HRP20040588A2 - Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators - Google Patents

Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators

Info

Publication number
HRP20040588A2
HRP20040588A2 HR20040588A HRP20040588A HRP20040588A2 HR P20040588 A2 HRP20040588 A2 HR P20040588A2 HR 20040588 A HR20040588 A HR 20040588A HR P20040588 A HRP20040588 A HR P20040588A HR P20040588 A2 HRP20040588 A2 HR P20040588A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
nhcor
halogen
image
compound
sarm
Prior art date
Application number
HR20040588A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitchell
Karen A Veverka
James T Dalton
Duane D Miller
Original Assignee
Gtx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gtx Inc filed Critical Gtx Inc
Publication of HRP20040588A2 publication Critical patent/HRP20040588A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Područje izuma
[0001] Ovaj se izum odnosi na prevenciju i liječenje poremećaja propadanja mišića. Osobito, ovaj se izum odnosi na postupak za liječenje, prevenciju, supresiju, inhibiciju ili smanjivanje pojavljivanja propadanja mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića, davanjem subjektu nekog spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (Selective Androgen Receptor Modulator, SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
Stanje tehnike
[0002] Propadanje mišića se odnosi na progresivni gubitak mišične mase i/ili na progresivno slabljenje i degeneraciju mišića, uključujući skeletne ili voljne mišiće, koji upravljalju pokretom, kardijalne mišiće, koji upravljaju srcem (kardiomiopatičke) i glatke mišiće. Kronično propadanje mišića je kronično stanje (t.j. koje traje dug period vremena), karakterizirano progresivnim gubitkom mišične mase, slabljenjem i degeneracijom mišića.
[0003] Gubitak mišične mase koji se zbiva za vrijeme propadanja mišića može biti karakteriziran degradacijom nekog mišićnog proteina uslijed katabolizma. Katabolizam proteina se zbiva zbog izvanredno velike brzine degradacije proteina, izvanredno niske brzine sinteze proteina ili kombinacije obih. Katabolizam mišičnih proteina, bio on uzrokovan visokim stupnjem degradacije proteina ili niskim stupnjem sinteze proteina, dovodi do smanjenja mišične mase i do propadanja mišića.
[0004] Propadanje mišića je povezano s kroničnim, neurološkim, genetskim ili infektivnim patologijama, bolestima, oboljenjima ili stanjima. Ova uključuju muskularnu distrofiju kao što je Duchenneova muskularna i miotonična distrofija, mišična atrofija, kao što je post-polio mišična atrofija (Post-Polio Muscle Atrophy, PPMA); kaheksije, kao što je kardijalna kaheksija, AIDS kaheksija i kancerozna kaheksija, malnutricija, leproza, dijabetes, bubrežna bolest, kronična opstruktivna plućna bolest (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), rak, završni stadij bubrežnog zatajenja, sarkopenija, emfizema, osteomalacija, HIV infekcija, AIDS i kardiomiopatija.
[0005] Dodatno, i druge okolnosti i stanja u vezi s ovim mogu uzrokovati propadanje mišića. Ova uključuju kroničnu bol donjeg dijela leđa, visoku dob, ozljedu centralnog nervnog sistema (CNS), ozljedu perifernog nerva, ozljedu leđne moždine, kemijsku ozljedu, oštećenje centralnog nervnog sistema (CNS), oštećenje perifernog nerva, oštećenje leđne moždine, kemijsko oštećenje, opekline, gubitak kondicije zbog nekorištenja koji se pojavljuje kada je ud imobiliziran, dugotrajnu hospitalizaciju zbog bolesti ili povrede i alkoholizam.
[0006] Jedan intaktni signalni put androgenog receptora (AR) je odlučan za primjeren razvoj skeletnih mišića. Nadalje, intaktni AR-signalni put povećava masu golog mišića, snagu mišića i sintezu mišičnih proteina.
[0007] Propadanje mišića, ako se ostavi nesmanjenim, može imati pogubne zdravstvene posljedice. Na primjer, promjene koje se pojavljuju za vrijeme propadanja mišića mogu dovesti do oslabljenog fizičkog stanja, koje je pogubno za zdravlje pojedinca, rezultirajući povećanom osjetljivosti na kršenje i slabo stanje performancije. Uz to, propadanje mišića je jaki predskazivač morbiditeta i smrtnosti kod pacijenata koji pate od kaheksije i AIDS. Inovativni pristupi su urgentno potrebni i na znanstvenoj osnovi i na kliničkoj razini za sprječavanje i liječenje propadanja mišića, osobito kroničnog propadanja mišića. Predmetni je izum usmjeren na udovoljavanje ovoj potrebi.
Izlaganje biti izuma
[0008] Ovaj izum daje: 1) postupak za liječenje nekog subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića; 2) postupak za prevenciju poremećaja propadanja mišića u subjektu; 3) postupak liječenja, prevencije, supresije, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića; 4) postupak liječenja, prevencije, inhibiranja, smanjivanja ili supresije propadanja mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) postupak liječenja, prevencije, inhibiranja, smanjivanja ili supresije katabolizma mišičnog proteina u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića, davanjem subjektu selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[0009] Na taj način, u jednoj izvedbi predmetni izum daje postupak za liječenje subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00010] U drugoj izvedbi, predmetni izum daje postupak za prevenciju poremećaja propadanja mišića u nekog subjektu, koji sadrži stupanj davanja tom subjektu spoja selektivnog modulatoa androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00011] U drugoj izvedbi, predmetni izum daje postupak za liječenje, prevenciju, supresiju, inhibiranje ili smanjivanje gubitka mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00012] U drugoj izvedbi, predmetni izum daje postupak za liječenje, prevenciju, inhibiranje, smanjivanje ili suprimiranje propadanja mišića u subjektu, koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00013] U drugoj izvedbi, predmetni izum daje postupak za liječenje, prevenciju, inhibiranje, smanjivanje ili suprimiranje mišičnog proteinskog katabolizma u subjektu, koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00014] U jednoj izvedbi spoj SARM koji je učinkovit pri 1) liječenju poremećaja propadanja mišića; 2) prevenciji poremećaja propadanja mišića; 3) liječenju, prevenciji, suprimiranju, inhibiciji ili smanjivanju gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenju, prevenciji, inhibiranju, smanjivanju ili suprimiranju propadanja mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenju, prevenciji, inhibiranju, smanjivanju ili suprimiranju katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule I:
[image]
u čemu G je O ili S;
X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR
Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;
Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;
Q je alkil, halogen, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom na koji je prikačen je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C:
[image]
R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i
R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3.
[00015] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, suprimiranja, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule II:
[image]
u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;
Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;
Q je alkil, halogen, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na koji je prikačen je fuzionirani prstenasti sistem, predstavljen strukturom A, B ili C:
[image]
R je alkil, haloalkil, dihaloalkilo, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
[00016] U jednoj izvedbi spoj SARMA-a je spoj formule II u čemu, X je O. U drugoj izvedbi spoj SARM je spoj formule II, u čemu Y je CF3. U drugoj izvedbi spoj SARM je spoj formule II u čemu Z je NO2. U još jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule II u čemu Z je CN. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Q je halogen, t.j. F, Cl, Br ili I. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Q je NHCOCH3.
[00017] U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je NO2, Y je CF3, a Q je halogen. U još jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je NO2, Y je CF3, a Q je NHCOCH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je CN, Y je CF3, a Q je halogen. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je CN, Y je CF3, a Q je NHCOCH3.
[00018] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, supresije, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili supresije gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili supresije katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule III:
[image]
u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
G je O ili S;
R1 je CH3, CH2F, CHF2,CF3, CH2CH3 ili CF2CF3;
T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR;
R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH;
Prsten A se odabire od:
[image]
Prsten B se odabire od:
[image]
u čemu A i B ne mogu istovremeno biti benzenski prsten;
Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;
Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;
Q1 i Q2 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR,
[image]
Q3 i Q4 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR;
W1 je O, NH, NR, NO ili S; i
W2 je N ili NO.
[00019] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, supresije, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili supresije gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili supresije katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule IV:
[image]
u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
G je O ili S;
T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR;
R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH;
R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3;
R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR;
R3 je F, Cl, BR, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, formira fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom:
[image]
Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR;
Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3;
Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q, zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C:
[image]
n je cijeli broj od1-4; i
m je cijeli broj od 1-3.
[00020] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, supresije, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili supresije gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili supresije katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je predstavljen strukturom:
[image]
[00021] U jednoj izvedbi davanje sadrži davanje farmaceutskog sastava koji sadrži SARM i farmaceutski prihvatljivi nosilac.
[00022] U jednoj izvedbi, poremećaj propadanja mišića je zbog patologije, oboljenja, bolesti ili stanja. U još jednoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je kronično. U još jednoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je genetičko. U još jednoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je neurološko. U još jednoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je infektivno.
[00023] U još jednoj izvedbi patologija, oboljenje, bolest ili stanje je muskularna distrofija, muskularna atrofija, X-vezana spinalno-bulbarna muskularna atrofija (Spinal-Bulbar Muscular Atrophy, SBMA), kaheksija, malnutricija, leproza, dijabetes, kronična opstruktivna plućna bolest (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), rak, završni stadij bubrežnog propadanja, sarkopenija, emfizema, osteomalacija, HIV infekcija, AIDS ili kardiomiopatija.
[00024] U još jednoj izvedbi poremećaj propadanja mišića je poremećaj propadanja mišića povezan sa životnom dobi, poremećaj propadanja mišića povezan s gubitkom kondicije zbog nekorištenja, ili se poremećaj propadanja mišića pojavljuje zbog kronične boli donjeg dijela leđa, opeklina, ozljede ili oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS), ozljede ili oštećenja perifernog nerva, ozljede ili oštećenja leđne moždine, kemijske ozljedu ili oštećenja ili alkoholizma. U još jednoj izvedbi, poremećaj propadanja mišića je kroničan poremećaj propadanja mišića.
[00025] Predmetni izum daje siguran i učinkovit postupak za liječenje, prevenciju, supresiju, inhibiciju ili smanjivanje gubitka mišića zbog propadanja mišića, a posebno je koristan za liječenje subjekata s poremećajem propadanja mišića, na primjer s kroničnim poremećajem propadanja mišića.
Kratak opis crteža
Slika 1: Učinak androgena na MHC II b mRNA ekspresiju iz maseter mišića ženke štakora. A) MHC II b transkript (590 bp) razdvojen na 1,2% agaroznom gelu s internom kontrolom 18S mRNA (488 bp); B) Histogram analize kontrole (C, bez obrade lijekom), testosteron propionata (TP) i spoja V.
Slika 2: Učinak testosteron propionata i Spoja V na miozinski teški lanac (Myosin Heavy Chain, MHC) IIb mRNA ekspresiju. Intaktni muški Sprague-Dawley štakori bili su tretirani placebom, testosteron propionatom (5 mg/kg/dan) ili Spojem V (1mg/kg/dan). Histogrami pokazuju efekt spoja V na MHC IIb mRNA ekspresiju u maseter mišiću (vrh) i gastroknemius mišiću (dno).
Slika 3: Androgena i anabolička aktivnost Spojeva V i VI u štakorima. Mužjaci štakora s normalnom testikularnom funkcijom (bez kirurške manipulacije) ostavljeni su neobrađenim (intact), oni liječeni sa spojem V (0,5 mg/dan), spojem VI (0,5 mg/dan) ili testosteron propionatom (TP, 0,5 mg/dan), a određivala se težina androgen-ovisnih tkiva (prostata - Slika 3A, sjemene vrećice - Slika 3B i mišić levator ani - Slika 3C).
Slika 4: Androgena i anabolička aktivnost Spojeva V i VI u štakorima. Mužjaci štakora podvrgnuti su unilateralnoj orhidektomiji (Hemi-orhidektomirani) i ostavljeni su nebrađenim (Intact), ili liječeni samo s vektorom (PEG 300), Spojem V (0,5 mg/dan), Spojem VI (0,5 mg/dan) ili testosteron propionatom (TP, 0,5 mg/dan), a određivala se težina androgen-ovisnih tkiva (prostata - Slika 4A, sjemene vrećice - Slika 4B i mišić levator ani - Slika 4C).
Slika 5: Androgena i anabolička aktivnost Spojeva V i VI u štakorima. Mužjaci štakora podvrgnuti su bilateralnoj orhidektomiji (kastrirani) i ostavljeni su neobrađenim (intact), tretirani samo s vektorom (PEG 300), Spojem V (0,5 mg/dan), Spojem VI (0,5 mg/dan) ili testosteron propionatom (TP, 0,5 mg/dan), a određivala se težina androgen-ovisnih tkiva (prostata - Slika 5A, sjemene vrećice - Slika 5B i mišić levator ani - Slika 5C).
Slika 6: Krivulje ovisnosti o dozi. Štakori su ostavljeni neobrađeni ili liječeni s 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 i 1,0 mg/dan Spojem V, Spojem VI ili testosteron propionatom (TP), a određivala se težina androgen-ovisnih tkiva (prostata - Slika 6A, sjemene vrećice - Slika 6B, i mišić levator ani - Slika 6C). Rezultati su iscrtani kao postoci od intaktne kontrole.
Slika 7: Krivulje ovisnosti o dozi Spojeva VI-IX u štakorima. Štakori su ostavljeni neobrađeni ili liječeni s 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 i 1 mg/dan Spoja VI (A), Spoja VII (B), Spoja VIII (C) ili Spoja IX (D), a određivale su se težine androgen-ovisnih tkiva (prostate i sjemenih vrećica) i mišića levator ani.
Slika 8: Dose response curves Spoja X u štakorima. Kastrirani štakori su ostavljeni neobrađeni (kontrolni) ili liječeni s 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 i 1 mg/dan Spoja X, a određivale su se težine androgen-ovisnih tkiva (prostate i sjemenih vrećica) i mišića levator ani. Intaktni predstavljaju mužjake štakora s normalnom testikularnom funkcijom (bez kirurške manipulacije).
Slika 9: Androgena i anabolička aktivnost Spojeva XI i XII u štakorima. Mužjaci štakora su primili bilateralnu orhidektomiju (kastrirani su) i ostavljeni neobrađenim (kastrirani kontrolni) ili su liječeni s 1 mg/dan Spoja XI ili Spoja XII, a određivale su se težine androgen-ovisnih tkiva (prostate i sjemenih vrećica) i mišića levator ani. Intaktni predstavljaju mužjake štakora s normalnom testikularnom funkcijom (bez kirurške manipulacije).
Detaljan opis izuma
[00026] Ovaj izum daje: 1) postupak za liječenje subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića; 2) postupak za prevenciju poremećaja propadanja mišića u subjektu; 3) postupak liječenja, prevencije, supresije, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića; 4) postupak liječenja, prevencije, inhibiranja, smanjivanja ili supresije propadanja mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) postupak liječenja, prevencije, inhibiranja, smanjivanja ili supresije katabolizma mišičnog proteina u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića, davanjem subjektu selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00027] Na taj način, u jednoj izvedbi predmetni izum daje postupak za liječenje subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00028] U drugoj izvedbi predmetni izum daje postupak za prevenciju poremećaja propadanja mišića u subjektu, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00029] U drugoj izvedbi predmetni izum daje postupak za liječenje, prevenciju, supresiju, inhibiranje ili smanjivanje gubitka mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00030] U drugoj izvedbi predmetni izum daje postupak za liječenje, prevenciju, inhibiranje, smanjivanje ili suprimiranje propadanja mišića u subjektu, koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
[00031] U drugoj izvedbi predmetni izum daje postupak za liječenje, prevenciju, inhibiranje, smanjivanje ili suprimiranje mišičnog proteinskog katabolizma u subjektu, koji pati od poremećaja propadanja mišića, koji sadrži stupanj davanja subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.
Selektivni modulatori androgenih receptora (Selective Androgen Receptor Modulators, SARMs)
[00032] Selektivni modulatori androgenih receptora (SARMs) su jedna klasa čimbenika koji ciljaju na androgene receptore (Androgen Receptor Targeting Agents, ARTA), a koji pokazuju androgenu i anaboličku aktivnost jednog nesteroidnog liganda za androgeni receptor. Ovi novi čimbenici (agensi) su korisni u muškaraca za liječenje različitih hormonskih stanja kao što je seksualna disfunkcija, smanjeni seksualni libido, erekcijska disfunkcija, hipogonadizam, sarkopenija, osteopenija, osteoporoza, promjene spoznaje i raspoloženja, depresija, anemija, gubitak kose, pretjerana debljina, benigna hiperplazija prostate i/ili rak prostate. Nadalje, SARM-ovi su korisni za oralnu testosteronsku nadomjesnu terapiju, i sagledavanje raka prostate. Uz to, SARM-ovi su korisni u žena za liječenje različitih hormonskih stanja, uključujući takva, kao što su seksualna disfunkcija, smanjeni seksualni libido, hipogonadizam, sarkopenija, osteopenija, osteoporoza, promjene shvaćanja i raspoloženja, depresija, anemija, gubitak kose, pretjerana debljina, endometrioza, rak dojke, rak maternice i rak jajnika.
[00033] U jednoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit pri 1) liječenju poremećaja propadanja mišića, 2) prevenciji poremećaja propadanja mišića; 3) liječenju, prevenciji, supresiji, inhibiciji ili smanjivanju gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenju, prevenciji, inhibiranju, smanjivanju ili supresiji propadanja mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenju, prevenciji, inhibiranju, smanjivanju ili supresiji katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule I:
[image]
u čemu G je O ili S;
X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR
Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;
Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;
Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom na koji je prikačen je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C:
[image]
R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i
R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3.
[00034] U jednoj izvedbi SARM je analog spoja formule I. U još jednoj izvedbi, SARM je derivat spoja formule I. U još jednoj izvedbi, SARM je izomer spoja formule I. U još jednoj izvedbi, SARM je metabolit spoja formule I. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule I. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski produkt spoja formule I. U još jednoj izvedbi SARM je hidrat spoja formule I. U još jednoj izvedbi, SARM je N-oksid spoja formule I. U još jednoj izvedbi, SARM je kombinacija bilo kojeg od analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog pordukta, hidrata ili N-oksida spoja formule I.
[00035] U jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule I u čemu X je O. U jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu G je O. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu Z je NO2. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu Z je CN. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu Y je CF3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu Q je NHCOCH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu Q je F. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu T je OH. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule I, u čemu R1 je CH3.
[00036] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, supresije, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule II:
[image]
u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;
Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;
Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili
Q zajedno s benzenskim prstenom, na koji je prikačen je fuzionirani prstenasti sistem, predstavljen strukturom A, B ili C:
[image]
R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2, CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
[00037] U jednoj izvedbi SARM je analog spoja formule II. U još jednoj izvedbi, SARM je derivat spoja formule II. U još jednoj izvedbi, SARM je izomer spoja formule II. U još jednoj izvedbi, SARM je metabolit spoja formule II. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule II. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski produkt spoja formule II. U još jednoj izvedbi SARM je hidrat spoja formule II. U još jednoj izvedbi, SARM je N-oksid spoja formule II. U još jednoj izvedbi, SARM je kombinacija bilo kojeg od analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog pordukta, hidrata ili N-oksida spoja formule II.
[00038] U jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule II u čemu X je O. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Z je NO2. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Z je CN. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Y je CF3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Q je NHCOCH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Q je F. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu Q je halogen, t.j. F, Cl, Br ili I.
[00039] U još jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je NO2, Y je CF3, a Q je halogen. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je NO2, Y je CF3, a Q je NHCOCH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je CN, Y je CF3, a Q je halogen. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule II, u čemu X je O, Z je CN, Y je CF3, a Q je NHCOCH3.
[00040] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, suprimiranja, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule III:
[image]
u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
G je O ili S;
R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3 ,CH2CH3 ili CF2CF3;
T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR;
R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH;
Prsten A se odabire od:
[image]
Prsten B se odabire od:
[image]
u čemu A i B ne mogu istovremeno biti benzenski prsten;
Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;
Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3;
Q1 i Q2 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR,
[image]
Q3 i Q4 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR;
W1 je O, NH, NR, NO ili S; i
W2 je N ili NO.
[00041] U jednoj izvedbi SARM je analog spoja formule III. U još jednoj izvedbi, SARM je derivat spoja formule III. U još jednoj izvedbi, SARM je izomer spoja formule III. U još jednoj izvedbi, SARM je metabolit spoja formule III. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule III. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski produkt spoja formule III. U još jednoj izvedbi SARM je hidrat spoja formule III. U još jednoj izvedbi, SARM je N-oksid spoja formule III. U još jednoj izvedbi, SARM je kombinacija bilo kojeg od analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida spoja formule III.
[00042] U jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule III, u čemu X je O. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule III, u čemu G je O. U još jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule III, u čemu T je OH. U još jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule III, u čemu R1 je CH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule III, u čemu Z je NO2. U još jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule III, u čemu Z je CN. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule III, u čemu Y je CF3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule III, u čemu Q1 je NHCOCH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule III, u čemu Q1 je F.
[00043] Supstituenti Z i Y mogu biti u bilo kojem položaju prstena koji nosi te supstituente (ovdje kasnije "prsten A"). U jednoj izvedbi, supstituent Z je u para položaju prstena A. U još jednoj izvedbi, supstituent Y je u meta položaju prstena A. U još jednoj izvedbi, supstituent Z je u para položaju prstena A, a supstituent Y je u meta položaju prstena A.
[00044] Supstituenti Q1 i Q2 mogu biti u bilo kojem položaju prstena koji nosi te supstituente (ovdje kasnije "prsten B"). U još jednoj izvedbi, supstituent Q1 je u para položaju prstena B. U još jednoj izvedbi, supstituent Q2 je H. U još jednoj izvedbi supstituent Q1 je u para položaju prstena B, a supstiuent Q2 je H. U još jednoj izvedbi, supstituent Q1 je NHCOCH3 i u para položaju je prstena B, a supstituent Q2 je H.
[00045] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, suprimiranja, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule IV:
[image]
u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;
G je O ili S;
T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR;
R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH;
R1 jeCH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3;
R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR;
R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3,
ili R3 zajedno s benzenskim prstenom na kojeg je prikačen formira fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom:
[image]
Z je NO2, CN, COR, COOH ili CONHR;
Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SNR3;
Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili
Q zajedno s benzenskim prstenom na kojeg je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C:
[image]
n je cijeli broj od 1-4; i
m je cijeli broj od 1-3.
[00046] U jednoj izvedbi SARM je analog spoja formule IV. U još jednoj izvedbi, SARM je derivat spoja formule IV. U još jednoj izvedbi, SARM je izomer spoja formule IV. U još jednoj izvedbi, SARM je metabolit spoja formule IV. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule IV. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski produkt spoja formule IV. U još jednoj izvedbi SARM je hidrat spoja formule IV. U još jednoj izvedbi, SARM je N-oksid spoja formule IV. U još jednoj izvedbi, SARM je kombinacija bilo kojeg od analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida spoja formule IV.
[00047] U jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule IV, u čemu X je O. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu G je O. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu Z je NO2. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu Z je CN. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu Y je CF3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu Q je NHCOCH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu Q je F. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu T je OH. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu R1 je CH3. U još jednoj izvedbi spoj SARM je spoj formule IV, u čemu Q je F, a R2 je CH3. U još jednoj izvedbi, spoj SARM je spoj formule IV, u čemu Q je F, a R2 je Cl.
[00048] Supstituenti Z, Y i R3 mogu biti u bilo kojem položaju prstena koji nosi te supstituente (ovdje kasnije "prsten A"). U jednoj izvedbi, supstituent Z je u para položaju prstena A. U još jednoj izvedbi, supstituent Y je u meta položaju prstena A. U još jednoj izvedbi, supstituent Z je u para položaju prstena A, a supstituent Y je u meta položaju prstena A.
[00049] Supstituenti Q i R2 mogu biti u bilo kojem položaju prstena koji nosi te supstituente (ovdje kasnije "prsten B"). U jednoj izvedbi, supstituent Q je u para položaju prstena B. U još jednoj izvedbi, supstituent Q je u para položaju prstena B. U još jednoj izvedbi, supstituent Q je NHCOCH3 i u para položaju je prstena B.
[00050] Kako se ovdje razmatralo, kada su cijeli brojevi m i n veći od jedan, supstituenti R2 i R3 nisu ograničeni na jedan poseban supstituent, i mogu biti bilo koja kombinacija supstituenata koja je popisana gore.
[00051] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, suprimiranja, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule V:
[image]
[00052] U jednoj izvedbi SARM je analog spoja formule V. U još jednoj izvedbi, SARM je derivat spoja formule V. U još jednoj izvedbi, SARM je izomer spoja formule V. U još jednoj izvedbi, SARM je metabolit spoja formule V. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule V. U još jednoj izvedbi, SARM je farmaceutski produkt spoja formule V. U još jednoj izvedbi SARM je hidrat spoja formule V. U još jednoj izvedbi, SARM je N-oksid spoja formule V. U još jednoj izvedbi, SARM je kombinacija bilo kojeg od analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida spoja formule V.
[00053] U drugoj izvedbi, spoj SARM koji je učinkovit kod 1) liječenja poremećaja propadanja mišića; 2) prevencije poremećaja propadanja mišića; 3) liječenja, prevencije, suprimiranja, inhibicije ili smanjivanja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; 4) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja gubitka mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenja, prevencije, inhibicije, smanjivanja ili suprimiranja katabolizma mišićnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, je spoj formule
[image]
[00054] i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljiva sol, farmaceutski produkt, hidrat, N-oksid ili bilo koja njihova kombinacija.
[00055] Supstituent R u spojevima SARM predmetnog izuma je definiran ovdje kao alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
[00056] "Alkilna" skupina se odnosi na zasićeni alifatski ugljikovodik, uključujući ravnolančane, razgranane i cikličke alkilne skupine. U jednoj izvedbi, alkilna skupina ima 1-12 ugljika. U još jednoj izvedbi, alkilna skupina ima 1-7 ugljika. U još jednoj izvedbi, alkilna skupina ima 1-6 ugljika. U još jednoj izvedbi alkilna skupina ima 1-4 ugljika. Alkilna skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više skupina odabranih od halogena, hidroksi, alkoksi, karbonila, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksila, tio i tioalkila.
[00057] "Alkenilna" skupina se odnosi na nezasićeni ugljikovodik, uključujući ravnolančane, razgranane i cikličke skupine koje imaju jednu ili više dvostrukih veza. Alkenilna skupina može imati jednu dvostruku vezu, dvije dvostruke veze, tri dvostruke veze i t.d. Primjeri alkenilnih skupina su etenil, propenil, butenil, cikloheksenil i t.d. Alkenilna skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana jednom ili više skupina odabranih od halogena, hidroksi, alkoksi, karbonila, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksila, tio i tioalkila.
[00058] "Haloalkilna" skupina se odnosi na alkilnu skupinu, kako je definirano gore, koja je supstituirana s jednim ili više halogenih atoma, na pr. F, Cl, Br ili I.
[00059] "Arilna" skupina se odnosi na aromatsku skupinu koja ima barem jednu karbocikličku aromatsku skupinu ili heterocikličku aromatsku skupinu, koja može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednom ili više skupina odabranih od halogena, haloalkila, hidroksi, alkoksi karbonila, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi ili tio ili tioalkila. Neograničavajući primjeri arilnih prstenova su fenil, naftil, piranil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, pirazolil, piridinil, furanil, tiofenil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil i sličnih.
[00060] "Hidroksilna" skupina se odnosi na OH skupinu. Stručna osoba iz odgovarajućeg područja podrazumijeva da kada je T u spojevima predmetnog izuma OR, R nije OH. Halo skupina se odnosi na F, Cl, Br ili I.
[00061] "Arilalkilna" skupina se odnosi na alkil vezan na aril, u čemu su alkil i aril kako je definirano gore. Primjer arilalkilne skupine je benzilna skupina.
[00062] Kako se ovdje razmatralo, predmetni izum se odnosi na upotrebu spoja SARM i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida ili njihovih kombinacija za liječenje/prevenciju poremećaja propadanja mišića. Na taj način, u jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma sadrže davanje analoga SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje derivata SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje izomera SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje metabolita SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje farmacutski prihvatljive soli SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje farmaceutskog produkta SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje hidrata SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje N-oksida SARM. U drugoj izvedbi postupci predmetnog izuma sadrže davanje bilo koje kombinacije analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida SARM.
[00063] Kako je definirano ovdje, izraz "izomer" uključuje, ali nije time ograničen, optičke izomere i analoge, strukturne izomere i analoge, konformacijske izomere i analoge, i slične.
[00064] U jednoj izvedbi, ovaj izum obuhvaća upotrebu različitih optičkih izomera spoja SARM. Stručne osobe iz odgovarajućeg područja procijenit će da SARM-ovi predmetnog izuma sadrže barem jedan kiralni centar. U skladu s tim SARM-ovi koji se koriste u postupcima predmetnog izuma mogu postojati i biti izolirani u optčki aktivnim ili racemičnim oblicima. Neki spojevi mogu također pokazivati polimorfizam. Treba razumjeti, da predmetni izum obuhvaća bilo koji racemični, optički aktivan, polimorfane ili stereoizomerni oblik, ili njihove smjese, koji oblici posjeduju svojstva korisna u liječenju androgenom povezanih stanja opisanih ovdje. U jednoj izvedbi SARM-ovi su čisti (R)-izomeri. U drugoj izvedbi SARM-ovi su čisti (S)-izomeri. U drugoj izvedbi SARM-ovi su mješavine (R) i (S) izomera. U drugoj izvedbi SARM-ovi su racemične smjese koje sadrže jednaku količinu od (R) i (S) izomera. Dobro je poznato u struci kako se pripremaju optički aktivni oblici (na primjer, rezolucijom racemičnog oblika tehnikama prekristalizacije, pomoću sinteze iz optički aktivnih početnih materijala, kiralnom sintezom, ili kromatografskim odjeljivanjem koristeći kiralnu stacionarnu fazu).
[00065] Izum uključuje "farmaceutski prihvatljive soli" amino supstituiranih spojeva s organskim i anorganskim kiselinama, na primjer limunsku kiselinu i klorovodičnu kiselinu. Izum također uključuje N-okside amino supstituenata spojeva koji su ovdje opisani. Farmaceutski prihvatljive soli se također mogu pripremati iz fenolnih spojeva obradom s
anorganskim bazama, na primjer natrijevim hidoksidom. Također, esteri fenolnih spojeva mogu se pripraviti s alifatskim i aromatskim karboksilnim kiselinama, na primjer, esterima octene kiseline i benzojeve kiseline.
[00066] Ovaj izum nadalje uključuje derivate spojeva SARM. Izraz "derivati" uključuje, ali se na njih ne ograničava, eterske derivate, derivate kiselina, amidne derivate, esterske derivate i slične. Uz to, ovaj izum nadalje uključuje hidrate spojeva SARM. Izraz "hidrat" uključuje, ali se na njih ne ograničava, hemihidrate, monohidrate, dihidrate, trihidrate i slične.
[00067] Ovaj izum nadalje uključuje metabolite spojeva SARM. Izraz "metabolit" znači svaku supstancu proizvedenu iz druge supstance metabolizmom ili metaboličkim procesom.
[00068] Ovaj izum nadalje uključuje farmaceutske produkte spojeva SARM. Izraz "farmaceutski produkt" znači sastav prikladan za farmaceutsku uporabu (farmaceutski sastav), kako je ovdje definirano.
Biološka aktivnost spojeva selektivnih modulatora androgenih receptora
[00069] Kako se raspravljalo ovdje, spojevi SARM predmetnog izuma su korisni u liječenju, prevenciji, suprimiranju, inhibiranju ili smanjivanju pojave poremećaja propadanja mišića, kako je ovdje definirano. Jedan intaktni signalni put androgenog receptora (Androgen Receptor (AR) signaling pathway) je odlučan za primjeren razvitak skeletnih mišića. Nadalje, jedan intaktni signalni put androgenog receptora povećava golu mišićnu masa, čvrstoću mišića i sintezu mišičnih proteina.
[00070] Mišić je tkivo tijela koje primarno funkcionira kao izvor snage. Postoje tri tipa mišića u tijelu: a) skeletni mišić - mišić koji je odgovoran za pokretanje ekstremiteta i vanjskih područja tijela; b) kardialni mišić - mišić srca; i c) glatki mišić - mišić koji se nalazi u stijenkama arterija i crijeva.
[00071] Stanje ili poremećaj propadanja se ovdje definira kao stanje ili poremećaj koji je karakteriziran barem djelomično abnormalnim, progresivnim gubitkom tijela, organa ili tkivne mase. Stanje propadanja se može zbivati kao rezultat patologije, kao što je na primjer rak, ili može biti zbog fiziološkog ili metaboličkog stanja, kao što je uvjetovanost nekorištenjem, koje se može zbivati, na primjer zbog produljenog ležanja u krevetu ili kada je ud imobiliziran, kao u gipsu. Stanje propadanja može također biti povezano sa životnom dobi. Gubitak tjelesne mase koji se zbiva za vrijeme stanja propadanja može biti karakteriziran gubitkom ukupne tjelesne težine, ili gubitkom težine organa, kao gubitak mase kosti ili mišića zbog smanjenja proteinskog tkiva.
[00072] Izrazi "propadanje mišića" ili "muskularno propadanje", koji se ovdje koriste zamjenski, odnose se na progresivni gubitak mišične mase, i/ili na progresivno slabljenje i degeneraciju mišića, uključujući skeletne ili mišiće koji svojevoljno upravljaju pokretom, srčani mišić koji upravlja srcem ili glatke mišiće. U jednoj izvedbi stanje ili poremećaj propadanja mišića je kronično stanje ili poremećaj propadanja mišića. "Kronično propadanje mišića" se ovdje definira kao kronični (t.j. da traje u duljem periodu vremena) progresivni gubitak mišične mase i/ili kronično progresivno slabljenje i degeneraciju mišića.
[00073] Gubitak mišične mase koji se zbiva za vrijeme propadanja mišića može biti karakteriziran slomom mišičnog proteina ili degradacijom, katabolizmom mišičnog proteina. Katabolizam proteina se zbiva zbog neuobičajeno velike brzine degradacije proteina, neuobičajeno male brzine sinteze proteina, ili od kombinacije obih. Katabolizam proteina ili iscrpljenost, bilo da je ona uzrokovana visokim stupnjem degradacije proteina ili niskim stupnjem sinteze proteina, dovodi do smanjenja mišične mase i do propadanja mišića. Izraz "katabolizam" ima svoje opće poznato značenje u struci kao specifični oblik metabolizma u energetskom sagorijevanju.
[00074] Propadanje mišića se može zbivati kao rezultat patologije, bolesti, stanja ili poremećaja. U jednoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je kronično. U drugoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je genetsko. U drugoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je neurološko. U drugoj izvedbi, patologija, oboljenje, bolest ili stanje je infektivno. Kako je opisano ovdje, patologije, bolesti, stanja ili poremećaji za koje se spojevi i sastavi predmetnog izuma daju su oni, koji direktno ili indirektno proizvode propadanje (t.j. gubitak) mišićne mase, što znači poremećaj mišičnog propadanja.
[00075] Oni uključuju, ali na njih nisu ograničeni, muskularne distrofije; muskularne atrofije; kaheksije, malnutriciju, leprozu, dijabetes, bubrežnu bolest, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), rak, završni stadij bubrežnog propadanja, sarkopeniju, emfizemu, osteomalaciju, infekciju HIV, AIDS ili kardiomiopatiju.
[00076] U drugoj izvedbi, poremećaj propadanja mišića je zbog infektivne bolesti kao što je enterovirus, Epstein-Barr virus, herpes zoster, HIV, tripanosomijaza, influenca, coxsacki, infektivna mononukleoza, rikecija, trihinela ili shistosomijaza.
[00077] Muskularne distrofije su genetske bolesti karakterizirane progresivnim slabljenjem i degeneracijom skeletnih ili voljnih mišića koji upravljaju pokretom. Mišići srca i neki drugi nesvojevoljni mišići su također u nekim oblicima pod utjecajem muskularne distrofije. Glavni oblici muskularne distrofije su: Duchenne-ova mišićna distrofija, miotonička distrofija, Becker-ova mišićna distrofija, muskularna distrofija od steznika (limb-girdle), facioskapulohumeralna mišićna distrofija, kongenitalna mišićna distrofija, okulofaringealna mišićna distrofija, distalna mišićna distrofija i Emery-Dreifuss mišićna distrofija.
[00078] Muskularna distrofija može pogoditi ljude svih životnih dobi. Premda neki oblici najprije postaju očitim kod male djece ili u djetinjstvu, drugi se ne moraju pojaviti prije srednje dobi ili kasnije. Duchenne-ova mišićna distrofija je najraširenija vrsta muskularne distrofije koja utječe na djecu. Miotonička distrofija je najčešća ovakva bolest u odraslih.
[00080] Mišična atrofija je karakterizirana propadanjem ili smanjenjem mišića i smanjenjem mišične mase. Na primjer, post-polio muskularna atrofija je propadanje mišića koje se zbiva kao dio Post-Polio Sindroma (PPS). Atrofija uključuje slabljenje, mišičnu malaksalost i bol.
[00081] Drugi tip mišične atrofije je na X kromosom-vezana spinalno-bulbarna muskularna atrofija (Spinal-Bulbar Muscular Atrophy, SBMA – poznata također kao Kennedyeva bolest). Ova bolest uzrokovana je defektom u genu za androgeni receptor na X kromosomu, pogađa samo muškarce, a njen je nastup u odrasloj životnoj dobi. Budući da je primarni uzrok bolesti u nekoj mutaciji androgenog receptora, zamjena androgena nije trenutna terapeutska strategija. Postoje neke istraživačke studije gdje se davao egzogeni testosteron propionat da bi se povisile razine androgena u nadi savladavanja androgenske neosjetljiosti i da se možda dobije anabolički učinak. Još uvijek, uporaba suprafizioloških razina testosterona za nadopunu će imati ograničenja i druge potencijalno ozbiljne komplikacije.
[00082] Kaheksija je slabost i gubitak težine uzrokovan bolešću ili kao sporedni učinak oboljenja. Kardijalna kaheksija, t.j. propadanje mišičnog proteina, obih kako kardijalnog tako i skeletnog mišića, je karakteristika kongestivnog srčanog udara. Kancerozna kaheksija je sindrom koji se zbiva u pacijenata sa solidnim tumorima i hematološkim malignim bolestima, a manifestira se gubitkom težine s masovnim propadanjem kako masnog tkiva tako i suhe mišične mase. Kaheksija sindroma stečene imunodeficijencije (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) je miopatija i/ili mišična slabost/propadanje koja prati virus humane imunodeficijencije (Human Immunodeficiency Virus, HIV), a relativno je česta klinička manifestacija AIDS-a. Pojedinci s HIV-povezanom miopatijom ili mišičnom slabosti ili propadanjem, tipično doživljavaju značajan gubitak težine, generaliziranu ili proksimalnu slabost mišića, preosjetljivost i mišičnu atrofiju.
[00083] Sarkopenija je jedna iscrpljujuća bolest koja pogađa starije i kronično oboljele pacijente i karakterizirana je gubitkom mišične mase i funkcije [Nair K.S. Mayo Clin Proc 2000 Jan; 75 Suppl:S14-8]. Dobro je ustanovljeno da anabolički steroidi mogu spriječiti i/ili preobratiti gubitke u suhoj tjelesnoj masi (smanjenje mase skeletnih mišića), povezane sa životnom dobi, bolesti i traumatskim povredama [Sheffield-Moore, Ann. Med. 32:181-186, 2000; Bhasin, S. Mayo Clin Proc 2000 Jan; 75 Suppl: S70-5]. Nadalje, povećana suha tjelesna masa povezana je sa smanjenim pobolom i pomorom za neke poremećaje mišičnog propadanja.
[00084] Uz to, druge okolnosti i stanja povezana su i mogu uzrokovati poremećaje propadanja mišića. Na primjer, proučavanja su pokazala da u žestokim slučajevima kronične boli donje kičme, postoji paraspinalno propadanje mišića.
[00085] Propadanje mišića je također povezano s odmaklom životnom dobi. Vjeruje se, da je opća slabost u starosti zbog propadanja mišića. Kako tijelo stari, jedan povećani udio skeletnih mišića zamjenjuje se fibroznim tkivom. Rezultat je značajno smanjivanje snage mišića, izvršenja i izdržljivosti.
[00086] Dugotrajna hospitalizacija zbog oboljenja ili ozljede, ili gubitak kondicije zbog neupotrebe koja se zbiva, na primjer, kada je ud imobiliziran, može također dovesti do propadanja mišića. Proučavanja su pokazala, da kod pacijenata koji pate od ozljeda, kroničnih oboljenja, opeklina, trauma ili raka, koji su hospitalizirani u dugom periodu vremena, postoji dugotrajno jednosmjerno propadanje mišića s posljedičnim smanjenjem tjelesne mase.
[00087] Ozljede ili oštećenje centralnog nervnog sistema (CNS) također su povezane s poremećajima propadanja mišića. Ozljede ili oštećenje CNS mogu biti, na primjer, uzrokovane bolestima, traumom ili kemikalijama. Primjeri su ozljeda ili oštećenje centralnog nerva, ozljeda ili oštećenje perifernog nerva, i ozljeda ili oštećenje leđne moždine.
[00088] Konačno, pokazuje se da je alkoholizam povezan s poremećajima propadanja mišića.
[00089] Kako se raspravljalo ovdje, ovaj izum daje klasu spojeva koji su selektivni modulatori androgenog receptora (Selective Androgen Receptor Modulator, SARM). Ovi spojevi, koji su korisni u prevenciji i liječenju poremećaja propadanja mišića su klasificirani kao agonisti androgenih receptora (AR agonisti), djelomični agonisti ili antagonisti androgenih receptora (AR antagonisti).
[00090] Neki receptorski agonist je neka supstanca koja vezuje receptore i aktivira ih. Jedan djelomični receptorski agonist je ona supstanca koja vezuje receptore i djelomično ih aktivira. Neki receptorski antagonist je ona supstanca koja vezuje receptore i inaktivira ih. Kako se ovdje pokazuje, spojevi SARM predmetnog izuma imaju tkivno-selektivni učinak, čime jedan agens može biti agonist, djelomični agonist i/ili antagonist, zavisno o tkivu. Na primjer, određeni spoj SARM može stimulirati mišićno tkivo i u isto vrijeme inhibirati tkivo prostate. U jednoj izvedbi, SARM-ovi, koji su korisni u liječenju i prevenciji poremećaja propadanja mišića su AR agonisti, i zbog toga su korisni u vezivanju i aktiviranju AR. U drugoj izvedbi, ovi SARM-ovi su AR antagonisti i zbog toga su korisni u vezivanju i inaktiviranju AR. Ispitivanja za određivanje da li su spojevi predmetnog izuma AR agonisti ili antagonisti su dobro poznata stručnjaku iz odgovarajućeg područja. Na primjer, agonistička aktivnost za AR može se odrediti opažanjem sposobnosti spojeva SARM da održe i/ili stimuliraju rast tkiva koje sadrži AR kao što su prostata i sjemene vrećice, mjerenjem težine. Antagonistička aktivnost AR može se odrediti opažanjem sposobnosti spojeva SARM da inhibiraju rast tkiva koje sadrži AR.
[00091] U još jednoj izvedbi, spojevi SARM predmetnog izuma mogu biti klasificirani kao djelomični AR agonisti/antagonisti. SARM-ovi su AR agonisti u nekim tkivima, da izazovu povećanu transkripciju u AR-ovisnim genima (na pr. mišični anabolički učinak). U drugim tkivima, ovi spojevi služe kao kompetitivni inhibitori testosterona/DHT na AR da spriječe agonističke efekte nativnih androgena.
[00092] Spojevi SARM predmetnog izuma vezuju se na receptor androgena bilo povratno ili nepovratno. U jednoj izvedbi, spojevi SARM vezuju se povratno na androgeni receptor. U drugoj izvedbi, spojevi SARM vezuju se nepovratno na androgeni receptor. Spojevi predmetnog izuma mogu sadržavati funkcionalnu skupinu (afinitetnu oznaku - affinity label) koja dopušta alkilaciju androgenog receptora (t.j. stvaranje kovalentne veze). Tako, u ovom slučaju, ovi se spojevi vežu nepovratno na receptor, i, u skladu s tim, ne mogu biti istisnuti steroidom, kao što su endogeni ligandi DHT i testosteron.
[00093] Predmetni izum daje jedan siguran i učinkovit postupak za liječenje, prevenciju, supresiju, inhibiciju ili smanjivanje gubitka mišića i/ili katabolizma mišičnog proteina zbog propadanja mišića i posebno je koristan za liječenje nekog subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića. U jednoj izvedbi, taj subjekt je neki sisavac. U drugoj izvedbi, taj subjekt je neki ljudski subjekt. U još jednoj izvedbi taj subjekt je neki muški subjekt. U još jednoj izvedbi, taj subjekt je neki ženski subjekt.
Farmaceutski sastavi
[00094] Ovaj izum daje uporabu nekog sastava i nekog farmaceutskog sastava za liječenje nekog subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića; za prevenciju poremećaja propadanja mišića; za liječenje, prevenciju, supresiju, inhibiranje ili smanjivanje gubitka mišića u nekog subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića; za liječenje, prevenciju, inihibiranje, smanjivanje ili suprimiranje propadanja mišića u nekog subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića; i za liječenje, prevenciju, inhibiciju, smanjivanje ili suprimiranje katabolizma mišićnog proteina u nekog subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića, davanjem jednog selektivnog modulatora andogenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata, N-oksida, ili bilo koje njihove kombinacije; i farmaceutski prihvatljivog nosioca.
[00095] Kako se koristi ovdje "farmaceutski sastav" znači neku “terapeutski učinkovitu količinu" određenog aktivnog sastojka, t.j. određenog spoja SARM, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosiocem ili razrjeđivačem. "Terapeutski učinkovita količina", kako se koristi ovdje, odnosi se na onu količinu koja daje terapeutski učinak za dano stanje i režim davanja.
[00096] Farmaceutski sastavi koji sadrže agens SARM mogu se davati subjektu bilo kojim postupkom koji je poznat stručnjacima obrazovanim u tom području, kao na primjer parenteralno, parakanceralno, transmukozalno, transdermalno, intramuskularno, intravenozno, intradermalno, supkutano, intraperitonealno, intraventrikularno, intrakranijalno, intravaginalno ili intratumoralno.
[00097] U jednoj izvedbi, farmaceutski se sastavi daju oralno, i na takav su način formulirani u obliku prikladnom za oralno davanje, t.j. kao kruta ili tekuća preparacija. Prikladni kruti oralni oblici uključuju tablete, kapsule, pilule, granule, pelete i slične. Prikladne tekuće oralne formulacije uključuju otopine, suspenzije, disperzije, emulzije, ulja i slične. U jednoj izvedbi predmetnog izuma, spojevi SARM se formuliraju u kapsuli. U skladu s ovom izvedbom, sastavi predmetnog izuma sadrže dodatno aktivnom spoju SARM i inertni nosioc ili razrjeđivač i tvrdu želatinsku kapsulu.
[00098] Nadalje, u još jednoj izvedbi, farmaceutski sastavi se daju intravenoznom, intraarterijalnom ili intramuskularnom injekcijom tekućeg preparata. Prikladne tekuće formulacije uključuju otopine, suspenzije, disperzije, emulzije, ulja i slično. U jednoj izvedbi, farmaceutski sastavi se daju intravenozno, i tako su formulirani u formi koja je prikladna za intravenozno davanje. U još jednoj izvedbi, farmaceutski sastavi se daju intraarterijalno i tako su formulirani u formi prikladnoj za intraarterijalno davanje. U još jednoj izvedbi farmaceutski sastavi se daju intramuskularno i tako su formulirani u formi prikladnoj za intramuskularno davanje.
[00099] Nadalje, u još jednoj izvedbi, farmaceutski sastavi se daju lokalno na površine tijela i tako su formulirani u obliku prikladnom za lokalno davanje. Prikladne lokalne formulacije uključuju gelove, masti, kreme, losione, kapljice i slično. Za lokalno davanje, agensi SARM ili njihovi fiziološki tolerabilni derivati kao soli, esteri, N-oksidi, i slični pripremaju se i nanose kao otopine, suspenzije ili emulzije u fiziološki prihvatljivom razrjeđivaču sa ili bez farmaceutskog nosioca.
[000100] Nadalje, u drugoj izvedbi farmaceutski sastavi se daju kao supozitorij, na primjer rektalni supozitorij ili uretralni supozitorij. Nadalje, u još jednoj izvedbi, farmaceutski sastavi se daju supkutanom implantacijom pelete. U daljnjoj izvedbi, peleta se daje za kontrolirano otpuštanje agensa SARM tijekom nekog vremenskog perioda.
[000101] U još jednoj izvedbi, aktivni spoj se može predati u jednoj vezikuli, naročito kao liposom (vidi Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., u Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein i Fidler (izdavači), Liss. New York, stranice 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., stranice 317-327; vidi općenito isti).
[000102] Kako se koristi ovdje, "farmaceutski prihvatljivi nosioci ili razrjeđivači" su dobro poznati stručnjacima u odgovarajućem području. Nosilac ili razrjeđivač može biti kruti nosilac ili razrjeđivač za krute formulacije, tekući nosilac ili razrjeđivač za tekuće formulacije ili njihove smjese.
[000103] Kruti nosioci/razrjeđivači uključuju, ali nisu na njih ograničeni, gumu, škrob, (na pr. kukuruzni škrob, prethodno želatinizirani škrob), šećer (na pr. laktozu, manitol, saharozu, dekstrozu), celulozni materijal, (na pr. mikrokristalnu celulozu, karboksimetilcelulozu) ciklodekstrin, akrilat (na pr. polimetilakrilat) kalcijev karbonat, magnezijev oksid, talk ili njihove smjese.
[000104] Za tekuće formulacije, farmaceutski prihvatljivi nosioci mogu biti vodene i bezvodne otopine, suspenzije, emulzije ili ulja. Primjeri bezvodnih otapala su propilen glikol, polietilen glikol, i organski esteri koji se mogu injektirati, kao što je etil oleat. Vodeni nosioci uključuju vodu, alkoholno/vodene otopine, emulzije ili suspenzije, uključujući fiziološku otopinu i puferirani medij. Primjeri ulja su ona od petrolnog, životinjskog, biljnog ili sintetskog porijekla, na primjer kikirikijevo ulje, sojino ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje i ulje riblje jetre.
[000105] Parenteralni prenositelji (za supkutanu, intravenoznu, intraarterijalnu, ili intramuskularnu injekciju) uključuju otopinu natrijevog klorida, Ringerovu dekstrozu, dekstrozu i natrijev klorid, laktirano Ringerovo i fiksirano ulje. Intravenozni prenositelji uključuju fluidne i nutritivne regeneratore, elektrolitske regeneratore, kao što su oni čija je baza Ringerova dekstroza i tome slično. Primjeri su sterilne tekućine kao što su voda i ulja, sa ili bez dodavanja površinski aktivne tvari i drugih farmaceutski prihvatljivih adjuvansa. Općenito govoreći, voda, fiziološka otopina, vodena otopina dekstroze i srodne otopine šećera, i glikoli kao što su propilen glikoli ili polietilen glikol su preferirani tekući nosioci, posebice za injektibilne otopine. Primjeri ulja su ona koja su petrolnog, životinjskog, biljnog, ili sintetskog porijekla, na primjer, ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, ulje suncokreta i ulje riblje jetre.
[000106] Uz to, sastavi mogu dalje uključivati veziva (na pr. akaciju, kukuruzni škrob, želatinu, karbomer, etil celulozu, guar gumu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, povidon), dezintegrirajuće agense (na pr. kukuruzni škrob, krumpirov škrob, alginsku kiselinu, silicijev dioksid, natrijevu kroskarmelozu, krospovidon, guar gumu, natrijev škrob glikolat), pufere (na pr. Tris-HCl, acetat, fosfat) različitih pH i ionskih jakosti, aditive kao što su albumin ili želatina za sprječavanje apsorpcije na površinama, deterdžente (na pr. Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, soli žučne kiseline), inhibitore proteaze, površinski aktivne tvari (na pr.natrijev lauril sulfat), pojačivače zasićenja, agense otapanja (na pr. glicerol, polietilen glicerol), anti-oksidanse (na pr. askorbinsku kiselinu, natrijev metabisulfit, butilirani hidroksianisol), stabilizatore (na pr. hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu), agense za povećanje viskoziteta (na pr. karbomer, koloidni silicijev dioksid, etil celuloza, guar guma), zaslađivače (na pr. aspartam, citronska kiselina), konzervanse (na pr. Thimerosal, benzilni alkohol, parabeni), lubrikante (na pr. stearinska kiselina, magnezijev stearat, polietilen glikol, natrijev lauril sulfat), pomagala protoka (na pr. koloidni silicijev dioksid), plastifikatore (na pr. dietil ftalat, trietil citrat), emulzifikatore (na pr. karbomer, hidroksipropil celuloza, natrijev lauril sulfat), polimerne obloge (na pr. poloksameri ili poloksamini), agense za formiranje obloga i filma (na pr. etil celuloza, akrilati, polimetakrilati) i/ili adjuvanse.
[000107] U jednoj izvedbi, farmaceutski sastavi koji se ovdje, daju su sastavi kontroliranog oslobađanja, t.j. sastavi u kojima se spoj SARM oslobađa tijekom nekog vremena nakon davanja. Sastavi kontroliranog ili odgođenog oslobađanja uključuju formulaciju u lipofilnim depoima (na pr. masne kiseline, voskovi, ulja). U nekoj drugoj izvedbi, taj sastav je sastav trenutnog oslobađanja, t.j. sastav u kojem se sav spoj SARM oslobađa odmah nakon davanja.
[000108] U još jednoj izvedbi, farmaceutski sastav se može isporučiti u sustavu kontroliranog oslobađanja. Na primjer, agens koji se može davati korištenjem intravenozne infuzije, implantabilne osmotske pumpe, transdermalnog flastera, liposoma, ili drugih načina davanja. U jednoj izvedbi, može se koristiti pumpa (vidi Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N.Engl. J.Med. 321:574 (1989). U nekoj drugoj izvedbi, mogu se koristiti polimerni materijali. U još nekoj drugoj izvedbi, sustav kontroliranog oslobađanja može se smjestiti u blizinu terapeutskog cilja, t.j. mozga, trebajući tako samo frakciju sistemske doze (vidi, na pr. Goodson u Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, str. 115-138. (1984). O drugim sustavima kontroliranog oslobađanja raspravlja se u pregledu Langer-a (Science 249:1527-1533 (1990).
[000109] Ovi sastavi mogu također uključivati uklopljenost aktivnog materijala u ili na posebne pripravke polimernih spojeva kao što su polilaktična kiselina, poliglikolna kiselina, hidrogelovi, i t.d., ili na liposome, mikroemulzije, micele, unilamelarne ili multilameralne vezikule, duhove eritrocita, ili sferoplaste). Takvi sastavi će utjecati na fizikalno stanje, topivost, stabilnost, brzinu oslobađanja in vivo, i stopu klirensa (clearance rate) in vivo.
[000110] Izumom su također obuhvaćeni posebni sastavi obloženi polimerima (na pr. poloksamerima ili poloksaminima) i spoj vezan s antitijelima usmjerenim protiv tkivno specifičnih receptora, ligandi ili antigeni ili spojeni na ligande tkivno specifičnih receptora.
[000111] U izumu su također obuhvaćeni spojevi modificirani kovalentnom vezom polimera topivih u vodi, kao što su polietilen glikol, kopolimeri polietilen glikola i polipropilen glikola, karboksimetil celuloza, dekstran, polivinilni alkohol, polivinilpirolidon ili poliprolin. Za te modificirane spojeve se zna da pokazuju znatno dulje poluživote u krvi nakon intravenozne injekcije, nego njima odgovarajući nemodificirani spojevi (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al.; 1982 ̧ i Katre et al., 1987). Takve modifikacije također mogu povećati topivost spoja u vodenoj otopini, eliminirati agregaciju, pojačati fizikalnu i kemijsku stabilnost spoja, i uvelike smanjiti imunogenost i reaktivnost spoja. Kao posljedica toga, željena biološka aktivnost in vivo može se postići davanjem takvih abdukta polimernih spojeva manje često ili u manjim dozama, nego kod nemodificiranog spoja.
[000112] Priprema farmaceutskih sastava koji sadržavaju neku aktivnu komponentu dobro se razumije u struci, na primjer miješanjem, granuliranjem, ili procesima formiranja tableta. Aktivni terapeutski sastojak često se miješa s ekscipijentima koji su farmaceutski prihvatljivi i kompatibilni s aktivnim sastojkom. Za oralno davanje, agensi SARM ili njihovi fiziološki tolerirani derivati, kao što su soli, esteri, N-oksidi i tome slično, se miješaju s aditivima uobičajenim za ove svrhe, kao što su prenositelji, stabilizatori, ili inertni razrjeđivači, a pretvaraju se uobičajenim metodama u oblike prikladne za davanje, kao što su tablete, obložene tablete, tvrde ili meke želatinske kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Za parenteralno davanje, agensi SARM ili njihovi fiziološki tolerirani derivati kao što su soli, esteri, N-oksidi, i tome slično, se pretvaraju u neku otopinu, suspenziju, ili emulziju, ukoliko se želi, sa supstancama koje su uobičajene i prikladne za tu svrhu, na primjer, agensima za otapanje ili nekim drugim.
[000113] Neka aktivna komponenta može se formulirati u sastav kao neutralizirani farmaceutski prihvatljivi oblici soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli (nastale sa slobodnim amino skupinama polipeptida ili molekulama antitijela), koje nastaju s anorganskim kiselinama kao na primjer, klorovodičnom ili fosfornom kiselinom, ili takvim organskim kiselinama kao što su octena, oksalna, vinska, bademova i slično. Soli nastale iz slobodnih karboksilnih skupina mogu se također izvesti iz anorganskih baza, kao što su, na primjer, natrijev, kalijev, amonijev, kalcijev, ili feri hidroksid, i takvih organskih baza kao što su izopropilamin, trimetilamin, 2-etilamino etanol, histidin, prokain, i tome slično.
[000114] Za korištenje u medicini, soli SARM su farmaceutski prihvatljive soli. Druge soli mogu međutim, biti korisne u pripremi tih spojeva prema izumu ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Prikladne farmaceutski prihvatljive soli spojeva izuma uključuju kisele adicione soli koje mogu, na primjer, nastati miješanjem otopine spoja prema izumu s otopinom farmaceutski prihvatljive kiseline, kao što je klorovodična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, octena kiselina, benzojeva kiselina, oksalna kiselina, citronska kiselina, vinska kiselina, ugljična kiselina ili fosforna kiselina.
[000115] Kako se ovdje definira, "dovođenje u kontakt" znači da se spoj SARM predmetnog izuma uvodi u neki uzorak koji sadrži enzim u epruveti, tikvici, kulturi tkiva, čipu, rešetki, pločici, mikropločici, kapilari ili tome slično, te se inkubira na nekoj temperaturi i kroz vrijeme koje je dostatno da omogući vezivanje SARM na enzim. Metode za dovođenje uzoraka u kontakt sa SARM-om ili drugim specifičnim vezivnim komponentama poznate su stručnim osobama iz odgovarajućeg područja i mogu se odabrati ovisno o vrsti protokola ispitivanja kojeg treba provesti. Inkubacijske metode su također standardne i poznate stručnim osobama iz odgovarajućeg područja.
[000116] U nekoj drugoj izvedbi, izraz "dovođenje u kontakt" znači, da se spoj SARM predmetnog izuma uvodi u subjekt koji prima liječenje, te se spoju SARM dozvoljava da dođe u kontakt s receptorom androgena in vivo.
[000117] Kako se ovdje koristi, izraz "liječenje" uključuje preventivno liječenje i remitativno liječenje poremećaja. Kako se ovdje koriste, izrazi "smanjenje", "suprimiranje" i "inhibiranje" imaju značenje koje se općenito razumije kao smanjivanje ili opadanje. Kako se ovdje koristi, izraz "progresija" znači povećani opseg ili žestinu, napredovanje, rast i pogoršanje. Kako se ovdje koristi, izraz "rekurencija" znači povrat bolesti nakon remisije.
[000118] Kako se ovdje koristi, izraz "davanje" odnosi se na dovođenje subjekta u kontakt sa spojem SARM predmetnog izuma. Kako se ovdje koristi, davanje se može postići in vitro, t.j. u epruveti, ili in vivo, t.j. u stanicama ili tkivima živih organizama, na primjer, ljudi. U jednoj izvedbi, predmetni izum obuhvaća davanje spojeva predmetnog izuma subjektu.
[000119] U jednoj izvedbi, metode predmetnog izuma uključuju davanje spoja SARM kao jedinog aktivnog sastojka. Međutim, također su unutar opsega predmetnog izuma uključene metode za 1) liječenje poremećaja propadanja mišića; 2) prevenciju poremećaja propadanja mišića; 3) liječenje, prevenciju, suprimiranje, inhibiciju ili smanjivanje gubitka mišića zbog propadanja mišića; 4) liječenje, prevenciju, inhibiranje, smanjivanje ili suprimiranje propadanja mišića zbog poremećaja propadanja mišića; i/ili 5) liječenje, prevenciju, inhibiranje, smanjivanje ili suprimiranje katabolizma mišičnog proteina zbog poremećaja propadanja mišića, koje sadrže davanje spojeva SARM u kombinaciji s jednim ili više terapeutskih agenasa. Ti agensi uključuju, ali se ne ograničuju na: LHRH analoge, reverzibilne antiandrogene, antiestrogene, selektivne modulatore estrogenog receptora (SERM-ove), lijekove protiv raka, inhibitore 5-alfa reduktaze, inibitore aromataze, progestine, druge selektivne modulatore androgenog receptora (SARM-ove), testosterone, anaboličke steroide, hormone rasta ili agense koji djeluju putem drugih nuklearnih hormonskih receptora.
[000120] Stoga, u jednoj izvedbi, metode predmetnog izuma uključuju korištenje sastava i farmaceutskih sastava koji sadrže neki spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s nekim LHRH analogom. U još jednoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s nekim reverzibilnim antiandrogenom. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s nekim antiestrogenom. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji sa SERM-om. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s nekim lijekom protiv raka. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s inhibitorom 5-alfa reduktaze. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s inhibitorom aromataze. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s progestinom. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s drugim SARM-om. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s testosteronom. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s anaboličkim steroidom. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s hormonom rasta. U nekoj drugoj izvedbi, predmetni izum daje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže spoj selektivnog modulatora androgenog receptora u kombinaciji s nekim agensom koji djeluje putem drugih nuklearnih hormonskih receptora.
[000121] Ovim se izumom razmatraju različite izvedbe raspona doziranja. Doziranje može biti u rasponu od 0,1-80 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi, doziranje je u rasponu od 0,1-50 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje može biti u rasponu od 0,1-20 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 0,1-10 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 0,1-5 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 0,5-5 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 0,5-50 mg dnevno. U još jednoj izvedbi doziranje je u rasponu od 5-80 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 35-65 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 35-65 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 20-60 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi, doziranje je u rasponu od 40-60 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 45-60 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 40-60 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 60-120 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 120-240 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 40-60 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 240-400 mg dnevno. U još jednoj izvedbi doziranje je u rasponu od 45-60 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 15-25 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 5-10 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je u rasponu od 55-65 mg dnevno. U još jednoj izvedbi doziranje je 20 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je 40 mg dnevno. U nekoj drugoj izvedbi doziranje je 60 mg dnevno.
[000122] Sljedeći primjeri su predstavljeni kako bi se potpunije ilustriralo određene izvedbe izuma. One se ni u kojem slučaju, međutim, ne bi trebale tumačiti kao da ograničavaju širok opseg ovog izuma.
DIO EKSPERIMENTALNIH POJEDINOSTI
PRIMJER 1
Učinak selektivnih modulatora androgenog receptora (Selective Androgen Receptor Modulators, SARMs) i testosterona na skeletne mišiće kod nedirnutih ženki štakora
[000123] Spoj V [N-(4-nitro-3-trifluorometil)fenil]- (2S)-3-[4-(acetilamino) fenoksi]-2-hidroksi-2-metilpropanamid) je selektivni modulator androgenog receptora predstavljen formulom:
[image]
[000124] Spoj V je ligand za AR s jakim afinitetom vezivanja, koji pokazuje tkivno-selektivne androgene i anaboličke efekte i oralno je bioraspoloživ. Spoj V je moćan anabolički agens koji održava masu mišića levator ani u kastriranih mužjaka štakora.
[000125] Miozinski teški lanac (Myosin Heavy Chain, MHC) je prevladavajući protein u skeletnom mišiću kodiran u multigenskoj skupini koja se eksprimira na jedan tkivno-specifičan i razvojno regulirani način [Adams G.R., Zeng S.A., Baldwin K.M. Am. J. Physiol. 276:R954-R961, 1999]. Da bi se dalje demonstrirala važnost spoja V u mišiću, demonstrirali su se efekti ovog nesteroidnog anaboličkog agensa izravno u skeletnom mišiću opažanjem ekspresije podtipova MHC koristeći RT-PCR. U stabilnom stanju ekspresija mRNA obično paralelno prati obrazac ekspresije MHC proteina. Budući da se transkripcija MHC mRNA zbiva prije translacije MHC proteina, a povećana osjetljivost RT-PCR u usporedbi s western blotingom, brze se promjene u ekspresiji mRNA mogu detektirati i koristiti za analizu finih dinamičkih efekata mišičnog anabolizma [Wright C., Haddad F., Qin A.X., Baldwin K.M. J. Appl. Phys. 83 (4):1389-1396, 1997].
Metode:
[000126] Mišično tkivo štakora prikupljeno je u 5 volumena od RNA kasnije otopine (Ambion, cat.#7020) i spremljeno pri 40C, dok nije korišteno za izolaciju RNA. Ukupna RNA je izolirana u FastPrep FP120 instrumentu (Qbiogene) koristeći RNAqueous-4PCR kit (Ambion, cat # 1914) u kombinaciji s FastRNA zelenim epruvetama (Qbiogene, cat.# 6040-600) pri podešavanju za vrijeme na 45 sekundi i brzinu na 6,5. 1 μg ukupne RNA korišten je za obratnu transkripciju upotrebljavajući Retroscript kit (Ambion, cat# 1710). Smjesa je inkubirana pri 420C tijekom 60 minuta, čemu je slijedilo 10 minuta pri 920C, a zatim ohlađena na ledu i korištena u PCR reakciji.
[000127] Relativno kvantitativna RT-PCR je korištena za analizu ekspresije MHC mRNA u maseter mišiću štakora (musculus masseter, MM) i levator ani (LA). Kao interni standard korištena je 18S ribosomska RNA (QuantumRNA classic 18S Internal Standard, Ambion, cat.# 1716). Linearni raspon PCR reakcije za sve početnice kao i optimalni omjer 18S početnica prema kompetitorima da bi se postigla ista razina amplifikacije kao i geni od interesa, bili su određeni.
[000128] Početnice su nabavljene od IDT zasnovane na nedavno publiciranom nacrtu (Wright et al., J. Appl. Phys. 1997;83:1389), sa slijedećim redoslijedom: 5'GAAGGCCAAGAAGGCCATC3'.
[000129] Za konstrukciju perfektne podudarnosti uzvodnih početnica za neonatalnu sekvenciju, bile su nužne male modifikacije gornje opće početnice (Tablica 1). Optimalna temperatura sparivanja ovih degeneriranih općih početnica bila je međutim nepromijenjena i one su korištene na isti način kao opća početnica kao 5'-oligonukleotidi za PCR reakcije. 3'-oligonukleotidi korišteni u PCR reakcijama bili su dizajnirani iz 3'-neprevedenih regija svakog od raznih MHC gena, gdje su sekvence visoko specifične za svaki MHC gen (Wright et al., 1997):
Tablica 1. Oligonukleotidne početnice korištene za PCR amplifikacijske reakcije
[image]
[000130] 5 jedinica Taq DNA polimeraze (Roche, cat# 1146165), 200 μM od svakog dNTP (Invitrogen, cat.#R725-01), 0,2 μM svake MHC početnice (IDT), 1μl cDNA iz reakcije obratne transkripcije i 4 μl 18S početnica: kompetitorske smjese su korištene u 50 μl PCR reakciji. Amplifikacija je izvedena u PTC-100 Programmable Thermal Controller-u (MJ Research, Inc.) s inicijalnim denaturacijskim korakom od 3 minute pri 940C, čemu je slijedio optimizirani broj ciklusa za par MHC početnica, s tim da se svaki ciklus sastojao od 45 sekundi na 940C, 60 sekundi na 480C, 90 sekundi na 720C i jednog konačnog koraka od 5 minuta kod 720C. PCR produkti analizirani su elektroforezom na agaroznom gelu [20 μl alikvoti od 50 μl PCR reakcije naneseni su na 1,5% agarozni gel (u 1x Tris-Acetat-EDTA puferu) koji je sadržavao 0,2 μl/ml etidij bromida] da bi se vizualizirali produkti PCR. Gelovi su fotografirani pod ultravioletnim (UV) svjetlom koristeći Polaroid instant film broj 57 da bi se dobila slika gela. Slike su skenirane i volumen optičke gustoće (Optical Density, OD) jedne DNA pruge određen je pomoću Image Quant softwera (Molecular Dynamics), a pozadina je oduzeta (tako da je lokalna pozadina bila izravno proporcionalna količini DNA u širokom rasponu). Intenzitet (volumen od OD) od MHC vrpce je podijeljen s intenzitetom kontrolnog fragmenta, ispravljajući time bilo kakve razlike u učinkovitosti reakcija PCR. Sadržaj MHC gena u svakoj eksperimentalnoj skupini je izračunat kao postotak od vrijednosti MHC u kontrolnoj skupini (Tablica 2).
Rezultati:
[000131] Mišić maseter izrezan iz neobrađenih ženki štakora određen je kao kontrolna razina (predstavljajući 100%) ekspresije MHC IIb (vidi histogram na Slici 1a). Nedirnute ženke štakora tretirane s androgenima evaluirane su prema netretiranim kontrolama radi uočavanja učinka tretmana na MHC IIb iz masetera. Rezultati ukazuju da testosteron propionat ima jedan pozitivni efekt na maseter mišić, gdje je on povećao transkripciju MHC tipa IIb do 142% od netretirane kontrole (Slika 1b). Za Spoj V je pronađeno da ima sličan efekt gdje je povećao razinu MHC IIb transkripta do 124% (Slika 1b). Stvarni netransformirani podaci (rezultati PCR) prikazani su na Slici 1a.
U istim ovim štakorima, levator ani je seciran i evaluiran obzirom na ekspresijski obrazac među članovima MHC obitelji. Podaci indiciraju da su sve životinje tretirane androgenima (TP ili Spojem V) tijekom perioda od 14 i 28 dana imale jedan mišić prisutan na lokaciji očekivanoj za levator ani, a daljnja karakterizacija ovog tkiva s RT-PCR pokazuje prisutnost MHC tipa IIb i vrlo malu ekspresiju MHC podtipova IIx i neonatalne izoforme. SDS-PAGE kao i imunobloting s MHC tip II specifičnim antitijelom pokazale su jedinu prugu očite molekularne težine od oko 200 kDa. Ovi su rezultati konzistentni s prisutnosti jednog mišića levator ani. [Talmadge R.J. i Roy R.R. J. Appl. Physiol. (75(5):2337-2340, 1993].
Tablica 2. Intenzitet pruga razdvojenih na agaroznom gelu izražen kao prosječni intenzitet svih pixela u toj točki.
[image]
[000132] U jednom sličnom eksperimentu s maseter mišićem i gastroknemius mišićem izrezanim iz netretiranih intaktnih mužjaka štakora, mišići maseter i gastroknemius izrezani iz netretiranih nedirnutih mužjaka štakora bili su određeni kao kontrolna razina (predstavljaljući 100%) ekspresije MHC IIb (Slika 2).
Nedirnuti mužjaci štakora tretirani s androgenima bili su evaluirani prema netretiranim kontrolama na efekt tretmana na MHC IIb iz masetera ili gastroknemiusa. Rezultati indiciraju da testosteron propionat ima pozitivni efekt na maseter mišić, gdje je on povećao transkripciju MHC tipa IIb do 120(±14)% od netretirane kontrole (Slika 2 - gornji dio). Spoj V je bio također anaboličan u mišiću, uz porast u MHC tip IIb do 117(±13)% (Slika 2 - gornji dio). U mišiću gastroknemius, opaženi su slični rezultati. Testosteron propionat ima pozitivni efekt na mišić gastroknemius gdje je povećao transkripciju MHC tipa IIb do 139(±47)% netretirane kontrole (Slika 2 - donji dio). Spoj V je također anaboličan u mišiću, uz porast u MHC tipa IIb do 162(±54)% (Slika 2 - donji dio).
Zaključci:
[000133] Ovi rezultati pokazuju da oba, selektivni modulator androgenog receptora (SARM), kako je prikazan primjerom Spoja V i TP, imaju izravne anaboličke efekte na mišićnoskeletni sistem u netaknutim ženkama i mužjacima štakora, kako se izmjerilo neto porastom u ekspresiji mRNA za MHC. Uz to, tretman s ovim anaboličkim agensima u periodu od 14 i 28 dana rezultirao je mišićnom hipertrofijom levatora ani. Već nekoliko dekada testosteron je priznati anabolički androgen. Ovdje je pokazano, da selektivni modulator androgenog receptora (SARM), kako je predstavljen primjerom Spoja V, je jedan oralno bioraspoloživi nesteroidni agens sa tkivno selektivnim anaboličkim efektima u mužjaka štakora i koji povećava mišičnu masu. Selektivni modulator androgenog receptora (SARM), kako je ovdje gore opisan, može se upotrijebiti za liječenje, između ostalih bolesti ili stanja, kataboličkih sindroma sarkopenije povezane sa starenjem ili kroničnim oboljenjem i seksualnom disfunkcijom u žena.
PRIMJER 2
Farmakološka aktivnost i tkivna selektivnost Spojeva V i VI u štakora s varirajućim hormonalnim statusom
[000134] Prethodna izučavanja Prijavitelja pokazala su da je Spoj V potentni i učinkovit selektivni modulator androgenog receptora (SARM) u kastriranim mužjacima štakora. Da bi se dobio reprezentativni model za veliku većinu muškaraca koji će eventualno primati ovaj lijek, Prijavitelj je dovršio pretkliničko izučavanje da usporedi farmakološke efekte i tkivnu selektivnost Spoja V, Spoja VI – drugog potentnog SARM i testosteron propionata (TP) u mužjaka štakora različitog hormonalnog statusa. Mužjaci štakora s normalnom testikularnom funkcijom (t.j. nedirnuti ikakvom operativnom manipulacijom) uključeni su u ispitivanje efekata Spoja V na životinje s normalnim razinama testosterona u krvi. Mužjaci štakora koji su podvrgnuti unilateralnoj orhidektomiji (t.j. operativnom odstranjivanju jednog od testisa) uključeni su u ispitivanje efekta Spoja V na životinje s blagom iscrpljenosti androgena. Mužjaci štakora koji su podvrgnuti bilateralnoj orhidektomiji (t.j. operativno su im odstranjena oba testisa) uključeni su u ispitivanje efekata Spojeva V i VI na životinje s nedostatkom androgena.
[image]
Metode:
[000135] Spojevi V i VI su sintetizirani i karakterizirani u laboratoriju Dr. Duane Miller na University of Tennessee, Memphis, TN. Mužjaci štakora Sprague-Dawley kupljeni su od Harlan Biosciences (Indianapolis, IN). Životinje su održavane na 12-satnom ciklusu svjetla i tame s hranom i vodom raspoloživom ad libitum. Sva izučavanja životinja bila su pregledana i odobrena od strane Animal Care and Use Committee of The Ohio State University, i usklađena s Principles of Laboratory Animal Care (NIH publication #85-23, revidiranim 1985.) Nezreli mužjaci štakora Sprague-Dawley težine 187 do 214 g bili su nasumce raspoređeni u 9 skupina po 5 životinja. Jedan dan prije početka tretiranja lijekom, skupine 4 do 6 primile su unilateralnu, a skupine 7 do 9 bilateralnu orhidektomiju, putem skrotalne incizije srednjom linijom. Skupine 1 do 3 nisu podvrgnute operaciji. Svi lijekovi davani životinjama svježe su pripremljeni kao otopine u polietilen glikolu 300 (PEG 300). Skupine 4 i 7 primile su tretman samo s prijenosnikom (t.j. PEG 300). Životinje u skupinama 3, 6 i 9 primile su testosteron propionat (TP, 0,5 mg/dnevno) putem implantacije subdermalnih osmotskih pumpi (Model 2002, Durect Corporation, Palo Alto, CA). Životinje u skupinama 2, 5, i 8 primile su Spoj V ili Spoj VI (0,5 mg/dnevno) putem implantacije subdermalnih osmotskih pumpi. Nakon 14 dana tretmana lijekom, štakori su izvagani, anestezirani i žrtvovani. Ventralne prostate, sjemene vrećice i mišić levator ani odstranjeni su i izvagani. Osmotske pumpe su također odstranjene iz životinja radi provjere korektnog rada pumpi. Težine svih organa su normalizirane na težinu tijela i analizirane obzirom na statistički značajne razlike između grupa koristeći single-factor ANOVA s alfa vrijednosti postavljenoj a priori na p < 0,05. Težine prostata i sjemenih vrećica korištene su kao indicije za evaluaciju adrogene aktivnosti, a težina mišića levator ani korištena je za evaluaciju anaboličke aktivnosti. Statističke analize parametara iz kompletnih krvnih slika ili serumskog kemijskog profiliranja, gdje su god bile primjenjive, bile su izvedene pomoću single-factor ANOVA s alfa vrijednosti postavljenoj a priori na p < 0,05.
Rezultati:
[000136] Kako je prikazano u Tablici 3 i na Slici 3, u nedirnutim životinjama Spoj V je smanjio veličinu prostate do 79% od one opažene u kontrolnim životinjama (Slika 3A), bez ikakvih statistički značajnih promjena u veličini sjemenih vrećica (Slika 3B) ili mišića levator ani (Slika 3C). Farmakološki efekti i tkivna selektivnost Spoja V bili su očitiji u polu-orhidektomiranih životinja (Tablica 3 i Slika 4). Spoj V je smanjio veličinu prostate do 75% (Slika 4A) i sjemenih vrećica do 79% (Slika 4B), a povećao veličinu mišića levator ani do 108% (Slika 4C) od one opažene u netretiranim polu-orhidektomiranim životinjama. Ova opažanja demonstriraju da Spoj V djeluje kao djelomični agonist u prostati i sjemenim vrećicama, a kao potpuni agonist u mišiću levator ani. Nisu opaženi nikakvi nepovoljni farmakološki efekti. Slično, kako je prikazano u Tablici 3 i na Slikama 5 i 6, u kastriranim životinjama.
[000137] Tablica 3. Usporedba androgenih i anaboličkih efekata Spoja V i TP na nedirnute, polu-orhidektomirane i kastrirane štakore (% od netaknute kontrole, n = 5).
[image] * p<0,05 u usporedbi s nedirnutom kontrolnom skupinom ;†p<0,05 u usporedbi s TP istog operativnog statusa (t.j. nedirnuti, polu-orhidektomirani ili kastrirani). ;‡p<0,05 u usporedbi s kontrolnom skupinom istog operativnog statusa. ;[000138] Usporedba androgenih i anaboličkih aktivnosti Spoja V i Spoja VI daje se u Tablici 4. ;Tablica 4. Usporedba androgenih i anaboličkih aktivnosti Spojeva V i VI prema TP ;[image] ;Zaključci: ;[000139] Spoj V pokazao je potentni i tkivno selektivni farmakološki efekt u netaknutim, polu-orhidektomiranim i kastriranim mužjacima štakora. Spoj V doveo je do značajnih smanjenja težina prostate u netaknutim i polu-orhidektomiranim životinjama, a bio je manje učinkovit od TP pri povećavanju težine prostate kod kastriranih životinja. Slični farmakološki efekti zapaženi su u sjemenim vrećicama (drugi organ koji se općenito smatra markerom androgenih efekata), s iznimkom da Spoj V nema nikakav efekt na težinu sjemenih vrećica kod netaknutih životinja. Tretman Spojem V doveo je do značajnih porasta težine mišića levator ani u polu-orhidektomiranih i kastriranih životinja. Ovi su efekti bili veći od onih koji su opaženi s TP. Ovi podaci demonstriraju tkivno selektivne farmakološke efekte Spoja V. Važno je zapaziti, da su ovi efekti opaženi u odsutnosti bilo kakvih značajnih promjena u plazmatskim koncentracijama FSH, LH i testosterona (nije prikazan). U rezimeu, ovi podaci pokazuju da Spoj V izaziva optimalni farmakološki profil u muškim životinjama, identificirajući ga kao prvog člana nove klase oralno bioraspoloživih i tkivno selektivnih SARM-ova. ;PRIMJER 3 ;Farmakološka aktivnost i tkivna selektivnost odabranih halogeniranih selektivnih modulatora androgenih receptora u štakorima ;[000140] Spojevi VI-X u Tablici 5 su sintetizirani i karakterizirani u laboratoriju Dr. Duane Miller na University of Tennessee, Memphis, TN. ;[000141] Tkivna selektivnost i farmakološki efekti Spojeva VI-X određeni su kako je gore opisano u Primjeru 2. ;[000142] Tablica 5 pokazuje kemijske strukure i afinitete vezivanja Spojeva VI-IX. Afiniteti vezivanja određeni su kako je opisano u He et al., Eur. J. Med. Chem. (2002), 619-634; i kako je opisano u Mukherjee et al. Xenobiotica (1996), 26, 117-122. ;Tablica 5: ;[image] ;Rezultati: ;[000143] Kako je prikazano na Slici 7, Spojevi VI-IX pokazuju tkivno selektivne farmakološke efekte u kastriranim mužjacima štakora, s većom efikasnošću u anaboličkim tkivima (t.j. levator ani) u usporedbi s androgenim tkivima (t.j. prostatom i sjemenim vrećicama). Svi su Spojevi VI-IX imali anabolički efekt, povećavajući težinu mišića levator ani na način zavisan o dozi. Spojevi VI, VIII i IX (Slike 7 A, C i D) su povećali težinu mišića levator ani do vrijednosti blizu one od netaknutih kontrolnih. Učinak Spoja VII (Slika 7B) je bio čak izraženiji - povećavajući težinu mišića levator ani do vrijednosti koje prelaze one u netaknutih kontrola. Nisu postojale nikakve statistički značajne promjene u veličinama prostate i sjemenih vrećica. Ovi podaci pokazuju tkivno selektivne farmakološke efekte Spojeva VI-IX. ;PRIMJER 4 ;Farmakološka aktivnost i tkivna selektivnost Spoja X u štakorima ;[000144] Spoj X (Tablica 6) je sintetiziran i karakteriziran u laboratoriju Dr. Duane Miller na University of Tennessee, Memphis, TN. ;[000145] Tkivna selektivnost i farmakološki efekti Spoja X određeni su kako je gore opisano u Primjerima 2 i 3. ;[000146] Tablica 6 pokazuje kemijsku strukuru i afinitet vezivanja Spoja X. Afiniteti vezivanja određeni su kako je opisano u He et al. ;Tablica 6: ;[image] ;Rezultati: ;[000147] Kako je prikazano u Tablici 7 i na Slici 8, Spoj X pokazuje tkivno selektivne farmakološke efekte u kastriranim mužjacima štakora, s većom efikasnošću u anaboličkim tkivima (t.j. levator ani) u usporedbi s androgenim tkivima (t.j. prostatom i sjemenim vrećicama). Spoj X demonstrirao je malu farmakološku aktivnost u prostati (8,7 ± 1,39% od netaknutih pri dozi od 1,0 mg/dnevno), i sjemenim vrećicama (10,7 ± 0,91% od netaknutih pri dozi od 1,0 mg/dnevno), sugerirajući da on djeluje kao slabi djelomični agonist u ovim tkivima. Važno je, Spoj X demonstrira visoko efikasnu anaboličku aktivnost pri dozi od 1,0 mg/dnevno, vraćajući mišić levator ani na 75,2 ± 9,51% od one koja je opažena u nedirnutim životinjama. ;Tablica 7. Prosječne (srednje ± S.D.) težine organa ;[image] ;PRIMJER 5 ;Farmakološka aktivnost i tkivna selektivnost Spojeva XI i XII u štakorima ;[000148] Spojevi XI i XII (Tablica 8) su sintetizirani i karakterizirani u laboratoriju Dr. Duane Miller na University of Tennessee, Memphis, TN. ;[000149] Tkivna selektivnost i farmakološki efekti Spojeva XI i XII određeni su kako je gore opisano u Primjerima 2-4. ;[000150] Tablica 8 pokazuje kemijsku strukuru i afinitet vezivanja Spojeva XI i XII. Afiniteti vezivanja određeni su kako je opisano u He et al. ;Tablica 8: ;[image] ;Rezultati: ;[000151] Kako je prikazano u Tablici 9 i na Slici 9, Spojevi XI i XII pokazali su tkivno selektivne farmakološke efekte u kastriranim mužjacima štakora, s većom efikasnošću u anaboličkim tkivima (t.j. levator ani) u usporedbi s androgenim tkivima (t.j. prostatom i sjemenim vrećicama). Spoj XI pokazao je djelomičnu farmakološku aktivnost u prostati (33,1 ± 8,5% od netaknutih pri dozi od 1,0 mg/dnevno nakon injekcije) i sjemenim vrećicama (23,6 ± 8,8% od netaknutih pri dozi od 1,0 mg/dnevno nakon injekcije), sugerirajući da on djeluje kao slabi djelomični agonist u ovim tkivima. Važno je, Spoj XII demonstrirao je visoko efikasnu anaboličku aktivnost pri dozi od 1,0 mg/dnevno, vraćajući mišić levator ani na 112,8 ± 9,4% od one koja je opažena u nedirnutim životinjama (dnevna injekcija), i 122,5 ± 10,4% od one koja je opažena u nedirnutim životinjama (pumpa). Spoj XII demonstrirao je malu farmakološku aktivnost u prostati (7,2 ± 1,4% od netaknutih pri dozi od 1,0 mg/dnevno) i sjemenim vrećicama (7,2 ± 0,9% od netaknutih pri dozi od 1,0 mg/dnevno), sugerirajući da on djeluje kao slabi djelomični agonist u ovim tkivima. Važno je, Spoj XII demonstrirao je anaboličku aktivnost pri dozi od 1,0 mg/dnevno, vraćajući mišić levator ani na 55,83 ± 2,84% od one koja je opažena u nedirnutim životinjama. ;Tablica 9: ;[image] * Referentna grupa tretirana s GTx02-CK2-1 1 mg/dnevno putem osmotske pumpe.
[000152] Stručnjak iz odgovarajućeg područja cijenit će da predmetni izum nije ograničen time što je ovdje gore posebno prikazano i opisano. Opseg izuma je bolje definiran patentnim zahtjevima koji slijede:

Claims (125)

1. Metoda za liječenje nekog subjekta koji pati od poremećaja propadanja mišića, naznačena time, da uključuje korak davanja navedenom subjektu jednog spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (Selective Androgen Receptor Modulator, SARM).
2. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida navedenog spoja SARM ili bilo koju njihovu kombinaciju.
3. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule I: [image] u čemu G je O ili S; X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom na koji je prikačen je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3.
4. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule II: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na koji je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem, predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
5. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da X je O.
6. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da Y je CF3.
7. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da Z je NO2.
8. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da Z je CN.
9. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da Q je halogen.
10. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da Q je NHCOCH3.
11. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je halogen.
12. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
13. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je halogen.
14. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 4, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
15. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule III [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; R1 je CH3, CH2F, CHF2 , CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Prsten A se odabire od: [image] Prsten B se odabire od: [image] u čemu A i B ne mogu istovremeno biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 i Q2 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; W1 je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.
16. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule IV: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, BR, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, formira fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] n je cijeli broj od 1-4; i m je cijeli broj od 1-3.
17. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule: [image]
18. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića zbog patologije, oboljenja, bolesti ili stanja.
19. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 18, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje neurološko, infektivno, kronično ili genetsko.
20. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 18, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje muskularna distrofija, muskularna atrofija, X-vezana spinalno-bulbarna muskularna atrofija (Spinal-Bulbar Muscular Atrophy, SBMA), neka kaheksija, malnutricija, leproza, dijabetes, bubrežna bolest, kronična opstruktivna plućna bolest (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), rak, završni stadij bubrežnog zatajenja, sarkopenija, emfizema, osteomalacija, HIV infekcija, AIDS ili kardiomiopatija.
21. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića, poremećaj propadanja mišića povezan sa životnom dobi; pomanjkanje kondicije zbog nekorištenja i s tim povezan poremećaj propadanja mišića; ili poremećaj propadanja mišića zbog kronične boli donje kralježnice, opeklina, ozljede ili oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS), ozljede ili oštećenja perifernog nerva, ozljede ili oštećenja leđne moždine, kemijske ozljede ili oštećenja ili alkoholizma.
22. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića kroničan poremećaj propadanja mišića.
23. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačena time, da navedeno davanje obuhvaća davanje farmaceutskog sastava, koji sadrži navedeni SARM i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski produkt, hidrat, N-oksid ili bilo koju njihovu kombinaciju; i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
24. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 23, naznačena time, da navedeno davanje sadrži intravenozno, intraarterijalno ili intramuskularno injektiranje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem obliku; supkutano implantiranje pelete u navedeni subjekt, koja sadrži navedeni farmaceutski sastav; oralno davanje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem ili krutom obliku; ili lokalno nanošenje na površinu kože navedenog subjekta navedenog farmaceutskog sastava.
25. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 23, naznačena time, da je navedeni farmaceutski sastav peleta, tableta, kapsula, otopina, suspenzija, emulzija, eliksir, gel, krema, supozitorij ili parenteralna formulacija.
26. Metoda za prevenciju, suprimiranje, inhibiciju ili smanjivanje nastupanja poremećaja propadanja mišića u subjektu, naznačena time, da sadrži korak davanja navedenom subjektu nekog spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM).
27. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da navedena metoda sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida navedenog spoja SARM ili bilo koju njihovu kombinaciju.
28. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule I: [image] u čemu G je O ili S; X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom na koji je prikačen je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3.
29. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule II: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na koji je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem, predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
30. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da X je O.
31. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da Y je CF3.
32. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da Z je NO2.
33. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da Z je CN.
34. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da Q je halogen.
35. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da Q je NHCOCH3.
36. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je halogen.
37. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
38. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je halogen.
39. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 29, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
40. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule III: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Prsten A se odabire od: [image] Prsten B se odabire od: [image] u čemu A i B ne mogu istovremeno biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 i Q2 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; W1 je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.
41. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule IV: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, formira fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] n je cijeli broj od 1-4; i m je cijeli broj od 1-3.
42. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule: [image]
43. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića zbog patologije, oboljenja, bolesti ili stanja.
44. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 43, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje, neurološko, infektivno, kronično ili genetsko.
45. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 43, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje muskularna distrofija, muskularna atrofija, X-vezana spinalno-bulbarna muskularna atrofija (Spinal-Bulbar Muscular Atrophy, SBMA), neka kaheksija, malnutricija, leproza, dijabetes, bubrežna bolest, kronična opstruktivna plućna bolest (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), rak, završni stadij bubrežnog zatajenja, sarkopenija, emfizema, osteomalacia, HIV infekcija, AIDS ili kardiomiopatija.
46. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića, poremećaj propadanja mišića povezan sa životnom dobi; pomanjkanje kondicije zbog nekorištenja i s tim povezan poremećaj propadanja mišića; ili poremećaj propadanja mišića zbog kronične boli donje kralježnice, opeklina, ozljede ili oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS), ozljede ili oštećenja perifernog nerva, ozljede ili oštećenja leđne moždine, kemijske ozljede ili oštećenja ili alkoholizma.
47. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića kroničan poremećaj propadanja mišića.
48. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time, da navedeno davanje obuhvaća davanje farmaceutskog sastava, koji sadrži navedeni SARM i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski produkt, hidrat, N-oksid ili bilo koju njihovu kombinaciju; i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
49. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 48, naznačena time, da navedeno davanje sadrži intravenozno, intraarterijalno ili intramuskularno injektiranje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem obliku; supkutano implantiranje pelete u navedeni subjekt, koja sadrži navedeni farmaceutski sastav; oralno davanje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem ili krutom obliku; ili lokalno nanošenje na površinu kože navedenog subjekta navedenog farmaceutskog sastava.
50. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 48, naznačena time, da je navedeni farmaceutski sastav peleta, tableta, kapsula, otopina, suspenzija, emulzija, eliksir, gel, krema, supozitorij ili parenteralna formulacija.
51. Metoda za liječenje, prevenciju, suprimiranje, inhibiciju ili smanjivanje gubitka mišića u subjektu, koji pati od poremećaja propadanja mišića, naznačena time, da sadrži korak davanja navedenom subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM).
52. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da navedena metoda sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida navedenog spoja SARM ili bilo koju njihovu kombinaciju.
53. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule I: [image] u čemu G je O ili S; X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom na koji je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3.
54. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule II: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na koji je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem, predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
55. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da X je O.
56. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da Y je CF3.
57. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da Z je NO2.
58. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da Z je CN.
59. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da Q je halogen.
60. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da Q je NHCOCH3.
61. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je halogen.
62. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
63. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je halogen.
64. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 54, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
65. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule III [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Prsten A se odabire od: [image] Prsten B se odabire od: [image] u čemu A i B ne mogu istovremeno biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 i Q2 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; W1 je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.
66. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule IV: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, formira fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR ili Q, zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] n je cijeli broj od 1-4; i m je cijeli broj od 1-3.
67. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule: [image]
68. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića zbog patologije, oboljenja, bolesti ili stanja.
69. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 68, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje, neurološko, infektivno, kronično ili genetsko.
70. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 68, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje, muskularna distrofija, muskularna atrofija, X-vezana spinalno-bulbarna muskularna atrofija (Spinal-Bulbar Muscular Atrophy, SBMA), neka kaheksija, malnutricija, leproza, dijabetes, bubrežna bolest, kronična opstruktivna plućna bolest (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), rak, završni stadij bubrežnog zatajenja, sarkopenija, emfizema, osteomalacija, HIV infekcija, AIDS ili kardiomiopatija.
71. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića, poremećaj propadanja mišića povezan sa životnom dobi; pomanjkanje kondicije zbog nekorištenja i s tim povezan poremećaj propadanja mišića; ili poremećaj propadanja mišića zbog kronične boli donje kralježnice, opeklina, ozljede ili oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS), ozljede ili oštećenja perifernog nerva, ozljede ili oštećenja leđne moždine, kemijske ozljede ili oštećenja ili alkoholizma.
72. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića kroničan poremećaj propadanja mišića.
73. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 51, naznačena time, da navedeno davanje obuhvaća davanje farmaceutskog sastava koji sadrži navedeni SARM i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski produkt, hidrat, N-oksid ili bilo koju njihovu kombinaciju; i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
74. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 73, naznačena time, da navedeno davanje sadrži intravenozno, intraarterijalno ili intramuskularno injektiranje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem obliku; supkutano implantiranje pelete u navedeni subjekt, koja sadrži navedeni farmaceutski sastav; oralno davanje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem ili krutom obliku; ili lokalno nanošenje na površinu kože navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava.
75. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 73, naznačena time, da je navedeni farmaceutski sastav peleta, tableta, kapsula, otopina, suspenzija, emulzija, eliksir, gel, krema, supozitorij ili parenteralna formulacija.
76. Metoda za liječenje, prevenciju, inhibiciju, smanjivanje ili suprimiranje poremećaja propadanja mišića u subjektu koji pati od poremećaja propadanja mišića, naznačena time, da obuhvaća korak davanja navedenom subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM).
77. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da navedena metoda obuhvaća davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida navedenog spoja SARM ili bilo koju njihovu kombinaciju.
78. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule I: [image] u čemu G je O ili S; X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom na koji je prikačen je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3.
79. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule II: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na koji je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem, predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
80. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da X je O.
81. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da Y je CF3.
82. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da Z je NO2.
83. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da Z je CN.
84. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da Q je halogen.
85. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da Q je NHCOCH3.
86. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je halogen.
87. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
88. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je halogen.
89. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 79, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
90. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule III: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Prsten A se odabire od: [image] Prsten B se odabire od: [image] u čemu A i B ne mogu istovremeno biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 i Q2 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; W1 je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.
91. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule IV: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, formira fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] n je cijeli broj od 1-4; i m je cijeli broj od 1-3.
92. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule: [image]
93. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića zbog patologije, oboljenja, bolesti ili stanja.
94. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 93, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje, neurološko, infektivno kronično ili genetsko.
95. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 93, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje, muskularna distrofija, muskularna atrofija, X-vezana spinalno-bulbarna muskularna atrofija (Spinal-Bulbar Muscular Atrophy, SBMA), neka kaheksija, malnutricija, leproza, dijabetes, bubrežna bolest, kronična opstruktivna plućna bolest (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), rak, završni stadij bubrežnog zatajenja, sarkopenija, emfizema, osteomalacija, HIV infekcija, AIDS ili kardiomiopatija.
96. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića, poremećaj propadanja mišića povezan sa životnom dobi; pomanjkanje kondicije zbog nekorištenja i s tim povezan poremećaj propadanja mišića; ili poremećaj propadanja mišića zbog kronične boli donje kralježnice, opeklina, ozljede ili oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS), ozljede ili oštećenja perifernog nerva, ozljede ili oštećenja leđne moždine, kemijske ozljede ili oštećenja ili alkoholizma.
97. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića kroničan poremećaj propadanja mišića.
98. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 76, naznačena time, da navedeno davanje obuhvaća davanje farmaceutskog sastava koji sadrži navedeni SARM i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski produkt, hidrat, N-oksid ili bilo koju njihovu kombinaciju; i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
99. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 98, naznačena time, da navedeno davanje sadrži intravenozno, intraarterijalno ili intramuskularno injektiranje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem obliku; supkutano implantiranje pelete u navedeni subjekt, koja sadrži navedeni farmaceutski sastav; oralno davanje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem ili krutom obliku; ili lokalno nanošenje na površinu kože navedenog subjekta navedenog farmaceutskog sastava.
100. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 98, naznačena time, da je navedeni farmaceutski sastav peleta, tableta, kapsula, otopina, suspenzija, emulzija, eliksir, gel, krema, supozitorij ili parenteralna formulacija.
101. Metoda za liječenje, prevenciju, inhibiciju, smanjivanje ili suprimiranje katabolizma proteina u subjektu, koji pati od poremećaja propadanja mišića, naznačena time, da obuhvaća korak davanja navedenom subjektu spoja selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM).
102. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da navedena metoda sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog produkta, hidrata ili N-oksida navedenog spoja SARM ili bilo koju njihovu kombinaciju.
103. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule I: [image] u čemu G je O ili S; X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2,NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom na koji je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3.
104. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule II: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q zajedno s benzenskim prstenom, na koji je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem, predstavljen strukturom A, B ili C: [image] R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2,CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.
105. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da X je O.
106. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da Y je CF3.
107. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da Z je NO2.
108. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da Z je CN.
109. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da Q je halogen.
110. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da Q je NHCOCH3.
111. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je halogen.
112. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da X je O, Z je NO2, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
113. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je halogen.
114. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 104, naznačena time, da X je O, Z je CN, Y je CF3 i Q je NHCOCH3.
115. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule III [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Prsten A se odabire od: [image] Prsten B se odabire od: [image] u čemu A i B ne mogu istovremeno biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 i Q2 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su nezavisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; W1 je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.
116. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule IV: [image] u čemu X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, formira fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ili Q, zajedno s benzenskim prstenom, na kojeg je prikačen, je fuzionirani prstenasti sistem predstavljen strukturom A, B ili C: [image] n je cijeli broj od 1-4; i m je cijeli broj od 1-3.
117. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni spoj SARM predstavljen strukturom formule: [image]
118. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića zbog patologije, oboljenja, bolesti ili stanja.
119. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 118, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje, neurološko, infektivno, kronično ili genetsko.
120. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 118, naznačena time, da je navedena patologija, oboljenje, bolest ili stanje, muskularna distrofija, muskularna atrofija, X-vezana spinalno-bulbarna muskularna atrofija (Spinal-Bulbar Muscular Atrophy, SBMA), neka kaheksija, malnutricija, leproza, dijabetes, bubrežna bolest, kronična opstruktivna plućna bolest (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), rak, završni stadij bubrežnog zatajenja, sarkopenija, emfizema, osteomalacija, HIV infekcija, AIDS ili kardiomiopatija.
121. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića, poremećaj propadanja mišića povezan sa životnom dobi; pomanjkanje kondicije zbog nekorištenja i s tim povezan poremećaj propadanja mišića; ili poremećaj propadanja mišića zbog kronične boli donje kralježnice, opeklina, ozljede ili oštećenja centralnog nervnog sistema (CNS), ozljede ili oštećenja perifernog nerva, ozljede ili oštećenja leđne moždine, kemijske ozljede ili oštećenja ili alkoholizma.
122. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da je navedeni poremećaj propadanja mišića kroničan poremećaj propadanja mišića.
123. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 101, naznačena time, da navedeno davanje obuhvaća davanje farmaceutskog sastava koji sadrži navedeni SARM i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski produkt, hidrat, N-oksid ili bilo koju njihovu kombinaciju; i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
124. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 123, naznačena time, da navedeno davanje sadrži intravenozno, intraarterijalno ili intramuskularno injektiranje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem obliku; supkutano implantiranje pelete u navedeni subjekt, koja sadrži navedeni farmaceutski sastav; oralno davanje navedenom subjektu navedenog farmaceutskog sastava u tekućem ili krutom obliku; ili lokalno nanošenje na površinu kože navedenog subjekta navedenog farmaceutskog sastava.
125. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 123, naznačena time, da je navedeni farmaceutski sastav peleta, tableta, kapsula, otopina, suspenzija, emulzija, eliksir, gel, krema, supozitorij ili parenteralna formulacija.
HR20040588A 2001-12-06 2004-06-24 Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators HRP20040588A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33618501P 2001-12-06 2001-12-06
PCT/US2002/036147 WO2003049675A2 (en) 2001-12-06 2002-12-05 Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040588A2 true HRP20040588A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=23314937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040588A HRP20040588A2 (en) 2001-12-06 2004-06-24 Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7547728B2 (hr)
EP (2) EP2289503B1 (hr)
JP (2) JP4605557B2 (hr)
KR (1) KR100767317B1 (hr)
CN (1) CN1617715B (hr)
AT (1) ATE526959T1 (hr)
AU (1) AU2002364949C1 (hr)
BR (1) BR0215115A (hr)
CA (1) CA2469340A1 (hr)
CY (1) CY1112509T1 (hr)
DK (1) DK1463497T3 (hr)
EA (1) EA007921B1 (hr)
ES (1) ES2372929T3 (hr)
GE (1) GEP20063984B (hr)
HK (1) HK1068102A1 (hr)
HR (1) HRP20040588A2 (hr)
IL (2) IL162340A0 (hr)
MX (1) MXPA04005519A (hr)
PT (1) PT1463497E (hr)
TW (1) TWI339118B (hr)
WO (1) WO2003049675A2 (hr)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US8008348B2 (en) * 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7253210B2 (en) * 2002-10-15 2007-08-07 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
AU2002364949C1 (en) * 2001-12-06 2008-05-29 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
BRPI0307699A2 (pt) 2002-02-07 2015-06-16 Gtx Inc Tratamento de hiperplasia benigna da próstata com sarms.
CA2477737C (en) * 2002-02-28 2012-08-07 The University Of Tennessee Research Corporation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
ES2528764T3 (es) * 2002-02-28 2015-02-12 University Of Tennessee Research Foundation Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos
EP2266577B8 (en) * 2002-02-28 2015-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2004016083A1 (ja) * 2002-08-19 2004-02-26 Nagoya Industrial Science Research Institute 球脊髄性筋萎縮症の病態を再現する非ヒト動物、及び球脊髄性筋萎縮症治療剤
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
WO2004035739A2 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US8309603B2 (en) * 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
DE602004026583D1 (de) * 2003-06-27 2010-05-27 Orion Corp Als androgenrezeptormodulatoren geeignete propionamidderivate
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CN101721402B (zh) * 2003-10-14 2013-03-13 田纳西大学研究基金会 用选择性雄激素受体调节剂治疗骨相关病症
TW200533636A (en) * 2003-12-16 2005-10-16 Gtx Inc Prodrugs of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2563291A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
GEP20094851B (en) * 2004-06-07 2009-12-10 The Univ Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
EP1768984B1 (en) 2004-07-16 2010-10-20 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US7655700B2 (en) * 2005-08-25 2010-02-02 Michigan State University Transgenic mouse model and methods for treatment of neuro muscular disease by interfering with androgen-androgen receptor interaction in skeletal muscles
EA200800710A1 (ru) * 2005-08-31 2008-06-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Лечение почечной недостаточности, ожогов, ран и повреждений спинного мозга селективными модуляторами андрогенового рецептора
PL2038252T3 (pl) * 2006-07-12 2017-03-31 University Of Tennessee Research Foundation Podstawione acyloanilidy i sposoby ich zastosowania
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EA016853B1 (ru) 2006-08-24 2012-08-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Замещенные ациланилиды и их применение
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
KR20100049644A (ko) 2007-08-07 2010-05-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 안드로겐 수용체 조절제로서의 피롤리딘-2-온 유도체
MX2010002784A (es) * 2007-09-11 2011-06-01 Univ Tennessee Res Foundation Formas solidas de moduladores selectivos del receptor de androgenos.
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
WO2009082437A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
US11090313B2 (en) 2010-05-20 2021-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
WO2011146768A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
WO2012071340A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Metamagnetics Inc. Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency
AU2012268036B2 (en) 2011-06-06 2017-04-06 THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF STATE OF THE DEPARTMENT OF VETERANS AFFAIRS Methods of inhibiting muscle atrophy
US20140371188A1 (en) * 2011-11-23 2014-12-18 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for inhibiting muscle atrophy and inducing muscle hypertrophy
US20150057452A1 (en) * 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
EP3733170A1 (en) 2012-07-13 2020-11-04 Oncternal Therapeutics, Inc. A method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
JP2015071549A (ja) * 2013-10-02 2015-04-16 株式会社ファンケル アトロジン−１抑制剤
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
US20160106702A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Gtx, Inc. METHODS OF TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING SARMs
KR101919081B1 (ko) * 2017-05-11 2018-11-16 (주)녹십자웰빙 인간 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는 근 위축증 또는 근육감소증의 예방 또는 치료용 및 근육 기능 개선용 조성물

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1360001A (en) 1971-06-16 1974-07-17 Scherico Ltd Pharmaceutical compositions comprising substituted anilides
US3875229A (en) 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
JPS6044294B2 (ja) 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
US4336505A (en) * 1980-07-14 1982-06-22 John Fluke Mfg. Co., Inc. Controlled frequency signal source apparatus including a feedback path for the reduction of phase noise
JPS57171904A (en) 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US4633025A (en) 1985-04-15 1986-12-30 Miles Laboratories, Inc. Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US5847076A (en) * 1993-05-20 1998-12-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Regulators of the proteasome
CA2181358A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
US5609849A (en) 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
WO1998005962A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Panvera Corporation A method for quantitating competitive binding of molecules to proteins utilizing fluorescence polarization
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
WO1998053826A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
AU7723198A (en) 1997-06-04 1998-12-21 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
EP1222459A4 (en) 1999-10-14 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co CRYSTALLOGRAPHIC STRUCTURE OF THE ANDROGEN RECEPTOR LIGAND BINDING DOMAIN
CZ20021340A3 (cs) 1999-10-19 2002-08-14 Nobex Corporation Způsoby asymetrické přípravy enantiomerů acylanilidů, jejich derivátů a meziproduktů pro uvedené přípravy
MXPA02004225A (es) 1999-10-27 2002-10-17 Nobex Corp Resolucion de intermediarios en la sintesis de bicalutamida sustancialmente pura.
US20030069215A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-10 The Government Of The United States Of America, Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
US6960474B2 (en) 2000-06-28 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for the treatment of a condition remediable by administration of a selective androgen receptor modulator
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EA014224B1 (ru) * 2000-08-24 2010-10-29 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Селективные модуляторы андрогенового рецептора и способы их применения
AU2002364949C1 (en) * 2001-12-06 2008-05-29 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002364949C1 (en) 2008-05-29
TW200410674A (en) 2004-07-01
EP1463497B1 (en) 2011-10-05
GEP20063984B (en) 2006-12-11
EA200400774A1 (ru) 2004-12-30
JP2005516002A (ja) 2005-06-02
EP1463497A4 (en) 2007-11-14
MXPA04005519A (es) 2005-06-20
IL162340A (en) 2013-09-30
AU2002364949A1 (en) 2003-06-23
US7547728B2 (en) 2009-06-16
US20040087557A1 (en) 2004-05-06
EP2289503A3 (en) 2011-04-06
EP2289503A2 (en) 2011-03-02
HK1068102A1 (en) 2005-04-22
JP2010254707A (ja) 2010-11-11
ES2372929T3 (es) 2012-01-27
CY1112509T1 (el) 2015-12-09
BR0215115A (pt) 2005-04-19
ATE526959T1 (de) 2011-10-15
IL162340A0 (en) 2005-11-20
DK1463497T3 (da) 2012-01-30
CA2469340A1 (en) 2003-06-19
KR100767317B1 (ko) 2007-10-17
EA007921B1 (ru) 2007-02-27
WO2003049675A2 (en) 2003-06-19
EP2289503B1 (en) 2016-06-29
TWI339118B (en) 2011-03-21
CN1617715A (zh) 2005-05-18
KR20050044714A (ko) 2005-05-12
PT1463497E (pt) 2011-12-20
JP4605557B2 (ja) 2011-01-05
CN1617715B (zh) 2010-05-12
WO2003049675A3 (en) 2004-04-01
EP1463497A2 (en) 2004-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002364949B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7547728B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US8008348B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
ES2528764T3 (es) Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos
US20050032750A1 (en) Treating androgen deficiency in female (ADIF)-associated conditions with SARMS
US9493403B2 (en) Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
HRP20100067A2 (hr) Liječenje benigne hiperplazije prostate selektivnim modulatorima androgenih receptora
US20040224979A1 (en) Treating obesity with selective androgen receptor modulators
KR20050010059A (ko) Ｎ-결합된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 그의 사용방법
EP1562906A2 (en) Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
HRP20040830A2 (en) Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2003287079A1 (en) Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
AU2007202324B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
TWI382837B (zh) 以選擇性雄性激素受體調控子治療肌肉耗損

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20131112

Year of fee payment: 12

OBST Application withdrawn