CN109674756B - 一种盐酸克仑特罗片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸克仑特罗片及其制备方法，按照重量比包含以下组分：盐酸克仑特罗0.04份、填充剂66~75份、粘合剂8~10份、硬脂酸镁0.6~0.8份。所述的填充剂为淀粉、白砂糖、糊精；所述的粘合剂为乙醇溶液。本发明通过对制备过程进行优化控制，保证了盐酸克仑特罗片的含量均匀度，进一步保证了盐酸克仑特罗片的质量及疗效的发挥。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种盐酸克仑特罗片及其制备方法。
背景技术
盐酸克仑特罗，别名盐酸双氯醇胺、克喘素、氨哮素、氨必妥、氨双氯喘通、氨双氯醇胺等，为β2受体激动剂，属于拟肾上腺素类药物，其松弛支气管平滑肌作用强而持久，有增强纤毛运动、溶解黏液促进痰液排出的作用。用于缓解支气管哮喘以及慢性喘息型支气管炎所致的支气管痉挛。
盐酸克仑特罗属于极微量给药的药物，用药剂量过少会导致缺乏药效，用药超量则容易引发很多不良反应，盐酸克仑特罗片的含量均一性问题是影响患者用药安全的主要因素之一。良好的含量均一性，不仅有利于药效的维持，也有利于降低不必要的毒副作用。
盐酸克仑特罗常用的剂型包括片剂和栓剂，由于盐酸克仑特罗在片剂中含量小，仅有几十微克，各个物料不易混合均匀，制成片剂后，片与片之间的差异较大，继而导致盐酸克仑特罗片药效不稳定。
有鉴于此，现有技术中需要一种质量稳定、含量均匀度高的盐酸克仑特罗片。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种质量稳定、含量均匀度高的盐酸克仑特罗片及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种盐酸克仑特罗片，其特征在于，按照重量比包含以下组分：盐酸克仑特罗0.04份、填充剂66~75份、粘合剂8~10份、硬脂酸镁0.6~0.8份。
所述的粘合剂为35-45%的乙醇溶液，优选40%的乙醇溶液。
所述的填充剂选自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、白砂糖中的一种或几种，优选淀粉、白砂糖、糊精三种填充剂；更优选淀粉、白砂糖、糊精重量比为（23-26）：（38-42）：（5-7）；更优选淀粉、白砂糖、糊精重量比24：39：9.5。
在本发明的一个实施方案中，一种盐酸克仑特罗片，按照重量比包含以下组分：盐酸克仑特罗0.04份、淀粉23份、白砂糖38份、糊精5份、硬脂酸镁0.6份、35%乙醇溶液8份。
在本发明的另一个实施方案中，一种盐酸克仑特罗片，按照重量比包含以下组分：盐酸克仑特罗0.04份、淀粉26份、白砂糖42份、糊精7份、硬脂酸镁0.8份、45%乙醇溶液10份。
在本发明的另一个实施方案中，一种盐酸克仑特罗片，按照重量比包含以下组分：盐酸克仑特罗0.04份、淀粉24份、白砂糖39份、糊精6份、硬脂酸镁0.7份、40%乙醇溶液9.5份。
本发明还提供了一种盐酸克仑特罗片的制备方法，该方法包括原辅料粉碎过筛、混合、制软材制粒、颗粒干燥、压片等步骤。
上述盐酸克仑特罗片，制备方法包括以下步骤：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌30-40分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 1~3次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，检验，包装，入库。
上述盐酸克仑特罗片中：
所述的步骤⑤中，干燥温度为45-50℃，干燥时间为150-210min。
所述的步骤⑥中，压片的压力为55~65KN，优选60KN。
片剂的均匀度是指每片含量偏离标示量的程度，也就是指片剂中主药分布的均匀程度。本发明通过对步骤⑤的干燥温度及干燥时间；步骤⑥及步骤⑦的整粒过程进行控制，使得整理后的颗粒粒径更加均匀，在后续的压片工序中可以明显的减少了片与片之间的差异，保证了盐酸克仑特罗片的含量均匀度，进一步保证了盐酸克仑特罗片的质量及疗效的发挥。
片剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能产生治疗效果，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则可能影响药物的治疗效果，盐酸克仑特罗片的溶出度直接影响着产品的治疗效果，本发明通过对白砂糖、淀粉、糊精等三种填充剂组分配比参数的控制，使得盐酸克仑特罗片的溶出度符合要求。
具体实施方式
本发明公开了盐酸克仑特罗片及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进处方配比及工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
含量测定方法：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水-三乙胺（250︰125︰625︰1）（用磷酸调节pH值至3.0）为流动相；检测波长为243nm。理论板数按盐酸克仑特罗峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取盐酸克仑特罗对照品约20mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸克仑特罗200mg），置具塞离心管中，精密加入流动相10ml，振摇至全部扩散悬浮（可超声助溶），离心（3000转/分钟），分别量取供试品溶液的上清液与对照品溶液各20ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
含量均匀度：取本品1片，置具塞离心管中，精密加入含量测定项下的流动相5ml，振摇至全部扩散悬浮（可超声助溶），离心（3000转/分钟），取上清液20ml，照含量测定项下的方法，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（通则0941）。
内控标准：若A+2.2S≤15，则供试品的含量均匀度符合规定。
脆碎度：按照中国药典2015版四部通则0923法进行检测。
内控标准：减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
溶出度：避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）
内控标准：每片的溶出量按标示量计算，均不低于75%；为符合规定。
实施例1：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌30分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为150分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 1次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，压片压力为55N，检验，包装，入库。
对实施例1制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
实施例2：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌40分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为45℃，干燥时间为210分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 1次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，压片压力为65N，检验，包装，入库。
对实施例2制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
实施例3：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌35分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为48℃，干燥时间为180分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 1次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，压片压力为60N，检验，包装，入库。
对实施例3制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
实施例4：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌35分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为48℃，干燥时间为180分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 1次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，压片压力为60N，检验，包装，入库。
对实施例4制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
实施例5：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌35分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为48℃，干燥时间为180分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 2次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，压片压力为60N，检验，包装，入库。
对实施例5制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
实施例6：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌35分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为48℃，干燥时间为180分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦ 以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 2次；制出大小均一的颗粒；
⑧ 压片，压成白色片，压片压力为60N，检验，包装，入库。
对实施例6制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
实施例7：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌35分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为48℃，干燥时间为180分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 3次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，压片压力为60N，检验，包装，入库。
对实施例7制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
综合分析实施例3、实施例5、实施例7可知：通过步骤⑦对颗粒进一步整粒，使得整理后的颗粒粒径更加均匀，在后续的压片工序中可以明显的减少了片与片之间的差异，保证了盐酸克仑特罗片的含量均匀度，制备得到的盐酸克仑特罗片含量均匀度显著提升。
实施例8：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌35分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为48℃，干燥时间为180分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 3次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，压片压力为60N，检验，包装，入库。
对实施例8制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
综合分析实施例4、实施例6、实施例8可知：通过步骤⑦对颗粒进一步整粒，使得整理后的颗粒粒径更加均匀，在后续的压片工序中可以明显的减少了片与片之间的差异，保证了盐酸克仑特罗片的含量均匀度，制备得到的盐酸克仑特罗片含量均匀度显著提升。
对比例1：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：同实施例3。
对对比例1制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
对比例2：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：同实施例3。
对对比例2制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
对比例3：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法:同实施例3。
对对比例3制备盐酸克仑特罗片剂进行检测，结果见下表：
分析对比例1-3和实施例1-8，淀粉、白砂糖、糊精三种填充剂的配比，影响盐酸克仑特罗片的溶出度和脆碎度，在特定的配比范围内，即淀粉、白砂糖、糊精重量比为（23-26）：（38-42）：（5-7）的范围内，制备得到的盐酸克仑特罗片溶出度及脆碎度符合规定。
对比例4：盐酸克仑特罗片（100万片）
对比例4-1及对比例4-2处方组成：
制备方法：对比例4-1~对比例4-2制备方法：步骤①、②、③、④、⑥、⑦、⑧同实施例3。
对比例4-1的制备方法：
⑤ 干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为55℃，干燥时间为140分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
对比例4-2的制备方法：
⑤ 干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为240分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
对对比例4制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
分析对比例4实施例1-8，干燥温度与干燥时间影响盐酸克仑特罗片的溶出度、含量均匀度及脆碎度，当干燥温度为45-50℃，干燥时间为150-210min，得到的颗粒差别显著减小，制备得到的盐酸克仑特罗片的溶出度、含量均匀度及脆碎度均符合规定。
对比例5：盐酸克仑特罗片（100万片）
处方组成：
制备方法：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌35分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，干燥温度为48℃，干燥时间为180分钟，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦压片，压成白色片，压片压力为60N，检验，包装，入库。
对对比例5制备的盐酸克仑特罗片进行检测，结果见下表：
分析对比例5实施例1-8，尤其是对比分析对比例5与实施例3，实施例3的步骤⑦影响盐酸克仑特罗片的含量均匀度，当缺少步骤⑦时，颗粒之间的粒径范围差别较大，制备得到的盐酸克仑特罗片含量均匀度不符合要求；通过实施例1-8的步骤⑦对颗粒进一步整粒，使得整理后的颗粒粒径更加均匀，在后续的压片工序中可以明显的减少了片与片之间的差异，保证了盐酸克仑特罗片的含量均匀度，制备得到的盐酸克仑特罗片含量均匀度显著提升。
实施例9：稳定性研究
将实施例1-8制备的谷维素片置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项指标，结果见下表：
由上表可以看出：本发明提供的盐酸克仑特罗片质量稳定。
Claims (6)
1.一种盐酸克仑特罗片，其特征在于，按照重量比，处方组成为：盐酸克仑特罗0.04份、填充剂66~75份、粘合剂8~10份、硬脂酸镁0.6~0.8份；所述的粘合剂为35-45%的乙醇溶液，所 述的填充剂为淀粉、白砂糖、糊精，重量比为（23-26）：（38-42）：（5-7）；
制备方法包括以下步骤：
①原料预处理：将盐酸克仑特罗溶解于粘合剂中，得到粘合剂溶液；
②辅料预处理：将淀粉、糊精粉碎过120目筛，白砂糖粉碎过80目筛，备用；
③原辅料混匀：将白砂糖、糊精、淀粉加入混合机混合均匀；
④制软材制粒：步骤③的粉末加入粘合剂溶液，搅拌30-40分钟，制备软材；取制好的软材过20目筛网制粒；
⑤干燥：取制好的颗粒进行干燥，完成后，加入硬脂酸镁；
⑥整粒：将干燥的颗粒进行过18目筛网整粒；
⑦以步骤⑥得到的颗粒为原料，重复步骤⑥ 1~3次；制出大小均一的颗粒；
⑧压片，压成白色片，检验，包装，入库；
所述的步骤⑤中，干燥温度为45-50℃，干燥时间为150-210min；
所述的步骤⑥中，压片的压力为55~65KN。
2.如权利要求1所述的盐酸克仑特罗片，其特征在于，所述的粘合剂为40%的乙醇溶液。
3.如权利要求1所述的盐酸克仑特罗片，其特征在于，按照重量比，处方组成为：盐酸克仑特罗0.04份、淀粉23份、白砂糖38份、糊精5份、硬脂酸镁0.6份、35%乙醇溶液8份。
4.如权利要求1所述的盐酸克仑特罗片，其特征在于，按照重量比，处方组成为：盐酸克仑特罗0.04份、淀粉26份、白砂糖42份、糊精7份、硬脂酸镁0.8份，45%乙醇溶液10份。
5.如权利要求1所述的盐酸克仑特罗片，其特征在于，按照重量比，处方组成为：盐酸克仑特罗0.04份、淀粉24份、白砂糖39份、糊精6份、硬脂酸镁0.7份，40%乙醇溶液9.5份。
6.如权利要求1所述的盐酸克仑特罗片，其特征在于，所述的步骤⑥中，压片的压力为60KN。
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