基-吡咯啶(924 mg)及碳酸鉀(1244 mg)添加至二甲亞碸中且混合物在130℃下加熱16小時。溶液冷卻,用乙酸乙酯稀釋,用1 M HCl洗滌兩次,用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後,粗物
質在真空下濃縮且在矽膠上,使用5%乙酸乙酯(己烷)來純化,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-氰基-3-{2-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]吡咯啶-1-基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例182A代替實例112B中之實例112A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例182B代替實例7E中之實例7D來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),12.68(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.65(d,1H),7.62(d,1H),7.50-7.44(m,2H),7.40-7.27(m,4H),7.03(d,1H),6.65(d,1H),5.02(bs,2H),3.96(m,2H),3.63(m,1H),3.18(m,2H),3.04(t,2H),1.91-1.82(m,5H),1.68-1.42(m,12H),1.24(bs,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(哌啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基)-2'-氯-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
向實例30A(1.22 g)於二噁烷(4 mL)及NaHCO3水溶液(2 mL)中之溶液中添加2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(505 mg)及肆(三苯基膦)鈀(0)(115 mg)。混合物在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下攪拌20分鐘。混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且用水(3次)及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其負載於矽膠管柱上且用二氯甲烷中20%乙酸乙酯溶離,得到標題化合物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(哌啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
向實例183A(200 mg)於N,N-二甲基乙醯胺(15 mL)中之溶液中添加哌啶(110 mg)、K3PO4(218 mg)及雙(三-第三丁基膦)鈀(7.01 mg)。混合物在氮氣下在100℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋,用水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑,得到粗產物,其藉由急驟層析來純化,得到純酯,其溶解於二氯甲烷/TFA(1:1,6 mL)中且攪拌隔夜。溶劑在真空下蒸發且殘餘物溶解於DMSO/甲醇(1:1,10 ml)中。殘餘物藉由逆相層析,使用Gilson系統,用0.1% TFA水溶液中20-80%乙腈溶離來純化,得到所需產物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.05(m,2H),7.79(d,1H),7.48(m,5H),7.05(d,1H),6.87(d,1H),5.02(s,2H),3.95(t,2H),3.07(m,5H),2.01(s,3H),1.65(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
3-環己基-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
在-78℃下向實例152A(2.42 g)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(28.2 mL)。反應混合物攪拌60分鐘。反應混合物用甲醇(10 mL)、1 M HCl水溶液(200 mL)淬滅且用飽和NaHCO3洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。產物藉由急驟層析(矽膠,10-100%乙酸乙酯/己烷)來純化,得到標題化合物。
1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-1H-吡唑
在0℃下向實例184A(0.23 g)於無水四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.166 g)。反應混合物攪拌60分鐘,此時添加碘代甲烷(0.259 mL)且在室溫下繼續攪拌4小時。反應混合物用氯化銨溶液(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析來純化且用10-60%乙酸乙酯/己烷溶離。
1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例184B代替實例63B中之實例63A來製備。
4-溴-1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例184C代替實例63C中之實例63B來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例184D代替實例77E中之實例77D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例184E代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.52-7.40(m,3H),7.41-7.29(m,3H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.97-3.84(m,4H),3.15-3.07(m,1H),3.10(s,3H),3.01(t,2H),2.64(td,1H),2.16-2.05(m,1H),2.04(s,3H),2.00-1.82(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.29-0.75(m,6H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-
基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
3,3-二甲基-1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環己醇
向冷卻(-78℃)之nBuLi(12.48 mL)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中逐滴添加1,5-二甲基-1H-吡唑(3.0 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液。攪拌1小時後,逐滴添加3,3-二甲基環己酮(3.94 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液且反應物升溫至0℃。攪拌1小時後,反應混合物用乙醚(100 mL)稀釋,用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用己烷中3%至25%乙酸乙酯之梯度溶離來純化,得到標題化合物。
1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,3-二甲基環己醇
標題化合物藉由用實例185A代替實例63C中之實例63B來製備。
1-((1-(烯丙氧基)-3,3-二甲基環己基)甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
向實例185B(3.63 g)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之冷(0℃)溶液中添加NaH(0.964 g,於礦物油中60%分散液)且反應物攪拌30分鐘。添加3-溴丙-1-烯(1.529 mL)。移除冷卻浴且反應物升溫至室溫。反應混合物加熱至50℃,因此大量氣體放出。2小時後,反應混合物用乙醚(75 mL)稀
釋,用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。藉由矽膠層析,用己烷中1.5%至15%乙酸乙酯之梯度溶離來純化殘餘物,得到標題化合物。
(2-((1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,3-二甲基環己基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
向實例185C(0.93 g)於二噁烷(9 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.634 mL)及過碘酸鈉(2.331 g),接著添加四氧化鋨(0.277 mL,2.5%第三丁醇溶液)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘,因此形成大量沈澱。反應混合物再攪拌1小時,用乙醚(100 mL)稀釋,用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。向溶解於甲醇(5 mL)中之殘餘物中添加甲胺(1.635 mL)及氰基硼氫化鈉(0.171 g)。1小時後,反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋,用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)中且添加碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基2-(三甲基矽烷基)乙酯(0.848 g)。1小時後,反應物藉由添加水淬滅。分離各層且有機層經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用己烷/乙酸乙酯溶離來純化,得到標題產物。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
實例30A(0.629 g)、實例185D(0.430g)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.125 g)、磷酸鉀(0.908 g)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(0.089 g)之混合物溶解於四氫呋喃(3 mL)及水(1 mL)中。反應容器用氮氣吹掃,接著在微波條件(Biotage)下加熱至140℃,保持5分鐘。反應混合物用乙醚(25 mL)稀釋,用飽和NH4Cl溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析,用己烷中5%至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化,得到中間物酯。殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加TFA(1 mL)。攪拌隔夜後,濃縮反應混合物且藉由RP-HPLC,用含有0.1% v/v TFA之水中10-80%乙腈溶離來純化,得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ 12.85(s,1H),8.70(s,2H),8.03(d,J=7.8,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.54-7.41(m,4H),7.36(m,2H),6.97(d,1H),4.97(s,2H),4.06(s,2H),3.90(t,2H),3.74(m,2H),3.12(s,2H),3.02(t,2H),2.65(t,3H),2.14(s,3H),1.35(m,8H),0.97(s,3H),0.86(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
2,6-二甲基-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)庚-5-烯-2-醇
標題化合物藉由用6-甲基庚-5-烯-2-酮代替實例185A中之3,3-二甲基環己酮來製備。
5-甲基-1-((2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
實例186A(6.5 g)與甲酸(20 mL)之混合物在100℃下加熱3小時。反應混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠層析,用石油醚中1%乙酸乙酯溶離來純化,得到標題產物。
4-溴-5-甲基-1-((2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例186B代替實例63C中之實例63B來製備。
5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例186C代替實例84D中之實例84C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例186D代替實例82E中之實例82D來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例186E代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(v br s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.45(m,3H),7.36(m,2H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),4.95(s,2H),4.00(d,2H),3.88(br t,2H),3.01(br t,2H),2.16(s,3H),1.69(m,1H),1.52(m,2H),1.39(m,2H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),1.07(m,1H),1.06(s,3H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑
標題化合物藉由用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑代替實例4B中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及苯甲基溴代替實例4A來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例187A代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例187B代替實例1F中之實例1E來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 12.89(v br s,1H),8.03(d,1H),7.87(s,1H),7.78(m,2H),7.64(m,2H),7.46(m,2H),7.40-7.20(m,8H),7.04(d,1H),6.99(d,1H),5.66(s,2H),5.02(s,2H),3.95(br t,2H),3.04(br t,2H)。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
1-苯甲基-3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
標題化合物藉由用3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶代替實例141A中之3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶來製備。
1-苯甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
標題化合物藉由用實例188A代替實例84D中之實例84C來製備。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例188B代替實例22B中之實例22A來製備。
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例188C代替實例8C中之實例8B來製備。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ ppm 9.42(s,1H),8.47(s,1H),8.32(d,1H),8.04(d,1H),7.89(d,1H),7.79(d,1H),7.76(d,1H),7.64(br d,1H),7.48(m,2H),7.40-7.28(m,7H),7.01(d,1H),5.76(s,2H),5.04(s,2H),3.95(br t,2H),3.05(br t,2H)。
Claims (16)
- 一種具有式(I)之化合物,
- 如請求項1之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基。
- 如請求項1之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中Y1為吡啶基或苯基。
- 如請求項1之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中X為苯并[d]噻唑基;其視情況經1、2、3或4個R4取代。
- 如請求項2之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中X為苯并[d]噻唑基;其視情況經1、2、3或4個R4取 代。
- 如請求項3之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中X為苯并[d]噻唑基;其視情況經1、2、3或4個R4取代。
- 如請求項2之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中Z1為、或。
- 如請求項3之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中Z1為、或。
- 如請求項2之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基、C5-6雜芳基及C3-7雜環烷基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
- 如請求項3之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中L1為(CR6R7)q;且Y2係選自由C3-7環烷基、C4-7環烯基、苯基、C5-6雜芳基及C3-7雜環烷基組成之群;其中R6及R7在每次出現時為R15或氫;且q為1、2或3。
- 如請求項2之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中L1係選自由(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s- S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
- 如請求項3之化合物,或其治療上可接受之鹽,其中L1係選自由(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群;s為0;r為0或1;R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群;且R6及R7在每次出現時為氫。
- 如請求項1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽,其選自由以下組成之群:6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;3-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苯甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(2-羥基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,4-二氫-2H-烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(聯苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲醯基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-環丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二-第三丁基苯甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(嗎啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基胺基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(環己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{1-[(3,3-二甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-環己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙氧基]苯甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{1-[2-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)苯甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯甲基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(環己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(環己氧基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己基胺基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(環己氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)氧基]-2-甲基苯基} 吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苯甲基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲醯基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6,6'-雙[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3,3'-聯吡啶-2,2'-二甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(環己氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-[甲基(苯基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,3-二甲基-1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸; N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-環己基-3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]環庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基環己基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環己基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-氰基-2'-[環己基(甲基)胺基]-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基環己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基環己基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羥基乙氧基)環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二甲氧基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(環己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)環庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙氧基]環己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二羥基丙氧基)環庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基胺基)環己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(環己基羰基)(甲基)胺基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基環己基)羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸; 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基環己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(環己基磺醯基)(甲基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(哌啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-環己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙氧基]環己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2,6,6-三甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸;6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸;及6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶- 2-甲酸。
- 一種用於治療以下疾病之組合物:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該組合物包含賦形劑及治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製備用以治療患者之以下疾病之藥物:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製備用以治療患者之以下疾病之藥物:膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓 瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,其中該藥物另包含一種額外治療劑或一種以上額外治療劑,或與一種額外治療劑或一種以上額外治療劑合併使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161547165P | 2011-10-14 | 2011-10-14 | |
CN2012078372 | 2012-07-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201319065A true TW201319065A (zh) | 2013-05-16 |
TWI561521B TWI561521B (en) | 2016-12-11 |
Family
ID=47073545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW101137132A TWI561521B (en) | 2011-10-14 | 2012-10-08 | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2768830B1 (zh) |
JP (2) | JP6049738B2 (zh) |
KR (1) | KR102056587B1 (zh) |
CN (1) | CN109535155B (zh) |
AR (1) | AR088328A1 (zh) |
AU (2) | AU2012322818A1 (zh) |
BR (1) | BR112014009052B1 (zh) |
CA (1) | CA2850976C (zh) |
CL (1) | CL2014000922A1 (zh) |
CO (1) | CO6950477A2 (zh) |
DO (1) | DOP2014000074A (zh) |
EC (1) | ECSP14000606A (zh) |
ES (1) | ES2699966T3 (zh) |
IL (1) | IL231926A (zh) |
MX (2) | MX364950B (zh) |
PE (2) | PE20181357A1 (zh) |
RU (1) | RU2594282C2 (zh) |
SG (2) | SG10201606031XA (zh) |
TW (1) | TWI561521B (zh) |
UY (1) | UY34381A (zh) |
WO (1) | WO2013055895A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201402555B (zh) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8889675B2 (en) | 2011-10-14 | 2014-11-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI571466B (zh) * | 2011-10-14 | 2017-02-21 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 |
WO2016094517A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bcl-xl inhibitory compounds and antibody drug conjugates including the same |
WO2016131100A1 (en) * | 2015-02-18 | 2016-08-25 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Methods of treating infectious diseases |
US10195213B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-02-05 | Unity Biotechnology, Inc. | Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease |
WO2017107089A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
WO2019000236A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
WO2019000238A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
EP3952853A4 (en) * | 2019-04-12 | 2023-04-12 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | INHIBITORS OF CD40-CD154 BINDING |
KR102316961B1 (ko) * | 2020-01-29 | 2021-10-26 | 프라비바이오 주식회사 | 면역억제제로서의 벤젠 유도체의 면역억제용 약학적 조성물 |
WO2022115477A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
EP4288434A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-12-13 | Les Laboratoires Servier | Selective bcl-xl protac compounds and methods of use |
WO2023225336A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
WO2023225320A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
AU6964096A (en) | 1995-09-15 | 1997-04-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoaryl oxazolidinone n-oxides |
US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
US7307163B2 (en) | 2004-04-19 | 2007-12-11 | Symed Labs Limited | Process for the preparation of linezolid and related compounds |
CN101119969B (zh) * | 2004-07-15 | 2014-04-09 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用 |
DE602004020812D1 (de) | 2004-07-20 | 2009-06-04 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
US7511013B2 (en) | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
US7402596B2 (en) * | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
WO2008098857A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
EP2148867B1 (en) | 2007-04-19 | 2014-09-10 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated morpholinyl compounds |
US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
US20090131485A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-05-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
US20090118238A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090088416A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
US20090082471A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fingolimod |
JP2010540635A (ja) | 2007-10-02 | 2010-12-24 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンジオン誘導体 |
WO2009051782A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
US20090105338A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
CA2703591C (en) | 2007-10-26 | 2013-05-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
JP5770102B2 (ja) * | 2008-12-19 | 2015-08-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 複素環化合物と使用方法 |
CR20110389A (es) * | 2008-12-19 | 2011-07-13 | Abbott Lab | Compuestos y métodos de uso |
KR20110123657A (ko) | 2010-05-07 | 2011-11-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
TWI571466B (zh) * | 2011-10-14 | 2017-02-21 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 |
-
2012
- 2012-10-08 TW TW101137132A patent/TWI561521B/zh active
- 2012-10-10 UY UY0001034381A patent/UY34381A/es unknown
- 2012-10-11 KR KR1020147012847A patent/KR102056587B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-11 BR BR112014009052-1A patent/BR112014009052B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-11 RU RU2014119254/04A patent/RU2594282C2/ru active
- 2012-10-11 CN CN201910042347.5A patent/CN109535155B/zh active Active
- 2012-10-11 EP EP12778012.0A patent/EP2768830B1/en active Active
- 2012-10-11 EP EP17185702.2A patent/EP3266776A1/en not_active Withdrawn
- 2012-10-11 CA CA2850976A patent/CA2850976C/en active Active
- 2012-10-11 WO PCT/US2012/059717 patent/WO2013055895A1/en active Application Filing
- 2012-10-11 PE PE2018001273A patent/PE20181357A1/es unknown
- 2012-10-11 AU AU2012322818A patent/AU2012322818A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-11 SG SG10201606031XA patent/SG10201606031XA/en unknown
- 2012-10-11 JP JP2014535867A patent/JP6049738B2/ja active Active
- 2012-10-11 MX MX2017014059A patent/MX364950B/es unknown
- 2012-10-11 SG SG11201401479SA patent/SG11201401479SA/en unknown
- 2012-10-11 PE PE2014000520A patent/PE20141997A1/es active IP Right Grant
- 2012-10-11 ES ES12778012T patent/ES2699966T3/es active Active
- 2012-10-11 MX MX2014004561A patent/MX351970B/es active IP Right Grant
- 2012-10-12 AR ARP120103812A patent/AR088328A1/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-04-03 IL IL231926A patent/IL231926A/en active IP Right Grant
- 2014-04-08 ZA ZA201402555A patent/ZA201402555B/en unknown
- 2014-04-11 CL CL2014000922A patent/CL2014000922A1/es unknown
- 2014-04-11 DO DO2014000074A patent/DOP2014000074A/es unknown
- 2014-05-07 CO CO14097119A patent/CO6950477A2/es unknown
- 2014-05-13 EC ECIEPI2014606A patent/ECSP14000606A/es unknown
-
2016
- 2016-11-22 JP JP2016226799A patent/JP6337068B2/ja active Active
-
2017
- 2017-07-17 AU AU2017206149A patent/AU2017206149B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9877958B2 (en) | Apoptosis-induced agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
US11786519B2 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
JP6395893B2 (ja) | 癌ならびに免疫疾患および自己免疫疾患の治療のためのアポトーシス誘発剤としての8−カルバモイル−2−(2,3−ジ置換ピリド−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
AU2017206149B2 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
TWI634118B (zh) | 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 | |
NZ623068B2 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |