CN106353428B - 氨酚曲马多胶囊质量标准 - Google Patents
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Abstract
氨酚曲马多胶囊是由盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组成的复方制剂。本发明公开了一种氨酚曲马多胶囊质量标准，在盐酸曲马多与对乙酰氨基酚质量标准的基础上，改进了性状指标，有关物质及对氨基酚检查，溶出度检测以及含量测定的方法，建立了氨酚曲马多胶囊的质量标准，便于科学、规范、有效的控制氨酚曲马多胶囊的质量。
Description
技术领域
本发明涉及药物质量标准领域，具体涉及氨酚曲马多胶囊的质量标准。
背景技术
疼痛为临床上常见的多发病症，多依赖于药物的治疗，但单一药物进行治疗其疗效、毒副作用方面有一定的缺陷，复方制剂使得药物的治疗作用增强，毒副作用得到控制，使其疗效更加确切、安全性更高。
盐酸曲马多(C16H25NO2·HCl)为非阿片类中枢性镇痛药，临床上广泛用于中度和严重急慢性疼痛和疼痛手术及外科手术、术后止痛等；对乙酰氨基酚(C8H9NO2)为乙酰苯胺类解热镇痛药，其在临床上用于治疗疼痛的疗效确切，安全性性高。氨酚曲马多胶囊主要组成为对乙酰氨基酚和盐酸曲马多两种成分，为复方制剂，是在复方盐酸曲马多片的基础上，进一步开发的新剂型，临床主要用于疼痛治疗方面，其中以外科手术以及术后疼痛治疗，如氨酚曲马多片用于治疗骨科门诊中、重度急性疼痛，治疗骨科急慢性疼痛；治疗骨科腰椎术后疼痛治疗效果明显；对妇科手术后疼痛治疗效果显著。氨酚曲马多将盐酸曲马多和对乙酰氨基酚两种单一药物的作用相结合，发挥了单药各自的特点，比盐酸曲马多起效快，疼痛缓解的时间比对乙酰氨基酚长，降低了两种药物的使用剂量，并且联合使用具有协同作用。
目前氨酚曲马多的剂型以片剂为主，而本发明中所使用的为氨酚曲马多胶囊。《中华人民共和国药典》2015年版收载了对乙酰氨基酚片、对乙酰氨基酚胶囊、盐酸曲马多片、盐酸曲马多胶囊的质量标准，尚未收载氨酚曲马多复方胶囊制剂标准。本发明通过对氨酚曲马多胶囊的处方组成、性状、理化鉴别、液相色谱鉴别、有关物质及对氨基酚检查、溶出度检测、失重检测、成分含量测定等建立氨酚曲马多胶囊的质量标准，科学、有效的控制该药物的质量。
发明内容
本发明的目的在于通过对氨酚曲马多胶囊的处方组成、性状、理化鉴别、液相色谱鉴别、有关物质及对氨基酚检查、溶出度检测、失重检测、成分含量测定等建立氨酚曲马多胶囊的质量标准，科学、规范、有效的控制氨酚曲马多胶囊的质量，满足药品安全性、有效性和质量可控性的要求。
本发明所述的质量标准通过以下方法实现：
1.处方组成：对乙酰氨基酚325g、盐酸曲马多37.5g、辅料适量，制成1000粒氨酚曲马多胶囊；
2.性状指标：本品内容物为白色或类白色颗粒和粉末；
3.理化鉴别方法：
(1)氯化物的特征性理化反应：氨酚曲马多胶囊经前处理后与硝酸银试液反应，均产生白色沉淀，分离取沉淀，加入氨水后，沉淀溶解，加稀硝酸沉淀复现，显氯化物的特征反应；
(2)酚羟基的特征显色反应：氨酚曲马多胶囊与三氯化铁试液反应，均呈蓝紫色，显酚羟基的特征反应。
4.液相色谱鉴别：供试品溶液中两个主峰的保留时间与对照品溶液中对乙酰氨基酚和盐酸曲马多两个主峰的保留时间一致。
5.有关物质及对氨基酚检查：
(1)有关物质检查：
供试品溶液制备：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于盐酸曲马多37.5mg)，置50ml量瓶中，加10％甲醇30ml，超声使溶解，然后稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用10％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液；
对照品溶液制备：取顺式盐酸曲马多对照品适量，精密称定，用10％甲醇制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液；取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品、顺式盐酸曲马多对照品及盐酸曲马多对照品适量，加10％甲醇溶解并稀释制成每1ml中分别含25μg的混合溶液；
色谱条件：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.005M磷酸二氢钾(含0.1％磷酸和0.1％三乙胺)-四氢呋喃(95:5)为流动相，流速1.0ml/min，柱温35℃，检测波长215nm，精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，即得；
检测：精密量取对照溶液、顺式盐酸曲马多对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至盐酸曲马多峰保留时间的2.5倍；
供试品溶液色谱图中如有与顺式盐酸曲马多保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含顺式盐酸曲马多不得过0.2％；供试品溶液中除对氨基酚峰外，其他杂质峰面积不得大于对照溶液中盐酸曲马多主峰面积的0.2倍(0.2％)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中盐酸曲马多主峰面积的0.8倍(0.8％)。
(2)对氨基酚检查：
临用新制；
供试品溶液制备：取装量差异项下的内容物适量，加50％甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含对乙酰氨基酚10mg的溶液，作为供试品溶液；
对照品溶液制备：精密称取对氨基酚对照品适量，加50％甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含对氨基酚10μg的溶液，作为对照品溶液；
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温35℃，检测波长为280nm；以0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾13.6g，加三乙胺2.5ml，加水1000ml，用磷酸调节pH值至4.0，加6.06g庚烷磺酸钠)-乙腈(90:10)为A相，乙腈为B相，洗脱程序如表1；
测定：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得过0.1％。
表1对氨基酚洗脱程序
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 15 | 100 | 0 |
| 20 | 40 | 60 |
| 21 | 40 | 60 |
| 22 | 100 | 0 |
| 45 | 100 | 0 |
6.溶出度检测：
供试品溶液制备：取氨酚曲马多胶囊6粒，以水900ml作为溶出介质，篮法，100转/min，依法操作，30min时取出溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液制备：对乙酰氨基酚对照品和盐酸曲马多对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含对乙酰氨基酚0.35mg和盐酸曲马多0.04mg的混合溶液，作为对照品溶液；
色谱条件：色谱柱：C8(4.6mm×250mm；5μm)，流动相：0.005M磷酸二氢钾溶液-四氢呋喃(95:5)，波长：271nm，柱温：35℃，流速：1ml/min；
测定：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒胶囊中对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出量。
7.失重检测：取本品的内容物适量，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％。
8.含量测定：
色谱条件：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温35℃；以0.005M磷酸二氢钾溶液(含0.1％磷酸和0.1％三乙胺)-四氢呋喃(95:5)为流动相，流速为1.0ml/min；检测波长为271nm，对乙酰氨基酚与盐酸曲马多分离度应大于10.0，理论板数按盐酸曲马多峰计算应不低于5000；
供试品的制备：取装量差异项下内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于盐酸曲马多12.5mg)，置50ml量瓶中，加10％甲醇溶解30ml，超声溶解后稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置10ml量瓶中，用10％甲醇稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液制备：取对乙酰氨基酚对照品和盐酸曲马多对照品适量，加10％甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含对乙酰氨基酚215μg和盐酸曲马多25μg的溶液；
测定：精密吸取供试品溶液与对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
与现有技术相比，本发明以氨酚曲马多复方胶囊制剂为研究对象，基于《中华人民共和国药典》2015年版二部收载的对乙酰氨基酚与盐酸曲马多的质量标准，本发明在建立氨酚曲马多质量标准时，对有关物质和对氨基酚高效液相色谱法的检测波长、流动相、柱温、色谱柱填充剂等进行改进；对溶出度的测定方法、溶出介质进行调整；在含量测定部分将《中华人民共和国药典》2015年版二部收载的电位滴定法、紫外-可见分光光度法分别测定盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的方法改为采用高效液相色谱法同时测定氨酚曲马多胶囊中的两种成分。通过以上部分的改进，使得氨酚曲马多胶囊的质量标准更加科学、规范、有效、便捷。
具体实施例
为更加清楚地对本发明进行说明，以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式进行更为详细地说明。
实施例1
1.材料与试剂：
仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪，Mettler XS-205电子天平；
试剂：甲醇、四氢呋喃为色谱纯，三乙胺、磷酸和磷酸二氢钾均为分析纯，水为自制超纯水；
样品：氨酚曲马多胶囊(140601、140602、140603)，由山西好医生药业有限公司提供；
对照品：对乙酰氨基酚(批号：100018-200408)、盐酸曲马多(批号：171242-201005)、顺式盐酸曲马多(批号：171255-201103)、对氨基酚(批号：100802-201002)，来源于中国药品生物制品检定所、中国食品药品检定研究院。
2.实验内容：
2.1性状：
分别取三批供试品数粒，除去胶囊壳后，内容物置于白纸上，在自然光线下观察，为白色或类白色颗粒和粉末。
2.2鉴别：
2.2.1氯化物的特征性理化反应：三批氨酚曲马多胶囊经前处理后与硝酸银试液反应，均产生白色沉淀，分离取沉淀，加入氨水后，沉淀溶解，加稀硝酸沉淀复现，显氯化物的特征反应。
2.2.2酚羟基的特征显色反应：三批氨酚曲马多胶囊与三氯化铁试液反应，均呈蓝紫色，显酚羟基的特征反应。
2.2.3高效液相色谱鉴别：三批氨酚曲马多胶囊溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2.3检查：
2.3.1有关物质检查:
供试品溶液的制备：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于盐酸曲马多37.5mg)，置50ml量瓶中，加10％甲醇30ml，超声使溶解，然后稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用10％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液；
对照品溶液的制备：取顺式盐酸曲马多对照品适量，精密称定，用10％甲醇制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液；取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品、顺式盐酸曲马多对照品及盐酸曲马多对照品适量，加10％甲醇溶解并稀释制成每1ml中分别含25μg的混合溶液；
色谱条件：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.005M磷酸二氢钾(含0.1％磷酸和0.1％三乙胺)-四氢呋喃(95:5)为流动相，流速1.0ml/min，柱温35℃，检测波长215nm，精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，即得；
采用HPLC对照品法对顺式盐酸曲马多、其他有关物质进行检测，三批氨酚曲马多胶囊中有关物质检查结果见表2。
表2有关物质检查结果
三批氨酚曲马多胶囊中顺式盐酸曲马多含量为0.025～0.026％，其他有关物质总量为0.209～0.213％，小于0.8％，单个其他有关物质含量为0.003～0.159％。
2.3.2对氨基酚
临用新制。
供试品的制备：取装量差异项下的内容物适量，加50％甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含对乙酰氨基酚10mg的溶液，作为供试品溶液；
对照品的制备：精密称取对氨基酚对照品适量，加50％甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含对氨基酚10μg的溶液，作为对照品溶液；
HPLC色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温35℃；检测波长为280nm；以0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾13.6g，加三乙胺2.5ml，加水1000ml，用磷酸调节pH值至4.0，加6.06g庚烷磺酸钠)-乙腈(90:10)为A相,乙腈为B相，洗脱程序如表1；
检测：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得过0.1％。三批氨酚曲马多胶囊样品对氨基酚检测结果见表3；
表3对氨基酚检查结果
| 批号 | 140601 | 140602 | 140603 |
| 对氨基酚(％) | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
2.4溶出度
供试品溶液制备：取氨酚曲马多胶囊6粒，以水900ml作为溶出介质，篮法，100转/min，依法操作，30min时取出溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液制备：对乙酰氨基酚对照品和盐酸曲马多对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含对乙酰氨基酚0.35mg和盐酸曲马多0.04mg的混合溶液，作为对照品溶液；
HPLC色谱条件：色谱柱：C8(4.6mm×250mm；5μm)，流动相：0.005M磷酸二氢钾溶液-四氢呋喃(95:5)，波长：271nm，柱温：35℃，流速：1ml/min，进样体积：10μl。三批氨酚曲马多胶囊溶出度检测结果见表4。
表4溶出度检查结果
| 批号 | 140601 | 140602 | 140603 |
| 对乙酰氨基酚溶出标示量 | 101.7 | 101.6 | 101.6 |
| (％)盐酸曲马多溶出标示量(％) | 98.9 | 99.0 | 98.8 |
三批氨酚曲马多胶囊中两主药成分溶出量均大于标示量的80％。
2.5干燥失重
取本品约1.0g，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％。三批氨酚曲马多胶囊期干燥失重检查结果见表5。
表5干燥失重检查结果
| 批号 | 140601 | 140602 | 140603 |
| 干燥失重(％) | 0.82 | 0.84 | 0.81 |
2.6含量测定
对照品溶液的制备：取对乙酰氨基酚对照品及盐酸曲马多适量，精密称定，加10％甲醇溶液制成每1ml中约含对乙酰氨基酚250μg，盐酸曲马多30μg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：取本品适量，精密称定，加10％甲醇溶液制成每1ml中约含盐酸曲马多约30μg的溶液，作为供试品溶液。
色谱条件：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为0.005M磷酸二氢钾(含0.1％磷酸和0.1％三乙胺)–四氢呋喃(95:5)，检测波长271nm，对乙酰氨基酚与盐酸曲马多的分离度大于10，理论板数按盐酸曲马多峰计不低于5000。
测定方法：精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的含量。三批氨酚曲马多胶囊含量测定结果见表6。
表6含量测定结果
三批氨酚曲马多胶囊对乙酰氨基酚的标示含量为99.24～100.3％，盐酸曲马多的标示含量为99.69～100.2％，考虑到生产和贮藏过程中影响因素的波动，确定本品含对乙酰氨基酚(C8H9NO2)应为标示量的95.0～105.0％，含盐酸曲马多(C16H25NO2·HCl)应为标示量的93.0～107.0％。
本发明的技术效果
氨酚曲马多胶囊是由盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组成的复方制剂，目前在《中华人民共和国药典》2015年版上仅收载了盐酸曲马多与对乙酰氨基酚两种单独成分的质量标准，并且在其它标准中未出现氨酚曲马多复方制剂的质量标准。与现有技术相比，本发明对有关物质和对氨基酚高效液相色谱法的检测波长、流动相、柱温、色谱柱填充剂等进行了改进；对溶出度的测定方法、溶出介质进行调整；在含量测定部分改为采用高效液相色谱法同时测定氨酚曲马多胶囊中的盐酸曲马多与对乙酰氨基酚两种成分，改进后的方法具有明显的技术效果，能科学、规范、有效的控制氨酚曲马多胶囊的质量。
Claims (1)
1.氨酚曲马多胶囊质量标准，其特征在于，该胶囊的质量标准包括处方组成、性状指标、理化鉴别指标、液相色谱鉴别指标、有关物质及对氨基酚检查、溶出度检测、失重检测、含量测定；
所述质量标准中的各项指标如下：
(1)处方组成：对乙酰氨基酚325g、盐酸曲马多37.5g、辅料适量，制成1000粒氨酚曲马多胶囊；
(2)性状指标：本品内容物为白色或类白色颗粒和粉末；
(3)理化鉴别指标：
氯化物的特征性理化反应：氨酚曲马多胶囊经前处理后与硝酸银试液反应，均产生白色沉淀，分离取沉淀，加入氨水后，沉淀溶解，加稀硝酸沉淀复现，显氯化物的特征反应；
酚羟基的特征显色反应：氨酚曲马多胶囊与三氯化铁试液反应，均呈蓝紫色，显酚羟基的特征反应；
(4)液相色谱鉴别指标：供试品色谱中以对乙酰氨基酚和盐酸曲马多为对照品进行鉴别，供试品溶液中两个主峰的保留时间与对照品溶液中对乙酰氨基酚和盐酸曲马多两个主峰的保留时间一致；
(5)有关物质及对氨基酚检查：
有关物质的检查方法：
供试品溶液制备：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量样品，相当于盐酸曲马多37.5mg，置50ml量瓶中，加10％甲醇30ml，超声使溶解，然后稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用10％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液；
对照品溶液制备：取顺式盐酸曲马多对照品适量，精密称定，用10％甲醇制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液；取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品、顺式盐酸曲马多对照品及盐酸曲马多对照品适量，加10％甲醇溶解并稀释制成每1ml中分别含25μg的混合溶液；
色谱条件：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，0.005M磷酸二氢钾-四氢呋喃为流动相，其比例为95:5，所述的0.005M磷酸二氢钾中含0.1%磷酸和0.1%三乙胺，流速1.0ml/min，柱温35℃，检测波长215nm；
检测：精密量取混合溶液、顺式盐酸曲马多对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至盐酸曲马多峰保留时间的2.5倍；
对氨基酚的检查方法为：
供试品溶液的制备：取本品内容物适量，加50％甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含对乙酰氨基酚10mg的溶液，作为供试品溶液；
对照品溶液的制备：精密称取对氨基酚对照品适量，加50％甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含对氨基酚10μg的溶液，作为对照品溶液；
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，柱温35℃，检测波长为280nm；以0.1mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈为A相，其比例为90:10，所述的0.1mol/L磷酸二氢钾溶液由磷酸二氢钾13.6g，加三乙胺2.5ml，加水1000ml，用磷酸调节pH值至4.0，加6.06g庚烷磺酸钠制备得到，乙腈为B相，洗脱程序为：0～15min，流动相A为100％；15～20min，流动相A为100％～40％；20～21min，流动相A为40％；21～22min，流动相A为40％～100％；22～45min，流动相A为100％；
测定：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得过0.1％；
(6)溶出度检测：
溶出度的检测方法为：
供试品溶液制备：取氨酚曲马多胶囊6粒，以水900ml作为溶出介质，篮法，100转/min，依法操作，30min时取出溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液制备：对乙酰氨基酚对照品和盐酸曲马多对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含对乙酰氨基酚0.35mg和盐酸曲马多0.04mg的混合溶液，作为对照品溶液；
色谱条件：色谱柱：C8，4.6mm×250mm；5μm，流动相：0.005M磷酸二氢钾溶液-四氢呋喃，其比例为95:5，波长：271nm，柱温：35℃，流速：1ml/min，进样体积：10μl；
测定：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒胶囊中对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出量；
(7)失重检测：
所述的失重检测方法为：取本品的内容物适量，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％；
(8)含量测定：
所述的含量测定方法为：
色谱条件：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；柱温35℃；以0.005M磷酸二氢钾溶液-四氢呋喃为流动相，其比例为95:5，所述的0.005M磷酸二氢钾溶液含0.1％磷酸和0.1％三乙胺，流速为1.0ml/min；检测波长为271nm，对乙酰氨基酚与盐酸曲马多分离度应大于10.0，理论板数按盐酸曲马多峰计算应不低于5000；
供试品的制备：取本品内容物，混合均匀，精密称取适量样品，相当于盐酸曲马多12.5mg，置50ml量瓶中，加10％甲醇溶解30ml，超声溶解后稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置10ml量瓶中，用10％甲醇稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液制备：取对乙酰氨基酚对照品和盐酸曲马多对照品适量，加10％甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含对乙酰氨基酚215μg和盐酸曲马多25μg的溶液；
测定：精密吸取供试品溶液与对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；
所述的氨酚曲马多胶囊含对乙酰氨基酚(C8H9NO2)应为标示量的95.0～105.0％，含盐酸曲马多(C16H25NO2·HCl)应为标示量的93.0～107.0％；
所述的有关物质测定中，顺式盐酸曲马多含量为0.025~0.026%，其他有关物质总量为0.209~0.213，单个其他有关物质含量为0.003~0.159%。
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