CN110501441B - 一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，所述检测方法包括以下步骤：空白辅料溶液的制备、系统适用性溶液的制备、对照品溶液的制备、供试品溶液的制备、高效液相色谱法测定，使用所述高效液相色谱法的色谱条件包括以下内容：固定相以辛烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料；流动相A为磷酸盐缓冲液中加10％四丁基氢氧化铵溶液配制，流动相B为甲醇；本发明的检测方法通过改变色谱柱种类和流动相比例，增加梯度洗脱程序，使辅料峰更快地洗脱，解决了现有方法无法有效检测和分离对乙酰氨基酚片中有关物质的问题，保证了产品质量；具有分离度好、专属性强的优点。

Description

一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体地说，是涉及一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法。
背景技术
对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类解热镇痛药，对中枢神经系统前列腺素合成的抑制剂作用比对外周神经的前列腺素合成的抑制作用强，因而解热作用较强，镇痛作用较弱，但作用缓和、持久。主要用于上呼吸道感染引起的发热、头痛和其他慢性钝痛。由于其解热镇痛作用明显，可用于对阿司匹林产生变态反应、不耐受或不适于应用阿司匹林的出血性患者，不良反应相对较少，被世界卫生组织推荐为小儿首选解热镇痛药，成人也应用普遍。
目前，《中华人民共和国药典》2015版二部中公开了对乙酰氨基酚片的高效液相色谱的检测方法，在用药典的方法检测对乙酰氨基酚片时，由于辅料峰不容易洗脱且检查方法专属性不高，无法有效检测和分离对乙酰氨基酚片中的有关物质，为了更好地检测对乙酰氨基酚片中有关物质的含量，提升对乙酰氨基酚片的质量控制水平，研究一种操作简便、专属性强、分离度好、稳定好的对乙酰氨基酚片有关物质的检测方法具有重要意义。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、专属性强、分离度好、线性关系良好、耐用性良好的对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，能解决现有检测方法由于辅料峰不容易洗脱及检查方法专属性不高，无法有效检测和分离对乙酰氨基酚片中有关物质的问题，改进后的有关物质检测方法能够提升对乙酰氨基酚片的质量控制水平。
本发明提供一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，包括以下步骤：空白辅料溶液的制备、系统适用性溶液的制备、对照品溶液的制备、供试品溶液的制备、高校液相色谱法法测定，使用所述高效液相色谱法的色谱条件包括以下内容：
流动相A：磷酸盐缓冲液中加10％四丁基氢氧化铵溶液配制为流动相A；优先地，所述流动相A是由的配制方法为取磷酸氢二钠8.95g，磷酸二氢钠3.9g加水溶解至1000ml配制为磷酸盐缓冲液，再向磷酸盐缓冲液中加10％四丁基氢氧化铵溶液12ml配制为流动相A；流动相B为甲醇。
流动相洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
45 90 10
45.1 30 70
60 30 70
60.1 80 20
120 80 20
检测波长为240nm～260nm；流速为0.5～1.2ml/min；进样量为2～30μl；柱温为30-45℃。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述监测波长为245nm，所述柱温为40℃，所述色谱柱的规格为250×4.6mm，5μm。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述流速为1ml/min；所述进样量为20μl。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述系统适用性溶液的制备方法为：取对氨基酚、对乙酰氨基酚各10mg，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml含对氨基酚、对乙酰氨基酚各20μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述空白辅料溶液的制备方法为：取空白辅料100-150mg，置20ml量瓶中，加入甲醇:水的体积比为4:6的甲醇溶液溶解并稀释至刻度。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述对照品溶液的制备包含对氨基酚对照品溶液的制备，所述对氨基酚对照品溶液的制备方法为：取对氨基酚对照品，加溶剂溶解并定量稀释制成每lml中含20μg对氨基酚，作为对氨基酚对照品溶液。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述供试品溶液的制备方法为：取对乙酰氨基酚片细粉，所述细粉中对乙酰氨基酚为0.1-0.5g，精密称定，置20ml量瓶中，加入甲醇溶液，振摇并超声使供试品溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述系统适用性溶液进样后，记录色谱图，色谱图中的对乙酰氨基酚峰的理论塔板数不低于2000，对氨基酚与对乙酰氨基酚峰之间的分离度不小于2。
根据本发明有关物质检测方法的部分实施例，所述有关物质的含量按外标法以峰面积计算。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的检测方法通过改变色谱柱种类和有机相的比例，增加梯度洗脱程序，使辅料峰(防腐剂峰)更快地洗脱，解决了对乙酰氨基酚片中有关物质检测时存在干扰的问题。
(2)本发明提供的方法分离度好、线性关系良好、耐用性良好、专属性强，解决了现有方法无法有效检测和分离对乙酰氨基酚片中有关物质的问题；提高了检测结果的准确性，保证了产品质量。
附图说明
图1对比例1中对乙酰氨基酚片供试品溶液的色谱图(采集时间50min)。
图2对比例1中对乙酰氨基酚片供试品溶液的色谱图(采集时间45min)。
图3对比例1中对乙酰氨基酚片供试品溶液的色谱图(采集时间150min)。
图4实施例1中对乙酰氨基酚片供试品溶液的色谱图。
图5辅料空白色谱图。
图6酸空白色谱图。
图7碱空白色谱图。
图8氧化空白色谱图。
图9高温空白-1(固体)色谱图。
图10高温空白-2(液体)色谱图。
图11对氨基酚溶液色谱图。
图12对乙酰氨基酚溶液色谱图。
图13对氨基酚+对乙酰氨基酚混合溶液色谱图。
具体实施方式
下面结合附图说明和实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本发明所用的实验试剂与仪器如下：
Figure GDA0003162013760000051
对比例1
采用《中华人民共和国药典》2015版二部记载的高效液相色谱法测定对乙酰氨基酚片有关物质的含量，记录色谱图，采集时间为50min或45min，连续进样发现样品的色谱图中出现异常峰，色谱图如图1和2所示。
经分析，对乙酰氨基酚片在45min内仍有杂质或其他物质未能洗脱下来，故在连续进样时残留至后面采集样品的色谱图中，后将采集时间延长至150min，结果显示在保留时间为60.56min、84.92min、97.79min、148.89min处均可见有色谱峰，色谱图如图3所示。
后经进一步研究及分析，确定了采用《中华人民共和国药典》2015的检测方法45min内未能洗脱下来残留至后续样品的主要物质为制剂辅料中的3个防腐剂(羟苯甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、羟苯丙酯)。
实施例1本发明方法对乙酰氨基酚片有关物质的检测
对乙酰氨基酚片供试品溶液的制备方法为：取对乙酰氨基酚片细粉，所述细粉中对乙酰氨基酚为0.4g，精密称定，置20ml量瓶中，加入甲醇溶液，振摇并超声使对供试品溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。高效液相色谱法测定有关物质的含量，以辛烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，流动相A以取磷酸氢二钠8.95g，磷酸二氢钠3.9g加水溶解至1000ml配制为磷酸盐缓冲液，再向磷酸盐缓冲液中加10％四丁基氢氧化铵溶液12ml配制为流动相A；流动相B为甲醇；检测波长为245nm；流速为1ml/min；进样量为20μl；柱温为40℃，洗脱梯度为：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
45 90 10
45.1 30 70
60 30 70
60.1 80 20
120 80 20
精密量取供试品溶液20μl，进样，记录色谱图，供试品的色谱图如图4所示。本发明检测方法的梯度洗脱时间与有关物质(对氨基酚峰、未知杂质)的峰面积变化如表1所示。
表1洗脱时间对有关物质的峰面积的影响
提取时间 对氨基酚峰面积 未知杂质(RRT＝2.04)峰面积
5min 3762 152927
10min 3770 150657
30min 3710 152798
45min 3859 154233
平均值 3775 152654
RSD％ 1.64 0.97
提取时间5min-45min内，对氨基酚和未知杂质(RRT＝2.04)峰面积未发生明显变化。
实验结果表明：本发明的方法解决了现有方法中防腐剂(羟苯甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、羟苯丙酯)出峰时间较晚、干扰有关物质检测的缺点，通过检测方法优化使防腐剂的峰能快速洗脱且不干扰有关物质检测。
系统适用性实验
系统适用性溶液：取对氨基酚、对乙酰氨基酚各10mg，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml含对氨基酚、对乙酰氨基酚各20μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。分别精密吸取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，结果见表2。
表2系统适用性实验结果
名称 保留时间(min) 理论塔板数 拖尾因子 分离度
对氨基酚 6.025 3828 1.30 ---/13.25
对乙酰氨基酚 12.102 8572 1.15 13.25/---
结论：对乙酰氨基酚峰的理论塔板数不低于2000；对氨基酚与对乙酰氨基酚峰的分离度符合要求，表明系统适用性符合检测要求。
专属性试验
专属性试验样品的制备方法的配制如表3所示。
表3专属性试验样品的制备
Figure GDA0003162013760000081
分别精密吸取以上各空白溶液、对氨基酚溶液、对照品溶液及对乙酰氨基酚样品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图5-13。
上述试验结果表明：各辅料空白溶液在主峰及杂质峰相应位置均未出现峰，不干扰检测，本发明的高效液相色谱法专属性好。
线性试验、检测限和定量限试验
线性供试溶液、检测限溶液、定量限溶液的制备如下：
线性1供试溶液：分别取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml分别含对氨基酚0.2777μg/ml、含对乙酰氨基酚0.2834μg/ml的混合溶液，作为线性1供试溶液。
线性2供试溶液：分别取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml分别含对氨基酚10.6800μg/ml、含对乙酰氨基酚10.8991μg/ml的混合溶液，作为线性2供试溶液。
线性3供试溶液：分别取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml分别含对氨基酚17.0880μg/ml、含对乙酰氨基酚17.4385μg/ml的混合溶液，作为线性3供试溶液。
线性4供试溶液：分别取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml分别含对氨基酚21.3600μg/ml、含对乙酰氨基酚21.7982μg/ml的混合溶液，作为线性4供试溶液。
线性5供试溶液：分别取对氨基酚对照品、对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml分别含对氨基酚32.0400μg/ml、含对乙酰氨基酚32.6973μg/ml的混合溶液，作为线性5供试溶液。
对氨基酚定量限溶液：取对氨基酚对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并逐级稀释制成每1ml中约含0.272μg的溶液，摇匀，作为对氨基酚定量限溶液。
对乙酰氨基酚定量限溶液：取对氨基酚对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并逐级稀释制成每1ml中约含0.131μg的溶液，摇匀，作为对乙酰氨基酚定量限溶液。
对氨基酚检测限溶液：取对氨基酚对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并逐级稀释制成每1ml中约含0.068μg的溶液，摇匀，作为对氨基酚检测限溶液。
对乙酰氨基酚检测限溶液：取对氨基酚对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并逐级稀释制成每1ml中约含0.033μg的溶液，摇匀，作为对乙酰氨基酚检测限溶液。
分别精密量取上述各类溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。考察本发明方法的检测线性关系、检测限、定量限和RSD，结果见表4。
表4对氨基酚和对乙酰氨基酚检测方法的考察结果
Figure GDA0003162013760000101
试验结果表明：对氨基酚和对乙酰氨基酚在各自质量浓度范围内线性关系良好、检测精密度高、重复性好，说明本发明的检测方法准确度高，可以用于对乙酰氨基酚片样品的测定。
耐用性试验
对氨基酚贮备液：取对氨基酚10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，作为对氨基酚贮备液。
对乙酰氨基酚贮备液：取对乙酰氨基酚10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，作为对乙酰对氨基酚贮备液。
对照品溶液：精密量取对氨基酚贮备液和对乙酰氨基酚贮备液各1ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液：精密称取适量(相当于对乙酰氨基酚400mg)，置20ml量瓶，加入1.6ml对氨基酚贮备液，再加入适量溶剂，振摇、超声，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过。
分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。调节不同流速、柱温、检测波长、更换色谱柱等因素(考察单一变量)来考察色谱条件。耐用性试验测定结果见下表5。
表5耐用性结果
Figure GDA0003162013760000111
试验结果表明：当流速、检测波长、柱温发生变化以及更换相同品牌及规格型号但不同批次的色谱柱时，对氨基酚含量、最大单杂含量和总杂含量的RSD分别为4.81％、2.13％、4.19％。表明本发明的检测方法具有良好的耐用性。
本发明方法用于对乙酰氨基酚片有关物质的测定结果
三批对乙酰氨基酚片样品(规格：0.5g，批号1-3)，对三批制剂的有关物质采用实施例1的方法进行检测，扣除辅料空白峰后，供试品溶液色谱图中如有与对氨基酚保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得过对乙酰氨基酚标示量的0.1％，其他单个杂质不得过对乙酰氨基酚标示量的0.25％。对氨基酚、其他杂质的含量计算公式如下：
计算公式：
Figure GDA0003162013760000121
Figure GDA0003162013760000122
式中：
V对1、V对2—分别为对氨基酚对照品的稀释倍数、对乙酰氨基酚对照品的稀释倍数；
W对1、W对2—分别为对氨基酚对照品的称样量(g)、对乙酰氨基酚对照品的称样量(g)；
S对1、S对2—分别为对氨基酚对照品的含量、对乙酰氨基酚对照品的含量；
Ai1、Ai2—分别为供试品溶液色谱图中对氨基酚的峰面积、其他杂质的峰面积；
A对1、A对2—分别为对照品溶液对氨基酚峰的峰面积、对乙酰氨基酚的峰面积；
W样—供试品称样量(g)
标示量—0.5g。
三批对乙酰氨基酚片样品中的对氨基酚和其他杂质的计算结果见表6，检测结果均符合要求。
表6三批对乙酰氨基酚片样品有关物质检测结果
Figure GDA0003162013760000123
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：空白辅料溶液的制备、对照品溶液的制备、供试品溶液的制备、系统适用性溶液的制备、高效液相色谱法测定，使用所述高效液相色谱法的色谱条件包括以下内容：
固定相：以辛烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料；
流动相：流动相A由磷酸盐缓冲液中加10%四丁基氢氧化铵溶液配制；流动相B为甲醇；
流动相的洗脱梯度为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
检测波长为240nm-260nm，流速为0.5-1.2ml/min，进样量为2-30μl，柱温为30-45℃；
有关物质包含有羟苯甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、羟苯丙酯；
所述空白辅料溶液的制备方法为：取空白辅料100-150mg，置20ml量瓶中，加入甲醇:水的体积比为4:6的甲醇溶液溶解并稀释至刻度。
2.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测波长为245nm，所述柱温为40℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述流速为1ml/min；所述进样量为20μl。
4.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A的配制方法为取磷酸氢二钠8.95g，磷酸二氢钠3.9g加水溶解至1000ml配制为磷酸盐缓冲液，再向磷酸盐缓冲液中加10%四丁基氢氧化铵溶液12ml。
5.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述系统适用性溶液的制备方法为：取对氨基酚、对乙酰氨基酚各10mg，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml含对氨基酚、对乙酰氨基酚各20μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
6.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液的制备包含对氨基酚对照品溶液的制备，所述对氨基酚对照品溶液的制备方法为：取对氨基酚对照品，加溶剂溶解并定量稀释制成每lml中含20μg对氨基酚，作为对氨基酚对照品溶液。
7.根据权利要求6所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备方法为：取对乙酰氨基酚片细粉，所述细粉中对乙酰氨基酚为0.1-0.5g，精密称定，置20ml量瓶中，加入甲醇溶液，振摇并超声使供试品溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
8.根据权利要求1或5所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述系统适用性溶液进样后，色谱图中的对乙酰氨基酚峰的理论塔板数不低于2000，对氨基酚与对乙酰氨基酚峰之间的分离度不小于2。
9.根据权利要求1所述的一种对乙酰氨基酚片中有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质的含量按外标法以峰面积计算。
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