EA007921B1 - Лечение атрофии мышц с помощью селективных модуляторов андрогенового рецептора - Google Patents

Лечение атрофии мышц с помощью селективных модуляторов андрогенового рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA007921B1
EA007921B1 EA200400774A EA200400774A EA007921B1 EA 007921 B1 EA007921 B1 EA 007921B1 EA 200400774 A EA200400774 A EA 200400774A EA 200400774 A EA200400774 A EA 200400774A EA 007921 B1 EA007921 B1 EA 007921B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
muscle
another embodiment
8akm
muscle atrophy
Prior art date
Application number
EA200400774A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400774A1 (ru
Inventor
Митчелл С. Стейнер
Карен А. Веверка
Джеймс Т. Долтон
Дуэйн Д. Миллер
Original Assignee
Джи Ти Икс, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи Ти Икс, ИНК. filed Critical Джи Ти Икс, ИНК.
Publication of EA200400774A1 publication Critical patent/EA200400774A1/ru
Publication of EA007921B1 publication Critical patent/EA007921B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; способ профилактики заболевания, связанного с атрофией мышц у субъекта; способ лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения случаев потери мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления атрофии мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, путем введения субъекту (SARM) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, N-оксида или любой их комбинации, как определено в настоящем изобретении.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к профилактике и к лечению заболеваний, связанных с атрофией мышц. В особенности настоящее изобретение относится к способу лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения случаев атрофии мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, путем введения субъекту соединения, являющегося селективным модулятором андрогенового рецептора (8АКМ) и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
Уровень техники
Атрофия мышц связана с прогрессирующей потерей мышечной массы и/или с прогрессирующим ослаблением и дегенерацией мышц, включая скелетные или произвольные мышцы, которые управляют движением, сердечные мышц, которые управляют сердцем (кардиомиопатийные) и гладкие мышц. Хроническая атрофия мышц представляет собой хроническое состояние (т.е. сохраняющиеся на длительный период времени), характеризующееся прогрессирующей потерей мышечной массы, ослаблением и дегенерацией мышц.
Потеря мышечной массы, которая встречается при атрофии мышц, может быть охарактеризована деградацией мышечного белка при катаболизме. Катаболизм белка встречается из-за необыкновенно высокой скорости деградации белка, необыкновенно низкой скорости синтеза белка или их комбинаций. Мышечный белковый катаболизм, вызванный высоким уровнем деградации белка или низким уровнем синтеза белка, ведет к уменьшению мышечной массы и к высыханию мышц.
Атрофия мышц связана с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, нарушениями, заболеваниями или состояниями. Они включают мышечные дистрофии, такие как мышечную дистрофию Дюшенна и миотоническую дистрофию; атрофию мышц, такую как постполиомиелитную атрофию мышц (РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, недоедание, проказа, диабет, почечная болезнь, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), рак, последняя стадия отказа почек, саркопения, эмфизема, остеомалация, ВИЧ инфекция, СПИД и кардиомиопатия.
Кроме того, другие обстоятельства и условия являются связанными и могут вызывать атрофию мышц. Они включают хроническую поясничную боль, пожилой возраст, повреждение центральной нервной системы (С№), повреждение периферийного нерва, повреждение спинного мозга, повреждение химическими препаратами, нарушение функционирования центральной нервной системы (С№), нарушение функционирования периферийного нерва, нарушение функционирования спинного мозга, нарушение функционирования, связанное с воздействием химических препаратов, ожоги, прекращение функционирования, которое наступает при неподвижности конечности, долгосрочной госпитализации в результате болезни или повреждения и алкоголизм.
Путь передачи сигналов интактного андрогенового рецептора (АК.) является критическим для адекватного развития скелетных мышц. Кроме того, интактый АК-путь передачи сигналов увеличивает недостаточную мышечную массу, прочность мышц и синтез белка мышц.
Атрофия мышц, если это происходит с левой частью тела, может иметь тяжелые последствия для здоровья. Например, изменения, которые встречаются при атрофии мышц, могут привести к ослаблению физического состояния, которое является губительным для здоровья индивидуума, приводя к увеличению восприимчивости к нарушению и ухудшению выполнения действий. Кроме того, атрофия мышц является верным показателем заболеваемости и летальности у больных, страдающих от кахексии и СПИДа. Срочно необходимы новые подходы и в области науки и на клинических уровнях для профилактики и лечения атрофии мышц, в особенности хронической атрофии мышц. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой потребности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает: 1) способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) способ профилактики заболевания, связанного с атрофией мышц у субъекта; 3) способ лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения случаев потери мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления атрофии мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, путем введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
Таким образом, в одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики заболевания,
- 1 007921 связанного с атрофией мышц у субъекта, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения случаев потери мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления атрофии мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В одном из воплощений 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы I
X представляет собой связь, О, СН2, ΝΗ, 8е, ΡΒ, N0 или ΝΒ;
Т представляет собой ОН, 0Β, -Ν 1СС)С1 Е или ΝΙ 1С’0К
Ζ представляет собой Ν02, СН СООН, СОК, \'ИС01< или СС)\1 ΙΒ;
Υ представляет собой СЕ3, Е, I, Вг, С1, 0Ν, СК3 или 8ηΒ3;
Е) представляет собой алкил, галоген, СЕ3, СН СК3, 8ηΒ3, ΝΒ2, ΝΗ€06Η3, NΗСОСЕ3, ΝΙΙ(ΌΙ< Ν ΚΌΝΙ ΙΒ, Ν Κ'Ό0Β, 0(ΌΝΙ ΙΒ, (ΌΝΙΒ, Ν1С8С1Е, Ν 1С8СЕ.3, ΝΗ^Β, ΝΗ8020Η3, ΝΗ^Β, 0К, С0К, 0С0В, 0802Β, 802Β, 8Β; или Ε) вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой А, В или С
Β представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СНЕ, (ΊΙΙ·/, СЕ3, СЕ2СЕ3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН и
Β1 представляет собой СН3, СНЕ, С'ПЕ2, СЕ3, СНСН или СЕ2СЕ3.
В другом воплощении 8ΛΒΜ1 соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы II
- 2 007921
Ω
Υ ίί где X представляет собой связь, О, СН2, ΝΗ, 8е, РК, N0 или ΝΚ;
Ζ представляет собой Ν02, ΟΝ, СООН, СОК, ΝΗ00Κ или 00ΝΗΚ;
Υ представляет собой СР3, Р, I, Вг, С1, СИ СК3 или 8пК3;
представляет собой алкил, галоген, СР3, СИ СК3, 8пК3, ΝΚ2, ΝΗ№Η3, NΗСОСР3, ΝΗίΌΚ Ν№0ΝΗΚ, Ν№00Κ, 0С0ЯНК, С0ЯНК, ЯНС8СН3, ЯНС8СР3, ЯНС8К, ΝΗ80^Η3, ΝΗ802Κ, 0К, С0К, 0С0К, 0802К, 802К, 8К; или 0 вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой А, В или С
С
В
А
К представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН21;, СН1; 2, СР3, СР2СР3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН.
В одном из воплощений 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где Υ представляет собой С13. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где Ζ представляет собой Ν02. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где Ζ представляет собой ΟΝ. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где О представляет собой галоген, т.е. Р, С1, Вг или I. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где О представляет собой ΝΗ€0€Η3.
В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой Ν02, Υ представляет собой СР3 и О представляет собой галоген. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой Ν02, Υ представляет собой СР3 и О представляет собой ΝΗϋ0€Η3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой ΟΝ, Υ представляет собой СР3 и О представляет собой галоген. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой €Ν, Υ представляет собой СР3 и О представляет собой NΗСОСΗ3.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при: 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы III
А‘ где X представляет собой связь, О, СН2, ΝΗ, 8е, РК, Ν0 или ΝΚ;
С представляет собой О или 8;
К1 представляет собой ОД, ОДР, ОД, СР3, ОДОД или СР2СР3;
Т представляет собой ОН, 0К, -ΝΗ€0€Η3 или Ν1С0К;
К представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН21;, СН1; 2, СР3, СР2СР3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;
А представляет собой кольцо, выбранное из
- 3 007921
В представляет собой кольцо, выбранное из
где А и В не могут быть одновременно бензольным кольцом;
Ζ представляет собой ΝΟ2, СN, СΟΟΗ, С(Ж, ΝΙ К(Ж или СΟNΗΚ;
Υ представляет собой СР3, Р, I, Вг, С1, СN, СК3 или 8пК3;
Οι и С)2 независимо друг от друга являются водородом, алкилом, галогеном, СР3, СN, СК3, 8пК3, ΝΚ2, ΝΗΟΟ^, NΗСΟСР3, ΝΗ(ΌΚ Ν№ΟΝΗΚ, Ν 1СС)(Ж, (ΧΌΝΙ ПК, С(Ж1 ПК, ΝΗ(^Η3, NΗС8СР3, Ν№8Κ, NΗ8Ο2СΗз, ΝΗ8Ο2Κ, ΟΚ, ГОК, ΟСΟΚ, Ο8Ο2Κ, 8Ο2Κ, 8К,
С)3 и С)4 независимо друг от друга являются водородом, алкилом, галогеном, СР3, СN, СК3, 8пК3, ΝΚ2, ΝΗΟΟ^, NΗСΟСР3, ΝΤΟΚ ΝΚΟΝΗΚ, Ν КС)(Ж, ΟСΟNΗΚ, СΟNΗΚ, NΗС8СΗ3, NΗС8СР3, Ν№8Κ, NΗ8Ο2СΗз, ΝΗ8Ο2Κ, ΟΚ, ГОК, (ГОК, Ο8Ο2Κ, 8Ο2Κ или 8К;
\1 представляет собой О, ΝΗ, ΝΚ, ΝΟ или 8 и \\'2 представляет собой Ν или ΝΟ.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы IV
где X представляет собой связь, О, СН2, ΝΗ, 8е, РК, N0 или ΝΚ;
О представляет собой О или 8;
Т представляет собой ОН, ΟΚ, -ΝΗΟΟΟΗβ или ΝΗΟΟΚ;
К представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, ΟΗ2Ρ, ΟΗΡ2, СР3, СР2СР3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;
К1 представляет собой СН3, СНГ, СНГ/, СР3, С1 ГС! 13 или СР2СР3;
К2 представляет собой Р, С1, Вг, I, СЩ СРз, ОН, СН ΝΟ2, ΝΗΟΟ^, ЖГОСРз, ΝΗΟΟΚ, алкил, арилалкил, ΟΚ, ΝΗ2, ΝΗΚ, ΝΚ2, 8К;
К3 представляет собой Р, С1, Вг, I, СН ΝΟ2, С(Ж, СΟΟΗ, СΟNΗΚ, СР3, 8пК3 или К3 вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой
- 4 007921
Ζ представляет собой ΝΟ2, ΟΝ, СОК, СООН или ΟΟΝΗΚ;
Υ представляет собой СГ3, Г, Вг, С1, I, СN или 8пК3;
О представляет собой Н, алкил, галоген, СГ3, СН СК3, 8пК3, ΝΚ2, NΗСΟСΗ3, NΗСΟСΡ3, ЯНСОК, ЫНСОМНК, ЫНСООК, ОСОХНК, СОХ НК, ЫНС8СН3, ΝΗ(^Ε3, ЫНС8К, МН8О2СН3, ΝΗ8Ο2Κ, ОН, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К, 8К; или О вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой А, В или С
п представляет собой целое число от 1 до 4 и т представляет собой целое число от 1 до 3.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представлено структурой °2НТД ϊ ϊ 'ϊΑ
Р3с Лэн | ,₽
ИЛ»
В одном из воплощений введение включает введение фармацевтической композиции, содержащей 8АКМ и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из воплощений заболевание атрофии мышц возникает в результате патологии, болезни, заболевания или состояния. В другом воплощении патология, болезнь, заболевание или состояние является хроническим. В другом воплощении патология, болезнь, заболевание или состояние является генетическим. В другом воплощении патология, болезнь, заболевание или состояние является неврологическим. В другом воплощении патология, болезнь, заболевание или состояние является инфекционным.
В другом воплощении патология, болезнь, заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию, атрофию мышц, Х-связанную спинномозговую луковицеобразную атрофию мышц (8ВМА), кахексию, недоедание, проказу, диабет, почечную болезнь, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), рак, последнюю стадию отказа почек, саркопению, эмфизему, остеомалацию, ВИЧ инфекцию, СПИД или кардиомиопатию.
В другом воплощении заболевание атрофии мышц представляет собой возрастное заболевание атрофии мышц, отсутствие функционирования, связанное с заболеванием атрофии мышц или заболевание атрофии мышц встречается в результате хронической поясничной боли, ожога, повреждения или нарушения функционирования центральной нервной системы (ΌΝδ), повреждения или нарушения функционирования периферийного нерва, повреждение спинного мозга или нарушения его функционирования, повреждения химическими препаратами или нарушения функционирования или алкоголизма. В другом воплощении заболевание атрофии мышц представляет собой хроническое заболевание атрофии мышц.
Настоящее изобретение обеспечивает безопасный и эффективный способ лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения потери мышц в результате их высыхания и является особенно полезным при лечении субъектов с заболеваниями атрофии мышц, например, хронического заболевания, связанного с атрофией мышц.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - действие андрогенов на экспрессию МНС 11Ъ мРНК из жевательной мышцы самок крыс. А) МНС 11Ъ транскрипт (590 п.о.), растворенный в 1,2% агарозном геле с внутренним контролем 188 мРНК (488 п.о.); В) гистограмный анализ контроля (С, без лечения препаратом), пропионата тестостерона (ТР) и соединения V;
фиг. 2 - действие пропионата тестостерона и соединения V на экспрессию тяжелой цепи мизоина (МНС) 11Ъ мРНК. Интактных самцов крыс 8ргацие-[)а\у1еу обрабатывают плацебо, пропионатом тесто
- 5 007921 стерона (5 мг/кг/день) или соединением V (1 мг/кг/день). Гистограмма показывает действие соединения V на экспрессию МНС 1ГЬ мРНК в жевательной мышце (верх) и мышце голени (низ);
фиг. 3 - андрогенная и анаболическая активность соединений V и VI у крыс. Самцов крыс с нормальной функцией яичек (без хирургического воздействия) оставляли необработанными (интактными), обрабатывали соединением V (0,5 мг/день), соединением VI (0,5 мг/день) или пропионатом тестостерона (ТР, 0,5 мг/день) и определяли вес тканей, ответственных за андроген (простата - фиг. 3А, семенные пузырьки - фиг. 3В и поднимающая мышца ануса - фиг. 3С);
фиг. 4 - андрогенная и анаболическая активность соединений V и VI у крыс. У самцов крыс удаляли одно яичко (удаление одного яичка) и оставляли необработанными (интактными), обрабатывали отдельно связующим веществом (РЕС 300), соединением V (0,5 мг/день), соединением VI (0,5 мг/день) или пропионатом тестостерона (ТР, 0,5 мг/день) и определяли вес тканей, ответственных за андроген (простата - фиг. 4А, семенные пузырьки - фиг. 4В и поднимающая мышца ануса - фиг. 4С);
фиг. 5 - андрогенная и анаболическая активность соединений V и VI у крыс. У самцов крыс удаляли оба яичка (кастрировали) и оставляли необработанными (интактными), обрабатывали отдельно связующим веществом (РЕС 300), соединением V (0,5 мг/день), соединением VI (0,5 мг/день) или пропионатом тестостерона (ТР, 10,5 мг/день) и определяли вес тканей, ответственных за андроген (простата - фиг. 5А, семенные пузырьки - фиг. 5В и поднимающая мышца ануса - фиг. 5С);
фиг. 6 - кривые зависимости ответа от дозы. Крыс оставляли необработанными или обрабатывали с помощью 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день соединения V, соединения VI или пропионата тестостерона (ТР) и определяли вес тканей, ответственных за андроген (простата - фиг. 6А, семенные пузырьки - фиг. 6В и поднимающая мышца ануса - фиг. 6С). Результаты представлены как процент от интактного контроля;
фиг. 7 - кривые зависимости ответа от дозы соединений VГ-ГX у крыс. Крыс оставляли необработанными или обрабатывали с помощью 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1 мг/день соединения VI (А), соединения УН (В), соединения VШ (С) или соединения IX (Ό), и определяли вес тканей, ответственных за андроген (простата и семенные пузырьки) и поднимающей мышц ануса;
фиг. 8 - кривые зависимости ответа от дозы соединения X у крыс. Кастрированных крыс оставляли необработанными (контроль) или обрабатывали с помощью 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 и 1 мг/день соединения XI и определяли вес тканей, ответственных за андроген (простата и семенные пузырьки) и поднимающей мышц ануса. Интактными являются самцы крыс с нормальной функцией яичек (без хирургического воздействия);
фиг. 9 - андрогенная и анаболическая активность соединений XI и XII у крыс. У самцов крыс удаляли оба яичка (кастрировали) и оставляли необработанными (кастрированный контроль) или обрабатывали с помощью 1 мг/день соединения XI или соединения XII и определяли вес тканей, ответственных за андроген (простата и семенные пузырьки) и поднимающей мышц ануса. Интактными являются самцы крыс с нормальной функцией яичек (без хирургического воздействия).
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает: 1) способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) способ профилактики заболевания, связанного с атрофией мышц у субъекта; 3) способ лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения случаев потери мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления атрофии мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, путем введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
Таким образом, в одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики заболевания, связанного с атрофией мышц у субъекта, включающий стадию введения субъекту (8АВМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения случаев потери мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
- 6 007921
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления атрофии мышц у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка у субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, включающий стадию введения субъекту (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации.
Селективные модуляторы андрогенового рецептора (8АКМ§).
Селективные модуляторы андрогенового рецептора (8АКМ§) представляют собой класс агентов, нацеленных на андрогеновый рецептор (АКТА), которые демонстрируют андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для андрогенового рецептора. Эти новые агенты полезны для мужчин в случае лечения различных гормонально зависимых состояний, таких как половая дисфункция, понижение полового либидо, эректильная дисфункция, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности распознавания и настроении, депрессия, анемия, потеря волос, ожирение, мягкая гиперплазия простаты и/или рак простаты. Кроме того, 8АКМз полезны в случае оральной тестостероновой заместительной терапии и лечения заболеваний, подобных раку простаты. Кроме того, 8АКМз полезны для женщин в случае лечения ряда гормонально зависимых состояний, включая, такие как половая дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности распознавания и настроении, депрессия, анемия, потеря волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника.
В одном из воплощений 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы I где С представляет собой О;
X представляет собой О;
Т представляет собой ОН;
Ζ представляет собой ΝΟ2, СН СООН, СОК, ΝΗΟΟΚ или ΟΟΝΗΚ; Υ представляет собой СЕ3, Ε, I, Вг, С1, 0Ν, СК3 или 8пК3;
О представляет собой алкил, галоген, СЕ3, ΟΝ, СК3, 8пК3, ΝΚ2, NΗСΟСΗ3, NΗСΟСΕ3, ХНСОК, ΝΗ^ΝΗΚ, ΝΗΟΟΟΒ, ΟΟΟΝΗΒ, СОМИК. КНС8СН3, КНС8СЕ3, М1С8К, ΝΙΙ8ΟΤΊΙ3, \Н8О:К, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К, 8К;
К представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СЩЕ, СΗΕ2, СЕ3, СЕ2СЕ3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН и
К1 представляет собой СН3.
В одном из воплощений 8АКМ представляет собой аналог соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой производное соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой изомер соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой метаболит соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтический продукт соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой гидрат соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы I. В другом воплощении 8АКМ представляет собой комбинацию из любого аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или Ν-оксида соединения формулы I.
В одном из воплощений 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где X представляет собой О. В одном из воплощений 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I,
- 7 007921 где О представляет собой О. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где Ζ представляет собой ΝΟ2. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где Ζ представляет собой ΟΝ. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где Υ представляет собой СГ3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где О представляет собой ΝΗ^ΟΗ3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где О представляет собой Г. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где Т представляет собой ОН. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где Кд представляет собой СН3.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы II
где X представляет собой связь, О;
Ζ представляет собой ΝΟ2, СН СООН, СОК, N11СОК или С(.'Ж11К;
Υ представляет собой СГ3, Г, I, Вг, С1, СН, СК3 или 8пК3;
С) представляет собой алкил, галоген, СГ3, СН, СК3, 8пК3, ΝΚ2, ИНСОСН3, ННСОСГ3, ИНСОВ, ИНСОИНК, ИНСООК, ОСОИНК, СОИНК, ИНС8СН3, ННС8СГ3, ИНСБВ, ИН8О2СН3, НН8О2В, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К, 8К;
К представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН2Г, СНГ2, СГ3, СГ2СГ3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН.
В одном из воплощений 8АКМ представляет собой аналог соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой производное соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой изомер соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой метаболит соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтический продукт соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой гидрат соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы II. В другом воплощении 8АКМ представляет собой комбинацию из любого аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или Νоксида соединения формулы II.
В одном из воплощений 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где Ζ представляет собой NΟ2. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где Ζ представляет собой ΟΝ. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где Υ представляет собой СГ3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где О представляет собой ИНСОСН3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где О представляет собой Г. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где О представляет собой галоген, т.е. Г, С1, Вг или I.
В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой NΟ2, Υ представляет собой СГ3 и О представляет собой галоген. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой NΟ2, Υ представляет собой СГ3 и О представляет собой ИНСОСН3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой ίΝ, Υ представляет собой СГ3 и О представляет собой галоген. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы II, где X представляет собой О, Ζ представляет собой ΟΝ, Υ представляет собой СГ3 и О представляет собой ИНСОСН3.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате
- 8 007921 заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы III
где X представляет собой связь, О;
О представляет собой О или 8;
Κι представляет собой СН3;
Т представляет собой ОН;
К представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН2В, СНВ2, СВ3, СВ2СВ3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;
А представляет собой кольцо, выбранное из
В представляет собой кольцо, выбранное из
где А и В не могут быть одновременно бензольным кольцом;
Ζ представляет собой ΝΟ2, СЫ, СООН, СОК, ИНСОВ или СОЫНК;
Υ представляет собой СВ3, В, I, Вг, С1, СЫ, СК3 или 8пК3;
ςι и О: независимо друг от друга являются водородом, алкилом, галогеном, СВ3, СЫ, СК3, 8пК3, ЫК2, ЫНСОСН3, ЫНСОСВ3, ЫНСОК, ЫНСОЫНК, ЫНСООК, ОСОЫНК, СОЫНК, ЫНС8СН3, ЫНС8СВ3, ЫНС8К, ЫН8О2СН3, ЫН8О2К, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К, 8К,
или
О3 и О4 независимо друг от друга являются водородом, алкилом, галогеном, СВ3, СЫ, СК3, 8пК3, ΝΚ2, ЫНСОСНз, ЫНСОСВз, ЫНСОК, ЫНСОЫНК, ЫНСООК, ОСОЫНК, СОЫНК, ЫНС8СНз, ЫНСЗСВз, ЫНС8К, ЫН8О2СНз, ЫН8О2К, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К или 8К;
ι представляет собой О, ЫН, ЫК, ЫО или 8 и представляет собой Ы или ЫО.
В одном из воплощений 8АКМ представляет собой аналог соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой производное соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой изомер соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой метаболит соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтический продукт соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой гидрат соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой Ы-оксид соединения формулы III. В другом воплощении 8АКМ представляет собой комбинацию из любого аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или Ы-оксида соединения формулы III.
В одном из воплощений 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где X
- 9 007921 представляет собой О. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где О представляет собой О. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы I, где Т представляет собой ОН. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где К! представляет собой СН3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где Ζ представляет собой ΝΟ2. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где Ζ представляет собой ΟΝ. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где Υ представляет собой СЕ3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где Οι представляет собой NΗСΟСΗ3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы III, где Οι представляет собой Е.
Заместители Ζ и Υ находятся по любому положению кольца, несущего указанные заместители (в дальнейшем А кольцо). В одном из воплощений заместитель Ζ находится в пара-положении кольца А. В другом воплощении заместитель Υ находится в мета-положении кольца А. В другом воплощении заместитель Ζ находится в пара-положении кольца А и заместитель Υ находится в мета-положении кольца А.
Заместители Οι и О2 находится по любому положению кольца, несущего указанные заместители (в дальнейшем В кольцо). В одном из воплощений заместитель Οι находится в пара-положении кольца В. В другом воплощении заместитель О2 представляет собой Н. В другом воплощении заместитель р1 находится в пара-положении кольца В и заместитель О2 представляет собой Н. В другом воплощении заместитель р! представляет собой NΗСΟСΗ3 и находится в пара-положении кольца В, а заместитель О2 представляет собой Н.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы IV
где X представляет собой О;
О представляет собой О;
Т представляет собой ОН;
К представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН2Е, СНЕ2, СЕ3, СЕ2СЕ3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;
К1 представляет собой СН3;
К2 представляет собой Е, С1, Вг, I, СН3, СЕ3, ОН, ΟΝ, ΝΟ2, ЯНСОСН3, ЯНСОСЕ3, ЯНСОК, алкил, арилалкил, ОК, ЯН2, ЯНК, ΝΚ2, 8К;
К3 представляет собой Е, С1, Вг, I, СЯ, ΝΟ2, СОК, СООН, СОЯНК, СЕ3, 8пК3 или К3 вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой
Ζ представляет собой NΟ2, ΟΝ, СОК, СООН или СΟNНК;
Υ представляет собой СЕ3, Е, Вг, С1, I, СN или 8пК3;
О представляет собой Н, алкил, галоген, СЕ3, ΟΝ, СК3, 8пК3, Ν^, NНСΟСН3, NНСΟСЕ3, NНСΟК, NНСΟNНК, NНСΟΟК, ΟСΟNНК, ΟΌΝ®, Ν^δΟΏ, NНС8СЕ3, Ν№8^ NН8Ο2СН3, NН8Ο2К, ОН, ОК, СОК, ОСОК, О8О2К, 8О2К, 8К;
п представляет собой целое число от 1 до 4 и т представляет собой целое число от 1 до 3.
В одном из воплощений 8АКМ представляет собой аналог соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой производное соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой изомер соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой метаболит соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацев
- 10 007921 тически приемлемую соль соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтический продукт соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой гидрат соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы IV. В другом воплощении 8АКМ представляет собой комбинацию из любого аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или Ν-оксида соединения формулы IV.
В одном из воплощений 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где X представляет собой О. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где О представляет собой О. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где Ζ представляет собой ΝΟ2. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где Ζ представляет собой С№ В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где Υ представляет собой СГ3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где О представляет собой КНСОСН3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где О представляет собой Г. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где Т представляет собой ОН. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где К1 представляет собой СН3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где О представляет собой Г и К2 представляет собой СН3. В другом воплощении 8АКМ соединение представляет собой соединение формулы IV, где О представляет собой Г и К2 представляет собой С1.
Заместители Ζ, Υ и К3 находится по любому положению кольца, несущего указанные заместители (в дальнейшем А кольцо). В одном из воплощений, заместитель Ζ находится в пара-положении кольца А. В другом воплощении заместитель Υ находится в мета-положении кольца А. В другом воплощении заместитель Ζ находится в пара-положении кольца А и заместитель Υ находится в мета-положении кольца А.
Заместители (4 и К2 могут находиться по любому положению кольца, несущего указанные заместители (в дальнейшем В кольцо). В одном из воплощений заместитель 0 находится в пара-положении кольца В. В другом воплощении заместитель (4 находится в пара-положении кольца В. В другом воплощении заместитель (4 представляет собой \11С’ОС’113 и находится в пара-положении кольца В.
Как рассмотрено в настоящем изобретении, когда целые числа т и η имеют значения больше чем один, заместители К2 и К3 не ограничиваются одним конкретным заместителем и могут представлять любую комбинацию заместителей, приведенных выше.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы V
В одном из воплощений 8АКМ представляет собой аналог соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой производное соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой изомер соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой метаболит соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой фармацевтический продукт соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой гидрат соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой Ν-оксид соединения формулы V. В другом воплощении 8АКМ представляет собой комбинацию из любого аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или Νоксида соединения формулы V.
В другом воплощении 8АКМ соединение, которое является эффективным при 1) лечении заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактике заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечении, профилактике, подавлении, ингибировании или уменьшении случаев потери мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении атрофии мышц в результате заболевания, связанного с атрофией мышц; и/или 5) лечении, профилактике, ингибировании, уменьшении или подавлении катаболизма мышечного белка в результате заболевания, связанного с атрофией мышц, представляет собой соединение формулы
- 11 007921
или и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, гидрат, Ν-оксид или любую их комбинацию.
Заместитель К в 8АКМ соединениях настоящего изобретения определен как алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН2Р, СНР2, СР3, СР2СР3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН.
Алкильная группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая алкильные группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-4 атома углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила.
Алкенильная группа относится к ненасыщенному углеводороду, включая группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические, имеющие одну или более двойных связей. Алкенильная группа может иметь одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и так далее. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил, бутенил, циклогексил и так далее. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила.
Галогеналкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена, например, Р, С1, Вг или I.
Арильная группа относится к ароматической группе, имеющей по крайней мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которые могут быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси или тио или тиоалкила. Неограничивающие примеры арильных колец включают фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и им подобные.
„Гидроксильная группа относится к ОН группе. Средним специалистам в данной области понятно, что когда Т в соединениях настоящего изобретения представляет собой ОК, К не является ОН. Группа галогена относится к Р, С1, Вг или I.
Арилалкильная группа относится к алкилу, связанному с арилом, где алкил и арил являются теми, как определено выше. Примером арилалкильной группы является бензильная группа.
Как рассмотрено в настоящем изобретении, указанное изобретение относится к применению 8АКМ соединения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или их комбинаций для лечения/профилактики заболеваний атрофии мышц. Таким образом, в одном из воплощений, способы по настоящему изобретению включают введение аналога 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение производного 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение изомера 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение метаболита 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение фармацевтически приемлемой соли 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение фармацевтического продукта 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение гидрата 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение Ν-оксида 8АКМ. В другом воплощении способы по настоящему изобретению включают введение любой комбинации из аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или Ν-оксида 8АКМ.
Как определено в настоящем изобретении, термин изомер включает, но не ограничивается, оптическими изомерами и аналогами, структурными изомерами и аналогами, конформационными изомерами и аналогами и им подобными.
В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает применение различных оптических изомеров 8АКМ соединения. Будет принято во внимание средними специалистами в данной области, что 8АКМ§ по настоящему изобретению включают по крайней мере один хиральный центр. Соответственно, 8АКМ§, используемые в способах по настоящему изобретению, могут существовать в и быть выделенными в виде оптически активных или рацемических форм. Некоторые соединения могут также демонстрировать полиморфизм. Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, ту форму, которая
- 12 007921 обладает свойствами, полезными при лечении, связанными с андрогенозависимыми заболеваниями, описанными в настоящем изобретении. В одном из воплощений БАКМк являются чистыми (К)-изомерами. В другом воплощении БАКМк являются чистыми (Б)-изомерами. В другом воплощении БАКМк являются смесью (К.)- и (Б)-изомеров. В другом воплощении БАКМк являются рацемической смесью, содержащей равное количество (К)- и (Б)-изомеров. Средним специалистам в данной области хорошо известно как получить оптически активные формы (например, путем разложения рацемической формы с помощью перекристаллизации, через синтез из оптически активных исходных продуктов, с помощью хирального синтеза или с помощью хроматографического разделения, используя хиральную стационарную фазу).
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли аминозамещенных соединений с органическими и неорганическими кислотами, например лимонной кислотой и соляной кислотой. Настоящее изобретение также включает Ν-оксиды аминозаместителей соединений, описанных в указанном изобретении. Фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены из фенольных соединений путем обработки неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. Также эфиры фенольных соединений могут быть получены с помощью алифатических и ароматических карбоновых кислот, например эфиры уксусной и бензойной кислот.
Настоящее изобретение, кроме того, включает производные БАКМ соединений. Термин производные включает, но не ограничивается, сложноэфирными производными, кислотными производными, амидными производными, производными простых эфиров и т.д. Кроме того, настоящее изобретение дополнительно включает гидраты БАКМ соединений. Термин гидрат включает, но не ограничивается полугидратом, моногидратом, дигидратом, тригидратом и т. д.
Настоящее изобретение дополнительно включает метаболиты БАКМ соединений. Термин метаболит означает любое соединение, образующееся из другого соединения путем метаболизма или метаболического процесса.
Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтические продукты БАКМ соединений. Термин фармацевтический продукт означает композицию, пригодную для фармацевтического применения (фармацевтическая композиция), как определено в настоящем изобретении.
Биологическая активность селективных соединений - модуляторов андрогена.
Как здесь упомянуто, БАКМ соединения настоящего изобретения полезны для лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения сферы действия заболеваний, связанных с атрофией мышц. Интактный путь передачи сигналов андрогенового рецептора (АК) является критическим для соответствующего развития скелетных мышц. Кроме того, интактный путь передачи сигналов АК увеличивает недостаточную массу мышц, силу мышц и синтез белка мышц.
Мышца представляет собой ткань организма, которая, прежде всего, функционирует как источник силы. Есть три типа мышц в организме: а) скелетная мышца - мышца, ответственная за перемещение конечностей и внешних областей тела; Ь) сердечная мышца - мышца сердца и с) гладкая мышца - мышца, которая находится в стенах артерий и кишечника.
Состояние атрофии или заболевание определено здесь как состояние или заболевание, которое характеризуется, по крайней мере частично, ненормальной, прогрессивной потерей массы тела, органа или ткани. Состояние атрофии может вызываться патологией, такой как, например, рак, или оно может быть обусловлено физиологическим или метаболическим состоянием, таким как снятие тренировок, которое появляется, например, вследствие продолжительного лежания в постели или когда конечность неподвижна, например находится в гипсе. Состояние атрофии может быть также связано с возрастом. Потеря массы тела, которая наступает в процессе высыхания или атрофии, может характеризоваться потерей общего веса тела или потерей веса органа, такой как потеря костной или мышечной массы из-за уменьшения белка ткани.
Используемые здесь попеременно термины атрофия мышц или мышечная атрофия относятся к прогрессирующей потере массы мышц и/или к прогрессирующему ослаблению и перерождению мышц, включая скелетные или произвольные мышцы, которые управляют движением, сердечные мышцы, которые управляют сердцем, и гладкие мышцы. В одном воплощении состояние или заболевание атрофии мышц представляет собой хроническое состояние или заболевание атрофии мышц. Хроническая атрофия мышц определена здесь как хроническая (т.е. сохраняющаяся длительный период времени) прогрессирующая потеря мышечной массы и/или хроническое прогрессирующее ослабление и перерождение мышц.
Потеря мышечной массы, которая происходит в процессе атрофии мышц, может характеризоваться разрушением или деградацией мышечного белка, катаболизмом мышечного белка. Катаболизм белка происходит из-за необычно высокой скорости деградации белка, необычно низкой скорости синтеза белка или их комбинации. Катаболизм белка или истощение, вызванное высокой степенью деградации белка или низкой степенью синтеза белка, ведет к уменьшению мышечной массы и к атрофии мышц. Термин катаболизм имеет общеизвестное из уровня техники значение, в частности форма сжигания энергии метаболизма.
Атрофия мышц может происходить в результате патологии, заболевания, состояния или болезни. В одном воплощении патология, заболевание, болезнь или состояние является хроническим. В другом во
- 13 007921 площении патология, заболевание, болезнь или состояние является генетическим. В другом воплощении патология, заболевание, болезнь или состояние является неврологическим. В другом воплощении патология, заболевание, болезнь или состояние является инфекционной. Как описано здесь, патология, заболевание, состояние или болезни, против которых вводятся соединения и композиции настоящего изобретения, являются теми, которые непосредственно или косвенно обуславливают атрофию (т.е. потерю) мышечной массы, что является заболеванием, связанным с атрофией мышц.
Они включают, но не ограничиваются, такие как мышечные дистрофии; атрофии мышц; кахексии; недоедание, проказу, диабет, болезнь почек, хроническую обструктивную легочную болезнь (СОРЭ), рак, конечную стадию почечной недостаточности, саркопению, эмфизему, остеомалацию, ВИЧинфекцию, СПИД или кардиомиопатию.
В другом воплощении заболевание атрофии мышц обусловлено инфекционной болезнью, такой как энтеровирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса, ВИЧ, трипаносомиаз, инфлуенция, соксайк (сохкаске), инфекционный мононуклеоз, рикетсия, трихинелла или шистосомиаз (5с1иЧо1ша515).
Мышечные дистрофии представляют собой генетические заболевания, характеризующиеся прогрессирующей слабостью и перерождением скелетных или произвольных мышц, которые контролируют движение. Мышца сердца и некоторые другие непроизвольные мышцы также подвержены некоторым формам мышечной дистрофии. Основные формы мышечной дистрофии: мышечная дистрофия Дюшене, миотоническая дистрофия, мышечная дистрофия Беккера, мышечная дистрофия пояса конечностей, плече-лопаточно-лицевая миопатия, врожденная мышечная дистрофия, окулофарингеальная мышечная дистрофия, дистальная мышечная дистрофия и мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса.
Мышечной дистрофией могут страдать люди всех возрастов. Тем не менее некоторые формы сначала становятся очевидными в младенчестве или детстве, другие не могут появляться до среднего возраста или позже. Мышечная дистрофия Дюшене является наиболее распространенным видом мышечной дистрофии, проявляющейся у детей. Миотоническая дистрофия является наиболее общей из этих заболеваний для взрослых.
Атрофия мышц характеризуется усыханием или уменьшением мышц и уменьшением мышечной массы. Например, постполиомиелитная мышечная атрофия является усыханием мышц, которое происходит как часть синдрома постполиомиелита (РР8). Атрофия включает слабость, мышечную усталость и боль.
Другим типом мышечной атрофии является Х-связанная спинно-мозговая луковицеобразная атрофия мышц (8ВМА, также известная как болезнь Кенеди). Эта болезнь является результатом дефекта гена андрогенового рецептора на X хромосоме, присутствует только у мужчин и начинается во взрослом возрасте. Поскольку первичной причиной болезни является мутация андрогенового рецептора, замена андрогена не является насущной терапевтической задачей. Проведены некоторые исследовательские эксперименты, в которых вводится экзогенный пропионат тестостерона для повышения уровня андрогена с целью возможного преодоления нечувствительности андрогена и возможного обеспечения анаболического эффекта. Однако применение сверхфизиологических уровней тестостерона для поддержки будет иметь ограничения и другие потенциально серьезные осложнения.
Кахексия - слабость и потеря массы, вызванная заболеванием или являющаяся побочным эффектом болезни. Сердечная кахексия, т. е. атрофия мышечного белка и сердечной и скелетной мышц, является характерной для острой сердечной недостаточности. Раковая кахексия - синдром, который возникает у пациентов с твердыми опухолями и гематологическими злокачественными опухолями и проявляется в потере массы с массовым истощением как жировой ткани, так и недостаточной мышечной массы. Кахексия приобретенного синдрома иммунодефицита (СПИД) является вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), связанным с миопатией и/или слабостью/атрофией мышц, которое является относительно обычным клиническим проявлением СПИДа. Пациенты со связанной с ВИЧ миопатией или слабостью мышц или высыханием обычно испытывают существенную потерю массы, общую или непосредственную мышечную слабость, вялость и атрофию мышц.
Саркопения - изнурительная болезнь, которая поражает пожилых и хронически больных пациентов и характеризуется потерей мышечной массы и функции |№ш К.8. Мауо С1ш Ргос 2000 1ап; 75 8ирр1:8148]. Твердо установлено, что анаболические стероиды могут предотвращать и/или полностью устранять потери недостаточной массы тела (уменьшение скелетной мышечной массы), связанные с возрастом, болезнью и травмой [8йе£йе1й-Мооте, Апп. Мей. 32:181-186, 2000; Вйаып, 8. Мауо С1ш Ргос 2000 1ап.; 75 8ирр1:870-5]. Кроме того, увеличение недостаточной массы тела связано с понижением заболеваемости и смертности для некоторых состояний атрофии мышц.
Кроме того, другие связанные обстоятельства и условия могут вызывать заболевания, связанные с атрофией мышц. Например, исследования показали, что в серьезных случаях хронической боли внизу спины присутствует параспинное высыхание мышц.
Атрофия мышц также связана с возрастом. Полагают, что общая слабость в преклонном возрасте возникает из-за атрофии мышц. Со старением организма возрастающая доля скелетных мышц заменяется волокнистой тканью. Результат - существенное сокращение силы мышц, работоспособности и выносливости.
- 14 007921
Долгосрочная госпитализация из-за болезни или операции или отсутствие тренировок, которое приводит, например, к неподвижности конечности, может также приводить к атрофии мышц. Исследования показали, что у пациентов, перенесших операцию, имеющих хронические болезни, ожоги, травму или рак, которые госпитализируются на длительный период времени, наблюдается продолжающееся односторонняя атрофия мышц с постепенным уменьшением массы тела.
Повреждения или травмы центральной нервной системы (СИ8) также связаны с заболеваниями атрофии мышц. Повреждения или травмы €.'N8 могут быть вызваны, например, болезнями, травмой или химическими веществами. Примерами являются повреждение или травма центрального нерва или повреждение или травма периферийного нерва и повреждение или травма спинного мозга.
Наконец, было показано, что алкоголизм связан с атрофическими мышечными заболеваниями.
Как здесь указывается, данное изобретение обеспечивает класс соединений, которые являются селективными модуляторами андрогенового рецептора - (8АКМ) соединениями. Эти соединения являются полезными для профилактики и лечения заболеваний атрофии мышц и классифицируются как агонисты андрогенового рецептора (ЛК агонисты), частичные агонисты или антагонисты андрогенового рецептора (ЛК антагонисты).
Агонист рецептора представляет собой вещество, которое связывает рецепторы и активирует их. Частичным агонистом рецептора является вещество, которое связывает рецептор и частично активирует его. Антагонистом рецептора является вещество, которое связывает рецепторы и инактивирует их. Как показано здесь, 8АКМ соединения настоящего изобретения имеют селективное по отношению к ткани действие, где один агент может быть агонистом, частичным агонистом и/или антагонистом, в зависимости от ткани. Например, 8АКМ соединение может стимулировать мышечную ткань и в то же самое время ингибировать ткань простаты. В одном воплощении 8АКМ, которые являются полезными при лечении и профилактике заболеваний атрофии мышц, являются АК агонистами и поэтому полезны при связывании и активации АК. В другом воплощении 8АКМ являются АК антагонистами и поэтому полезны для связывания и инактивации АК. Испытания для определения того, являются ли соединения настоящего изобретения АК агонистами или антагонистами, известны специалисту в данной области техники. Например, АК агонистическая активность может быть определена путем отслеживания способности 8АКМ соединений поддерживать и/или стимулировать рост ткани, содержащей АК, такой как простата и семенные пузырьки, что измеряется по массе. АК антагонистическая активность может быть определена путем отслеживания способности 8АКМ соединений ингибировать рост ткани, содержащей АК.
В другом воплощении 8АКМ соединения настоящего изобретения могут классифицироваться как частичные АК агонисты/антагонисты. 8АКМ являются АК агонистами в некоторых тканях, вызывая повышенную транскрипцию генов, ответственных за АК (например, мышечное анаболическое действие). В других тканях эти соединения выступают как конкурентные ингибиторы тестостерон/ΌΗΤ на АК для предотвращения агонистических действий нативных (родных) андрогенов.
8АКМ соединения настоящего изобретения связываются обратимо или необратимо с андрогеновым рецептором. В одном воплощении 8АКМ соединения связываются обратимо с андрогеновым рецептором. В другом воплощении 8АКМ соединения связываются необратимо с андрогеновым рецептором. Соединения настоящего изобретения могут содержать функциональную группу (метку сродства), которая позволяет алкилировать андрогеновый рецептор (т.е. происходит образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае соединения связываются необратимо с рецептором и, соответственно, не могут быть замещены стероидом, такими как эндогенные лиганды ΌΗΤ и тестостерон.
Настоящее изобретение обеспечивает безопасный и эффективный способ лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения потери мышц и/или катаболизма мышечного белка из-за атрофии мышц и особенно полезно для лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц. В одном воплощении субъектом является млекопитающее. В другом воплощении субъектом является человек. В другом воплощении субъектом является мужчина. В другом воплощении субъектом является женщина.
Фармацевтические композиции.
Данное изобретение обеспечивает применение композиции и фармацевтической композиции для лечения субъекта, страдающего заболеванием атрофии мышц; для профилактики заболевания, связанного с атрофией мышц; для лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения потери мышц у субъекта, страдающего заболеванием атрофии мышц; для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления атрофии мышц у субъекта, страдающего заболеванием атрофии мышц; и для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка у субъекта, страдающего заболеванием атрофии мышц, введением (8АКМ) соединения, как селективного модулятора андрогенового рецептора и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата, Ν-оксида или любой их комбинации и фармацевтически приемлемого носителя.
Как здесь используют, фармацевтическая композиция означает терапевтически эффективное количество активного компонента, т.е. 8АКМ соединения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Терапевтически эффективное количество, как здесь используют, относится к
- 15 007921 тому количеству, которое обеспечивает терапевтическое действие для данного состояния и режима введения.
Фармацевтические композиции, содержащие 8ЛКМ агент, могут вводиться субъекту любым способом, известным специалисту в данной области техники, таким как парентерально, параканцерально, трансмукозально, трансдермально, внутримышечно, внутривенно, интрадермально, подкожно, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально, интравагинально или интратуморально.
В одном воплощении фармацевтические композиции вводят орально, и таким образом они составляются в форме, подходящей для орального введения, т.е. как твердый или жидкий состав. Подходящие твердые оральные составы включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, шарики и т.п. Подходящие жидкие оральные составы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном воплощении настоящего изобретения 8ЛКМ соединения помещают в капсулу. В соответствии с этим воплощением композиции настоящего изобретения включают в дополнение к 8ЛКМ активному соединению и инертному носителю или разбавителю твердую желатиновую капсулу.
Далее в другом воплощении фармацевтические композиции вводят внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидкого состава. Подходящие жидкие составы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном воплощении фармацевтические композиции вводят внутривенно, и таким образом они составляются в форме, подходящей для внутривенного введения. В другом воплощении фармацевтические композиции вводят внутриартериально, и таким образом они составляются в форме, подходящей для внутриартериального введения. В другом воплощении фармацевтические композиции вводятся внутримышечно и, таким образом, составляются в форме, подходящей для внутримышечного введения.
Далее в другом воплощении фармацевтические композиции наносят местно на поверхность тела, и таким образом они составляются в форме, подходящей для местного нанесения. Подходящие местные составы включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и т.п. Для местного введения 8ЛКМ агенты или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п., получают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.
Далее в другом воплощении фармацевтические композиции вводят в виде свечей, например ректальной свечи или уретальной свечи. Далее в другом воплощении фармацевтические композиции вводят подкожной имплантацией гранул. В еще одном воплощении гранула обеспечивает управляемое высвобождение 8ЛКМ агента в течение времени.
В другом воплощении активное соединение может быть доставлено в везикуле, в частности в липосоме (см. Ьапдет, 8с1епсе 249:1527-1533 (1990); Ттеа! и др., ίη Ырокошек ίη 111е ТНегару о£ Шесйоик ΌίδС35С апй рак, Ьорех-ВегеЧет апй Р1й1ет (ейк.), Шк, №\ν Уогк, рр. 353-365 (1989); Рорех-ВегеМеш. там же, рр. 317-327; см. там же).
Как здесь используют, фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями являются носители или разбавители, известные специалисту в данной области техники. Носителем или разбавителем может быть твердый носитель или разбавитель для твердых составов, жидкий носитель или разбавитель для жидких составов или их смеси.
Твердые носители/разбавители включают, без ограничения, смолу, крахмал (например, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннозу, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), циклодекстрин, акрилат (например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси.
Для жидких составов фармацевтически приемлемыми носителями могут быть водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примеры неводных растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают водные, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая солевые растворы и буферные среды. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, масло арахиса, масло сои, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб.
Парентеральные связующие вещества (для подкожного, внутривенного, внитриартериального или внутримышечного введения) включают растворы хлорида натрия, декстрозы Рингера, хлорид декстрозы и натрия, лактированные масла Рингера и сгущающие масла. Внутривенные связующие вещества включают жидкие и питательные наполнители, электролитные наполнители, такие как наполнители на основе декстрозы Рингера и т.п. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масла, с дополнительным поверхностно-активным веществом или без него и другими фармацевтически приемлемыми адъювантами. Вообще, вода, солевой раствор, водная декстроза и растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоль, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для вводимых растворов. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например масло арахиса, масло сои, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло печени рыб.
- 16 007921
Кроме того, композиции могут дополнительно включать связующие вещества (например, акацию, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, смолу гуарового дерева, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), разрыхляющие агенты (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, смолу гуарового дерева, крахмальный гликолят натрия), буферы (например, Трис-НС1, ацетатный, фосфатный) различного рН и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин для профилактики поглощения на поверхности, детергенты (например, Тетееп 20, Тетееп 80, Р1игошс Р68, соли желчной кислоты), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), усилители проникновения, солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиокислители (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), агенты, увеличивающие вязкость, (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, смолу гуарового дерева), подсластители (например, аспартам, лимонную кислоту), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парабен), смазки (например, стеариновую кислоту, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), разжижители (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), агенты, образующие покрытия и пленки, (например, этилцеллюлозу, акрилаты, полиметакрилаты) и/или адъюванты.
В одном воплощении получаемые здесь фармацевтические композиции являются композициями контролируемого высвобождения, т.е. композициями, в которых 8АКМ соединение высвобождается в течение некоторого времени после введения. Композиции управляемого или длительного высвобождения включают составы в липофильных веществах (например, жирные кислоты, воски, масла). В другом воплощении композиция является композицией немедленного высвобождения, т.е. композицией, в которой все 8АКМ соединение высвобождается немедленно после введения.
В другом воплощении фармацевтическая композиция может вводиться в системе контролируемого высвобождения. Например, агент может вводиться с помощью внутривенного вливания, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. В одном воплощении может использоваться насос (см. Ьапдег, зирга; 8ейоп, СКС Сгй. Ке£. Вютеб. Епд. 14:201 (1987); Вис11\\'а1б и др., 8шдегу 88:507 (1980); 8аибек и др., Ν. Епд1. I. Меб. 321:574 (1989). В другом воплощении могут использоваться полимерные материалы. В еще одном воплощении система контролируемого высвобождения может быть помещена непосредственно у терапевтической мишени, например у мозга, таким образом требуя только часть систематической дозы (см., например, Сообзоп, в Меб1са1 Аррйсайопз о£ Сопйойеб Ке1еазе, зирга, уо1. 2, рр. 115-138 (1984). Другие системы контролируемого высвобождения описаны в обзоре Ьапдег (8с1епсе 249:1527-1533 (1990).
Композиции могут также включать введение активного материала в особые составы полимерных соединений или на них, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., или на липосомы, микроэмульсии, мицеллы, моноламеллярные или мультиламеллярные везикулы, эритроцитные клетки или сферопласты. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения ΐπ у1уо и скорость выведения ΐπ у1уо.
Также в соответствии с изобретением предполагаются особые композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами) и соединением, связанным с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандами или антигенами, связанными с лигандами тканеспецифических рецепторов.
Также в соответствии с изобретением предполагаются соединения, модифицированные ковалентным присоединением растворимых в воде полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон или полипролин. Модифицированные соединения, как известно, показывают существенно более длительные периоды полураспада в крови после внутривенного введения по сравнению с немодифицированными соединениями (АЬис1ю\\'зк| и др., 1981; №\утагк и др., 1982 и Кайе и др., 1987). Такие модификации могут также повышать растворимость соединения в водном растворе, устранять агрегацию, увеличивать физическую и химическую стабильность соединения и значительно уменьшать иммуногенность и реактивность соединения. В результате может быть достигнута желаемая биологическая активность ш у1уо введением такого сочетания соединения-полимера с меньшей частотой или в более низких дозах по сравнению с немодифицированным соединением.
Получение фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в уровне техники, например, путем смешивания, гранулирования или процесса формирования таблеток. Активный терапевтический компонент часто смешивается с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным компонентом. Для орального введения, 8АКМ агенты или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и им подобные, смешиваются с добавками, общепринятыми для таких целей, такими как связующие вещества, стабилизаторы или инертные разбавители, и преобразуются общепринятыми методами в подходящие
- 17 007921 формы введения, такие как таблетки, таблетки в облатке, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения 8ΛΒΜ агенты или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и им подобные, преобразуются в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими веществами.
Активный компонент может быть включен в композицию в виде нейтральной фармацевтически приемлемой солевой формы. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (образованные со свободными аминогруппами полипептида или молекулой антитела), которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислота или такие органические кислоты как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и им подобные. Соли, образованные из свободных карбоксильных групп, могут также быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа, и таких органических оснований как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные.
Для использования в медицине соли 8ΛΒΜ должны являться фармацевтически приемлемыми солями. Другие соли, однако, могут быть полезны для получения соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть, например, получены смешиванием раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, муравьиная кислота или фосфорная кислота.
Как здесь определено, контактирование означает, что ^ΒΜ соединение настоящего изобретения вводится в образец, содержащий фермент в пробирке для тестирования, колбе, культуре ткани, чипе, множестве, подложке, микроподложке, капилляре или им подобным, и инкубируется при температуре и времени, достаточном для связывания 8ΛΒΜ с ферментом. Методы для контакта образцов с ^ΒΜ или другими конкретными компонентами связывания известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от типа проводимого протокола испытания. Методы инкубации также являются стандартными и известны специалисту в данной области техники.
В другом воплощении термин контактирование означает, что 8ΛΒΜ соединение настоящего изобретения вводится в субъект, находящийся на лечении, и 8ΛΒΜ соединение входит в контакт с андрогеновым рецептором ίη νίνο.
Как здесь используют, термин лечение включает профилактику, а также лечение, облегчающее течение заболевания. Как здесь используют, термины уменьшение, подавление и ингибирование имеют их обычные значения уменьшения или ингибирования. Как здесь используют, термин рецидив означает увеличение объема или серьезности, продвижение, рост или ухудшение. Как здесь используется, термин повторение означает возвращение болезни после ремиссии.
Как здесь используется, термин введение относится к приведению субъекта в контакт с 8ΛΒΜ соединением настоящего изобретения. Как здесь используют, введение может осуществляться ίη νίίτο, т.е. в тестовой пробирке, или ίη νίνο, т.е. в клетках или тканях живых организмов, например, человека. В одном воплощении настоящее изобретение охватывает введение соединений настоящего изобретения субъекту.
В одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение 8ΛΒΜ соединения как единственного активного компонента. Однако в объем настоящего изобретения также входят способы 1) лечения заболевания, связанного с атрофией мышц; 2) профилактики заболевания, связанного с атрофией мышц; 3) лечения, профилактики, подавления, ингибирования или уменьшения потери мышц из-за заболевания, связанного с атрофией мышц; 4) лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления атрофии мышц из-за заболевания, связанного с атрофией мышц, и/или 5) лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения или подавления катаболизма мышечного белка из-за заболевания, связанного с атрофией мышц, которые включают введение 8ΛΒΜ соединений в комбинации с одним или более терапевтическим агентом. Эти агенты включают, но не ограничиваются такими как ΠΗΒΗ аналоги, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, селективные модуляторы эстрогенового рецептора (8ΕΒΜ), противораковые лекарственные средства, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины, другие селективные модуляторы андрогенового рецептора - (8ΛΒΜ), тестостерон, анаболическое стероиды, гормоны роста или агенты, действующие через другие рецепторы ядерных гормонов.
Таким образом, в одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с ΕΗΒΗ аналогом. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с обратимым антиандрогеном. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с антиэстрогеном. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение
- 18 007921 модулятор андрогенового рецептора в комбинации с 8ЕКМ. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединениемодулятор андрогенового рецептора в комбинации с противораковым лекарственным средством. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с ингибитором 5-альфа-редуктазы. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с ингибитором ароматазы. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с прогестином. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с другим 8АКМ. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с тестостероном. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединениемодулятор андрогенового рецептора в комбинации с анаболическим стероидом. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с гормоном роста. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения и фармацевтические композиции, включающие селективное соединение-модулятор андрогенового рецептора в комбинации с агентом, действующим через другие рецепторы ядерных гормонов.
В соответствии с данным изобретением предусмотрены различные варианты диапазонов дозировки. Дозировка может находиться в диапазоне 0,1-80 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 0,1-50 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 0,1-20 мг/день. В другом воплощении дозировка 38 находится в диапазоне 0,1-10 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 0,1-5 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 0,5-5 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 0,5-50 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 5-80 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 35-65 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 35-65 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 20-60 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 40-60 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 45-60 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 40-60 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 60-120 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 120-240 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 40-60 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 240-400 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 45-60 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 15-25 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 5-10 мг/день. В другом воплощении дозировка находится в диапазоне 55-65 мг/день. В одном воплощении дозировка составляет 20 мг/день. В другом воплощении дозировка составляет 40 мг/день. В другом воплощении дозировка составляет 60 мг/день.
Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации некоторых воплощений изобретения. Однако они никоим образом не должны рассматриваться как ограничение широкого объема изобретения.
Экспериментальный раздел
Пример 1. Действие селективных модуляторов андрогенового рецептора (8АКМ8) и тестостерона на скелетные мышцы интактных самок крыс.
Соединение V (N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-(28)-3-[4-(ацетиламино)фенокси]-2-гидрокси2-метилпропанамид) является селективным модулятором андрогенового рецептора, представленным формулой
Соединение V является лигандом для АК с сильным сродством связывания, проявляет по отношению к ткани селективное андрогенное и анаболическое действие и является биодоступным орально. Соединение V является сильным анаболическим агентом, который поддерживает массу поднимающей мышцы ануса у кастрированных самцов крыс.
Тяжелая цепь миозина (МНС) является преобладающим белком в скелетных мышцах, кодируемой мультигенным семейством, экспрессируемым ткань-специфическим и регулируемым в развитии способом [Айашз О.К., Ζеηд 8.А., Ва1ДМп К.М., I. Рйузю1. 276:К954-К961,1999]. Для дальнейшей демонстрации важности соединения V в мышцах показано действие этого нестероидного анаболического агента
- 19 007921 непосредственно в скелетных мышцах, контролируя экспрессию МНС подтипов с помощью КТ-РСК. В устойчивом состоянии экспрессия мРНК обычно протекает параллельно экспрессии МНС белка. Поскольку транскрипция МНС мРНК происходит перед трансляцией МНС белка, а чувствительность КТРСК увеличена по сравнению с Вестерн-блоттингом, могут быть обнаружены быстрые изменения в экспрессии мРНК, которые могут использоваться для анализа небольших динамических действий мышечного анаболизма |\\'пд1п С., Наббаб Г., Οίη А.Х, Ва1б^1п К.М. I. Арр1. Рйуз. 83 (4): 1389-1396,1997].
Методы.
Мышечную ткань крысы выращивают в 5 объемах РНК более позднего раствора (АшЬюп, саГ. #7020) и хранят при 4°С до использования для выделения РНК. Общее количество РНК выделяют на РазГРгер РР120 оборудовании (РЬюдепе) с помощью РНКциеои8-4РСК набора (АшЬюп, саГ. #1914) в сочетании с ГазГРНК зелеными пробирками (РЬюдепе, саГ. #6040-600) при выдерживании в течение 45 с и скорости 6.5. Используют 1 мкг общего количества РНК для обратной транскрипции, применяя набор КеГгозспрГ (АшЬюп. саГ. #1710). Смесь инкубируют при 42°С в течение 60 мин, затем 10 мин при 92°С и затем охлаждали льдом и использовали в реакции РСК.
Относительно количественный КТ-РСК использовали для анализа экспрессии МНС мРНК на жевательных мышцах (ММ) и поднимающих мышцах ануса (ЛА) крыс. В качестве внутреннего стандарта использовали 188 рибосомальную РНК (ОнаШнМРНК с1азз1с 188 ШГех^ 8Гапбагб, АшЬюп, саГ. #1716). Были определены линейная область для РСК реакции для всех праймеров, а также оптимальное соотношение 188 праймеров к конкурентным молекулам для достижения того же уровня амплификации, что и интересующие гены.
Праймеры были получены от ГОТ на основании недавно опубликованных разработок (\\'пд1й и др., I. Арр1. РРуз. 1997:83:1389), со следующей последовательностью: 5'СААССССААСААССССАТС3'.
Чтобы разработать совершенный подбор прямых праймеров для неонатальной последовательности, необходимы небольшие модификации обычного праймера (табл. 1). Оптимальная температура отжига этих вырожденных обычных праймеров, однако, была неизменной, и они использовались тем же способом, что и обычный праймер, как 5'-олигонуклеотиды для РСК реакций. 3'-олигонуклеотиды, использующиеся в РСК реакциях были разработаны из 3'-нетранслируемых областей каждого из различных МНС генов, где последовательности являются высокоспецифичными для каждого МНС гена \\Т1д1п и др., 1997].
Таблица 1
Олигонуклеотидные праймеры, использующиеся для РСК реакций амплификации
МНС подтип Обычный праймер Антисмысловой праймер
ПЪ 5'СААССССААСААССССАТСЗ' 5'СТСТСАТТТСТТСТаТСАССЗ'
Ιΐχ 5'СААССССААСААССССАТСЗ' 5'ССТСАСТТТССТССТТТССАЗ'
неонатальный 5'СААССССААСААССССАТСЗ' 5'ССССССТССТСААСАТСССТЗ'
Единиц Тас] ДНК полимеразы (КосРе, саГ. #1146165), 200 мкМ каждого с.1\ТР (^1110^^ саГ. #К725-01), 0,2 мкМ каждого МНС праймера (ГОТ), 1 мкл кДНК из реакции обратной транскрипции и 4 мкл 188 праймеров: смесь конкурентных молекул использовали в 50 мкл РСК реакции. Амплификацию осуществляли в РТС-100 программируемом тепловом контроллере (М1 КезеагсР, Шс) с начальным шагом денатурации в течение 3 мин при 94°С, с последующей оптимизацией числа циклов для пар МНС праймеров, где каждый цикл длится 45 с при 94°С, 60 с при 48°С, 90 с при 72°С, и заключительная стадия длится 5 мин при 72°С. РСК продукты анализировали электрофорезом на агарозном геле [20 мкл аликвот 50 мкл РСК реакции, загруженной на 1,5% агарозный гель (в 1х Трис-Ацетат-ЕЭТА буфере), содержащий 0,2 мкг/мл этидий бромида], для визуализации РСК продуктов. Гели фотографировали в ультрафиолетовом (ЕШ) свете с помощью мгновенной пленки Ро1аго1б номер 57 для получения изображение геля. Картины сканировали и определяли величину оптической плотности (ΘΌ) ДНК полосы с помощью оборудования Инаде ОнаШ (Мо1еси1аг ПупашКз) и вычитали фон (так как местный фон был прямо пропорционален количеству ДНК по ширине диапазона). Интенсивность (величину ΘΌ) МНС полосы была разделена по интенсивности контрольного фрагмента, таким образом исправляя любые различия в эффективности РСК реакций. Содержание каждой экспериментальной группы МНС гена рассчитывали как процентное соотношение МНС величины в контрольной группе (табл. 2).
Результаты.
Жевательная мышца, выделенная из необработанных интактных самок крыс, была установлена в качестве контрольного уровня (представляя 100%) МНС ПЬ экспрессии (см. гистограмму на фиг. 1а). Интактным самкам крыс вводили андрогены, оценивали относительно необработанного контроля для оценки лечения МНС ПЬ на жевательных мышцах. Результаты показывают, что тестостерона пропионат имеет положительное действие на жевательные мышцы, где он повышает транскрипцию МСН типа ПЬ до 142% от необработанного контроля (фиг. 1Ь). Было обнаружено, что соединение V имеет подобное действие, где он увеличивает уровень МНС ПЬ транскрипта до 124% (фиг. 1Ь). Фактические не преобра
- 20 007921 зованные данные (РСК результаты) показаны на фиг. 1а.
У этих же крыс выделяли поднимающую мышцу ануса и оценивали на экспрессию образца МНС членов семейств. Данные показывают, что все животные, обработанные андрогенами (ТР или соединение V) в течение 14 и 28 дней, имели мышцы, находящиеся в местоположении, ожидаемом для поднимающей мышцы ануса, и дальнейшая характеристика этой ткани с помощью КТ-РСК демонстрирует наличие МНС типа ПЪ и очень небольшой экспрессии МНС подтипа Их и неонатальной изоформы. 8Э8-РЛСЕ, а также иммуноблоттинг со специфическим антителом МНС типа II показал одну полосу ясного молекулярного веса около 200 кДа. Эти результаты согласуются с наличием поднимающей мышцы ануса [Та1табде К. 1. и Коу К.Р. 1. Арр1. РЪу8ю1. 75 (5): 2337-2340, 1993].
Таблица 2 Интенсивность полос, полученных на агарозном геле, выраженная как средняя интенсивность всех точек в пятне
Лечение 188 ПЬ ПЬ/188 %
Контроль 102 46 0,45 100
ТР 141 90 0,64 141,5
Соединение V 171 96 0,56 124,5
В сходном эксперименте с жевательной мышцей и мышцей голени жевательную мышцу и мышцу голени, извлеченную из необработанных интактных самцов крыс, устанавливали как контрольный уровень (представляя 100%) МНС ПЪ экспрессии (фиг. 2). Интактным самцам крыс вводили андрогены и оценивали относительно необработанных контролей для оценки лечения на МНС ПЪ для жевательной мышцы или мышцы голени. Результаты показывают, что тестостерона пропионат имеет положительное действие на жевательную мышцу, где он увеличивает транскрипцию МНС типа ПЪ до 120 (±14)% от необработаного контроля (фиг. 2 - Верх). Соединение V также имело анаболический эффект в мышцах с увеличением МНС типа ПЪ до 117 (±13)% (фиг. 2 - Верх). В мышце голени наблюдались подобные результаты. Тестостерона пропионат имеет положительное действие на мышцу голени, где он увеличивает транскрипцию МНС типа ПЪ до 139 (±47)% от необработанного контроля (фиг. 2 - Низ). Соединение V также имело анаболическое действие в мышце с увеличением МНС типа ПЪ до 162 (±54)% (фиг. 2 - Низ).
Заключения.
Эти результаты показывают, что оба селективных модулятора андрогенового рецептора (8АКМ), которые представлены соединением V и ТР, имеют прямое анаболическое действие на мышечноскелетную систему у интактных самок и самцов крыс, что измерено прямым увеличением экспрессии мРНК для МНС. Дополнительно лечение этими анаболическими агентами в течение 14 и 28 дней приводили к мышечной гипертрофии поднимающей мышцы ануса. Тестостерон был признан в качестве анаболического андрогена в течение нескольких десятилетий. Здесь было показано, что селективный модулятор андрогенового рецептора (8АКМ), который представлен соединением V, является орально биодоступным нестероидным агентом с ткань-селективными анаболическими действиями на самцов крыс, и который повышает массу мышц. Селективный модулятор андрогенового рецептора (8АКМ), который описан выше, может использоваться для лечения других болезней или состояний катаболических синдромов саркопении, связанных со старением или хронической болезнью, и сексуальной дисфункцией у женщин.
Пример 2. Фармакологическая активность и ткань-селективность соединений V и VI в крысах различного гормонального статуса.
Предыдущие испытания заявителя показали, что соединение V является сильным и эффективным селективным модулятором андрогенового рецептора (8АКМ) в кастрированных самцах крыс. Для получения репрезентативной модели большинства людей, которые, в конечном счете, получат это лекарственное средство, заявители завершили предклинические испытания для сравнения фармакологических действий и ткань-селективности соединения V, соединения VI - другого сильного 8АКМ, и тестостерона пропионата (ТР) на самцах крыс различного гормонального статуса. Самцов крыс с нормальной функцией яичников (т.е. интактных без хирургического вмешательства) включали для исследования действий соединения V на животных с нормальным уровнем тестостерона. Самцов крыс с удалением одного яичка (т.е. с хирургически удаленным одним яичком) включали для исследования действий соединения V на животных с небольшим недостатком андрогена. Самцов крыс с двумя удаленными яичками (т.е. хирургически удаленными обоими яичками) включали для исследования действий соединений V и VI на жи-
- 21 007921
Методы.
Соединения V и VI синтезировали и охарактеризовывали в лаборатории доктора Дуана Миллера в Университете штата Теннесси, Мемфис, ΤΝ. Самцов крыс 8ргадие-1)а\\'1еу закупали у Наг1ап Вюзшепсез (Индианаполис, ΙΝ). Животных содержали в 12-часовом цикле света и темноты с продовольствием и водой, доступными ад БЪйит. Все исследования на животных были рассмотрены и одобрены Ашта1 Саге апд Изе СоттШее оГ ТНе ОЫо 81а1е Ишуегзйу и согласованы с Ргтс1р1ез оГ БаЪога1огу Атта1 Саге (МН публикация #85-23, пересмотренная в 1985). Незрелых самцов крыс 8ргадие-1)а\\'1еу весом от 187 до 214 г случайно распределяли на 9 групп из 5 животных. За день до введения лекарственного средства группам от 4 до 6 и группам от 7 до 9 удаляли одно или два яичка, соответственно, через средний мошоночный разрез. Группы от 1 до 3 не подвергались хирургии. Все лекарственные средства, вводимые животным, были недавно приготовлены в виде растворов в полиэтиленгликоле 300 (РЕО 300). В группах 4 и 7 проводили лечение отдельно связующим веществом (т.е. РЕО 300). Животным в группах 3, 6 и 9 вводили тестостерона пропионат (ТР, 0,5 мг/день) через внедренные подкожные осмотические насосы (модель 2002, 1)игес1 СогрогаПоп, Ра1о А11о, СА). Животным в группах 2, 5 и 8 вводили соединение V или соединение VI (0,5 мг/день) через внедренные подкожные осмотические насосы. Через 14 дней лечения препаратом крыс взвешивали, обезболивали и умерщвляли. Удаляли и взвешивали брюшные простаты, семенные пузырьки и поднимающую мышцу ануса. Осмотические насосы были также удалены из животных для проверки правильного действия насоса. Вес всех органов нормализовывали к весу тела и анализировали на любые статистически существенные различия между группами, используя однофакторный АNΟVА с альфа-значением, установленным изначально при р<0,05. Вес простат и семенных пузырьков использовался как показатель для оценки андрогенной активности, и вес поднимающей мышцы ануса использовался для оценки анаболической активности. Статистические исследования параметров из полного анализа крови или сыворотки химического профиля, по возможности, были проведены на однофакторном АNΟVА с альфа-значением, установленным изначально при р<0,05.
Результаты.
Как показано в табл. 3 и на фиг. 3, в интактных животных соединение V уменьшало размер простаты на 79% и, что наблюдалось в контрольных животных (фиг. 3А), без статистически существенных изменений в размере семенных пузырьков (фиг. 3В) или поднимающей мышцы ануса (фиг. 3С). Фармакологические эффекты и ткань-селективность соединения V были более очевидны в животных с одним удаленным яичком (табл. 3 и фиг. 4). Соединение V уменьшало размер простаты (фиг. 4А) и семенных пузырьков (фиг. 4В) до 75 и 79% соответственно и увеличивало размер поднимающей мышцы ануса (фиг. 4С) до 108% от наблюдаемого веса у необработанных животных с одним удаленным яичком. Эти наблюдения демонстрируют, что соединение V действует как частичный агонист в простате и семенных пузырьках и как полный агонист в поднимающей мышце ануса. Никаких неблагоприятных фармакологических эффектов не наблюдалось. Аналогичный эффект наблюдался у кастрированных животных, что показано в табл. 3 и на фиг. 5 и 6.
Таблица 3
Сравнение андрогенного и анаболического действия соединения V и ТР на интактных крысах с одним удаленным яичком на кастрированных крысах (% от интактного контроля, п=5)
Органы Контроль Соединение V ТР
(0,5 мг/день) (0,5 мг/день)
Простата Интактные 100,00 ±13,13 79,41 ± 9,32*+ 97,45 ±10,82
без одного 86,42 ±19,52 74,69 ± 8,44*+ 98,57 ±7,98
яичка 7,19 ±1,25 32,55 ±11,65*+‘ 76,78 ±10,43*1
Семенные Интактные 100,00 ±18,84 90,54 ±12,10 103,95 ±13,23
пузырьки без одного 102,93 ±7,47 78,55 ±13,58+ι 114,19 ±23,81
яичка 8,97 ±1,23 16,47 ±5,21*+ι 63,48 ±17,05*1
Поднимающая Интактные 100,00 ±12,69 109,15 ±14,68 95,61 ±9,34
мышца ануса без одного 92,94 ± 7,83 108,10±8,921 98,63 ±10,47
яичка 42,74 ± 5,22 100,65 ±10,86 ‘ 87,27 ± 10,251
*р<0,05 по сравнению с интактной контрольной группой.
р<0,05 по сравнению с ТР того же хирургического статуса (т.е. интактные, с одним удаленным яичком или кастрированные).
1р<0,05 по сравнению с контрольной группой того же хирургического статуса.
Сравнение андрогенной и анаболическиой активности соединения V и соединения VI приведено в табл. 4.
- 22 007921
Таблица 4 Сравнение андрогенной и анаболическиой активности соединения V и соединения VI по сравнению с ТР
Органы Лечение Етах (% от интактного контроля) Относительная эффективность Εϋδο (мг/день) Относительная активность
ТР 120,6 ±13,4 1,00 0,13 ±0,03 1,00
Простата VI 14,5 ± 0,7 0,12 0,42 ±0,04 0,31
V 35,2 ±0,4 0,29 0,43 ±0,01 0,30
Андрогенный Семенные ТР 70,0 ±18,8 1,00 0,12 ±0,02 1,00
пузырьки VI 12,7 ±3,1 0,18 0,38 ±0,26 0,32
V 28,5 ±0,8 0,40 0,55 ±0,02 0,22
Анаболический Поднимающая ТР 104,2 ±10,1 1,00 0,15 ±0,03 1,00
мышца ануса VI 74,9 ±0,4 0,72 0,44 ±0,01 0,34
V 101,0±1,0 0,97 0,14 ±0,01 1,07
Заключения.
Соединение V показывает мощные и ткань-селективные фармакологические действия на интактных, с одним удаленным яичком и кастрированных самцов крыс. Соединение V приводит к существенным уменьшениям веса простаты у интактных животных и животных с одним удаленным яичком, и было менее эффективным, чем ТР в увеличении веса простаты у кастрированных животных. Подобные фармакологические действия были отмечены в семенных пузырьках (другом органе, обычно рассматриваемом как маркер андрогенных действий) за исключением того, что соединение V не оказывало действия на вес семенных пузырьков у интактных животных. Лечение соединением V приводило к существенным увеличениям веса поднимающей мышцы ануса у животных с одним удаленным яичком и кастрированных животных. Эти действия были большими по сравнению с действиями, наблюдаемыми для ТР. Эти данные демонстрируют ткань-селективные фармакологические действия соединения V. Важно отметить, что эти действия наблюдались в отсутствии любых существенных изменений в плазменных концентрациях Г8Н, ЬН и тестостерона (не показаны). Наконец, эти данные показывают, что соединение V проявляет оптимальный фармакологический профиль у самцов животных, определяя его как первый член нового класса орально биодоступных и ткань-селективных 8АКМ.
Пример 3. Фармакологическая активность и ткань-селективность выбранных галогенированных селективных модуляторов андрогенового рецептора у крыс.
Соединения УЬХ в табл. 5 синтезировали и охарактеризовывали в лаборатории доктора Дуана Миллера в Университете штата Теннесси, Мемфис, ΤΝ.
Тканевую селективность и фармакологические действия соединений У1-Х определяли, как описано выше, в примере 2.
В табл. 5 показаны химические структуры и сродства связывания соединений VI-IX. Сродства связывания определяли, как описано у Не и др. Еиг. I. Меб. Сйет. (2002), 619-634 и как описано у Микйецее и др. ХепоЫойеа (1996), 26, 117-122.
Таблица 5
Соединение название Структура Молекуля рная масса КВА (%) Κΐ(ηΜ)
VI 402 26,4 2,3 ±0,06
νπ 419 7,6 8,6 ±1,2
VIII 462 5,3 12,6 ±1,8
IX 510 2,7 23+1,6
Результаты.
Как показано на фиг. 7, соединения VI-IX показывали ткане-селективные фармакологические действия у кастрированных самцов крыс с высокой эффективностью в анаболических тканях (т.е. поднимающей мышце ануса) по сравнению с андрогенными тканями (т.е. простатой и семенными пузырька
- 23 007921 ми). Соединения VI-!X все оказывали анаболическое действие, увеличивая вес поднимающей мышцы ануса в зависимости от дозы. Соединения VI, VIII и IX (фиг. 7А, С и Ώ соответственно) увеличивали вес поднимающей мышцы ануса до значений, близких к значениям интактных контролен. Действие соединения VII (фиг. 7В) было даже более сильным - увеличение веса поднимающей мышцы ануса до значений, превышающих значения интактных контролен. Не наблюдалось статистически существенных изменений в размерах простаты или семенных пузырьков. Эти данные демонстрируют ткане-селективные фармакологические действия соединений УНХ.
Пример 4. Фармакологическая активность и ткань-селективность соединения X у крыс.
Соединение X (табл. 6) синтезировано и охарактеризовано в лаборатории доктора Дуана Миллера в Университете штата Теннеси, Мемфис, ТЫ.
Тканевую селективность и фармакологическое действие соединения X определяли, как описано выше в примерах 2 и 3.
Табл. 6 показывает химическую структуру и сродство связывания соединения X. Сродство связывания определено, как описано у Не и др.
Таблица 6
Соединение название струоура Молекуляр ная масса Ш(йМ)
X н3с он 382,3 3,3 ±0,08
Результаты.
Как показано в табл. 7 и на фиг. 8, соединение X демонстрировало ткане-селективные фармакологические действия у кастрированных самцов крыс с более высокой эффективностью в анаболический тканях (т.е. поднимающей мышце ануса) по сравнению с андрогенными тканями (т.е. простатой и семенными пузырьками). Соединение X демонстрировало небольшую фармакологическую активность в простате (8,7±1,39% от интактных в дозе 1,0 мг/день) и семенных пузырьках (10,7±0,91% от интактных в дозе 1,0 мг/день), предполагая, что оно действует как слабый частичный агонист в этих тканях. Важно, что соединение X демонстрирует высоко эффективную анаболическую активность в дозе 1,0 мг/день. Восстановление поднимающей мышцы ануса до 75,2±9,51% по сравнению с интактными животными.
Таблица 7 Среднее значение (величина ± 8.О.) веса органа
Простата Поднимающая мышца Семенные пузырьки ануса
Интактный контроль 100 ±11,28 100 ±12,12 100 ±2,48
Кастрированный контроль 7,6 ±0,68 45,9 ±10,84 8,4 ±1,05
0,10 мг/день 6,4 ±0,82 54,9 ±5,77 8,8 ±1,18
0,25 мг/день 5,7 ±0,61 61,0 ±5,23 7,6 ±1,37
0,50 мг/день 6,2 ±0,56 55,0 ±9,23 9,3 ±1,57
0,75 мг/день 7,6 ±0,74 68,9 ±8,46 9,8 ±3,65
1,00 мг/день 8,7 ±1,39 75,2 ±9,51 10,7 ±0,91
Пример 5. Фармакологическая активность и тканевая селективность соединений XI и XII у крыс.
Соединения XI и XII (табл. 8) синтезировали и охарактеризовывали в лаборатории доктора Дуана Миллера в Университете штата Теннесси, Мемфиса, ТЫ. Ткань-селективность и фармакологическое действие соединений XI и XII определяли, как описано выше в примерах 2-4.
Табл. 8 показывает химическую структуру и сродство связывания соединений XI и XII. Сродство связывания определено, как описано у Не и др.
Таблица 8
Соединение название Молекулярная масса Структура Κί(ηΜ) КВА (%)
XI ΌπΗπίΥΝϊΟδ 420,29 3,4 ±0,56 17,6
ХП 47436 1,37 ±0,34 13,3
- 24 007921
Результаты.
Как показано в табл. 9 и на фиг. 9, соединения XI и XII демонстрируют ткане-селективное фармакологическое действие у кастрированных самцов крыс с более высокой эффективностью в анаболических тканях (т.е. поднимающей мышце ануса) по сравнению с андрогенными тканями (т.е. простатой и семенными пузырьками). Соединение XI демонстрировало частичную фармакологическую активность в простате (33,1±8,5% от интактных в дозе 1,0 мг/день после инъекции) и семенных пузырьках (23,6±8,8% от интактных в дозе 1,0 мг/день после инъекции), предполагая, что оно действует как слабый частичный агонист в этих тканях. Важно, что соединение XII демонстрировало высокую эффективную анаболическую активность в дозе 1,0 мг/день, восстанавливая поднимающую мышцу ануса до 112,8±9,4% по сравнению с интактными животными (ежедневная инъекция) и до 122,5±10,4% по сравнению с интактными животными (насос). Соединение XII демонстрировало небольшую фармакологическую активность в простате (7,2±1,4% от интактных в дозе 1,0 мг/день) и семенных пузырьках (7,2±0,9% от интактных в дозе 1,0 мг/день), предполагая, что оно действует как слабый частичный агонист в этих тканях. Важно, что соединение XII демонстрировало анаболическую активность в дозе 1,0 мг/день, восстанавливая поднимающую мышцу ануса до 55,83±2,84% по сравнению с интактными животными.
Таблица 9
Интактные Кастрированные XI (насос) XI (ежедневная инъекция) XII (ежедневная инъекция)
Простата 100 ±14,3 6,2 ±2,5 40,3 ±10,0 33,1 ±8,5 7,2 ±1,4
Семенные пузырьки 101 ±26,8 8,1 ±1,8 30,9 ±5,7 23,6 ±8,8 7,2 ±0,9
Поднимающая мышца ануса 102 ±8,1 40,9 ±9,4 122,5 ±10,4 112,8 ±9,4 55,83 ±2,84
* Группа для сравнения, которой вводили ОТх02-СК2-1 1 мг/день через осмотический насос.
Квалифицированному специалисту в данной области техники ясно, что настоящее изобретение не ограничено тем, что подробно показано и описано выше. Объем изобретения определен в соответствии с формулой изобретения, которая приведена далее.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с атрофией мышц, введением соединения, представляющего собой селективный модулятор андрогенового рецептора (8АКМ).
  2. 2. Способ по п.1, который включает введение аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или Ν-оксида указанного 8АКМ соединения или любой их комбинации.
  3. 3. Способ по п.1, где указанное 8АКМ соединение представлено структурной формулой I
EA200400774A 2001-12-06 2002-12-05 Лечение атрофии мышц с помощью селективных модуляторов андрогенового рецептора EA007921B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33618501P 2001-12-06 2001-12-06
PCT/US2002/036147 WO2003049675A2 (en) 2001-12-06 2002-12-05 Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400774A1 EA200400774A1 (ru) 2004-12-30
EA007921B1 true EA007921B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=23314937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400774A EA007921B1 (ru) 2001-12-06 2002-12-05 Лечение атрофии мышц с помощью селективных модуляторов андрогенового рецептора

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7547728B2 (ru)
EP (2) EP2289503B1 (ru)
JP (2) JP4605557B2 (ru)
KR (1) KR100767317B1 (ru)
CN (1) CN1617715B (ru)
AT (1) ATE526959T1 (ru)
AU (1) AU2002364949C1 (ru)
BR (1) BR0215115A (ru)
CA (1) CA2469340A1 (ru)
CY (1) CY1112509T1 (ru)
DK (1) DK1463497T3 (ru)
EA (1) EA007921B1 (ru)
ES (1) ES2372929T3 (ru)
GE (1) GEP20063984B (ru)
HK (1) HK1068102A1 (ru)
HR (1) HRP20040588A2 (ru)
IL (2) IL162340A0 (ru)
MX (1) MXPA04005519A (ru)
PT (1) PT1463497E (ru)
TW (1) TWI339118B (ru)
WO (1) WO2003049675A2 (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US8008348B2 (en) * 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
JP4605557B2 (ja) * 2001-12-06 2011-01-05 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
CN101732298B (zh) 2002-02-07 2012-09-19 田纳西大学研究基金会 用sarms治疗良性前列腺增生
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR101088352B1 (ko) 2002-02-28 2011-11-30 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 다치환된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 이를 사용하는 방법
AU2003216153B2 (en) * 2002-02-28 2008-01-24 The University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2266577B8 (en) * 2002-02-28 2015-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1543722B1 (en) * 2002-08-19 2015-04-15 Nagoya Industrial Science Research Institute Nonhuman animal reproducing pathogenic conditions of spinal and bulbar muscular atrophy and remedy for spinal and bulbar muscular atrophy
EP1562594A4 (en) * 2002-10-15 2008-12-17 Univ Tennessee Res Foundation SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS WITH METHYLENE BRIDGES AND METHOD OF USE THEREOF
EP1558233A2 (en) * 2002-10-16 2005-08-03 GTX, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
MXPA05013619A (es) * 2003-06-27 2006-03-10 Orion Corp Nuevos compuestos.
JP2007508386A (ja) * 2003-10-14 2007-04-05 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節剤による骨関連疾患の治療
TW200533636A (en) * 2003-12-16 2005-10-16 Gtx Inc Prodrugs of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2005100305A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
DK2289872T3 (en) * 2004-06-07 2017-10-09 Univ Tennessee Res Found Medical use of a selective androgen receptor modulator
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
SG156650A1 (en) 2004-07-16 2009-11-26 Sunesis Pharmaceuticals Inc Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US7655700B2 (en) * 2005-08-25 2010-02-02 Michigan State University Transgenic mouse model and methods for treatment of neuro muscular disease by interfering with androgen-androgen receptor interaction in skeletal muscles
CA2621189A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 James T. Dalton Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
KR101460693B1 (ko) * 2006-07-12 2014-11-17 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
PT2054049E (pt) 2006-08-24 2016-06-02 Univ Tennessee Res Found Acilanilidas substituídas e métodos de utilização das mesmas
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2009020234A2 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolidin-2 -one derivatives as androgen receptor modulator
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
DK2205552T3 (en) * 2007-09-11 2018-04-16 Gtx Inc CRYSTALLINIC POLYMORPH OF THE SELECTIVE ANDROGEN MODULATORS (R) - OR (S) -N- (4-CYANO-3- (TRIFLUOROMETHYL) PHENYL) -3- (4-CYANOPHENOXY) -2-HYDROXY-2-METHYLPROPANAMIDE
MX2010006972A (es) 2007-12-21 2010-08-26 Ligand Pharm Inc Moduladores selectivos de receptores de andrógenos (sarm) y usos de los mismos.
US11090313B2 (en) 2010-05-20 2021-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
EP2571354B1 (en) 2010-05-20 2020-07-08 University of Iowa Research Foundation Ursolic acid for inhibiting muscle atrophy
WO2012071340A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Metamagnetics Inc. Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency
JP6001060B2 (ja) 2011-06-06 2016-10-05 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション 筋萎縮を阻害するための方法
US20140371188A1 (en) * 2011-11-23 2014-12-18 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for inhibiting muscle atrophy and inducing muscle hypertrophy
WO2013152170A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN108143728A (zh) 2012-07-13 2018-06-12 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂在治疗乳癌中的用途
JP2015071549A (ja) * 2013-10-02 2015-04-16 株式会社ファンケル アトロジン−１抑制剤
EP3094323A4 (en) 2014-01-17 2017-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
KR101994922B1 (ko) * 2014-10-16 2019-07-01 지티엑스, 인코포레이티드 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법
KR101919081B1 (ko) * 2017-05-11 2018-11-16 (주)녹십자웰빙 인간 태반 추출물을 유효성분으로 포함하는 근 위축증 또는 근육감소증의 예방 또는 치료용 및 근육 기능 개선용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569896B2 (en) * 2000-08-24 2003-05-27 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1360001A (en) 1971-06-16 1974-07-17 Scherico Ltd Pharmaceutical compositions comprising substituted anilides
US3875229A (en) 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
JPS6044294B2 (ja) 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
US4336505A (en) * 1980-07-14 1982-06-22 John Fluke Mfg. Co., Inc. Controlled frequency signal source apparatus including a feedback path for the reduction of phase noise
JPS57171904A (en) 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
US4633025A (en) 1985-04-15 1986-12-30 Miles Laboratories, Inc. Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US5847076A (en) * 1993-05-20 1998-12-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Regulators of the proteasome
AU1687395A (en) 1994-01-21 1995-08-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
US5609849A (en) 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
WO1998005962A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Panvera Corporation A method for quantitating competitive binding of molecules to proteins utilizing fluorescence polarization
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US6492554B2 (en) 2000-08-24 2002-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6160011A (en) 1997-05-30 2000-12-12 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
AU7723198A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
AU775928B2 (en) 1999-10-14 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystallographic structure of the androgen receptor ligand binding domain
HUP0203785A2 (hu) 1999-10-19 2003-04-28 Nobex Corporation Eljárás Casodex enantiomereinek, származékainak és intermediereinek előállítására
AU2619501A (en) 1999-10-27 2001-06-06 Nobex Corporation Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide
US20030069215A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-10 The Government Of The United States Of America, Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
MXPA02012605A (es) 2000-06-28 2003-05-14 Squibb Bristol Myers Co Moduladores selectivos del receptor androgeno y metodo para su identificacion, dise°o y uso.
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP4605557B2 (ja) * 2001-12-06 2011-01-05 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569896B2 (en) * 2000-08-24 2003-05-27 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050044714A (ko) 2005-05-12
EP2289503B1 (en) 2016-06-29
KR100767317B1 (ko) 2007-10-17
IL162340A0 (en) 2005-11-20
GEP20063984B (en) 2006-12-11
PT1463497E (pt) 2011-12-20
EA200400774A1 (ru) 2004-12-30
TW200410674A (en) 2004-07-01
EP2289503A2 (en) 2011-03-02
CA2469340A1 (en) 2003-06-19
JP2005516002A (ja) 2005-06-02
JP4605557B2 (ja) 2011-01-05
WO2003049675A3 (en) 2004-04-01
AU2002364949A1 (en) 2003-06-23
CN1617715B (zh) 2010-05-12
CY1112509T1 (el) 2015-12-09
TWI339118B (en) 2011-03-21
US20040087557A1 (en) 2004-05-06
EP1463497A2 (en) 2004-10-06
HK1068102A1 (en) 2005-04-22
IL162340A (en) 2013-09-30
WO2003049675A2 (en) 2003-06-19
MXPA04005519A (es) 2005-06-20
DK1463497T3 (da) 2012-01-30
EP2289503A3 (en) 2011-04-06
ATE526959T1 (de) 2011-10-15
JP2010254707A (ja) 2010-11-11
HRP20040588A2 (en) 2004-10-31
AU2002364949C1 (en) 2008-05-29
US7547728B2 (en) 2009-06-16
BR0215115A (pt) 2005-04-19
EP1463497A4 (en) 2007-11-14
EP1463497B1 (en) 2011-10-05
ES2372929T3 (es) 2012-01-27
CN1617715A (zh) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007921B1 (ru) Лечение атрофии мышц с помощью селективных модуляторов андрогенового рецептора
ES2528764T3 (es) Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos
KR101388087B1 (ko) 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 이용한 신장 질환, 화상,부상 및 척수 손상의 치료 방법
TWI332955B (en) Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2002364949B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US8008348B2 (en) Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
EA009199B1 (ru) N-мостиковые селективные модуляторы андрогенных рецепторов и способы их применения
JP2006518328A (ja) 複素環選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
JP2006516286A (ja) Ｓａｒｍによる女性のアンドロゲン減少に関連する病気の治療
EA013399B1 (ru) Лечение доброкачественной гиперплазии простаты селективным модулятором рецептора андрогенов (sarm)
JP2006506369A (ja) メチレン架橋選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
EA013818B1 (ru) Полизамещённые селективные модуляторы рецептора андрогенов и способы их применения
TWI382837B (zh) 以選擇性雄性激素受體調控子治療肌肉耗損
TW200526201A (en) Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU