MXPA06013958A

MXPA06013958A - Moduladores del receptor de androgenos selectivo metodos para utilizar los mismos.

Info

Publication number: MXPA06013958A
Application number: MXPA06013958A
Authority: MX
Inventors: James T Dalton; Duane D Miller; Karen A Veverka
Original assignee: Univ Tennessee Res Foundation
Priority date: 2004-06-07
Filing date: 2005-06-07
Publication date: 2007-03-15
Also published as: CY1120469T1; JP4201818B2; ATE552235T1; EA011306B8; EA018699B1; JP2007513980A; PL2289872T3; WO2005120483A3; AU2005251781A1; EA200602278A1; EA011306B1; EA200802181A1; IL178716A0; BRPI0511308A; EP1753417A4; EP1753417B1; CA2543827C; EP2289872A3; IL178716A; EP2289872B1

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos SARM y su uso para tratar una variedad de padecimientos o condiciones en un sujeto, incluyendo, inter-alia, un padecimiento y/o enfermedad de desgaste muscular o un padecimiento y/o enfermedad relacionada con los huesos.

Description

MODU LADORES DEL RECEPTOR DE AN DROG ENOS SELECTIVO Y MÉTODOS PARA UTILIZAR LOS MISMOS Antecedentes de la Invención El receptor de andrógenos ("AR") es una proteína reguladora de transcripción activada por ligando que transmite la inducción del desarrollo y función sexual masculina a través de su actividad con and rógenos endógenos. Los andrógenos son conocidos generalmente como las hormonas del sexo masculino. Las hormonas androgénicas son esteroides que son producidos en el cuerpo por los testículos y la corteza de la glándula su prarrenal o pueden ser sintetizadas en laboratorio. Los esteroides androgénicos juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de características sexuales masculinas tales como masa ósea y muscular, crecimiento de la próstata , espermatogénesis y patrón de cabello masculino (Matsumoto, Endocrinol . Met. Clin . N . Am. 23:857-75 (1 994)). Los andrógenos esteroidales andrógenos incluyen testosterona y di hidrotestosterona ("DHT"). La testosterona es el esteroide principal segregado por los testículos y es el andrógeno primario en la circu lación que se encuentra en el plasma de los machos. La testosterona se convierte a DHT a través de la enzi ma de 5-alfa-red uctasa en muchos tejidos periféricos. El DHT es considerado para servir como el transmisor intracelular para la mayor parte de las acciones de andrógenos (Zhou y Asociados, Molec. Endocrinol . 9: 208- 1 8 ( 1 995)). Otros andrógenos esteroidales incluyen esteres de testosterona, tales como cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato y esteres de decanoato, y otros andrógenos sintéticos tales como 7-metil-nortestosterona ("M ENT") y su éster de acetato (Sundaram y Asociados, "7 alfa-metil-nortestosterona (M ENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", An n . Med . , 25 : 1 99-205 (1 993) ("Sundaram"), Debido a que AR está involucrado en el desarrollo y función sexual masculina, el AR es un tipo objetivo para llevar a cabo la anticoncepción masculina u otras formas de terapia de reemplazo hormonal . BM D (densidad mineral ósea) dismin uye con la edad tanto en hombres como en mujeres. Las cantidades disminuidas de contenido mineral óseo (BMC) y BM D se correlacionan con una resistencia disminuida en los huesos y pacientes con predisposición a fracturas. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica , caracterizada por poca masa ósea y deterioro de tejido óseo, con un incremento consecuente en fragilidad ósea y susceptibilidad a fracturas. En los Estados U nidos, esta condición afecta a más de 25 millones de personas y origina más de 1 .3 millones de fractu ras cada año, incluyendo 500,000 de la columna, 250,000 de las caderas y 240,000 de la cintura anualmente. Las fracturas de cadera son la consecuencia más severa de la osteoporosis, con del 5 al 20% de pacientes que mueren en un año, y alrededor de 50% de los sobrevivientes quedan incapacitados. La edad avanzada es el mayor riesgo de osteoporosis, y por lo tanto se anticipa q ue el problema incrementara sig nificativamente con el avance de la edad en la población . La incidencia de fracturas a nivel m undial está previsto que incremente tres veces más en los próximos 60 años, y un estudio estimó q ue habrá 4.5 millones de fracturas de cadera a n ivel mundial en el 2050. Las mujeres tienen mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una marcada aceleración de la pérdida ósea du rante 5 años después de la menopausia . Otros factores que incrementan el riesgo incluyen fumar, abuso de alcohol y estilo de vida sedentaria y baja ingestión de calcio. Sin embargo, la osteoporosis también ocurre frecuentemente en los hombres. Está bien establecido que la densidad mineral ósea de los hombres disminuye con la edad . Las cantidades dismin uidas de contenido mineral óseo y la densidad se correlacionan con la resistencia disminuida de los huesos, y predispone a fracturas. Los mecanismos moleculares que subyacen los efectos pleiotrópicos de las hormonas sexuales en tejidos no reproductivos, es únicamente un comienzo que debe ser atendido, pero q ueda claro que las concentraciones fisiológicas de los andrógenos y estrógenos juegan un papel importante en la manutención de la homeostasis ósea a través del ciclo de la vida. En consecuencia , cuando ocu rre una abstención total de estrógenos existe un incremento resultante en el rango de remodelación ósea el cual inclina la balanza de la reabsorción y formación hacia la reabsorción que contribuye a la pérdida general de la masa ósea . En hombres, la declinación natural en hormonas sexuales en la madurez (declinación directa en andrógenos, así como niveles inferiores de estrógenos derivados de aromatización periférica de andrógenos) se asocia con la debilidad de los huesos. Este efecto también se observa en machos que han sido castrados. El desgaste muscular se refiere a la pérdida progresiva de masa muscular y/o al debilitamiento progresivo y degeneración de los músculos, incluyendo los músculos esqueléticos o voluntarios, los cuales controlan el movimiento, músculos cardíacos, que controlan el corazón (cardiomiopático) y músculos lisos. El desgaste crónico de los músculos, es una condición crónica (por ejemplo, que persiste durante un período de tiempo largo) caracterizado por pérdida progresiva de masa muscular, debilitamiento y degeneración del músculo. La pérdida de masa muscular que ocurre durante el desgaste muscular, puede estar caracterizado por una degradación de proteína muscular mediante catabolismo. El catabolismo de proteína ocurre debido a un rango de degradación de proteína inusualmente alto, un rango de síntesis de proteína inusualmente bajo o una combinación de ambos. El catabolismo de proteína muscular, ya sea originada por un alto grado de degradación de proteína o un bajo grado de síntesis de proteína, conduce a una disminución en la masa muscular y al desgaste muscular. El desgaste muscular está asociado con condiciones crónicas, neurológicas, genéticas, o patologías, enfermedades o condiciones infecciosas. Estas Distrofias Musculares tales como Distrofia Muscular de Duchenne y Distrofia Miotónica; Atrofias Musculares tales como Atrofia Muscular Post-Polio (PPMA); Caquexias tales como Caquexia Cardiaca, Caquexia por SIDA y Caquexia por Cáncer, Mal Nutrición, Lepra, Diabetes, Enfermedad Renal, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), Cáncer, Falla Renal de Etapa Terminal, Sarcopenia, Enfisema, Osteomalasia, Infección de VIH, SIDA, y Cardiomiopatía. Además, otras circunstancias y condiciones están enlazadas a, y pueden originar, el desgaste de los músculos. Éstas incluyen dolor crónico en la espalda baja, edad avanzada, lesión al sistema nervioso central (CNS), lesión a nervios periféricos, lesión a médula espinal, lesión química, daño al sistema nervioso central (CNS), daño a nervios periféricos, daño a médula espinal, daño químico, quemaduras, desacondicionamiento por falta de uso que ocurre cuando una extremidad es inmovilizada, hospitalización de largo plazo debido a enfermedad o lesión, y alcoholismo. Una trayectoria de señalización del receptor de andrógenos (AR) intacta, es crucial para un desarrollo adecuado de los músculos esqueléticos. Además, una trayectoria de señalización-AR intacta incrementa la delgadez de la masa muscular, la resistencia de los músculos y la síntesis de proteína de músculos. El desgaste muscular, si se deja sin abatir, puede tener consecuencias terribles para la salud. Por ejemplo, los cambios que ocurren durante el desgaste muscular pueden conducir a un estado físico debilitado, el cual es perjudicial para la salud de un individuo, dando como resultado una susceptibilidad incrementada a infracción y estado de desempeño deficiente. Además, el desgaste muscular es un anticipador fuerte de morbididad y mortalidad en pacientes que padecen de caquexia y SI DA. Se necesitan urgentemente métodos innovadores tanto en la ciencia básica como en niveles clínicos para evitar y tratar osteoporosis y otros padecimientos relacionados con los huesos y desgaste muscular, en particular desgaste muscular crónico. La presente invención está dirigida a satisfacer esta necesidad. Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona, un compuesto modulador receptor de andrógenos selectivo (SARM), o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por una estructura de la fórmula (I): 1 en donde: X es O; Z es NO2, CN, COR, ó CON HR; Y es CF3, Br, Cl, F ó Sn(R)3; Q es CN; T es OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR, u OC(O)R; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH3F, CH2, CF3> CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, u OH; y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ó CF2CF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógenos selectivo (SARM), o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por una estructura de la fórmula (lll): (III) En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógenos selectivo (SARM), o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por una estructura de la fórmula (IV): IV en donde: X es O; T es OH, OR, NHCOCH3, NHCOR, u OC(O)R; Z es H, alquilo, NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, ó CONHR; Y es hidrógeno, alquilo, CF3, hidroxi-alquilo de halógeno, o aldehido de alquilo; A es un grupo seleccionado de: en donde: R2, R3, R4, Rs, y Re son independientemente H, halógeno, CN, NO2, NHCOCF3; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, u OH; y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ó CF2CF3. En una modalidad, de acuerdo con este aspecto de la presente invención, X es O, o en otra modalidad, T es OH, o en otra modalidad, R* es CH3, o en otra modalidad, Z es NO2, o en otra modalidad Z es CN, o en otra modalidad, R2, R3, R5, y R6 son hidrógenos, y R es NHCOCF3, o en otra modalidad, R2, R3, R5, y R6 son hidrógenos, y R es F, o en otra modalidad, R2, R3, R5, y R6 son hidrógenos, o en otra modalidad Z es la posición para, o en otra modalidad, Y es la posición meta, o en otra modalidad, cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos SARM de la fórmula (I), (lll), ó (IV), y un vehículo o diluyente adecuado. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I), (lll), ó (IV) o una composición que comprende los mismos, para tratar a un sujeto que tiene un padecimiento relacionado con los huesos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I), (lll), ó (IV) o una composición que comprende los mismos, para incrementar la fuerza de, o masa de un hueso de un sujeto, o para promover la formación de huesos en un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I), (lll), ó (IV) para tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o reducir la incidencia de un padecimiento de desgaste muscular en un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I), (lll), ó (IV) para incrementar el desempeño muscular, tamaño muscular, fuerza muscular o cualquier combinación de los mismos en un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I ), (l l l ), ó (IV) o una composición que comprende los mismos, para tratar obesidad o diabetes asociada con síndrome metabólico en un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I), (l l l), ó (IV), o una composición que comprende los mismos, para promover o acelerar la recuperación después de un procedimiento quirúrgico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I ), (l l l ), ó (IV), o una composición que comprende los mismos, para promover o suprimir la espermatogénesis en un sujeto masculino. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1 : Efecto de SARMs, DHT, y PTH en Diferenciación de Células de Médula Ósea de Rata hacia Linaje de Osteoblasto. Figura 2: Efecto de SARMs, DHT, y PTH en Osteoclastos Multinucleados Positivos TRAP. Figura 3: Carga máxima femoral determinada por doblez de tres puntos del fémur. Figura 4: Densidad mineral ósea travecular determinada mediante análisis pQCT del fémur distal. Figura 5: Farmacología del compuesto l l l en ratas intactas. Figura 6: Pesos de órganos de ratas castradas tratadas con el compuesto l l l presentadas como un porcentaje de control intacto. *valor-P <0.05 versus controles intactos. Fig ura 7: Curvas de respuesta de dosis de manteni miento de peso de órganos para el compuesto 3 en ratas castradas. Los valores Emax y ED50 para el elevador del ano (triángulos cerrados), próstata (círculos abiertos), y vesículas seminales (cuadrados cerrados) fueron obtenidos mediante análisis de regresión no lineal utilizando el modelo Emax sigmoide en Win Nonlin®. Figura 8: Pesos de órganos de ratas castradas tratadas con compuesto l l l presentados como un porcentaje del control intacto. *valor-P <0.05 versus controles intactos. Figura 9: Curvas de respuesta de dosis de nuevo crecimiento de peso de órganos para el compuesto l l l en ratas castradas. Los valores Emax y ED50 para el elevador del ano (triáng ulos cerrados), próstata (círculos abiertos), y vesículas seminales (cuadrados cerrados) fueron obtenidos mediante análisis de regresión no lineal utilizando el modelo Emax sigmoide en Wi nNonlin®. Figura 1 0. El perfil de concentración de plasma-tiempo para el compuesto l l l en voluntarios humanos saludables con dosis oral en PEG300. Figura 1 1 : Perfiles de concentración de plasma-tiempo de la solución del compuesto l l l versus formas de dosificación oral sólidas.

Fig ura 1 2 : Perfiles de concentración de plasma-tiempo de varias formas de dosificación del compuesto l l l en 30 mg . Figura 1 3: Dosis versus AUCo-inf para soluciones orales G 1 00401 .

Figura 14: Dosis versus Cmax para soluciones orales. Figura 15: Reducción de colesterol a través del compuesto l l l en ratas. Descripción Detallada de la Invención En la siguiente descripción detallada, se establecen numerosos detalles específicos en orden para proporcionar una profunda comprensión de la presente invención. Sin embargo, quedará entendido por los expertos en la técnica, que la presente invención puede llevarse a cabo sin estos detalles específicos. En otros casos, no se han descrito con detalle otros métodos, procedimientos y componentes bien conocidos, para no obscurecer la presente invención. En una modalidad de la presente invención proporciona, un compuesto modulador receptor de andrógenos selectivo (SARM) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por una estructura de la fórmula (I ): en donde: X es O ; Z es NO2, CN, COR, ó CONHR; Y es I, CF3, Br, Cl, F ó Sn(R)3; Q es CN; T es OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR, u OC(O)R; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH3F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, u OH; y RT es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3l ó CF2CF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un SARM representado por una estructura de la fórmula (II): di) en donde: X es O; Z es NO2, CN, COR, ó CONHR; Y es I, CF, Br, Cl, F, ó Sn(R)3; R es un grupo alquilo u OH; y Q es CN. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógenos selectivo (SARM), o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la fórmula (lll): (III) En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM), o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por una estructura de la fórmula (IV): IV en donde: X es O; T es OH, OR, NHCOCH3, NHCOR, u OC(O)R; Z es H, alquilo, NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, ó CONHR; Y es hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno, hidroxi-alquilo, ó aldehido de alquilo; A es un grupo seleccionado de: en donde: R2, R3> R > Rs. Rß son independientemente H, halógeno, CN, NO2, NHCOCF3; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, u OH; y RT es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ó CF2CF3. En una modalidad de acuerdo con este aspecto de la presente invención, X es O, o en otra modalidad, T es OH, o en otra modalidad, R1 es CH3, o en otra modalidad, Z es NO2, o en otra modalidad, Z es CN, o en otra modalidad, R2, R3, R5, R6 son hidrógenos y R es F, o en otra modalidad, R2, R3, R5, R6 son hidrógenos, o en otra modalidad Z está en la posición para, o en otra modalidad, Y está en la posición meta, o en otra modalidad, cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, incluyendo compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), ó (IV), o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, y un vehículo o diluyente adecuado.

Un g rupo "alquilo" se refiere, en una modalidad , a un hidrocarburo alifático saturado, que incluye grupos alq uilo cíclicos y de cadena recta , cadena ramificada. En una modalidad , el grupo alquilo tiene de 1 a 1 2 átomos de carbono. En otra modalidad , el grupo alq uilo tiene de 1 a 7 carbonos. En otra modalidad , el g rupo alquilo tiene de 1 a 6 carbonos. En otra modal idad , el grupo alquilo tiene de 1 a 4 carbonos. El grupo alquilo puede ser no su bstituido o substituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi , alcoxi-carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, ami no, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio, y tioalquilo. Un grupo "alquenilo" se refiere, en otra modalidad , a un hidrocarburo insaturado, incluyendo grupos cíclicos y de cadena recta , cadena ramificada que tienen uno o más enlaces dobles. El grupo alquenilo puede tener un enlace doble, dos enlaces dobles, tres enlaces dobles, etc. El grupo alquenilo puede ser no substituido o substituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi , alcoxi-carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilami no, carboxilo, tio, y tioalqu ilo. Un gru po "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, el cual está substituido por uno o más átomos de halógeno, en una modalidad por F, en otra modalidad por Cl , en otra modalidad por Br, en otra modalidad por I . U n gru po "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos u n g rupo aromático carbocíclico o un grupo aromático heterocíclico, el cual puede ser no substituido o su bstitu ido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi , alcoxi-carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido , nitro, ami no, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio, y tioalq uilo. Los ejemplos no li mitativos de los anillos arilo son fenilo, naftilo, piranilo, pi rrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, y similares. U n grupo "hidroxilo" se refiere a un gru po O H . Quedará entendido por un experto en la técnica , que cuando T en los compuestos de la presente invención es OR, R no es OH . En u na modalidad , el término "halo" o "halógeno" se refiere en una modalidad a F, en otra modalidad a Cl , en otra modalidad a Br, o en otra modalidad a I . U n g rupo "arilalquilo" se refiere, en otra modalidad , a un enlace de alquilo a un arilo, en donde el alquilo y arilo son tal como se definió anteriormente. U n ejemplo de un grupo arilalquilo es un gru po bencilo. En una modalidad , la presente invención proporciona un compuesto SARM y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal , impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad , la presente invención proporciona un análogo del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un derivado del com puesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un isómero del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona u n metabolito del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un hidrato del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un N-óxido del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un profármaco del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un polimorfo del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona un cristal del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona una impureza del compuesto SARM . En otra modalidad , la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto SARM , tal como se describe en la presente invención , o en otra modalidad , una combinación de un análogo, derivado, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, impureza , o cristal de los compuestos SARM de la presente invención . En una modalidad , el término "isómero" , incluye pero no se limita a isómeros y análogos ópticos, isómeros y análogos estructurales, isómeros y análogos de conformación y similares. En una modalidad , el término "isómero" significa que comprende isómeros ópticos del compuesto SARM . Los expertos en la técnica podrán apreciar que los SARMs de la presente invención contienen al menos un centro quirálico. Por consiguiente, los SARMs utilizados en los métodos de la presente invención , pueden existir y están aislados en , formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos también pueden exhibir polimorfismo. Quedará entendido que la presente invención comprende cualquier forma racémica , ópticamente activa , polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de los mismos, cuya forma posee propiedades útiles en el tratamiento de condiciones relacionadas con andrógenos aquí descritas. En una modalidad , los SARMs son (R)-isómeros puros. En otra modalidad , los SARMs son (S)-isómeros puros. En otra modalidad , los SARMs son una mezcla (R) y (S) isómeros. En otra modalidad , los SARMs son una mezcla racémica que comprende una cantidad igual de (R) y (S) isómeros. Es bien sabido en la técnica como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de cristalización , mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quirálica o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quirálica). La presente invención incluye "sales farmacéuticamente aceptables" de SARMs de la presente invención , las cuales pueden ser prod ucidas, en una modalidad , utilizando u n SARM substituido con amino y ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido clorhíd rico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas, a partir de los compuestos fenólicos, en otras modalidades, mediante tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. En otra modalidad , los esteres de compuestos fenólicos pueden ser elaborados con ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, esteres de ácido acético y ácido benzoico. La presente invención también incluye N-óxidos de los substituyentes amino de los SARMs aquí descritos. La presente invención proporciona derivados de los compuestos SARMs. En una modalidad, el término "derivados" incluye pero no se limita a derivados de éter, derivados de ácido, derivados de amida, derivados de éster y similares. En otra modalidad, la presente invención incluye además hidratos de los compuestos SARMs. En una modalidad, el término "hidrato" incluye pero no se limita a hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, y similares. La presente invención proporciona, en otras modalidades, metabolitos de los compuestos SARM. En una modalidad, el término "metabolito" significa cualquier substancia producida a partir de otra substancia mediante metabolismo o un proceso metabólíco. La presente invención proporciona, en otras modalidades, productos farmacéuticos de los compuestos SARMs. El término "producto farmacéutico" se refiere, en otras modalidades, a una composición adecuada para uso farmacéutico (composición farmacéutica), por ejemplo, tal como se describe en la presente invención.

Moduladores de receptor de andróqenos selectivos (SARMs) Los moduladores de receptor de andrógenos selectivos (SARMs) son una clase de agentes de dirección de receptor de andrógenos (ARTA), el cual demuestra actividad androgénica y anabólica de un ligando no esteroidal del receptor de andrógenos. Estos agentes novedosos son útiles en machos para el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con hormonas tales como disfunción sexual, libido sexual disminuido, disfunción eréctil, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el conocimiento y humor, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, comienzo de hiperplasia de próstata y/o cáncer de próstata. Además, los SARMs son útiles para la terapia de reemplazo de testosterona oral, y generación de imágenes de cáncer de próstata. Además, los SARMs son útiles en machos para el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con hormonas, incluyendo, disfunción sexual, libido sexual disminuido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en el conocimiento y humor, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de seno, cáncer uterino, y cáncer de ovarios. Tal como se contempla en la presente invención, se proporciona una clase de compuestos que son compuestos del Modulador de Receptor de andrógenos Selectivos (SARM). Estos compuestos, los cuales son útiles para prevenir y tratar padecimientos de desgaste muscular y padecimientos relacionados con los huesos se clasifican como agonistas del receptor de andrógenos (agonistas AR), agonistas parciales o antagonistas de receptor de andrógenos (antagonistas AR). Un agonista de receptor es una substancia que enlaza receptores y los activa. Un agonista parcial de receptor es una substancia que enlaza al receptor y los activa parcialmente. Un antagonista de receptor es una substancia que enlaza los receptores y los activa. Tal como se demuestra en la presente invención, los compuestos SARM de la misma, en lagunas modalidades pueden tener un efecto selectivo de tejido, en donde, por ejemplo, un agente simple es un agonista, agonista y/o antagonista parcial, dependiendo del tejido en el cual el receptor se expresa. Por ejemplo, el compuesto SARM puede estimular el tejido muscular y en forma concurrente inhibir el tejido de próstata. En una modalidad , los SARMs los cuales son útiles para tratar y prevenir padecimientos de desgaste muscular son agonistas AR, y por consiguiente, útiles para enlazar a, y activar el AR. En otra modalidad, los SARMs son antagonistas AR, y por consiguiente, son útiles para enlazar a, y desactivar el AR. Los ensayos para determinar si los compuestos de la presente invención son agonistas o antagonistas AR, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad agonista AR puede ser determinada monitoreando la capacidad de los compuestos SARM para mantener y/o estimular el crecimiento de tejido que contiene AR tal como próstata y vesículas seminales, tal como se mide mediante el peso. La actividad antagonista AR puede ser determinada monitoreando la capacidad de los compuestos SARM que inhiben el crecimiento del tejido que contiene AR. Aún en otra modalidad, los compuestos SARM de la presente invención pueden clasificarse como agonistas/antagonistas AR parciales. Los SARMs son agonistas AR en algunos tejidos, que originan la transcripción incrementada de genes que responden a AR (por ejemplo, efecto anabólico del músculo). En otros tejidos, estos compuestos sirven como inhibidores competitivos de testosterona/DHT en el AR para evitar los efectos agonistas de los andrógenos nativos. El término SARM o modulador de receptor de andrógenos selectivos se refiere, en una modalidad, a un compuesto que modula la actividad del receptor de andrógenos. En una modalidad, el SARM es un agonista, o en otra modalidad, un antagonista. En una modalidad, el SARM tendrá actividad antagonista en una gónada de un sujeto, una actividad agonista en forma periférica, tal como por ejemplo, en músculos. Dicha actividad fue demostrada en la presente invención, en términos de efectos en tejido de próstata versus el tejido del músculo levator ani, tal como se ejemplifica en las figuras 3, 4, ó 5. En una modalidad, los compuestos SARM de la presente invención enlazan en forma reversible, o en otra modalidad, en forma irreversible al receptor de andrógenos. En una modalidad, los compuestos SARM se enlazan en forma reversible al receptor de andrógenos. En otra modalidad, los compuestos SARM se enlazan en forma irreversible al receptor de andrógenos. Los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo funcional (etiqueta de afinidad) que permite la alquilación del receptor de andrógenos (por ejemplo, formación de enlace covalente. Por lo tanto, en este caso, los compuestos enlazan en forma irreversible al receptor y, por consiguiente, no pueden ser desplazados por un esteroide, tal como los ligandos endógenos DHT y testosterona. En una modalidad, la modulación del receptor de andrógenos se refiere a la capacidad del compuesto para estimular o mejorar la señalización a través del receptor, y en cualquiera o en otra modalidad, todas demuestran efectos de corriente descendente de la transducción de la señal del receptor. En otra modalidad, la modulación del receptor de andrógenos se refiere a la capacidad del compuesto para disminuir o terminar la señalización a través del receptor, y en cualquiera o en otra modalidad , todas demuestran efectos de corriente descendente de la transducción de la señal del receptor. En otra modalidad, un SARM de la presente invención puede interactuar con un homólogo de un receptor de andrógenos. En una modalidad, el término "homólogo de un receptor de andrógenos" se refiere a estructuralmente, o en otra modalidad, receptores funcionalmente relacionados, cuya regulación es deseada. En una modalidad, los SARMs de la presente invención pueden interactuar con receptores de estrógenos, o en otra modalidad, están involucradas otras moléculas de superficie celular en trayectorias anabólicas, o en otra modalidad, trayectorias esteroidogénicas, o en otra modalidad, trayectorias metabólicas. En una modalidad, la presente invención también proporciona una composición que comprende un SARM , o en otra modalidad, SARMs de la presente invención. En una modalidad la composición es una composición farmacéutica, la cual en otra modalidad, es un pellet, una tableta, una cápsula, una cápsula micronizada o no micronizada, una solución, una suspensión, una emulsión, un elíxir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral. En una modalidad, las cápsulas micronizadas comprenden partículas que contienen un SARM de la presente invención, en donde el término "micronizada" utilizado en la presente invención, se refiere a partículas que tienen un tamaño de partícula menor a 100 mieras, o en otra modalidad, menor a 50 mieras, o en otra modalidad , menor a 35 mieras, o en otra modalidad, menor a 15 mieras, o en otra modalidad, menor a 10 mieras, o en otra modalidad menor a 5 mieras. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en cualquier manera efectiva, conveniente incluyendo, por ejemplo, administración mediante suministro intravascular (i.v. ), intramuscular (i. m. ), ¡ntranasal (i.n. ), subcutáneo (s.c. ), sublingual, oral, rectal , intravaginal, o a través de cualquier medio en el cual se pueda suministrar el virus recombinante/composición al tejido (por ejemplo, aguja o catéter). Como alternativa, se puede desear la ad ministración tópica para la aplicación a célu las de mucosas, para piel o aplicación ocular. Otro método de administración es a través de aspiración o formulación en aerosol . Para ad ministración a mamíferos, y particu larmente a humanos, se espera q ue el médico determine la dosis y duración real del tratamiento, el cual debe ser el más adecuado para u n individuo y puede variar con la edad , peso y respuesta del individuo en particular. En u na modalidad , las composiciones para administración pueden ser soluciones estériles, o en otras modalidades, suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas. En una modalidad , las composiciones pueden comprender propilénglicol , polietilénglicol, esteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo o ciclodextrinas. En otra modalidad , las composiciones también pueden comprender agentes de humectación , emulsificación y/o dispersión . En otra modalidad , las composiciones también pueden comprender ag ua estéril o cualquier otro medio inyectable estéril . En una modalidad , las composiciones de la presente invención pueden incl uir un SARM de la presente i nvención o cualquier combinación de los mismos, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad , el térmi no "composición farmacéutica" puede sig nificar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención junto con excipientes adecuados y/o vehículos útiles en los métodos de la presente invención. En una modalidad, las composiciones comprenderán una cantidad terapéuticamente efectiva de un SARM de la presente invención. En una modalidad, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se puede referir a dicha cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una condición y régimen de administración determinados. En una modalidad, dichas composiciones pueden ser administradas a través de cualquier método conocido en la técnica. En una modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan como formas de dosificación oral o parenteral, tal como tabletas no cubiertas, tabletas cubiertas, pildoras, cápsulas, polvos, granulados, dispersiones o suspensiones. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan para administra intravenosa. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se formulan en forma de ungüento, crema, o gel para administración transdérmica. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se formulan como un aerosol o spray para aplicación nasal. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención se formulan en una forma de dosificación líquida. Los ejemplos de formas de dosificación líquida adecuados incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros solventes orgánicos, incluyendo, esteres, emulsiones, jarabes o elíxires, soluciones y/o suspensiones. Los excipientes y vehículos adecuados pueden ser, de acuerdo con modalidades de la presente invención, sólidos y líquidos, y el tipo se elige generalmente con base en el tipo de administración que se utilice. Los liposomas también pueden utilizarse para suministrar la composición. Los ejemplos de vehículos sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y ágar. Las formas de dosificación oral pueden contener enlazadores, lubricantes, diluyentes, agentes de desintegración, agentes de coloración, agentes de saborización, agentes que induce la fluidez, y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación líquidas pueden contener, por ejemplo, solventes, conservadores, agentes de emulsificación, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, engrosadores y agentes de fusión adecuados. Las formas parenterales e intravenosas también deben incluir minerales y otros materiales que los hacen compatibles con el tipo de inyección del sistema de suministro elegido. Por supuesto, también se pueden utilizar otros excipientes. Los SARMs de la presente invención pueden ser administrados en varias dosis. En una modalidad, se administra el SARM en una dosis de 0.1 - 200 mg por día. En una modalidad, se administra el SARM en una dosis de 0.1 - 10 mg, o en otra modalidad, 0.1 - 25 mg, o en otra modalidad, 0.1 - 50 mg, o en otra modalidad, 0.3 - 15 mg, o en otra modalidad, 0.3 - 30 mg, o en otra modalidad, 0.5 - 25 mg, o en otra modalidad, 0.5 - 50 mg, o en otra modalidad, 0.75 - 15 mg, o en otra modalidad, 0.75 - 60 mg, o en otra modalidad, 1 - 5 mg, o en otra modalidad, 1 - 20 mg, o en otra modalidad, 3 - 15 mg, o en otra modalidad, 30 - 50 mg, o en otra modalidad, 30 - 75 mg, o en otra modalidad, 100 - 2,000 mg. Los SARMs de la presente invención pueden ser administrados en varias dosis. En una modalidad, el SARM se administra en una dosis de 1 mg. En otra modalidad, el SARM se administra en una dosis de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, ó 100 mg. En otra modalidad, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar para cualesquiera de los métodos de la misma, tal como aquí se describen. En una modalidad, el uso de un SARM o una composición que comprende el mismo, tendrá utilidad para inhibir, suprimir, aumentar o estimular una respuesta deseada en un sujeto, tal como quedará entendido por un experto en la técnica. En otra modalidad, las composiciones pueden comprender además ingredientes activos adicionales, cuya actividad es útil para la aplicación particular para la cual se administra el compuesto SARM. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM de la presente invención, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, para 1) tratar un padecimiento relacionado con los huesos; 2) prevenir un padecimiento relacionado con los huesos; 3) suprimir un padecimiento relacionado con los huesos; 4) inhibir un padecimiento relacionado con los huesos; 5) incrementar la resistencia de un hueso de un sujeto; 5) incrementar la masa ósea en un sujeto; 6) uso para la inhibición de osteoclastogénesis t. En una modalidad de compuesto SARM, es un compuesto de la fórmula I , I I , l l l , ó IV, tal como se describe en la presente invención. En una modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos es un padecimiento genético, o en otra modalidad, es inducido como resultado de un régimen de tratamiento para una enfermedad determinada. Por ejemplo, y en una modalidad , los SARMs de la presente invención son útiles para tratar un padecimiento relacionado con los huesos que surge como resultado de terapia de abstención total de andrógenos, que surge en respuesta a carcinogénesis de próstata en un sujeto. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM para prevenir un padecimiento relacionado con los huesos en un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM para suprimir un padecimiento relacionado con los huesos en un sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM para inhibir un padecimiento relacionado con los huesos en un sujeto. En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I ), (I I ), (l l l ) ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I ), (I I ), (l l l ) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos es osteoporosis. En otra modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos es osteopenia. En otra modalidad , el padecimiento relacionado con los huesos es reabsorción de huesos incrementada. En otra modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos es fractura ósea. En otra modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos es debilidad ósea. En otra modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos es una pérdida de BMD. En otra modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos es cualquier combinación de osteoporosis, osteopenia o reabsorción ósea incrementada, fractura de huesos, debilidad de huesos y pérdida de BMD. Cada padecimiento representa una modalidad separada de la presente invención. El término "osteoporosis" se refiere, en una modalidad, a un adelgazamiento de los huesos con reducción en la masa ósea debido a la eliminación de calcio y proteína ósea. En otra modalidad, la osteoporosis es una enfermedad esqueletal sistémica, caracterizada por poca masa ósea y deterioro del tejido óseo, con un incremento consecuente en la fragilidad ósea y susceptibilidad a fracturas. En pacientes osteoporóticos, es anormal la resistencia de los huesos, en una modalidad, con un incremento resultante en el riesgo de fracturas. En otra modalidad, la osteoporosis agota tanto el calcio como el colágeno de proteína que se encuentra normalmente en los huesos, en una modalidad, resulta en una calidad ósea anormal o en una densidad ósea disminuida . En otra modalidad , los huesos que son afectados por osteoporosis pueden fracturarse únicamente con una caída o lesión leve que normalmente no origi naría una fractura de huesos. La fractura puede, en una modalidad , estar ya sea en la forma de un agrietamiento (como en una fractura de cadera) o colapsarse (como en una fractura de compresión de la col umna vertebral). La columna, cadera y cintura son áreas comunes de fracturas de huesos inducidas por osteoporosis, aunque las fracturas también pueden ocurrir en otras áreas esqueletales. La osteoporosis no revisada puede conducir, en otra modalidad , a cambios en la postura , anormalidad física y movilidad disminuida . En una modalidad , la osteoporosis resulta de abstención total de andrógenos. En otra modalidad , la osteoporosis sigue la abstención total de and rógenos. En otra modalidad , la osteoporosis es osteoporosis primaria. En otra modalidad , la osteoporosis es osteoporosis secundaria . En otra modalidad , la osteoporosis es osteoporosis post-menopáusica. En otra modalidad , la osteoporosis es osteoporosis juvenil . En otra modalidad , la osteoporosis es osteoporosis idiopática. En otra modalidad , la osteoporosis es osteoporosis senil . En otra modalidad , la osteoporosis pri maria es osteoporosis primaria tipo I . En otra modalidad , la osteoporosis primaria es osteoporosis primaria tipo I I . Cada tipo de osteoporosis representa una modalidad separada de la presente invención . La osteoporosis y osteopenia son , en otra modalidad , enfermedades esqueléticas sistémicas caracterizadas por poca masa ósea y deterioro microarquitectónico de tejido óseo. El "deterioro microarq uitectónico" se refiere, en u na modalidad , a adelgazamiento del trabéculo (que se define más adelante), y la pérdida de conexiones inter-trabeculares en h uesos. En modalidad , el término "osteoporosis" se define como que tiene una desviación estándar BM D 2.5 ó más adelante, de un adulto joven promedio. En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como que tiene un BMC 2.5 SD ó más adelante el promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como que tiene BMC 2.5 SD ó más adelante, el promedio de adulto joven . En otra modalidad , el térmi no osteoporosis se define que tiene u n BM D 2.0 SD, ó más adelante, el promedio de ad ulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo un BMC 2.0 SD, ó más adelante, un promedio de adulto joven. En otra modalidad , "osteoporosis", tal como se define como teniendo un BMC 3.0 SD ó más adelante el promedio de adulto joven . Cada definición de osteoporosis u osteopenia representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo un BM D 2.5 SD debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo un BMC 2.5 SD debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo un BMD 2.0 SD debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo un BMC 2.0 SD debajo del promedio de adulto joven. En otra modalidad , el térmi no "osteoporosis" se define como teniendo un BM D 3.0 SD debajo del promedio de adulto joven. En otra modalidad , el térmi no "osteoporosis" se define como teniendo un BMC 3.0 SD debajo del promedio de ad ulto joven . Cada definición de osteoporosis representa una modalidad separada de la presente invención . Los métodos para evaluar osteoporosis y osteopenia son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, en una modalidad , u n BM D del paciente, medido mediante densitometría y expresado en g/cm2, se compara con u n "valor normal", el cual es el BM D promedio de adultos jóvenes con correspondencia de sexo en su masa ósea pico, produciendo una "calificación T". En otra modalidad , a calificación-Z, la cantidad de pérdida ósea en un paciente en comparación con la pérd ida esperada de individuos de la misma edad y sexo. En otra modalidad , el térmi no "osteoporosis" se define como teniendo u na calificación T 2.5 SD ó debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación Z 2.5 S D ó debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación T 2.0 SD ó debajo del promedio de ad ulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo u na calificación Z 2.0 SD ó debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación T 3.0 SD ó debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación Z 3.0 SD ó debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se defi ne como teniendo una calificación T 2.5 SD debajo del promedio de adulto joven. En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación Z 2.5 S D debajo del promed io de ad ulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación T 2.0 SD debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación Z 2.0 SD debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación T 3.0 SD debajo del promedio de adulto joven . En otra modalidad , el término "osteoporosis" se define como teniendo una calificación Z 3.0 SD debajo del promedio de adulto joven . Cada definición de osteoporosis representa una modalidad separada de la presente invención . El término "BM D" es, en una modalidad , un cálculo medido de la masa real del hueso. La cantidad absoluta de h ueso tal como se mide mediante BM D, se correlaciona generalmente con la resistencia ósea y su capacidad de contener el peso. A través de la medida BM D , es posible anticipar el riesgo de fractu ras en la misma forma que la medición de la presión sangu ínea puede ayudar a anticipar un riesgo de ataque cardíaco. BM D, en una modalidad , puede medir mediante técnicas de mapeo BM D conocidas. En una modal idad , la densidad ósea de la cadera, columna, cintura o hueso del talón pueden medirse a través de una variedad de técnicas. El método preferido de medida, es densitometría de rayos-X de energía dual (DEXA). BMD de la cadera, columna antero-posterior (AP), columna lateral y cintura pueden medir utilizando esta tecnología. La medición en cualquier sitio anticipa el riesgo general de fractura, aunque la información de un sitio específico es el mejor anticipador de la fractura en dicho sitio. También se utiliza tomografía computarizada cuantitativa (QCT) para medir BMD de la columna. Ver por ejemplo, las Publicaciones "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures" de Wahner H. W. y Asociados, publicada por Toronto Little, Brown & Co., 1983, páginas 107-132; "Assessment of Bone Mineral Part 1", J. Nucí. Medicine, páginas 1134-1141 (1984); y "Bone Mineral Density of the Radius", J. Nucí. Medicine 26: 13-39 (1985). Cada método de medición BMD, representa una modalidad separada de la presente invención. La "osteopenia" se refiere, en una modalidad, a tener un BMD ó BMC entre 1 y 2.5 SD debajo del promedio de adulto joven. En otra modalidad, el término "osteopenia" se refiere a calcificación o densidad de hueso disminuida. Este término comprende, en una modalidad, todos los sistemas esqueléticos en los cuales se observa dicha condición. Cada definición o significados de los diagnósticos de los padecimientos descritos en la presente invención, representan una modalidad separada de la misma. En una modalidad, el término "fractura ósea" se refiere a un rompimiento de huesos, y comprende fracturas de huesos tanto vertebrales como no vertebrales. El término "debilidad ósea" se refiere, en una modalidad, a un estado debilitado de los huesos que los predispone a fracturas. En una modalidad, el padecimiento relacionado con los huesos se trata con un compuesto SARM de la presente invención , o una combinación del mismo. En otra modalidad, se pueden proporcionar a un sujeto otros compuestos que estimulan los huesos, antes, en forma concurrente con o después de la administración de un SARM ó SARMs de la presente invención. En una modalidad, dicho compuesto de estimulación ósea puede comprender materiales naturales o sintéticos. En una modalidad, el compuesto de estimulación ósea puede comprender una proteína morfogenética ósea (BMP), un factor de crecimiento, tal como factor de crecimiento epidérmico(EGF), un factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), un factor de transformación de crecimiento (TGF-a ó TGF-ß), un factor de crecimiento de insulina (IGF), un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), proteínas de erizo tal como erizo sonic, indian y del desierto, una hormona tal como hormona de estimulación de folículos, hormona paratiroides, péptido relacionado con hormona de paratíroides, activinas, inhibinas, proteínas frizzled, frzb, ó frazzled, proteínas de enlace BMP, tales como cordina y fetuina, una citocina tal como IL-3, I L-7, GM-CSF, una quimiocina, tal como eotaxina, un colágeno, osteocalcina, osteonectina, y otros, tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica.

En otra modalidad , las composiciones para utilizarse en el tratamiento de un padecimiento óseo de la presente invención pueden comprender un SARM ó SARMs de la presente invención , un compuesto o compuestos de estimulación ósea adicional , y células osteogénicas. En una modalidad , u na célula osteogénica puede ser una célula madre o una célula progenitora, la cual puede induci rse para diferenciarse en un osteoblasto. En otra modalidad , la célula puede ser un osteoblasto. En otra modalidad, los ácidos nucleicos que codifican los compuestos q ue esti mulan los huesos pueden ad ministrarse al sujeto, lo cual se considera como parte de la presente invención . En una modalidad , la osteoporosis, osteopenia , reabsorción de huesos incrementada, fracturas de huesos, debilidad de huesos, pérdida de BM D, y otras enfermedades o padecimientos de la presente invención , son originadas por un trastorno, interrupción o desequilibrio hormonal . En otra modalidad , estas condiciones ocurren independientemente de un padecimiento, interrupción o desequilibrio hormonal . Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención . En una modalidad , el padecimiento, i nterru pción o desequilibrio hormonal comprende un exceso de una hormona. En otra modalidad , el padecimiento, interrupción o desequilibrio hormonal comprende una deficiencia de una hormona. En una modalidad , la hormona es una hormona esteroidal . En otra modalidad , la hormona es un estrógeno. En otra modalidad , la hormona es u n and rógeno. En otra modalidad, la hormona es un glucocorticoide. En otra modalidad, la hormona es un cortico-esteroide. En otra modalidad, la hormona es una Hormona de Luteinización (LH). En otra modalidad, la hormona es Hormona de Estimulación de Folículos (FSH). En otra modalidad, la hormona es cualquier otra hormona conocida en la técnica. En otra modalidad , el trastorno, interrupción o desequilibrio hormonal se asocia con menopausia. En otra modalidad , la deficiencia hormonal es un resultado de manipulación específica, como un subproducto de tratamiento de una enfermedad o trastorno en el sujeto. Por ejemplo, la deficiencia de hormonas puede resultar de un agotamiento de andrógenos en un sujeto, en la forma de una terapia para cáncer de próstata en el sujeto. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención. En una modalidad, la invención proporciona un uso de los compuestos SARM para incrementar la resistencia de un hueso de un sujeto. En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I ), (I I ), (l l l ) ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I ), (I I ), (l l l ) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. Por lo tanto, se incrementa la resistencia de un hueso de un sujeto. En otra modalidad, el sujeto tiene osteoporosis. En otra modalidad, la osteoporosis es inducida por hormonas.

En una modalidad, la presente invención proporciona un grupo de compuestos SARM para incrementar la masa ósea de un sujeto. En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll) ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos. En otra modalidad, el sujeto tiene osteoporosis. En otra m loi dalidad la osteoporosis es inducida por hormonas. En otra m íoi dalidad, el sujeto tiene sarcopenia o caquexia. En otra modalidad, los métodos de la presente invención proporcionan incrementar la masa ósea en el sujeto, la cual es una masa ósea cortical. En otra modalidad, la masa ósea es masa ósea trabecular. En otra modalidad, la masa ósea es una masa ósea porosa. En una modalidad, la presente invención proporciona un uso de los compuestos SARM para promover formación de huesos. En otra modalidad el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll) ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos, o una composición que comprende los mismos.

En otra modalidad, el compuesto SARM estimula o aumenta la osteoblastogenésis. En otra modalidad, el compuesto SARM inhibe la proliferación de osteoplastos. En una modalidad, la presente invención proporciona formación de huesos a través de estimulación de osteoblastos o proliferación aumentada. En una modalidad, el término "osteoblastos" se refiere a una célula que participa en la formación de huesos. En una modalidad, la involucración de osteoblastos en la formación ósea puede formar el tejido y depositar minerales en el mismo, dando al hueso resistencia. En otra modalidad, la presente invención proporciona la formación de huesos mediante supresión de inducción de osteoclasto, o en otra modalidad, actividad. En una modalidad, el término "osteoclastos" se refiere a una célula que participa en la remodelación ósea y en particular, en reabsorción ósea. En una modalidad, las enfermedades o padecimientos de los huesos se tratan a través de los métodos de la presente invención, mediante estimulación de la formación ósea. En otra modalidad, los tratamientos de la presente invención proporcionan mantenimiento de la masa ósea. La masa ósea se mantiene a través de un equilibrio entre la actividad de osteoblastos que forman los huesos y osteoclastos que los rompen. En una modalidad , los compuestos y métodos de la presente invención proporcionan un medio mediante el cual se mantiene un equilibrio. Las figuras 1 y 2 demuestran que la diferenciación inducida por el compuesto l l l SARM de las células de médula ósea a osteoblastos, inhibió aún la inducción de osteoclastos, indicando efectos directos de los SARMs tanto en osteoblastos como en osteoclastos, lo cual puede ser útil para incrementar la masa ósea en pacientes osteoporóticos. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM de la presente invención, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, para 1 ) tratar un padecimiento de desgaste muscular; 2) prevenir un padecimiento de desgaste muscular; 3) tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la pérdida de músculo debido a un padecimiento de desgaste muscular; 4) tratar, prevenir, inhibir, reducir, o suprimir el desgaste muscular debido a un padecimiento de desgaste muscular; y/o 5) tratar, prevenir, inhibir, reducir, o suprimir el catabolismo de proteína muscular debido a un padecimiento de desgaste muscular. En una modalidad el compuesto SARM , es un compuesto de la fórmula (I), (I I), (l l l), ó (IV), tal como se describe en la presente invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona la composición que comprende un SARM de la presente invención para utilizarse en los métodos que aquí se describen. En una modalidad, la presente invención proporciona un uso de compuestos SARM para tratar a un sujeto que padece de un padecimiento de desgaste muscular. En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I ), (I I ), (l l l ), ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la (I), (I I ), (l l l ), ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos. Por lo tanto, se trata a un sujeto que padece de un padecimiento de desgaste muscular. En otra modalidad, el uso de un compuesto SARM para tratar a un sujeto que padece de un padecimiento de trastorno muscular, incluye administrar una composición farmacéutica que incluye el compuesto SARM. En otra modalidad, el paso de administración incluye inyección intravenosa, intra-arterial o intramuscular al sujeto de la composición farmacéutica en forma líquida; implante en forma subcutánea en el sujeto de un pellet que contiene la composición farmacéutica; administración oral al sujeto de la composición farmacéutica en una forma líquida o sólida; o aplicación tópica a la superficie de la piel del sujeto de la composición farmacéutica. Un músculo, es un tejido del cuerpo que funciona principalmente como una fuente de potencia. Existen tres tipos de músculos en el cuerpo: a) músculos esqueléticos - el músculo responsable de mover las extremidades y áreas externas del cuerpo; b) músculo cardíaco - el músculo del corazón; y c) músculo liso - el músculo que está en las paredes de las arterias e intestino. Una condición o padecimiento de desgaste se define en la presente invención, como una condición o padecimiento que está caracterizado, al menos en parte, por una pérdida anormal, progresiva de la masa corporal, de órganos o de tejidos. Una condición de desgaste puede ocurrir como resultado de una patología, tal como, por ejemplo, cáncer, o una infección, o puede deberse a un estado fisiológico o metabólico, tal como desacondicionamiento por falta de uso que puede ocurrir, por ejemplo, debido a un reposo en cama prolongado o cuando una extremidad se inmoviliza, tal como en un molde. Una condición de desgaste también puede estar asociada con la edad. La pérdida de masa corporal puede ocurrir durante una condición de desgaste que puede estar caracterizada por una pérdida del peso total del cuerpo, o una pérdida del peso de los órganos tal como una pérdida de masa ósea o muscular debido a disminución en proteína de tejido. En una modalidad, el término "desgaste muscular" o "desgaste de músculo", utilizado en la presente invención de manera intercambiable, se refiere a la pérdida progresiva de masa muscular y/o al debilitamiento y degeneración progresivo de músculos, incluyendo músculos esqueléticos o voluntarios que controlan el movimiento, músculos cardíacos que controlan el corazón, y músculos lisos. En una modalidad, la condición o padecimiento de desgaste muscular es una condición o padecimiento de desgaste muscular crónico. "Desgaste muscular crónico" se define en la presente invención como la pérdida progresiva crónica (por ejemplo, que persiste durante un período de tiempo prolongado) de masa muscular y/o al debilitamiento o degeneración progresiva crónica de músculo. La pérdida de masa muscular que ocurre durante el desgaste muscular puede estar caracterizada por un rompimiento o degradación de proteína muscular, mediante catabolismo de proteína muscular. El catabolismo de proteína ocurre debido a un rango inusualmente alto de degradación de proteína, un rango inusualmente bajo de síntesis de proteína o una combinación de ambos. El catabolismo o agotamiento de proteína, ya sea originado por un alto grado de degradación de proteína o por un bajo grado de síntesis de proteína, conduce a una disminución en la masa muscular y conduce al desgaste muscular. El término "catabolismo tiene su significado comúnmente conocido en la técnica, específicamente una forma de quema de energía del metabolismo. El desgaste muscular puede ocurrir como resultado de una patología, enfermedad, condición o padecimiento. En una modalidad, la patología, enfermedad, padecimiento o condición es crónica. En otra modalidad, la patología, enfermedad, padecimiento, o condición es genética. En otra modalidad, la patología, enfermedad, padecimiento, o condición es neurológica. En otra modalidad, la patología, enfermedad, padecimiento, o condición es infecciosa. Tal como se describió en la presente invención, las patologías, enfermedades, condiciones o padecimientos para los cuales los compuestos y composiciones de la presente invención se administran, son aquéllas que producen directa o indirectamente un desgaste (por ejemplo, pérdida) de masa muscular, que es un padecimiento de desgaste muscular. En una modalidad , el desgaste muscular en un sujeto es un resultado de que el sujeto tiene una distrofia muscular; atrofia muscular; atrofia muscular vulvar-espinal enlazada-X (SBMA), caquexia ; malnutrición; tu berculosis, lepra , diabetes, enfermedad renal , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), cáncer, falla renal de etapa terminal , sarcopenia, enfisema , osteomalacia o cardiomiopatía . En otra modalidad , el padecimiento de desgaste muscular se debe a infección con enterovirus, virus de Epstein-Barr, herpes zoster, VI H , tripanosomas, influenza , Coxsackie, Rickettsia , triquinella , esquistosoma o micobacteria . Las distrofias musculares son enfermedades genéticas caracterizadas por debilitamiento y degeneración progresiva de los músculos esqueléticos o voluntarios que controlan el movimiento. Los músculos del corazón y algunos otros músculos invol untarios, también se ven afectados en ciertas formas de distrofia muscular. Las formas i mportantes de distrofia muscular (M D) son : distrofia muscular de Duchenne, distrofia miotónica , distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de las cinturas escapulohu merales o pélvicas, distrofia muscular facio-escapulohumerales, distrofia muscular congénita, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal y distrofia muscular de Emery-dreifus. La distrofia muscular puede afectar a personas de todas las edades. Aunque algunas formas primero se aprecian en infantes o niños, otras pueden no aparecer hasta edad media o posterior. La M D de Duchenne es la forma más común , que afecta normalmente a niños. La distrofia miotónica es la más común de estas enfermedades en adultos. La atrofia muscular (MA) está caracterizada por desgaste o disminución de músculo y u na disminución en la masa m uscular. Por ejemplo, la MA post-polio es un desgaste muscular que ocurre como parte del síndrome post-polio (PPS). La atrofia incluye debilidad , fatiga muscular y dolor. Otro tipo de MA es la atrofia muscular espinal-vulvar enlazada-X (SBMA - también conocida como enfermedad de Ken nedy). Esta enfermedad surge de un defecto en el gen receptor de andrógenos en el cromosoma X, afecta únicamente a hom bres, y su desencadenamiento es en adultos. Debido a que la causa primaria de la enfermedad es una mutación del receptor de andrógenos, el reemplazo de andrógenos no es una estrategia terapéutica normal . Existen algu nos estudios de investigación , en donde el propionato de testosterona exógena , está siendo ad ministrado para au mentar los niveles de andrógenos con esperanzas de superar la insensibilidad de andrógenos y posiblemente proporcionar un efecto anabólico. Aún , el uso de niveles suprafisiológicos de testosterona para suplemento, tendrán li mitaciones y otras complicaciones potencialmente severas. La caquexia es debilidad de una pérdida de peso originada por una enfermedad o como un efecto secundario de enfermedad. La caquexia cardiaca, por ejemplo, un desgaste de proteína de músculo tanto de músculo cardíaco como esquelético, es una característica de falla cardiaca congestiva. La caquexia de cáncer, es un síndrome que ocurre en pacientes con tumores sólidos y malignidades hematológicas y se manifiesta por pérdida de peso con agotamiento masivo tanto de tejido adiposo como de masa muscular delgada. La caquexia también se observa en síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SI DA), miopatía y/o debilitamiento/desgaste muscular asociado con virus de inmunodeficiencia humana (VI H) la cual es una manifestación clínica relativamente común del SIDA. Los individuos con miopatía o debilitamiento o desgaste muscular asociado con VI H, normalmente experimentan significativa pérdida de peso, debilitamiento muscular generalizado o próximo, blandura muscular y atrofia muscular. La sarcopenia es una enfermedad de debilitamiento que afecta a personas con edad avanzada y a pacientes con enfermedades crónicas y está caracterizada por pérdida de masa y función muscular. Además, la masa corporal delgada incrementada está asociada con morbididad y mortalidad disminuida para ciertos padecimientos de desgaste muscular. Además, otras circunstancias y condiciones están enlazadas, y pueden originar, padecimientos de desgaste muscular. Por ejemplo, los estudios han demostrado que en casos severos de dolor de espalda bajo crónico, existe un desgaste muscular paraespinal.

El desgaste muscular también está asociado con edad avanzada . Se considera que la debilitad general en edad avanzada se debe a desgaste muscular. Conforme envejece el cuerpo, se reemplaza una proporción en incremento del músculo esqueletal por tejido fibroso. El resultado es una reducción sign ificativa en el poder, desempeño, y resistencia muscular. La hospitalización a largo plazo debido a enfermedad o lesión, o desacondicionamiento por no uso, que ocurre, por ejemplo, cuando se inmoviliza una extremidad , también puede conducir a desgaste muscular. Los estudios han mostrado que en pacientes que padecen de lesiones, enfermedad crónica , quemaduras, trauma, o cáncer, los cuales han sido hospitalizados durante largos períodos de tiempo, existe un desgaste muscular unilateral a largo plazo, con una consecuente disminución en la masa corporal . Las lesiones o daños al sistema nervioso central (CNS) también están asociadas con padecimientos de desgaste muscular. Las lesiones o daño al CNS pueden , por ejemplo, ser originadas por enfermedades, trauma o qu ímicos. Los ejem plos son lesiones o daños al sistema nervioso central , lesión o daño a los nervios periféricos y lesión o daño a la médula espinal . En otra modalidad , el desgaste muscular puede resultar de alcoholismo, y puede ser tratado con los compuestos y composiciones de la presente invención , que representan las modalidades de la misma . En una modalidad , la presente invención proporciona un uso de compuestos SARM para prevenir un padecimiento de desgaste muscular en un sujeto. En otra modalidad el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll), ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la (I), (II), (lll) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la administración comprende administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto SARM y/o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, se evita un padecimiento de desgaste muscular en un sujeto. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos SARM para tratar condiciones de desgaste muscular asociadas con enfermedad crónica. En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll), ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la (I), (II), (lll) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos. En otra modalidad, el uso de compuestos SARM se administran en forma oral al sujeto. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de u n compuesto SARM para prevenir un padecimiento de desgaste muscular en un sujeto, en otra modalidad , suprimir un padecimiento de desgaste muscular en un sujeto, en otra modalidad inhibir un padeci miento de desgaste muscular en un sujeto, en otra modalidad red uci r la incidencia de desgaste muscu lar en un sujeto. En otra modalidad el compuesto SARM es de la fórmula (I ), (I I ), (l l l ), ó (IV). En otra modalidad , el compuesto SARM es de la fórmu la (I ), (I I ), (l l l ) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal , impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combi nación de los mismos, o una composición que comprende los mismos. En otra modalidad , la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM de la presente invención , o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal , impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos, para tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o reducir la incidencia de un padecimiento de desgaste muscular en un sujeto. En otra modalidad , la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM de la presente invención o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal , impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos, en el incremento de desempeño muscular, tamaño muscular, fuerza muscular o cualquier combinación de los mismos en un sujeto. En otra modalidad, los compuestos SARMs y composiciones de la presente invención, son útiles para promover o acelerar la recuperación después de un procedimiento quirúrgico. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM para reducir masa de grasa en un sujeto. En otra modalidad el compuesto SARM es de la fórmula (I ), (I I), (l l l ), ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la (I ), (I I ), (l l l) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM de la presente invención, tal como uno que tiene la estructura de la fórmula (I), (I I ), (l l l ) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprende los mismos para tratar obesidad o diabetes asociada con síndrome metabólico en un sujeto. En otra modalidad, el sujeto tiene desequilibrio, padecimiento o enfermedad hormonal. En otra modalidad el sujeto tiene menopausia.

En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto SARM para incrementar una masa delgada en un sujeto. En otra modalidad el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll), ó (IV). En otra modalidad, el compuesto SARM es de la fórmula (I), (II), (lll) ó (IV) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. Por lo tanto, se incrementa la masa delgada en un sujeto. En otra modalidad el sujeto tiene desequilibrio, padecimiento, o enfermedad hormonal, en otra modalidad el sujeto tiene menopausia. Las figuras de la 3 a la 7 demuestran que el compuesto lll es anabólico, aunque mínimamente androgénico, por lo tanto, dichos componentes pueden ser útiles para tratar grupos de pacientes en los cuales los andrógenos están contraindicados anteriormente. El compuesto lll también muestra estimular el crecimiento muscular, ya sea en la presencia o ausencia de testosterona, y al mismo tiempo ejerce efectos anti-proliferativos en la próstata, por lo tanto, en una modalidad, los compuestos SARMs de la presente invención restauran la pérdida de masa muscular en pacientes con sarcopenia o caquexia. En una modalidad, los compuestos SARMs de la presente invención se administran en forma intravenosa, a través de inyección de la composición farmacéutica en forma líquida al sujeto. En otra modalidad, los compuestos SARMs de la presente invención se administran en forma intra-arterial, a través de inyectar la composición farmacéutica en forma líquida al sujeto. En otra modalidad, los compuestos SARMs de la presente invención se administran en forma intramuscular a través de inyectar la composición farmacéutica en forma líquida al sujeto. En otra modalidad, los compuestos SARMs de la presente invención se administran en forma subcutánea a través de implante de un pellet que contiene la composición farmacéutica en el sujeto. En otra modalidad, los compuestos SARMs de la presente invención se administran en forma oral administrando la composición farmacéutica en forma líquida o sólida al sujeto. En otra modalidad, los compuestos SARMs de la presente invención, se administran en forma tópica aplicando la composición farmacéutica a la superficie de la piel del sujeto. La presente invención proporciona, en una modalidad, un método seguro y efectivo para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir pérdida de músculo y/o catabolismo de proteína de músculo debido a desgaste muscular. La presente invención es útil, en otra modalidad, para tratar a un sujeto que padece de un padecimiento de desgaste muscular, o en otra modalidad para tratar un padecimiento relacionado con los huesos. En una modalidad, el sujeto es un sujeto mamífero. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de obesidad en un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM) de la presente invención y/o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, prod ucto farmacéutico, polimorfo, cristal , impureza , N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir, suprimi r, inhibir o reducir la incidencia de obesidad en el sujeto. En una modalidad , los compuestos SARM de la presente invención alteran los niveles de leptina en un sujeto. En otra modalidad , los compuestos SARM disminuyen los niveles de leptina. En otra modalidad , los compuestos SARM de la presente invención incrementan los niveles de leptina en un sujeto. La leptina es conocida por tener un efecto en el apetito en la pérdida de peso en ratones obesos, y por lo tanto ha sido implicada en obesidad. Los compuestos SARMs de la presente invención , en una modalidad , afectan la circulación , o en otra modalidad , los niveles de leptina en tejido. En una modalidad , el término "nivel(s) de leptina" se refiere al nivel de leptina de suero. Tal como se contempla en la presente invención , los compuestos SARMs de la presente invención tienen un efecto en leptina in vitro e in vivo. Los niveles de leptina pueden medirse a través de métodos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo a través de equipos ELI SA comercialmente disponibles. Los niveles de leptina pueden determi narse en ensayos in vitro, o en ensayos in vivo, a través de cualquier método conocido para los expertos en la técnica. Ya que la leptina está implicada en controlar el apetito, pérdida de peso, ingestión de alimentos, y consumo de energía , la mod ulación y/o control de los niveles de leptina es un método terapéutico útil para tratar, prevenir, inhi bir o red ucir la incidencia de obesidad en sujetos que padecen de obesidad . La modulación del nivel de leptina puede dar como resultado una pérdida de apetito, una red ucción de la ingesta de alimentos y un incremento en el consumo de energ ía en el sujeto, y por lo tanto, pueden contribuir al control y tratamiento de la obesidad . El término "obesidad" se define, en una modalidad , como u n incremento en el peso corporal más allá de la limitación del req uerimiento esquelético y físico, como el resultado de acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. El término "padecimiento metabólico asociado con obesidad" se refiere, en una modalidad , a u n padeci miento que resulta de, es una consecuencia de, o es exacerbado por, o es secundario a la obesidad. Los ejemplos no limitantes de dicho padecimiento son osteoartritís, diabetes mellitus tipo I I , presión sanguínea incrementada, ataques y falla cardiaca. El térmi no "osteoartritis" se refiere, en una modalidad , a una enfermedad de unión degenerativa no inflamatoria que ocurre principalmente en personas de edad avanzada, caracterizada por degeneración del cartílago articular, hipertrofia de huesos y los márgenes y cambios en la membrana sinovial . En otras modalidades, está acompañada por dolor y rigidez, particularmente después de actividad prolongada. El término "diabetes", en una modalidad , se refiere a la carencia relativa o absoluta de insulina que cond uce a un metabolismo de carbohidratos incontrolado. La mayor parte de los pacientes pueden ser clasificados clínicamente como teniendo ya sea diabetes mellitus dependiente de insulina (I DDM o diabetes tipo I ) o diabetes mellitus no dependiente de insulina (N I DDM o diabetes tipo I I ). El término "presión sangu ínea incrementada" o "hipertensión" se refiere, en otras modalidades, a u na presión sangu ínea repetidamente alta arriba de 140 sobre 90 mmHg . La presión sangu ínea elevada en forma crónica puede originar cambios en los vasos sanguíneos en la parte trasera del ojo , engrosar el músculo card íaco, falla en los riñones y daño al cerebro. El término "ataque" se refiere, en otras modalidades, a daño a las células nerviosas en el cerebro debido al su ministro insuficiente de sangre originado con frecuencia por una ráfaga de vasos sangu íneos u obstrucción sangu ínea. El término "enfermedad cardiaca" en otras modalidades, se refiere a una disfunción en la función y actividad normal del corazón , incluyendo falla cardiaca . Además, los andrógenos han demostrado recientemente estar involucrados en la reclusión de células pluripotentes mesenquimales en el linaje miogénico y bloquean la diferenciación en el linaje adipogénico (Si ngh y Asociados, Endocrinology, 2003, jul 24). Por consiguiente, los compuestos del mod ulador de receptor de and rógenos selectivo pueden ser útiles en métodos para bloquear adipogénesis y/o alterar diferenciación de célu la madre, tal como se describe en la presente invención . En otra modalidad , la presente invención se refiere a un método para promover, incrementar, o facilitar la pérdida de peso en un sujeto, comprendiendo el paso de ad ministrar al sujeto un modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM ) de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para promover, incrementar, o facilitar la pérdida de peso en el sujeto. En otra modalidad , la presente invención se refiere a un método para disminuir, suprimir, inhibir o reducir apetito de un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un mod ulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM ) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal , o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para reducir, suprimir, inhibir o red ucir el apetito del sujeto. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para alterar la composición corporal de un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto u n modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM ) de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N- óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para alterar la composición corporal del sujeto. En una modalidad, la alteración de la composición corporal comprende alterar la masa de cuerpo delgada, la masa de cuerpo libre de grasa del sujeto o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para alterar la masa de cuerpo delgado o masa de cuerpo libre de grasa de un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolíto, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para alterar la masa de cuerpo delgado y la masa de cuerpo libre de grasa del sujeto. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para convertir la grasa a músculo delgado en un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para convertir grasa a músculo delgado en el sujeto.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar un padecimiento metabólico asociado con obesidad en un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar el padecimiento metabólico asociado con obesidad en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, suprimir, inhibir o reducir un padecimiento metabólico asociado con obesidad en un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir, suprimir, inhibir o reducir el padecimiento metabólico asociado con obesidad en el sujeto. En una modalidad, el padecimiento metabólico asociado con obesidad es hipertensión. En otra modalidad, el padecimiento es osteoartritis. En otra modalidad, el padecimiento es diabetes mellitus tipo I I . En otra modalidad, el padecimiento es presión sanguínea incrementada. En otra modalidad, el padecimiento es ataque. En otra modalidad , el padecimiento es enfermedad cardiaca . En otra modalidad , la presente invención se refiere a un método para disminuir, suprimir, inhibir, o reducir adipogénesis en un sujeto, en donde el método comprende el paso de ad ministrar al sujeto u n mod ulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal , o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para disminui r, suprimir, inhibir o reducir adipogénesis en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para alterar la diferenciación de célula madre en un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM ) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal , o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para alterar la diferenciación de célula madre en el sujeto. En otra modalidad , la presente invención se refiere a un método para alterar el nivel de leptina en un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un mod ulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM ) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para alterar el nivel de leptina en el sujeto. En una modalidad, la alteración del nivel de leptina comprende disminuir el nivel de leptina en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para disminuir, suprimir, inhibir, o reducir el nivel de leptina en un sujeto, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM) de la presente invención y/o análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para disminuir, suprimir, inhibir, o reducir el nivel de leptina en el sujeto. En una modalidad, el SARM que es útil en a) tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir obesidad; b) promover, incrementar o facilitar la pérdida de peso; c) disminuir, suprimir, inhibir o reducir el apetito; d) alterar la composición del cuerpo; e) alterar la masa corporal delgada o masa corporal libre de grasa; f) convertir la grasa a músculo delgado; g) tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir un padecimiento metabólico asociado con obesidad, por ejemplo hipertensión, osteoartritis, diabetes mellitus tipo II, presión sanguínea incrementada, ataques o enfermedad cardiaca; h) disminuir, suprimir, inhibir o reducir adipogénesis; i) alterar diferenciación de célula madre; y/o j) alterar el nivel de leptina, es un compuesto representado por la estructura de la fórmula (I), (II), (lll), ó (IV). En una modalidad, los SARMs de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento o detención del progreso de, o tratamiento de, síntomas de diabetes. En otra modalidad, los SARMs de la presente invención son útiles en el tratamiento de co-morbididades relacionadas con diabetes. Estas condiciones incluyen: hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de arteria coronaria ateroesclerótica, degeneración macular, retinopatía (enfermedad del ojo) y ceguera diabética, inflamación sistémica-cataratas (caracterizada por elevación de marcadores desinflamatorios tales como rango de sedimentación de eritrocito o proteína reactiva-C), defectos de nacimiento, diabetes relacionada con embarazo, pre-eclampsia e hipertensión en embarazo, enfermedad renal (insuficiencia renal, falla renal, etc. ), enfermedad nerviosa (neuropatía diabética), infecciones fúngicas superficiales y sistémicas, falla cardiaca congestiva, gota/hiperuricemia, obesidad, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado grasoso (esteatohepatitis no alcohólica ó NASH), y enfermedades de la piel relacionadas con diabetes tales como Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum (NLD), ámpulas de diabetes (Bullois Diabeticorum), Xantomatosís eruptiva, Esclerosis Digital, Anulare Granuloma Diseminado, y Acanthosis Nigricans. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para, a) tratar, prevenir, suprimir, inhibir ateroesclerosis, b) tratar, prevenir, suprimir, inhibir daño hepático debido a depósitos grasos, en donde el método comprende el paso de administrar al sujeto un modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM ) de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, cristal , o cualquier com binación de los mismos, o una composición que comprende los mismos, en una cantidad efectiva para tratar, prevenir, o inhibir ateroesclerosis y daño hepático debido a depósito de grasa. En una modalidad , el SARM que es útil en a) tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir ateroesclerosis; b) tratar, prevenir, suprimir, inhibir daño hepático debido a depósitos grasos. En una modalidad , la ateroesclerosis se refiere a una enfermedad lenta, compleja que puede comenzar con daño a la capa más interna de la arteria . En otra modalidad , las causas de daño a la pared arterial pueden incluir, a) niveles elevados de colesterol y en la sangre; b) presión sangu ínea alta; c) fumar tabaco, d) diabetes. En otra modalidad , la condición se puede tratar en un fumador, a pesar del hecho de que el humo del tabaco puede empeorar en gran medida la ateroesclerosis y acelerar su creci miento en las arterias coronarias, la aorta y arterias en las piernas. En forma similar, en otra modalidad , los métodos de la presente invención pueden ser útiles para tratar sujetos con un historial familiar de enfermedad cardiovascular prematura, quienes tienen un riesgo incrementado de ateroesclerosis. En una modalidad , el daño hepático debido a depósitos de grasa se refiere a la acumulación de grasa en las células hepáticas, formando un H ígado Grasoso, el cual puede estar asociado con , o puede conducir a inflamación del h ígado. Esto puede originar marcado con cicatrices y endurecimiento del h ígado. Cuando el marcado con cicatrices se hace extenso, es denominado cirrosis. En otra modalidad , la grasa se acumula en el h ígado en la forma de obesidad . En otra modalidad , el hígado grasoso también está asociado con diabetes mellitus, triglicéridos sangu íneos elevados y el uso incrementado de alcohol . En otra modalidad , el hígado grasoso puede ocurrir con ciertas enfermedades tales como tuberculosis y mala nutrición , cirug ía de derivación intestinal por obesidad , exceso de vitamina A en el cuerpo, o el uso de ciertos fármacos tales como ácido valproico (nombres comerciales: Depakene/Depakote), y corticosteroides (cortisona, prednisona). Algunas veces el h ígado grasoso ocurre como u na complicación del embarazo. En una modalidad , los métodos de uso en el tratamiento de un sujeto son cuando el sujeto es un humano, y en otra modalidad , cuando el sujeto es un hombre, o en otra modalidad, cuando el sujeto es una mujer. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un SARM de la presente invención , o u na composición que comprende el mismo, para promover o su pri mir espermatogénesis en un sujeto masculino. Algunos de los SARMs de la presente invención exhiben , inter-alia, actividad androgénica, la cual a su vez estimula la espermatogénesis. En otras modalidades, los SARMs de la presente invención exhiben actividad antagonistas en las gónadas de un sujeto, lo cual a su vez, puede suprimir la espermatogénesis. En una modalidad , los SARMs pueden ser utilizados por consig uiente, como anticonceptivos. Quedará entendido que cualquier uso de los SARMs de la presente invención , incluyendo inter-alia , usos en aplicaciones sin importar las enfermedades o condiciones las cuales pertenecen a tejido muscular, de grasa, cardíaco, hepático, gonadal , y de huesos, por lo cual la administración de los compuestos SARMs de la presente invención , o una composición que comprende los mismos, altera el curso de dichas enfermedades y condiciones en forma favorable para un sujeto, están consideradas como parte de la presente invención. Los siguientes ejemplos se presentan con el objeto de ilustrar en forma más completa las modalidades preferidas de la presente invención . Sin embargo, no deben construirse en forma alguna como limitantes del amplio alcance de la presente invención. EJ EM PLOS Ejemplo 1 : Efectos del compuesto l l l del modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM ) en la diferenciación de cél ula progenitora a osteoblastos v osteoclastos Materiales v Métodos: Químicos Se prepararon el compuesto l l l , THT, y PTH en concentraciones que fluctúan desde 1 nM - 1 µ M . Ani males Se sacrificaron mediante eutanasia ratas hembra de 4 meses de edad y los fémures fueron cortados de los animales. Los fémures fueron limpiados de cualesquiera tejidos de músculo y conectivos y fueron almacenados en hielo en un medio Mínimum Essential Médium (M EM ) con penicilina, Estreptomicina y Fungizona hasta que las células fueron cultivadas. Cultivo de Méd ula Ósea de H uesos. Todos los materiales de cultivo celular fueron obtenidos en I nvitrogen (Carlsbad , CA). Los fému res se enjuagaron primero en etanol al 70% y se lavaron tres veces con 5 ml de penicilina y de estreptomicina. Ambos extremos de los fémures fueron partidos y las células de médula ósea fueron enjuagadas con 1 5 ml de M EM con penicilina , Estreptomicina y Fungizona en u n tubo cónico de 50 ml y se almacenaron en hielo. Se llevó a cabo el mismo procedimiento con todos los fému res. Las células de méd ula ósea fueron reunidas y se centrifugaron a 1 000 rpm durante 5 minutos en un centrifugador clínico. Las células fueron resuspendidas en M EM sin rojo de fenol suplementado con 1 0% de suero desprendido con carbón , penicilina, estreptomicina y fungizona . Las células fueron trituradas con una aguja de 22g , contadas bajo microscopio y fueron plaqueadas a 1 .5 millones de células por depósito de una placa de 6 depósitos en M EM , sin rojo de fenol suplementado con 1 5% de suero desprendido con carbón, penicilina, estreptomicina , 300 ng/ml de fu ngizona, 0.28 mM de ácido Ascórbico y 1 0 mM de ß-glicerofosfato para diferenciarse hacia linaje de fibroblasto/osteoblasto y en 2.5 millones de células por depósito de una placa de 24 depósitos en M EM sin rojo de fenol suplementado con 1 0% de suero desprendido con carbón , penicilina , estreptomicina y 300 ng/ml de fungizona para diferenciarse hacia linaje de osteoclasto. El medio fue cambiado el d ía 2 y las células se trataron con la hormona i ndicada . Los cultivos de osteoclastos se llevaron acabo en la presencia de 50 ng de Ligando RANK y 1 0 ng de GM-CSF para inducir la osteoclastogénesis. El medio fue cambiado completamente cada tercer d ía para cultivos de osteoclasto. Para cultivos de fibroblastos, se cambió la mitad del medio de cultivo cada tercer día para dejar que sean segregados por las células los factores de crecimiento. Manchado de Célu las Al final de los 1 2 d ías, las células fueron fijadas en 1 0% de formalina regulada para fibroblastos cultivados y en 4% de formaldeh ído en PBS para cultivos de osteoclasto. Los fibroblastos fueron manchados para actividad de fosfatasa alcalina y se midió el O. D. en 405 nm utilizando un espectrofotómetro tal como se describió anteriormente. Los osteoclastos fueron manchados para Actividad de Fosfatasa de Ácido Resistente a Tartrato (TRAP) y las células que tienen 2 o más núcleos se contaron bajo el microscopio y se trazaron como se indicó anteriormente.

Resultados SARMs son potentes inductores de diferenciación de células de médula ósea hacia el linaje de osteoblasto y osteoclasto Los andrógenos ejercen efectos anabólicos en los huesos y la carencia de andrógenos bajo condiciones tales como terapia de privación de andrógenos en cáncer de próstata y en personas de edad avanzada tienen claramente indicados los beneficios de los andrógenos como una hormona protectora de los huesos. Sin embargo, el uso de andrógeno ectópico es limitado debido a sus efectos secundarios y también debido al riesgo de conversión de andrógenos a estrógenos. Con el objeto de determinar si un SARM puede ser terapéutico eliminando aún los efectos secundarios anteriores, se evaluaron varios moduladores del receptor de andrógenos selectivos (SARMs) en términos de su capacidad de tener efectos protectores de huesos, con menos efectos secundarios, tal como se puede apreciar con la hormona de origen. La eficacia de la testosterona Di-hidro (DHT) y la hormona Paratiroides (PTH) se comparó con un SARM, Compuesto l l l en términos de su capacidad de diferenciar células de médula ósea de rata primaria hacia el linaje de osteoblasto y osteoclasto (figuras 1 y 2). Las células de médula ósea de ratas fueron cultivadas en la presencia o ausencia de las hormonas indicadas anteriormente durante 12 días en medio de cultivo, y se evaluaron en términos de su diferenciación hacia el linaje de osteoblasto y osteoclasto.

DHT y Compuesto lll incrementaron la diferenciación de las células de médula ósea primarias hacia el linaje de osteoblasto, tal como se mide a través de la actividad de fosfatasa alcalina (ALP) de las células (figura 1). En la concentración 1 µM, DHT y el SARM indujo la actividad ALP comparable, en tanto que en concentraciones inferiores de 100 nM y 10 nM, el Compuesto lll mostró mejor inducción que DHT. PTH, otra hormona anabólica de médula indujo el manchado de ALP únicamente a una concentración mayor, pero no en concentraciones inferiores. La figura 2, muestra un claro incremento en el número de osteoclastos multinucleados positivos TRAP, cuando las células fueron incubadas en la presencia de ligando RANK y GM-CSF. El tratamiento de las células con DHT ó SARM inhibió en forma significativa el ligando RANK y la proliferación de osteoclastos multinucleados positiva TRAP inducida por GM-CSF. PTH inhibió la inducción en concentraciones mayores, sin embargo, en concentraciones más bajas, PTH incrementó el número de osteoclastos positivos TRAP. Estradiol inhibió la osteoclastogénesis, en todas las dosis evaluadas. EJEMPLO 2: EFECTOS ÓSEOS DE SARM SOLO Y EN COMBINACIÓN CON EL AGENTE ANTI-REABSORCIÓN. ALENDRONATO Materiales y Métodos: Se obtuvieron sesenta ratas, hembra, virgen, intactas Sprague-Dawley en Charles River Laboratories (Wilmington, MA) con edad de 23 semanas. Los animales se alojaron de 2 a 3 por jaula y se aclimataron a un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Se proporcionaron alimentos (7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harían Teklad, Madison, Wl) y agua ad libitum. El Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Tennessee, revisó y aprobó el protocolo de animales para este estudio. Se llevaron a cabo cirugías u ovariectomías Sham el Día 0. El estudio estuvo comprendido de seis tipos de tratamiento como se indica a continuación: (1) intacto + vehículo, (2) intacto + COMPUESTO lll, (3) OVX + vehículo, (4) OVX + COMPUESTO lll, (5) OVX + alendronato, (6) OVX + alendronato + COMPUESTO lll. Las dosis (200 L) se administradas diariamente a través de gavage oral en un vehículo de DMSO:PEG300 (10:90) comenzando el Día 1. Los animales fueron sacrificados el día 45 del estudio. Se eliminaron los fémures, se despejaron del tejido suave, y se almacenaron en una gasa enjuagada con solución salina a una temperatura de -20°C hasta el análisis. Nueve animales murieron durante el curso del estudio. Estas muertes se atribuyeron a complicaciones quirúrgicas que surgen de las ovarectomías y errores técnicos, durante la dosificación oral (por ejemplo, solución de dosificación suministrada a los pulmones). Los grupos de dosis se describen en la Tabla 1.

Grupo Estado Gonadal Tratamiento Dosis Animales/grupo 1 Intacto Vehículo N/A 9 2 Intacto COMPUESTO lll 3 mg/día 9 3 OVX Vehículo N/A 7 4 OVX COMPUESTO lll 3 mg/día 8 5 OVX Alendronato 1 mg/día 10 Alendronato ,+ 1 mg/día + 3 6 ovx COMPUESTO lll mg/día 8 Tabla 1 . Gru pos de Tratamiento Se enviaron los fémures izquierdos al SkeleTech I nc. (Bothell, WA) para resistencia biomecánica (lección de tres puntos) y análisis pQCT. Se utilizó un software Stratec XCT RM y uno asociado (Stratec Medizintechník G mbH , Pforzheim , Alemania . Software versión 5.40 C) para el análisis pQCT. El fémur se analizó tanto en las regiones media como distales. Se llevaron a cabo análisis medio-eje en la región en el 50% de la longitud del fémur. Se llevó a cabo el análisis distal en la región en el 20% de la longitud del fémur, comenzando en el extremo distal . Se utilizó para el análisis u na rodaja de 0.5 mm perpendicular al eje largo del fémur. Se determinaron en el eje medio del fémur el contenido mineral óseo total , área ósea total , densidad mineral ósea total , contenido mineral óseo cortical , área ósea cortical , densidad mineral ósea cortical , grosor cortical , perímetro periosteal (circunferencia) y perímetro endosteal . En el fémur distal , el contenido mineral óseo total , el área ósea total , la densidad mineral ósea total , el contenido mineral óseo trabecular, el área ósea trabecular y la densidad mineral ósea trabecular fueron determinados. Siguiendo el análisis pQCT, la resistencia femoral se determinó a través de una prueba de flexión de tres puntos. Se midió con un calibrador electrónico el diámetro anterior a posterior (APD) (unidad : mm) en el punto medio del eje femoral . El fémur se colocó en los soportes inferiores de una fijación de flexión de tres puntos con el lado anterior del fémur orientado hacia abajo en una I nstron Mechanical Testing Machine ( I nstron 4465 retroajustada a 5500) (Cantón , MA). La long itud (L) entre los soportes inferiores se ajustó a 14mm . El aparato de carga superior se alineó al centro del eje femoral . La carga se aplicó en un rango de desplazamiento constante de 6 mm/min hasta el rompimiento del fémur. La máquina de pruebas mecánicas midió directamente la carga máxima (Fu) (unidades: N ), rigidez (S) (unidades: N/mm), y energ ía absorbida (W) (unidades: mJ ). El momento del área axial de la inercia (I ) (unidades: mm4), se calculó a través del software durante el análisis pQCT del eje medio femoral . Se calcularon la tensión ( ) (unidades: N/mm2), módulos elásticos (E) (unidades: Mpa), y duros (T) (unidades: mJ/m3) a través de las sig uientes fórmulas: tensión : = (Fu * L (a/2)) / (4* I ); módulos elásticos: E = S*L3/(48*I ); y duros: T = 3*W*(APD/2)2/(L*l ). Se llevó a cabo el análisis estadístico mediante la prueba-T del Estudiante. Los valores-P menores a 0.05 se consideraron como diferencias estad ísticamente significativas. Resultados: Se determi nó la carga máxima femoral mediante flexión de 3 puntos del fémur. Los resultados se muestran en la figura 3. No se observaron diferencias entre los grupos de control de vehículo intacto (210 N) y de vehículo OVX (212 N). Se observaron tendencias en los grupos tratados con COMPUESTOS lll con una carga máxima que incrementa a 224 y 233 newtons en los grupos intactos y OVX, respectivamente. Los grupos de alendronato (213 N) y alendronato + COMPUESTO lll (207N) no fueron diferentes a los controles. Se analizó la densidad mineral ósea trabecular mediante pQCT en el fémur distal. Los resultados se muestran en la figura 4. Se observaron pérdidas óseas trabeculares significativas después de OVX. La densidad ósea trabecular disminuyó de 379 a 215 mg/mm3 en los grupos de control de vehículo intacto y OVX, respectivamente.

En los animales intactos tratados con COMPUESTO lll, observamos un ligero incremento en densidad ósea trabecular a 398 mg/mm3. En animales OVX tratados con COMPUESTOS lll, observamos un incremento significativo con respecto al grupo de control de vehículo OVX a 406 mg/mm3. El Alendronato incrementó la densidad ósea trabecular a 480 mg/mm3. La terapia de combinación del Alendronato y el COMPUESTO lll mostró efectos aditivos que incrementan la densidad ósea trabecular a 552 mg/mm3. EJEMPLO 3: Actividad Androaénica v Anabólica en Ratas Intactas v ORX Materiales v Métodos Se compraron ratas macho Sprague-Dawley de aproximadamente 200 gramos, en Harían Bioproducts for Science (Indianápolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con alimento (7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harían Teklad, Madison, Wl) y agua disponible ad libitum. Se revisó el protocolo animal y fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Tennessee. Se evaluó la actividad anabólica y androgénica del COMPUESTO lll en animales intactos, y la respuesta a la dosis en animales orquidectomizados en forma aguda (ORX), también fue evaluada. Los efectos regenerativos del Compuesto lll en ratas con ORX crónico (9 días) también fueron evaluados. El compuesto se pesó y disolvió en 10% DMSO (Fisher), diluido con PEG 300 (Acros Organics, NJ) para la preparación de las concentraciones de dosificaciones adecuadas. Los animales fueron alojados en grupos de 2 a 3 animales por jaula. Se asignaron en forma aleatoria animales intactos y ORX a uno de siete grupos que consiste de 4 a 5 animales por grupos. A los grupos de control (intacto y ORX) se les administró diariamente vehículo. El Compuesto lll fue administrado a través de gavage oral en dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1 mg/día tanto a grupos intactos como ORX. Los animales castrados (en el día uno del estudio)) fueron asignados en forma aleatoria a grupos de dosis (4 a 5 animales/grupo) de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1 mg/día, para evaluación de respuesta a dosis. La dosis comenzó nueve días después de ORX y se administró diariamente a través de gavage oral durante catorce días. Los animales fueron sacrificados bajo anestesia (cetamina/xialzina, 87.13 mg/kg) después de un régimen de dosificación de 14 días, y se registraron los pesos corporales. Además, la próstata ventral, vesículas seminales y músculo elevador del ano fueron eliminados, pesados individualmente, normalizados al peso corporal y expresados como un porcentaje de control intacto. Se utilizó la prueba-T del estudiante para comparar grupos de dosis individuales con el grupo de control intacto. La importancia se definió a priori como un valor-P < 0.05. Como una medida de actividad androgénica, se evaluaron los pesos de próstata ventral y vesícula seminal, en tanto que se evalúa el peso del músculo elevador del ano como una medida de actividad anabólica. Se recolectó sangre de la aorta abdominal, se centrífugo y los sueros se congelaron a una temperatura de -80°C antes de la determinación de los niveles de hormona de suero. Las concentraciones de hormona de leutinización de suero (LH) y hormona de estimulación de folículo (FSH) fueron determinadas por el Centro de Investigación en Núcleo de Ensayo y Análisis de Ligando de Reproducción de la Universidad de Virginia (NICHD) (SCCPRR), Otorgación U54-HD28934). Resultados: Los pesos de la próstata después del tratamiento con el Compuesto lll fueron 111% ± 21%, 88% ± 15%, 77% ± 17%, 71% ± 16%, 71% ± 10% y 87% ± 13% de controles intactos después de dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1 mg/día, respectivamente (figura 5). En forma similar, los pesos de la vesícula seminales disminuyeron a 94% + 9%, 77% ± 11%, 80% ± 9%, 73% ± 12%, 77% ± 10% y 88%) ± 14% de controles intactos después de las dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1 mg/día, respectivamente. Se observaron incrementos significativos en los pesos del músculo elevador del ano de animales Sham, sin embargo, en todos los grupos de dosis, cuando se comparó con controles intactos. El peso del músculo elevador del ano fueron de 120% ± 12%, 116% ± 7%, 128% ± 7%, 134% ± 7%, 125% ± 9% y 146% ± 17% de controles intactos que corresponden a los grupos de dosificación de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1.0 mg/día, respectivamente. Los resultados se presentan gráficamente en la figura 5. El Compuesto lll mantuvo parcialmente el peso de la próstata después de la orquidectomía. El peso de la próstata en controles ORX tratados con vehículo disminuyó a 5% ± 1% de controles intactos. En las dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1.0 mg/día, el Compuesto lll mantuvo los pesos de la próstata en 8% ± 2%, 20% ± 5%, 51% + 19%, 56% ± 9%, 80% ± 28% y 74 ± 12.5% de los controles intactos, respectivamente. En controles castrados, el peso de la vesícula seminal disminuyó a 13% + 2% de controles intactos. El Compuesto lll mantuvo parcialmente los pesos de la vesícula seminal en animales ORX. Los pesos de la vesícula seminal procedentes de animales tratados con fármacos, fueron 12% ± 4%, 17% ± 5%, 35% ± 10%, 61% ± 15%, 70% ± 14% y 80% ± 6% de controles intactos, después de las dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1.0 mg/día, respectivamente. En controles ORX el peso del músculo elevador del ano disminuyó a 55% ± 7% de controles intactos. Se observó un efecto anabólico en el músculo elevador del ano de animales tratados con el Compuesto lll. El Compuesto lll mantuvo completamente los pesos del músculo elevador del ano en las dosis de > 0.1 mg/día. Las dosis > 0.1 mg/día dieron como resultado incrementos significativos en el peso del músculo elevador del ano en comparación con el observado en controles intactos. Los pesos del músculo elevador del ano como un porcentaje de controles intactos fueron de 59% ± 6%, 85% ± 9%, 112% ± 10%, 122% + 16%, 127% ± 12% y 129.66% ± 2% para los grupos de dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1.0 mg/día, respectivamente. Los resultados se presentan gráficamente en la figura 6. Se determinaron valores Emax y ED50 en cada tejido mediante análisis de regresión no lineal en WinNonlin® y se presentaron en al figura 7. Los valores Emax fueron 83% ± 25%, 85% ± 11% y 131% ± 2% para próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano, respectivamente. El ED50 en próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano fue de 0.09 ± 0.07, 0.17 ± 0.05 y 0.02 ± 0.01, respectivamente. Análisis de Hormona de Suero Los datos de LH y FSH de suero para animales se presentan en la Tabla 1. LH disminuyó en una forma dependiente de la dosis en animales tanto castrados como intactos. Después de las dosis > 0.1 mg/día, los niveles LH estuvieron debajo del límite de cuantificación (0.07 ng/mL). La dosis de 0.1 mg/día en anímales ORX regresó los nivele LH a los observados en controles intactos. Se observaron efectos similares con FSH. En animales intactos, se observó una disminución significativa en niveles FSH con las dosis de 0.75 y 1 mg/día. En animales ORX, se observó una disminución dependiente de la dosis en niveles FSH. Las dosis del Compuesto lll > 0.1 mg/día en animales ORX, regresó los niveles FSH a los de controles intactos.

Tabla 1. Niveles LH y FSH de suero de animales en Arm 1 y Arm 2. "p<0.05 versus Controles Intactos. p<0,05 versus Controles ORX.

Actividad Androgénica v Anabólica Después de Dosis Retardada El Compuesto lll restauró parcialmente el peso tanto de la próstata como de la vesícula seminal en animales ORX. Las próstatas fueron restauradas a 9% ± 3%, 11% ± 3%, 23% ± 5%, 50% ± 13%, 62% ± 12% y 71% ± 5%, en tanto que las vesículas seminales fueron restauradas a 7% + 1%, 9% ± 1%, 23% ± 8%, 49% ± 5%, 67% + 12% y 67% ± 11% de controles intactos para los grupos de dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1.0 mg/día, respectivamente. El Compuesto lll restauró completamente en peso del músculo elevador del ano en dosis de > 0.1 mg/día. Los pesos del músculo elevador del ano fueron restaurados a 56% ± 7%, 82% ± 9%, 103% ± 11%, 113% ± 11%, 121% ± 7% y 120% ± 7% correspondiendo a las dosis de 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 y 1.0 mg/día, respectivamente. Los resultados se presentan gráficamente en la figura 8. Se determinaron los valores Emax y ED50 en cada tejido mediante análisis de regresión no lineal en WinNonlin® y se presentaron en la figura 9. Los valores Emax fueron de 75% + 8%, 73% ± 3% y 126% ± 4% para próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano, respectivamente. El ED50 en próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano fue de 0.22 ± 0.05, 0.21 ± 0.02 y 0.013 ± 0.01 mg/día, respectivamente. EJEMPLO 4: Caracterización farmacocinética del compuesto lll de SARM anabólico oral novedosos: El primer análisis en voluntarios masculinos saludables Materiales v Métodos Cortes de un máximo de 12 voluntarios masculinos saludables fueron dosificados en cada nivel de dosis (9 activos, 3 placebos) en un diseño de estudio aleatorizado, doble-ciego. Ocho cortes fueron reclutados (con edades entre 18 y 45 años) y cada corte recibió una sola dosis oral que corresponde ya sea a 1, 3, 10, 30 ó 100 mg del Compuesto lll (o placebo de igual volumen de PEG300) en solución, o 3 ó 30 mg en cápsulas experimentales. El efecto de la micronización (por ejemplo, reducción de tamaño de partículas) fue investigado en las farmacocinéticas del compuesto lll en la forma de dosificación oral sólida de 30 mg. Las muestras para evaluación farmacocinética del fármaco de origen, se tomaron durante hasta 72 horas después de la dosificación. Resultados Las dosis del compuesto lll en soluciones a base de PEG300 en 1, 3, 10, 30 y 100 mg fueron absorbidas rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Todos los niveles de dosis dieron como resultado concentraciones del compuesto lll en plasma que fueron cuantificables a través del último punto de tiempo recolectado (72 horas) (figura 10 - 12). La exposición (Cmax y AUC) al compuesto lll, incrementó con la dosis en incremento y fue lineal para soluciones en el rango de dosis de 1 a 100 mg. Se logró un TmaX entre 0.8 y 2.3 horas (valor medio = 1.0 horas) para el compuesto lll en solución, y entre 3.2 y 3.9 horas después de las formulaciones orales sólidas (figuras 13 y 14). La vida media de eliminación terminal fluctuó de 19 a 22 horas (valor medio = 20 horas) para soluciones de 1 a 100 mg y la cápsula de 3 mg, y se incrementó con las cápsulas de 30 mg a 27 y 31 horas para micronizadas y no micronizadas, aunque no en forma significativa (p>0.1). El despeje oral se asoció inversamente con la vida media, exhibiendo la cápsula no micronizada de 30 mg la vida media más larga y el despeje más bajo comparado con las otras formas de dosificación y cantidades. La cápsula no micronizada de 3 mg y la solución fueron igualmente bio-disponibles, aunque la micronización de la dosis más alta (30 mg) mejoró la bio-disponibilidad oral (p<0.05) (figura 12). Tal como se sugiere a través de un segundo pico consistente en la fase de eliminación del fármaco, es posible que la re-circulación enterohepática a través del sistema hepatobiliar, juegue un papel importante en la re-distribución del fármaco de origen. EJEMPLO 5 ACTIVIDAD ANABÓLICA Y ANDROGÉNICA DE SARMs Materiales. Los SARMs se sintetizan esencialmente de acuerdo con los métodos tal como se describen en la Solicitud de Patente Norteamericana Publicación Número 2004/0014975 A1. Las bombas osmóticas Alzet (modelo 2002) fueron compradas en Alza Corp. (Palo Alto, CA). Los SARMs probaron comprender lo siguiente: Y su actividad se comparará con la de: Diseño del Estudio. Se distribuyeron en grupos en forma aleatoria ratas macho inmad uras Sprague-Dawley, con peso de 90 a 1 00 gramos, con al menos 5 animales por grupo. Un d ía antes del inicio del tratamiento con fármacos, los animales se eliminaron individualmente de la jaula , se pesaron y anestesiaron con una dosis intraperitoneal de cetamina/xilazina (87/1 3 mg/kg ); aproximadamente 1 mL por kg ). Cuando se anestesiaron en forma adecuada (por ejemplo, sin respuesta a pinchadura en el dedo del pie), las orejas de los animales se marcaron con propósitos de identificación . Los ani males se colocaron posteriormente en una almohadilla estéril y su abdomen y escroto se lavaron con betadi na y alcohol al 70%. Se eliminaron los testículos a través de una incisión escrotal de l ínea media utilizándose sutura estéril para ligar el tejido supra-testicular antes de la eliminación quirúrgica de cada testículo. Se cerró el sitio de la herida quirúrgica con grapas para heridas de acero inoxidable estéril y se limpió el sitio con betadina. Los animales se dejaron recuperar en una almohadilla estéril (hasta que tenían la capacidad de incorporarse) y posteriormente se regresaron a su jaula . Veinticuatro horas después, los animales se anestesiaron nuevamente con cetamina/xilazina, y una bomba(s) osmótica Alzet (modelo 2002) que contiene el compuesto SARM , se colocó en forma su bcutánea en la región escapular. Las bombas osmóticas que contienen el tratamiento adecuado (tal como se describió en el ejemplo 3) se disolvieron en polietilénglicol 300 (PEG300). Las bombas osmóticas se llenaron con la solución adecuada un día antes de la implantación . Los animales se monitorearon diariamente con respecto a los signos de toxicidad ag uda al tratamiento de fármacos (por ejemplo, letargía , piel áspera). Después de 14 d ías del tratamiento con fármacos, las ratas se anestesiaron con cetamina/xilazina . Los animales se sacrificaron mediante exsang uinación bajo anestesia. Se recolectó una muestra de sangre mediante punción en la vena de la aorta abdominal , y se presentaron para análisis de células de sangre completos. Una parte de la sangre se colocó en un tubo separado, se centrifugó a 1 2,000 g durante 1 minuto, y la capa de plasma se eliminó y congeló a una temperatura de -20°C. Las próstatas ventrales, vesículas seminales, músculo elevador del ano, hígado, riñones, bazo, pulmones y corazón se eliminaron, se despejaron de tejido extraño, se pesaron y colocaron en frascos que contienen formalina regulada neutral al 10%. Los tejidos conservados se sometieron a análisis histopatológico. Para análisis de datos, los pesos de todos los órganos se normalizaron al peso corporal, y se analizaron para cualquier diferencia significativa estadística mediante el factor-simple ANOVA. Los pesos de la próstata y vesícula seminal se utilizaron como índices para evaluación de la actividad androgénica, y el peso del músculo elevador del ano se utilizó para evaluar la actividad anabólica. El propionato de testosterona (TP), en dosis en incrementos, se utilizó como el control positivo de efectos anabólicos y androgénicos. Los efectos de compuestos particulares pueden ser comparados de esta manera por lo tanto con los de TP. Los pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo elevador del ano en ratas castradas, tratadas con vehículo se espera que disminuyan en forma significativa, debido a la extirpación de la producción de andrógeno endógeno. La administración exógena de propionato de testosterona, un esteroide androgénico y anabólico, se espera que incremente los pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo elevador del ano en ratas castradas en una forma dependiente de la dosis. Los SARMs serán evaluados en forma comparativa con respecto en sus efectos en los pesos de la próstata , vesícula seminal y músculo elevador del ano en ani males castrados. Los compuestos que muestran menor potencia y actividad intrínseca en el incremento de los pesos de la próstata y vesícula seminal, au nque mayor potencia y actividad intrínseca en el incremento del peso del músculo elevador del ano, serán considerados como deficientemente androgénicos aunque anabólicos, y representan compuestos que pueden ser útiles en terapia de, por ejemplo, cáncer de próstata, o para tratar efectos secundarios y asociados con terapias normales para cáncer de próstata, tal como, por ejemplo , terapia de privación de andrógenos. EJEMPLO 6 REDUCCI ÓN DE SARM DE N IVELES DE COLESTEROL Materiales v Métodos Se dividieron cien ratas Sprague Dawley (50 machos y 50 hembras) en cinco grupos (n = 1 0 por género por grupo), representando únicamente vehículo (PEG300:40% Cavasol® [75/25 (v/v)] ), y cuatro grupos de dosis del Compuesto l l l . A los animales se les administró el Compuesto l l l una vez al d ía mediante gavage de acuerdo con su peso corporal más reciente con dosis ya sea de 0, 3, 1 0 , 30 ó 1 00 mg/kg . Durante el período de estudio, las ratas tuvieron acceso a agua y una dieta de laboratorio estándar de Harían Taklad Rodent Chow ad libitum. Después de 28 d ías de dosificación consecutivos, se dejaron en ayuno durante la noche a los ani males, se recolectaron muestras de sangre y se procesaron para producción de suero. Se determinaron los niveles de suero de colesterol total utilizando un método de ensayo de laboratorio automático. Resultados Las ratas macho y hembra en el grupo de únicamente veh ículo (0 mg/kg) tuvieron valores de colesterol total en suero de 92 ± 1 3.5 y 1 02 ± 1 3 mg/dL, respectivamente. Estos valores se consideran dentro del rango histórico normal para pruebas de laboratorio. Las dosis orales diarias del Compuesto l l l en o arriba de 3 mg/kg originaron una reducción significativa en los niveles de colesterol total tanto en ratas macho como hembra. En la dosis de 3 mg/kg , en comparación con animales con control de veh ículo se observó u na reducción de aproximadamente el 30% en colesterol total , cuando los machos y las hembras tuvieron dosis de 63 ± 1 7.4 y 74 ± 14.2 mg/dL, respectivamente. Aunque se observó un efecto ligeramente mayor en el g rupo de dosis más alta ( 1 00 mg/kg por día), en general, no se observó una relación de respuesta a la dosis en la reducción de los niveles de colesterol total en las ratas Sprague Dawley. Los resultados se presentan en forma gráfica en la figura 1 5. El efecto de SARMs en original toxicidad aguda, tal como se calibró mediante pruebas hematológicas de diagnóstico y revisión visual de animales que reciben tratamientos, será evaluado, como supresión de hormona de luteinización (LH ) u hormona de esti mulación de fol ículo (FSH ), tal como se describe en el ejemplo 4 anterior. Aunque se han ilustrado ciertas características de la presente invención y se han descrito en la misma, los expertos en la técnica podrán realizar diversas modificaciones, substituciones, cambios y equivalentes. Por consiguiente, quedará entendido que las reivindicaciones adjuntas pretenden cubrir todas de dichas modificaciones y cambios como estando dentro del espíritu real de la presente invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, tal como se representa mediante una estructura de la fórmula (I): en donde X es O; Z es NO2, CN, COR ó CONHR; Y es I, CF3, Br, Cl, F ó Sn(R)3; Q es CN. T es OH, OR, -NHCOCH3, NHCOR ó OC(O)R R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; y RT es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ó CF2CF3. 2. Un compuesto SARM tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto SARM está representado por una estructura de la fórmula (II). (ID en donde X es O; Z es NO2, CN, COR ó CONHR; Y es I, CF3, Br, Cl, F ó Sn(R)3; R es un grupo alquilo u OH; y Q es CN. 3. Un compuesto modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, tal como se representa mediante una estructura de la fórmula (lll): (ni) 4. Un compuesto modulador del receptor de andrógenos selectivo (SARM) o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, representado por una estructura de la fórmula (IV): IV en donde X es O; T es OH, OR, NHCOCH3, NHCOR OC(O)R; Z es Hidrógeno, alquilo NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ó CONHR; Y es hidrógeno, alquilo, CF3, halógeno, hidroxi-alquilo o aldehido de alquilo; A es un grupo seleccionado de: en donde R2, R3, R4, R5, Rß son independientemente H, halógeno, CN, NO2, NHCOCF3; R es alquilo, haloalquílo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, o OH; y Ri es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ó CF2CF3. 5. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque X es O. 6. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque T es OH. 7. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es CH3. 8. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque Z es NO2. 9. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterízado porque Z es CN. 10. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R2, R3, R5, R6 son hidrógenos y R4 es NHCOCF3. 11. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R2, R3, R5, R6 son hidrógenos y R4 es F. 12. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R2, R3, R5, R6 son hidrógenos. 13. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R2, R3, R5, R6 son F y R4 es NHCOCF3. 14. El compuesto SARM, tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R2 , R3, R5 , R6 son F. 1 5. El compuesto SARM , tal como se descri be en la reivindicación 1 4, caracterizado porque R2, R3, R4, R5 y R6 son F . 1 6. El compuesto SARM , tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque Z está en la posición para . 1 7. El compuesto SARM , tal como se describe en la reivindicación 4 , caracterizado porque Y está en la posición meta. 1 8. Una composición que comprende el compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4 y un vehículo o diluyente adecuado. 1 9. La composición tal como se describe en la reivindicación 1 8, caracterizada porque comprende además alendronato. 20. El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, o una composición que comprende el mismo, en el tratamiento de un sujeto que tiene un padecimiento relacionado con los huesos. 21 . El uso tal como se descri be en la reivindicación 1 6, caracterizado porque el padecimiento relacionado con los huesos es osteoporosis, osteopenia , reabsorción de huesos incrementada, fractura de huesos, debilidad de huesos, pérdida de densidad mineral ósea (BM D), o cualquier combinación de las mismas. 22. El uso tal como se describe en la reivindicación 1 6, caracterizado porque la composición comprende además alendronato. 23. El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, o una composición que comprende el mismo, para incrementar la fuerza , o masa de un hueso de un sujeto, o para promover la formación de huesos en u n sujeto. 24. El uso tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque la composición comprende además alendronato. 25. El uso tal como se describe en la reivi ndicación 23, caracterizado porque el hueso es un hueso cortical . 26. El uso tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el hueso es un hueso trabecular o poroso. 27. El uso tal como se describe en la reivi ndicación 23, caracterizado porque el compuesto SARM estimula o aumenta la osteoblastogénesis. 28. El uso tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto in hibe proliferación de osteoclasto. 29. El uso tal como se describe en la reivindicación 23 , caracterizado porque el sujeto tiene sarcopenia o caquexia. 30. El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2 , 3 ó 4, o una composición que comprende el mismo, en la intervención o prevención de osteoporosis u osteopenia. 31 . El uso tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque el sujeto tiene osteoporosis. 32. El uso tal como se describe en la reivi ndicación 25, caracterizado porque la osteoporosis es inducida en forma hormonal. 33. El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, o una composición que comprende el mismo, para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de un padecimiento de desgaste muscular en el sujeto. 34. El uso tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque el padecimiento de desgaste muscular se debe a una patología, enfermedad, padecimiento o condición. 35. El uso tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizado porque la patología, enfermedad, padecimiento o condición es neurológico, infeccioso, crónico o genético. 36. El uso tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque la patología, enfermedad, padecimiento o condición es una Distrofia Muscular, Atrofia Muscular, Atrofia Muscular espinal-bulbar enlazada-X (SBMA), una Caquexia, mal nutrición, Lepra, Diabetes, Enfermedad Renal, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), Cáncer, falla Renal de etapa terminal , Sarcopenia, Enfisema, Osteomalacia, Infección VI H , SI DA, falla cardiaca congestiva (CHF) o Cardiomiopatía. 37. El uso tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque el padecimiento de desgaste muscular es un padecimiento de desgaste muscular asociado con la edad , un padecimiento de desgaste muscular asociado con des-acondicionamiento por falta de uso; o el padecimiento de desgaste muscular se debe a dolor crónico de espada baja; quemad uras; lesión o daño a sistema nervioso central (C NS); lesión o daño a nervios periféricos; lesión o daño a médula espinal ; lesión o daño por químicos; o alcoholismo. 38. El uso tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque la composición se administra en forma intravenosa , i ntra-arterial , o intramuscular en forma l íquida; se implanta en forma subcutánea en el sujeto en una forma de pellet; se administra en forma oral en forma líquida o sólida; se administra en forma sublingual o en forma l íquida o sólida ; o se aplica en forma tópica a una superficie mucosa del sujeto la composición farmacéutica . 39. El uso tal como se describe en la reivindicación 35 , caracterizado porque la composición es un pellet, una tableta, una cápsula, una solución , una suspensión , una emulsión , un elixir, un gel , u na crema , un supositorio o una formulación parenteral . 40. El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2 , 3 ó 4, o una composición que comprende el mismo, para incrementar el desempeño muscular, tamaño muscular, fuerza muscular o cualquier combinación de los mismos en un sujeto. 41 . El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, o una composición que comprende el mismo, para tratar obesidad o diabetes asociada con un síndrome metabólico en un sujeto. 42. El uso tal como se describe en la reivi ndicación 41 , caracterizado porque el sujeto tiene un desequilibrio, padecimiento o enfermedad hormonal. 43. El uso tal como se describe en la reivindicación 42 , caracterizado porque el sujeto está en menopausia. 44. El uso tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque el SARM i ncrementa la masa delgada en el sujeto. 45. El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2 , 3 ó 4, o una composición que comprende el mismo, para promover o agilizar la recuperación después de un procedimiento quirúrgico. 46. El uso de un compuesto SARM tal como se describe en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, o una composición q ue comprende el mismo, para promover o suprimir espermatogénesis en u n sujeto masculino. R E S U M E N La presente invención proporciona compuestos SARM y su uso para tratar una variedad de padecimientos o condiciones en un sujeto, incluyendo, inter-alia, un padecimiento y/o enfermedad de desgaste muscular o un padecimiento y/o enfermedad relacionada con los huesos.