KR20050044714A - 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법 - Google Patents

선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050044714A
KR20050044714A KR1020047008659A KR20047008659A KR20050044714A KR 20050044714 A KR20050044714 A KR 20050044714A KR 1020047008659 A KR1020047008659 A KR 1020047008659A KR 20047008659 A KR20047008659 A KR 20047008659A KR 20050044714 A KR20050044714 A KR 20050044714A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nhcoch
nhcor
halogen
conhr
nhso
Prior art date
Application number
KR1020047008659A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100767317B1 (ko
Inventor
스테이너미첼에스.
베버카카렌에이.
돌턴제임스티.
밀러듀앤디.
Original Assignee
지티엑스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지티엑스, 인코포레이티드 filed Critical 지티엑스, 인코포레이티드
Publication of KR20050044714A publication Critical patent/KR20050044714A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100767317B1 publication Critical patent/KR100767317B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 1) 근소모성 장애 환자의 치료 방법; 2) 환자의 근소모성 장애의 예방 방법; 3) 근소모성 장애 환자의 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소 방법; 4) 근소모성 장애 환자의 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법; 및/또는 5) 근소모성 장애 환자의 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법을 제공한다.

Description

선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료 방법 {TREATING MUSCLE WASTING WITH SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 근소모성 장애(muscle wasting disorder)의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 (selective androgen receptor modulator; SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 근소모성 장애 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모(muscle wasting) 발병의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법에 관한 것이다.
근소모란 근육량(muscle mass)의 점진적 감소, 및/또는 운동을 통제하는 골격근 또는 수의근, 심장을 통제하는 심근(심근병증), 및 평활근을 포함하는 근육의 점진적 약화 및 퇴행(degeneration)을 일컫는다. 만성 근소모는 근육량의 점진적 감소, 근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 하는 만성적인 증상(즉, 장기간에 걸쳐 지속되는 증상)이다.
근소모 시 발생하는 근육량 감소는 이화작용(catabolism)에 의한 근육 단백질의 분해를 특징으로 할 수 있다. 단백질 이화작용은 비정상적 고속 단백질 분해, 비정상적 저속 단백질 합성, 또는 이들이 조합된 현상으로 인하여 발생한다. 높은 수준의 단백질 분해 또는 낮은 수준의 단백질 합성에 의해 유발되는 근육 단백질 이화작용은 근육량 감소 및 근소모를 초래한다.
근소모는 만성적인 신경병성(neurological), 유전성, 또는 감염성 병리상태(pathology), 질환(illness), 질병(disease), 또는 증상(condition)과 관련이 있다. 이러한 것에는 뒤센느 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy) 및 근육긴장성 이영양증(Myotonic Dystrophy)과 같은 근이영양증; 포스트-폴리오 근위축증(Post-Polio Muscle Atrophy; PPMA)과 같은 근위축증; 심장 카켁시아 (Cachexia), AIDS 카켁시아 및 암 카켁시아와 같은 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 암, 말기 신부전(end stage Renal failure), 사르코페니아(Sarcopenia), 기종(Emphysema), 골연화증(Osteomalacia), HIV 감염, AIDS, 및 심근증 (Cardiomyopathy)이 포함된다.
또한, 기타 환경 및 조건도 근소모과 관련이 있으며, 이를 유발할 수 있다. 이러한 것에는 만성적인 하부 요통(chronic lower back pain), 고령(advanced age), 충주신경계(CNS) 상해(injury), 말초 신경 상해, 척수 상해, 화학적 상해, 중추신경계(CNS) 손상(damage), 말초 신경 손상, 척수 손상, 화학적 손상, 화상, 다리 고정 시에 발생하는 불사용 탈조건화(disuse deconditioning), 질환 또는 상해로 인한 장기 입원, 및 알코올 중독이 포함된다.
온전한 안드로겐 수용체(AR) 신호화 경로(signalling pathway)는 골격근의 적절한 발달에 중요하다. 나아가, 온전한 AR-신호화 경로는 순수 근육량(lean muscle mass), 근육 강도 및 근육 단백질 합성을 증대시킨다.
근소모는, 약화되지 않은 상태로 유지되는 경우, 건강상의 위험한 결과를 초래할 수 있다. 예를 들면, 근소모 시 발생하는 변화는 개인의 건강에 유해한 물리적 상태의 약화를 초래할 수 있으며, 이는 불완전 골절(infraction)에 대한 감수성 증가 및 성능 빈약으로 이어진다. 또한, 근소모는 카켁시아 및 AIDS를 가지는 개체에 있어 사망 및 발병의 강력한 예후이다. 근소모, 특히 만성 근소모를 예방 및 치료하기 위한 기초과학 및 임상 수준에서의 혁신적인 접근이 절실히 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키는 것에 관한 것이다.
도 1: 암컷 래트의 교근(masseter muscle) 유래의 MHC II b mRNA 발현에 대한 안드로겐의 효과. A) 내재적(internal) 대조군 18S mRNA(488 bp)가 처리된 1.2% 아가로스 겔 상에 용해된 MHC II b 전사체(590 bp); B) 대조군(C. 약물 비처리), 테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate; TP), 및 화합물 V의 히스토그램 분석
도 2: 마이오신 중쇄(MHC) II b mRNA 발현에 대한 테스토스테론 프로프리오네이트(proprionate) 및 화합물 V의 효과. 온전한 수컷 Sprague-Dawley 래트에게 플라시보, 테스토스테론 프로피오네이트(5 mg/kg/day), 또는 화합물 V(1 mg/kg/day)를 처리하였다. 히스토그램은 교근(상부) 및 비복근(Gastrocnemius muscle)(하부) 내에서의 MHC II b mRNA 발현에 대한 화합물 V의 효과를 나타낸다.
도 3: 래트에서의 화합물 V 및 VI의 안드로겐 및 이화작용 활성. 정상적인 고환 기능을 가지는(외과적 조작을 가하지 않은) 수컷 래트를 비처리하거나(온전한), 화합물 V(0.5mg/day), 화합물 VI(0.5 mg/day), 또는 테스토스테론 프로프리오네이트(TP, 0.5 mg/day)로 처리하고, 안드로겐-반응성 조직(전립선-A, 정낭-B, 및 항문 기근-C)의 중량을 측정하였다.
도 4: 래트에서의 화합물 V 및 VI의 안드로겐 및 이화작용 활성. 한쪽 고환을 절제 시술한(반-고환 절제 시술된) 수컷 래트를 비처리하거나(온전한), 비히클(PEG 300) 단독으로 처리하거나, 화합물 V(0.5 mg/day), 화합물 VI(0.5 mg/day), 또는 테스토스테론 프로프리오네이트(TP, 0.5 mg/day)로 처리하고, 안드로겐-반응성 조직(전립선-A, 정낭-B, 및 항문 기근-C)의 중량을 측정하였다.
도 5: 래트에서의 화합물 V 및 VI의 안드로겐 및 이화작용 활성. 양쪽 고환을 절제 시술한(거세된) 수컷 래트를 비처리하거나(온전한), 비히클(PEG 300) 단독으로 처리하거나, 화합물 V(0.5 mg/day), 화합물 VI(0.5 mg/day), 또는 테스토스테론 프로프리오네이트(TP, 0.5 mg/day)로 처리하고, 안드로겐-반응성 조직(전립선-A, 정낭-B, 및 항문 기근-C)의 중량을 측정하였다.
도 6: 투여량 반응 곡선. 래트를 비처리하거나(온전한), 0.1, 0.3, 0.5, 0.75 및 1.0 mg/day의 화합물 V, 화합물 VI, 또는 테스토스테론 프로프리오네이트(TP)로 처리하고, 안드로겐-반응성 조직(전립선-A, 정낭-B, 및 항문 기근-C)의 중량을 측정하였다. 결과는 온전한 대조군에 대한 백분율로서 나타내었다.
도 7: 래트에서의 화합물 VI-IX의 투여량 반응 곡선. 래트를 비처리하거나, 0.1, 0.3, 0.5, 0.75 및 1 mg/day의 화합물 VI(A), 화합물 VII(B), 화합물VIII(C) 또는 화합물 IX(D)로 처리하고, 안드로겐-반응성 조직(전립선, 정낭, 및 항문 기근)의 중량을 측정하였다.
도 8: 래트에서의 화합물 X의 투여량 반응 곡선. 거세된 래트를 비처리하거나(대조군), 0.1, 0.25, 0.5, 0.75 및 1 mg/day의 화합물 X로 처리하고, 안드로겐-반응성 조직(전립선, 정낭, 및 항문 기근)의 중량을 측정하였다. "온전한"은 정상적인 고환 기능을 가지는(외과적 조작을 가하지 않은) 수컷 래트를 나타낸다.
도 9: 래트에서의 화합물 XI 및 XII의 안드로겐 및 이화작용 활성. 양쪽 고환을 절제 시술한(거세된) 수컷 래트를 비처리하거나(온전한), 비히클(PEG 300) 단독으로 처리하거나, 1 mg/day의 화합물 XI 또는 화합물 XII로 처리하고, 안드로겐-반응성 조직(전립선-A, 정낭-B, 및 항문 기근-C)의 중량을 측정하였다. "온전한"은 정상적인 고환 기능을 가지는(외과적 조작을 가하지 않은) 수컷 래트를 나타낸다.
발명의 개요
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 1) 근소모성 장애 개체의 치료 방법; 2) 개체의 근소모성 장애의 예방 방법; 3) 근소모성 장애 개체의 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소 방법; 4) 근소모성 장애 개체의 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법; 및/또는 5) 근소모성 장애 개체의 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법을 제공한다.
따라서, 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 치료 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에 있어서의 근소모성 장애의 예방 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법을 제공한다.
일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(I)의 화합물이다:
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이다.
다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(II)의 화합물이다:
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 할로겐, 즉 F, Cl, Br, 또는 I인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다.
다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH 3인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다.
또 다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(III)의 화합물이다:
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및
B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및
여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, SR,
또는 이고;
Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, 또는 SR이고;
W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO이다.
또 다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(IV)의 화합물이다:
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
또는
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수이다.
또 다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식으로 나타내진다:
또는
일면에 있어서, 상기 투여 단계는 SARM 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일면에 있어서, 상기 근소모성 장애는 병리상태, 질환, 질병 또는 증상에 기인한다. 다른 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 만성이다. 다른 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 유전성이다. 다른 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 신경병성이다. 다른 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 감염성이다.
또 다른 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 근이영양증, 근위축증, X-연관성 척수-연수 근위축증(SBMA), 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 암, 말기 신부전, 사르코페니아, 기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증이다.
또 다른 일면에 있어서, 상기 근소모성 장애는 노화-관련(age-associated) 근소모성 장애 또는 불사용 탈조건화-관련 근소모성 장애이거나, 또는 만성 하부 요통; 화상; 중추 신경계(CNS) 상해 또는 손상; 말초 신경 상해 또는 손상; 척수 상해 또는 손상; 화학적 상해 또는 손상; 또는 알코올 중독에 기인한다. 다른 일면에 있어서, 상기 근소모성 장애는 만성 근소모성 장애이다.
본 발명은 근소모에 기인하는 근육 손실을 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소시키는 안전하고 효과적인 방법을 제공하며, 근소모성 장애 개체, 예를 들어 만성 근소모성 장애 개체를 치료하는 데에 특히 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 1) 근소모성 장애 개체의 치료 방법; 2) 개체의 근소모성 장애의 예방 방법; 3) 근소모성 장애 개체의 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소 방법; 4) 근소모성 장애 개체의 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법; 및/또는 5) 근소모성 장애 개체의 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법을 제공한다.
따라서, 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 치료 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 근소모성 장애의 예방 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근소모성 장애 개체의 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법을 제공한다.
선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)
선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)는, 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드의 안드로겐 활성 및 이화작용 활성을 나타내는 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 제제(ARTA)의 한 부류이다. 이러한 신규한 제제는 수컷류에 대해서는, 성기능장애(sexual dysfunction), 감소된 성욕, 발기 기능장애, 생식샘 저하증(hypogonadism), 사르코페니아, 골감소증(osteopenia), 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모(hair loss), 비만, 양성(benign) 전립선 과다형성증(hyperplasia) 및/또는 전립선암과 같은 각종 호르몬-관련 증상의 치료에 유용하다. 나아가, SARM은 경구 테스토스테론 대체 요법 및 전립선암의 촬영에 유용하다. 또한, SARM은 암컷류에 대해서는, 성기능장애, 감소된 성욕, 감소된 성욕, 발기 기능장애, 생식샘 저하증, 사르코페니아, 골감소증, 골다공증, 인지능 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모(hair loss), 비만, 자궁내막증(endometriosis), 유방암, 자궁암, 및 난소암을 포함하는 각종 호르몬-관련 증상의 치료에 유용하다.
일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(I)의 화합물이다:
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 G가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 F인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 T가 OH인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다.
다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(II)의 화합물이다:
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 F인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 할로겐, 즉 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다.
다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH 3인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물이다.
또 다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(III)의 화합물이다:
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및
B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
및
여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, SR,
또는 이고;
Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, 또는 SR이고;
W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 G가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 T가 OH인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q1이 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q1이 F인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다.
치환기 Z 및 Y는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "A 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다.
치환기 Q1 및 Q2는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "B 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q2는 H이다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Q2는 H이다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q1은 NHCOCH3이면서 B 고리의 파라 위치에 존재하며, 치환기 Q2는 H이다.
또 다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(IV)의 화합물이다:
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
또는
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 G가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 F인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 T가 OH인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q는 F이고, R2는 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q는 F이고, R2는 Cl인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다.
치환기 Z, Y, 및 R3은 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "A 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다.
치환기 Q 및 R2는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "B 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 NHCOCH3이면서 B 고리의 파라 위치에 존재한다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 정수 m 및 n이 1 이상인 경우, 치환기 R2 및 R3은 하나의 특정 치환기로 제한되지 않으며, 상술한 치환기들의 임의의 조합체일 수 있다.
다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식(V)의 화합물이다:
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
또 다른 일면에 있어서, 1) 근소모성 장애의 치료; 2) 근소모성 장애의 예방; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제에 효과적인 상기 SARM 화합물은 하기 구조식의 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물이다:
또는
본원에서, 본 발명의 SARM 화합물의 치환기 R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH로서 정의된다.
"알킬" 기란 직쇄, 분지쇄, 및 환형 알킬기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 일면에 있어서, 알킬기는 1-12개의 탄소를 함유한다. 다른 일면에 있어서, 알킬기는 1-7개의 탄소를 함유한다. 다른 일면에 있어서, 알킬기는 1-6개의 탄소를 함유한다. 다른 일면에 있어서, 알킬기는 1-4개의 탄소를 함유한다. 알킬기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오, 및 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"알케닐" 기란 하나 이상의 이중결합을 가지는 직쇄, 분지쇄, 및 환형 기를 포함하는 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐기는 이중결합을 1개, 2개, 3개, 또는 그 외의 개수로 함유할 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등이 있다. 알케닐기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"할로알킬" 기란 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된, 상술한 알킬기를 의미한다. .
"아릴" 기란 적어도 하나의 카르보사이클릭(carbocyclic) 방향족 기 또는 헤테로사이클릭 방향족 기를 가지는 방향족 기를 의미하는 것으로서, 이는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 및 티오 또는 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 아릴 고리의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 등이 있다.
"하이드록실" 기란 OH기를 의미한다. 당업자라면, 본 발명의 화합물에서 T가 OR인 경우, R이 OH가 아니라는 점을 이해할 것이다. 할로기란 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"아릴알킬" 기란 아릴에 결합된 알킬을 의미하는 것으로서, 이때 알킬 및 아릴은 상기에 정의된 바와 같다. 아릴알킬기의 예로는 벤질기가 있다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명은 근소모성 장애의 치료/예방을 위한, SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM의 이성체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM의 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM의 약학적 산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서, "이성체"란 용어는, 이에 한정되지는 않으나, 광학(optical) 이성체 및 유사체, 구조(structural) 이성체 및 유사체, 배위(conformational) 이성체 및 유사체 등을 포함한다.
일면에 있어서, 본 발명은 SARM 화합물의 다양한 광학 이성체의 사용을 포함한다. 당업자는, 본 발명의 SARM 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 SARM은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있고, 분리될 수 있다. 일부 화합물들은 동질이상(polymorphism) 형태로 나타난다. 본 발명은 라세미형, 광학 활성형, 동질이상형, 또는 입체이성형(stereoisomeric), 또는 이들의 혼합 형태를 포함하는 것으로 이해되며, 이들 형태는 본원에 기재된 안드로겐-관련 증상의 치료에 유용한 특성을 갖는다. 일면에 있어서, 상기 SARM은 순수한 (R)-이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 순수한 (S)-이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 (R)-이성체와 (S)-이성체의 혼합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 (R)-이성체 및 (S)-이성체를 등량으로 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학 활성형을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 재결정화 기법에 의한 라세미형의 분리, 광학 활성 출발물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리).
본 발명은 아미노-치환 화합물과 유기 및 무기 산, 예를 들어 시트르산 및 염산의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 아미노 치환기의 N-산화물을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 페놀계 화합물로부터 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 처리에 의해 제조될 수 있다. 또한, 페놀계 화합물의 에스테르는 지방족 및 방향족 카르복시산, 예를 들어, 아세트산 및 벤조산 에스테르를 이용해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 유도체를 포함한다. "유도체"란 용어는, 이에 제한되지는 않으나, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함한다. 또한, 본 발명은 SARM 화합물의 수화물을 포함한다. "수화물"이란 용어는, 이에 제한되지는 않으나, 반수화물(hemihydrate), 일수화물(monohydrate), 이수화물(dihydrate), 삼수화물(trihydrate) 등을 포함한다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 대사산물을 포함한다. "대사산물"이란 용어는 대사 또는 대사과정에 의해 다른 물질로부터 생성된 임의의 물질을 의미한다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 약학적 산물을 포함한다. "약학적 산물"이란 용어는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 용도에 적합한 조성물(약학적 조성물)을 의미한다.
선택적 안드로겐 조절자 화합물의 생물학적 활성
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명의 SARM 화합물은 본원에 정의된 근소모성 장애 발병의 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소에 유용하다. 온전한 안드로겐 수용체(AR) 신호화 경로(signalling pathway)는 골격근의 적절한 발달에 중요하다. 나아가, 온전한 AR-신호화 경로는 순수 근육량, 근육 강도, 및 근육 단백질 합성을 증대시킨다.
근육은 주로 힘의 공급원으로서 기능하는 신체의 조직이다. 신체 근육의 유형에는 다음과 같은 것들이 있다: a) 골격근 - 신체의 사지 및 내부 영역의 운동을 담당하는 근육; b) 심근 - 심장 근육; 및 c) 평활근 - 동맥벽 및 창자벽에 존재하는 근육.
본원에서 소모성 증상 또는 장애는, 적어도 부분적으로 신체, 기관 또는 조직의 양을의 비정상적인 점진적 감소를 특징으로 하는 증상 또는 장애로서 정의된다. 소모성 증상은, 예를 들면 암과 같은 병리상태의 결과로서 발생할 수도 있고, 예를 들어 장기간의 침상 생활 시 또는 예를 들어 석고붕대(cast)로 다리를 고정한 경우에 발생할 수 있는 불사용 탈조건화와 같은 생리적 또는 대사적 상태에 기인할 수 있다. 소모성 증상은 노화와도 관련이 있을 수 있다. 소모성 증상 시 발생하는 체중 감소는 전체적인 체중 감소, 또는 조직 단백질 감소로 인한 골질량이나 근육량 감소와 같은 기관 중량 감소를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 "근소모" 또는 "근육 소모"는 근육량의 점진적 감소, 및/또는 운동을 통제하는 골격근 또는 수의근, 심장을 통제하는 심근(심근병증), 및 평활근을 포함하는 근육의 점진적 약화 및 퇴행을 일컫는다. 일면에 있어서, 근소모성 증상 또는 장애는 만성 근소모성 증상 또는 장애이다. "만성 근소모"은 근육량의 점진적 감소, 근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 하는 만성적인 증상(즉, 장기간에 걸쳐 지속되는 증상)이다.
근소모 시 발생하는 근육량 감소는 이화작용에 의한 근육 단백질 파괴 또는 분해를 특징으로 할 수 있다. 단백질 이화작용은 비정상적 고속 단백질 분해, 비정상적 저속 단백질 합성, 또는 이들의 조합 현상으로 인하여 발생한다. 높은 수준의 단백질 분해 또는 낮은 수준의 단백질 합성에 의해 유발되는 근육 단백질 이화작용 또는 고갈은 근육량 감소 및 근소모를 초래한다. "이화"이란 용어는 당업계에 통상적으로 주지된 의미로서, 구체적으로 대사작용의 에너지 연소 형태(energy burning form)를 의미한다.
근소모는 병리상태, 질병, 증상 또는 장애의 결과로서 발생할 수 있다. 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 만성이다. 다른 일면에 있어서, 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 유전성이다. 다른 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 신경병성이다. 다른 일면에 있어서, 상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상은 감염성이다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물이 투여되는 병리상태, 질병, 증상 또는 장애는 직접적으로 혹은 간접적으로 근육량 감소(즉 손실), 즉 근소모성 장애를 유발하는 것이다.
이러한 것에는, 이에 제한되지는 않으나, 근이영양증, 근위축증, 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 암, 말기 신부전, 사르코페니아, 기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증이 포함된다.
다른 일면에 있어서, 상기 근소모성 장애는 엔테로바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 개체포진(herpes zoster), HIV, 트리파노소마증(trypanosomiasis), 인플루엔즈(influenze), 콕새키(coxsacke), 감염성 단구증가증(mononucleosis), 리케차(Rickettsia), 트리치넬라(Trichinella), 또는 주혈흡충병(Schistosomiasis)과 같은 감염성 질병에 기인한다.
근이영양증은 운동을 통제하는 골격 또는 수의근의 점진적 약화 및 퇴행을 특징으로 하는 유전적 질병이다. 심장의 근육 및 그 외 일부 불수의근 또한 이러한 몇몇 형태의 근이영양증에 영향을 받는다. 근이영양증의 주요 형태로는 다음과 같은 것들이 있다: 뒤센느 근이영양증, 근육긴장성 이영양증, 뒤센느 근이영양증, 베케르(Becker) 근이영양증, 사지연결근 이영양증(Limb-girdle Muscular Dystrophy), 얼굴어깨위팔근 이영양증(Facioscapulhumeral Muscular Dystrophy), 선천성(Congenital) 근이영양증, 눈인두근 이영양증(Oculopharyngeal Muscular Dystrophy), 말단(Distal) 근이영양증, 및 에머리-크레이퓨스(Emery-Dreifuss) 근이영양증.
근이영양증은 모든 연령의 사람에게서 발생할 수 있다. 처음 몇몇 형태는 유야 및 소아에게서 뚜렷하나, 나머지는 중년 이후에는 나타나지 않는다. 뒤센느 근이영양증은 소아에게 영향을 주는 근이영양증의 가장 보편적인 형태이다. 근육긴장성 근이영양증은 성인의 경우 가장 보편적인 형태의 근이영양증이다.
근위축증은 근육의 소비 또는 축소 및 근육량의 감소를 특징으로 한다.
예를 들면, 포스트-폴리오 근위축증은 포스트-폴리오 증후군(PPS)의 일부로서 발생하는 근소모가다. 상기 위축증은 근육의 약화, 피로, 및 통증을 수반한다.
다른 유형의 근위축증으로는 X-연관성 척수-연수 근위축증(SBMA, 케네디병(Kennedy's Disease)이라고도 알려짐)이 있다. 상기 질병은 X 염색체 상의 안드로겐 수용체 유전자의 결함에서 비롯되며, 수컷류에만 영향을 주며, 성인기에 발병한다. 상기 질병의 일차적인 원인은 안드로겐 수용체 돌연변이이기 때문에, 안드로겐 대체(replacement)는 현재 치료 전략이 아니다.
안드로겐 무감응(insensitivity)을 극복하고자 하는 소망으로, 안드로겐의 수준을 상승시키고 이화작용 효과를 제공하기 위하여, 외인성(exogenous) 테스토스테론 프로피오네이트를 수여하는 연구가 진행중이다. 그러나 여전히, 보충(supplementation)을 위하여 생리적 수준 이상의 테스토스테론을 사용하는 데에는 제한이 있고, 그 외의 심각한 합병증이 수반될 수 있다.
카켁시아는 질병 또는 질환의 부작용에 의하여 초래되는 체중 감소 및 약화이다. 심장 카켁시아, 즉 심근과 골격근의 근육 단백질 소모는 충혈성 심부전(congestive heart failure)을 특징으로 한다. 암 카켁시아는 고형 종양 및 혈액학적 악성 질환(hematological malignancies) 개체에서 발생하는 증후군으로서, 지방 조직량 및 순수 근육량 모두에 대한 대량 고갈을 동반하는 체중 감소를 특징으로 한다. 후천성 면역결핍증(AIDS) 카켁시아는 AIDS에 대한 비교적 보편적인 임상 징후인 인간면역결핍 바이러스(HIV)-관련 근질환(myopathy) 및/또는 근약화/근소모가다. HIV-관련 근질환, 근약화 또는 근소모 개체는 통상적으로 현저한 체중 감소, 전신 또는 근위 근육의 약화, 압통(tenderness), 및 근위축증을 경험한다.
사르코페니아는 장년층의 만성 질환 개체를 괴롭히는 쇠약성(debilitating) 질병으로서, 근육량의 감소 및 기능 손실을 특징으로 한다[Nair K. S. Mayo Clin Proc 2000 Jan; 75 Suppl: S14-8].
이화성 스테로이드는 노화, 질병 및 외상 관련 체지방 체중(lean body mass)의 감소(골격 근육량의 감소)를 예방 및/또는 역전시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다[Sheffield-Moore, Ann. Med. 32:181-186, 2000;Bhasin, S. Mayo Clin Proc 2000 Jan; 75 Suppl:S70-5]. 또한, 증가된 체지방 체중은 일부 근소모성 장애에 대한 감소된 발병률 및 사망률과 관련이 있다.
또한, 기타 환경 및 조건도 근소모성 장애와 관련이 있으며, 이를 유발할 수 있다. 예를 들면, 만성 하부 요통의 심각한 원인 중에는 척추옆(paraspin) 근소모가 있는 것으로 연구된 바 있다.
근소모는 노령과도 관련이 있다. 노년층의 일반적인 약화는 근소모에 기인하는 것으로 여겨진다. 신체 노화와 함께, 골격근이 섬유 조직으로 대체되는 비율이 증대된다. 그 결과로서, 근육의 힘, 성능, 및 내구력이 현저히 감소한다.
질환 또는 상해로 인한 장기간의 입원, 혹은 예를 들어 사지가 고정된 경우 발생하는 불사용 조건화 또한 근소모를 초래할 수 있다. 장기간 입원 중인 상해, 만성 질환, 화상, 외상, 또는 암 개체의 경우에는 장기간 지속되는 한쪽성(unilateral) 근소모가 나타나고, 결과적으로 체중 감소가 동반되는 것으로 보고된 바 있다.
중추 신경계(CNS)에 가해지는 상해 또는 손상 또한 근소모성 장애와 관련이 있다. CNS 상해 또는 손상은, 예를 들면, 질병, 외상 또는 화학물질에 의하여 초래될 수 있다. 예로는 중추 신경 상해 또는 손상, 말초 신경 상해 또는 손상 및 척수 상해 또는 손상이 있다.
끝으로, 알코올 중독은 근소모성 장애와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명은 일군의 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물을 제공한다. 근소모성 장애의 예방 및 치료에 유용한 이들 화합물은 안드로겐 수용체 작용제(agonist)(AR 작용제), 부분 작용제, 또는 안드로겐 수용체 길항제(antagonist)(AR 길항제)로 분류된다.
수용체 작용제는 수용체에 결합하여, 이들 수용체를 활성화하는 물질이다. 수용체 부분 작용제는 수용체에 결합하여, 이들 수용체를 부분적으로 활성화하는 물질이다. 수용체 길항제는 수용체에 결합하여, 이들 수용체를 불활성화하는 물질이다. 본원에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 SARM 화합물은, 조직에 따라 하나의 제제가 작용제, 부분 작용제 및/또는 길항제일 수 있는 조직-선택적 효과를 갖는다. 예를 들면, 상기 SARM 화합물은 근육 조직을 자극하면서, 동시에 전립선 조직을 저해할 수 있다. 일면에 있어서, 근소모성 장애의 치료 및 예방에 유용한 SARM는 AR 작용제이고, 따라서 AR에 결합하여 이를 활성화하는 데에 유용하다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM는 AR 길항제이고, 따라서 AR에 결합하여 이를 불활성화하는 데에 유용하다. 본 발명의 화합물이 AR 작용제인지 길항제인지의 여부를 결정하는 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, AR 작용제 활성은, 전립선 및 정낭과 같은 AR 함유 조직의 성장을 유지 및/또는 자극하는 SARM 화합물의 능력을, 중량 측정 등을 통하여 모니터링함으로써 측정할 수 있다. AR 길항제 활성은 AR 함유 조직의 성장을 저해하는 SARM 화합물의 능력을 모니터링함으로써 측정할 수 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명의 SARM 화합물은 부분 AR 작용제/길항제로 분류될 수 있다. 상기 SARM는 일부 조직 내에서는 AR 작용제로서, AR-반응성 유전자의 전사 증대를 유발한다(예를 들면, 근육 이화작용 효과). 다른 조직에서, 이들 화합물은 고유(native) 안드로겐의 작용제 효과를 방해하는 AR에 대한 테스토스테론/DHT의 경쟁적 저해제로서 제공된다.
본 발명의 SARM 화합물은 가역적으로 혹은 비가역적으로 안드로겐 수용체에 결합한다. 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 안드로겐 수용체에 가역적으로 결합한다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 안드로겐 수용체에 비가역적으로 결합한다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 알킬화(즉, 공유결합 형성)를 허용하는 작용기(친화성 라벨(affinity label))를 함유할 수 있다. 따라서, 이 경우, 상기 화합물은 수용체에 비가역적으로 결합하며, 따라서 내인성(endogenous) 리간드 DHT 및 테스토스테론과 같은 스테로이드로 대체될 수 없다.
본 발명은 근소모에 기인하는 근육 손실 및/또는 근육 단백질 이화작용을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소시키는 안전하고 효과적인 방법을 제공하며, 이는 근소모성 개체의 치료에 특히 유용하다. 일면에 있어서, 상기 개체는 포유류이다. 다른 일면에 있어서, 상기 개체는 인간이다. 다른 일면에 있어서, 상기 개체는 수컷이다. 다른 일면에 있어서, 상기 개체는 암컷이다.
약학적 조성물
일면에 있어서, 본 발명은 근소모성 장애 개체의 치료; 근소모성 장애의 예방; 근소모성 장애 개체의 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소; 근소모성 장애 개체의 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제; 및/또는 근소모성 장애 개체의 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제를 위한, SARM 화합물 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물 및 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본원에서, "약학적 조성물"이란 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께, "치료학상 유효량(therapeutically effective amount)"의 활성 성분, 즉 SARM 화합물을 의미한다. 본원에서 "치료학상 유효량"이란 주어진 증상 및 투여 계획에 대하여 치료학적 효과를 제공하는 양을 의미한다.
상기 SARM 제제를 함유하는 약학적 조성물은, 비경구(parenterally), 암 근처(paracancerally), 경점막(transmucosally), 경피(transdemally), 근육내(intramuscularly), 정맥내(intravenously), 피부내(intradermally), 피하(subcutaneously), 복막내(intraperiotonealy), 심실내(intraventricularly), 두개내(intracranially), 질내(intraovaginally), 또는 종양내(intratumorally)와 같이 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 개체에게 투여될 수 있다.
일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고형 또는 액상 제제로서 제형화된다. 적합한 고형 경구 제형은 정제, 캡슐, 환약, 과립, 펠릿 등을 포함한다. 적합한 액상 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 등을 포함한다. 본 발명의 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 캡슐로 제형화된다. 이러한 일면에 따르면, 본 발명의 조성물은 SARM 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제 외에도, 경질 겔라틴화 캡슐을 포함한다.
또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 액상 제제의 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 적합한 액상 제제는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 동맥내 투여되며, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 근육내 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.
또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 신체 표면에 국소 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소용 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 드롭 등을 포함한다. 국소 투여의 경우에는, SARM 제제 또는 그의 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 생리학적 내성 유도체를 제조하여, 약학적 담체를 함유하거나 함유하지 않는 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중의 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로서 적용한다.
또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 좌약, 예를 들어 직장용(rectal) 좌약 또는 요도용(urethral) 좌약으로서 투여된다. 또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 펠릿의 피하 삽입에 의해 투여된다. 다른 일면에 있어서, 상기 펠릿은 시간에 걸쳐 SARM 화합물 제제의 조절 방출을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 상기 활성 화합물은 소포(vesicle), 특히 리포솜에 함유된 형태로 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533(1990); Treat et al., in Liposomes in teh Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참조; 일반적으로 상기 문헌 참조).
본원에서 "약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 당업자에게 공지되어 있다. 상기 담체 또는 희석제는 고체 제형용 희석제 또는 고형 담체, 액상 제형용 희석제 또는 액상 담체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
고형 담체/희석제는, 이에 제한되지는 않으나, 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 사전-젤라틴화 전분), 당(예를 들어, 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 덱스트로오스), 셀룰로오스계 물질(예를 들어, 미세결정형 셀룰로오스), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탈크, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
액상 제형의 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체는 수계 또는 비-수계 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비-수계 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및, 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르가 있다. 수계 담체로는 식염수 및 완충 매질을 포함하는 물, 알코올계/수계 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 오일의 예로는 페트롤륨, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 올리브유, 해바라기유, 및 생선 간유가 포함된다.
비경구 비히클(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사용)은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로오스, 덱트스로오스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 오일 및 고정된 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 링거 덱스트로오스를 기본으로 하는 것과 같은 전해질 공급원, 유체 및 영양소 공급원 등을 포함한다. 그 예로는 계면활성제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)가 첨가되거나 첨가되지 않은, 물 및 오일과 같은 살균 액체가 있다. 일반적으로 물, 식염수, 수계 덱스트로오스, 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사 가능한 용액용으로 바람직한 액상 담체이다. 오일의 예로는 페트롤륨, 동물성, 식물성, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 올리브유, 해바라기유, 및 생선 간유가 포함된다.
또한, 상기 조성물은 결합제(binder)(예를 들어, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로오스, 구아검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈), 붕괴제(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로오스(croscarmelose) 소듐, 크로스포비돈(crospovidone), 구아검, 소듐 스타치 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충액(예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 알부민 또는 젤라틴과 같은 표면 흡착을 방지하기 위한 첨가제, 세제(예를 들어, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 저해제, 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 투과 향상제, 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸레이티드 하이드록시아니솔), 안정화제 (예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 점도 증진제(예를 들어, 카르보머(carbomer), 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로오스, 구아검), 감미제(예를 들어, 아스파르탐, 시트르산), 방부제(예를 들어, 티메로살(Thimerosal), 벤질 알코올, 파라벤(parabens)), 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동 산(flow-acid)(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어, 카르보머, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
일면에 있어서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 조절-방출형 조성물, 즉, SARM 화합물이 투여 후 시간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 조절-방출형 또는 서방형 조성물은 친지성 저장소(depot)(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 내 제형을 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 조성물은 속방형(immediate-release) 조성물, 즉 SARM 화합물이 투여 직후 방출되는 조성물이다.
또 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 조절 방출형 시스템에 함유된 형태로 전달될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 정맥내 주입, 삽입 가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜, 또는 기타 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 일면에 있어서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 참조). 다른 일면에 있어서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 일면에 있어서, 조절 방출형 시스템은 치료 표적, 즉, 뇌에 근접하여 배치될 수 있으며, 따라서 전신 용량(systemic dose)의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, p. 115-138 (1984) 참조). 다른 조절 방출형 시스템은 Langer에 의한 리뷰 논문에 제시되어 있다(Science 249:1527-1533 (1990)).
상기 조성물은 또한 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 폴리머 화합물의 미립 제형 내로 또는 상으로 활성물질을 혼입시킨 것, 또는 리포솜, 마이크로에멀젼, 미셀, 유니라멜라 또는 멀티라멜라 소포, 적혈구 고스트(erythrocyte ghost), 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상으로 활성물질을 혼입시킨 것을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 물리적 상태, 가용성, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 것이다.
또한, 본 발명에는 폴리머(예를 들어, 폴록사머 또는 폴로사민)로 코팅된 미립 조성물, 및 조직-특이성 수용체, 리간드 또는 항원에 대한 항체에 커플링된 화합물, 또는 조직-특이성 수용체의 리간드에 커플링된 화합물이 포함된다.
또한, 본 발명에는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린의 코폴리머의 공유결합성 부착에 의하여 변형된 화합물이 포함된다. 상기 변형된 화합물들은 정맥내 주사 후 혈액 내에서 비변형된 해당 화합물보다 실질적으로 더 긴 반감기를 나타내는 것으로 알려져 있다(Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987). 그러한 변형은 또한 화합물의 수용액내 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하고, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 향상시키며, 화합물의 면역원성 및 반응성을 크게 감소시킨다. 그 결과, 그러한 폴리머-화합물을 비변형 화합물보다 낮은 빈도 또는 낮은 용량으로 투여함으로써도, 요구되는 생체내 생물학적 활성을 얻을 수 있다.
활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 공정에 의할 수 있다. 상기 활성 치료학적 성분은 종종 약학적으로 허용 가능하며 활성 성분과 혼화 가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여의 경우, SARM 제제 또는 그의 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 그들의 생리학적 내성 유도체는, 소포, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 같은 이러한 목적으로 통상적인 첨가제와 혼합되어, 통상적인 방법에 의해, 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알코올 또는 오일 용액과 같은 투여에 적합한 형태로 전환된다. 비경구 투여의 경우, SARM 제제 또는 그의 염, 에스테르, N-산화물, 등과 같은 그들의 생리학적 내성 유도체는, 원하는 경우 이러한 목적으로 통상적인 적합한 물질, 예를 들면 가용화제 등과 함께, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 전환된다.
활성 성분은 중화된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로서 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염(폴리펩타이드 또는 항체 분자의 유리된 아미노기와 함께 형성됨)을 포함하며, 이는 예를 들면 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리된 카르복실기로부터 형성된 염은 또한, 예를 들면 수산화나트튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
의약 용도의 경우, SARM의 염은 약학적으로 허용 가능한 염일 것이다. 그러나, 그 밖의 염 또한 본 발명에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 본 발명의 화합물을 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용 가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.
본원에서, "접촉(contacting)"은 본 발명의 SARM 화합물이 튜브, 플라스크, 조직 배양액, 칩, 어레이, 플레이트, 마이크로플레이트, 모세관 등의 내에 효소를 함유하는 샘플로 도입되고, SARM로 하여금 상기 효소에 결합되도록 하기에 충분한 시간 및 온도에서 배양되는 것을 의미한다. 샘플을 SARM 또는 기타 특정 결합 성분과 접촉시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 실시하고자 하는 분석 프로토콜 유형에 따라 선택될 수 있다. 배양 방법 또한 표준적인 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
다른 일면에 있어서, "접촉"이란 용어는 본 발명의 SARM 화합물이 치료를 받는 개체에게 도입되고, 상기 SARM 화합물이 생체 내에서 안드로겐 수용체와 접촉되는 것을 의미한다.
본원에서, "치료"란 용어는 예방 및 이상 경감 치료를 포함한다. 본원에서, "감소(reducing)", "억제(suppressiing)" 및 "저해(inhibiting)"란 용어는 통상적으로 이해되는 경감 또는 축소의 의미를 갖는다. 본원에서, "진행(progression)"이란 용어는 정도 또는 심각성에 있어서의 증가, 진전, 성장 또는 악화를 의미한다. 본원에서, "재발(recurrence)"이란 용어는 진정 후 질병이 복귀되는 것을 의미한다.
본원에서, "투여(administration)"란 용어는 본 발명의 SARM 화합물을 개체와 접촉시키는 것을 의미한다. 본원에서, 투여는 시험관내, 즉, 테스트 튜브내, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체, 예를 들면 인간의 세포 또는 조직내에서 실시될 수 있다. 일면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을 유일한 활성 성분으로서 투여하는 것을 포함한다. 그러나, SARM 화합물을 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 1) 근소모성 장애의 치료 방법; 2) 근소모성 장애의 예방 방법; 3) 근소모성 장애에 기인하는 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법; 4) 근소모성 장애에 기인하는 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법; 및/또는 5) 근소모성 장애에 기인하는 근육 단백질 이화작용의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 제제는, 이에 제한되지는 않으나, LHRH 유사체, 가역성 항안드로겐, 항에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERMS), 항암제, 5-알파 리덕타아제 저해제, 아로마타아제 저해제, 프로게스틴(progestin), 기타 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM), 테스토스테론, 동화작용성 스테로이드, 성장 호르몬, 또는 기타 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제들을 포함한다.
따라서, 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 LHRH 유사체와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 가역성 항안드로겐과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 SERM 화합물과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 항암제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 5-알파 리덕타아제 저해제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 아로마타아제 저해제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 프로게스틴과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 또 다른 SARM과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 테스토스테론과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 동화작용성성 스테로이드와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 성장 호르몬과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 화합물을 다른 핵 호르몬 수용체를 통하여 작용하는 제제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다.
다양한 양태의 투여량 범위가 본 발명에 포함된다. 투여량은 0.1-80 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 0.1-50 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 0.1-20 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 0.1-10 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 0.1-5 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 0.5-50 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 5-80 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 35-65 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 35-65 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 20-60 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 40-60 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 45-60 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 40-60 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 60-120 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 120-240 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 40-60 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 240-400 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 45-60 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 15-25 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 5-10 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 55-65 mg/일 범위일 수 있다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 20 mg/일이다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 40 mg/일이다. 다른 일면에 있어서, 투여량은 60 mg/일이다.
하기 실시예들은 본 발명의 특정한 일면을 보다 자세히 예시하기 위하여 제시된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
실시예 1
온전한 암컷 래트의 골격근에 대한
선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및 테스토스테론의 효과
화합물 V(N-[4-니트로-3-트리플루오로메틸)페닐]-(2S)-3-[4-(아세틸아미노) 펜옥시]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드)는 하기 식으로 나타내지는 선택적 안드로겐 수용체 조절자이다:
화합물 V는 유효한 결합 친화성을 가지는 AR에 대한 리간드로서, 조직-선택적 안드로겐 및 이화작용 효과를 나타내며, 경구 생체 이용 가능하다. 화합물 V는 거세된 수컷 래트에서 항문 기근의 양을 유지시키는 강력한 이화작용제이다.
마이오신 중쇄(MHC)는 조직-특이적으로 및 발생학적으로 조절되는 방식으로 발현되는 복수유전자의 군(multigene family)에 의하여 코딩되는 골격근 내에 우세한 단백질이다[Adams G. R., Zeng S. A., Baldwin K. M. Am. J. Physiol. 276: R954-R961, 1999]. 근육 내에서의 화합물 V의 중요성을 보다 자세히 입증하기 위하여, RT-PCR을 이용한 MHC 서브타입(subtype)의 발현 관찰을 통하여, 골격근 내에서의 이러한 비스테로이드성 이화작용제의 효과가 직접적으로 입증된 바 있다. 평형 상태(steady state)에서, mRNA 발현은 통상 MHC 단백질 발현의 패턴에 필적한다. MHC mRNA의 전사는 MHC 단백질 번역(translation)에 앞서 발생하고, 웨스턴 블롯(western blotting)에 비하여 RT-PCR에 대한 감도가 높기 때문에, mRNA 발현에 있어서의 급속한 변화가 검출될 수 있고, 근육 동화작용성의 민감한 역학적 효과를 분석하는 데 사용될 수 있다[Wright C., Haddad F., Qin A. X., Baldwin K. M. J. Appl. Phys. 83(4):1389-1396,1997].
방법:
래트 근육 조직을 5부피(volume)의 RNA 최근 용액(later solution)(Ambion, cat. # 7O20) 내에 수확하고, RNA 분리에 사용하기 전까지 4℃에 보관하였다. 45초의 시간 및 6.5의 속도로 설정된 FastRNA 그린 튜브(Qbiogene, cat. # 6040-600)와 조합하여 RNAqueous-4PCR 키트(Ambion, cat. # 1914)를 이용해 FastPrep FP120 설비(Qbiogene) 상에서 전체 RNA를 분리하였다. Retroscript 키트(Ambion, cat. # 1710)를 이용한 역전사에는 1㎍의 전체 RNA를 사용하였다. 상기 혼합물을 42℃에서 60분간 배양한 뒤, 92℃에서 10분간 배양하고, 이어서 빙냉하여, PCR 반응에 사용하였다.
상대적인 정량적 RT-PCR을 사용해, 래트 교근(MM) 및 항문 기근(LA) 내에서의 MHC mRNA의 발현을 분석하였다. 내재적 표준 18S 리보솜 RNA를 이용하였다(QuantumRNA classic 18S Internal Standard, Ambion, cat. # 1716). 모든 프라이머에 대한 PCR 반응의 1차 범위(linear range), 및 관심 유전자와 동일한 수준의 증폭을 달성하는 경쟁체(competitor)에 대한 18S 프라이머의 최적의 비율을 측정하였다.
프라이머는 최근 공개된 설계를 기준으로 IDT로부터 얻었으며(Wright et al., J. Appl. Phys. 1997; 83:1389), 하기의 서열을 갖는다:
5'GAAGGCCAAGAAGGCCATC3'
신생 서열(neonatal sequence)에 대한 상류(upstream) 프라이머의 완벽한 쌍(match)을 설계하기 위해서는, 상기 공통 프라이머를 약간 변형시킬 필요가 있었다(표 1). 그러나, 이러한 축퇴성(degenerate) 공통 프라이머의 최적의 어닐링(annealing) 온도는 변화되지 않았으며, 이들은 상기 공통 프라이머와 동일한 방식으로 PCR 반응을 위한 5'-올리뉴클레오타이드로서 사용되었다. PCR 반응에 사용된 3'-올리고뉴클레오타이드는, 각각의 MHC 유전자에 대하여 고도로 특이적인 서열인 각각의 상이한 MHC 유전자의 3'-비번역 영역으로부터 설계되었다[Wright et al., 1997]:
[표 1] PCR 증폭 반응에 유용한 올리고뉴클레오타이드 프라이머
MHC서브타입 공통 프라이머 안티센스 프라이머
IIb 5'-GAAGGCCAAGAAGGCCATC-3' 5'-GTGTGATTTCTTCTGTCACC-3'
IIx 5'-GAAGGCCAAGAAGGCCATC-3' 5'-GGTCACTTTCCTGCTTTGGA-3'
신생 5'-GAAGGCCAAGAAGGCCATC-3' 5'-GCGGCCTCCTCAAGATGCGT-3'
5유닛의 Taq DNA 폴리머라아제(Roche, cat# 1146165), 200μM의 각각의 dNTP(Invitrogen, cat# R725-01), 0.2μM의 각각의 MHC 프라이머(IDT), 역전사 반응으로부터 얻어진 1㎕의 cDNA, 및 4㎕의 18S 프라이머: 경쟁체 혼합물을 50㎕ PCR 반응에 사용하였다. 증폭은, PTC-100 Programmable Thermal Controller(MJ Research, Inc.) 내에서, 94℃에서 3분간의 초기 변성(denaturation) 단계에 이어, MHC 프라이머쌍을 위한 최적의 횟수로 사이클하여 실시하였다. 여기서 각 사이클은 94℃에서 45초, 48℃에서 60초, 72℃에서 90초, 및 최종 72℃에서 51분 단계로 이루어진다. 아가로스 겔 전기영동(electrophoresis)[0.2 g/㎖의 에티듐 브로마이드를 함유하는 1.5% 아가로스 겔(1x트리스-아세테이트-EDTA 완충액 중)에 로딩된 50ℓ PCR 반응의 20㎕ 분량]을 통해 PCR 산물을 가시화하여, PCR 산물을 분석하였다. Polaroid instant film number 57을 이용하여 자외선(UV) 광 하에서 겔을 촬영하여, 겔 영상을 제작하였다. 사진을 스캐닝하고, Image Quant 소프트웨어(Molecular Dynamics)를 이용해 DNA 밴드의 광학 밀도(OD)의 크기를 측정하고, 바탕값을 공제하였다(국부적인 바탕값은 넓은 범위에 걸쳐 DNA의 양에 직접적으로 비례함). MHC 밴드의 강도(OD의 크기)를 대조군 단편의 강도로 나누어, PCR 반응의 효율에 있어서의 차이를 교정하였다. 각 실험군 MHC 유전자의 함량은 대조군에서의 MHC 값의 백분율로서 산출하였다(표 2).
결과:
비처리된 온전한 암컷 래트로부터 절개한 교근을 대조군의 MHC IIb 발현 수준(100%로 표시)으로 설정하였다(도 1의 a 히스토그램 참조). 교근의 MHC IIb에 대한 처리 효과에 대하여, 안드로겐을 처리한 온전한 암컷 래트를 비처리 대조군에 비교하여 평가하였다. 그 결과, 테스토스테론 프로피오네이트는, 교근에 대하여 MCH IIb 타입의 전사 수준을 비처리 대조군의 142%까지 증가시키는 양성 효과를 가지는 것으로 나타났다(도 1의 b). 화합물 V는 MCH IIb 전사체의 수준을 124%까지 증가시켜, 유사한 효과를 가지는 것으로 확인되었다(도 1의 b). 실질적인 비형질전환 데이터(PCR 결과)는 도 1의 a에 나타낸다.
이들 동일한 래트에서, 항문 기근을 절개하여, MHC 부류의 발현 패턴에 대하여 평가하였다. 그 결과, 14일 및 28일 동안 안드로겐(TP 또는 화합물 V)을 처리한 모든 동물이 항물 기근에 대하여 기대한 위치에 존재하는 근육을 갖고 있는 것으로 나타났고, RT-PCR을 통한 상기 조직을 추가 분석한 결과, MHC IIx 서브타입 및 신생 이형(neonatal isoform)의 발현은 거의 발생하지 않는 것으로 확인되었다. SDS-PAGE 및 MHC II 타입 특이성 항체를 이용한 면역 블롯에서는 약 200kDa의 겉보기 분자량을 가지는 단일 밴드가 나타났다. 이러한 결과는 항문 기근의 존재와 일치한다[Talmadge R. J. 및 Roy R. R. J. Appl. Physiol. 75(5):2337-2340, 1993].
[표 2] 아가로스 겔 상에서 분석된 밴드의 강도(스폿의 모든 화소의 평균 강도로서 나타냄)
처리 18S IIb IIb/18S %
대조군 102 46 0.45 100
TP 141 90 0.64 141.5
화합물 V 171 96 0.56 124.5
교근 및 비복근을 이용해 실시한 유사한 실험에서, 비처리된 온전한 수컷 래트로부터 절개한 교근 및 비복근을 대조군의 MHC IIb 발현 수준(100%로 표시)으로 설정하였다(도 2). 교근 및 비복근의 MHC IIb에 대한 처리 효과에 대하여, 안드로겐을 처리한 온전한 수컷 래트를 비처리 대조군에 비교하여 평가하였다. 그 결과, 테스토스테론 프로피오네이트는, 교근에 대하여 MCH IIb 타입의 전사를 비처리 대조군의 120(±14)%까지 증가시키는 양성 효과를 가지는 것으로 나타났다(도 2 - 상부). 화합물 V는 근육 내에서 MCH IIb 타입을 117(±13)%까지 증가시키는 동화작용성을 나타내었다(도 2 - 상부). 비복근에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 테스토스테론 프로피오네이트는, 비복근에 대하여 MCH IIb 타입의 전사를 비처리 대조군의 139(±47)%까지 증가시키는 양성 효과를 가졌다(도 2 - 하부). 화합물 V 또한 근육 내에서 MCH IIb 타입을 162(±54)%까지 증가시키는 동화작용성을 나타내었다(도 2 - 하부).
결론:
이상의 결과는, 화합물 V 및 TP로 예시된 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 모두가, MHC에 대한 mRNA 발현에 있어 실질적인 증가를 나타낸 것으로 측정된 바, 온전한 암컷 및 수컷 래트의 근육 골격 시스템에 대하여 직접적인 이화작용 효과를 가짐을 입증해준다. 따라서, 14일 및 18일 동안 이들 이화작용제를 처리하는 것은 항문 기근의 근육 비대를 유발한다. 테스토스테론은 수십년 동안 이화작용 안드로겐으로서 인식되어 왔다. 본원에서는, 화합물 V로 예시된 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)가, 수컷 래트에 있어 조직-선택적 이화작용 효과를 가지며 근육량을 증가시키는 경구 생체 이용 가능한 비스테로이드성 제제임을 입증하였다. 이상에 제시한 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)는, 암컷의 경우, 기타 질병 또는 증상들 중, 노화와 관련된 사르코페니아의 이화작용성 증후군, 또는 만성 질환, 및 성 기능 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
실시예 2
다양한 호르몬 상태의 래트에서의 화합물 V 및 VI의
약리학적 활성 및 조직-선택성
본 출원인은 이전의 연구에서, 화합물 V가 거세된 수컷 래트에 대하여 유력하고 효과적인 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)임을 입증한 바 있다. 상기 약물을 궁극적으로 수여할 대다수 남성에 대한 표본 모형을 제공하기 위하여, 본 출원인은, 가변적인 호르몬 상태의 수컷 래트에서의 화합물 V, 화합물 VI-또 다른 유력한 SARM, 및 테스토스테론 프로피오네이트(TP)의 약리학적 효과 및 조직-선택성에 대하여 사전-임상 연구를 완료하였다. 정상 고환 기능을 가지는 수컷 래트(즉, 외과적 조작을 가하지 않은 온전한 래트)는, 테스토스테론의 정상 혈액 수준을 가지는 동물에 대한 화합물 V의 효과를 조사하기 위하여 포함시켰다. 한쪽 고환을 절제 시술한(즉, 반-고환 절제 시술된) 수컷 래트는, 다소의 안드로겐 고갈증을 가지는 동물에 대한 화합물 V의 효과를 조사하기 위하여 포함시켰다. 양쪽 고환을 절제 시술한(즉, 외과적으로 양쪽 고환이 제거된) 수컷 래트는, 안드로겐-결핍 동물에 대한 화합물 V 및 VI의 효과를 조사하기 위하여 포함시켰다.
방법:
화합물 V 및 VI는 테네시주 멤피스 소재의 University of Tennessee의 Dr. Duane Miller 실험실에서 합성 및 특성화되었다. Sprague-Dawley 수컷 래트는 Harlan Biosciences(Indianapolis, IN)로부터 구입하였다. 상기 동물들을 사료 및 물은 자유로이 섭취할 수 있도록 한 상태에서, 12시간의 명암 주기로 유지시켰다. 모든 동물 연구는 Animal Care and Use Committee of Ohio State University로부터 검열 및 허가를 받았고, Principles of Laboratory Animal Care(NIH publication #85-23, revised 1985)에 준하여 실시하였다. 187g 내지 214g 중량의 미숙한 수컷 Sprague-Dawley 래트를 무작위적으로 5마리를 1그룹으로 하여 9개의 그룹으로 나누었다. 약물 처리를 개시하기 하루 전에, 4그룹에서 6그룹 및 7그룹에서 9그룹에는 중심선 음낭 절개를 통해 각각 한쪽 고환 절제 또는 양쪽 고환 절제 시술을 실시하였다. 그룹 1에서 3에는 외과적 시술을 가하지 않았다. 동물에게 수여되는 모든 약물은 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300)에 용해된 용액으로서 새로이 제조하였다. 그룹 4 및 7에는 비히클(즉, PEG 300) 단독 처리를 실시하였다. 그룹 3, 6, 및 9의 동물들에게는, 피부하 삼투 펌프(Model 20O2, Durect Corporation, Palo Alto, CA) 삽입을 통해 테스토스테론 프로피오네이트(TP, 0.5 mg/day)를 수여하였다. 그룹 2, 5, 및 8의 동물들에게는, 피부하 삼투 펌프 삽입을 통해 화합물 V 또는 화합물 VI(0.5 mg/day)를 수여하였다. 약물 처리 14일 후, 래트의 체중을 측정하고, 마취시킨 뒤, 희생시켜, 복부 전립선, 정낭, 및 항문 기근을 제거하여 중량을 측정하였다. 삼투 펌프 또한 동물로부터 제거하여, 정확한 펌프 수술에 대하여 체크하였다, 모든 기관의 중량을 체중에 대하여 표준화하고, 선험적으로 p < 0.05의 알파값으로 설정된 단일 인자 ANOVA를 이용하여, 그룹간 통계학적으로 유의한 차이에 대하여 분석하였다. 전립선 및 정낭의 중량은 안드로겐 활성을 평가하는 데 이용하고, 항문 기근의 중량은 이화작용 활성을 평가하는 데 사용하였다. 선험적으로 p < 0.05의 알파값으로 설정된 단일 인자 ANOVA를 이용하여, 완전한 혈구 계측(blood count) 또는 혈청 화학적 프로필(serum chemical profiling)로부터의 매개변수들의 통계학적 분석을 실시하였다.
결과:
표 3 및 도 3에 나타난 바와 같이, 온전한 동물에서, 화합물 V는 전립선의 크기를, 대조군 동물에서 관찰된 크기의 79%로 감소시켰고(도 3의 A), 정낭(도 3의 B) 또는 항문 기근(도 3의 C)의 크기에는 통계학적으로 유의한 변화가 없었다. 화합물 V의 약리학적 효과 및 조직 선택성은 반-고환 절제 시술된 동물에서가 보다 명확하였다(표 3 및 도 4). 화합물 V는, 비처리 반-고환 절제 시술된 동물에 비하여, 전립선의 크기(도 4의 A) 및 정낭의 크기(도 4의 B)를 각각 75% 및 79%로 감소시켰고, 항문 기근의 크기(도 4의 C)는 108%로 증가시켰다. 이러한 실험 결과는, 화합물 V가 전립선 및 정낭 내에서 부분적인 작용제로서 작용하며, 항문 기근 내에서는 완전한 작용제로 작용함을 나타났다. 반대되는 약리학적 효과는 전혀 관찰되지 않았다. 표 3 및 도 5 및 6에 나타난 바와 같이, 거세된 동물에서도 유사한 결과가 나타났다.
[표 3] 온전한 래트, 반-고환 절제 시술된 래트, 및 거세된 래트에 대한 화합물 V 및 TP의 안드로겐 및 이화작용 효과의 비교(온전한 대조군의 %, n=5).
* 온전한 대조군에 비교된 p < 0.05
* 동일한 외과적 시술 상태(즉, 온전한 래트, 반-고환 절제 시술된 래트, 및 거세된 래트)의 TP에 비교된 p < 0.05
* 동일한 외과적 시술 상태의 대조군에 비교된 p < 0.05
화합물 V 및 화합물 VI의 안드로겐 및 동화작용성 활성의 비교 결과는 표 4에 나타낸다.
[표 4] 화합물 VI 및 V의 안드로겐 및 동화작용성 활성의 비교
결론:
화합물 V는 온전한 래트, 반-고환 절제 시술된 래트, 및 거세된 래트에서 유력하고 조직-선택적인 약리학적 효과를 나타내었다. 화합물 V는 온전한 동물 및 반-고환 절제 시술된 동물에서는 전립선의 중량을 유의하게 감소시켰으며, 거세된 동물에서는 TP에 비하여 전립선의 중량을 작게 감소시켰다. 정낭(일반적으로 안드로겐 효과에 대한 마커로서 여겨지는 또 다른 기관)에서도 유사한 약리학적 효과가 확인되었고, 화합물 V는 온전한 동물에서는 정낭 중량에 대하여 효과가 전혀 없을 것으로 기대되었다. 화합물 V 처리는 반-고환 절제 시술된 및 거세된 동물에서 항문 기근의 중량을 유의하게 증가시켰다. 그 효과는 TP에서 관찰된 효과보다 컸다. 이러한 데이터는 화합물 V의 조직-선택적인 약리학적 효과를 입증해주었다. 이러한 효과는 FSH, LH 및 테스토스테론의 혈장 함유 비율에 있어 유의한 변화가 없는 상태에서 관찰되었음을 주지하는 것이 중요하다(나타내지 않음). 요컨대, 이상의 데이터는 화합물 V가 수컷 동물에서 최적의 약리학적 프로필을 도출함을 나타내고, 이는 경구 생체 이용 가능하며 조직-선택적 SARM의 새로운 부류의 최초 일원으로 확인되었다.
실시예 3
래트에서의 선택된 할로겐화 선택적 안드로겐 수용체 조절자의
약리학적 활성 및 조직-선택성
표 5의 화합물 VI-IX는 테네시주 멤피스 소재의 University of Tennessee의 Dr. Duane Miller 실험실에서 합성 및 특성화되었다.
화합물 VI-IX의 조직-선택성 및 약리학적 효과는 실시예 2에 기재한 바와 같이 측정하였다.
표 5는 화합물 VI-IX의 화학 구조식 및 결합 친화성을 나타낸다. 결합 친화성은 He et al. Eur. J. Med. Chem. (20O2), 619-634; 및 Mukherjee et al. Xenobiotica(1996), 26, 117-122에 제시된 바와 같이 측정하였다.
[표 5]
화합물명 구조식 분자량 RBA(%) Ki(nM)
VI 402 26.4 2.3±0.06
VII 419 7.6 8.6±1.2
VIII 462 5.3 12.6±1.8
IX 510 2.7 23±1.6
결과:
도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 VI-IX는 거세된 수컷 래트에서 조직-선택적인 약리학적 효과를 나타내었고, 안드로겐성 조직(즉, 전립선 및 정낭)에 비하여 이화작용성 조직(즉, 항문 기근)에서가 효능이 더욱 컸다, 화합물 VI-IX 모두 이화작용 효과를 가졌으며, 항문 기근의 중량을 용량-의존적 방식으로 증가시켰다. 화합물 VI, VIII 및 IX(각각 도 7a 및 7b의 A, C 및 D)는 온전한 대조군의 값에 근사한 값으로 항문 기근의 중량을 증가시켰다. 화합물 VII의 효과(도7B)는 온전한 대조군의 값을 능가하는 값으로 항문 기근의 중량을 훨씬 더 크게 현저히 증가시켰다. 전립선 또는 정낭의 크기에 있어서는 통계학적으로 유의한 변화가 전혀 없었다. 이러한 데이터는 화합물 VI-IX의 조직-선택적인 약리학적 효과를 입증해준다.
실시예 4
래트에서의 화합물 X의 약리학적 활성 및 조직-선택성
화합물 X(표 6)는 테네시주 멤피스 소재의 University of Tennessee의 Dr. Duane Miller 실험실에서 합성 및 특성화되었다.
화합물 X의 조직-선택성 및 약리학적 효과는 실시예 2 및 3에 기재한 바와 같이 측정하였다.
표 6은 화합물 X의 화학 구조식 및 결합 친화성을 나타낸다. 결합 친화성은 He 등에 의해 제시된 바와 같이 측정하였다.
[표 6]
화합물명 구조식 분자량 Ki(nM)
X 382.3 3.3±0.08
결과:
표 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 X는 거세된 수컷 래트에서 조직-선택적인 약리학적 효과를 나타내었고, 안드로겐성 조직(즉, 전립선 및 정낭)에 비하여 이화작용성 조직(즉, 항문 기근)에서가 효능이 더욱 컸다, 화합물 X는 전립선(1.0 mg/day 용량을 수여한 온전한 래트의 경우 8.7±1.39%) 및 정낭(1.0 mg/day 용량을 수여한 온전한 래트의 경우 10.7±0.91%) 내에서 약리학적 활성을 거의 나타내지 않았으며, 이는 화합물 X가 이들 조직 내에서 약한 부분 작용제로서 작용함을 시사한다. 중요한 점은, 화합물 X는 1.0 mg/day의 용량에서 매우 효과적인 이화작용 활성을 나타내며, 항문 기근을 온전한 동물에서 관찰되는 값의 75.2±9.51%로 복귀시킨다는 것이다.
[표 7] 평균(평균±S.D.) 기관 중량
실시예 5
래트에서의 화합물 XI 및 XII의 약리학적 활성 및 조직-선택성
화합물 XI 및 XII(표 8)는 테네시주 멤피스 소재의 University of Tennessee의 Dr. Duane Miller 실험실에서 합성 및 특성화되었다.
화합물 XI 및 XII의 조직-선택성 및 약리학적 효과는 실시예 2-4에 기재한 바와 같이 측정하였다.
표 8은 화합물 XI 및 XII의 화학 구조식 및 결합 친화성을 나타낸다. 결합 친화성은 He 등에 의해 제시된 바와 같이 측정하였다.
[표 8]
화합물명 분자량 구조식 Ki(nM) RBA(%)
XI C17H13F5N205 420.29 3.4±0.56 17.6
XII C17H10F8N205 474.26 1.37±0.34 13.3
결과:
표 9 및 도 9에 나타난 바와 같이, 화합물 XI 및 XII는 거세된 수컷 래트에서 조직-선택적인 약리학적 효과를 나타내었고, 안드로겐성 조직(즉, 전립선 및 정낭)에 비하여 이화작용성 조직(즉, 항문 기근)에서가 효능이 더욱 컸다, 화합물 XI는 전립선(온전한 래트의 경우 주사 후 1.0 mg/day 용량에서 33.1±8.5%) 및 정낭(온전한 래트의 경우 주사 후 1.0 mg/day 용량에서 23.6±8.8%) 내에서 약리학적 활성을 약하게 나타냈으며, 이는 화합물 XI가 이들 조직 내에서 약한 부분 작용제로서 작용함을 시사한다. 중요한 점은, 화합물 XI는 1.0 mg/day의 용량에서 매우 효과적인 이화작용 활성을 나타내며, 항문 기근을 온전한 동물에서 관찰되는 값의 112.8±9.4%(매일 주사) 및 122.5±10.4%(펌프)로 복귀시킨다는 것이다. 화합물 XII는 전립선(온전한 래트의 경우 1.0 mg/day 용량에서 7.2±1.4%) 및 정낭(온전한 래트의 경우 1.0 mg/day 용량에서 7.2±0.9%) 내에서 약리학적 활성을 거의 나타내지 않았으며, 이는 화합물 XII가 이들 조직 내에서 약한 부분 작용제로서 작용함을 시사한다. 중요한 점은, 화합물 XII는 1.0 mg/day의 용량에서 매우 효과적인 이화작용 활성을 나타내며, 항문 기근을 온전한 동물에서 관찰되는 값의 55.83±2.84%로 복귀시킨다는 것이다.
[표 9]
* 삼투 펌프를 통해 GTxO2-CK2-1을 1 mg/day으로 처리한 참조군
당업자는, 본 발명이 본원에 구체적으로 예시 및 기재된 것에 제한되지 않음을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의하여 한정된다.

Claims (125)

  1. 선택적 안드로겐 수용체 조절자(selective androgen receptor modulator; SARM) 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 근소모성 장애(muscle wasting disorder) 환자의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방법이 상기 SARM 화합물의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(I)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3임.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(II)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임.
  5. 제4항에 있어서,
    X가 O인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    Q가 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제4항에 있어서,
    Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제4항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제4항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제4항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제4항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(III)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, SR,
    또는 이고;
    Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, 또는 SR이고;
    W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
    W2는 N 또는 NO임.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
    R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    또는
    Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
    Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    n은 1-4의 정수이고;
    m은 1-3의 정수임.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    또는
  18. 제1항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 병리상태(pathology), 질환(illness), 질병(disease) 또는 증상(condition)에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 신경병성, 감염성, 만성 또는 유전성인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 근이영양증(Muscular Dystrophy), 근위축증(Muscular Atrophy), X-연관성 척수-연수(X-linked spinal-bulbar) 근위축증(SBMA), 카켁시아(Cachexia), 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 암, 말기 신부전(end stage Renal failure), 사르코페니아(Sarcopenia), 기종(Emphysema), 골연화증(Osteomalacia), HIV 감염, AIDS, 또는 심근증(Cardiomyopathy)인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 노화-관련(age-associated) 근소모성 장애 또는 불사용 탈조건화(disuse deconditioning)-관련 근소모성 장애이거나; 또는 만성 하부 요통(chronic lower back pain); 화상; 중추 신경계(CNS) 상해(injury) 또는 손상(damage); 말초 신경 상해 또는 손상; 척수 상해 또는 손상; 화학적 상해 또는 손상; 또는 알코올 중독에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 만성 근소모성 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  24. 제23항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 약학적 조성물을 액체 형태로 상기 환자에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 환자에게 피하 삽입(subcutaneously implanting)하거나; 상기 약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 환자에게 경구 투여하거나; 또는 상기 약학적 조성물을 상기 환자의 피부 표면에 국소 적용(topically applying)하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  25. 제23항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 환약, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르(elixir), 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구용 제형(parenteral formulation)으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 근소모성 장애 발병의 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 방법이 상기 SARM 화합물의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(I)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3임.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(II)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임.
  30. 제29항에 있어서,
    X가 O인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제29항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제29항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제29항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제29항에 있어서,
    Q가 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제29항에 있어서,
    Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제29항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제29항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제29항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제29항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제26항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(III)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, SR,
    또는 이고;
    Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, 또는 SR이고;
    W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
    W2는 N 또는 NO임.
  41. 제26항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
    R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    또는
    Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
    Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    n은 1-4의 정수이고;
    m은 1-3의 정수임.
  42. 제26항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    또는
  43. 제26항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 병리상태, 질환, 질병 또는 증상에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 신경병성, 감염성, 만성 또는 유전성인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제43항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 근이영양증, 근위축증, X-연관성 척수-연수 근위축증(SBMA), 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 암, 말기 신부전, 사르코페니아, 기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제26항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 노화-관련 근소모성 장애 또는 불사용 탈조건화-관련 근소모성 장애이거나; 또는 만성 하부 요통; 화상; 중추 신경계(CNS) 상해 또는 손상; 말초 신경 상해 또는 손상; 척수 상해 또는 손상; 화학적 상해 또는 손상; 또는 알코올 중독에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제26항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 만성 근소모성 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제26항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  49. 제48항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 약학적 조성물을 액체 형태로 상기 환자에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 환자에게 피하 삽입하거나; 상기 약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 환자에게 경구 투여하거나; 또는 상기 약학적 조성물을 상기 환자의 피부 표면에 국소 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  50. 제48항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 환약, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구용 제형으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물을 근소모성 장애 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 근육 손실의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 방법이 상기 SARM 화합물의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(I)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3임.
  54. 제51항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(II)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임.
  55. 제54항에 있어서,
    X가 O인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제54항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제54항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제54항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제54항에 있어서,
    Q가 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제54항에 있어서,
    Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제54항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제54항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제54항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제54항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제51항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(III)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, SR,
    또는 이고;
    Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, 또는 SR이고;
    W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
    W2는 N 또는 NO임.
  66. 제51항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
    R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    또는
    Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
    Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    n은 1-4의 정수이고;
    m은 1-3의 정수임.
  67. 제51항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    또는
  68. 제51항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 병리상태, 질환, 질병 또는 증상에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 신경병성, 감염성, 만성 또는 유전성인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제68항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 근이영양증, 근위축증, X-연관성 척수-연수 근위축증(SBMA), 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 암, 말기 신부전, 사르코페니아, 기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제51항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 노화-관련 근소모성 장애 또는 불사용 탈조건화-관련 근소모성 장애이거나; 또는 만성 하부 요통; 화상; 중추 신경계(CNS) 상해 또는 손상; 말초 신경 상해 또는 손상; 척수 상해 또는 손상; 화학적 상해 또는 손상; 또는 알코올 중독에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제51항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 만성 근소모성 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제51항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  74. 제73항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 약학적 조성물을 액체 형태로 상기 환자에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 환자에게 피하 삽입하거나; 상기 약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 환자에게 경구 투여하거나; 또는 상기 약학적 조성물을 상기 환자의 피부 표면에 국소 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  75. 제73항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 환약, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구용 제형으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물을 근소모성 장애 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 근소모의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법.
  77. 제76항에 있어서,
    상기 방법이 상기 SARM 화합물의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제76항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(I)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3임.
  79. 제76항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(II)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임.
  80. 제79항에 있어서,
    X가 O인 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제79항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제79항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제79항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제79항에 있어서,
    Q가 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제79항에 있어서,
    Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제79항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제79항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제79항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제79항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제76항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(III)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, SR,
    또는 이고;
    Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, 또는 SR이고;
    W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
    W2는 N 또는 NO임.
  91. 제76항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
    R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    또는
    Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
    Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    n은 1-4의 정수이고;
    m은 1-3의 정수임.
  92. 제76항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    또는
  93. 제76항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 병리상태, 질환, 질병 또는 증상에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제93항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 신경병성, 감염성, 만성 또는 유전성인 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제93항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 근이영양증, 근위축증, X-연관성 척수-연수 근위축증(SBMA), 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 암, 말기 신부전, 사르코페니아, 기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증인 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제76항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 노화-관련 근소모성 장애 또는 불사용 탈조건화-관련 근소모성 장애이거나; 또는 만성 하부 요통; 화상; 중추 신경계(CNS) 상해 또는 손상; 말초 신경 상해 또는 손상; 척수 상해 또는 손상; 화학적 상해 또는 손상; 또는 알코올 중독에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제76항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 만성 근소모성 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제76항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  99. 제98항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 약학적 조성물을 액체 형태로 상기 환자에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 환자에게 피하 삽입하거나; 상기 약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 환자에게 경구 투여하거나; 또는 상기 약학적 조성물을 상기 환자의 피부 표면에 국소 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
  100. 제98항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 환약, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구용 제형으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물을 근소모성 장애 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 근육 단백질 이화작용(catabolism)의 치료, 예방, 저해, 감소, 또는 억제 방법.
  102. 제101항에 있어서,
    상기 방법이 상기 SARM 화합물의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제101항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(I)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    G는 O 또는 S이고;
    X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3임.
  104. 제101항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(II)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임.
  105. 제104항에 있어서,
    X가 O인 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제104항에 있어서,
    Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 제104항에 있어서,
    Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 제104항에 있어서,
    Z가 CN인 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제104항에 있어서,
    Q가 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 제104항에 있어서,
    Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 제104항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 제104항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제104항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 제104항에 있어서,
    X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 제101항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(III)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
    및
    여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
    Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
    Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, SR,
    또는 이고;
    Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO 2R, 또는 SR이고;
    W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
    W2는 N 또는 NO임.
  116. 제101항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO 또는 NR이고;
    G는 O 또는 S이고;
    T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
    R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    또는
    Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
    Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
    Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH 3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH 3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
    n은 1-4의 정수이고;
    m은 1-3의 정수임.
  117. 제101항에 있어서,
    상기 SARM 화합물이 하기 구조식으로 나타내지는 것을 특징으로 하는 방법:
    또는
  118. 제101항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 병리상태, 질환, 질병 또는 증상에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  119. 제118항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 신경병성, 감염성, 만성 또는 유전성인 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 제118항에 있어서,
    상기 병리상태, 질환, 질병 또는 증상이 근이영양증, 근위축증, X-연관성 척수-연수 근위축증(SBMA), 카켁시아, 영양실조, 나병, 당뇨병, 신장병, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 암, 말기 신부전, 사르코페니아, 기종, 골연화증, HIV 감염, AIDS, 또는 심근증인 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 제101항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 노화-관련 근소모성 장애 또는 불사용 탈조건화-관련 근소모성 장애이거나; 또는 만성 하부 요통; 화상; 중추 신경계(CNS) 상해 또는 손상; 말초 신경 상해 또는 손상; 척수 상해 또는 손상; 화학적 상해 또는 손상; 또는 알코올 중독에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 제101항에 있어서,
    상기 근소모성 장애가 만성 근소모성 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 제101항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 SARM 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제123항에 있어서,
    상기 투여 단계가 상기 약학적 조성물을 액체 형태로 상기 환자에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 환자에게 피하 삽입하거나; 상기 약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 환자에게 경구 투여하거나; 또는 상기 약학적 조성물을 상기 환자의 피부 표면에 국소 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 제123항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 환약, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구용 제형으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020047008659A 2001-12-06 2002-12-05 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법 KR100767317B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33618501P 2001-12-06 2001-12-06
US60/336,185 2001-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050044714A true KR20050044714A (ko) 2005-05-12
KR100767317B1 KR100767317B1 (ko) 2007-10-17

Family

ID=23314937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047008659A KR100767317B1 (ko) 2001-12-06 2002-12-05 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7547728B2 (ko)
EP (2) EP1463497B1 (ko)
JP (2) JP4605557B2 (ko)
KR (1) KR100767317B1 (ko)
CN (1) CN1617715B (ko)
AT (1) ATE526959T1 (ko)
AU (1) AU2002364949C1 (ko)
BR (1) BR0215115A (ko)
CA (1) CA2469340A1 (ko)
CY (1) CY1112509T1 (ko)
DK (1) DK1463497T3 (ko)
EA (1) EA007921B1 (ko)
ES (1) ES2372929T3 (ko)
GE (1) GEP20063984B (ko)
HK (1) HK1068102A1 (ko)
HR (1) HRP20040588A2 (ko)
IL (2) IL162340A0 (ko)
MX (1) MXPA04005519A (ko)
PT (1) PT1463497E (ko)
TW (1) TWI339118B (ko)
WO (1) WO2003049675A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170066642A (ko) * 2014-10-16 2017-06-14 지티엑스, 인코포레이티드 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8008348B2 (en) * 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070066568A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-22 Dalton James T Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
JP4605557B2 (ja) * 2001-12-06 2011-01-05 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
MXPA04007639A (es) 2002-02-07 2005-07-13 Gtx Inc Tratamiento de hiperplasia benigna de la prostata con un modulador de receptor de androgeno selectivo (sarm).
WO2003074449A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2266577B8 (en) * 2002-02-28 2015-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
ES2528764T3 (es) 2002-02-28 2015-02-12 University Of Tennessee Research Foundation Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos
AU2003257863A1 (en) * 2002-08-19 2004-03-03 Nagoya Industrial Science Research Institute Nonhuman animal reproducing pathogenic conditions of spinal and bulbar muscular atrophy and remedy for spinal and bulbar muscular atrophy
AU2003287077B2 (en) * 2002-10-15 2007-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
JP2006505564A (ja) * 2002-10-16 2006-02-16 ジーティーエックス・インコーポレイテッド Ｓａｒｍによる高齢男性のアンドロゲン減少に関連する病気の治療
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
DE602004026583D1 (de) * 2003-06-27 2010-05-27 Orion Corp Als androgenrezeptormodulatoren geeignete propionamidderivate
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
AU2004281708B2 (en) * 2003-10-14 2011-02-17 University Of Tennessee Research Foundation Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators
EA200501761A1 (ru) * 2003-12-16 2006-04-28 Джи Ти Икс, ИНК. Пролекарственные формы селективных модуляторов андрогеновых рецепторов и способы их применения
US7507860B2 (en) * 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
DK2289872T3 (en) * 2004-06-07 2017-10-09 Univ Tennessee Res Found Medical use of a selective androgen receptor modulator
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
JP2008506714A (ja) 2004-07-16 2008-03-06 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン
US7655700B2 (en) * 2005-08-25 2010-02-02 Michigan State University Transgenic mouse model and methods for treatment of neuro muscular disease by interfering with androgen-androgen receptor interaction in skeletal muscles
EP2038252B1 (en) * 2006-07-12 2016-11-02 University of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2008024456A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
ES2406685T3 (es) 2007-08-07 2013-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivados de pirrolidin-2-ona como moduladores de los receptores de andrógenos
PL2205552T3 (pl) * 2007-09-11 2018-07-31 Gtx, Inc. Krystaliczny polimorf selektywnych modulatorów receptora androgenowego (R) lub (S)-N-(4-cyjano-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-(4-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
DK2222636T3 (da) 2007-12-21 2013-06-03 Ligand Pharm Inc Selektive androgenreceptormodulatorer (SARMS) og anvendelser deraf
US11090313B2 (en) 2010-05-20 2021-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
CN103037692B (zh) 2010-05-20 2015-02-25 爱荷华大学研究基金会 用于抑制肌萎缩的方法
US8395552B2 (en) 2010-11-23 2013-03-12 Metamagnetics, Inc. Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency
JP6001060B2 (ja) 2011-06-06 2016-10-05 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション 筋萎縮を阻害するための方法
US20140371188A1 (en) * 2011-11-23 2014-12-18 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for inhibiting muscle atrophy and inducing muscle hypertrophy
WO2013152170A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
EP3733170A1 (en) 2012-07-13 2020-11-04 Oncternal Therapeutics, Inc. A method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
JP2015071549A (ja) * 2013-10-02 2015-04-16 株式会社ファンケル アトロジン−１抑制剤
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
KR101919081B1 (ko) * 2017-05-11 2018-11-16 (주)녹십자웰빙 인간 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는 근 위축증 또는 근육감소증의 예방 또는 치료용 및 근육 기능 개선용 조성물

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1360001A (en) 1971-06-16 1974-07-17 Scherico Ltd Pharmaceutical compositions comprising substituted anilides
US3875229A (en) 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
JPS6044294B2 (ja) 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
US4336505A (en) * 1980-07-14 1982-06-22 John Fluke Mfg. Co., Inc. Controlled frequency signal source apparatus including a feedback path for the reduction of phase noise
JPS57171904A (en) 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US4633025A (en) 1985-04-15 1986-12-30 Miles Laboratories, Inc. Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US5847076A (en) * 1993-05-20 1998-12-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Regulators of the proteasome
EP0748220A4 (en) 1994-01-21 1997-09-10 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX
US5609849A (en) 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
WO1998005962A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Panvera Corporation A method for quantitating competitive binding of molecules to proteins utilizing fluorescence polarization
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6492554B2 (en) 2000-08-24 2002-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
WO1998053826A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US6019957A (en) * 1997-06-04 2000-02-01 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
AU775928B2 (en) 1999-10-14 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystallographic structure of the androgen receptor ligand binding domain
NZ518392A (en) 1999-10-19 2004-02-27 Nobex Corp Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
CN1413188A (zh) 1999-10-27 2003-04-23 诺贝克斯公司 基本纯的比卡鲁胺合成中中间体的拆分
US20030069215A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-10 The Government Of The United States Of America, Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
AU2001288213B2 (en) 2000-06-28 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
ES2321933T3 (es) * 2000-08-24 2009-06-15 University Of Tennessee Research Foundation Moduladores selectivos del receptor de androgeno y metodos de uso de los mismos.
JP4605557B2 (ja) * 2001-12-06 2011-01-05 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170066642A (ko) * 2014-10-16 2017-06-14 지티엑스, 인코포레이티드 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20063984B (en) 2006-12-11
US7547728B2 (en) 2009-06-16
US20040087557A1 (en) 2004-05-06
TWI339118B (en) 2011-03-21
ES2372929T3 (es) 2012-01-27
EP2289503A3 (en) 2011-04-06
JP2005516002A (ja) 2005-06-02
AU2002364949C1 (en) 2008-05-29
HRP20040588A2 (en) 2004-10-31
WO2003049675A3 (en) 2004-04-01
AU2002364949A1 (en) 2003-06-23
IL162340A (en) 2013-09-30
JP2010254707A (ja) 2010-11-11
DK1463497T3 (da) 2012-01-30
PT1463497E (pt) 2011-12-20
CY1112509T1 (el) 2015-12-09
EA200400774A1 (ru) 2004-12-30
TW200410674A (en) 2004-07-01
IL162340A0 (en) 2005-11-20
WO2003049675A2 (en) 2003-06-19
EP1463497A4 (en) 2007-11-14
EP2289503B1 (en) 2016-06-29
EP1463497A2 (en) 2004-10-06
CN1617715A (zh) 2005-05-18
CA2469340A1 (en) 2003-06-19
EA007921B1 (ru) 2007-02-27
JP4605557B2 (ja) 2011-01-05
BR0215115A (pt) 2005-04-19
MXPA04005519A (es) 2005-06-20
EP2289503A2 (en) 2011-03-02
KR100767317B1 (ko) 2007-10-17
ATE526959T1 (de) 2011-10-15
EP1463497B1 (en) 2011-10-05
HK1068102A1 (en) 2005-04-22
CN1617715B (zh) 2010-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100767317B1 (ko) 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 근소모 치료방법
AU2002364949B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
ES2528764T3 (es) Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos
KR101032661B1 (ko) 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 양성 전립선과형성증의 치료 방법
US8008348B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
JP6226978B2 (ja) 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）によりアンドロゲン受容体（ａｒ）陽性乳癌を処置する方法
KR101388087B1 (ko) 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 이용한 신장 질환, 화상,부상 및 척수 손상의 치료 방법
US20050032750A1 (en) Treating androgen deficiency in female (ADIF)-associated conditions with SARMS
MXPA06013958A (es) Moduladores del receptor de androgenos selectivo metodos para utilizar los mismos.
JP2006518328A (ja) 複素環選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
US20060287282A1 (en) Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
TWI382837B (zh) 以選擇性雄性激素受體調控子治療肌肉耗損
AU2007202324B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
TW200526201A (en) Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E90F Notification of reason for final refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
E801 Decision on dismissal of amendment
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120924

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130926

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140923

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150918

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160921

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170919

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180918

Year of fee payment: 12