ES2637341T3 - Proteína de unión a neurotrofina P75NTR para su utilización terapéutica - Google Patents
Proteína de unión a neurotrofina P75NTR para su utilización terapéutica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2637341T3 ES2637341T3 ES13711109.2T ES13711109T ES2637341T3 ES 2637341 T3 ES2637341 T3 ES 2637341T3 ES 13711109 T ES13711109 T ES 13711109T ES 2637341 T3 ES2637341 T3 ES 2637341T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- p75ntr
- nbp
- pain
- seq
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 8
- 102000019507 neurotrophin binding proteins Human genes 0.000 title description 4
- 108091016216 neurotrophin binding proteins Proteins 0.000 title description 4
- 101000801254 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Proteins 0.000 claims abstract description 267
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 claims abstract description 256
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 90
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 86
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims abstract description 61
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 45
- -1 approbital Chemical compound 0.000 claims description 36
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 21
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 8
- 102000052073 human NGFR Human genes 0.000 claims description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 claims description 4
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 claims description 4
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 4
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims description 4
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 claims description 4
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 4
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N pyrroloquinoline quinone Chemical compound C12=C(C(O)=O)C=C(C(O)=O)N=C2C(=O)C(=O)C2=C1NC(C(=O)O)=C2 MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 claims description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 4
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 4
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 4
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 claims description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-amino-3-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSC[C@](C)(N)C(O)=O NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 claims description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- GELJVTSEGKGLDF-QDSMGTAFSA-N (2s)-2-[(benzylamino)methyl]-2,3,7,9-tetrahydro-[1,4]dioxino[2,3-e]indol-8-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C([C@H]1COC=2C=CC3=C(C=2O1)CC(N3)=O)NCC1=CC=CC=C1 GELJVTSEGKGLDF-QDSMGTAFSA-N 0.000 claims description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 claims description 2
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 claims description 2
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-4-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 2
- KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1C#N KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 2
- HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC=C(Cl)C=C1C#N HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 2
- DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 0.000 claims description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethyldisulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCSSCCN=C(N)N IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 3-[2-[(1s,5r,6s)-6-(4-fluorophenyl)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H]2CN(CCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)C[C@H]2C1 XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-butoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-ethylazetidin-3-yl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(CC)C3)N=C2C(=O)N1 INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUNRSIDIGUGCSU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-propoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-propan-2-ylazetidin-3-yl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(C3)C(C)C)N=C2C(=O)N1 SUNRSIDIGUGCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 claims description 2
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 claims description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010020097 DPC11870-11 Proteins 0.000 claims description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 claims description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 claims description 2
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N Metanicotine Natural products CNCCC=CC1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020128 Mitral stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001177 Pyomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 2
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 claims description 2
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 claims description 2
- DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N [5-(diethylamino)-2-methylpent-3-yn-2-yl] 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OC(C)(C)C#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 claims description 2
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 claims description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 2
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 2
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004831 chlorcyclizine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 claims description 2
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 claims description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 claims description 2
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 claims description 2
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 claims description 2
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 2
- SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N desmethylsertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 2
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 claims description 2
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 claims description 2
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 claims description 2
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 claims description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 claims description 2
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 claims description 2
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 claims description 2
- ZHFIAFNZGWCLHU-YPMHNXCESA-N ifoxetine Chemical compound CC1=CC=CC(O[C@@H]2[C@@H](CNCC2)O)=C1C ZHFIAFNZGWCLHU-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 2
- 229950006314 ifoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 claims description 2
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229950001646 ispronicline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 claims description 2
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 claims description 2
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 claims description 2
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 claims description 2
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 claims description 2
- 229950002178 meclinertant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 claims description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 claims description 2
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003512 metabotropic receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 claims description 2
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 2
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 claims description 2
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 claims description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 2
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 claims description 2
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 claims description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 229950004193 perospirone Drugs 0.000 claims description 2
- GTAIPSDXDDTGBZ-OYRHEFFESA-N perospirone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCN3C(=O)[C@@H]4CCCC[C@@H]4C3=O)=NSCC2=C1 GTAIPSDXDDTGBZ-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006454 perzinfotel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022587 qualitative or quantitative defects of dystrophin Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001518 raclopride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 208000000029 referred pain Diseases 0.000 claims description 2
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 claims description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 claims description 2
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007903 sarizotan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 claims description 2
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims description 2
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- WNUQCGWXPNGORO-NRFANRHFSA-N sonepiprazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCN(CC[C@H]2C3=CC=CC=C3CCO2)CC1 WNUQCGWXPNGORO-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001013 sonepiprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 claims description 2
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000334 temiverine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 claims description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 claims description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 claims description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 claims description 2
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LWYPMXJJLPMSDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)CC1COC2=CC(=CC=C2C1O)C1CCCC1C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LWYPMXJJLPMSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(CO)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 4-[(1s)-1-[[5-chloro-2-(3-fluorophenoxy)pyridine-3-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical group C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229950000303 cericlamine Drugs 0.000 claims 1
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 claims 1
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims 1
- 229950004138 litoxetine Drugs 0.000 claims 1
- MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N litoxetine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1COC1CCNCC1 MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-pyridin-2-ylquinazolin-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(C(=CC=C4)NS(C)(=O)=O)CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=N1 OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 claims 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 44
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 31
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 31
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 102100032889 Sortilin Human genes 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 101000996663 Homo sapiens Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 9
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 9
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 8
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 7
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 101100460976 Mus musculus Nrif1 gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000634196 Homo sapiens Neurotrophin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 101710111489 Neurotrophin 1 Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001591005 Siga Species 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC(C3(CCCC3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIDKOKDXXDWEK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(CCC2N(CCC2)C)=C1 SSIDKOKDXXDWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101710129634 Beta-nerve growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 101001111439 Homo sapiens Beta-nerve growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-SECBINFHSA-N Levofenfluramine Chemical compound CCN[C@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091008604 NGF receptors Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005781 Nogo Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020003872 Nogo receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000634201 Rattus norvegicus Neurotrophin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101100425745 Rattus norvegicus Ngfr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000046917 human NGF Human genes 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001352 masseter muscle Anatomy 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010093030 mouse neurotropin 3 Proteins 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N n-(4-(2-((3-chlorophenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophecarboxamidine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRWESBUIKRJMS-UHFFFAOYSA-N n-[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-methyl-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1N(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 NYRWESBUIKRJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000034420 neuronal signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000008050 pain signaling Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009023 proprioceptive sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007342 reactive astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000015534 trkB Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064880 trkB Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/644—Transferrin, e.g. a lactoferrin or ovotransferrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/48—Nerve growth factor [NGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/79—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
Abstract
Una proteína de unión a neurotrofina p75NTR, donde la p75NTR(NBP) se une a cualquiera de NGF, BDNF, NT3 o NT4/5 con una afinidad de unión (Kd) de entre 0,1 nM y 50 nM, como se mide mediante resonancia de plasmones superficiales a 20 ºC, para su utilización en el tratamiento del dolor.
Description
Proteína de unión a neurotrofina P75NTR para su utilización terapéutica
[0001] Las neurotrofinas factor de crecimiento neurotrófico (NGF, por sus siglas en inglés), factor neurotrófico
5 derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés), neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) actúan por medio de cuatro receptores: el receptor neurotrófico p75 de baja afinidad (p75NTR, por sus siglas en inglés) y los receptores tirosina quinasa de alta afinidad; TrkA, TrkB y TrkC. El receptor de baja afinidad p75NTR se une y las cuatro neurotrofinas lo activan, y se ha descrito que funciona de manera independiente de los otros receptores. Sin embargo, los receptores Trk se activan de manera más selectiva, es decir, NGF es el ligando
10 selectivo para TrkA, BDNF el ligando para TrkB y NT-3, 4/5 los ligandos para TrkC. Asimismo, se ha descrito que cuando las proteínas p75NTR y Trk se coexpresan, forman complejos que alteran las señales de ambos receptores (Huang y Reichardt, 2003). De hecho, se ha insinuado que p75NTR facilita la selectividad de cada una de las neurotrofinas para su receptor Trk respectivo.
[0002] El p75NTR es un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR-SF, por
15 sus siglas en inglés) y fue el primer miembro de esta superfamilia que se caracterizó completamente. La superfamilia (codificada por unos 30 genes en los humanos) se define mediante dominios de unión a ligandos que consisten en una o más repeticiones (normalmente cuatro) de un dominio rico en cisteína (CRD, por sus siglas en inglés) de 40 aminoácidos que se identificó por primera vez en p75NTR (Johnson et al., 1986; Radeke et al., 1987). En cambio, los dominios intracelulares de todos los miembros de la familia de TNFR-SF no
20 comparten ningún motivo secuencial. Por consiguiente, los mecanismos de señales de las proteínas TNFR-SF varían considerablemente.
[0003] Una característica inusual de la estructura de p75NTR es la existencia de un dímero de p75NTR unido a disulfuro, formado por medio de residuos de cisteinil en los dominios transmembranales. Este enlace disulfuro se necesita para que el p75NTR realice una señalización eficaz dependiente de neurotrofinas y cumple una función 25 importante en la formación de un dominio intracelular y extracelular (Vilar et al., 2009b). Las neurotrofinas existen fisiológicamente como dímeros asociados de forma no covalente (Bothwell y Shooter, 1977) con una semivida de distribución de aproximadamente 5 min (Tria et al., 1994). La activación de p75NTR dependiente de neurotrofinas conlleva la asociación de un dímero de neurotrofina con dominios ricos en cisteína 2-4 de los dos dominios extracelulares de un dímero p75NTR (He y Garcia, 2004). Estudios recientes respaldan un modelo en 30 el que la unión a neurotrofinas hace que los dos dominios extracelulares de los dímeros p75NTR se junten más, lo que hace que los dominios intracelulares se separen en un movimiento similar al de las pinzas para caracoles centrado en el enlace disulfuro y hace posible una asociación de los dominios intracelulares con las proteínas adaptadoras de señales NRIF y TRAF6 (Vilar et al., 2009a, 2009b). Los enlaces disulfuro de dominio intratransmembranal, tal como están presentes en p75NTR, no se han descrito anteriormente en otros miembros
35 de la familia de TNFR-SF o en cualquier otra proteína membranal.
[0004] p75NTR se somete a ruptura proteolítica secuencial por medio de actividades α-secretasa y γ-secretasa y metaloproteinasas de matriz (MMP, por sus siglas en inglés), lo que libera su dominio intracelular (ICD, por sus siglas en inglés) en el citoplasma, de manera análoga a la vía de señalización dependiente de ruptura de la proteína precursora Notch y β-amiloide (Jung et al., 2003; Kanning et al., 2003). La liberación citoplásmica del
40 ICD de p75NTR mediante esta vía estimula la señalización mediante NRIF asociada (Kenchappa et al., 2006). La función del dominio extracelular de p75NTR, a continuación de la ruptura proteolítica mediante las actividades αsecretasa y γ-secretasa y las MMP no se entiende completamente.
[0005] Se ha documentado que NGF y otras neurotrofinas (BDNF, NT-3 y NT-4/5) cumplen una función primordial en la patología, por ejemplo, el dolor causado por la osteoartritis, la pancreatitis, la artritis reumatoide, 45 la psoriasis, el prurito y la esclerosis múltiple (Watanabe et al., 2010; Raychaudhuri et al., 2011; Barthel et al., 2009; Truzzi et al., 2011; McDonald et al., 2011; Yamaoka et al., 2007). Se ha demostrado que los anticuerpos selectivos a cualquiera de las neurotrofinas, bien NGF o BDNF, NT-3 y NT-4/5, reducen el dolor considerablemente. Asimismo, también se ha demostrado que los anticuerpos dirigidos a los receptores de neurotrofina p75NTR Trk A, Trk B o Trk C son eficaces en modelos de dolor (Orita S et al., 2010; Svensson P et 50 al., 2010; Iwakura et al., 2010; Cirilio et al., 2010; Pezet et al., 2010; Hayashi et al., 2011; Chu et al., 2011; Ueda et al., 2010; Ghilardi et al., 2010; Fukui et al., 2010). Fukui et al., (2010) en un modelo de dolor (alodinia mecánica después de un aplastamiento del nervio ciático) demostró una eficacia considerable en criterios de valoración relacionados con el dolor tras un tratamiento con un anticuerpo antip75NTR. A partir de este estudio, se llegó a la conclusión de que el tratamiento con un anticuerpo inhibitorio p75NTR redujo la expresión de CGRP
55 y p75NTR, lo que dio lugar a una reducción considerable del dolor.
[0006] La presente invención demuestra que el dominio extracelular de p75NTR, exógeno o endógeno después de la ruptura de la membrana celular actúa como una proteína de unión a neurotrofina o receptor soluble a cada una de las neurotrofinas NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5 y desempeña un papel primordial en la función, fisiología y
homeostasis de la función neurotrófica. Además, se describe la utilización del dominio extracelular de p75NTR para modular o neutralizar las acciones patológicas de los factores neurotróficos, incluidos NGF, BDNF, NT-3 y NT4/5, por ejemplo, en modelos de alodinia estática e hiperalgesia térmica. Por consiguiente, la proteína de unión a neurotrofina p75NTR es útil para el tratamiento del dolor y otras patologías relacionadas con el factor neurotrófico tales como la psoriasis, el eccema, la artritis reumatoide, la cistitis, la endometriosis y la osteoartritis.
Breve descripción de la invención
[0007] Según un primer aspecto de la presente invención, se da a conocer una proteína de unión a neurotrofina p75NTR, (NBP, por sus siglas en inglés) para su utilización en el tratamiento del dolor, como se define en la reivindicación. Según un segundo aspecto de la presente invención, se da a conocer una proteína de unión a neurotrofina p75NTR para su utilización según el primer aspecto donde, la p75NTR(NBP) comprende p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares. Preferiblemente, la p75NTR(NBP) se conecta a la una o más moléculas auxiliares por medio de uno o más enlaces. Según un tercer aspecto de la exposición, se da a conocer una molécula de ácido nucleico que codifica la p75NTR(NBP) o p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares de la p75NTR(NBP); según el primer o el segundo aspecto la molécula de ácido nucleico puede comprender también la codificación de una secuencia señal. También se da a conocer la utilización de la molécula de ácido nucleico para el tratamiento del dolor. Según un cuarto aspecto de la exposición, se da a conocer un vector de expresión replicable para la transfección de una célula, comprendiendo el vector la molécula de ácido nucleico del tercer aspecto; preferiblemente, el vector es un vector viral. También se da a conocer la utilización del vector para el tratamiento del dolor. Según un quinto aspecto de la exposición, se da a conocer una célula huésped que alberga la molécula de ácido nucleico del tercer o el cuarto aspecto. Según un sexto aspecto de la exposición, se da a conocer la p75NTR(NBP) para su utilización según el primer o segundo aspecto o modos de realización preferidos de la misma, o el ácido nucleico o vector para su utilización según el tercer y el cuarto aspecto donde la p75NTR(NBP) o la molécula de ácido nucleico o vector se utilizan de forma separada, secuencial o simultánea en una combinación combinada con un segundo compuesto farmacológicamente activo.
Descripción de las figuras
[0008]
Figura 1. Secuencia de dominio extracelular p75NTR; dominios de unión a neurotrofina destacados en negrita.
Figura 2. Fragmentos estándar peptídicos p75NBPP y coinmunoprecipitación de p75NTR(NBP) y NGF que muestran el complejo p75NTR(NBP) -NGF en el plasma humano.
Figura 3. Confirmación de secuencia MS/MS del pico WADAECEEIPGR (SEQ ID NO.7) mostrado en la figura
2.
Figura 4. p75NTR(NBP) inhibe la función NGF en la línea celular U20S que expresa TrkA y en la línea celular U20S que coexpresa TrkA y p75NTR.
Figura 5. p75NTR(NBP) soluble inhibe la función BDNF en la línea celular U20S que expresa TrkA y en la línea celular U20S que coexpresa TrkA y p75NTR.
Figura 6. Datos de Biocore que demuestran la unión de p75NTR(NBP) a BDNF y la competencia entre antiBDNF y p75NTR(NBP).
Figura 7. Inhibición p75NTR(NBP) de actividad NGF en células PC12
Figura 8. La proteína de unión a neurotrofina p75NTR(NBP) inhibe el efecto de dolor BDNF en un modelo de excitabilidad de los nervios
Figura 9. La proteína de unión a neurotrofina p75NTR(NBP) inhibe la hiperalgesia en un modelo UVIH
Figura 10. SEQ ID NO. 1 secuencia de aminoácidos completa de p75NTR humano
Figura 11. SEQ ID NO. 2 dominio extracelular de p75NTR humano que incluye secuencia señal
Figura 12. SEQ ID NO. 3 dominio extracelular de p75NTR humano sin secuencia señal
Figura 13. SEQ ID NO. 4 dominio 1 de unión a neurotrofina p75NTR(NBP) humana
Figura 14. SEQ ID NO. 5 dominio 2 de unión a neurotrofina p75NTR(NBP) humana
Figura 15. SEQ ID NO.6 dominio 3 de unión a neurotrofina p75NTR(NBP) humana
Figura 16. SEQ ID NO. 7 dominio 4 de unión a neurotrofina p75NTR(NBP) humana
Figura 17. SEQ ID NO. 8 dominio 5 de unión a neurotrofina p75NTR(NBP) humana
Figura 18. SEQ ID NO. 9 transferrina humana
Figura 19. SEQ ID NO. 10 albúmina humana
5 Figura 20. SEQ ID NO. 11 Fc IgG1 humana
Figura 21. SEQ ID NO. 12 Fc IgG2 humana
Figura 22. SEQ ID NO. 13 Fc IgG3 humana
Figura 23. SEQ ID NO. 14 Fc IgG4 humana
Figura 24. SEQ ID NO. 15 Fragmento Fc humano creado para semivida de suero extendida
10 Figura 25. SEQ ID NO. 16 Fragmento Fc humano creado para funciones de falta de efector
Figura 26. SEQ ID NO 17 enlace p75NTR(NBP)-Fc
Figura 27: SEQ ID NO. 18 enlace p75NTR(NBP)-Fc
Figura 28: SEQ ID NO. 19 enlace p75NTR(NBP)-Fc
Descripción detallada de la invención
15 [0009]
Según un primer aspecto de la presente invención expuesto, se da a conocer una proteína de unión a neurotrofina p75NTR, p75NTR(NBP), para su utilización en el tratamiento del dolor o para la prevención y/o el tratamiento del dolor y/o los síntomas de dolor o para mejorar, controlar, reducir la incidencia del desarrollo o la evolución del dolor y/o los síntomas de dolor o retrasar los mismos. Preferiblemente, la
20 proteína de unión a neurotrofina p75NTR, p75NTR(NBP), está pegilada, más preferiblemente está glicosilada.
[0010] La proteína de unión a neurotrofina p75NTR, p75NTR(NBP), preferiblemente comprende (a) uno o más de los dominios de unión a neurotrofina 1 [SEQ ID NO. 4], 2 [SEQ ID NO. 5], 3 [SEQ ID NO. 6], 4 [SEQ ID NO. 7], o 5 [SEQ ID NO. 8]. Más preferiblemente, la p75NTR(NBP) comprende (b) cada uno de los dominios de unión
25 a neurotrofina 1 [SEQ ID NO. 4], 2 [SEQ ID NO. 5], 4 [SEQ ID NO. 7] y 5 [SEQ ID NO. 8] o (c) cada uno de los dominios de unión a neurotrofina 1 [SEQ ID NO. 4], 3 [SEQ ID NO. 6], 4 [SEQ ID NO. 7] y 5 [SEQ ID NO. 8]. Más preferiblemente, la p75NTR(NBP) comprende el dominio extracelular 2 [SEQ ID NO. 3] o una parte del mismo que comprende (a), (b) o (c) citados anteriormente. Más preferiblemente, la p75NTR(NBP) comprende el dominio extracelular 1 [SEQ ID NO. 2] o una parte del mismo que comprende (a), (b) o (c) citados anteriormente.
30 [0011] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) se une a cada una de las neurotrofinas NGF, NT3, BDNF y NT4/5, preferiblemente NGF, NT3, BDNF y NT4/5 humanas. Más preferiblemente, la p75NTR(NBP) se une a cada una de las neurotrofinas NGF, NT3, BDNF y NT4/5, preferiblemente NGF, NT3, BDNF y NT4/5 humanas, preferiblemente con una constante de unión equivalente a la secuencia completa nativa p75NTR [SEQ ID NO. 1
o igual que la misma. Las constantes de unión pueden determinarse mediante la utilización de los ensayos
35 descritos en el presente documento tales como la utilización de resonancia de plasmones superficiales a 20 ºC; los ensayos para las constantes de unión de proteína nativa se conocen y comprenden los ensayos a partir de células conocidos en la técnica. Preferiblemente, la p75NTR(NBP) protege una o más de las neurotrofinas mencionadas anteriormente de la degradación en plasma u otros fluidos corporales, in-vitro o in-vivo, y/o mantiene un equilibrio homeostático de una o más de las neurotrofinas mencionadas anteriormente en
40 comparación con su forma libre biológica.
[0012] La p75NTR(NBP) de la presente invención preferiblemente se une a cualquiera o cualesquiera de NGF, BDNF, NT3 o NT4/5 con una afinidad de unión (Kd) de entre aproximadamente 0,1 nM y aproximadamente 50 nM. En algunos modos de realización preferidos, la afinidad de unión (Kd) se encuentra entre aproximadamente 0,1 nM y cualquier cantidad de aproximadamente 0,2 nM, 0,5 nM, 1nM, 1,5 nM, 2 nM, 2,5 nM, 3 nM, 3,5 nM, 4 45 nM, 4,5 nM, 5 nM, 5,5 nM, 6 nM, 6,5 nM, 7 nM, 7,5 nM, 8 nM, 8,5 nM, 9 nM, 9,5 nM, 10 nM, 15 nM, 20 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM o 50 nM medido en un ensayo de unión in vitro para NGF, BDNF, NT3 o NT4/5 tal como se describe en el presente documento preferiblemente medido mediante resonancia de plasmones superficiales a 20 ºC. En algunos otros modos de realización preferidos, la afinidad de unión (Kd) es o es menor que una cantidad de aproximadamente 250 pM, 300 pM, 350 pM, 400 pM, 450 pM, 500 pM, 550 pM, 600 pM, 50 650 pM, 700 pM, 750 pM, 800 pM, 850 pM, 950 pM o 1 nM medido en un ensayo de unión in vitro para p75NTR(NBP) con las neurotrofinas tal como se describen en el presente documento, preferiblemente medido
mediante resonancia de plasmones superficiales a 20 ºC. En un modo de realización todavía más preferido, la afinidad de unión (Kd) es aproximadamente 0,3 nM o aproximadamente 1 nM, medido en un ensayo de unión in vitro para p75NTR(NBP) con las neurotrofinas tal como se describen en el presente documento, preferiblemente medido mediante resonancia de plasmones superficiales a 20 ºC.
5 [0013] Más preferiblemente, la p75NTR(NBP) incide en la actividad funcional de las neurotrofinas mencionadas anteriormente, (definido como modulación o disminución o aumento de la actividad funcional de las neurotrofinas) NGF, BDNF, NT3 o NT4/5, por ejemplo la actividad funcional de las neurotrofinas mencionadas anteriormente resultantes de su interacción con sus respectivos receptores.
[0014] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) incide en la actividad funcional de BDNF evaluada mediante el ensayo
10 funcional de cualesquiera del crecimiento y la diferenciación de las neuronas y las sinapsis, la supervivencia y la diferenciación en cultivo celular de neuronas, la señalización Trk, la estimulación del crecimiento axonal in vitro o in vivo.
[0015] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) incide en la actividad funcional de NGF evaluada mediante la medición de la unión de NGF a TrkA y su activación, como se demuestra en los ensayos clásicos de supervivencia
15 neuronal (tal como se describe en Cowan, W.M., Hamburger, V., Levi-Montalcini, R. Annu. Rev. Neurosci. 2001;24:551-600).
[0016] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) incide en la actividad funcional de NT3 evaluada mediante la medición de la actividad de la unión de NT3 al receptor Trk endógeno y su activación, como se demuestra en la fosforilación del receptor Trk, en ensayos indicadores de fosforilación de proteína quinasa activada por mitógeno
20 o ensayos de supervivencia celular y de extensión neurítica.
[0017] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) incide en la actividad funcional de NT4/5 evaluada mediante la medición de la fosforilación de NT4/5 in vitro o in vivo y mediante ensayos de activación, por ejemplo, en ensayos de fosforilación de proteína básica de la mielina (PBM) o, alternativamente, in vivo en un ensayo de angiogénesis mediante Matrigel del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés)/angiogénesis
25 inducida por el factor de crecimiento fibroblástico básico.
[0018] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) se une a los residuos de contacto de una o más de las neurotrofinas NGF, NT3, BDNF y NT4/5 como se muestra en He y Garcia (2001) Science, 301, páginas 870 -805.
[0019] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) es soluble, preferiblemente soluble en solución acuosa, preferiblemente soluble en un fluido biológico tal como suero, plasma o sangre.
30 Según un segundo aspecto de la presente invención, se da a conocer una p75NTR(NBP) para su utilización según el primer aspecto donde la p75NTR(NBP) comprende p75NTR(NBP), estando preferiblemente la p75NTR(NBP) del primer aspecto conectada a una o más moléculas auxiliares. Preferiblemente, la p75NTR(NBP) se conecta a la una o más moléculas auxiliares por medio de uno o más enlaces.
[0020] Preferiblemente, la una o más moléculas auxiliares se seleccionan entre; (a) transferrina o una parte de la
35 misma, preferiblemente la transferrina es transferrina humana, preferiblemente SEQ ID NO. 9, (b) albúmina o una parte de la misma, preferiblemente la albúmina es albúmina humana, preferiblemente SEQ ID NO. 10 (c) una inmunoglobulina Fc o una parte de la misma, preferiblemente la inmunoglobulina Fc es inmunoglobulina humana Fc, (d) una cadena polimérica de polietilenglicol (e) una cadena de carbohidratos.
[0021] Como se utiliza en el presente documento, se entiende por "inmunoglobulina Fc" o "Ig Fc" la porción
40 carboxiterminal de una región constante de cadena de inmunoglobulina, preferiblemente una región constante de cadena pesada de inmunoglobulina o una parte de la misma. Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende 1) un dominio CH1, un dominio CH2 y un dominio CH3, opcionalmente con una región de bisagra de inmunoglobulina, 2) un dominio CH1 y un dominio CH2, opcionalmente con una región de bisagra de inmunoglobulina, 3) un dominio CH1 y un dominio CH3, opcionalmente con una región de bisagra de
45 inmunoglobulina, 4) un dominio CH2 y un dominio CH3, opcionalmente con una región de bisagra de inmunoglobulina o 5) una combinación de dos o más dominios seleccionados entre CH1, CH2 y CH3 opcionalmente combinados con una región de bisagra de inmunoglobulina. Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende al menos una región de bisagra de inmunoglobulina, un dominio CH2 y un dominio CH3 y opcionalmente un dominio CH1. Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende una Fc o una parte de una
50 Fc de una inmunoglobulina de isótopo seleccionada entre IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, más preferiblemente, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, sIgA, más preferiblemente IgG2 o IgG4, más preferiblemente IgG2, o consiste en las mismas. Opcionalmente, la inmunoglobulina Fc también comprende mutaciones de aminoácidos, deleciones, sustituciones o modificaciones químicas que sirven para minimizar la fijación del complemento o la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o que mejoran la afinidad de unión al receptor Fc.
55 [0022] Más preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende o consiste en cualquiera de: (a) un dominio CH2 o parte del mismo y un dominio CH3 o parte del mismo, (b) un dominio CH2 o parte del mismo, o (c) un dominio
CH3 o parte del mismo, donde la inmunoglobulina Fc o parte de la misma es del isotipo seleccionado entre IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, más preferiblemente, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, sIgA, más preferiblemente IgG2 o IgG4, más preferiblemente IgG2.
[0023] Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende la región carboxiterminal de una cadena pesada de
5 inmunoglobulina o consiste en la misma y puede comprender los dominios CH2 y/o CH3, o partes de los mismos, entre isotipos de anticuerpos IgG, IgA o IgD o los dominios CH2 y/o CH3 y/o CH4 o partes de los mismos entre IgM o IgE. Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende un fragmento de la Fc o consiste en el mismo, que comprende principalmente CH3 y una pequeña parte de CH2, como se puede derivar de la digestión de pepsina de la inmunoglobulina. Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende la región Fc completa o consiste en la
10 misma, que comprende CH2 y CH3, adicionalmente conectados a la región de bisagra que es un segmento corto de cadena pesada que conecta las regiones CH1 y CH2 en la inmunoglobulina intacta, que puede producirse por la digestión de la papaína de la inmunoglobulina. Preferiblemente, la región de bisagra de inmunoglobulina comprende o consiste en una región de bisagra o parte de una región de bisagra derivada de una IgG, preferiblemente IgG humana, más preferiblemente seleccionada entre IgG1, IgG2, IgG3, o IgG4, más
15 preferiblemente IgG1 o es, de forma alternativa, una especie o variante alélica de los modos de realización de región de bisagra anteriores. La región de bisagra o una parte de una región de bisagra de inmunoglobulina puede situarse en el extremo C-o N-terminal de la región Fc, preferiblemente en el extremo N-terminal.
[0024] Según un modo de realización preferido de la presente invención, la inmunoglobulina Fc preferiblemente comprende una Fc o una parte de una Fc de una inmunoglobulina o consiste en la misma, que comprende una o 20 más mutaciones de aminoácidos de la secuencia natural en la región CH2 que reducen la función efectora de Fc. Preferiblemente, estas mutaciones son A330, P331 a S330, S331 (numeración de aminoácidos con referencia a la secuencia natural IgG2, donde la región CH2 está en la región constante de IgG2 de cadena pesada humana. [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]. Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc está glicosilada y altamente cargada de pH fisiológico, de modo que ayuda a solubilizar la p75NTR(NBP). La región Fc también permite la
25 detección de la p75NTR(NBP) mediante ELISA antiFc, por ejemplo, con fines de diagnóstico. La p75NTR(NBP) de la invención está preferiblemente sintetizada en una célula que glicosila la Ig Fc preferiblemente en sitios de glicosilación normales.
[0025] Preferiblemente, la inmunoglobulina Fc comprende o consiste en una región de inmunoglobulina humana Fc de secuencia de aminoácidos seleccionada entre SEQ ID No. 11, 12, 13, 14, 15 o 16 o una especie o variante
30 alélica de las mismas, o los dominios CH2 y/o CH3 o partes de los mismos derivadas de la SEQ ID NO. 11, 12, 13, 14, 15 o 16.
[0026] Según la presente invención, la p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares preferiblemente demuestra las propiedades biológicas ventajosas de solubilidad mejorada de p75NTR(NBP) y/o la estabilidad de p75NTR(NBP) y/o la semivida de suero mejorada de p75NTR(NBP). Se desea una mejora de la 35 solubilidad con el fin de maximizar la biodisponibilidad de la p75NTR(NBP) para su administración y con el fin de que se pueda determinar y llevar a cabo una dosis exacta de la p75NTR(NBP). La mejora de la solubilidad es ventajosa para superar el problema de los agregados, que no se desean, ya que provocan dolor en la administración in vivo y conllevan una posible inflamación. La mejora de la semivida de suero presenta la ventaja de facilitar niveles reducidos o una frecuencia reducida de la dosis requerida durante la utilización para el 40 tratamiento con el fin de conseguir el efecto terapéutico equivalente o mantenido de la p75NTR(NBP) administrada. Una prolongación de la semivida y una mayor estabilidad en sangre o suero presentan la ventaja de permitir una pauta posológica con dosis menos frecuentes y/o niveles de dosis menores, lo que reduce la posible toxicidad o los posibles efectos secundarios in vivo. En este caso, la p75NTR(NBP) es más potente en cuanto a su efecto terapéutico y/o más estable en la circulación. El número de dosis más bajo o menos 45 frecuentes resultantes es ventajoso en la minimización de cualquier posible efecto tóxico o efecto secundario potencialmente asociado a la administración de p75NTR(NBP). El peso molecular de la p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares también aumenta a lo largo de la p75NTR(NBP) solamente, lo que presenta la ventaja la molécula quedará bien retenida en la circulación sanguínea cuando se administre de forma intravenosa, lo que reduce el riesgo de penetración en sitios no deseados, por ejemplo, el sistema nervioso
50 central y lo que convierte a la molécula en adecuada para la retención o concentración en los tejidos diana.
[0027] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares demuestra una mejora en la solubilidad de p75NTR(NBP) y/o una mejora en la estabilidad de p75NTR(NBP) y/o una mejora en la semivida de suero en comparación con la p75NTR(NBP) no conectada de tal manera. Preferiblemente, la solubilidad mejorada es solubilidad en una solución acuosa tal como agua preferiblemente con excipientes tales como 55 tampones y/o sales a preferiblemente a un pH fisiológico, preferiblemente a entre pH 5 y pH 8, preferiblemente aproximadamente pH 7 o es solubilidad en un fluido biológico tal como suero o sangre. Preferiblemente, la estabilidad mejorada es estabilidad de actividad o integridad estructural de la proteína p75NTR(NBP) debido a los efectos de la desnaturalización, oxidación, fragmentación o agregación durante un periodo de tiempo, durante un periodo de almacenamiento o después de congelación y descongelación. La estabilidad estructural puede 60 calcularse mediante medidas estándar de desnaturalización, oxidación, agregación o agregación. La estabilidad
de actividad puede medirse mediante los ensayos de unión o ensayos funcionales expuestos en el presente documento. Se conocen métodos de medición de la semivida de suero de la proteína.
[0028] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares puede expresarse a altos niveles a partir de una variedad de células huésped de mamífero para proporcionar una única especie y puede 5 purificarse de forma eficaz mediante cromatografía de afinidad, por ejemplo, mediante unión a la proteína A de Staphylococcus aureus. Preferiblemente, la p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares puede dimerizar y, preferiblemente, el dímero tiene afinidad aumentada a las neurotrofinas NGF, BDNF, NT3 o NT4/5 en comparación con la p75NTR(NBP) no conectada de tal manera. Una unión más ajustada presenta la ventaja de una potencia mayor y una eficacia terapéutica mayor, como se calcula mediante los efectos de la
10 p75NTR(NBP), por ejemplo, como se determina mediante los ensayos funcionales de neurotrofina expuestos en el presente documento. Un aumento de la potencia presenta el beneficio de que la p75NTR(NBP) pueda utilizarse en cantidades de dosis menores para conseguir la misma eficacia terapéutica, de forma que se reduce la posible toxicidad o efectos secundarios in vivo.
[0029] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) de la invención tiene una semivida in vivo de aproximadamente 2, 4, 6,
15 8,10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152,154, 156, 158, 160, 62, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208 o 210 horas o más +/-1 hora; más preferiblemente la p75NTR(NBP) de la invención tiene una semivida in vivo de
20 aproximadamente 24 horas o más.
[0030] Más preferiblemente, la p75NTR(NBP) de la invención tiene una semivida in vitro de aproximadamente 2, 4, 6, 8,10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152,154, 156, 158, 160, 62, 164,
25 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208 o 210 días o más +/-1 día, más preferiblemente la p75NTR(NBP) de la invención tiene una semivida in vitro de aproximadamente 6 días o más. Preferiblemente, la estabilidad se mide a aproximadamente pH fisiológico, en una solución acuosa tamponada, preferiblemente a 20 ºC o 37 ºC.
[0031] Según los modos de realización preferidos anteriores, preferiblemente la semivida in vitro es semivida en
30 rata o semivida en humano, más preferiblemente en humano. Preferiblemente, la semivida se determina a partir de mediciones de suero de los niveles de p75NTR(NBP) de la invención tras administración in vivo, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o subcutánea.
Todavía según el segundo aspecto de la invención, el enlace se selecciona preferiblemente entre: (a) un enlace covalente, (b) un enlace no covalente, (c) un enlace peptídico, (d) un aminoácido o una pluralidad de
35 aminoácidos que comprende un péptido. Preferiblemente, la p75NTR(NBP) se conecta a más de una molécula auxiliar, opcionalmente cada molécula auxiliar es, bien la misma, bien diferente o una mezcla de la misma y la diferente. Mas preferiblemente, la más de una molécula auxiliar comprende un multímero o una pluralidad de moléculas auxiliares enlazadas a p75NTR(NBP) mediante un enlace y donde cada molécula puede ser la misma o diferente o una mezcla de la misma y la diferente.
40 [0032] Preferiblemente, el enlace comprende o consiste en un aminoácido o una pluralidad de los mismos o comprende o consiste en una secuencia polipeptídica de aminoácidos, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 25 aminoácidos, preferiblemente cualquier cantidad entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 aminoácidos, más preferiblemente cualquier cantidad entre aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 22, 23 o 24 aminoácidos, más preferiblemente 13 aminoácidos.
45 [0033] Preferiblemente, el enlace comprende o consiste en una secuencia polipeptídica de aminoácidos que carece de cualquier estructura secundaria estable tal como una hélice alfa, hebra beta, hélice 310 y hélice pi, hélice de poliprolina, lámina alfa. Preferiblemente, la región de enlace comprende o consiste en una secuencia polipeptídica de aminoácidos que define un polipéptido flexible, dinámico o no estructurado tal como, por ejemplo, un bucle flexible o hélice aleatorio o vuelta flexible. Dichos polipéptidos no estructurados suelen
50 encontrarse en la conexión de regiones de estructura secundaria en moléculas proteicas grandes.
[0034] Preferiblemente, el enlace es una secuencia polipeptídica de aminoácidos que comprende una cantidad mayor que o aproximadamente de un 50 % de glicina y/o alanina y/o serina en p75NTR(NBP), más preferiblemente mayor que o aproximadamente de un 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 % de glicina y/o alanina y/o serina en p75NTR(NBP). Preferiblemente, la región de enlace comprende o 55 consiste en una secuencia polipeptídica de aminoácidos que comprende tanto glicina como serina, preferiblemente con una proporción mayor de glicina que de serina; preferiblemente, la región de enlace comprende o consiste en enlaces flexibles, SEQ ID NO. 17 (GGGGS)n (n = 1 a 4), o enlaces helicoidales, SEQ ID NO. 18 (EAAAK)n (n = 2 a 5) o enlaces polipeptídicos que incluyen principalmente residuos de aminoácidos
seleccionados entre glicina, serina, alanina y treonina que oscilan entre 1 y 10 repeticiones de cada aminoácido y cualquier combinación de los mismos.
[0035] Preferiblemente, el enlace solventa o evita el impedimento estérico de la molécula auxiliar, que podría interferir con la capacidad de unión a neurotrofina mencionada anteriormente o la actividad biológica de la
5 p75NTR(NBP) en comparación con la p75NTR(NBP) que no está enlazada a una molécula auxiliar. Por lo tanto, la región de enlace preferiblemente permite la flexibilidad entre la p75NTR(NBP) y la molécula auxiliar y permite la retención de la actividad biológica mencionada anteriormente de p75NTR(NBP) o su mejora en comparación con p75NTR(NBP) libre o nativa no enlazada de tal manera, como se determina mediante la unión a neurotrofinas mediante la utilización de ensayos de unión tales como los descritos en el presente documento.
10 [0036] Más preferiblemente, el enlace es inmunológicamente inerte, de manera que no provoca lisis mediada por complemento, no estimula la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), no activa las células microglia o T. Preferiblemente, la región de enlace se reduce en una o más de estas actividades.
[0037] Más preferiblemente, el enlace comprende o consiste en un polipéptido conocido o predicho a partir de análisis estructural o predicción estructural para ser un polipéptido flexible o dinámico o no estructurado o para
15 carecer de una estructura secundaria estable.
[0038] Más preferiblemente, el enlace comprende o consiste en un polipéptido de secuencia de SEQ ID NO. 19 (GGGGS).
[0039] La p75NTR(NBP) de la invención también puede comprender un sitio de escisión proteolítica, opcionalmente interpuesto entre la p75NTR(NBP) y la molécula auxiliar. El sitio de escisión proteolítica puede
20 situarse en el enlace o en el cruce del enlace con la p75NTR(NBP) o/y la molécula auxiliar. La p75NTR(NBP) puede opcionalmente escindirse de la molécula auxiliar antes de la formulación y/o administración con fines terapéuticos.
[0040] Preferiblemente, el enlace y/o la una o más moléculas auxiliares no perjudican o perjudican considerablemente los siguientes aspectos de la p75NTR(NBP):
25 (a) su efecto en la actividad funcional de las neurotrofinas (definido como modulación o disminución o aumento de la actividad funcional de las neurotrofinas) NGF, BDNF, NT3 o NT4/5.
(b) su afinidad de unión para cualquiera entre NGF, BDNF, NT3 o NT4/5 con una afinidad de unión de entre aproximadamente 0,1 nM y aproximadamente 50 nM
(c) su capacidad para unirse a cada una de las neurotrofinas NGF, NT3, BDNF y NT4/5, preferiblemente 30 NGF, NT3, BDNF y NT4/5 humanas.
[0041] Según un modo de realización preferido de los aspectos uno y dos de la presente invención, se da a conocer una p75NTR(NBP) de la presente invención se da a conocer una p75NTR(NBP) para su utilización en el tratamiento del dolor donde la p75NTR(NBP) consiste en: (A) una p75NTR(NBP) de secuencia SEQ ID NO. 3, y opcionalmente (B) una inmunoglobulina Fc, y también opcionalmente consiste en la secuencia SEQ ID NO. 11 y
35 opcionalmente (C) un enlace, que consiste opcionalmente en la SEQ ID NO. 19.
Según un tercer aspecto de la exposición, se da a conocer una molécula de ácido nucleico que codifica la p75NTR(NBP) o p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares según el primer o segundo aspecto. Preferiblemente, la molécula de ácido nucleico se utiliza en el tratamiento del dolor.
[0042] Según un modo de realización preferido de la presente exposición, la molécula de ácido nucleico también
40 puede comprender una región que codifica una secuencia señal, preferiblemente una secuencia señal de p75NTR, por ejemplo, una secuencia de ADN o ARN.
Según un cuarto aspecto de la exposición, se da a conocer un vector de expresión replicable para la transfección de una célula, comprendiendo el vector la molécula de ácido nucleico del tercer aspecto; preferiblemente, el vector es un vector viral. Preferiblemente, el vector se utiliza en el tratamiento del dolor.
45 Todavía según el tercer o el cuarto aspecto de la invención, se da a conocer un método de expresión de la molécula de ácido nucleico o el vector de la invención para producir o secretar la p75NTR(NBP) o p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares. Preferiblemente, el método comprende la introducción de la molécula de ácido nucleico o vector en una célula y la expresión del ácido nucleico que se encuentra allí para producir o secretar la p75NTR(NBP) o p75NTR(NBP) conectada a una o más
50 moléculas auxiliares. Preferiblemente, la molécula de ácido nucleico o vector se introduce en la célula in vitro, de forma alternativa, in vivo. Preferiblemente, la p75NTR(NBP) o p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares expresada se expresa in vitro, opcionalmente también se aísla y se purifica, de forma alternativa, preferiblemente la p75NTR(NBP) o p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares expresada se expresa in vivo, preferiblemente la expresión in vivo constituye terapia génica.
Preferiblemente, el vector es un vector de expresión replicable, opcionalmente para la transfección de una célula de mamífero, preferiblemente el vector es un vector viral.
Según un quinto aspecto de la exposición, se da a conocer una célula huésped que alberga la molécula de ácido nucleico o vector del tercer o el cuarto aspecto; preferiblemente la célula es una célula de mamífero.
5 Según un sexto aspecto de la exposición, se da a conocer la p75NTR(NBP) para su utilización según el primer o segundo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma, o el ácido nucleico o vector para su utilización según el tercer y el cuarto aspecto donde el dolor o síntoma de dolor se selecciona entre:
- (a)
- dolor agudo y/o dolor espontáneo,
- (b)
- dolor crónico y/o dolor continuo,
10 (c) dolor inflamatorio que incluye cualquiera entre el dolor de la artritis, el dolor provocado por la osteoartritis o la artritis reumatoide, provocada por enfermedades inflamatorias intestinales, psoriasis y eccema
(d) dolor nociceptivo,
(e) dolor neuropático, que incluye la neuropatía diabética dolorosa o el dolor asociado a la neuralgia 15 postherpética,
- (f)
- hiperalgesia,
- (g)
- alodinia,
- (h)
- dolor central, dolor central tras un ictus, dolor provocado por esclerosis múltiple, dolor provocado por
lesión de la médula espinal o dolor provocado por la enfermedad de Parkinson o epilepsia, 20 (i) dolor provocado por el cáncer,
- (j)
- dolor posoperatorio,
- (k)
- dolor visceral, incluido el dolor visceral digestivo y el dolor visceral no digestivo, dolor causado por trastornos gastrointestinales (GI), dolor provocado por trastornos intestinales funcionales (FBD, por sus siglas en inglés), dolor provocado por enfermedades intestinales inflamatorias (IBD, por sus siglas en
25 inglés), dolor provocado por dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, cistitis intersticial o pancreatitis,
- (l)
- dolor musculoesquelético, mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis, piomiositis.
- (m)
- dolor cardíaco o vascular, dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma, escleredoma o isquemia del músculo esquelético,
30 (n) dolor de cabeza incluida la migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalalgia histamínica, cefalea tensional.
- (o)
- dolor orofacial, incluido el dolor dental, dolor miofascial temporomandibular o tinnitus, o
- (p)
- dolor de espalda, bursitis, dolor menstrual, migraña, dolor referido, neuralgia del trigémino, hipersensibilización, dolor provocado por trauma espinal y/o degeneración o apoplejía.
35 Según un séptimo aspecto de la exposición, se da a conocer la p75NTR(NBP) para su utilización según el primer o segundo aspecto o modos de realización preferidos de la misma, o la molécula de ácido nucleico o vector para su utilización según el tercer y el cuarto aspecto donde la p75NTR(NBP) o la molécula de ácido nucleico o vector se utilizan de forma separada, secuencial o simultánea en una combinación combinada con un segundo compuesto farmacológicamente activo. Preferiblemente, el segundo compuesto
40 farmacológicamente activo de la combinación se selecciona entre:
un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
45 un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID, por sus siglas en inglés), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etolodaco, fenfubén, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco;
50 un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o triopental; una benzodiazepina que tenga una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; un antagonista H1 que tenga una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina,
55 clorfeniramina o clorciclizina; un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona; un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;
un antagonista de los receptores NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) 60 o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinecarboxílico, bupidino, EN-3231 (MorphiDex®, una
formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluido un antagonista NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4hidroxi-1-piperindinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;
un alfa adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, 5 modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)
quinazolina; un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato o valproato; un antagonista de taquicinina (NK), en particular, un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo,
10 (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,1-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metiolamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, 15 darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio; un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib,
etoricoxib o lumiracoxib; un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina,
20 trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan;
un agonista de los receptores vaniloides (p. ej., resiniferatoxina) o un antagonista de los receptores
25 vaniloides (p. ej., capsazepina); un beta adrenérgico tal como propranolol; un anestésico local tal como mexiletina; un corticoesteroide tal como dexametasona; un agonista o antagonista del receptor 5-HT, en particular un agonista 5-HT1B/1D tal como eletriptán,
30 sumatriptán, zolmitriptán o rizatriptán; un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4piperidinemetanol (MDL-100907); un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; 35 Tramadol®;
un inhibidor de la PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6(3,4-metilenedioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona(IC-351 o tadalafilo),2-[2-etoxi-5-(4etil-piperazina-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5
40 (5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N
45 [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenesulfonamida; un cannabinoide; antagonista del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR1) subtipo 1; un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de la sertralina
desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, 50 citalopram, metabolito del citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, metabolito de bupropión hidroxibupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor de la recaptación de
55 noradrenalina selectivo tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
un inhibidor dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de la venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de la clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, por sus siglas en inglés) tal como ácido S-[2-[(1
60 iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinecarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5
tiazolebutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil) butil]tio]-6-(trifluorometil)-3 piridinecarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro;
un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezilo;
5 un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4, por sus siglas en inglés) tal como ácido N-[({2-[4(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzenesulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;
un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)ciclopentanecarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E10 hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV6504); un bloqueador de los canales de sodio, tal como lidocaína; o
15 un antagonista 5-HT3, tal como ondansetrón;
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables correspondientes.
Según un octavo aspecto de la presente exposición, se da a conocer un método de tratamiento, prevención, mejora, control y reducción de la incidencia del dolor o de cualquiera de los dolores anteriores y/o síntomas de dolor o de retraso del desarrollo o evolución de los mismos en un individuo, que comprende la
20 administración al individuo de una cantidad eficaz de la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y el cuarto aspecto. Preferiblemente, el individuo es un mamífero, por ejemplo un animal de compañía tal como un caballo, gato o perro o un animal de granja tal como una oveja, vaca o cerdo. Más preferiblemente el mamífero es un humano.
25 Según un noveno aspecto de la presente exposición, se da a conocer una composición farmacéutica para uno o más de entre el tratamiento, prevención, mejora, control y reducción de la incidencia del dolor o de cualquiera de los dolores anteriores /o síntomas, o retraso del desarrollo o evolución de los mismos, que comprende la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y el cuarto aspecto y un
30 portador farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente. Preferiblemente, la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y cuarto aspecto o la composición farmacéutica del noveno aspecto está preparada o es adecuada para la administración por vía oral, sublingual, bucal, tópica, rectal, inhalatoria, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracardíaca, intraósea, intradérmica,
35 intraperitoneal, transmucosa, vaginal, intravítrea, intraarticular, periarticular, local o epicutánea.
[0043] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y cuarto aspecto o la composición farmacéutica del noveno aspecto está preparada o es adecuada para la administración antes, y/o durante y/o después del comienzo del dolor o para dicha utilización.
40 [0044] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y el cuarto aspecto o la composición farmacéutica del noveno aspecto está prevista o preparada para su administración entre una y 7 veces por semana, más preferiblemente entre una y cuatro veces al mes, más preferiblemente entre una y seis veces por cada periodo de 6 meses, más preferiblemente de una a doce veces al año. Preferiblemente, el
45 medicamento está pensado o está preparado para administrarse de forma secundaria en un periodo seleccionado entre: una vez al día, una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis días, semanalmente, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, mensualmente, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses, una vez cada siete meses, una vez cada ocho meses, una vez cada nueves meses, una vez cada diez meses, una vez cada once
50 meses o anualmente.
[0045] Más preferiblemente, la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y cuarto aspecto o la composición farmacéutica del noveno aspecto está pensada o está preparada para administrarse de forma secundaria por medio de una vía seleccionada entre una o más de una de las siguientes: oral, sublingual, bucal,
55 tópica, rectal, inhalatoria, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular, intracardíaca, intraósea, intradérmica, intraperitoneal, transmucosa, vaginal, intravítrea, epicutánea, intraarticular, periarticular o local.
[0046] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y cuarto aspecto o la
composición farmacéutica del noveno aspecto está prevista para o preparada para su administración a una concentración de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/ml; preferiblemente a cualquiera de aproximadamente 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 mg/ml +/-aproximadamente 10 % de error, más preferiblemente a
5 aproximadamente 50 mg/ml.
[0047] Preferiblemente, la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y cuarto aspecto o la composición farmacéutica del noveno aspecto está prevista para o preparada para su administración a una concentración de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal; preferiblemente a
10 cualquiera de aproximadamente 0,5, 1, 5, 10, 10,15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal +/aproximadamente 10 % de error, más preferiblemente a aproximadamente 10 mg/kg.
Según un décimo aspecto de la presente exposición, se da a conocer un conjunto que comprende:
(a) la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización
15 preferidos de la misma o la molécula de ácido nucleico o vector según el tercer y cuarto aspecto o la composición farmacéutica del noveno aspecto; e
(b) instrucciones para la administración de una cantidad eficaz de dicha p75NTR(NBP), molécula de ácido nucleico, vector o composición farmacéutica a un individuo para una o más de entre la prevención
o el tratamiento del dolor y/o los síntomas de dolor o para la mejora, el control, la reducción de la 20 incidencia del dolor y/o los síntomas de dolor, o el retraso del desarrollo o evolución de los mismos.
[0048] El conjunto puede incluir uno o más recipientes que contengan la p75NTR(NBP), el ácido nucleico, el vector o la composición farmacéutica descritos en el presente documento e instrucciones para su utilización según cualquiera de los métodos y utilizaciones de la invención. El conjunto también puede comprender una descripción de seleccionar un individuo adecuado para el tratamiento a partir de la identificación de si dicho
25 individuo tiene un dolor o un síntoma de dolor o presenta riesgo de tenerlo. Las instrucciones para la administración de la composición farmacéutica pueden incluir información en cuanto a la dosis, la pauta posológica y las vías de administración para el tratamiento previsto.
[0049] Según un undécimo aspecto de la presente exposición, se da a conocer la p75NTR(NBP) según el primer, el segundo o el séptimo aspecto o los modos de realización preferidos de la misma o la molécula de ácido 30 nucleico o vector según el tercer y cuarto aspecto o la composición farmacéutica del noveno aspecto para su utilización en una o más de entre la prevención o el tratamiento o para la mejora, control, reducción de la incidencia de una enfermedad o los síntomas de una enfermedad asociada a cualquiera una o más de las neurotrofinas NGF, BDNF, NT-3, NT-4/5 o el retraso del desarrollo o evolución de las mismas. -NGF (factor de crecimiento neurotrófico) se une a al menos dos clases de receptores: el p75NTR y el TrkA, una tirosina quinasa 35 transmembrana, está relacionado con el crecimiento axonal, la ramificación y la elongación. Se conocen las condiciones y los síntomas asociados al NGF. NGF se expresa en condiciones inflamatorias y en el dolor y se asocia a los mismos [Secuencia de proteínas NP_002497.2, NP_038637]. Además, se ha demostrado que NGF desempeña una función en un número de enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis coronaria, obesidad, diabetes tipo 2 y síndrome metabólico, así como en la esclerosis múltiple. Los niveles plasmáticos 40 reducidos de NGF (y también de BDNF) se han asociado a los síndromes coronarios agudos y los síndromes metabólicos. El NGF también está relacionado con diversos trastornos psiquiátricos, tales como la demencia, la depresión, la esquizofrenia, el autismo, el síndrome de Rett, la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, y se ha relacionado también con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y de trastornos neurodegenerativos. También se ha demostrado que el NGF acelera la cicatrización de heridas y hay pruebas de que podría ser útil
45 en el tratamiento de úlceras cutáneas y úlceras corneales; se ha demostrado que reduce la degeneración neural y estimula la regeneración nerviosa periférica en las ratas.
BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) es una neurotrofina que ayuda a la supervivencia neuronal y al crecimiento durante el desarrollo del sistema nervioso [Secuencia de proteínas NP 001137277.1, NP 001041604]. BDNF une los receptores de la superficie de la célula TrkB y p75NTR y también modula la
50 actividad del receptor nicotínico alfa 7. Se conocen las condiciones y los síntomas asociados a BDNF. Se ha demostrado que BDNF desempeña una función fundamental en la transmisión de dolor fisiológico y patológico, en particular en modelos de dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático, donde se ha demostrado que la síntesis de BDNF aumenta de forma considerable; también se ha demostrado que BDNF aumenta en condiciones de dolor crónico, así como en condiciones adicionales, tales como eccema y
55 psoriasis. La disminución de BDNF se observa en la depresión, la esquizofrenia, el trastorno obsesivocompulsivo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Rett y la demencia, así como en la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa.
La neurotrofina-4 (NT-4), también conocida como neurotrofinas-5 (not-5), es un factor neurotrófico que señala principalmente a través de los receptores p75NTR y TrkB y estimula la supervivencia de las
neuronas simpáticas sensoriales periféricas. El péptido maduro de esta proteína es idéntico en todos los mamíferos examinados, incluidos los humanos, cerdos, ratas y ratones. [Secuencia de proteínas NP_006170, NP_937833]. La NT-4 se sintetiza mediante la mayoría de neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG, por sus siglas en inglés) y de los ganglios simpáticos paravertebrales y prevertebrales, el asta
5 dorsal y ventral espinales, y se encuentra expresada en muchos tejidos incluidos la próstata, el timo, la placenta y el músculo esquelético. Se conocen las condiciones y los síntomas asociados a la NT-4/5. Los defectos en la NT4/5 se asocian a la susceptibilidad al glaucoma primario de ángulo abierto. También se ha demostrado que la neurotrofina 4 contribuye a la supervivencia celular del cáncer de mama y es una diana para inhibir el crecimiento tumoral. Se sabe que la NT-4/5 está relacionada con sistemas de señalización del dolor tales como el dolor nociceptivo; el aumento de NT-4/5 también se observa en condiciones inflamatorias crónicas de la piel, tales como dermatitis, eccema, lesiones de prurigo de dermatitis atópica. La disminución de NT-4/5 se observa en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington.
La neurotrofina-3 (NT-3) es una neurotrofina que está relacionada estructuralmente con beta-NGF, BDNF y NT-4, y que controla la supervivencia y la diferenciación de las neuronas de mamíferos y el mantenimiento 15 del sistema nervioso adulto, y puede afectar al desarrollo de las neuronas en el embrión cuando se expresa en la placenta humana. Se conocen las condiciones y los síntomas asociados a la NT3. Los ratones con deficiencia en NTF3 generados mediante reconocimiento genético muestran defectos de movimiento graves de las extremidades. La NT-3 señala a través de los receptores Trk y estimula el crecimiento y la supervivencia de las células nerviosas y gliales [Secuencia de proteínas NP_001096124.1 y NP_032768]. Las secuencias de aminoácidos de humano, ratón y rata NT-3 son idénticas. Se sabe que la NT3 y su receptor análogo, la tirosina quinasa C (TrkC), modulan el dolor neuropático y el dolor nociceptivo, y el mecanismo de nocicepción y propiocepción, por ejemplo la expresión de NT3 aumenta en las células del DRG pequeñas de animales neuropáticos. La expresión de NT3 también se asocia a neuropatías tales como la polineuropatía diabética y la neuropatía relacionada con el VIH, neuropatía de fibra grande incluida
25 la atrofia. También está relacionada con el desarrollo de la hiperalgesia (una disminución en el umbral de un estímulo nocivo normal), la alodinia (un estímulo no nocivo se convierte en nocivo), y el dolor espontáneo (dolor en ausencia aparente de estímulos) y es un modulador conocido del dolor muscular.
[0050] A continuación, se describirá la invención con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos, no limitativos, de la invención.
[0051] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención, no para limitarla.
Ejemplos
Ejemplo 1. Detección del complejo neurotrófico-p75NTR(NBP) endógeno en el plasma humano
[0052] Se empleó un ensayo con la utilización de NGF basado en perlas magnéticas (Millipore Corp; MA) e inmunoprecipitación mediante la utilización de anticuerpo NGF antihumano biotinilado policlonal de oveja (Novus
35 Biologicals; CO) seguido de SISCAPA (Siscapa http://siscapa.com/home.html), determinados posteriormente mediante cromatografía de líquidos-espectrometría de masas/espectrometría de masas (LC-MS/MS, por sus siglas en inglés) (LLOQ 7 pg/ml), con el fin de proporcionar pruebas directas de la existencia de un complejo p75NTR/NGF en el plasma humano. El anticuerpo antiNGF policlonal se utilizó para cuantificar el NGF libre en el suero/plasma humano.
[0053] Las secuencias peptídicas (CAYGYYQDETTGR (SEQ ID NO. 4) VCEAGSGLVFSCQDK (SEQ ID NO. 6) WADAECEEIPGR (SEQ ID NO. 7)) del dominio extracelular de p75NTR (como se muestra en la fig. 2) se seleccionaron como patrones de p75NTR mediante LC-MS/MS tras la digestión de la quimera de p75NTR. La coinmunoprecipitación de p75NTR detectada en el ensayo de NGF total (como se describe anteriormente) fue capaz de demostrar la presencia de los péptidos de control de p75NTR, lo que proporcionó pruebas de un
45 complejo p75-NGF soluble en el suero humano. También se determinaron interacciones similares de p75NTR(NBP) y BDNF, NT-3 y NT4/5 mediante la utilización de coninmunoprecipitación con anticuerpos BDNF, NT-3 y NT4/5 respectivos. Estos ensayos demuestran la presencia de una proteína de unión a p75 neurotrófico soluble en el plasma de humanos unida a NGF, BDNF, NT-3 y NT4/5.
[0054] Los datos presentados en la figura 2 muestran fragmentos peptídicos estándar de p75NTR(NBP) solubles y la coinmunoprecipitación de p75NTR(NBP) y NGF que demuestran el complejo p75NTR(NBP) -NGF en el plasma humano. A partir de los resultados de los ensayos de coninmunoprecipitación de p75NTR(NBP) -NGF en plasma humano, resulta evidente que los péptidos clave que participan en la unión en el complejo neurotrofina-p75NTR(NBP) son: WADAECEEIPGR (SEQ ID NO. 7), CAYGYYQDETTGR (SEQ ID NO. 4), VCEAGSGLVFSCQDK (SEQ ID NO. 6), adicionalmente, se ha determinado que la secuencia
55 LDSVTSDVVSATEPCKP (SEQ ID NO. 8) también es importante en la unión.
[0055] Los experimentos se repitieron con BDNF y NT-3, y muestran la importancia de las mismas regiones de unión clave de p75NTR(NBP) y demuestran la coninmunoprecipitación de p75NTR(NBP) con BDNF y NT-3, lo que demuestra complejos p75NTR(NBP) -BDNF y p75NTR(NBP) -NT-3 en el plasma humano.
Ejemplo 2. p75NTR(NBP) soluble inhibe la función NGF en la línea celular U20S que expresa TrkA y en la línea celular U20S que coexpresa TrkA y p75NTR.
[0056] Se exploraron los efectos de p75NTR(NBP) en la función NGF en células U20S que expresan TrkA y células U20S que coexpresan TrkA y p75NTR (Discoverx Corp CA). El ensayo se llevó a cabo según la 5 metodología PathHunter (Discoverx Corp CA). En resumen, se compraron las células U20S que expresan TrkA y TrkA+p75NTR de DiscoveRx Corporation. Las células U20S que expresan TrkA y las células que coexpresan TrkA+p75NTR se colocaron en placas en medio esencial mínimo (MEM; Sigma Aldrich) + 0,5 % suero equino (Sigma Aldrich) a una densidad de 40.000 células/pocillo y se incubaron a 37 ºC durante una noche. Se extrajeron las placas de la incubadora 30 minutos antes de su utilización y se almacenaron a temperatura
10 ambiente.
[0057] NGFα (Sigma Aldrich) y p75NTR(NBP) -Fc (p75NTR(NBP) SEQ ID NO. 2 se unen a IgG-Fc SEQ ID NO. 12 mediante el enlace SEQ ID NO 17) o p75NTR(NBP) p75NTR(NBP) SEQ ID NO.2) o p75NTR(NBP) unido a albúmina, SEQ ID NO. 10, o p75NTR(NBP) p75NTR(NBP) SEQ ID NO. 2) unido a transferrina, SEQ ID NO. 9, se diluyeron en tampón de solución de sal equilibrada de Hanks (HBSS Sigma Aldrich) más un 0,25 % de albúmina
15 de suero bovino (ASB). El NGF se diluyó en serie para obtener concentraciones comprendidas entre 0 nM y 200 nM. La p75NTR(NBP) unida a Fc IgG, albúmina o transferrina se diluyó en HBSS para obtener una concentración de p75NTR de 100 ng/ml.
[0058] Se añadieron 5 µl de cada una de las concentraciones de NGF (0-200 nM) y 5 µl de p75NTR(NBP) +/portador a cada pocillo. Con la intención de entender el impacto sobre la preincubación, se incubó p75NTR(NBP) 20 +/-portador y NGF a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de añadir 10 µl de esta mezcla a cada pocillo. Inmediatamente después de la adición de NGF y p75NTR(NBP) +/-portador, se añadieron 12 µl de solución de detección (Discoverx Corp CA) a cada pocillo y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 60 minutos antes de su lectura en un lector de placas Parkard Victor 2. Se observaron curvas de dosis-respuesta y cambios en las curvas en respuesta a la adición de p75NTR(NBP). Independientemente del portador utilizado,
25 p75NTR(NBP) sin un portador, p75NTR(NBP)-Fc, p75NTR(NBP)-albúmina o p75NTR(NBP)-transferrina, se observaron supresiones y cambios en las curvas de respuesta a la dosis de NGF (véase la figura 4).
Ejemplo 3. p75NTR(NBP) inhibe la función BDNF en la línea celular U20S que expresa TrkB y en la línea celular U20S que coexpresa TrkB y p75NTR.
[0059] Se exploraron los efectos de p75NTR(NBP) en la función BDNF en células U20S que expresan TrkB y
30 células U20S que coexpresan TrkB y p75NTR (Discoverx Corp CA). El ensayo se llevó a cabo según la metodología PathHunter (Discoverx Corp CA). En resumen, se compraron las células U20S que expresan TrkB y TrkB+p75NTR de DiscoveRx Corporation. Las células U20S que expresan TrkB y las células que coexpresan TrkB+p75NTR se colocaron en placas en medio esencial mínimo (MEM; Sigma Aldrich) + 0,5 % suero equino (Sigma Aldrich) a una densidad de 40.000 células/pocillo y se incubaron a 37 ºC durante una noche. Se
35 extrajeron las placas de la incubadora 30 minutos antes de su utilización y se almacenaron a temperatura ambiente.
[0060] BDNFα (Sigma Aldrich) y p75NTR(NBP) -Fc (p75NTR(NBP) SEQ ID NO. 2 se unen a IgG-Fc SEQ ID NO. 12 mediante el enlace SEQ ID NO 17) o p75NTR(NBP) p75NTR(NBP) SEQ ID NO. 2), o p75NTR(NBP) unido a albúmina, SEQ ID NO. 10, o p75NTR(NBP) p75NTR(NBP) SEQ ID NO. 2) unido a transferrina, SEQ ID NO. 9, se
40 diluyeron en tampón de solución de sal equilibrada de Hanks (HBSS Sigma Aldrich) más un 0,25 % de albúmina de suero bovino (ASB). El BDNF se diluyó en serie para obtener concentraciones comprendidas entre 0 nM y 200 nM. La p75NTR(NBP) unida a Fc-IgG, albúmina o transferrina se diluyó en HBSS para obtener una concentración de p75NTR(NBP) de 100 ng/ml.
[0061] Se añadieron 5 µl de cada una de las concentraciones de BDNF (0-200 nM) y 5 µl de p75NTR(NBP) +/
45 portador a cada pocillo. Con la intención de entender el impacto sobre la preincubación, se incubó p75NTR(NBP) +/-portador y BDNF a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de añadir 10 µl de esta mezcla a cada pocillo. Inmediatamente después de la adición de BDNF y p75NTR(NBP) +/-portador, se añadieron 12 µl de solución de detección (Discoverx Corp CA) a cada pocillo y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 60 minutos antes de su lectura en un lector de placas Parkard Victor 2. Se observaron curvas de dosis-respuesta
50 y cambios en las curvas en respuesta a la adición de p75NTR(NBP). Independientemente del portador utilizado, p75NTR(NBP) sin un portador, p75NTR(NBP)-Fc, p75NTR(NBP)-albúmina o p75NTR(NBP)-transferrina, se observaron supresiones y cambios en las curvas de respuesta a la dosis de BDNF (véase la figura 5).
[0062] Ejemplo 4. Datos de Biocore que demuestran la unión de p75NTR(NBP) a BDNF y la competencia entre antiBDNF y p75NTR(NBP). Se diluyó P75-Fc (p75NTR(NBP)-Fc), (500 µg/ml) a una concentración de 25 µg/ml 55 en 10 mM de acetato pH 5,0 y se inmovilizó en el chip de Biocore mediante la utilización del tampón del análisis HBS-P (0,005 % P20) + 1 mg/ml de ASB. Se preparó una solución madre de BDNF (de los sistemas R y D) 2 uM en tampón HBS-P (0,0005 % P20) + 1 mg/ml de ASB. El experimento de competencia de BDNF se llevó a cabo con p75 y presencia o ausencia de MAB248 (anticuerpo BDNF sistemas R y D) con las siguientes concentraciones: i) MAB248 (500 nM) sólo, ii) BDNF (20 nM) + MAB248 (500 nM) iii) BDNF (20 nM) sólo y iv)
BDNF (20 nM) + MAB248 (100 nM). Todas las muestras se prepararon a partir de soluciones madre y se diluyeron en el tampón del análisis; HBS-P (0,005 % P20) + 1 mg/ml de ASB. Todas las muestras se reservaron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la inyección. Se inició un sensograma manual a través del chip de biocore a una velocidad de flujo de 50 ul/min. Se inyectó cada muestra durante 30 segundos en el orden
5 indicado anteriormente en un ciclo de sensograma distinto. Se llevó a cabo la regeneración en los casos necesarios con 5 mM de NaOH durante un ciclo de 12 segundos (10 ul). Como se muestra en la figura 6 p75NTR(NBP) se une a BDNF.
Ejemplo 5. Inhibición p75NTR(NBP) de actividad NGF en células PC12
[0063] Se demostró que p75NTR(NBP) inhibe considerablemente la actividad de NGF en células PC-12 y N2OS 10 que expresan TrkA y/o TrkA más p75 en la superficie celular, figura 7.
[0064] Las células PC12 de paso bajo (número de paso 20-24) se cultivaron directamente en placas de 96 pocillos en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés) suplementadas con un 5 % de suero fetal bovino y un 10 % de suero equino inactivado mediante calor y de penicilina-estreptomicina (10 U/ ml-0,1 mg/ml), y se incubaron en atmósfera humidificada con un 5 % de CO2, a 37 ºC. Se añadió NGF (50 15 ng/ml) al medio de crecimiento para diferenciar las células PC12. Se añadió una concentración de dosis de p75NTR(NBP) de 200, 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,1, 1,5, 0,78, 0,39, 0,2, 0,1 ng/ml a cada pocillo a través de la placa. Se incubó la placa a 37 ºC durante 24 horas, a lo que siguió una determinación de los números de células mediante un contador de células. Como se muestra en la figura 8, la adición de p75NTR(NBP) a los medios bloqueó de forma considerable la diferenciación de las células PC-12 a su fenotipo axonal. En presencia de NGF,
20 las células PC-12 se diferencian y forman un fenotipo de tipo neuronal. Esto se inhibió de manera dependiente de la dosis en respuesta a p75NTR(NBP). Se concluyó a partir de estos ensayos que la p75NTR(NBP) bloquea la acción de NGF.
Ejemplo 6. La proteína de unión neurotrófica p75NTR(NBP) inhibe el efecto de BDNF en la hiperalgesia mecánica en un modelo de excitabilidad de los nervios.
25 [0065] Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho con isoflurano (5 % de oxígeno para la inducción, 1,5 -2,0 % en oxígeno para el mantenimiento). La médula espinal se expuso a laminectomía lumbar para descubrir la región L4 -L6 de la médula, y un microelectrodo de tungsteno insertado en el asta dorsal para registrar desde una neurona de rango dinámico amplio aislada. Las neuronas individuales WDR se aislaron de manera que la amplitud de potencial de acción de la unidad registrada fuera al menos 3 veces el nivel del ruido del punto de
30 referencia. Se amplificaron las respuestas mediante la utilización de un amplificador neurolog acoplado a CA y se registraron mediante la utilización del software CED spike2. Antes de la aplicación del fármaco, se obtuvieron 3 respuestas de punto de referencia estables (<10 % de variación) a un rango de estímulos naturales (roce, von Frey, pellizco y calor). El estímulo de roce se aplicó acariciando el centro del campo receptivo periférico con una brizna delgada de algodón. Se aplicaron el filamento de von Frey y calor (mediante la utilización de un chorro de
35 agua constante a 43 grados) durante un periodo de 10 segundos. Se aplicó un pellizco durante un periodo de 5 segundos. Una vez se obtuvieron las respuestas de puntos de referencia estables, se aplicó BDNF sólo (500 ng en 0,1 % de ASB) o BDNF (500 ng) + p75NTR(NBP) (500 ng preincubado durante 40 minutos antes de la inyección) al centro del campo receptivo en un volumen de 25 ul mediante la utilización de una jeringa para insulina. Se hizo un seguimiento de los efectos del fármaco durante 150 minutos y se llevaron a cabo pruebas en
40 intervalos de 10 min. Al término del experimento se sacrificó la rata mediante dislocación cervical.
[0066] Como se demuestra en la figura 8, BDNF provocó un aumento considerable en la excitabilidad neuronal y esto se amplificó después de estímulos. La adición de p75NTR(NBP) redujo de forma considerable la excitabilidad neuronal en respuesta a todos los estímulos; salino, BDNF, roce y pellizco. Resulta evidente que la p75NTR(NBP) reduce la excitabilidad neuronal y el dolor consiguiente.
45 Ejemplo 7. La proteína de unión neurotrófica p75NTR(NBP) inhibe la hiperalgesia en un modelo UVIH
Exposición de animales a UV
[0067] Se anestesiaron ratas Sprague Dawley Charles River (175-200 g) con una mezcla al 2 % de isofluorano O2. Se mantuvo la anestesia a través de una cápsula nasal al tiempo que se irradiaba la superficie plantar de la pata trasera derecha con 300 mJ/cm2 de UV (Saalmann CupCube system, Saalmann GmbH, Alemania; λ=28050 400 nm). La fuente de irradiación se adaptó a la superficie plantar de la pata trasera de la rata con la utilización del collar de liberación conformado (8x12 mm), conectado a la fuente de UV (equipo de administración e ingeniería de las instalaciones Pfizer). Se calibró la intensidad de las fuentes de UV mediante la utilización del radiómetro ABLE 1400A con el filtro SEL005/WBS320/TD (ABLE Instruments and Controls Ltd). La exposición a UV utilizada provoca eritema cutáneo en ratas ingenuas, pero ningún otro acontecimiento adverso (ninguna
55 pérdida de peso corporal, ningún signo de estrés ni de malestar obvio.
Evaluación de la hiperalgesia térmica
[0068] Se evaluó la hiperalgesia térmica mediante la prueba plantar en ratas (Ugo Basile, Italia) a lo que siguió un método modificado de Hargreaves et al (1988). Antes de la prueba, las ratas se habituaron al aparato (15-30 min). La prueba plantar consistió en tres cajas de metracrilato individuales sobre una mesa de vidrio elevada. Se alojaron dos ratas en cada caja de modo que pudieran someterse a prueba 6 ratas por aparato.
5 [0069] Se aplicó una fuente de calor por infrarrojos móvil directamente por debajo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata. La latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés) se definió como el tiempo (segundos) que tarda la rata en apartar la pata trasera de la fuente de calor. Se calibró la fuente para obtener una respuesta de 8-12 segundos en animales sin tratar (105-120 mW/cm2). Se estableció un punto límite automático de 20 segundos para evitar el daño tisular.
10 [0070] Se tomaron cinco registros de cada pata trasera de las ratas durante mediciones de punto de referencia (ratas ingenuas antes de las exposiciones a UV, día 0) y la confirmación del inicio de la hiperalgesia (días 1). Se llevaron a cabo dos sesiones al día el día 0 y el día 1.
[0071] Se recogieron tres registros por pata en su lugar para los puntos de referencia y cada punto de prueba durante la evaluación de la eficacia de los medicamentos el día 2, 3 y 4 (48, 72 y 96 horas tras la exposición a
15 UV, respectivamente). Las patas ilesas se evaluaron siempre en primer lugar.
[0072] La hiperalgesia térmica se define como los animales que muestran PWL ≥5 seg. débil, que se seleccionan para los ensayos.
Evaluación de la alodinia estática
[0073] Los animales se habitúan al fondo de alambre de las jaulas de ensayo antes de la evaluación de la 20 alodinia. Los animales se familiarizan con los pelos de von Frey mediante la aplicación de filamento de 15 g, 8 g
+ 4 g en el primer día de habituación, 4 g de filamento en el segundo día antes de que se lleve a cabo una medición completa de arriba abajo. La alodinia estática se evalúa mediante la aplicación de pelos de von Frey (Stoelting, Wood Dale, Illinois, EE.UU) en orden ascendente de fuerza (0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 gramos) a la superficie plantar de las patas traseras. Cada pelo de von Frey se aplica a la pata durante un máximo de 6 25 segundos o hasta que se dé una respuesta de retirada. Una vez se haya establecido una respuesta de retirada a un pelo de von Frey, la pata se vuelve a someter a prueba, empezando con el filamento por debajo de la que se retiró y, posteriormente, con los filamentos restantes en secuencia de fuerza descendente hasta que no se dé ninguna retirada. La fuerza más alta de 26 g levanta la pata y provoca una respuesta, lo que representa el punto límite. Las patas traseras de cada animal se someten a prueba de este modo. La cantidad más baja de fuerza
30 requerida para provocar una respuesta se registra como el umbral de retirada de la pata (PWT, por sus siglas en inglés) en gramos. La alodinia estática se define como presente si los animales responden a un estímulo de 4 g o menor, que es inocuo en ratas normales.
[0074] Los animales se marcan antes de someterse a prueba y los que muestran alodinia que coincida con los criterios de inclusión se aleatorizan a partir de la PWL y se les administra dosis. El compuesto de ensayo se 35 dosifica y en momentos predeterminados (en función de las propiedades farmacocinéticas del compuesto de ensayo), después de la dosificación, se llevan a cabo mediciones en momentos seleccionados, después de la dosificación y se recogen todos los datos para su análisis. Como se demuestra en la figura 9, los datos de la PWL para la p75NTR(NBP) 10 mg/kg de forma subcutánea (NBPP-Fc indicada) se muestran en comparación con control, ibuprofeno, 100 mg/kg po y anticuerpo antiNGF 10 mg/kg de forma subcutánea; los datos para la
40 evaluación de la hiperalgesia térmica mostraron medidas equivalentes en cada caso.
Citas
Armour KL, Clark MR, Hadley AG, Williamson LM. 1999. Recombinant human IgG molecules lacking Fcgamma receptor I binding and monocyte triggering activities. Eur J Immunol. 29(8):2613-24.
45 Barthel C, Yeremenko N, Jacobs R, Schmidt RE, Bernateck M, Zeidler H, Tak PP, Baeten D, Rihl M. 2009. Nerve growth factor and receptor expression in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Arthritis Res Ther. 11:R82.Bothwell MA, Shooter EM. 1977. Dissociation equilibrium constant of beta nerve growth factor. J Biol Chem 252:8532-8536.
Chu C, Levine E, Gear RW, Bogen O, Levine JD. 2011. Mitochondrial dependence of nerve growth factor-induced 50 mechanical hyperalgesia. Pain. 152:1832-7.
Cirillo G, Cavaliere C, Bianco MR, De Simone A, Colangelo AM, Sellitti S, Alberghina L, Papa M. 2010. Intrathecal NGF administration reduces reactive astrocytosis and changes neurotrophin receptors expression pattern in a rat model of neuropathic pain. Cell Mol Neurobiol. 30:51-62.
Cowan, W.M. 2001. Viktor Hamburger and Rita Levi-Montalcini: the path to the discovery of nerve growth factor. Annu. Rev. Neurosci. 24:551-600.
Fukui Y, Ohtori S, Yamashita M, Yamauchi K, Inoue G, Suzuki M, Orita S, Eguchi Y, Ochiai N, Kishida S, Takaso M, Wakai K, Hayashi Y, Aoki Y, Takahashi K. 2010. Low affinity NGF receptor (p75 neurotrophin receptor) 5 inhibitory antibody reduces pain behavior and CGRP expression in DRG in the mouse sciatic nerve crush model. J Orthop Res. 2010; 28:279-83.
Ghilardi JR, Freeman KT, Jimenez-Andrade JM, Mantyh WG, Bloom AP, Bouhana KS, Trollinger D, Winkler J, Lee P, Andrews SW, Kuskowski MA, Mantyh PW. 2010. Sustained blockade of neurotrophin receptors TrkA, TrkB and TrkC reduces non-malignant skeletal pain but not the maintenance of sensory and sympathetic nerve fibers.
10 Bone. 48:389-98.
Hayashi K, Ozaki N, Kawakita K, Itoh K, Mizumura K, Furukawa K, Yasui M, Hori K, Yi SQ, Yamaguchi T, Sugiura
Y. 2011. Involvement of NGF in the Rat Model of Persistent Muscle Pain Associated With Taut Band. J Pain. 12:1059-68.
He XL, Garcia KC. 2004. Structure of nerve growth factor complexed with the shared neurotrophin receptor p75. 15 Science 304:870-875.
Huang EJ, Reichardt LF. 2003. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction. Annu Rev Biochem. 72:60942
Huang YZ, Pan E, Xiong ZQ, McNamara JO. 2008. Zinc-mediated transactivation of TrkB potentiates the hippocampal mossy fiber-CA3 pyramid synapse. Neuron 57:546-558.
20 Iwakura N, Ohtori S, Orita S, Yamashita M, Takahashi K, Kuniyoshi K. 2010. Role of low-affinity nerve growth factor receptor inhibitory antibody in reducing pain behavior and calcitonin gene-related Peptide expression in a rat model of wrist joint inflammatory pain. J Hand Surg Am. 35:267-73.
Johnson D, Lanahan A, Buck CR, Sehgal A, Morgan C, Mercer E, Bothwell M, et al. 1986. Expression and structure of the human NGF receptor. Cell 47:545-554.
25 Jung KM, Tan S, Landman N, Petrova K, Murray S, Lewis R, Kim PK, et al. 2003. Regulated intra-membrane proteolysis of the p75 neurotrophin receptor modulates its association with the TrkA receptor. J Biol Chem 278:42161-42169.
Kanning KC, Hudson M, Amieux PS, Wiley JC, Bothwell M, Schecterson LC. 2003. Proteolytic processing of the p75 neurotrophin receptor and two homologs generates C-terminal fragments with signaling capability. J Neuro
30 sci 23:5425-5436.
Kenchappa RS, Zampieri N, Chao MV, Barker PA, Teng HK, Hempstead BL, Carter BD. 2006. Ligand-dependent cleavage of the P75 neurotrophin receptor is necessary for NRIF nuclear translocation and apoptosis in sympathetic neurons. Neuron 50:219-232.
McDonald CL, Bandtlow C, Reindl M. 2011. Targeting the Nogo receptor complex in diseases of the central 35 nervous system. Curr Med Chem. 18:234-44.
Orita S, Ohtori S, Nagata M, Horii M, Yamashita M, Yamauchi K, Inoue G, Suzuki M, Eguchi Y, Kamoda H, Arai G, Ishikawa T, Miyagi M, Ochiai N, Kishida S, Takaso M, Aoki Y, Takahashi K. 2010. Inhibiting nerve growth factor or its receptors downregulates calcitonin gene-related peptide expression in rat lumbar dorsal root ganglia innervating injured intervertebral discs. J Orthop Res. Dec; 28:1614-20.
40 Pezet S, Onténiente B, Jullien J, Junier MP, Grannec G, Rudkin BB, Calvino B. 2010. Differential regulation of NGF receptors in primary sensory neurons by adjuvant-induced arthritis in the rat. Pain. 90:113-25.
Radeke MJ, Misko TP, Hsu C, Herzenberg LA, Shooter EM. 1987. Gene transfer and molecular cloning of the rat nerve growth factor receptor. Nature 325:593-597.
Raychaudhuri SP, Raychaudhuri SK, Atkuri KR, Herzenberg LA, Herzenberg LA. 2011. Nerve growth factor: A 45 key local regulator in the pathogenesis of inflammatory arthritis. Arthritis Rheum. 2011 Jul 26.
Svensson P, Wang MW, Dong XD, Kumar U, Cairns BE. 2010. Human nerve growth factor sensitizes masseter muscle nociceptors in female rats. Pain. Mar; 148:473-80.
Tria MA, Fusco M, Vantini G, Mariot R. 1994. Pharmacokinetics of nerve growth factor (NGF) following different routes of administration to adult rats. Exp Neurol. 127(2): 178-83
Truzzi F, Marconi A, Atzei P, Panza MC, Lotti R, Dallaglio K, Tiberio R, Palazzo E, Vaschieri C, Pincelli C. 2011. p75 neurotrophin receptor mediates apoptosis in transit-amplifying cells and its overexpression restores cell death in psoriatic keratinocytes. Cell Death Differ. Jun;18:948-58.
Ueda K, Hirose M, Murata E, Takatori M, Ueda M, Ikeda H, Shigemi K. 2010. Local administration of a synthetic 5 cell-penetrating peptide antagonizing TrkA function suppresses inflammatory pain in rats. J Pharmacol Sci.;112:438-43.
Vilar M, Charalampopoulos I, Kenchappa RS, Reversi A, Klos-Applequist JM, Karaca E, Simi A, et al. 2009a. Ligand-independent signaling by disulfide-crosslinked dimers of the p75 neurotrophin receptor. J Cell Sci 122:3351-3357.
10 Vilar M, Charalampopoulos I, Kenchappa RS, Simi A, Karaca E, Reversi A, Choi S. 2009b. Activation of the p75 neurotrophin receptor through conformational rearrangement of disulphide-linked receptor dimers. Neuron 62:72
83. Watanabe T, Ito T, Inoue G, Ohtori S, Kitajo K, Doya H, Takahashi K, Yamashita T. 2010. The p75 receptor is associated with inflammatory thermal hypersensitivity. J Neurosci Res. 2008 Dec; 86:3566-74
15 Yamaoka J, Di ZH, Sun W, Kawana S. 2007. Changes in cutaneous sensory nerve fibers induced by skinscratching in mice. J Dermatol Sci. Apr;46(1):41-51 LISTA DE SECUENCIAS
<110> LEVICEPT LTD 20 <120> USO TERAPÉUTICO DE LA PROTEÍNA DE UNIÓN A NEUROTROFINA P75NTR
<130> LEVI01102WO.el
<150> 60/610,682
< 151> 2012-03-14
<160> 19 25 <170> PatentIn version 3.5
<210> 1
- <
- 211> 427
- <
- 212> PRT
< 213> Homo sapiens 30 <400> 1
<210> 2
- <
- 211> 250
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 2
<210> 3
- <
- 211> 221
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 3
<210> 4
- <
- 211> 13
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 4
10 <210> 5
< 211> 49
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 5
<210> 6
- <
- 211> 15
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 6
<210> 7
- <
- 211> 12
- <
- 212> PRT
< 213> Homo sapiens 15 <400> 7
<210> 8
- <
- 211> 17
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 8
<210> 9
- <
- 211> 698
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 9
<210> 10
- <
- 211> 609
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 10
<210> 11
< 211> 212
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens
<400> 11
<210> 12
< 211> 326
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens
<400> 12
<210> 13
< 211> 165
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens
<400> 13
<210> 14
< 211> 217
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens
<400> 14
<210> 15
- <
- 211> 209
- <
- 212> PRT
- <
- 213> Homo sapiens
<400> 15
<210> 16
< 211> 225
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens
<400> 16
<210> 17
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Artificial
<220>
< 223> Secuencia de enlace
<220>
- < 221> MISC_FEATURE
- < 222> (1)..(5)
- < 223> (GGGGS) n (n = 3 a 4)
- <400> 17
- 5
- <210> 18
- < 211> 5
- < 212> PRT
- < 213> Artificial
- 10
- <220>
- < 223> Secuencia de enlace
- <220>
- < 221> MISC_FEATURE
- < 222> (1)..(5)
- 15
- < 223> (EAAAK) n (n = 2 a 5)
- <400> 18
- <210> 19
- < 211> 5
- 20
- < 212> PRT
- < 213> Artificial
- <220>
- < 223> Secuencia de enlace
- <400> 19
- 25
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Una proteína de unión a neurotrofina p75NTR, donde la p75NTR(NBP) se une a cualquiera de NGF, BDNF, NT3 o NT4/5 con una afinidad de unión (Kd) de entre 0,1 nM y 50 nM, como se mide mediante resonancia de plasmones superficiales a 20 ºC, para su utilización en el tratamiento del dolor.
- 5 2. La p75NTR(NBP) para su utilización según la reivindicación 1 donde, la p75NTR(NBP) comprende
(a) p75NTR(NBP) conectada a una o más moléculas auxiliares seleccionadas entre:- (a)
- transferrina o una parte de la misma,
- (b)
- albúmina o una parte de la misma,
- (c)
- una inmunoglobulina Fc o una parte de la misma, 10 (d) una cadena polimérica de polietilenglicol,
-
- 3.
- La p75NTR(NBP) para su utilización según la reivindicación 2 donde, la p75NTR(NBP) se conecta a la una o más moléculas auxiliares a través de uno o más enlaces.
-
- 4.
- La p75NTR(NBP) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la p75NTR(NBP) es una p75NTR(NBP) humana.
- 15 5. La p75NTR(NBP) para su utilización según cualquier reivindicación anterior donde la p75NTR(NBP) comprende uno o más de los dominios de unión a neurotrofina 1 [SEQ ID NO. 4], 2 [SEQ ID NO. 5], 3 [SEQ ID NO. 6], 4 [SEQ ID NO. 7] o 5 [SEQ ID NO. 8].
- 6. La p75NTR(NBP) para su utilización según cualquier reivindicación anterior donde la p75NTR(NBP) comprende20 (a) unao más de SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO. 5, SEQ ID NO. 6, SEQ ID NO. 7 o SEQ ID NO. 8,
- (b)
- SEQ ID NO. 3 o una parte correspondiente que comprende (a), o
- (c)
- SEQ ID NO. 2 o una parte correspondiente que comprende (a).
- 7. La p75NTR(NBP) para su utilización según las reivindicaciones 2-6 donde el enlace se selecciona entre:25 (a) un enlace covalente,
- (b)
- enlace no covalente,
- (c)
- un enlace peptídico,
- (d)
- un aminoácido o una pluralidad de aminoácidos que comprende un péptido.
- 8. La p75NTR(NBP) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde la30 p75NTR(NBP) se conecta a más de una molécula auxiliar, opcionalmente cada molécula auxiliar es, bien la misma, bien diferente o una mezcla de la misma y la diferente.
- 9. La p75NTR(NBP) para su utilización según la reivindicación 8, donde la más de una molécula auxiliar comprende un multímero de moléculas auxiliares enlazadas a p75NTR(NBP) mediante un enlace, y donde cada molécula puede ser la misma o diferente o una mezcla de la misma y la diferente.35 10. La p75NTR(NBP) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde la p75NTR(NBP) consiste en
- (a)
- una p75NTR(NBP) de secuencia SEQ ID No. 3, y opcionalmente
- (b)
- una inmunoglobulina Fc, opcionalmente donde la inmunoglobulina Fc se selecciona entre SEQ
ID No. 12, 15 y 16, y más opcionalmente 40 (c) un enlace, opcionalmente donde el enlace se selecciona entre SEQ ID No. 17, 18 y 19. -
- 11.
- Una proteína de unión a neurotrofina p75NTR, p75NTR(NBP), donde la p75NTR(NBP) comprende uno o más de los dominios de unión a neurotrofina 1 [SEQ ID NO. 4], 2 [SEQ ID NO. 5], 3 [SEQ ID NO. 6], 4 [SEQ ID NO. 7], o 5 [SEQ ID NO. 8] para su utilización en el tratamiento del dolor.
-
- 12.
- La p75NTR(NBP) para su utilización según la reivindicación 11 donde la p75NTR(NBP) comprende
45 (a) unao más de SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO. 5, SEQ ID NO. 6, SEQ ID NO. 7 o SEQ ID NO. 8,- (b)
- SEQ ID NO. 3 o una parte correspondiente que comprende (a), o
- (c)
- SEQ ID NO. 2 o una parte correspondiente que comprende (a).
- 13. La p75NTR(NBP) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el dolor o síntoma de dolor se selecciona entre:
- (a)
- dolor agudo y/o dolor espontáneo,
- (b)
- dolor crónico y/o dolor continuo,
- (c)
- dolor inflamatorio que incluye cualquiera entre el dolor de la artritis, el dolor provocado por la
osteoartritis o la artritis reumatoide, provocado por enfermedades inflamatorias intestinales, 5 (d) dolor nociceptivo,- (e)
- dolor neuropático, que incluye la neuropatía diabética dolorosa o el dolor asociado a la neuralgia postherpética,
- (f)
- hiperalgesia,
- (g)
- alodinia,
- (h)
- dolor central, dolor central tras un ictus, dolor provocado por la esclerosis múltiple, dolor provocado por lesión de la médula espinal o dolor provocado por la enfermedad de Parkinson o la epilepsia,
- (i)
- dolor provocado por el cáncer,
- (j)
- dolor posoperatorio,
15 (k) dolor visceral, incluido el dolor visceral digestivo y el dolor visceral no digestivo, dolor causado por trastornos gastrointestinales (GI), dolor provocado por trastornos intestinales funcionales (FBD), dolor provocado por enfermedades intestinales inflamatorias (IBD), dolor provocado por dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, cistitis intersticial o pancreatitis,- (l)
- dolor musculoesquelético, mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis, piomiositis,
- (m)
- dolor cardíaco o vascular, dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma, escleredoma o isquemia del músculo esquelético,
(n) dolor de cabeza incluida la migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalalgia 25 histamínica, cefalea tensional.- (o)
- dolor orofacial, incluido el dolor dental, dolor miofascial temporomandibular o tinnitus, o
- (p)
- dolor de espalda, bursitis, dolor menstrual, migraña, dolor referido, neuralgia del trigémino, hipersensibilización, dolor provocado por trauma espinal y/o degeneración o apoplejía.
- 14. La p75NTR(NBP) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la p75NTR(NBP) es para utilización separada, secuencial o simultánea en una combinación combinada con un segundo compuesto farmacológicamente activo, preferiblemente donde el segundo compuesto farmacológicamente activo de la combinación se selecciona entre; un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, 35 hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol,nalbufina o pentazocina; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etolodaco, fenfubén, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco; un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilalo triopental; 45 una benzodiazepina que tenga una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; un antagonista H1 que tenga una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina,prometazina, clorfeniramina o clorciclizina; un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona; un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona,ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina; un antagonista de los receptores NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-Nmetilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinecarboxílico,55 bupidino, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluido un antagonista NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperindinil]-1hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona; un alfa adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato o valproato; 38 un antagonista de taquicinina (NK), en particular, un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona5 (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metiolamino]-2fenilpiperidina (2S,3S); un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio; un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib,10 deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib; un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina,mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, 15 racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore,eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan; un agonista de los receptores vaniloides (p. ej., resiniferatoxina) o un antagonista de los receptores vaniloides (p. ej., capsazepina); un beta adrenérgico tal como propranolol;20 un anestésico local tal como mexiletina; un corticoesteroide tal como dexametasona; un agonista o antagonista del receptor 5-HT, en particular un agonista 5-HT1B/1D tal comoeletriptán, sumatriptán, zolmitriptán o rizatriptán; un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(425 fluorofeniletil)]-4-piperidinemetanol (MDL-100907); un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; Tramadol®;30 un inhibidor de la PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-npropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12ahexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona(IC-351o tadalafilo),2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazina-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,635 dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-1ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,340 d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenesulfonamida; un cannabinoide; antagonista del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR1) subtipo 1; un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de la sertralinadesmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), fluvoxamina,45 paroxetina, citalopram, metabolito del citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,lfenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona; inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, metabolito de 50 bupropión hidroxibupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor dela recaptación de noradrenalina selectivo tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina; un inhibidor dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de la venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de la clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;55 un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como ácido S-[2-[(1iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinecarbonitrilo; 2[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[260 cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolebutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil) butil]tio]-6-(trifluorometil)-3 piridinecarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezilo; 39 un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1Himidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzenesulfonamida o ácido 4-[(1S)-1({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)5 ciclopentanecarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5Ehexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4benzoquinona (CV-6504);10 un bloqueador de los canales de sodio, tal como lidocaína; o un antagonista 5-HT3, tal como ondansetrón;y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables correspondientes.
- 15. Una composición farmacéutica, que comprende la p75NTR(NBP) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente para su15 utilización en cualquiera una o más entre la prevención, la mejora, el control, la reducción de la incidencia del dolor o el retraso del desarrollo o evolución del mismo.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261610682P | 2012-03-14 | 2012-03-14 | |
US201261610682P | 2012-03-14 | ||
PCT/GB2013/050632 WO2013136078A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-03-14 | Therapeutic use of p75ntr neurotrophin binding protein |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2637341T3 true ES2637341T3 (es) | 2017-10-11 |
Family
ID=47913487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13711109.2T Active ES2637341T3 (es) | 2012-03-14 | 2013-03-14 | Proteína de unión a neurotrofina P75NTR para su utilización terapéutica |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9764000B2 (es) |
EP (1) | EP2825208B1 (es) |
JP (1) | JP6242350B2 (es) |
KR (1) | KR101808020B1 (es) |
CN (1) | CN104302326B (es) |
AP (1) | AP2014007870A0 (es) |
AU (1) | AU2013234083B2 (es) |
BR (1) | BR112014022708B1 (es) |
CA (1) | CA2866463C (es) |
CO (1) | CO7081145A2 (es) |
CY (1) | CY1119213T1 (es) |
DK (1) | DK2825208T3 (es) |
EA (1) | EA201491550A1 (es) |
ES (1) | ES2637341T3 (es) |
HK (1) | HK1205693A1 (es) |
HR (1) | HRP20171255T1 (es) |
IL (1) | IL234203B (es) |
IN (1) | IN2014DN06521A (es) |
LT (1) | LT2825208T (es) |
MX (1) | MX350312B (es) |
NZ (1) | NZ628685A (es) |
PH (1) | PH12014501736A1 (es) |
PL (1) | PL2825208T3 (es) |
PT (1) | PT2825208T (es) |
RS (1) | RS56226B1 (es) |
SG (2) | SG10201705725XA (es) |
SI (1) | SI2825208T1 (es) |
WO (1) | WO2013136078A1 (es) |
ZA (1) | ZA201405627B (es) |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ628685A (en) | 2012-03-14 | 2017-12-22 | Levicept Ltd | Therapeutic use of p75ntr neurotrophin binding protein |
JP2016515526A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-30 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体 |
WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
GB201316592D0 (en) * | 2013-09-18 | 2013-10-30 | Levicept Ltd | Fusion protein |
US11273133B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11129826B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10874665B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9457025B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan |
US10933034B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-03-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11123344B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11207281B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11571399B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10864209B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11311534B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-26 | Antecip Bio Ventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11576877B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as modulator of drug activity |
US9707191B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11524007B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11285146B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9402843B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-08-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes |
US11364233B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-06-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10898453B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11357744B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-06-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9763932B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-09-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US10894046B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11596627B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-03-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11123343B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11344544B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-05-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11510918B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-11-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9474731B1 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US10874664B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11253492B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11534414B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10799497B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-10-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression |
US11439636B1 (en) | 2013-11-05 | 2022-09-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11478468B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-10-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11576909B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10894047B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10966974B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11617747B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-04-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11141416B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-10-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11571417B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11090300B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-08-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10813924B2 (en) | 2018-03-20 | 2020-10-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction |
US20160324807A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-11-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11147808B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-10-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan |
US11007189B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-05-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10786469B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-09-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US10966942B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9867819B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11213521B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-01-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11969421B2 (en) | 2013-11-05 | 2024-04-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11426370B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11253491B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11298351B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11185515B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-11-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10512643B2 (en) | 2013-11-05 | 2019-12-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US20160361305A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan |
US11426401B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9861595B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-01-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US10881657B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10945973B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-03-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10940124B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-03-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10966941B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llp | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9198905B2 (en) | 2013-11-05 | 2015-12-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for reducing dextrorphan plasma levels and related pharmacodynamic effects |
US9457023B1 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11229640B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-01-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression |
US11433067B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-09-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10772850B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-09-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11020389B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-06-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11590124B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10874663B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10105327B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects |
US11197839B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9968568B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-05-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US10688066B2 (en) | 2018-03-20 | 2020-06-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction |
US11298352B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11382874B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-07-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10780064B2 (en) | 2019-01-07 | 2020-09-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11058648B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-07-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11285118B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11273134B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10980800B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11497721B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-11-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11541021B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-01-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11419867B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11065248B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-07-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11291638B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11191739B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11291665B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11096937B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-08-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US20200338022A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-10-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11617728B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-04-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10105361B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US20220233470A1 (en) | 2013-11-05 | 2022-07-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11234946B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10080727B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US9700528B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11541048B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-01-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9408815B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-08-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11517543B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
GB201412748D0 (en) * | 2014-07-17 | 2014-09-03 | Levicept Ltd | Therapeutic use of P75NTR neurotrophin binding protein |
CA2964628A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
GB201504691D0 (en) * | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Levicept Ltd | Fusion protein |
GB2542445A (en) * | 2015-03-19 | 2017-03-22 | Levicept Ltd | Treatment for pain |
CN106046171B (zh) * | 2016-05-26 | 2018-11-30 | 深圳麦迪科生物技术有限公司 | 用于防治阿尔茨海默病的融合蛋白及其制备方法和应用 |
PL3338768T3 (pl) | 2016-12-20 | 2020-05-18 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermalny system terapeutyczny zawierający asenapinę |
CA3047354A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
CA3067938A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
TW201927816A (zh) | 2017-10-14 | 2019-07-16 | 美商Cytomx生物製藥公司 | 抗體、可活化之抗體、雙特異性抗體、和雙特異性可活化之抗體、及其使用方法 |
CA3101420A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
US10925842B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-02-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
CN113164605A (zh) * | 2019-12-12 | 2021-07-23 | 南方医科大学珠江医院 | 一氧化氮合酶通路抑制剂在制备药物中的用途 |
EP4081237A4 (en) * | 2019-12-27 | 2024-01-17 | Lateral Ip Pty Ltd | CYCLIC PEPTIDE RECEPTOR LANTHIONINE SYNTHETASE C-TYPE PROTEIN (LANCL) AND USES THEREOF |
CN113456799A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-10-01 | 苏州澳宗生物科技有限公司 | 一种p75ECD在制备用于调节疼痛的药物中的应用 |
US11608371B1 (en) | 2021-10-21 | 2023-03-21 | Petmedix Ltd | Therapeutic molecules |
CA3236019A1 (en) | 2021-10-21 | 2023-04-27 | Petmedix Ltd | Proteins comprising the extracellular domain of p75ntr |
CN116688094A (zh) * | 2021-12-15 | 2023-09-05 | 苏州澳宗生物科技有限公司 | p75细胞外结构域在类风湿性关节炎治疗和/或预防中的应用 |
US11717518B1 (en) | 2022-06-30 | 2023-08-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects |
US11730706B1 (en) | 2022-07-07 | 2023-08-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Treatment of depression in certain patient populations |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9022648D0 (en) * | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Charing Cross Sunley Research | Polypeptide and its use |
US7217798B2 (en) | 2003-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of Fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis |
US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
US9498530B2 (en) | 2002-12-24 | 2016-11-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
JP2008528006A (ja) | 2005-01-28 | 2008-07-31 | アポロ ライフ サイエンシズ リミテッド | 分子およびそのキメラ分子 |
WO2007026567A1 (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-08 | National University Corporation Chiba University | p75NTR阻害剤を有効成分として含有する鎮痛剤 |
US20070243132A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-10-18 | Apollo Life Sciences Limited | Transdermal delivery of pharmaceutical agents |
US8309088B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-11-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating osteoarthritis with an antibody to NGF |
US20100061981A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-03-11 | The Salk Institute For Biological Studies | p75NTR MEDIATES EPHRIN-A REVERSE SIGNALING |
JP6105838B2 (ja) * | 2010-08-24 | 2017-03-29 | 国立大学法人 岡山大学 | 疼痛の治療剤 |
CN102233128B (zh) * | 2010-11-26 | 2013-04-17 | 王延江 | 一种p75NTR-ECD在防治阿尔茨海默病药物中应用 |
ITRM20110024A1 (it) | 2011-01-24 | 2012-07-25 | Consiglio Nazionale Ricerche | Uso di antagonisti del recettore p75ntr e/o di agonisti del recettore trka per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche. |
TWI476001B (zh) | 2011-12-26 | 2015-03-11 | Ind Tech Res Inst | 三倍體Fc融合蛋白及其用途 |
CN102586313A (zh) | 2012-03-05 | 2012-07-18 | 中国人民解放军第三军医大学野战外科研究所 | p75NTR-ED-Fc融合蛋白的制备方法及其在损伤中枢神经再生与功能恢复中的应用 |
NZ628685A (en) | 2012-03-14 | 2017-12-22 | Levicept Ltd | Therapeutic use of p75ntr neurotrophin binding protein |
GB201316592D0 (en) | 2013-09-18 | 2013-10-30 | Levicept Ltd | Fusion protein |
GB201412748D0 (en) | 2014-07-17 | 2014-09-03 | Levicept Ltd | Therapeutic use of P75NTR neurotrophin binding protein |
GB201504691D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Levicept Ltd | Fusion protein |
-
2013
- 2013-03-14 NZ NZ628685A patent/NZ628685A/en unknown
- 2013-03-14 PT PT137111092T patent/PT2825208T/pt unknown
- 2013-03-14 MX MX2014011029A patent/MX350312B/es active IP Right Grant
- 2013-03-14 SI SI201330736T patent/SI2825208T1/sl unknown
- 2013-03-14 ES ES13711109.2T patent/ES2637341T3/es active Active
- 2013-03-14 RS RS20170820A patent/RS56226B1/sr unknown
- 2013-03-14 PL PL13711109T patent/PL2825208T3/pl unknown
- 2013-03-14 AP AP2014007870A patent/AP2014007870A0/xx unknown
- 2013-03-14 EA EA201491550A patent/EA201491550A1/ru unknown
- 2013-03-14 CA CA2866463A patent/CA2866463C/en active Active
- 2013-03-14 SG SG10201705725XA patent/SG10201705725XA/en unknown
- 2013-03-14 US US14/384,302 patent/US9764000B2/en active Active
- 2013-03-14 LT LTEP13711109.2T patent/LT2825208T/lt unknown
- 2013-03-14 EP EP13711109.2A patent/EP2825208B1/en active Active
- 2013-03-14 WO PCT/GB2013/050632 patent/WO2013136078A1/en active Application Filing
- 2013-03-14 AU AU2013234083A patent/AU2013234083B2/en active Active
- 2013-03-14 CN CN201380014475.XA patent/CN104302326B/zh active Active
- 2013-03-14 JP JP2014561516A patent/JP6242350B2/ja active Active
- 2013-03-14 BR BR112014022708-0A patent/BR112014022708B1/pt active IP Right Grant
- 2013-03-14 DK DK13711109.2T patent/DK2825208T3/en active
- 2013-03-14 KR KR1020147024077A patent/KR101808020B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-14 SG SG11201404920VA patent/SG11201404920VA/en unknown
-
2014
- 2014-07-30 ZA ZA2014/05627A patent/ZA201405627B/en unknown
- 2014-08-01 PH PH12014501736A patent/PH12014501736A1/en unknown
- 2014-08-04 IN IN6521DEN2014 patent/IN2014DN06521A/en unknown
- 2014-08-19 IL IL234203A patent/IL234203B/en active IP Right Grant
- 2014-09-24 CO CO14211368A patent/CO7081145A2/es unknown
-
2015
- 2015-07-03 HK HK15106339.0A patent/HK1205693A1/xx unknown
-
2017
- 2017-08-04 CY CY20171100838T patent/CY1119213T1/el unknown
- 2017-08-16 HR HRP20171255TT patent/HRP20171255T1/hr unknown
- 2017-08-18 US US15/680,872 patent/US10751389B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-15 US US16/929,379 patent/US20210060123A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2637341T3 (es) | Proteína de unión a neurotrofina P75NTR para su utilización terapéutica | |
US20210238256A1 (en) | Fusion protein | |
US10683339B2 (en) | P75NTR binding protein-Fc fusion protein and methods of treating pain | |
BR112016006113B1 (pt) | Proteína de fusão e seu uso, molécula de ácido nucleico, vetor de expressão replicável, uso da molécula de ácido nucleico, composição farmacêutica e kit |