JP6858575B2 - ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Description
本発明は、ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠に関する。特に、本発明は、各種条件下で保存した後であっても安定性の高いナルフラフィン含有口腔内崩壊錠に関する。
ナルフラフィン（(2E)-N-[(5α,6β)-17-(cyclopropylmethyl)- 3,14-dihydroxy-4,5-epoxymorphinan- 6-yl]- 3-(3-furyl)- N-methylacrylamide）は、そう痒症を改善するオピオイドκ受容体選択的作動薬である。
マウスを用いた非臨床試験において、ナルフラフィンはヒスタミン、サブスタンスＰ、およびモルヒネによる痒みに対して抑制作用を示す。このため抗ヒスタミン薬など既存薬が無効な痒みにも効果を示す新しい作用機序を有するそう痒改善薬として有用である。実際、血液透析患者および慢性肝疾患患者におけるそう痒症改善薬として東レ株式会社よりレミッチ（登録商標）カプセル（ＲＥＭＩＴＣＨ（登録商標））が販売されている（非特許文献１、特許文献１）。また特許文献２には、ナルフラフィン含有錠剤が開示されている。
さらに利便性の向上した剤形である、水なしで服用できるナルフラフィンの口腔内崩壊錠に対する期待も高まりつつある。一般に口腔内崩壊錠は、口腔内の唾液のみ又は少量の水で速やかに崩壊するため、患者が服用しやすい固形製剤であるが、安定性を損なわないようにする工夫が必要となる。
しかしながら、各種剤形検討が進められる中で、ナルフラフィンが溶液剤処方中では安定であるのに対して、固形剤処方中では十分な安定性が得られないことが報告された（非特許文献２）。
レミッチ（登録商標）カプセル 医薬品インタビューフォーム ２０１５年５月改訂（第９版）
ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ ２０１１ Ｖｏｌ２７ Ｎｏ１３ ７３−７８
本発明は、上述の課題を解決するものであって、各種条件下で保存した後であっても安定性の高いナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
本発明の一実施形態によると、ナルフラフィンと、トレハロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、Ｌ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルとを含有することを特徴とするナルフラフィン含有口腔内崩壊錠が提供される。
本発明の一実施形態において、トレハロースを１錠１００重量％当たり7重量％以上１
０重量％以下含んでもよい。
０重量％以下含んでもよい。
本発明の一実施形態において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１錠１００重量％当たり１０重量％以上１４重量％以下含んでもよい。
本発明の一実施形態において、Ｌ−ロイシンを１錠１００重量％当たり３重量％以上６重量％以下含んでもよい。
本発明の一実施形態において、ショ糖脂肪酸エステルを１錠１００重量％当たり０．５重量％以上４重量％以下含んでもよい。
本発明によると、各種条件下で保存した後であっても安定性の高いナルフラフィン含有口腔内崩壊錠が提供される。
以下、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠および製造方法について詳細に説明する。但し、本発明のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠は、ナルフラフィンと、トレハロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、Ｌ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルを含むことを特徴とする。ナルフラフィン塩酸塩は例えば、１錠１２０ｍｇあたり２．５μｇとなるよう含有してもよいが、これに限定されるものではない。
本発明者らは、エリスリトール、カルメロース、およびステアリン酸マグネシウムがナルフラフィンの安定性に悪影響を及ぼすことを見出した。これらに代わる添加剤のスクリーニングを行った結果、ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠における賦形剤としてトレハロース、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤としてＬ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルを用いることにより、各種保存条件においてもナルフラフィンの安定性の低下が生じないことを見出した。
（賦形剤）
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、賦形剤としてトレハロース水和物を含む。トレハロース水和物は例えば、１錠１２０ｍｇあたり８．４ｍｇ以上１２ｍｇ以下の範囲で含有してもよいが、これに限定されるものではない。いいかえると、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠を１００重量％とした場合に、トレハロース水和物を７重量％以上１０重量％以下の範囲で含有することにより、ナルフラフィンの安定性の低下を改善することができる。好ましくは本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１２０ｍｇ当たりトレハロース水和物を１０ｍｇとなるよう含有してもよい。
賦形剤としてはさらに結晶セルロースを適量含んでもよい。
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賦形剤としてはさらに結晶セルロースを適量含んでもよい。
（崩壊剤）
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは例えば、１錠１２０ｍｇ当たり１２ｍｇ以上１６．８ｍｇ以下の範囲で含有してもよいが、これに限定されるものではない。いいかえると、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠を１００重量％とした場合に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１０重量％以上１４重量％以下の範囲で含有することにより、ナルフラフィンの安定性の低下を改善することができる。好ましくは本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１２０ｍｇあたり低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１４ｍｇとなるよう含有してもよい。具体的には、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１２０ｍｇあたり崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＮＢＤ−０２１）６ｍｇとなるよう含有してもよく、さらに賦形剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＬＨ−２１）８ｍｇとなるよう含有してもよい。
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは例えば、１錠１２０ｍｇ当たり１２ｍｇ以上１６．８ｍｇ以下の範囲で含有してもよいが、これに限定されるものではない。いいかえると、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠を１００重量％とした場合に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１０重量％以上１４重量％以下の範囲で含有することにより、ナルフラフィンの安定性の低下を改善することができる。好ましくは本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１２０ｍｇあたり低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１４ｍｇとなるよう含有してもよい。具体的には、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１２０ｍｇあたり崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＮＢＤ−０２１）６ｍｇとなるよう含有してもよく、さらに賦形剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＬＨ−２１）８ｍｇとなるよう含有してもよい。
（滑沢剤）
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、滑沢剤としてＬ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルを含む。Ｌ−ロイシンは例えば、１錠１２０ｍｇあたり３．６ｍｇ以上７．２ｍｇ以下の範囲で含有してもよいが、これに限定されるものではない。いいかえると、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠を１００重量％とした場合に、Ｌ−ロイシンを３重量％以上６重量％以下の範囲で含有することにより、ナルフラフィンの安定性の低下を改善することができる。好ましくは本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１２０ｍｇあたりＬ−ロイシンを５．４ｍｇとなるよう含有してもよい。ショ糖脂肪酸エステルは例えば、１錠１２０ｍｇあたり０．６ｍｇ以上４．８ｍｇ以下の範囲で含有してもよいが、これに限定されるものではない。いいかえると、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１００重量％とした場合に、ショ糖脂肪酸エステルを０．５重量％以上４重量％以下の範囲で含有することにより、ナルフラフィンの安定性の低下を改善することができる。
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、滑沢剤としてＬ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルを含む。Ｌ−ロイシンは例えば、１錠１２０ｍｇあたり３．６ｍｇ以上７．２ｍｇ以下の範囲で含有してもよいが、これに限定されるものではない。いいかえると、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠を１００重量％とした場合に、Ｌ−ロイシンを３重量％以上６重量％以下の範囲で含有することにより、ナルフラフィンの安定性の低下を改善することができる。好ましくは本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１２０ｍｇあたりＬ−ロイシンを５．４ｍｇとなるよう含有してもよい。ショ糖脂肪酸エステルは例えば、１錠１２０ｍｇあたり０．６ｍｇ以上４．８ｍｇ以下の範囲で含有してもよいが、これに限定されるものではない。いいかえると、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠１錠１００重量％とした場合に、ショ糖脂肪酸エステルを０．５重量％以上４重量％以下の範囲で含有することにより、ナルフラフィンの安定性の低下を改善することができる。
本発明においては、更に、その他の添加剤として、例えば、矯味剤、香料、結合剤、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、防湿剤、抗酸化剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤などを用いることもできる。
（製造方法）
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。図１は、本発明の実施形態に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の製造方法の一例を示すフローチャートである。図１に示すように、まずナルフラフィン塩酸塩を精製水に溶解し、ナルフラフィン溶液を得る。次に賦形剤及び結合剤を混合し、この混合物にナルフラフィン溶液を添加し、練合する。さらに崩壊剤を混合し、練合、粗砕後、乾燥物を整粒して整粒末を得る。得られた整粒末に賦形剤および滑沢剤を混合して、ナルフラフィンを含む打錠前粉末を得ることができる。このナルフラフィンを含む打錠前粉末を打錠することにより、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の素錠を製造することができる。なお、打錠は、市販の打錠機を使用して、常法により行うことができる。
本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。図１は、本発明の実施形態に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の製造方法の一例を示すフローチャートである。図１に示すように、まずナルフラフィン塩酸塩を精製水に溶解し、ナルフラフィン溶液を得る。次に賦形剤及び結合剤を混合し、この混合物にナルフラフィン溶液を添加し、練合する。さらに崩壊剤を混合し、練合、粗砕後、乾燥物を整粒して整粒末を得る。得られた整粒末に賦形剤および滑沢剤を混合して、ナルフラフィンを含む打錠前粉末を得ることができる。このナルフラフィンを含む打錠前粉末を打錠することにより、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の素錠を製造することができる。なお、打錠は、市販の打錠機を使用して、常法により行うことができる。
本発明の実施形態に係る、ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠は、賦形剤としてトレハロース、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤としてＬ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルを含むことで、各種保存条件においてもナルフラフィンの安定性の低下が生じない。
なお、本発明は上記の実施形態に限られたものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが可能である。
上述した本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠について、具体例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。
（比較例１）
比較例１においては、ナルフラフィン塩酸塩１００ｍｇを精製水３０ｇに溶解し、ナルフラフィン溶液を得た。次にエリスリトール（日研化成製、１００Ｍ）３２０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＳＬ）８ｇを混合し、この混合物にナルフラフィン溶液と精製水８０ｇを添加し、練合した。さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学製、ＬＨ−２１）３２０ｇを加えて練合し、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ６．３５ｍｍ）にて粗砕した後、棚式乾燥機で４０℃９０分乾燥し、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ１．１４３ｍｍ）にて整粒して整粒末を得た。得られた整粒末に結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社、ＰＨ１０２）３５５９．９ｇ、カルメロース（ニチリン化学製、ＮＳ３００）４８０ｇ、アスパルテーム（味の素製）６４ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（大平化学製）４８ｇを混合して、ナルフラフィンを含む打錠前粉末を得た。このナルフラフィンを含む打錠前粉末を打錠することにより、比較例１に係る素錠を得た。
比較例１においては、ナルフラフィン塩酸塩１００ｍｇを精製水３０ｇに溶解し、ナルフラフィン溶液を得た。次にエリスリトール（日研化成製、１００Ｍ）３２０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＳＬ）８ｇを混合し、この混合物にナルフラフィン溶液と精製水８０ｇを添加し、練合した。さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学製、ＬＨ−２１）３２０ｇを加えて練合し、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ６．３５ｍｍ）にて粗砕した後、棚式乾燥機で４０℃９０分乾燥し、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ１．１４３ｍｍ）にて整粒して整粒末を得た。得られた整粒末に結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社、ＰＨ１０２）３５５９．９ｇ、カルメロース（ニチリン化学製、ＮＳ３００）４８０ｇ、アスパルテーム（味の素製）６４ｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（大平化学製）４８ｇを混合して、ナルフラフィンを含む打錠前粉末を得た。このナルフラフィンを含む打錠前粉末を打錠することにより、比較例１に係る素錠を得た。
（安定性―定量試験）
比較例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠をアルミ分包包装したものを、冷所、室温条件下で４カ月保存後、または加速条件下（４０℃、７５ＲＨ）で１または３カ月保存後、高速液体クロマトグラフィーを用いてナルフラフィンを定量した。冷所条件下で保存後のナルフラフィン量を１００％としたときの、各種条件下で保存後のナルフラフィンの定量値を表１に示す。
比較例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠をアルミ分包包装したものを、冷所、室温条件下で４カ月保存後、または加速条件下（４０℃、７５ＲＨ）で１または３カ月保存後、高速液体クロマトグラフィーを用いてナルフラフィンを定量した。冷所条件下で保存後のナルフラフィン量を１００％としたときの、各種条件下で保存後のナルフラフィンの定量値を表１に示す。
表１の結果から、比較例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、特に加速条件下でのナルフラフィン定量値の低下が認められた。
（安定性試験―純度）
比較例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、冷所、室温条件下で４カ月保存後、または加速条件下（４０℃、７５ＲＨ）で１または３カ月保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表２に示す。
比較例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、冷所、室温条件下で４カ月保存後、または加速条件下（４０℃、７５ＲＨ）で１または３カ月保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表２に示す。
表２の結果から、比較例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、特に加速条件下で保存後にＮＬＦ−６などの類縁物質の増加が認められた。しかしながら、定量値に影響を与えるほどのナルフラフィン純度の低下はみられなかった。
（実施例１）
実施例１においては、ナルフラフィン塩酸塩３００ｍｇを精製水９０ｇに溶解し、ナルフラフィン溶液を得た。次にトレハロース水和物（旭化成製、Ｐ）１２００ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ−ＳＳＬ）２４ｇを混合し、この混合物にナルフラフィン溶液と精製水２４０ｇを添加し、練合した。さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＬＨ−２１）９６０ｇを加えて練合し、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ６．３５ｍｍ）にて粗砕した後、棚式乾燥機で４０℃、９０分乾燥、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ１．１４３ｍｍ）にて整粒して整粒末を得た。得られた整粒末に結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、ＰＨ１０２）４０７９．７ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、ＵＦ７０２）６５７６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＮＢＤ−０２１）７２０ｇ、アスパルテーム（味の素製）１９２ｇを混合し、さらにＬ−ロイシン（大和薬品製）６４８ｇを混合して、ナルフラフィンを含む打錠前粉末を得た。このナルフラフィンを含む打錠前粉末を打錠することにより、実施例１に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
実施例１においては、ナルフラフィン塩酸塩３００ｍｇを精製水９０ｇに溶解し、ナルフラフィン溶液を得た。次にトレハロース水和物（旭化成製、Ｐ）１２００ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ−ＳＳＬ）２４ｇを混合し、この混合物にナルフラフィン溶液と精製水２４０ｇを添加し、練合した。さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＬＨ−２１）９６０ｇを加えて練合し、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ６．３５ｍｍ）にて粗砕した後、棚式乾燥機で４０℃、９０分乾燥、コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ、メッシュサイズ１．１４３ｍｍ）にて整粒して整粒末を得た。得られた整粒末に結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、ＰＨ１０２）４０７９．７ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、ＵＦ７０２）６５７６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＮＢＤ−０２１）７２０ｇ、アスパルテーム（味の素製）１９２ｇを混合し、さらにＬ−ロイシン（大和薬品製）６４８ｇを混合して、ナルフラフィンを含む打錠前粉末を得た。このナルフラフィンを含む打錠前粉末を打錠することにより、実施例１に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（安定性―定量試験）
実施例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、遮光密閉４０℃の条件下で１、２、４週間保存後、高速液体クロマトグラフィーを用いてナルフラフィンを定量した。開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの、遮光密閉４０℃の条件下で保存後のナルフラフィンの定量値を表３に示す。
実施例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、遮光密閉４０℃の条件下で１、２、４週間保存後、高速液体クロマトグラフィーを用いてナルフラフィンを定量した。開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの、遮光密閉４０℃の条件下で保存後のナルフラフィンの定量値を表３に示す。
表３の結果から、実施例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、遮光密閉４０℃で保存条件下でも、比較例１でみられたナルフラフィン定量値の低下を抑制することができた。
（安定性―純度試験）
実施例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、遮光密閉４０℃の条件下で１、２、４週間保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表４に示す。
実施例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、遮光密閉４０℃の条件下で１、２、４週間保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表４に示す。
表４の結果から、実施例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠において、遮光密閉４０℃で保存条件下でも、比較例１でみられたナルフラフィン純度の低下を抑制することができた。
以下に、実施形態において説明した本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠に至った各種検討結果を示す。本発明者らは、比較例１においてナルフラフィン定量値の低下が認められたことから、各添加剤との相互作用によりナルフラフィンの安定性が低下している可能性を考えた。このため各添加剤とナルフラフィンとの接触試験を行い、ナルフラフィンの安定性低下要因を検討した。
（参考例１）
参考例１においては、エリスリトール（日研化成製、１００Ｍ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例１においては、エリスリトール（日研化成製、１００Ｍ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例２）
参考例２においては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例２においては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例３）
参考例３においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＬＨ−２１）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例３においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＬＨ−２１）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例４）
参考例４においては、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社、ＰＨ１０２）０．１
ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例４においては、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社、ＰＨ１０２）０．１
ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例５）
参考例５においては、カルメロース（ニチリン化学製、ＮＳ３００）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例５においては、カルメロース（ニチリン化学製、ＮＳ３００）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例６）
参考例６においては、アスパルテーム（味の素製）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例６においては、アスパルテーム（味の素製）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例７）
参考例７においては、ステアリン酸マグネシウム（大平化学製）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例７においては、ステアリン酸マグネシウム（大平化学製）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例８）
参考例８においては、ナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液の、メタノールを留去した。
参考例８においては、ナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液の、メタノールを留去した。
（接触試験）
参考例１〜参考例８のナルフラフィン含有剤を、４０℃で３または７日間保存後、内標準物質としてパラオキシ安息香酸を用い、高速液体クロマトグラフィーによってナルフラフィンを定量した。開始時、４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値、および開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表５に示す。
参考例１〜参考例８のナルフラフィン含有剤を、４０℃で３または７日間保存後、内標準物質としてパラオキシ安息香酸を用い、高速液体クロマトグラフィーによってナルフラフィンを定量した。開始時、４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値、および開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表５に示す。
表５の結果から、エリスリトールを含む参考例１、カルメロースを含む参考例５、ステアリン酸マグネシウムを含む参考例７のナルフラフィン含有剤において、４０℃で７日間保存後のナルフラフィン定量値の低下が認められた。
次に、処方比率に合わせた量で各添加剤とナルフラフィンとの接触試験を行い、ナルフラフィンの安定性低下要因を検討した。
（参考例９）
参考例９においては、エリスリトール（日研化成製、１００Ｍ）３２ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例９においては、エリスリトール（日研化成製、１００Ｍ）３２ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例１０）
参考例１０においては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ−ＳＳＬ）１．６ｍｇにナルフラフィン２０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例１０においては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ−ＳＳＬ）１．６ｍｇにナルフラフィン２０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例１１）
参考例１１においては、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、ＰＨ１０２）３５５．９９ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例１１においては、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、ＰＨ１０２）３５５．９９ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例１２）
参考例１２においては、カルメロース（ニチリン化学製、ＮＳ３００）４８ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例１２においては、カルメロース（ニチリン化学製、ＮＳ３００）４８ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（参考例１３）
参考例１３においては、ステアリン酸マグネシウム（大平化学製）４．８ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
参考例１３においては、ステアリン酸マグネシウム（大平化学製）４．８ｍｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（接触試験）
参考例９〜参考例１３のナルフラフィン含有剤を、４０℃で３または７日間保存後、内標準物質としてパラオキシ安息香酸を用いて高速液体クロマトグラフィーによってナルフラフィンを定量した。開始時、４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値、および開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表６に示す。
参考例９〜参考例１３のナルフラフィン含有剤を、４０℃で３または７日間保存後、内標準物質としてパラオキシ安息香酸を用いて高速液体クロマトグラフィーによってナルフラフィンを定量した。開始時、４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値、および開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの４０℃で３または７日間保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表６に示す。
表６の結果から、エリスリトールを含む参考例９、カルメロースを含む参考例１２、ステアリン酸マグネシウムを含む参考例１３のナルフラフィン含有剤において、４０℃で保存後のナルフラフィン定量値の低下が認められた。
接触試験より、エリスリトール、カルメロース、またはステアリン酸マグネシウムとの相互作用によりナルフラフィンの安定性が低下している可能性が考えられた。このため、これらの添加剤を比較例１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠から除くことで、ナルフラフィンの安定性の低下を改善できるかどうか検討した。
（参考例１４）
参考例１４においては、ステアリン酸マグネシウム量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例１４においては、ステアリン酸マグネシウム量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（参考例１５）
参考例１５においては、カルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例１５においては、カルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（参考例１６）
参考例１６においては、ステアリン酸マグネシウム量およびカルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例１６においては、ステアリン酸マグネシウム量およびカルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（参考例１７）
参考例１７においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例１７においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（参考例１８）
参考例１８においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更し、ステアリン酸マグネシウム量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例１８においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更し、ステアリン酸マグネシウム量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（参考例１９）
参考例１９においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更し、カルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例１９においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更し、カルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（参考例２０）
参考例２０においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更し、ステアリン酸マグネシウム量およびカルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例２０においては、エリスリトールを乳糖水和物に変更し、ステアリン酸マグネシウム量およびカルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（参考例２１）
参考例２１においては、エリスリトールを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１）に変更し、ステアリン酸マグネシウム量およびカルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
参考例２１においては、エリスリトールを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１）に変更し、ステアリン酸マグネシウム量およびカルメロース量を０ｍｇに変更したこと以外は、比較例１と同様の方法でナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を得た。
（安定性―定量試験）
比較例１、参考例１４〜参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、４０℃密閉条件下で３日間、１、２、４週間保存後、高速液体クロマトグラフィーを用いてナルフラフィンを定量した。各種ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の開始時、４０℃密閉保存条件下におけるナルフラフィンの平均定量値（ｎ＝２）、および開始時のナルフラフィン量を１
００％としたときの４０℃で３日間、１、２、４週間密閉保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表７および図２に示す。
比較例１、参考例１４〜参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、４０℃密閉条件下で３日間、１、２、４週間保存後、高速液体クロマトグラフィーを用いてナルフラフィンを定量した。各種ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の開始時、４０℃密閉保存条件下におけるナルフラフィンの平均定量値（ｎ＝２）、および開始時のナルフラフィン量を１
００％としたときの４０℃で３日間、１、２、４週間密閉保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表７および図２に示す。
表７および図２の結果から、比較例１と比較して、参考例１４〜参考例２１のナルフラフ
ィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のナルフラフィン定量値の低下は改善した。特に、エリスリトール、ステアリン酸マグネシウム、およびカルメロース量を０ｍｇに変更した参考例２０および参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のナルフラフィン定量値の低下はほぼ確認されなかった。このことから、エリスリトール、ステアリン酸マグネシウム、およびカルメロースのいずれもが、ナルフラフィンの安定性に影響していることがわかった。
ィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のナルフラフィン定量値の低下は改善した。特に、エリスリトール、ステアリン酸マグネシウム、およびカルメロース量を０ｍｇに変更した参考例２０および参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のナルフラフィン定量値の低下はほぼ確認されなかった。このことから、エリスリトール、ステアリン酸マグネシウム、およびカルメロースのいずれもが、ナルフラフィンの安定性に影響していることがわかった。
（安定性試験―純度）
比較例１、参考例１４〜参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、４０℃密閉条件下で４週間保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表８および図３に示す。
比較例１、参考例１４〜参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠を、４０℃密閉条件下で４週間保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表８および図３に示す。
表８および図３の結果から、比較例１と比較して、参考例１４〜参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のナルフラフィン純度の低下は改善した。特にエリスリトール、ステアリン酸マグネシウム、およびカルメロース量を０ｍｇに変更した参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のナルフラフィン純度の低下は大幅に改善した。また、比較例１と比較して、参考例１４〜参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のＮＬＦ−６の増加は改善した。特にエリスリトール、ステアリン酸マグネシウム、およびカルメロース量を０ｍｇに変更した参考例２１のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠における４０℃密閉条件下で４週間保存後のＮＬＦ−６の増加は大幅に改善した。このことから、エリスリトール、ステアリン酸マグネシウムおよびカルメロースのいずれもが、ナルフラフィンの安定性に影響していることがわかった。
エリスリトール、ステアリン酸マグネシウムおよびカルメロースのいずれもが、ナルフラフィンの安定性に影響していることから、各添加剤とナルフラフィンとの接触試験を行い、エリスリトール、ステアリン酸マグネシウムおよびカルメロースに代わる添加剤のスクリーニングを行った。
（実施例２）
実施例２においては、トレハロース水和物（旭化成）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
実施例２においては、トレハロース水和物（旭化成）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（比較例２）
比較例２においては、乳糖水和物（ＤＭＶ、２００Ｍ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
比較例２においては、乳糖水和物（ＤＭＶ、２００Ｍ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（比較例３）
比較例３においては、トウモロコシデンプン（日本食品化工製、ＸＸ１６Ｗ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
比較例３においては、トウモロコシデンプン（日本食品化工製、ＸＸ１６Ｗ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（比較例４）
比較例４においては、部分アルファー化デンプン（旭化成、ＰＣ−１０）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
比較例４においては、部分アルファー化デンプン（旭化成、ＰＣ−１０）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（比較例５）
比較例５においては、デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＭＶ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
比較例５においては、デンプングリコール酸ナトリウム（ＤＭＶ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（比較例６）
比較例６においては、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ−Ｆ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
比較例６においては、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ−Ｆ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（実施例３）
実施例３においては、ショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬製、Ｆ−２０）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
実施例３においては、ショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬製、Ｆ−２０）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（実施例４）
実施例４においては、Ｌ−ロイシン（大和薬品製）１０μｇを含むメタノール溶液の、メタノールを留去した。
実施例４においては、Ｌ−ロイシン（大和薬品製）１０μｇを含むメタノール溶液の、メタノールを留去した。
（比較例７）
比較例７においては、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
比較例７においては、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）０．１ｇにナルフラフィン１０μｇを含むメタノール溶液を添加後、メタノールを留去した。
（比較例８）
比較例８においては、ステアリン酸（日油）１０μｇを含むメタノール溶液の、メタノールを留去した。
比較例８においては、ステアリン酸（日油）１０μｇを含むメタノール溶液の、メタノールを留去した。
（接触試験―定量）
実施例２〜実施例４、および比較例２〜比較例８のナルフラフィン含有剤を、ガラス試験管に入れ、４０℃遮光条件下で３日間、１、２、４週間保存後、内標準物質としてパラオキシ安息香酸を用い、高速液体クロマトグラフィーによってナルフラフィンを定量した。
開始時、４０℃で３日間、１、２、４週間遮光保存後のナルフラフィンの定量値、および開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの４０℃で３日間、１、２、４週間遮光保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表９に示す。
実施例２〜実施例４、および比較例２〜比較例８のナルフラフィン含有剤を、ガラス試験管に入れ、４０℃遮光条件下で３日間、１、２、４週間保存後、内標準物質としてパラオキシ安息香酸を用い、高速液体クロマトグラフィーによってナルフラフィンを定量した。
開始時、４０℃で３日間、１、２、４週間遮光保存後のナルフラフィンの定量値、および開始時のナルフラフィン量を１００％としたときの４０℃で３日間、１、２、４週間遮光保存後のナルフラフィンの定量値の比（ｉｎｉｔｉａｌ比）を表９に示す。
表９の結果から、部分アルファー化デンプンを含む比較例４、デンプングリコール酸ナトリウムを含む比較例５、クロスポビドンを含む比較例６、フマル酸ステアリルナトリウムを含む比較例７、ステアリン酸を含む比較例８のナルフラフィン含有剤において、４０℃で４週間保存後のナルフラフィン定量値の大幅な低下が認められた。乳糖水和物を含む比較例２、トレハロース水和物を含む実施例２、トウモロコシデンプンを含む比較例３、ショ糖脂肪酸エステルを含む実施例３、Ｌ−ロイシンを含む実施例４のナルフラフィン含有
剤において、４０℃で４週間保存後のナルフラフィン定量値の大幅な低下はみられなかった。
剤において、４０℃で４週間保存後のナルフラフィン定量値の大幅な低下はみられなかった。
（接触試験―純度）
次に、実施例２〜実施例４、および比較例２〜比較例８のナルフラフィン含有剤を、ガラス試験管に入れ、４０℃遮光条件下で４週間保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有剤の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表１０に示す。
次に、実施例２〜実施例４、および比較例２〜比較例８のナルフラフィン含有剤を、ガラス試験管に入れ、４０℃遮光条件下で４週間保存後、ＬＣ／ＭＳを用いてナルフラフィン含有剤の純度を測定した。ＬＣ／ＭＳによるナルフラフィンおよび各種類縁物質含有量の測定結果を表１０に示す。
表１０の結果から、部分アルファー化デンプンを含む比較例４、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む比較例７のナルフラフィン含有剤において、４０℃で４週間保存後のナルフラフィン純度の大幅な低下、および類縁物質の大幅な増加が認められた。また、乳糖水和物を含む比較例２、トウモロコシデンプンを含む比較例３、デンプングリコール酸ナトリウムを含む比較例５、クロスポビドンを含む比較例６、ステアリン酸を含む比較例８のナルフラフィン含有剤において、４０℃で４週間保存後のＮＬＦ−６の増加が認められた。ショ糖脂肪酸エステルを含む実施例３においては、Ｌ−ロイシンを含む実施例４よりもＮ−ｏｘｉｄｅの増加が認められた。
表９および表１０の結果から、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の賦形剤としてはトレハロースが好ましいことが明らかとなった。崩壊剤はいずれも良好な結果が得られなかったことから、本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の崩壊剤としては接触試験表５で良好な結果が得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましいことが明らかとなった。本発明に係るナルフラフィン含有口腔内崩壊錠の滑沢剤としては
Ｌ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルが好ましく、表１０の結果から、Ｌ−ロイシンがより好ましいことが明らかとなった。
Ｌ−ロイシンまたはショ糖脂肪酸エステルが好ましく、表１０の結果から、Ｌ−ロイシンがより好ましいことが明らかとなった。
Claims (5)
- ナルフラフィンと、トレハロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、Ｌ−ロイシンとを含むことを特徴とするナルフラフィン含有口腔内崩壊錠。
- 前記トレハロースを１錠１００重量％当たり７重量％以上１０重量％以下含むことを特徴とする請求項１に記載のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠。
- 前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１錠１００重量％当たり１０重量％以上１４重量％以下含むことを特徴とする請求項１または２に記載のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠。
- 前記Ｌ−ロイシンを１錠１００重量％当たり３重量％以上６重量％以下含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠。
- 前記Ｌ−ロイシンを１錠１００重量％当たり４．５重量％以上含むことを特徴とする請求項４に記載のナルフラフィン含有口腔内崩壊錠。
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