RU2304435C2 - Применение антагонистов рецептора nk-1 для лечения черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани - Google Patents
Применение антагонистов рецептора nk-1 для лечения черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани Download PDFInfo
- Publication number
- RU2304435C2 RU2304435C2 RU2004102397/15A RU2004102397A RU2304435C2 RU 2304435 C2 RU2304435 C2 RU 2304435C2 RU 2004102397/15 A RU2004102397/15 A RU 2004102397/15A RU 2004102397 A RU2004102397 A RU 2004102397A RU 2304435 C2 RU2304435 C2 RU 2304435C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bis
- ortho
- methyl
- trifluoromethylbenzyl
- trifluoromethylphenyl
- Prior art date
Links
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title abstract description 17
- 230000003902 lesion Effects 0.000 title abstract 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 title abstract 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 3,5-bis-trifluoromethylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 104
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 57
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 57
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 51
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 51
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 14
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QMQJJNAEPBLJEM-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 2-(2-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C=CC=C1)=C1C1=CC(N2CCN(C)CC2)=CC=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QMQJJNAEPBLJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTMFARMBBAEJEP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-2-oxobutyl]amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-N-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1(CC1)C1=NC=C(C(=C1)C1=C(C=CC=C1)C)NCC(C(C)(C)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O KTMFARMBBAEJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKBOVGNIQKVOAP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-2-oxobutyl]amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(C(=O)CNC=1C(=CC(=NC=1)C1(CC1)C(=O)N)C1=C(C=CC=C1)C)(C)C)(F)F HKBOVGNIQKVOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUUUZSIBOIWMCF-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N,2-dimethyl-N-[4-(2-methylphenyl)-6-(2-oxopropylamino)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C(C)(=O)CNC1=CC(=C(C=N1)N(C(C(C)(C)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O)C)C1=C(C=CC=C1)C GUUUZSIBOIWMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFUWMFTULXHEKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(2-hydroxyethylamino)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NFUWMFTULXHEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTAFOCSGKWFNFP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZTAFOCSGKWFNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVDRTZQXERUDPE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GVDRTZQXERUDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVEWHIDMBLIQIL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MVEWHIDMBLIQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDEKDUUKRLYOQI-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DDEKDUUKRLYOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPDWLEJECDILKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(2,3-dihydro-1,4-oxazin-4-yl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C=COCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IPDWLEJECDILKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIHBNLUMJKDSTD-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(2-hydroxyethylamino)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NIHBNLUMJKDSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYRFYXWZUVSHOA-OAQYLSRUSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C[C@H](O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NYRFYXWZUVSHOA-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- DDFMLVKZOKQQOD-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-imidazol-1-yl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C=NC=C2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DDFMLVKZOKQQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJPJLILMVSFSIS-UHFFFAOYSA-N N-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-N-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-[3-(2-oxopropylamino)pyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)CNC1CN(CC1)C1=NC=C(C(=O)N(C)CC2=CC(=CC(=C2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(=C1)C1=C(C=CC=C1)C GJPJLILMVSFSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UNWCGJVQLZSJMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[5-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]acetate Chemical compound C(C)OC(CN1CCN(CC1)C1=NC=C(C(=C1)C1=C(C=CC=C1)C)C(NCCC1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O)=O UNWCGJVQLZSJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- CVEVEUXWJPBHBP-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CVEVEUXWJPBHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFYBTLIOKGFJHM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IFYBTLIOKGFJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEPYIKQCUYZUJC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)N(C)C(=O)C1=CN=CC=C1C1=CC=CC=C1C MEPYIKQCUYZUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTUGEGDIPNFCHX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropyl]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1N(C)CC(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XTUGEGDIPNFCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFYMRNGUGQDSG-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NC(C)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JGFYMRNGUGQDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJIYLHIYNCDQKJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyethylamino)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(NCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UJIYLHIYNCDQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLFSWIPBWCLJIG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CCO)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WLFSWIPBWCLJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXXGEOWRMSJJAJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC#N)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BXXGEOWRMSJJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQHCPDADMQPSJL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CCOCCO)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VQHCPDADMQPSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQMNLEYZUWNHDL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-cyclopropyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1C(=O)N(C1CC1)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HQMNLEYZUWNHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNGXRBAWNZYBIM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-ethyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FNGXRBAWNZYBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPPHCXLGQAMULD-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2N=CN=C2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GPPHCXLGQAMULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUQYNWRDIOWJMA-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCS(=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MUQYNWRDIOWJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HINABYJPTBAFEL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(4-propylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 HINABYJPTBAFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXYYITYNMZNYQV-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-[4-[(5-oxo-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC=3NC(=O)NN=3)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SXYYITYNMZNYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGRVWNYJJZUMSS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DGRVWNYJJZUMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-piperazin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMXZBYOYLNTJRL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-thiomorpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCSCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BMXZBYOYLNTJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTBUTLFXQOBLCG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GTBUTLFXQOBLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZROIXVDZKWSSQO-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZROIXVDZKWSSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFUYBRRKEVIJEB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-naphthalen-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZFUYBRRKEVIJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMQPGFVLWDLWPR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CN=C(N2CCOCC2)C=C1C1=CC=CC=C1C FMQPGFVLWDLWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 7
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 7
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DLYTVPVTTHCHHV-BTJKTKAUSA-N (5-azaniumyl-11-methyl-5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)azanium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1C([NH3+])C2=CC=CC=C2C(C)([NH3+])C2=CC=CC=C21 DLYTVPVTTHCHHV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- POYFDVRKSTZYLN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(3-oxomorpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C(COCC2)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 POYFDVRKSTZYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZHINWSDMUFLTK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-[hydroxy(2-hydroxyethyl)amino]pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N(O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MZHINWSDMUFLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHXZQUFUCQSCF-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C(CCC2=O)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DJHXZQUFUCQSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXNHPPZWZQPFC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C#CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PNXNHPPZWZQPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOBMOMOIREETP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(3-methoxyphenyl)sulfinyl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)C=2N=CC(=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)N(C)C(=O)C(C)(C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 QZOBMOMOIREETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGWLFVLBBESFF-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[(3-hydroxy-2-oxopropyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NCC(=O)CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KAGWLFVLBBESFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUZCUFGCKNVHU-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[2-hydroxyethyl(hydroxymethyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N(CO)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AKUZCUFGCKNVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQYMFHSVCMCNX-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=NC(N(CCO)C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IWQYMFHSVCMCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFAORAGGPFAHFN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[3-(hydroxymethyl)-1,2-oxazol-5-yl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C=2ON=C(CO)C=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MFAORAGGPFAHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNPPLSEBWZMKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[hydroxy(2-hydroxyethyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N(O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VPNPPLSEBWZMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZARTJCIZPLVHO-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IZARTJCIZPLVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULOPNYEHDHEAK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-ethynyl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C#C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YULOPNYEHDHEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGQQKFIXUWNSS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-aminoprop-1-ynyl)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C#CCN)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UTGQQKFIXUWNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPJOJIYUPXTTQ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-acetylthiophen-2-yl)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2SC(=CC=2)C(C)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MEPJOJIYUPXTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEUGLKICLPXMG-UHFFFAOYSA-N C1=NC(C(=O)OC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C(=O)NCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C(=O)NCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LMEUGLKICLPXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UTWOQOJYWZSTGV-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-2-oxobutyl]amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound CC(C)(C(CNC(C(C1=C(C)C=CC=C1)=C1)=CN=C1NC(C1CC1)=O)=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.OC(C1CC1)=O UTWOQOJYWZSTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N Nalpha-Acetyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123821 Neurokinin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010036968 Prostatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 231100000858 damage to nervous tissue Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- UHNWOJJPXCYKCG-UHFFFAOYSA-L magnesium oxalate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C([O-])=O UHNWOJJPXCYKCG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- STCGJAGOIHOFDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[5-[[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-2-oxobutyl]amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]amino]-3-oxopropanoate Chemical compound COC(CC(NC1=NC=C(C(=C1)C1=C(C=CC=C1)C)NCC(C(C)(C)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O)=O)=O STCGJAGOIHOFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNIEWQWLOMTMV-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-5-methoxyphenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CN(C)C(=O)C=2C(=CC(=NC=2)N2CCOCC2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 KVNIEWQWLOMTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLBWSRXUDTWQG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCS(=O)(=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IHLBWSRXUDTWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTBZPPWONNSJG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyethylsulfinylmethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CS(=O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 TWTBZPPWONNSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOSRDROAZBLDX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(3-hydroxypropoxy)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AHOSRDROAZBLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWUUJAEACZDNZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(4-formylpiperazin-1-yl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GLWUUJAEACZDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLQMVDRONZBQJR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(cyanomethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CC#N)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FLQMVDRONZBQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVMYEZJWVDITM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(hydroxymethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UIVMYEZJWVDITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEGYVCKNWPDFO-HXUWFJFHSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2C[C@H](O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SNEGYVCKNWPDFO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BOMJIRPTWVYTER-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C(=O)CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BOMJIRPTWVYTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZXVWBAYFGNJK-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(CO)=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HNZXVWBAYFGNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXRSSAMBKGDNC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DDXRSSAMBKGDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFQQNPPMKCZAH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-iodo-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(I)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OKFQQNPPMKCZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZFMMQINFTXMB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-2-ylsulfinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMZFMMQINFTXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGXHJWTQFOKTP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-2-ylsulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(=O)(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KXGXHJWTQFOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVWYJQCGCJDBA-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-[(1-methylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CSC=2N(C=CN=2)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XIVWYJQCGCJDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTHSLPCLPLAQP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N(C)CCN2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QYTHSLPCLPLAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения антагониста рецептора NK-1, необязательно в комбинации с солью магния, для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I), где R, R1, R2, R2', R3, R4 имеют значения, указанные в описании заявки, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отдельно или в комбинации с солью магния. Примером является применение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамида. Заявленное изобретение обеспечивает высокую эффективность при лечении черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани. 8 з.п. ф-лы, 3 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к антагонистам рецептора NK-1 и их применению для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани.
Черепно-мозговая и спинномозговая травма или повреждения нервной ткани происходят в связи с несчастными случаями и часто приводят к развитию нарушения двигательной активности или умственных способностей, что способствует повышенной заболеваемости пациентов, выживших после аварии. Благодаря принятому образу жизни наиболее часто в аварийные ситуации попадают более молодые члены сообщества. Финансовые убытки, вызванные травмами в результате таких аварийных ситуаций, достаточно велики. Следовательно, любые средства, направленные на повышение выживаемости и стимуляции регенерации повреждений нервных тканей, вызванных аварийными ситуациями, приносят большую пользу обществу.
Нейрокинин-1 (NK-1) или вещество Р представляет собой природный ундекапептид, относящийся к семейству пептидов тахикинина, названных так благодаря их способности стимулировать сокращение гладких мышц внесосудистой ткани. Рецептор нейрокинина-1 или вещества Р является членом суперсемейства рецепторов, ассоциированных с G-белком, и называется рецептор NK-1. Этот рецептор широко распространен в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях) и, кроме того, присутствует в кровеносной системе и в периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и мочеполовом тракте). Принято считать, что рецептор принимает участие в регуляции ряда различных биологических процессов, охарактеризованных ниже.
Центральное и периферическое действие тахикининового вещества Р млекопитающих связано с многими воспалительными процессами, которые включают мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с опосредованием рвотного рефлекса и модуляцией нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res., 7, 187-214 (1996)), тревога (Can. J. Phys., 75, 612-621 (1997)) и депрессия (Science, 281, 1640-1645 (1998)).
Обоснование возможности применения антагонистов рецептора тахикинина в случае боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим ожогом, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/повышенная реактивность бронхов и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, травмы глаз и воспалительное заболевание глаз, рассматриваются в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93 (1993).
Кроме того, исследуется возможность применения антагонистов рецептора нейрокинина-1 при лечении ряда физиологических состояний, ассоциированных с избытком или дисбалансом тахикинина, прежде всего вещества Р. Примеры состояний, при которых показано применение вещества Р, включают такие состояния центральной нервной системы, как тревога, депрессия и психоз (международные патентные заявки WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Кроме того, предполагается, что антагонисты рецептора нейрокинина-1 могут найти применение при лечении укачивания и приступов рвоты.
Ослабление приступов рвоты, индуцированной цисплатином, при введении селективного антагониста рецептора нейрокинина-1 описано в The New England Journal of Medicine, 340, №3, 190-195 (1999).
Кроме того, в US 5972938 описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения введением антагониста рецептора тахикинина, такого как антагонист рецептора NK-1.
Возможность применения антагонистов рецептора нейрокинина-1 при лечении некоторых форм недержания мочи описана также в Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998), и в Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999).
В Европейской заявке ЕР-А-721778 описано применение специфичной группы соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения состояний, выбранных из ряда инсульт, эпилепсия, травма головы, травмы спинного мозга, ишемическое повреждение нейронов вследствие инсульта или закупорки сосудов, повреждение возбужденных нейронов и амиотрофический склероз у млекопитающих.
Сообщается также, что антагонисты рецептора NK-1 обладают лечебным действием при терапии черепно-мозговых травм (международная патентная заявка PCT/AU 01/00046, публикация WO 01/52844). О лечебном действии антагониста рецептора NK-1, N-ацетил-L-триптофана, в отношении положительной динамики нейрологических последствий вследствие черепно-мозговых травм, сообщалось также в докладе проф. Ниммо на Международной конференции по тахикинину (La Grande Motte, France, 17-20 октября 2000 г.) (авторы: Nimmo A.J., Bennett C.J., Hu X., Cernak I., Vink R.).
Применение антагонистов рецептора NK-1 для лечения или профилактики хронического небактериального простатита и простатодинии описано в международной заявке WO 99/59583.
В международной заявке WO 01/01922 описано применение антагонистов вещества Р при лечении аденокарциномы, прежде всего новообразований в мочеполовом тракте, таких как карцинома предстательной железы.
Установлено, что для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани прежде всего пригодным является селективный, проникающий в мозг антагонист рецептора NK-1 общей формулы
где R означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген или трифторметил,
R1 означает водород или галоген,
R и R1 вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-,
R2 и R2' независимо друг от друга означают водород, галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или циано, или
R2 и R2' вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда (низш.)алкил, галоген или (низш.)алкокси,
R3, если встречается дважды, оба остатка независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, или, если встречается дважды, оба остатка вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, означают циклоалкильную группу,
R4 означает водород, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(низш.)алкил, -N(R5)S(O)2-фенил, -N-CH=N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, циклическую группу, содержащую третичный амин
или группу
или R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7, где R7 означает
а) галоген,
б) циано, или следующие группы
в) -(CR'R'')m-R8,
г) -C(O)NR'R'',
д) -C(O)O(CH2)nR8,
e) -C(O)R8,
ж) -N(OH)-(CH2)nR8,
з) -NR'C(O)-(CH2)nR8,
и) -N[C(O)-R']2,
к) -OR9,
л) -(CH2)n -SR9, -(CH2)n -S(O)R9 или -(CH2)n -S(O)2R9,
м) арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',
н) пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH2)mOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R'' или -C(O)R',
о) пяти- или шестичленную насыщенную циклическую группу, включающую третичный амин
которая может включать один дополнительный гетероатом, выбранный из ряда N, О или S,
R'/R'' независимо друг от друга означают водород, гидрокси, (низш.)алкил, циклоалкил или арил, где (низш.)алкильная, циклоалкильная или арильная группа необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'''R''', нитро, -(СН2) mOR''', -C(O)NR'''R'''', -C(O)OR''' или -C(O)R''',
R'''/R'''' независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,
R8 означает водород, циано, гидрокси, галоген, трифторметил, -C(O)OR', -OC(O)R' или арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(СН2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R', или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(СН2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',
R9 означает водород, (низш.)алкил, трифторметил или арил, где (низш.)алкильная или арильная группа необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -C(O)NR'R'', -(CH2)mOR', -С(O)OR' или -C(O)R', или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S, и необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из ряда галоген, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циано, гидрокси, -NR'R'', нитро, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R'', -C(O)OR' или -C(O)R',
R10 означает -С(O)-(СН2)mOH или оксогруппу,
или R4 означает N-оксид общей формулы
где R11 и R11' независимо друг от друга означают -(CH2)pOR12 или (низш.)алкил, где R12 означает водород, (низш.)алкил или фенил, или R11 и R11' вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, включающую третичный амин
где R13 означает водород, гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, -(CH2)pОН, -COOR3, -CON(R3)2, -N(R3)СО-(низш.)алкил или -C(O)R3,
R5 оба независимо друг от друга значают водород, С3-С6циклоалкил, бензил, фенил или (низш.)алкил,
R6 означает водород, гидрокси, (низш.)алкил, -(СН2)nСОО-(низш.)алкил, -N(R5)СО-(низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, циано, -(СН2)nО(СН2)nОН, -СНО или пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, необязательно присоединенную через алкиленовую группу,
Х означает -C(O)N(R5)-, -(CR2)mO-, -O(СН2)m-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, или -N(R5)(CH2)m-,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
m равно 1 или 2, а
р равно 1, 2 или 3,
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и пролекарства.
Настоящее изобретение относится к применению антагониста рецептора NK-1 общей формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани у млекопитающих, включая человека, введением эффективного количества антагониста рецептора NK-1 общей формулы (I) и фармацевтически приемлемого эксципиента.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей один или более антагонистов рецептора NK-1 и фармацевтически приемлемый эксципиент, для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани. Указанный антагонист рецептора NK-1 может присутствовать в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или в форме пролекарства, предпочтительно в форме N-оксида.
Практическая применимость настоящего изобретения подтверждается данными экспериментов, приведенных ниже, результаты которых представлены на следующих чертежах.
На фиг.1 демонстрируется существенно более высокая двигательная функция по шкале Ротарода после травмы мозга у животных, получавших антагонист рецептора NK-1, по сравнению с животными, получавшими солевой раствор или МК801.
На фиг.2 демонстрируется существенно более высокая защита против утраты познавательной способности (по шкале Барнса) после травмы мозга у животных, получавших антагонист рецептора NK-1, по сравнению с животными, получавшими солевой раствор или МК801.
На фиг.3 демонстрируется пониженная проницаемость красителя Evans Blue у животных, получавших антагонист рецептора NK-1, по сравнению с животными, получавшими солевой раствор или МК801.
Ранее было установлено (международная заявка PCT/AUO 1/00046), что нейропротективное действие антагониста рецептора NK-1 общей формулы (I) можно усилить благодаря добавлению в раствор для внутривенного введения фармакологических доз магния. Следовательно, антагонист рецептора NK-1 по настоящему изобретению, такой как N-(3,5-бис-трифторфенилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, предпочтительно вводят совместно с фармакологическими дозами солей магния (10-100 мг/кг) для усиления нейропротективных свойств.
Термины, используемые в описании заявки, имеют следующие значения, независимо от того, применяются ли эти термины отдельно или в различных сочетаниях.
Термин "лечение" в блоке "лечение и/или профилактика черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани" относится к любому применению антагониста рецептора NK-1 через несколько минут или часов после воздействия, повлекшего за собой черепно-мозговую и спинномозговую травму или повреждение нервной ткани, для лечения субъекта (например, млекопитающего или человека). Термин "профилактика" означает любое профилактическое лечение субъекта, проведенное в связи с возможным или ожидаемым воздействием, которое может привести к черепно-мозговой и спинномозговой травме или к повреждению нервной ткани у указанного субъекта. Указанное профилактическое лечение можно проводить непосредственно перед воздействием за несколько минут, за 1-24 часа или за несколько суток до ожидаемого воздействия. Указанное введение можно проводить до ожидаемого воздействия однократно или повторно (предпочтительно с одинаковыми интервалами).
Термин "селективный" в блоке "селективный, проникающий в мозг антагонист рецептора NK-1" означает более высокое сродство указанного антагониста к указанному рецептору NK-1 (100-10000-кратное) по сравнению с его сродством к любому рецептору NK-2 и/или рецептору NK-3. Термин "проникающий в мозг" в данном контексте отражает тот факт, что антагонисты рецептора NK-1 по настоящему изобретению характеризуются высокой проникающей способностью в мозг, т.е. легко преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В отличие от них N-ацетилтриптофан характеризуется низкой проникающей способностью в мозг. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению проявляют высокую седативную и антидепрессантную активность, а также способны преодолевать ГЭБ. У животных, обработанных предпочтительными соединениями в связи с терапией и/или профилактикой черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждением нервной ткани, также наблюдается заметно более низкая посттравматическая депрессия.
Термин "(низш.)алкил", используемый в описании заявки, означает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительной (низш.)алкильной группой являются группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "(низш.)алкокси" означает группу, в которой алкильный остаток имеет значения, указанные выше, и присоединен через атом кислорода.
Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.
Термин "циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.
Термин "цикл, содержащий третичный амин" означает, например, пирролидин-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 2,3-дигидро[1,4]оксазин-4-ил или [1,2,4]триазол-1-ил.
Термин "пяти- или шестичленная гетероарильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, выбранных из ряда N, О или S" означает, например, следующие группы: пиррол-1-ил, имидазол-1- или 2-ил, пиразол-1-ил, пиридин-2, 3- или 4-ил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, тетрагидропиридинил, изоксазолил или фурил.
Термин "пяти- или шестичленный насыщенный циклический третичный амин" означает, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксо или тиоморфолин-1-оксо.
Термин "пяти- или шестичленная гетероциклическая группа" означает, например, пиридинил, пиримидинил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиенил, фурил, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пиперазинил или пиперидил.
Термин "арил" означает моноциклический ароматический углеводородный радикал или бициклическую или трициклическую систему, в которой по меньшей мере один цикл является ароматическим, причем предпочтительны фенил, бензил или нафтил.
Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" означает соли неорганических и органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота и т.п.
Термин "фармакологическая доза магния" означает дозу магния, введенную любым пригодным способом, таким как добавление нетоксичной соли магния, такой как хлорид магния, сульфат магния, оксалат магния, глюконат магния и т.д., причем указанный магний вводят пациенту отдельно или в комбинации с антагонистом рецептора NK-1. Доза магния составляет от 0,1 до 30 мг/кг массы тела.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где Х означает -C(O)N(R5)-, a R5 означает метил, этил или циклопропил, например, следующие соединения:
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-хлорфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-трифторметилфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-фторфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-метоксифенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-фенилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-этил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-циклопропил-4-орто-толилникотинамид,
N-[1-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дифторбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дихлорбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифтоорметилбензил)-N-меитл-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2'-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нафталин-1-илникотинамид,
этиловый эфир (4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-пропилпиперазин-l-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-цианометилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-[1,2,4]оксадиазол-3-илметилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид и
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где Х означает -N(R5)-CO-, a R5 означает водород или метил, например, следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)пропионамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-{6-[метил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-диметиламинопиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид и
[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропил]-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]метиламин.
Способы получения вышеуказанных соединений подробно описаны в ЕР-А-1035115. Кроме того, в указанной заявке приводятся величины сродства выбранных соединений к рецептору NK-1 в виде рКi, причем у предпочтительных соединений величина рКi составляет от 8,00 до 9,80. Кроме того, в ЕР-А-1035115 предлагаются пригодные составы антагонистов рецептора NK-1, которые также являются пригодными для применения, заявленного в настоящей заявке.
Способы получения дополнительных соединений, входящих в объем общей формулы (I) и также пригодных для заявленного применения, описаны в международной заявке РСТ/ЕР01/08432 от 7 июля 2001 г., основанной на Европейской заявке №00115846.8 от 24 июля 2000 г. Примерами таких соединений являются:
А) соединения общей формулы (I), в которых Х означает -C(O)N(R5)-, a R5 означает метил, этил или циклопропил, такие как
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толил-6-[1,2,4]триазол-1-илникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(R)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид и
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты;
Б) соединения общей формулы (I), в которых Х означает -N(R5)-C(O)-, a R5 означает водород или метил, такие как
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2,3-дигидро-[1,4]оксазин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
N-(6-ацетиламино-4-орто-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
N-[6-(ацетилметиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)метиламид циклопропанкарбоновой кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтиламино)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Наиболее предпочтительным соединением для применения по настоящему изобретению является N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, заявленный в ЕР-А-1035115.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7. Типичные примеры этой группы соединений имеют следующие характеристики.
Первую группу составляют соединения общей формулы (I), в которых Х означает -С(O)N(СН3)-, а -(R2)n означает 3,5-ди-CF3. Примерами предпочтительных соединений этой группы являются такие соединения, в которых R3/R3 оба означают водород, а R означает метил, например, следующие соединения:
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-хлор-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-цианометил-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-иод-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-орто-толил[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-гидроксиметил-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
6-(5-ацетилтиофен-2-ил)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-орто-толил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-гидроксиметилфенил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2'-метил-4-орто-толил-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-орто-толилникотинамид,
6-(3-аминопроп-1-инил)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтансульфинилметил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(l-метил-1H-имидазол-2-илсульфанилметил)-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфинил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(пиридин-2-сульфонил)-4-орто-толилникотинамид и
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(3-гидроксипропокси)-N-метил-4-орто-толилникотинамид.
Кроме того, предпочтительными являются соединениями формулы (I), где R4 означает -(С≡С)mR7 или -(CR'=CR")mR7, в которых Х означает -N(СН3)С(O)-, а -(R2)n означает 3,5-ди-CF3. Примерами предпочтительных соединений этой группы являются такие соединения, в которых R3/R3 оба означают метил, и R означает метил, например, следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(3-оксоморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-илкарбамоил)метиловый эфир уксусной кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиацетиламино-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(гидроксиацетилметиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)циклопропанкарбониламид циклопропанкарбоновой кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-хлор-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-2'-метил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-этинил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксиметилизоксазол-5-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипроп-1-инил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид или
(RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-метоксибензолсульфинил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Кроме того, предпочтительными соединения формулы (I), где R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7, являются соединения, где R3/R3 оба означают метил, и R означает хлор, например, следующие соединения:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{4-(2-хлорфенил)-6-[гидрокси-(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид или
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.
Способы получения соединений формулы (I), где R4 означает -(C≡C)mR7 или -(CR'=CR'')mR7, подробно описаны в международной заявке РСТ/ЕР01/08686 от 27 июля 2001 г., основанной на Европейской заявке №00117003.4 от 8 августа 2000 г.
Как показано выше, антагонист рецептора NK-1 для использования по настоящему изобретению может присутствовать в форме пролекарства.
Предпочтительными пролекарствами соединений общей формулы (I) являются N-оксиды, такие как следующие соединения:
трет-бутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-ил}-4-оксипиперазин-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)-1-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-4-окситиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формил-1-оксипиперазин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-1-илметил-4-орто-толилникотинамид,
N-(2-метоксинафталин-1-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(5-хлор-2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(2-хлор-5-метоксибензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-пентафторфенилметил-4-орто-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-2-илметил-4-орто-толилникотинамид,
N-[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил]-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(1,4-диметоксинафталин-2-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновая кислота,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4'-(2-хлорфенил)-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-оксидиметиламино-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-оксидиметиламинопиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-1-(4-гидрокси-1-окси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-[(2-гидроксиэтил)-1-оксиметиламино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидрокси-1-оксипирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]ацетамид,
2-(3,5-диметоксифенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]ацетамид или
2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]ацетамид.
Способы получения вышеуказанных N-оксидных пролекарств описаны в международной заявке РСТ/ЕР01/07850 от 9 июля 2001 г., основанной на Европейской заявке №00115287.5 от 14 июля 2000 г. Наиболее предпочтительным N-оксидным пролекарством общей формулы (I) для заявленного применения является 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид.
Антагонист рецептора NK-1 для применения по способу, заявленному в изобретении, можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Предпочтительно его перерабатывают в фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Фармацевтические препараты для применения по настоящему изобретению могут также содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты.
Антагонисты рецептора NK-1 можно приготовить в форме самоэмульгирующейся системы доставки (SEDDS), которая включает смесь масел и ПАВ, является абсолютно однородной и иногда включает сорастворители. Такие смеси эмульгируются при легком перемешивании, подобном тому, как это происходит в желудочно-кишечном тракте. Когда такой состав высвобождается в просвете кишечника, он диспергируется в форме тонкой эмульсии, и лекарственное средство, содержащееся в эмульсии, остается в растворе, а не выпадает в осадок, что часто ограничивает скорость абсорбции гидрофобных лекарственных средств из кристаллического состояния. Такая система доставки (SEDDS) обеспечивает высокую биодоступность и/или создает равномерный временной профиль абсорбции из кишечника. SEDDS описаны Pouton C.W., Advanced Drug Delivery Reviews, 25, 47-58 (1997).
Антагонист рецептора NK-1 или включающую его композицию предпочтительно вводят внутривенным способом.
Раствор для инъекции может иметь следующий состав:
| Соединение формулы (I) | 1 мг |
| 1 н. HCl | 20 мкл |
| Уксусная кислота | 0,5 мг |
| NaCl | 8 мг |
| Фенол | 10 мг |
| Соединение формулы (I) | 1 мг |
| 1н. NaOH | q.s. до рН 5 |
| H2O | q.s. до 1 мл |
Антагонист рецептора NK-1 или включающую его фармацевтическую композицию можно также вводить пероральным способом, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако его можно также вводить ректальным способом, например в форме суппозиториев, или парентеральным способом, например в форме инъекционных растворов. Антагонист рецептора NK-1 или включающую его фармацевтическую композицию можно также вводить любым другим способом, известным специалисту в данной области.
Дозы могут изменяться в широких пределах и должны соответствовать индивидуальным требованиями в каждом конкретном случае. Диапазон доз для достижения лечебного действия у млекопитающих зависит от активности используемого антагониста рецептора NK-1, но обычно дозы составляют от 5 до 1000 мг/кг/сут, предпочтительно от 25 до 100 мг/кг/сут.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут также содержать фармацевтически инертные, неорганические или органические эксципиенты, пригодные для получения таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких эксципиентов при получении таблеток, драже и твердых желатиновых капсул используют лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п.
Пригодными эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.
Пригодными эксципиентами при получении растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.
Пригодными эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.
Пригодными эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Такие препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как указано в следующих примерах, заявитель установил, что антагонисты рецептора NK-1, прежде всего N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, обладают свойством снижать развитие недостаточности двигательной активности и познавательных способностей после травматического повреждения нервной ткани, и, следовательно, их можно использовать для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани. Примеры приводятся с целью иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Пример
Антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, проникает через гематоэнцефалический барьер, причем предполагается, что его действие опосредуется как периферическими, так и центральными рецепторами NK-1.
Для оценки действия соединений на посттравматические двигательную активность и познавательные способности самцов крыс Sprague Dawley (400±25 г) предварительно обучали в лабиринте Ротарода и Барнса соответственно. Через неделю после обучения крысам наносили серьезную травму с использованием модели ударных ускорений для нанесения травм головного мозга (2 измерительных прибора) и через 30 мин после нанесения травмы вводили или антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид (10 мг/кг внутривенно, в расчете на активное свободное основание), или антагонист NMDA (N-метил-D-аспартат), или МК801 (малеат (+)-10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5,10-диилдиаммония + малеат дизоцильпина, 0,3 мг/кг внутривенно, в расчете на активное свободное основание), или 0,9% солевой раствор (n=10 животных в группе).
Непосредственно после нанесения травмы у животных, которым вводили солевой раствор, наблюдалась значительная недостаточность в двигательной активности, то есть по шкале Ротарода через 24 ч после нанесения травмы наблюдалось снижение от дотравматической величины 119±1 с до 40±11 с (фиг.1). Через 9 сут наблюдалось постепенное улучшение двигательной активности, однако еще сохранялась значительная недостаточность по сравнению с дотравматической величиной. У крыс, которым вводили антагонист NMDA, наблюдаются аналогичные тенденции (фиг.1), при этом двигательная активность значительно ухудшалась в течение всего посттравматического периода наблюдения и практически не отличалась от животных, которым вводили носитель. Напротив, у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, наблюдалось значительное улучшение двигательной активности после травмы головного мозга по сравнению с животными, которым вводили солевой раствор или МК801 (фиг.1).
Аналогичные результаты получены при оценке познавательной способности после нанесения травмы. До нанесения травмы животных обучали находить выходной коридор (от вызывающего раздражение звука или света) в течение 20 с. Указанный временной фактор зависит от способности животного находить и запоминать расположение выходного коридора. После нанесения травмы указанный период поиска выхода от раздражающего стимула увеличивается до 36 с у животных, которым вводили солевой раствор, и этот период практически не увеличивается в течение 10 сут посттравматического наблюдения (фиг.2). У крыс, которым вводили МК801 (через 24 ч после нанесения травмы), также наблюдался более продолжительный период поиска выхода от раздражающего стимула. Однако через следующие 9 сут у животных, которым вводили МК801, наблюдается постепенное улучшение до предтравматических величин (фиг.2). Напротив, у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, в течение всего посттравматического периода после нанесения травмы не наблюдалось увеличения периода поиска ухода от раздражающего стимула. Действительно, после нанесения травмы время поиска выхода даже улучшается с каждым экспериментом (фиг.2), что свидетельствует о существенной защитной активности указанного антагониста рецептора NK-1 в отношении снижения познавательной способности после травмы головного мозга.
Кроме улучшения неврологической деятельности после травмы головного мозга антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид снижает также смертность животных. Смертность у крыс в данной модели нанесения серьезной травмы головного мозга обычно составляла от 20 до 30%. Действительно, смертность у животных, которым вводили солевой раствор, составляла 30%. Введение МК801 после нанесения травмы приводит к увеличению смертности до 50%, причем средняя величина для двух указанных групп травмированных животных составляет до 40%. Такая высокая смертность согласуется с тяжестью травмы, что подтверждается при патологоанатомическом вскрытии и полном гистологическом анализе всех тканей мозга. В отличие от высокой смертности, наблюдаемой во всех других группах животных, смертность животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, равна нулю.
Смертность после травмы может быть связана с образованием отека, прежде всего у детей, так как показано, что 50% всех случаев смертности у детей связаны с сильным отеком. Предполагают, что отек, образующийся в ближайший посттравматический период, является вазогенным, когда из-за увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера происходит просачивание белков и накопление воды в интерстициальной ткани мозга. В качестве маркера проницаемости гематоэнцефалического барьера после нанесения травмы головного мозга авторы использовали краситель Evans Blue, а лечение проводили антагонистом рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамидом.
Через 4,5 ч после нанесения травмы животным вводили Evans Blue внутривенно, который затем циркулировал в кровотоке в течение 30 мин. Затем животных забивали, мозг извлекали для анализа на проникающую способность красителя Evans Blue. Количество накопленного Evans Blue в мозгу животных, которым вводили солевой раствор, принимали за 100%. У животных, которым вводили МК801, наблюдалось 82% красителя (по сравнению с животными, которым вводили солевой раствор), что свидетельствует о все еще значительной проникающей способности (фиг.3). Существенное отличие наблюдалось у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, где наблюдалось существенное снижение проникающей способности краситетеля Evans Blue (18%). Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение значительно снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера и образование связанного с указанной проницаемостью отека (фиг.3). Как и ожидалось, у не травмированных животных (фиктивная травма) не наблюдается значительного накопления Evans Blue в ткани мозга.
И наконец, следует отметить, что антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, характеризуется рядом общих действий на животных, которые положительно сказываются на их состоянии. После введения упомянутого антагониста рецептора NK-1 у животных наблюдался более стабильный характер дыхания по сравнению с животными, которым вводили солевой раствор и МК801. Действительно, после нанесения травмы животных, которым вводили указанный антагонист рецептора NK-1, можно значительно раньше отключать от дыхательного аппарата по сравнению с животными двух других групп. Такую стабильность дыхания у животных с травмой головного мозга можно объяснить за счет как центрального действия на процесс дыхания, так и за счет снижения образования отека легких в присутствии упомянутого антагониста рецептора NK-1. Полученные результаты ясно свидетельствуют о том, что антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифтор-метилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, стабилизирует дыхание и может снизить образование отека легких.
У всех животных после травмы головного мозга наблюдались пониженное исследовательское поведение и снижение рефлекса ухода за поверхностью тела, что свидетельствовало о посттравматической депрессии. Исследовательское поведение и рефлекс чистки у животных, которым вводили антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, практически не отличались от нетравмированных животных. Хотя механизм действия неизвестен, можно предположить, что эффект опосредован воздействием на центральную нервную систему, поскольку такое улучшение не наблюдается у антагонистов рецептора NK-1 с ограниченной проницаемостью в ЦНС. Таким образом, антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, можно использовать для снижения посттравматической депрессии после травмы головного мозга.
Суммируя описанные выше результаты, следует отметить, что антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, может снижать смертность, а также недостаточность двигательной активности и познавательной способности после травмы головного мозга. Тем не менее, как установлено ранее (Международная заявка PCT/AUO 1/00046), нейропротективное действие антагониста рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифтор-метилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамида, можно усилить при добавлении фармакологических доз магния в раствор для внутривенного введения. Следовательно, для усиления нейропротективного действия антагонист рецептора NK-1, N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид, предпочтительно вводят совместно с фармакологическими дозами солей магния (100-100 мг/кг).
Claims (9)
1. Применение антагониста рецептора NK-1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I)
где R означает водород, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси, галоген или трифторметил, R1 означает водород или галоген, или
R и R1 вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-,
R2 и R2' каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, трифторметил, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси или циано, или
R2 и R2' вместе могут означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда (С1-С7)алкил, галоген или (С1-С7)алкокси,
R3 если встречается дважды, оба остатка независимо друг от друга означают водород, (С1-С7)алкил, или, если встречается дважды, оба остатка вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу,
R4 означает (А) водород, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(С1-С7)алкил, -N(R5)S(O)2-фенил, -N-CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, циклическую группу, содержащую третичный амин
или группу
R5 оба независимо друг от друга означают водород, С3-С6циклоалкил, бензил, фенил или (С1-С7)алкил,
R6 означает водород, гидрокси, (С1-С7)алкил, -(СН2)nСОО-(С1-С7)алкил, -N(R5)-CO-(С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С7)алкил, циано, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO или пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, необязательно связанную через алкиленовую группу,
Х означает -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -O(CH2)n-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- или -N(R5)(CH2)m-,
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
m равно 1 или 2,
и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Применение по п.1, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I), в котором Х означает -C(O)N(R5)-, a R5 означает метил, этил или циклопропил.
3. Применение по п.2, где соединение выбирают из группы, включающей
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-хлорфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-трифторметилфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-фторфенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-(2-метоксифенил)никотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-фенилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-этил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-циклопропил-4-орто-толилникотинамид,
N-[1-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дифторбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-дихлорбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2'-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-2-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нафталин-1-илникотинамид,
этиловый эфир (4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-орто-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2'] бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[метил-(2-мбрфолин-4-илэтил)амино]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-цианометилпиперазин-l-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-[1,2,4] оксадиазол-3-илметилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-4-орто-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формалпиперазин-1-ил)-К-метил-4-орто-толилникотинамид и
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-орто-толилникотинамид,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
4. Применение по п.2, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой соединение общей формулы (I), в котором Х означает -N(R5)-C(O)-, a R5 означает водород или метил.
5. Применение по п.4, где соединение выбирают из группы, включающей
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(4-орто-толилпиридин-3-ил)пропионамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3 -ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-{6-[метил(2-морфолин-4-илэтил)амино] -4-орто-толилпиридин-3-ил}изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-диметиламинопиридин-3-ил] изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-пиперазин-1-ил-4-орто-толилпиридин-3 -ил)изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-4-орто-толилпиридин-3-ил}N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)ацетамид и
[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропил]-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил] метиламин, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
6. Применение по п.2, где соединение выбирают из группы, включающей
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-орто-толил-6-[1,2,4]триазол-1-илникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-метил-4-орто-толилникотинамид,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-гидрокси-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-гидроксиэтокси)-4'-орто-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
(R)-N(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-4-орто-толилникотинамид и
(3,5 -бис-трифторметилбензил)метиламид 4'-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
7. Применение по п.4, где соединение выбирают из группы, включающей
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2-гидроксиэтиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(2,3-дигидро[1,4]оксазин-4-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил] -N-метилизобутирамид,
N-(6-ацетиламино-4-орто-толилпиридин-3-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
N-[6-(ацетилметиламино)-4-орто-толилпиридин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты,
(5-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]метиламино}-4-орто-толилпиридин-2-ил)метиламид циклопропанкарбоновой кислоты,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-имидазол-1-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид и
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтиламино)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
8. Применение по п.1, где антагонист рецептора NK-1 представляет собой 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
9. Применение по п.1, где, кроме того, обеспечивается фармакологическая доза магния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01116812.7 | 2001-07-10 | ||
| EP01116812 | 2001-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004102397A RU2004102397A (ru) | 2005-04-20 |
| RU2304435C2 true RU2304435C2 (ru) | 2007-08-20 |
Family
ID=8178001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004102397/15A RU2304435C2 (ru) | 2001-07-10 | 2002-07-03 | Применение антагонистов рецептора nk-1 для лечения черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030083345A1 (ru) |
| EP (2) | EP1406618A2 (ru) |
| JP (1) | JP2004536119A (ru) |
| KR (1) | KR100589106B1 (ru) |
| CN (1) | CN100346789C (ru) |
| AR (1) | AR037008A1 (ru) |
| AU (1) | AU2002328837B2 (ru) |
| BR (1) | BR0210893A (ru) |
| CA (1) | CA2451566C (ru) |
| GT (1) | GT200200143A (ru) |
| HK (1) | HK1068266A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20031071A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0401210A3 (ru) |
| IL (1) | IL159350A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04000278A (ru) |
| NO (1) | NO332847B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ530107A (ru) |
| PA (1) | PA8549901A1 (ru) |
| PE (1) | PE20030238A1 (ru) |
| PL (1) | PL211246B1 (ru) |
| RU (1) | RU2304435C2 (ru) |
| UY (1) | UY27374A1 (ru) |
| WO (1) | WO2003006016A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200400138B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2487120C2 (ru) * | 2007-04-16 | 2013-07-10 | Грюненталь Гмбх | Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE400556T1 (de) * | 2000-07-14 | 2008-07-15 | Hoffmann La Roche | N-oxide als nk1-rezeptorantagonistenprodrugs von 4-phenylpyridinderivaten |
| NZ544244A (en) * | 2003-07-03 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia |
| GB0410215D0 (en) * | 2004-05-07 | 2004-06-09 | Lescroart Pol | Nerve damage |
| CA2572645C (en) | 2004-07-06 | 2011-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing carboxamide derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists |
| US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
| EP1856052B1 (en) * | 2005-02-22 | 2009-09-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Nk1 antagonists |
| EP1855655A2 (en) | 2005-02-25 | 2007-11-21 | F. Hoffmann-Roche AG | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| PL1863767T3 (pl) * | 2005-03-23 | 2009-08-31 | Helsinn Healthcare Sa | Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów |
| EP3696174A1 (en) | 2005-11-08 | 2020-08-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
| US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
| CN101687842B (zh) | 2007-05-09 | 2013-03-06 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Cftr调节剂 |
| KR20100055430A (ko) * | 2007-07-19 | 2010-05-26 | 애들레이드 리서치 앤드 이노베이션 피티와이 리미티드 | 두개내압 감소 방법 |
| CN103626744B (zh) | 2007-12-07 | 2016-05-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 |
| LT2639223T (lt) | 2007-12-07 | 2017-06-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cikloalkilkarboksiamido-piridino benzenkarboksirūgščių gamybos būdas |
| ES2647531T3 (es) | 2008-02-28 | 2017-12-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR |
| GB0808747D0 (en) * | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| WO2011127241A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
| EP3016657B1 (en) * | 2013-07-02 | 2019-06-26 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-ii |
| RU2016103099A (ru) * | 2013-07-02 | 2017-08-07 | Юстрэлиз Фармасьютикалз Лимитед (Трейдинг Эз Пресшура Нейро) | Способ предотвращения и/или лечения хронической травматической энцефалопатии - i |
| WO2015000035A1 (en) * | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iv |
| KR20160078997A (ko) | 2013-11-08 | 2016-07-05 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 카복시메틸피페리딘 유도체 |
| KR102280372B1 (ko) | 2013-11-12 | 2021-07-22 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법 |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| CN107110831B (zh) | 2014-11-18 | 2020-02-21 | 弗特克斯药品有限公司 | 进行高通量试验高效液相色谱的方法 |
| MX2020008138A (es) | 2018-02-02 | 2020-10-19 | Eustralis Pharmaceuticals Ltd Trading As Pressura Neuro | Formulaciones parentales y usos de estas. |
| KR101970099B1 (ko) * | 2018-02-07 | 2019-04-17 | 한국과학기술연구원 | 척수 손상의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102005019B1 (ko) * | 2018-04-04 | 2019-07-31 | 한국과학기술연구원 | 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 |
| AU2020337177A1 (en) * | 2019-08-23 | 2022-04-07 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Therapeutic methods and uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4745123A (en) * | 1986-02-18 | 1988-05-17 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents |
| IL111002A (en) * | 1993-09-22 | 1998-09-24 | Glaxo Group Ltd | History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| US6175013B1 (en) * | 1994-06-10 | 2001-01-16 | Eli Lilly And Company | Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists |
| US5607947A (en) * | 1995-02-21 | 1997-03-04 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists |
| IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| JP2002506459A (ja) * | 1997-06-27 | 2002-02-26 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用 |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| PT1157005E (pt) * | 1999-02-24 | 2005-02-28 | Hoffmann La Roche | Derivados de 3-fenilpirina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1 |
| EP1394150B1 (en) * | 1999-02-24 | 2011-01-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists |
| GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| TR200302077T4 (tr) * | 1999-11-29 | 2004-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-Bis-Trifluorometil-fenil)-N-metil-N- (6-morfonil-4-il-4-O-tolil-piridin-3-il)- izobütiramit |
| AUPQ514600A0 (en) * | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
-
2002
- 2002-07-02 US US10/187,587 patent/US20030083345A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-03 HU HU0401210A patent/HUP0401210A3/hu unknown
- 2002-07-03 WO PCT/EP2002/007323 patent/WO2003006016A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-03 RU RU2004102397/15A patent/RU2304435C2/ru active
- 2002-07-03 MX MXPA04000278A patent/MXPA04000278A/es active IP Right Grant
- 2002-07-03 CA CA2451566A patent/CA2451566C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 EP EP02764617A patent/EP1406618A2/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 EP EP05017203A patent/EP1621195A3/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 CN CNB028135423A patent/CN100346789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 NZ NZ530107A patent/NZ530107A/en unknown
- 2002-07-03 PL PL369535A patent/PL211246B1/pl unknown
- 2002-07-03 AU AU2002328837A patent/AU2002328837B2/en not_active Expired
- 2002-07-03 IL IL15935002A patent/IL159350A0/xx unknown
- 2002-07-03 JP JP2003511822A patent/JP2004536119A/ja active Pending
- 2002-07-03 KR KR1020047000395A patent/KR100589106B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-03 BR BR0210893-3A patent/BR0210893A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 PA PA20028549901A patent/PA8549901A1/es unknown
- 2002-07-08 PE PE2002000610A patent/PE20030238A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-08 AR ARP020102546A patent/AR037008A1/es unknown
- 2002-07-09 UY UY27374A patent/UY27374A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-09 GT GT200200143A patent/GT200200143A/es unknown
-
2003
- 2003-12-22 HR HR20031071A patent/HRP20031071A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-07 NO NO20040057A patent/NO332847B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 ZA ZA2004/00138A patent/ZA200400138B/en unknown
-
2005
- 2005-01-17 HK HK05100430A patent/HK1068266A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-05 US US11/481,216 patent/US20060247240A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-21 US US12/886,691 patent/US20110053954A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2487120C2 (ru) * | 2007-04-16 | 2013-07-10 | Грюненталь Гмбх | Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2304435C2 (ru) | Применение антагонистов рецептора nk-1 для лечения черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани | |
| AU2002328837A1 (en) | Use of NK-1 receptor antagonists with pyridinic structure, for the treatment of brain, spinal or nerve injury | |
| DE69532118T2 (de) | Neue starke induktoren der terminalen differenzierung und verfahren für ihre verwendung | |
| TWI684450B (zh) | 猝倒症之治療 | |
| DE60210760T2 (de) | Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie | |
| US10195213B2 (en) | Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease | |
| KR20010021865A (ko) | 카파 작용제 항소양성 약학적 조성물 및 이를 이용한소양증의 치료 방법 | |
| JP2004518653A (ja) | 不安障害を治療する方法 | |
| JP4885455B2 (ja) | 抗偏頭痛剤として有用なα−アミノアミド誘導体 | |
| JP2018538354A (ja) | Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法 | |
| KR20040014459A (ko) | 탈수초성 질병 또는 상태의 치료방법 | |
| KR20010021854A (ko) | 말초 작용성 항소양성 아편제 | |
| TW200934478A (en) | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders | |
| EA015483B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
| ES2339021T3 (es) | Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios. | |
| KR20120103557A (ko) | 파킨슨씨병 치료용 조성물 및 치료방법 | |
| US20130245047A1 (en) | Compositions for treating cancer-related fatigue and methods of screening thereof | |
| TWI303991B (en) | Use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of brain,spinal or nerve injury | |
| MXPA06006685A (es) | Uso de gaboxadol para tratar el insomnio. | |
| TW201410241A (zh) | 針對胃食道逆流症的藥劑 | |
| WO2018075574A1 (en) | Mast cell stabilizers for treatment of chronic inflammatory conditions | |
| ES2289494T3 (es) | Utilizacion de derivados de piridin-2-il-metilamina para el tratamiento de los sintomas del dolor cronico de origen neuropatico o psicogeno. | |
| CA2407914A1 (en) | Use of benzamide derivatives for the treatment of high ocular tension and glaucoma | |
| AU7935001A (en) | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |