CN111643469A - 罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及罗氟司特原料药技术领域，尤其是罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法，所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。本法制得的片剂的质量良好，制粒情况良好，颗粒均匀，细粉少，素片光洁，片芯脆碎度符合要求；通过本制备方法能准确有效地控制药物配方组分的各项指标符合要求，同时能快速的实现大批量生产。

Description

罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法
技术领域
本发明涉及罗氟司特原料药技术领域，尤其是罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法。
背景技术
罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药物。
目前对罗氟司特原料还没有一套严格可靠的质量检测标准。如果没有严格的质量标准，得到的产品不能确保其质量，结果必将影响该药物的临床疗效；所以为提高以罗氟司特为原料制成的药物制剂的治疗作用，确保用药的安全、有效及产品质量的稳定，制定一个严格可靠的质量标准成为保证药品质量的基本要求。
由于罗氟司特为难溶性药物，普遍存在溶出慢、生物利用度低的缺陷。为了提高罗氟司特的生物利用度，现在的技术人员已经存在将普通药物开发成分散片剂型的做法，但对于现有的罗氟司特制备来说，其不确定性因素很多而且难以预测。例如，如果辅料的选择和搭配不当，药物的溶出速度可能达不到预期的效果。口服片剂的体外溶出度是影响药物的体内吸收及其生物利用度的重要因素，是片剂的重点考察内容。另外，现有的制备过程大多较为繁琐、不利于大批量的生产，且易消耗成本较高，产品纯度低，杂质含量高，收率低。
发明内容
本发明为解决上述技术问题之一所采用的技术方案是：罗氟司特原料药，所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。
优选地，所述纯化水在制剂终产品没有出现，在干燥工序期间去除。
优选地，所述乳糖、所述淀粉作为填充剂；所述羟丙甲纤维素作为粘合剂；所述硬脂酸镁作为润滑剂。
乳糖因无引湿性，且与多数药物不起作用，是片剂常用的优良填充剂。
淀粉主要用作稀释剂、填充剂、粘合剂等。
羟丙甲纤维素在片剂中低粘度主要做粘合剂。
硬脂酸镁主要用作片剂、胶囊剂等的润滑剂、助流剂或抗粘剂。
罗氟司特原料药的处方开发方法，包括如下步骤：
a1:分析现有市售罗氟司特药品并为对比参照品；
a2:选定处方筛选的评价指标；
a3:辅料种类和用量新制定；
对罗氟司特原料药的辅料种类和用量进行新制定，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并确定各个组分的种类和用量。
a4:对样品进行全面的质量研究；
质量研究包括含量、溶出曲线、有关物质、影响因素实验等，并与原研市售品进行对比，我们将筛选得到的处方进一步确认和验证，从而最终拟定本品的处方；
a5：判断罗氟司特对湿热稳定，确定处方制备工艺。
通过对本品原料性质的了解、剂型特点、原辅料相容性试验及欧洲药品管理局批准的文件进行分析，初步判断罗氟司特对湿热稳定，故采用湿法制粒的工艺对本品进行处方研究。
优选地，a2中所述的处方筛选的评价指标包括制粒情况，颗粒性状、素片性状、硬度、脆碎度、崩解时间、溶出度各因素。
罗氟司特原料药的制备处理方法，包括如下步骤：
(1).原辅料预处理；
①将罗氟司特微粉化(粒径分布范围D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0 μm、D(90)：NMT15.0μm)；
罗氟司特片是小规格制剂，且罗氟司特是难溶于水的药物，罗氟司特粒径的大小决定了本品在体内的生物利用度，将罗氟司特微粉化，测定原料药粒径，并以制剂的溶出度为考察指标，进一步确定罗氟司特原料微粉化粒径范围。罗氟司特的粒径分布应在D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0μm、D(90)：NMT15.0 的范围内。
②淀粉、乳糖、硬脂酸镁过80目筛；
(2).混合制粒；
①粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝1：99(W：W) 的比例配制成1％的溶液；
②取处方量的罗氟司特与相同量的淀粉混合10min得1号混粉，再取和1 号混粉相同量的淀粉与其混合10min得2号混粉，再取和2号混粉相同量的淀粉与其混合10min得3号混粉，再取和3号混粉相同量的淀粉与其混合10min 得4号混粉；再将4号混粉、乳糖、剩余淀粉置湿法混合制粒机中混合，混合参数：搅拌150rpm，切割2000rpm，时间6min；混合结束加入粘合剂进行制粒，制粒参数：搅拌150rpm，切割2000rpm，混合1min，出料，将制好的软材使用摇摆颗粒机过20目筛制粒；
分别于不同时间在混合机的各个位置取样，测定药物含量并计算RSD。
对于一定的混合方式和混合速度，混合时间的长短是混合均匀性的决定因素，因此需要对混合时间的范围进行控制。
(3).干燥；
将湿颗粒于热风循环烘箱，调节进风温度为60℃，每15分钟翻动一次，干燥时间：2小时，水分应小于2％；
(4).整粒；
将干燥的颗粒过20目筛整粒；
(5).总混；
将干颗粒及硬脂酸镁置高效混和机内，转速为12转/分钟，混合30分钟后出料，根据要求取样测定含量，水分；
合格标准：
水分小于2.0％；
含量：0.179％～0.206％(93％～107％)；
RSD小于2％；
(6).压片；
根据中间体含量，折算标准片重，压片；模具9mm浅凹冲，转速20～28转 /min，要求素片硬度在7～9kg之间，脆碎度小于0.5％，重量差异小于5％；
合格标准：
性状：白色或类白色片，光滑，无毛边；
硬度：7-9kg；
脆碎度：符合规定；
含量均匀度：符合规定；
溶出度：在30分钟时溶出量不少于标示量的85％；
含量：含罗氟司特(C17H14Cl2F2N2O3)应为标示量的93.0％～107.0％；
(7).包衣；
按胃溶型薄膜包衣预混剂：纯化水＝1：6(W：W)的比例配制包衣液；
包衣液的浓度为14.29％，包衣进风温度55℃，进风风机转速控制在 800-1000RPM，出风风机转速控制在2000-2400RPM，包衣锅转速设定在6-8RPM，按约3％包衣增重；
合格标准：
性状：色泽均匀，表面光滑，无粘连、无包衣液脱落等现象
包衣增重：约3.0％
(8).包装；
铝塑包装参数设定：选择合适的铝塑模具39×98mm、225mmPVC；上、下加热板温度范围135—145℃，热封温度235-245℃，以密封合格为宜。
本发明的有益效果体现在：本法制得的片剂的质量良好，制粒情况良好，颗粒均匀，细粉少，素片光洁，片芯脆碎度符合要求；通过本制备方法能准确有效地控制药物配方组分的各项指标符合要求，同时能快速的实现大批量生产。
具体实施方式
以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
罗氟司特原料药，所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。
优选地，所述纯化水在制剂终产品没有出现，在干燥工序期间去除。
优选地，所述乳糖、所述淀粉作为填充剂；所述羟丙甲纤维素作为粘合剂；所述硬脂酸镁作为润滑剂。
乳糖因无引湿性，且与多数药物不起作用，是片剂常用的优良填充剂。
淀粉主要用作稀释剂、填充剂、粘合剂等。
羟丙甲纤维素在片剂中低粘度主要做粘合剂。
硬脂酸镁主要用作片剂、胶囊剂等的润滑剂、助流剂或抗粘剂。
罗氟司特原料药的处方开发方法，包括如下步骤：
a1:分析现有市售罗氟司特药品并为对比参照品；
a2:选定处方筛选的评价指标；
a3:辅料种类和用量新制定；
对罗氟司特原料药的辅料种类和用量进行新制定，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并确定各个组分的种类和用量。
a4:对样品进行全面的质量研究；
质量研究包括含量、溶出曲线、有关物质、影响因素实验等，并与原研市售品进行对比，我们将筛选得到的处方进一步确认和验证，从而最终拟定本品的处方；
a5：判断罗氟司特对湿热稳定，确定处方制备工艺。
通过对本品原料性质的了解、剂型特点、原辅料相容性试验及欧洲药品管理局批准的文件进行分析，初步判断罗氟司特对湿热稳定，故采用湿法制粒的工艺对本品进行处方研究。
优选地，a2中所述的处方筛选的评价指标包括制粒情况，颗粒性状、素片性状、硬度、脆碎度、崩解时间、溶出度各因素。
筛选溶出度检查方法、以含量均匀度、溶出度、崩解时限、硬度、脆碎度作为处方筛选的评价指标，并与原研市售品进行对比研究，检查方法如下：
(1)含量均匀度
取本品1片，置25ml的量瓶中，加溶剂[乙腈：水(1:1)]约15ml，超声处理30分钟，取出，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；照含量测定项下的方法，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密量取含量测定项下罗氟司特对照品溶液，用溶剂[乙腈：水(1:1)] 稀释制成每1ml中约含0.02mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。依法测定并计算每片的含量，应符合规定(中国药典2010年版二部附录XE)。
(2)溶出度检查
取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以含 0.1％十二烷基硫酸钠pH6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，再加入十二烷基硫酸钠1.0g，搅拌溶解后，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，水温为37℃，依法操作，在5、10、15、30、60min时分别取溶液6mL，离心，取上清液，并及时补充相同温度、相同体积的溶出介质，照溶出度测定项下的色谱条件，分别精密量取续滤液100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取罗氟司特对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶剂[乙腈：水(1:1)]稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
(3)崩解时限检查
取本品6片，照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录ⅩA)，以水为溶剂，依法操作，记录片剂全部崩解溶散或成颗粒所需要的时间。
(4)脆碎度
取本品若干片，使其总重约为6.5g，参照《中国药典》2010年二部附录XG (片剂脆碎度检查法)测定，记录片剂的减失重量和外观。
(5)硬度
取片剂10片，分别在片剂硬度测定仪上测定其硬度，计算其平均硬度。
罗氟司特原料药的制备处理方法，包括如下步骤：
(1).原辅料预处理；
①将罗氟司特微粉化(粒径分布范围D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0 μm、D(90)：NMT15.0μm)；
罗氟司特片是小规格制剂，且罗氟司特是难溶于水的药物，罗氟司特粒径的大小决定了本品在体内的生物利用度，将罗氟司特微粉化，测定原料药粒径，并以制剂的溶出度为考察指标，进一步确定罗氟司特原料微粉化粒径范围。罗氟司特的粒径分布应在D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0μm、D(90)：NMT15.0 的范围内。
②淀粉、乳糖、硬脂酸镁过80目筛；
(2).混合制粒；
①粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝1：99(W：W) 的比例配制成1％的溶液；
②取处方量的罗氟司特与相同量的淀粉混合10min得1号混粉，再取和1 号混粉相同量的淀粉与其混合10min得2号混粉，再取和2号混粉相同量的淀粉与其混合10min得3号混粉，再取和3号混粉相同量的淀粉与其混合10min 得4号混粉；再将4号混粉、乳糖、剩余淀粉置湿法混合制粒机中混合，混合参数：搅拌150rpm，切割2000rpm，时间6min；混合结束加入粘合剂进行制粒，制粒参数：搅拌150rpm，切割2000rpm，混合1min，出料，将制好的软材使用摇摆颗粒机过20目筛制粒；
分别于不同时间在混合机的各个位置取样，测定药物含量并计算RSD。
对于一定的混合方式和混合速度，混合时间的长短是混合均匀性的决定因素，因此需要对混合时间的范围进行控制。
(3).干燥；
将湿颗粒于热风循环烘箱，调节进风温度为60℃，每15分钟翻动一次，干燥时间：2小时，水分应小于2％；
(4).整粒；
将干燥的颗粒过20目筛整粒；
(5).总混；
将干颗粒及硬脂酸镁置高效混和机内，转速为12转/分钟，混合30分钟后出料，根据要求取样测定含量，水分；
合格标准：
水分小于2.0％；
含量：0.179％～0.206％(93％～107％)；
RSD小于2％；
(6).压片；
根据中间体含量，折算标准片重，压片；模具9mm浅凹冲，转速20～28转 /min，要求素片硬度在7～9kg之间，脆碎度小于0.5％，重量差异小于5％；
合格标准：
性状：白色或类白色片，光滑，无毛边；
硬度：7-9kg；
脆碎度：符合规定；
含量均匀度：符合规定；
溶出度：在30分钟时溶出量不少于标示量的85％；
含量：含罗氟司特(C17H14Cl2F2N2O3)应为标示量的93.0％～107.0％；
(7).包衣；
按胃溶型薄膜包衣预混剂：纯化水＝1：6(W：W)的比例配制包衣液；
包衣液的浓度为14.29％，包衣进风温度55℃，进风风机转速控制在800-1000RPM，出风风机转速控制在2000-2400RPM，包衣锅转速设定在6-8RPM，按约3％包衣增重；
合格标准：
性状：色泽均匀，表面光滑，无粘连、无包衣液脱落等现象
包衣增重：约3.0％
(8).包装；
铝塑包装参数设定：选择合适的铝塑模具39×98mm、225mmPVC；上、下加热板温度范围135—145℃，热封温度235-245℃，以密封合格为宜。
中间体的质量控制项目表
Figure RE-RE-GDA0002619075980000101
Figure RE-RE-GDA0002619075980000111
中间体1质量控制：
(1)原料药粒径分布的测定
检查方法:激光散射粒度分布法
进样方式：干法进样
具体试验操作：将微粉化后的罗氟司特原料药，置于马尔文激光粒度检测仪中，按照干法程序进行测定，连续测量3次。
标准：罗氟司特的粒径分布应在D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0μm、D(90)：NMT15.0μm的范围内。
中间体2质量控制
(1)性状
检查方法：目测
具体试验操作：取颗粒适量,置白纸上，于日光灯下检视。
标准：应为白色或类白色粉末。
(2)原辅料混合物料的混合均匀度的测定；
检查方法:HPLC法；
色谱条件：
C18柱(150cm×4.6mm，填料粒径5μm)；
UV检测器(检测波长250nm)；
柱温：40℃；
流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g，加水900ml溶解后加三乙胺2ml，用磷酸调节pH值至3.5，加水稀释至1000ml，即得)(50：50)
流速：1.0ml/min
进样量：50μl
计算公式：
Figure RE-RE-GDA0002619075980000121
Figure RE-RE-GDA0002619075980000122
式中符号：
As：为对照品溶液主峰面积；Ai：为供试品溶液主峰面积；
Cs：为对照品溶液进样浓度，mg/ml；Wi：供试品取样量，g；
Xi：为各取样点样品的含量，mg/g；
Figure RE-RE-GDA0002619075980000131
为样品的平均含量，mg/g；
n：为样品数。
具体试验操作：精密称取本品适量(约相当于罗氟司特2mg)，置50ml的量瓶中，加溶剂[乙腈：水(1:1)]约40ml，超声处理30分钟，取出，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；照上述色谱条件，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取罗氟司特对照品适量，用溶剂[乙腈：水(1:1)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.04mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。依法测定并计算各取样点的含量，含量均匀度应符合规定。
标准：颗粒混合均匀度的RSD<2％。
中间体3质量控制：
(1)性状
检查方法：目测；
具体试验操作：取颗粒适量,置白纸上，于日光灯下检视。
标准：应为白色或类白色颗粒。
(2)颗粒水分的测定
检查方法：干燥失重测定法
具体试验操作：取颗粒适量,按照《中国药典》2010版二部附录ⅧL进行测定。
标准：颗粒水分应小于2.0％。
3.2.P.3.4.4.2.4中间体4质量控制
(1)性状
检查方法：目测
具体试验操作：取颗粒适量,置白纸上，于日光灯下检视。
标准：应为白色或类白色颗粒。
(2)总混后颗粒含量及均匀度测定
检查方法：HPLC法
色谱条件：
C18柱(150cm×4.6mm，填料粒径5μm)
UV检测器(检测波长250nm)
柱温：40℃
流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g，加水900ml溶解后加三乙胺2ml，用磷酸调节pH值至3.5，加水稀释至1000ml，即得)(50：50)
流速：1.0ml/min
进样量：50μl
计算公式：
Figure RE-RE-GDA0002619075980000141
Figure RE-RE-GDA0002619075980000142
式中符号：
As：为对照品溶液主峰面积；
Ai：为供试品溶液主峰面积；
Cs：为对照品溶液进样浓度，mg/ml；
Wi：供试品取样量，g；
Xi：为各取样点样品的含量，mg/g；
Figure RE-RE-GDA0002619075980000151
为样品的平均含量，mg/g；
n：为样品数。
标准：含量：0.179％～0.206％(93％～107％)；混合均匀度RSD<2％。
(3)水分
检查方法：干燥失重测定法
具体试验操作：取颗粒适量,按照《中国药典》2010版二部附录ⅧL进行测定。
标准：颗粒水分应小于2.0％。
3.2.P.3.4.4.2.5中间体5质量控制
(1)性状
检查方法：目测
具体试验操作：取片剂适量,置白纸上，于日光灯下检视。
标准：应为白色或类白色片。
(2)素片硬度的测定
检查方法:片剂硬度测定仪
具体试验操作：取片剂10片，分别在片剂硬度测定仪上测定其硬度，计算其平均硬度。
标准：素片硬度应在7～9kg之间。
(3)素片脆碎度的测定
检查方法:片剂脆碎度检查法
具体试验操作：取本品若干片，使其总重约为6.5g，参照《中国药典》2010 年二部附录XG(片剂脆碎度检查法)测定，记录片剂的减失重量和外观。
标准：应符合规定。
(4)溶出度测定
检查方法：溶出度检查法
具体试验操作：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录C 第二法)，以含0.1％十二烷基硫酸钠pH6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.7g 和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，再加入十二烷基硫酸钠1.0g，搅拌溶解后，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，离心，取上清液作为供试品溶液。另取罗氟司特对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶剂[乙腈：水(1:1)] 稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD) 试验。用十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾 3.4g，加水900ml溶解后加三乙胺2ml，用磷酸调节pH值至3.5，加水稀释至 1000ml，即得)(55：45)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为250nm。理论板数按罗氟司特计算应不低于3000。精密量取对照品溶液和供试品溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。
标准：本品在30分钟时溶出量应为不小于标示量的85％。
(5)含量均匀度的测定
检查方法：HPLC法
具体试验操作：取本品1片，置25ml的量瓶中，加溶剂[乙腈：水(1:1)] 约15ml，超声处理30分钟，取出，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；照含量测定项下的方法，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密量取含量测定项下罗氟司特对照品溶液，用溶剂[乙腈：水(1:1)]稀释制成每1ml中约含0.02mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。依法测定并计算每片的含量。
标准：A+1.80S≤15.0。
(6)含量测定
具体实验操作：取本品30片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于罗氟司特2mg)，置50ml量瓶中，加溶剂[乙腈：水(1:1)]约40ml，超声处理30分钟，取出，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取罗氟司特对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置25ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
计算公式：
Figure RE-RE-GDA0002619075980000171
式中：
As：为对照品溶液主峰面积；
Ai：为供试品溶液主峰面积；
Cs：为对照品溶液进样浓度，mg/ml；
Wi：供试品取样量，g；
Figure RE-RE-GDA0002619075980000181
为平均片重，g；
限度：本品含罗氟司特(C17H14Cl2F2N2O3)应为标示量的93.0％～107.0％。
小试批次结果汇总表
Figure RE-RE-GDA0002619075980000182
Figure RE-RE-GDA0002619075980000191
Figure RE-RE-GDA0002619075980000201
Figure RE-RE-GDA0002619075980000211
我公司在本公司固体口服制剂车间进行了三批罗氟司特片(批号：120401，120402，120403)放大，批量为10万片，并同时对预处理工序、制粒工序、烘干工序、总混工序、压片工序、包衣工序、铝塑包装工序等关键的工艺步骤进行验证。
分析验证结果如下：
Figure RE-RE-GDA0002619075980000212
Figure RE-RE-GDA0002619075980000221
片剂含量均匀度测定：
取本品1片，置25ml的量瓶中，加溶剂[乙腈：水(1:1)]约15ml，超声处理30分钟，取出，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；照含量测定项下的方法，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密量取含量测定项下罗氟司特对照品溶液，用溶剂[乙腈：水(1:1)] 稀释制成每1ml中约含0.02mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
依法测定并计算每片的含量，后发现符合规定(中国药典2010年版二部附录X E)。
溶出度测定：取有上述方法制得的本品，以含0.1％十二烷基硫酸钠pH6.8 磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，再加入十二烷基硫酸钠1.0g，搅拌溶解后，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，离心，取上清液作为供试品溶液。另取罗氟司特对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml 量瓶中，用溶剂[乙腈：水(1:1)]稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置100ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
用十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g，加水900ml溶解后加三乙胺2ml，用磷酸调节pH值至3.5，加水稀释至1000ml，即得)(55：45)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为250nm。理论板数按罗氟司特计算应不低于3000。精密量取对照品溶液和供试品溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量，本品在 30分钟时溶出量应为不小于标示量的80％，均应符合规定。
微生物限度测定：
取本品按常规法制成1：10的供试液。细菌、霉菌和酵母菌计数以平皿法进行，控制菌检查按常规法进行。每1g供试品中，细菌数不得过1000cfu，霉菌和酵母菌数不得过100cfu，未检出大肠埃希菌。
其他应符合片剂项下有关的各项规定的测定如下：
含量测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈- 磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g，加水900ml溶解后加三乙胺2ml，用磷酸调节pH值至3.5，加水稀释至1000ml，即得)(50：50)为流动相；检测波长为 250nm；理论板数按罗氟司特计算应不低于3000。
测定法：
取本品30片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于罗氟司特2mg)，置50ml量瓶中，加溶剂[乙腈：水(1:1)]约40ml，超声处理30分钟，取出，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取 50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取罗氟司特对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置25ml 量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
综上所述，按照《罗氟司特片工艺规程》和《罗氟司特片工艺验证方案》，对连续生产的三批罗氟司特片进行验证，各工序的各项数据均符合工艺要求，生产过程中无偏差，确认了各工序关键工艺参数；按照此工艺条件生产的三批样品，经检验，各项检验结果均在可控范围之内，符合罗氟司特片质量标准，表明罗氟司特片既定的工艺参数符合工艺要求，生产工艺能满足生产要求，具有良好的重现性和稳定性。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中；对于本技术领域的技术人员来说，对本发明实施方式所做出的任何替代改进或变换均落在本发明的保护范围内。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。

Claims (6)

1.罗氟司特原料药，其特征在于：所述罗氟司特原料药为片剂，包括片芯与包衣，所述片芯包括如下质量份数的组分：罗氟司特0.5mg、乳糖199mg、淀粉58mg、羟丙甲纤维素(5cps)mg、硬脂酸镁mg、纯化水59.4mg；所述片芯包括如下质量份数的组分：胃溶型薄膜包衣预混剂7.79mg、纯化水46.74mg。
2.根据权利要求1所述的罗氟司特原料药，其特征在于：所述纯化水在制剂终产品没有出现，在干燥工序期间去除。
3.根据权利要求2所述的罗氟司特原料药，其特征在于：所述乳糖、所述淀粉作为填充剂；所述羟丙甲纤维素作为粘合剂；所述硬脂酸镁作为润滑剂。
4.罗氟司特原料药的处方开发方法，其特征在于：包括如下步骤：
a1:分析现有市售罗氟司特药品并为对比参照品；
a2:选定处方筛选的评价指标；
a3:辅料种类和用量新制定；
对罗氟司特原料药的辅料种类和用量进行新制定，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并确定各个组分的种类和用量。
a4:对样品进行全面的质量研究；
质量研究包括含量、溶出曲线、有关物质、影响因素实验等，并与原研市售品进行对比，我们将筛选得到的处方进一步确认和验证，从而最终拟定本品的处方；
a5：判断罗氟司特对湿热稳定，确定处方制备工艺。
通过对本品原料性质的了解、剂型特点、原辅料相容性试验及欧洲药品管理局批准的文件进行分析，初步判断罗氟司特对湿热稳定，故采用湿法制粒的工艺对本品进行处方研究。
5.根据权利要求5所述的罗氟司特原料药的处方开发方法，其特征在于：a2中所述的处方筛选的评价指标包括制粒情况，颗粒性状、素片性状、硬度、脆碎度、崩解时间、溶出度各因素。
6.罗氟司特原料药的制备处理方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1).原辅料预处理；
①将罗氟司特微粉化(粒径分布范围D(10)：0.5～1.5μm，D(50)：NMT6.0μm、D(90)：NMT15.0μm)；
②淀粉、乳糖、硬脂酸镁过80目筛；
(2).混合制粒；
(3).干燥；
将湿颗粒于热风循环烘箱，调节进风温度为60℃，每15分钟翻动一次，干燥时间：2小时，水分应小于2％；
(4).整粒；
将干燥的颗粒过20目筛整粒；
(5).总混；
将干颗粒及硬脂酸镁置高效混和机内，转速为12转/分钟，混合30分钟后出料，根据要求取样测定含量，水分；
(6).压片；
根据中间体含量，折算标准片重，压片；模具9mm浅凹冲，转速20～28转/min，要求素片硬度在7～9kg之间，脆碎度小于0.5％，重量差异小于5％；
(7).包衣；
按胃溶型薄膜包衣预混剂：纯化水＝1：6(W：W)的比例配制包衣液；
包衣液的浓度为14.29％，包衣进风温度55℃，进风风机转速控制在800-1000RPM，出风风机转速控制在2000-2400RPM，包衣锅转速设定在6-8RPM，按约3％包衣增重；
(8).包装；
铝塑包装参数设定：选择合适的铝塑模具39×98mm、225mmPVC；上、下加热板温度范围135—145℃，热封温度235-245℃，以密封合格为宜。
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